DE69829215T2

DE69829215T2 - Substituierte beta-alaninen

Info

Publication number: DE69829215T2
Application number: DE69829215T
Authority: DE
Inventors: Charles Peter Dagenham ASTLES; Victor Neil Dagenham HARRIS; David Andrew Dagenham MORLEY
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2018-12-24
Also published as: ES2235383T3; EP1042279B1; AU747907B2; NO20003273L; CN1163477C; JP2001527061A; HK1034508A1; HUP0101701A2; SK9372000A3; KR20010033520A; TR200001947T2; EP1042279A1; NO20003273D0; CA2316235A1; NZ505363A; DE69829215D1; IL136584A0; HUP0101701A3; IL136584A; CN1283181A

Description

Diese Erfindung ist auf substituierte β-Alanine, deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren pharmazeutische Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch die Inhibierung von Zelladhäsion moduliert werden können, gerichtet.
Zelladhäsion ist ein Vorgang, durch den Zellen miteinander assoziieren, zu einem speziellen Ziel wandern oder sich innerhalb der extra-zellulären Matrix lokalisieren. Viele von den Zelle-Zelle- und Zelle-extrazelluläre Matrix-Wechselwirkungen werden durch Proteinliganden (beispielsweise Fibronectin, Vitronectin und VCAM-1) und deren Integrinrezeptoren [beispielsweise VLA-4 (α₄β₁)] vermittelt. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Wechselwirkungen eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen (beispielsweise Embryonenentwicklung und Wundheilung) und pathologischen Zuständen (beispielsweise Tumorzelleninvasion und Metastasis, Entzündung, Atherosklerose und Autoimmunerkrankung) spielen.
Eine große Vielzahl von Proteinen dient als Liganden für Integrinrezeptoren. Im Allgemeinen fallen die durch Integrine erkannten Proteine in eine von diesen drei Klassen: extrazelluläre Matrixproteine, Plasmaproteine und Zelloberflächenproteine. Extrazelluläre Matrixproteine, wie Collagen, Fibronectin, Fibrinogen, Laminin, Thrombospondin und Vitronectin, binden an eine Vielzahl von Integrinen. Viele von den adhäsiven Proteinen zirkulieren auch in Plasma und binden an aktivierte Blutzellen. Zusätzliche Komponenten in Plasma, die Liganden für Integrine darstellen, schließen Fibrinogen und Faktor X ein. Zellgebundener Komplement-C₃bi und verschiedene Transmembranproteine, wie Ig-artiges Zelladhäsionsmolekül (ICAM-1,2,3) und vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1), die Mitglieder der Ig-Superfamilie sind, dienen auch als Zelloberflächenliganden für einige Integrine.
Integrine sind heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die aus zwei Untereinheiten bestehen, genannt α und α-Untereinheiten. Es gibt mindestens zwölf verschiedene α-Untereinheiten (α1-α6, α-L, α-M, α-X, α-IIb, α-V und α-E) und mindestens neun verschiedene β (β1-β9) Untereinheiten. Die Integrinfamilie kann in Klassen eingeteilt werden, die auf den β-Untereinheiten basieren, welche mit einer oder mehreren α-Untereinheiten verbunden sein können. Die am breitesten verteilten Integrine gehören zu der β1-Klasse, auch bekannt als die sehr späten Antigene (VLA). Die zweite Klasse von Integrinen sind Leukozyten-spezifische Rezeptoren und bestehen aus einer von drei α-Untereinheiten (α-L, α-M oder α-X), komplexiert mit dem β2-Protein. Die Cytoadhäsine α-IIβ3 und α-Vβ3 bestehen aus der dritten Klasse von Integrinen.
Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich Mittel, die die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 mit seinem Integrinrezeptor α4β1 (VLA-4), welcher auf zahlreichen hämatopoetischen Zellen und etablierten Zelllinien, einschließlich hämatopoetischer Vorstufen, peripherer und cytotoxischer T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten, Thymozyten und Eosinophilen, exprimiert wird, modulieren.
Das Integrin α4β1 vermittelt sowohl Zelle-Zelle- als auch Zelle-Matrix-Wechselwirkungen. Zellen, die α4β1 exprimieren, binden an die Carboxy-terminale Zellbindungsdomäne des extrazellulären Matrixproteins Fibronectin, an das Cytokininduzierbare, endotheliale Zelloberflächenprotein VCAM-1, und aneinander, um homotypische Aggregation zu fördern. Die Expression von VCAM-1 durch endotheliale Zellen wird durch proentzündliche Cytokine, wie INF-γ, TNF-α und LI-1β, aufreguliert.
Die Regulierung von α4β1-vermittelter Zelladhäsion ist bei zahlreichen physiologischen Vorgängen, einschließlich T-Zellenproliferation, B-Zellenlokalisation an germinale Zentren, und Anhaftung von aktivierten T-Zellen und Eosinophilen an endotheliale Zellen, von Bedeutung. Ein Nachweis für den Einbezug von VLA-4/VCAM-1-Wechselwirkung in verschiedene Erkrankungsvorgänge, wie Melanom-Zellteilung bei Metastasis, T-Zellen-Infiltration durch synoviale Membranen bei rheumatischer Arthritis, Autoimmun-Diabetes, Colitis und Leukozytenpenetration der Blut-Hirn-Schranke bei experimenteller Autoimmun-Encephalomyelitis, Atherosklerose, periphere vaskuläre Erkrankung, cardiovasluläre Erkrankung und multiple Sklerose, wurde durch das Untersuchen der Rolle von dem Peptid CS-1 (der variable Bereich von Fibronectin, an den α4β1 über die Sequenz Leu-Asp-Val bindet) und Antikörpern, die für VLA-4 oder VCAM-1 in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Versuchsmodellen von Entzündung spezifisch sind, zusammen gestellt. Beispielsweise unterdrückt bei einem Streptococcen-Zellwand-induzierten Versuchsmodell von Arthritis bei Ratten intravenöse Verabreichung von CS-1 am Beginn von Arthrose sowohl akute als auch chronische Entzündung (S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, Seiten 655–662). In dem Oxazalon-sensibilisierten Entzündungsmodell (Kontakthypersensibilitätsreaktion) bei Mäusen inhibierte intravenöse Verabreichung von anti-α4-spezifischen monoklonalen Antikörpern signifikant (50–60% Verminderung in der Ohrschwellungsreaktion) die efferente Reaktion (P.L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, Seiten 682–688).
WO 96/22966 offenbart bestimmte Verbindungen, von denen angegeben wird, dass sie zur Inhibierung und Verhinderung von Zelladhäsion und Zelladhäsions-vermittelten Pathologien verwendbar sind.
Wir haben nun eine Gruppe von substituierten β-Alaninen gefunden, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere die Fähigkeit, die Wechselwirkung von VCAM-1 und Fibronectin mit dem Integrin VLA-4 (α4β1) zu regulieren, aufweisen.
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin:
R⁴ Aryl oder Heteroaryl darstellt oder R⁴ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Oxo, R⁵, -C(=O)-R⁷, -NH-C(=O)-R⁷ oder -C(=O)NY¹Y², darstellt oder R⁴ Cycloalkenyl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Oxo, R⁶ oder -L²-R⁶, darstellt {wobei R⁵ ein Carboxyl (oder entsprechend geschütztes Derivat), Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -ZR⁷ oder -NY¹Y² darstellt; R⁶ ein Carboxyl (oder entsprechend geschütztes Derivat), Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -ZH, -Z¹R⁷ oder -NY¹Y² darstellt; R⁷ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt; L² Alkylen darstellt; Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Acyl, Alkyl [gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Heterocycloalkyl oder einer oder mehreren Gruppen Carboxy oder -C(=O)-NHR⁸ (worin R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt)], Alkylsulfonyl, Aryl, Arylalkyloxycarbonyl, Arylsulfonyl, Aryl-alkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein 5-7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Carbox-amido, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxyalkyl, HOCH₂CH₂-(OCH₂CH₂)_m- (worin m null oder eine ganze Zahl eins oder zwei ist), oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy oder Carboxamido, substituiert sein kann, (ii) auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, N, S oder SO₂, enthalten kann und (iii) auch an weitere aromatische, heteroaromatische, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkyl-Ringe zur Bildung eines bicyclischen oder tricyclischen Ringsystems kondensiert sein kann; Z O oder S darstellt; und Z¹ O oder S(O)_m darstellt};
R⁹ eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, eine gerade oder verzweigte C_2-6-Alkenylenkette oder eine gerade oder verzweigte C_2-6-Alkinylenkette darstellt;
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R⁴ darstellt;
Y Carboxy darstellt;
X¹ und X² jeweils unabhängig CR² wiedergeben (worin R² Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy darstellt);
und -R⁹-CON(R¹¹)-CH₂-CON(R⁴)-CH₂-CH₂-Y an die Ring-3- oder 4-Position gebunden ist;
worin das Aryl und Heteroaryl, ob als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe, gegebenenfalls mit Aryl-Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y³Y⁴N-, Y³Y⁴NCO-, Y³Y⁴NSO₂- (worin Y³ und Y⁴ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl darstellen), Y³Y⁴N-L³-Z²- (worin L³ C_2-6-Alkylen darstellt und Z² O, NR⁸ oder S (O)_m darstellt), AlkylC(=O)-Y³N-, AlkylSO₂-Y³N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y³Y⁴N-,
und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Begriff "erfindungsgemäße Verbindungen" und äquivalente Ausdrücke Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin vorstehend beschrieben, wobei der Ausdruck die Prodrugs die pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate, beispielsweise Hydrate, einschließt, wenn der Zusammenhang es so erlaubt. In ähnlicher Weise bedeutet Bezugnahme auf Zwischenprodukte, egal ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, dass auch ihre Salze und Solvate, wo der Zusammenhang es so erlaubt, umfasst sind. Der Klarheit halber sind bestimmte Fälle, wenn der Zusammenhang es so erlaubt, manchmal im Text ausgewiesen, jedoch sind diese Fälle lediglich veranschaulichend und sind nicht vorgesehen, andere Fälle auszuschließen, wenn der Zusammenhang es so erlaubt.
Wie vorstehend innerhalb der Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so verstanden werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
"Patient" schließt sowohl Mensch als auch andere Säuger ein.
"Saure funktionelle Gruppe" bedeutet eine Gruppe mit einer Carboxylgruppe. Die "entsprechend geschützten Derivate" sind jene, worin das saure Wasserstoffatom gegen eine geeignete Schutzgruppe ersetzt wurde. Für geeignete Schutzgruppen siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Beispielhaft geschützte Derivate sind Ester von Carboxylgruppen.
"Acyl" bedeutet ein Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist.
"Acylamino" ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie hierin definiert ist.
"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen in der Kette gerad- oder verzweigtkettig sein kann. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugtere 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kette. "Verzweigt", wie hierin und durch den Text verwendet, bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Kette gebunden sind; hier eine lineare Alkenylkette. "Niederalkenyl" bedeutet 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl und Decenyl ein.
"Alkenylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der von einer geraden oder verzweigten Alkenylgruppe abgeleitet ist, worin die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkenylenreste schließen C_2-4-Alkenylenreste, wie Vinylen und Propylen, ein.
"Alkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonyl ein.
"Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen in der Kette, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Bestimmte Alkylgruppen haben 1 bis 6 Kohlenstoffatome. "Niederalkyl" als eine Gruppe oder als ein Teil einer Niederalkoxygruppe bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl ein.
"Alkylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkylenreste schließen C_1-4-Alkylenreste, wie Methylen, Ethylen und Trimethylen, ein.
"Alkylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO₂-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
"Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
"Alkylthio" bedeutet eine Gruppe Alkyl-S-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen schließen Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio und Heptylthio ein.
"Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugtere 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Beispielhafte Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, i-Butinyl, 3-Methyl-but-2-inyl und n-Pentinyl ein.
"Alkinylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer geraden oder verzweigten Alki nylgruppe, worin die Alkinylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkinylenreste schließen C_2-4-Alkinylenreste, wie Ethinylen und Propinylen, ein.
"Aroyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aroylgruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
"Aroylamino" ist eine Gruppe Aroyl-NH-, worin Aroyl wie vorstehend definiert ist.
"Aryl", als eine Gruppe oder ein Teil einer Gruppe bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder (ii) eine gegebenenfalls substituierte, teilweise gesättigte, multicyclische aromatische carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, unter Bildung einer cyclischen Struktur, wie einen Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylring. Wenn R⁴ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe enthält, kann diese insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten sein, die gleich oder verschieden sein können, wobei "Arylgruppensubstituent(en)" ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y³Y⁴N-, Y³Y⁴NCO-, Y³Y⁴NSO₂- (worin Y³ und Y⁴ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, und Arylalkyl sind), Y³Y⁴N-L³-Z²- (worin L³ C_2-6Alkylen darstellt und Z² O, NR⁸ oder S(O)_m darstellt), Alkyl-C(=O)-Y³N-, AlkylSO₂-Y³N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y³Y⁴N-.
"Arylalkyl" bedeutet eine Aryl-Alkyl-Gruppe, worin die Aryl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Be vorzugte Arylalkylgruppen enthalten eine C_1-4-Alkyleinheit. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl ein.
"Arylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-, worin die Arylalkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Arylalkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.
"Arylalkyloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-CO-, worin die Arylalkylgruppen wie vorstehend beschrieben sind. Eine beispielhafte Arylalkyloxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
"Arylalkylthio" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-S-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
"Arylen" bedeutet einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer Arylgruppe, wie vorstehend definiert. Beispielhafte Arylengruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen ein. Geeignete Substituenten schließen eine oder mehrere "Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, insbesondere Halogen, Methyl oder Methoxy, ein.
"Aryloxy" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenoxy und Naphthoxy ein.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-CO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein.
"Arylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
"Arylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO₂-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
"Arylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
"Arylthio" bedeutet eine Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
"Azaheteroaryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Einheit mit etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern, worin eines der Ringglieder Stickstoff darstellt und die anderen Ringglieder ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Beispiele für Azaheteroarylgruppen schließen Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Imidazolyl und Benzimidazolyl ein.
"Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte monocyclische Cycloalkenylringe schließen C_3-8-Cycloalkenylringe, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl, ein.
"Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigtes monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylringe schließen C_3-8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, ein.
"Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylalkylgruppen schließen C_3-8-Cycloalkyl-C_1-4-alkylgruppen, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyc1oheptylmethyl, ein.
"Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, abgeleitet von einer wie vorstehend definierten Cycloalkylgruppe. Beispielhafte Cycloalkylenreste schließen C_3-8-Cycloalkylenreste, wie Cyclopentylen und Cyclohexylen, ein.
"Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
"Heteroaroyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-CO-, worin die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen schließen Pyridylcarbonyl ein.
"Heteroaryl", als eine Gruppe oder ein Teil einer Gruppe, bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit mit 5 bis 10 Ringgliedern, worin ein oder mehrere der Ringglieder ist/sind Element(e), die von Kohlenstoff verschieden sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (Beispiele solcher Gruppen schließen Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Isoxazolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Chinazolinyl-, Chinolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und Triazolylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, wie vorstehend definiert); (ii) eine gegebenenfalls substituierte, teilweise gesättigte, multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, unter Bildung einer cyclischen Struktur (Beispiele für solche Gruppen schließen Pyrindanylgruppen ein). Wahlweise Substituenten sind einer oder mehrere, wie vorstehend definierte "Arylgruppensubstituenten". Wenn L₁ oder R₄ eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe enthalten, kann diese insbesondere eine gegebenenfalls substituierte "Azaheteroaryl"gruppe wiedergeben.
"Heteroarylalkyl" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-, worin die Heteroaryl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkylgruppen enthalten eine C_1-4-Alkyleinheit, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl-C_1-4-alkyl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethyl).
"Heteroarylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-, worin die Heteroarylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Heteroarylalkyloxygruppen schließen Heteroaryl-C_1-4-alkyloxy, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl-C_1-4-alkyloxy (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethoxy), ein.
"Heteroarylamino" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-NH-, worin die Heteroaryleinheit wie vorstehend beschrieben ist.
"Heteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer wie vorstehend definierten Heteroarylgruppe abgeleitet ist.
"Heteroaryloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-O-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy ein.
"Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
"Heterocycloalkyl" bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringgliedern, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome ersetzt ist durch 0, S oder NY⁵ (worin Y⁵ Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellt); (ii) ein teilweise gesättigtes, bicyclisches System, worin ein Aryl- oder Heteroarylring an einem wie vorstehend in (i) definierten Heterocycloalkylring kondensiert ist. Beispiele für (ii) schließen 1,4-Benzodioxanyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, Chromanyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Indolinyl- und Dihydropyrrolopyridinylgruppen ein.
"Heterocycloalkylalkyl" bedeutet eine Gruppe Heterocycloalkyl-alkyl-, worin die Heterocycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
"Heterocycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer Heterocycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, abgeleitet ist.
"Hydroxyalkyl" bedeutet eine Gruppe HO-Alkyl-, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen enthalten C_1-4-Alkyl, beispielsweise Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl.
"Y³Y⁴N-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, worin Y³ und Y⁴ wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen schließen Amino(H₂N-), Methylamino, Ethylmethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ein.
"Y³Y⁴NCO-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, worin Y³ und Y⁴ wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Carbamoyl(H₂NCO-) und Dimethylcarbamoyl(Me₂NCO-).
"Y³Y⁴NSO₂-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Sulfamoylgruppe, worin Y³ und Y⁴ wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Sulfamoyl(H₂NSO₂-) und Dimethylsulfamoyl (Me₂NSO₂-).
„Ester-Prodrug" bedeutet einen Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthält, die durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein kann. Alternativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein.
Geeignete Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, sind beispielsweise Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
Eine besonders verwendbare Klasse von Estern von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, kann aus Säureeinheiten gebildet werden, ausgewählt aus jenen, beschrieben von Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, Seite 2503–2507, und schließt substituierte (Aminomethyl)-benzoate, beispielsweise Dialkylaminomethylbenzoate, worin die zwei Alkylgruppen miteinander verbunden sein können, und/oder durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, beispielsweise ein alkyliertes Stickstoffatom, unterbrochen sind, insbesondere (Morpholinomethyl)-benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate, und (4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, ein.
Die erfindungsgemäße Verbindung enthält eine Carboxylgruppe und Basenadditionssalze können davon gebildet werden und diese sind einfach die zweckmäßigere Anwendungsform; und bei der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Säureform. Diese Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; das heißt Salze, deren Kationen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Wirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze, einschließlich jene, die von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen abgeleitet sind, schließen innerhalb des Umfangs der Erfindung jene ein, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder Tetramethylammoniumhydroxid.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch, und solche Verbindungen sind in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verwendbar.
Säureadditionssalze sind eine zweckmäßigere Verwendungsform; und bei der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; das heißt Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Wirkungen, die der freien Base innewohnen, nicht durch die Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen für die freie Basenform verwendbar, auch wenn das einzelne Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung schließen jene ein, die von Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet sind, und schließen Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate, ein.
So wie sie selbst als Wirkstoffe verwendbar sind, sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen für Zwecke der Reinigung der Verbindungen, beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien durch Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, anwendbar.
Mit Bezug auf die vorstehende Formel (I) sind die nachstehenden besondere und bevorzugte Gruppierungen:
X¹ kann insbesondere CR² wiedergeben, worin R² C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (z.B. Methoxy) darstellt.
X² kann insbesondere CR² wiedergeben, worin R² C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (z.B. Methoxy) darstellt.
R⁹ kann insbesondere wiedergeben,
eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade C_1-4-Alkylenkette, wie Methylen oder Ethylen, und R¹¹ gibt insbesondere wieder:

(i) Wasserstoff;
(ii) C_1-6-Alkyl (beispielsweise C_1-4-Alkylgruppen, wie Ethyl, Propyl oder insbesondere Methyl);
(iii) C_1-6-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Aryl (beispielsweise Phenyl) darstellt;
(iv) C_1-6-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heteroaryl darstellt (beispielhafte Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Furyl ein);
(v) C_1-6-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Cycloalkyl darstellt (beispielsweise C_3-8-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl);
(vi) C_1-6-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Carboxy darstellt; oder
(vii) C_1-6-Alkyl (beispielsweise C_1-4-Alkyl, wie Ethyl oder Propyl), substituiert mit R⁵, wenn R⁵ -NY¹Y² darstellt (beispielhafte Gruppen -NY¹Y² schließen Acylamino, Aryl(alkyl)amino, N-Pyrrolidinyl und 2-Oxo-N-pyrrolidinyl ein).

Die Einheit R⁴ kann insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-10-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, 1,5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl) wiedergeben.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, wenn R⁵ Aryl darstellt, wiedergeben. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", beispielsweise Alkoxyphenyl, Dialkoxyphenyl, Arylalkyloxy(alkoxy)phenyl, Halogenphenyl, Dialkylaminophenyl, Trifluormethylphenyl und Methansulfonylphenyl, ein. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Di-C_1-3-alkoxyphenyl und ist insbesondere 3,4-Di-C_1-3-alkoxybenzyl.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heteroaryl darstellt, wiedergeben. Beispielhafte Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Furyl ein. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Azaheteroaryl, und ist insbesondere 3-(Imidazol-1-yl)-C_1-3-alkyl).
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ C_3-8-Cycloalkyl darstellt, wiedergeben. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit C_5-6-Cycloalkyl.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ C_1-6-Alkoxy, insbesondere C_1-4-Alkoxy, wie Methoxy, darstellt, wiedergeben.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Halogen darstellt, wiedergeben.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ eine saure funktionelle Gruppe darstellt, wiedergeben. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Carboxy.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heterocycloalkyl darstellt, wiedergeben. Beispielhafte Heterocycloalkylgruppen schließen Benzodioxolyl und Benzodioxanyl ein. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Benzodioxolyl und Benzodioxanyl.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit -NY¹Y², wiedergeben. Beispielhafte Gruppen -NY¹Y² schließen Acylamino, Aryl(alkyl)amino und Gruppen -NY¹Y², abgeleitet von 5-7-gliedrigen cyclischen Aminen, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und 2-Oxopyrrolidin, ein. R⁴ ist vorzugsweise gerades oder verzweigtes C_2-3-Alkyl, substituiert am N-gebundenen 5-7-gliedrigen cyclischen Amin, insbesondere 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C_2-3-alkyl.
Die Einheit R⁴ kann auch insbesondere C_1-4-Alkenyl (beispielsweise Allyl) wiedergeben.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-10-Alkyl wiedergibt (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 1,5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl) sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl wiedergibt (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Aryl darstellt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituenten", beispielsweise Alkoxyphenyl, Dialkoxyphenyl, Arylalkyloxy(alkoxy)phenyl, Halogenphe nyl, Dialkylaminophenyl, Trifluormethyl und Methansulfonylphenyl, ein. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Di-C_1-3-alkoxyphenyl, insbesondere 3,4-Di-C_1-3-alkoxybenzyl, (beispielsweise 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Diethoxybenzyl und 3-Ethoxy-4-methoxybenzyl) wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heteroaryl darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Furyl ein. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Azaheteroaryl, insbesondere 3-(Imidazol-1-yl)-C_1-3-alkyl (beispielsweise 3-(Imidazol-1-yl)-propyl), wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ C_1-8-Cycloalkyl darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit C_5-6-Cycloalkylgruppen, wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ C_1-6-Alkoxy, insbesondere C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), wiedergibt, sind ebenfalls bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Halogen darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ eine saure funktionelle Gruppe darstellt, wiedergibt, sind auch bevor zugt. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Carboxy, darstellt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heterocycloalkyl darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Benzodioxolyl und Benzodioxanyl, wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder n-Butyl), substituiert mit -NY¹Y², wiedergibt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte Gruppen -NY¹Y² schließen Acylamino, Aryl(alkylamino) und Gruppen -NY¹Y², abgeleitet von 5-7-gliedrigen cyclischen Aminen, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und 2-Oxo-pyrrolidin, ein. Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit einem N-gebundenen 5-7-gliedrigen cyclischen Amin, insbesondere 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C_1-3-alkyl (beispielsweise 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-propyl, wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ C_1-4-Alkenyl (beispielsweise Allyl) wiedergibt, sind auch bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁹ eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette, ganz besonders Methylen, wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, wiedergibt, sind auch bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit R⁵, worin R⁵ Aryl (bei spielsweise Phenyl) darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ geradkettiges C_1-3-Alkyl, substituiert mit Phenyl, wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit R⁵, worin R⁵ Heteroaryl darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Furyl ein. Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ geradkettiges C_1-3-Alkyl, substituiert mit Azaheteroaryl (beispielsweise Imidazolyl oder Pyridyl), wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit R⁵, worin R⁵ Cycloalkyl (beispielsweise C_3-8-Cycloalkyl), darstellt, wiedergibt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte C_3-8-Cycloalkylgruppen schließen Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ geradkettiges C_1-3-Alkyl, substituiert mit Cyclohexyl, wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Carboxy, wiedergibt, sind auch bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ gerades oder verzweigtes C_2-3-Alkyl (beispielsweise Ethyl und n-Propyl), substituiert mit -NY¹Y², wiedergibt, sind auch bevorzugt. Beispielhafte Gruppen -NY¹Y² schließen Acylamino, Aryl(alkyl)amino und Gruppen -NY¹Y², abgeleitet von 5-7-gliedrigen cyclischen Aminen, wie Pyrrolidin und 2-Oxo-pyrrolidin, ein. Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ Ethyl oder Propyl, substituiert mit 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, insbesondere 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl, wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin X¹ CR² wiedergibt, worin R² C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methyl oder Methoxy), insbesondere Methyl, wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin X² CR² wiedergibt, worin R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, darstellt, sind auch bevorzugt.
Die Gruppe -R⁹-C(=O)-N(R¹¹)-CH₂-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y kann vorzugsweise an die Ring-4-Position gebunden sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin:
R⁴ C_1-10-Alkyl, C_1-6-Alkyl, substituiert mit Aryl (insbesondere 3,4-Dimethoxyphenyl-C_1-3-alkyl), C_1-6-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl (insbesondere 3-(Imidazol-1-yl)-propyl), C_1-6-Alkyl, substituiert mit Cycloalkyl (insbesondere Cyclopentyl- und Cyclohexyl-C_1-3-alkyl) , C_1-6-Alkyl, substituiert mit Heterocycloalkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl, substituiert mit Benzodioxolyl und Benzodioxanyl), C_1-6-Alkyl, substituiert mit C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, substituiert mit Halogen, C_1-6-Alkyl, substituiert -NY¹Y², [insbesondere (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl] oder C_1-4-Alkenyl (beispielsweise Allyl) darstellt; R¹¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl), C_1-3-Alkyl, substituiert mit Aryl (insbesondere Phenyl-C_1-3-alkyl), C_1-3-Alkyl, substituiert mit Heteroaryl (insbesondere Imidazol-1-yl-C_1-3-alkyl und Pyridyl-C_1-3-alkyl), C_1-3-Alkyl, substituiert mit C_1-8-Cycloalkyl (insbesondere Cyclohexyl-C_1-3-alkyl), C_1-3-Alkyl, substituiert mit Carboxy, (insbesondere – (CH₂)₃CO₂H, oder C_2-3-Alkyl, substituiert mit -NY¹Y², [insbesondere (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl], wiedergibt; R⁹ eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette (vorzugsweise Methylen) wiedergibt; X¹ CR² wiedergibt, worin R² C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) darstellt; X² CR² wiedergibt, worin R² C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) darstellt; Y Carboxy wiedergibt, und die Gruppe -R⁹-C(=O)-N(R¹¹)-CH₂-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y an die Ring-4-Position gebunden ist;
und deren Ester-Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Ester-Prodrugs.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus den nachstehenden:
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl)-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung A;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl)-N-methylamino)-acetyl]-[3-(3-imidazol-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung B;
3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-mettylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung C;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung D;
3-[[2-(Ethyl-m-tolyl-amino)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung E;
3-[(2-Acetylamino-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino)-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung F;
3-[(2-Chlor-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung G;
3-[(3-Methoxy-prop-1-yl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung H;
3-[Cyclohexylmethyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung I;
3-[(4-Methoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]propionsäure, Verbindung J;
3-[Isobutyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung K;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(1-phenyl-ethyl)-amino]-propionsäure, Verbindung L;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-[4-(5H-1,2,4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl)-benzyl]-amino}-propionsäure, Verbindung M;
3-[[1-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetylamino]-propionsäure, Verbindung N;
3-[(2-Ethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]propionsäure, Verbindung O;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-propionsäure, Verbindung P;
3-[[2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung Q;
3-[(3-Methoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung R;
3-[(2-Methoxy-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung S;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(3-methyl-butyl)-amino]-propionsäure, Verbindung T;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-[2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]amino}-propionsäure, Verbindung U;
3-[(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung V;
3-[Butyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung W;
3-[[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung X;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(furan-2-yl-methyl)-amino]propionsäure, Verbindung Y;
3-[Allyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung Z;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]propionsäure, Verbindung AA;
3-[(3-Chlor-prop-1-yl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AB;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(3-phenyl-prop-1-yl)-amino]propionsäure, Verbindung AC;
3-[(2-Methoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AD;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AE;
3-[(4-Methansulfonyl-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AF;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-methyl-amino]-propionsäure, Verbindung AG;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-[2-(naphthalin-2-ylamino)-ethyl]-amino}-propionsäure, Verbindung AH;
3-[[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-({(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AI;
3-[(2-Diethylamino-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)amino]-propionsäure, Verbindung AJ;
3-[(1,5-Dimethyl-hexyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AK;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino)-acetyl)-pentyl-amino]-propionsäure, Verbindung AL;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-octyl-amino]-propionsäure, Verbindung AM;
3-[[2-(2h-Indol-3-yl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)amino]-propionsäure, Verbindung AN;
3-[(2,3-Dimethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)amino]-propionsäure, Verbindung AO;
3-[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-prop-1-yl-amino]-propionsäure, Verbindung AP;
3-[(3,3-Diphenyl-prop-1-yl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)amino]-propionsäure, Verbindung AQ;
3-[(2,2-Diphenyl-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]propionsäure, Verbindung AR;
3-[[2-(5-Methoxy-2h-indol-3-yl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AS;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino]-acetyl)-(4-phenyl-butyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AT;
3-[Hexyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino]-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AU;
3-[Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AV;
3-[(2-Acetylamino-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AW;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-[2-(4-vitro-phenyl)-ethyl]-amino]-propionsäure, Verbindung AX;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(2-oxo-azepan-3-yl)-amino]-propionsäure, Verbindung AY;
3-[(3,5-Dimethoxybenzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AZ;
3-[(3-Dimethylamino-prop-1-yl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BA;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-naphthalin-1-ylmethylamino]-propionsäure, Verbindung BB;
3-[(1-Cyclohexyl-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BC;
3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}acetamido]propionsäure, alternativer Name: 3-[(3,4-Dimethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BD;
3-[(2-Diethylamino-ethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BE;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino)-acetyl)-(4-vitro-benzyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BF;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(2-piperidin-1-yl-ethyl)amino]-propionsäure, Verbindung BG;
3-[Benzyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BH;
3-[Cyclohexyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BI;
3-[Isobutyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BJ;
3-{(3-Imidazol-1-yl-prop-1-yl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung BK;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]-propionsäure, Verbindung BL;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-[2-(7-methyl-2h-indol-3-yl)-ethyl]-amino}-propionsäure, Verbindung BN;
3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)amino]-propionsäure, Verbindung BO;
3-[Isopropyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BP;
3-[(6-Chlor-2-phenoxy-phenylmethyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BQ;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-phenethyl-amino]-propionsäure, Verbindung BR;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(1-methyl-2-phenoxy-ethyl)amino]-propionsäure, Verbindung BS;
3-[[2-(5-Methoxy-2H-indol-3-yl)-ethyl]-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BT;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(3-phenyl-prop-1-yl)-amino]-propionsäure, Verbindung BU;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-prop-1-ylamino)-acetyl]-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung BV;
Verbindungen BW bis KV;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung KW;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäure, Verbindung KX;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)amino}-propionsäure, Verbindung LA;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido) phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LB;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(2-carboxy-ethyl)-amino}propionsäure, Verbindung LC;
3-{(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung AO;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-phenyl-amino}-propionsäure, Verbindung LD;
3-{(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LE;
3-{(3,4-Diethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LF;
3-{(4-Benzyloxy-3-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LG;
3-{[(1,4-Benzodioxan-6-yl)-methyl]-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LH;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-methansulfonylaminoprop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung LI;
3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-[(2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl)-amino)-acetyl]-N-methylamino]propionsäure;
3-{(3-Nitro-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LJ;
3-{(2-Thienylmethyl)({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino}-acetyl)amino}-propionsäure, Verbindung LK;
3-{(2-Methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LL;
3-{(4-Methyl-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LM;
3-{(3,4-Methylendioxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LN;
3-{(3,5-Dimethoxy-benzyl)-{({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LO;
3-{(2-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LP;
3-{(2-Furanylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LQ;
3-{(2-Ethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LR;
3-{(2-Thienylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LS;
3-{(4-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}propionsäure, Verbindung LT;
3-{(2-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LU;
3-{(3-Nitro-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LV;
3-{(3-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LW;
3-{(4-[1,2,3-Thiadiazol-4-yl]-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LX;
3-{(4-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LY;
3-{(Benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LZ;
3-{(2-Brom-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung MA;
3-{(2-Brom-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung MB;
3-{(2-Chlor-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung MC;
3-{(4-Methansulfonyl-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung MD;
und deren Ester-Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Ester-Prodrugs.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung A;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(3-imidazol-1-yl)prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung B;
3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung C;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung D;
3-[Allyl-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung Z;
3-{({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(3-phenyl-prop-1-yl)-amino]-propionsäure, Verbindung AC;
3-[(2,3-Dimethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AO;
3-[({2-[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-(4-phenyl-butyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AT;
3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}acetamido]-propionsäure, Verbindung BD;
3{(3-Imidazol-1-yl-prop-1-yl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung BK;
3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung BO;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1yl)-amino}-propionsäure, Verbindung KW;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäure, Verbindung KX;
3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung KY;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung LA;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(2-carboxy-ethyl)-amino}-propionsäure, Verbindung LC;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-phenyl-amino}-propionsäure, Verbindung LD;
3-{(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LE;
3-{(3,4-Diethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LF;
3-{(4-Benzyloxy-3-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LG;
3-{[(1,4-Benzodioxan-6-yl)-methyl-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LH;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-methanesulfonylamino-prop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung LI;
3-{(3-Nitro-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LJ;
3-{(2-Thienylmethyl)-({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-N-methylamino}-acetyl)amino}-propionsäure, Verbindung LK;
3-{(2-Methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LL;
3-{(4-Methyl-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LM;
3-{(3,4-Methylendioxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LN;
3-{(3,5-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LO;
3-{(2-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LP;
3-{(2-Furanylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LQ;
3-{(2-Ethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LR;
3-{(2-Thienylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LS;
3-{(4-Pyridylmethyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LT;
und deren Ester-Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Ester-Prodrugs.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung A;
3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung C;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung D;
3-[(2,3-Dimethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AO;
3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}acetamido]-propionsäure, Verbindung BD;
3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung KW;
3-{(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]amino}-propionsäure, Verbindung LE;
3-{(3,4-Diethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LF;
und deren Ester-Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren Ester-Prodrugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen pharmakologische Wirksamkeit und werden folglich in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet und bei der Behandlung von Patienten, die unter bestimmten medizinischen Störungen leiden, verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt somit gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, zur Verwendung in der Therapie bereit.
Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung blockieren die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 an seinen Integrinrezeptor VLA-4 (α₄β₁) gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests und in vitro- und in vivo-Verfahren, die nachstehend beschrieben werden, wobei von den Testergebnissen angenommen wird, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform die erfindungsgemäßen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α₄β₁ vermittelter Zelladhäsion leiden oder dafür anfällig sind, bereit. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, zum Beispiel Gelenksentzündung, einschließlich Arthritis, rheumatischer Arthritis und anderer arthritischer Zustände, wie rheumatische Spondylitis, Gichtarthritis, traumatische Arthritis, Rubellaarthritis, psoriatische Arthritis und Osteoarthritis, verwendbar. Zusätzlich sind die Verbindungen bei der Behandlung von akuter Synovitis, Autoimmun-Diabetes, Autoimmun-Encephalomyelitis, Colitis, Atherosklerose, peripherer Gefäßerkrankung, cardiovaslulärer Erkrankung, multipler Sklerose, Asthma, Psoriasis, Restenose, Myocarditis, entzündlicher Darmkrankheit und Melanom-Zellteilung bei Metastasis, verwendbar.
Eine besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von Asthma.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von Gelenksentzündung.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist das Behandeln von entzündlicher Darmerkrankung.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Menschen oder Lebewesens, das darunter leidet oder für Zustände anfällig ist, die durch die Verabreichung eines Inhibitors der Wechselwirkung von dem Liganden VCAM-1 zu seinem Integrinrezeptor VLA-4 (α₄β₁), beispielsweise die hierin vorstehend beschriebenen Zustände, gelindert werden können, bereitgestellt.
Hinweise hierin zur Behandlung sollten so verstanden werden, dass sie die prophylaktische Therapie sowie Behandlung von etablierten Zuständen einschließen.
Die vorliegende Erfindung schließt auch in ihrem Umfang pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch geeignete Mittel verabreicht werden. In der Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen parenteral, topisch, rektal, oral oder durch Inhalation, insbesondere durch den oralen Weg, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gemäß üblichen Verfahren, unter Anwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen oder Exzipienten, hergestellt werden. Die Hilfsstoffe umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht-toxischen organischen Lösungsmittel.
Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargereicht werden und können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Süßungsmittel, Geschmacksmittel, färbende Mittel oder Stabilisatoren, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zu erhalten, enthalten. Die Auswahl des Trägers und der Anteil des Wirkstoffs in dem Träger wird im Allgemeinen mit der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, insbesondere der Verabreichungsart und den in der pharmazeutischen Praxis beobachteten Maßgaben, bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte Komplexsilikate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Herstellen von Tabletten verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon, können ebenfalls verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der Produkte gemäß der Erfindung in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrig-organischen Lösungen, wie Wasser und Propylenglycol, injizierbaren organischen Estern, wie Ölsäureethylester, sowie als sterile wässrige Lösungen der pharmazeutisch verträglichen Salze, verwendet. Die Lösungen und die Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind besonders zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendbar. Die wässrigen Lösungen, auch Lösungen von Salzen in reinem destil liertem Wasser umfassend, können für intravenöse Verabreichung angewendet werden, mit der Maßgabe, dass deren pH-Wert geeigneterweise eingestellt wird, dass sie zweckmäßigerweise gepuffert und mit ausreichender Menge Glucose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht werden und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
Zur örtlichen Verabreichung können Gele (Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes oder Salben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixgrundlage zur Auftragung auf einem Pflaster eingearbeitet werden, welches die gesteuerte Freisetzung der Verbindung durch die transdermale Sperre erlauben würde.
Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Träger zur Verwendung in einem Nebulisator oder einer Suspension oder Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden, oder können auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem trockenen Pulverinhalator absorbiert oder adsorbiert werden.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, formuliert gemäß bekannten Verfahren und enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, ein.
Der Prozentsatz an Wirkbestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden; es ist notwendig, dass er einen Anteil ausmachen sollte, sodass eine geeignete Dosierung erhalten werden sollte. Gewöhnlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewendete Dosis wird durch den Arzt bestimmt, und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen sind die Dosen im Allgemeinen etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5, mg/kg Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, ganz besonders 0,5 bis 10, mg/kg Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung, und etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,01 bis 1, mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß Faktoren bestimmt, die den zu behandelnden Patienten unterscheiden, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächeres Halten von Dosen hinreichend finden. Für andere Patienten können Langzeitbehandlungen mit einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag, gemäß den physiologischen Erfordernissen von jedem einzelnen Patienten, notwendig sein. Im Allgemeinen kann das Wirkstoffprodukt oral 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Natürlich wird es für einige Patienten notwendig sein, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwendung oder Anpassung an bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei mit Verfahren gemeint ist, die bis jetzt verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, beispielsweise jene, beschrieben von R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
In den anschließend beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, zu schützen, wo diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der üblichen Praxis verwendet werden, siehe beispielsweise T.W. Greene und P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Somit können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin die Einheit Y Carboxy darstellt, durch Hydrolyse von Estern der Formel (I), worin die Einheit Y die Gruppe -CO₂R¹² darstellt (worin R¹² Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl darstellt), hergestellt werden. Die Hydrolyse kann geeigneterweise durch alkalische Hydrolyse, unter Verwendung einer Base, wie Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithiumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines wässrig/organischen Lösungsmittelgemisches, unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa Umgebung bis zum Rückfluss, ausgeführt werden. Die Hydrolyse der Ester kann durch saure Hydrolyse, unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, in Gegenwart von einem wässrigen/inerten organischen Lösungsmittelgemisch, unter Anwendung organischer Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 50°C bis 80°C ausgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin die Einheit Y Carboxy darstellt, durch Säurekatalysierte Entfernung der tert-Butylgruppe von tert-Butylestern der Formel (I), worin die Einheit Y -CO₂R¹² (worin R¹² -CO₂tBu darstellt) darstellt, unter Anwendung von Standardreaktionsbedingungen, hergestellt werden.
In einem Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), worin die Einheit Y Carboxy darstellt, durch Kuppeln einer Säure (oder eines Säurehalogenids) mit einem Amin, unter Gewinnung einer Amidbindung, innerhalb der Gruppe -R⁹-CON(=R¹¹)-CH₂-CON(R⁴)-CH₂-CH₂-Y, unter Anwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, wie hierin nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
Als ein Beispiel für Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), worin die Einheit Y Carboxy darstellt, hergestellt werden durch:

(i) Behandeln von Wang-Harz (4-Hydroxymethyl-phenoxyliertes Styrol/Divinylbenzol-Copolymer) mit Acryloylchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur, unter Gewinnung von Harz A:
worin
einen Polymerkern, umfassend Polystyrol, vernetzt mit 1% bis 2% Divinylbenzol, wiedergibt.
(ii) Reaktion von Harz A mit Aminen der Formel (II), worin R⁴ wie hierin vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base, wie einer tertiären organischen Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, in Dimethylformamid und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur, unter Gewinnung von Harz 1, worin R⁴ und
wie hierin vorstehend definiert sind:
(iii) Reaktion von Harz 1 mit Verbindungen der Formel
worin X¹ und X² wie hierin vorstehend definiert sind, einer von X⁸ und X⁹ CR¹⁴ wiedergibt, worin R¹⁴ L¹-(CH₂)-COOH darstellt, wobei L¹ R⁹-R¹⁰ darstellt, mit R⁹ wie vorstehend definiert, und R¹⁰ =C(=O)NH darstellt (hierin vorstehend definiert); und die anderen und X⁶ und X⁷ CH wiedergeben, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur, unter Gewinnung von Harz 2, worin R⁴, R⁹ und
wie hierin vorstehend definiert sind und R¹⁵ einen einwertigen Rest, abgeleitet von (III), wiedergibt, worin X¹, X², X⁶ und X⁷ wie hierin vorstehend definiert sind, und X⁸ und X⁹ CH wiedergeben, durch Entfernen von einem der Wasserstoffatome von X⁸ oder X⁹:
(iv) Harz 2 kann dann mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur behandelt werden.

Als ein weiteres Beispiel für Verfahren A können Verbindungen der Formel (I), worin X¹ und X² wie hierin vorstehend definiert sind und worin R¹¹ und Y H bzw. Carboxy darstellen, hergestellt werden durch:

(i) Behandeln von Harz 1, worin R⁴ und
wie hierin vorstehend definiert sind, mit einer in geeigneter Weise geschützten Aminosäure der Formel (IV), worin R¹³ eine geeignete Aminoschutzgruppe (wie 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, FMOC) darstellt, und n wie hierin vorstehend definiert ist, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur, unter Gewinnung von Harz 3, worin R⁴
wie hierin vorstehend definiert wird:
(ii) Das erhaltene Harz 3 kann dann von den Schutzgruppen befreit werden, beispielsweise durch Behandeln mit Piperidin in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur, unter Gewinnung von Harz 4, worin R⁴, n und
wie hierin vorstehend definiert sind:
(iii) Harz 4 kann dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin X¹, X², X⁶ und X⁷ wie hierin vorstehend definiert sind, einer von X⁸ und X⁹ C-R⁹-CO₂H wiedergibt (worin R⁹ wie hierin vorstehend definiert ist), und die anderen CH wiedergeben, unter Anwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, beispielsweise jene, die hierin vorstehend beschrieben wurden, unter Gewinnung von Harz 5, worin R⁴, R⁹, R¹⁵ und
wie hierin vorstehend definiert sind, behandelt werden:
(iv) Harz 5 kann dann mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur behandelt werden.

Als ein weiteres Beispiel von Verfahren A können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch:

(i) Behandeln von Harz 1, worin R⁴ und
wie hierin vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V), worin n wie hierin vorstehend definiert ist und X¹⁰ ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, darstellt, unter Anwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, beispielsweise jene, hierin vorstehend beschrieben, unter Gewinnung von Harz 6:
(ii) Reaktion von Harz 6 mit Aminen der Formel (VI), worin R¹¹ wie hierin vorstehend definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, und bei einer Temperatur bei etwa 80°C, unter Gewinnung von Harz 7, worin R⁴, R¹¹ und
wie hierin vorstehend definiert sind:
(iii) Harz 7 kann dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin X¹, X², X⁶ und X⁷ wie hierin vorstehend definiert sind, einer von X⁸ und X⁹ C-R⁹-CO₂H wiedergibt (worin R⁹ wie hierin vorstehend definiert ist), und die anderen CH wiedergeben, unter Anwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, beispielsweise jene, hierin vorstehend beschrieben, unter Gewinnung von Harz 8, worin R⁴, R⁹, R¹¹ R¹⁵ und
wie hierin vorstehend definiert sind, behandelt werden:
(iv) Harz 8 kann dann mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur behandelt werden.

Ester der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹² (worin R¹² wie hierin vorstehend definiert ist) darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (III), worin X¹, X², X⁶ und X⁷ wie hierin vorstehend definiert sind, einer von X⁸ und X⁹ C-R⁹-C(=O)X¹¹ wiedergibt (worin X¹¹ eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, darstellt), und die anderen CH wiedergeben, mit Aminen der Formel (VII): R⁴-HN-CH₂-CH₂-CO₂R¹² (VII),worin R⁴ und R¹² wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Wenn X¹¹ eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Reaktion unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsverfahren, wie hierin vorstehend beschrieben, ausgeführt werden. Wenn X¹¹ ein Halogenatom darstellt, kann die Reaktion mit Hilfe einer Base, wie Pyridin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur, ausgeführt werden.
Gemäß einem weiteren Verfahren B können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch gegenseitige Umwandlung der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
Als ein weiteres Beispiel des gegenseitige Umwandlungsvorgangs können die Verbindungen der Formel (I), die Sulfoxid bindungen enthalten, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, die Bindungen -S- enthalten, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Oxidation geeigneterweise mit Hilfe der Reaktion mit einer Peroxysäure, beispielsweise 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur, oder alternativ mit Hilfe von Kaliumhydrogenperoxomonosulfat, in einem Medium, wie wässrigem Methanol, gepuffert auf etwa pH 5, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur ausgeführt werden. Das letztere Verfahren ist für Verbindungen, die eine säurelabile Gruppe enthalten, bevorzugt.
Als ein weiteres Beispiel des gegenseitigen Umwandlungsvorgangs können Verbindungen der Formel (I), die Sulfonbindungen enthalten, durch die Oxidation der entsprechenden Verbindungen, die die Bindung -S- oder Sulfoxidbindung enthalten, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Oxidation geeigneterweise mit Hilfe der Reaktion mit einer Peroxysäure, beispielsweise 3-Chlorperbenzoesäure, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur, ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können natürlich asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig voneinander die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Es wird dem Fachmann klar sein, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrische Isomere zeigen können. Es wird selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung einzelne geometrische Isomere und Stereoisomere und Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische, von Verbindungen der Formel (I), hierin vorstehend, einschließt. Solche Isomeren können von ihren Gemischen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden oder sie können getrennt aus den geeigneten Isomeren von ihren Zwischenprodukten hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure, durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfung der Lösung, oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall die Salze direkt abgetrennt werden oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden können, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Salzen durch die Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können Stammverbindungen der Erfindung aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus deren Basenadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können Stammverbindungen der Erfindung aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise hergestellt oder während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Solvate (beispielsweise Hydrate) gebildet werden. Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise durch Umkristallisation aus einem wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisch, unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Säure mit der geeigneten Base, durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Säure in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Base enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch Reaktion der freien Säure und Base in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz in dem Fall direkt abtrennt, oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren, die in den Bezugsbeispielen oder deren gewöhnlichen chemischen Äquivalenten beschrieben werden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin X¹, X², X⁶ und X⁷ wie hierin vorstehend definiert sind, einer von X⁸ und X⁹ C-R⁹-CO₂H wiedergibt (worin R⁹ wie vorstehend beschrieben ist, oder ein geeignet geschütztes Derivat davon), und der andere CH wiedergibt, können durch die Anwendung oder Anpassung von in der Beschreibung der Internationalen Patent-Anmeldung, Veröffentlichungs-Nummer WO 96/22966 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formeln (Harz 1), (Harz 2), (Harz 3), (Harz 4), (Harz 5), (Harz 6), (Harz 7) und (Harz 8) sind Verbindungen und sie machen als solche weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung aus.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beispielhaft erläutert, jedoch nicht durch die nachstehenden erläuternden Beispiele und Bezugsbeispiele beschränkt.
In den kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden die chemischen Verschiebungen in ppm bezüglich Tetramethylsi lan ausgedrückt. Die Abkürzungen haben die nachstehenden Bedeutungen: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett; dd = Doppeldublett; b = breit.
Die Massenspektren (MS) wurden an einem Micromass Plattform II Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Elektronensprayquelle und einem HP1100 Flüssigchromatographen; unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril/Wasser (1:1, Volumen/Volumen) als der mobilen Phase, einer Fließgeschwindigkeit von 0,3 ml/Minute, einem Einspritzvolumen von 20 μl, einer Laufzeit von 2,0 Minuten, einem Abtastbereich von 150–850 Daltons Positiv/Negativ, einer Abtastzeit von 2,0 Sekunden, einer ESI-Spannung von 3,5 kV, einem ESI-Druck von 20 N/m² Stickstoff, aufgezeichnet. Die Abkürzungen haben die nachstehenden Bedeutungen: w = schwach.
BEISPIEL 1
Verbindungen A, B und C
Eine Lösung von ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-essigsäure [0,80 g, Bezugsbeispiel 1] und 3-[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-ylamino]-propionsäureethylester [0,51 g, Bezugsbeispiel 2(c)] in Dimethylformamid (25 ml) wurde mit [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (0,80 g) und Diisopropylethylamin (0,75 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) behandelt, dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzsäure (1M), dann Salzlösung, gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (25:1, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung von 3-([({[3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl-acetyl)-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäureethylester als ein farbloses Öl (0,76 g). Der Ester wurde in Tetrahydro furan (50 ml) gelöst und dann mit Lithiumhydroxidhydrat (0,065 g) in Wasser (10 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde das Gemisch auf konzentriert, unter Entfernung von Tetrahydrofuran. Der zurückbleibende wässrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, dann durch Zugabe von Salzsäure (1M) angesäuert und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, unter Gewinnung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure als einen weißen Feststoff (0,58 g, Verbindung A), Fp. 73–76°C. [Elementaranalyse: – C, 60,69; H, 6,85; N, 11,79%. Berechnet für C₃₀H₃₉N₅O₇·0,67H₂O: C, 60,69; H, 6,69; N, 11,58%]. MS: 580 [MH]^–. HPLC: R_T = 9,72 Minuten (Gradientenelution, unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 1:4 bis 4.1).
(b) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 1(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Imidazol-1-yl-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(b)] wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(3-imidazol-1-yl)prop-1-yl]-amino}-propionsäure als ein weißer Feststoff (Verbindung B), Fp. 58–62°C, hergestellt. MS: 563 [MH]^–. HPLC: R_T = 9,70 Minuten (Gradientenelution, unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 1:4 bis 4:1).
(c) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 1(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(a)], wurde 3-{(3,4-Dimethoxybenzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure als ein weißer Feststoff (Verbindung C), Fp. 104–106°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 62,19; H, 6,43; N, 8,94% Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₈·0,67H₂O: – C, 62,13; H, 6,40; N, 9,05%].
MS: 605 [MH]^–. HPLC: R_T = 11,92 Minuten (Gradientenelution, unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 1:4 bis 4:1).
BEISPIEL 2
Verbindungen D bis BU
Schritt 1. Wang-Harz (3,0 g, 0,92 mMol/g) wurde in Dichlormethan (30 ml) für 15 Minuten quellen lassen, dann mit Diisopropylethylamin (1,8 ml), gefolgt von Acryloylchlorid (0,9 ml), behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter gelegentlichem mildem Schütteln bei Raumtemperatur gehalten, dann filtriert, unter Gewinnung von Harz A, das (i) dreimal mit Dichlormethan (15 ml), (ii) dreimal mit Methanol (15 ml), (iii) dreimal mit Dimethylformamid (15 ml), (iv) dreimal mit Methanol (15 ml), (v) dreimal mit Dichlormethan (15 ml), gewaschen wurde und dann in einem Exsikkator unter Hochvakuum für 2 Stunden getrocknet wurde.
Schritt 2. Harz A (40 mg) wurde in ein Jones-Rohr gegeben, in Dimethylformamid (1 ml) suspendiert und dann mit 1-(3-Aminoprop-1-yl)-2-pyrrolidinon (50 mg) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 90 Minuten wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz B, das (i) viermal mit Dimethylformamid (5 ml), (ii) dreimal mit Methanol (5 ml), (iii) Dimethylformamid (5 ml) gewaschen wurde.
Schritt 3. Harz B von Schritt 2 wurde mit einer Lösung von ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino]-essigsäure (30 mg, Bezugsbeispiel 3) in Dimethylformamid (1 ml) und dann mit einer Lösung von [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (30 mg) in Dimethylformamid (1 ml) und Diisopropylethylamin (30 μl) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 3 Stunden, unter gelegentlichem Bewegen, wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz C, das (i) viermal mit Dimethylformamid (5 ml), (ii) dreimal mit Methanol (5 ml), (iii) viermal mit Di chlormethan (45 ml) gewaschen wurde und dann in einem Exsikkator unter Vakuum für 2 Stunden getrocknet wurde.
Schritt 4. Harz C von Schritt 3 wurde mit einem Gemisch von Dichlormethan und Trifluoressigsäure (2 ml, 1:1 Volumen/Volumen) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Harz wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden eingedampft, unter Gewinnung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure (Verbindung D). MS: 568 [MH]⁺. HPLC: R_T = 3,11 Minuten, Fläche von Hauptpeak als ein Prozentsatz der Gesamtprobe = 96% (Gradientenelution unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 3:7 bis 17:3 Volumen/Volumen).
Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeignet substituierten Amine in Schritt 2, wurden Verbindungen E bis BU, die in Tabelle 1 angegeben sind, hergestellt.
Tabelle 1
BEISPIEL 3
Verbindungen BV bis FJ
Schritt 1. Harz B von Schritt 2 Beispiel 2 wurde mit Bromessigsäure (0,47 g) in Dimethylformamid (7 ml) und Diisopropylcarbodiimid (0,67 ml) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz D, das gewaschen wurde.
Schritt 2. Harz D (100 mg) wurde mit Dimethylsulfoxid (1,5 ml) gequollen und dann mit Propylamin (10 Äquivalente) behandelt. Nach Erhitzen für 2 Stunden auf 80°C wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz E, das (i) dreimal mit Dimethylformamid, (ii) dreimal mit Tetrahydrofuran, (iii) dreimal mit Dichlormethan gewaschen wurde.
Schritt 3. Harz E wurde mit einer Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-essigsäure (70 mg, Bezugsbeispiel 5) in Dimethylformamid (1 ml), einer Lösung von [O- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (75 mg) in Dimethylformamid (1 ml) und Diisopropylethylamin (100 μl) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter gelegentlichem Bewegen, wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz F, das (i) viermal mit Dimethylformamid, (ii) dreimal mit Methanol, (iii) dreimal mit Dichlormethan gewaschen wurde und dann unter Vakuum getrocknet wurde.
Schritt 4. Harz F wurde mit einem Gemisch von Dichlormethan und Trifluoressigsäure (2 ml, 1:1 Volumen/Volumen) behandelt und wurde 45 Minuten stehen lassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschungen wurden eingedampft, unter Gewinnung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-prop-1-ylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure (Verbindung BV).
Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 3 ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeignet substituierten Amine in Schritt 1 und der geeignet substituierten Amine Schritt 3, wurden Verbindungen BW bis FJ, die in Tabelle 2 angegeben sind, hergestellt.
BEISPIEL 4
Verbindungen FK bis KV
Schritt 1. Harz A von Schritt 1 Beispiel 2 wurde in Dimethylformamid (30 ml) suspendiert und dann mit Phenethylamin (10 Äqivalente) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, unter Gewinnung von Harz G, das mit (i) Dimethylformamid, (ii) Tetrahydrofuran, (iii) Dichlormethan, gewaschen wurde und dann in einem Exsikkator unter Hochvakuum für 2 Stunden getrocknet wurde.
Durch Vorgehen in einer ähnlichen Weise, jedoch Ersetzen von Phenethylamin durch Allylamin, Isobutylamin, (Cyclohexyl)methylamin, 3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)prop-1-ylamin, 4-Phenyl-1-butylamin, Piperonylamin, 3-(1-Imidazolyl)prop-1-ylamin, 3-(2-Methyl-1-piperidinyl)prop-1-ylamin, 2-(2-Pyridinyl)ethylamin, (2-Acetamido)ethylamin oder 2-Methoxybenzylamin, wurden Harze H bis R hergestellt.
Eine Zusammenstellung von 144 Verbindungen wurde aus Harzen H bis R, unter Verwendung eines ACT496 Roboters (96 Vertiefungsplattenformat), in der nachstehenden Weise hergestellt.
Schritt 2. Das geeignete Harz (40 mg, Harze H bis S, hergestellt wie vorstehend beschrieben), wurde in jeder Vertiefung angeordnet und mit Dimethylformamid (1,2 ml) für 5 Minuten behandelt und dann entwässert.
Dimethylformamid (0,35 ml) wurde zu jeder Vertiefung gegeben, das System wurde auf 30°C erwärmt und jede Vertiefung wurde mit (i) einer Lösung von Diisopropylethylamin in Dimethylformamid (0,5 ml, 0,66M), (ii) einer Lösung von N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)glycin in Dimethylformamid (0,375 ml, 0,294M) und (iii) einer Lösung von [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] in Dimethylformamid (0,375 ml, 0,294M) behandelt. Nach Stehen bei 30°C für 2 Stunden unter Vermischen wurden die Vertiefungen entwässert und die Harze in jeder Vertiefung wurden dann fünfmal mit Dimethylformamid (1,2 ml), unter Vermischen für 5 Mi nuten, gewaschen. Weitere Chargen von Harzen H bis S wurden ähnlich modifiziert durch Ersetzen von N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)glycin mit N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3-aminopropionsäure, N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-aminobuttersäure, N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)sarcosin oder N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-N-methylaminobuttersäure.
Schritt 3. Die Harze von Schritt 2 in jeder Vertiefung wurden dann mit 20%igem Piperidin in Dimethylformamid (1,2 ml), unter Vermischen für 5 Minuten, behandelt. Die Vertiefungen wurden entwässert und das Verfahren wurde wiederholt. Die Harze in jeder Vertiefung wurden dann gewaschen (unter Vermischen für 5 Minuten) siebenmal mit Dimethylformamid (1,2 ml).
Schritt 4. Dimethylformamid (0,35 ml) wurde zu dem Harz in jeder Vertiefung gegeben, gefolgt von (i) einer Lösung von Diisopropylethylamin in Dimethylformamid (0,5 ml, 0,44M), (ii) einer Lösung von 4-(Phenylureido)phenylessigsäure in Dimethylformamid (0,375 ml, 0,196M), (iii) einer Lösung von [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] in Dimethylformamid (0,375 ml, 0,196M). Nach Mischen für 2 Stunden wurden die Vertiefungen entwässert und jede Vertiefung wurde gewaschen (unter Vermischen für 5 Minuten), (i) dreimal mit Dimethylformamid (1,2 ml), (ii) fünfmal mit Tetrahydrofuran (1,2 ml), (iii) siebenmal mit Dichlormethan (1,2 ml). Weitere Chargen von Harzen von Schritt 3 wurden in ähnlicher Weise modifiziert durch Ersetzen von [4-(Phenylureido)-phenyl]-essigsäure mit [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]-essigsäure, [4-(Phenylureido)phenyl]-propionsäure, [3-(Phenylureido)phenyl]-essigsäure, [3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-essigsäure oder [3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-propionsäure.
Schritt 5. Das Erhitzen des Systems wurde abgestellt. Die Harze in jeder Vertiefung wurden mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml, 1:1 Volumen/Volumen) für 45 Minuten behandelt, das Filtrat wurde gesammelt und das Verfahren wurde ein weiteres Mal wiederholt. Die vereinig ten Filtrate wurden auf einem Turbovap Verdampfer (Vortex N₂-Gas) eingedampft, unter Gewinnung von Verbindungen FK bis KV, die in Tabellen 3 bis 15 angegeben sind. Die Retentionszeiten (R_T) und die Fläche des Hauptpeaks als Prozentsatz der Gesamtprobe, die in Tabellen 3 bis 15 gezeigt werden, wurden unter HPLC-Bedingungen, unter Verwendung als Elutionsmittel (i) Gemisch von 0,05 Trifluoressigsäure in Acetonitril und 0,05 Trifluoressigsäure in Wasser (1:19, Volumen/Volumen) für 2 Minuten, (ii) einem Gemisch von 0,05 Trifluoressigsäure in Acetonitril und 0,05 Trifluoressigsäure in Wasser (1:19 bis 19:1, Volumen/Volumen) Gradientenelution über 10 Minuten, (iii) einem Gemisch von 0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril und 0,05 Trifluoressigsäure in Wasser (19:1, Volumen/Volumen) für 2 Minuten, (iv) einem Gemisch von 0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril und 0,05 Trifluoressigsäure in Wasser (19:1 bis 1:19, Volumen/Volumen) Gradientenelution über 2 Minuten, bestimmt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
BEISPIEL 5
Verbindungen C, KW und KX
(a) Eine Lösung von 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäureethylester [2,0 g, Bezugsbeispiel 4(a)] in Ethanol (50 ml) wurde mit Natriumhydroxid (3,5 ml, 1M) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde das Gemisch zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (12 ml) gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (0,25 ml) auf 1,0 eingestellt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus 20%igem wässrigem Isopropanol umkristallisiert, unter Gewinnung von 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung C) als einen weißen Feststoff (0,25 g), Fp. 183–187°C. [Elementaranalyse: – C, 63,2; H, 6,3; N, 9,2% Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₈: – C, 63,4; H, 6,3; N, 9,2%].
MS: 605 [MH]^–. HPLC: R_T = 11,92 Minuten (Gradientenelution unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 1:4 bis 4:1).
(b) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 5(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl)-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxyprop-1-yl)-amino}-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 4(b)], wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure (Verbindung KW) als ein weißer Schaum hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 57,2; H, 6,5; N, 9,9%. Berechnet für C₂₇H₃₄N₄O₈·H₂O: – C, 57,2; H, 6,3; N, 9,8%].
MS: 543 [MH]⁺.
(c) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 5(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 4(c)], wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl)-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}propionsäure (Verbindung KX) als ein gelber Schaum hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 59,5; H, 6,5; N, 11,9. Berechnet für C₂₉H₃₇N₅O₇·H₂O: – C, 59,5; H, 6,7; N, 11,95%].
MS: 568 [MH]⁺.
BEISPIEL 6
Verbindungen BD, D, LA, LB, LC, AO, AC und LD bis LH
(a) Schritt 1. Eine Lösung von ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-essigsäure [50 g, Bezugsbeispiel 3] und 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester [36 g, Bezugsbeispiel 2(a)] in Dimethylformamid (500 ml) wurde mit [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (53,2 g) und Diisopropylethylamin (59 ml) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (3 Liter) behandelt. Das Gemisch wurde zweimal mit Essigsäureethylester (1 Liter) extrahiert und dann zur Trockne auf konzentriert. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution anfänglich mit Essigsäureethylester und dann mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Methanol (9:1, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung von 3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}acetamido]-propionsäureethylester als ein gelbes Öl (49 g).
Schritt 2. Dieses Material wurde mit Methanol (1 Liter) und Natriumhydroxid (160 ml, 1,0M) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, dann eingedampft und dann mit Wasser (1,5 Liter) erhitzt. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit Essigsäureethylester (500 ml) gewaschen und dann auf pH 1,0 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde aus 10%igem wässrigem Methanol umkristallisiert, unter Gewinnung von 3-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}-acetamido]propionsäure (Verbindung BD) als einen weißen Feststoff (33 g), Fp. 172–174°C. [Elementaranalyse: – C, 62,4; H, 6,2; N, 9,5%. Berechnet für C₃₁H₃₆N₄O₈: – C, 62,8; H, 6,1; N, 9,45%]. MS: 593 [MH]⁺.
(b) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Imidazol-1-yl-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(b)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{(3-Imidazol-1-yl-prop-1-yl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung BK) als ein weißer Schaum hergestellt. MS: 551 [MH]⁺.
(c) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-ylamino]-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(c)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure (Verbindung D) als ein weißer Schaum hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 58,9; H, 6,2; N, 11,5%. Berechnet für C₂₉H₃₇N₅O₇·H₂O: – C, 59,5; H, 6,7; N, 11,95%]. MS: 586 [MH]⁺.
(d) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Carboxy-prop-1-yl-amino)-propionsäurediethylester [Bezugsbeispiel 2(d)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure (Verbindung LA) als ein weißer Feststoff, Fp. 179–181°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 59,0; H, 6,1; N, 10,55%. Berechnet für C₂yH₃₂N₄O₈: – C, 59,1; H, 6,1; N, 10,6%]. MS: 529 [MH]⁺.
(e) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino]-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(e)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäure (Verbindung LB) als ein weißer Schaum her gestellt. [Elementaranalyse: – C, 58,2; H, 6,5; N, 12,0%. Berechnet für C₂₈H₃₅N₅O₇·H₂O: – C, 58,8; H, 6,5; N, 12,25%]. MS 553 [MH]⁺.
(f) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(2-Carboxy-ethylamino)-propionsäurediethylester [Bezugsbeispiel 2(f)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(2-carboxy-ethyl)-amino}-propionsäure (Verbindung LC) als ein weißer Feststoff, Fp. 117–121°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 56,5; H, 5,85; N, 10,6%. Berechnet für C₂₅H₃₀N₄O₈·H₂O: – C, 56,4; H, 6,1; N, 10,5%].
MS: 533 [MH]⁺.
(g) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(2,3-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(g)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung AO) als ein weißer Feststoff, Fp. 134–136°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 63,0; H, 6,6; N, 9,6%. Berechnet für C₃₁H₃₆N₄O₈: – C, 62,8; H, 6,1; N, 9,45%]. MS: 593 [MH]⁺.
(h) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Phenyl-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(h)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-phenyl-prop-1-yl)-amino}-propionsäure (Verbindung AC) als ein weißer Feststoff, Fp. 149–150°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 65,65; H, 6,1; N, 9,7%. Berechnet für c₃₁H₃₆N₄O₆: – C, 66,4; H, 6,5; N, 10,05]. MS: 561 [MH]⁺.
(i) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(Peenylamino)-propionsäureethylester (hergestellt gemäß dem Verfahren, beschrieben von Kano, Shinzo; Ebata, Tsutomu; Shibuya, Shiroshi. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1980), Issue 10, 2105-11), unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-phenyl-amino}-propionsäure (Verbindung LD) als ein beiger Feststoff hergestellt. MS: 519 [MH]⁺.
(k) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Ethoxy-4-methoxybenzylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 7(a)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung LE) als ein weißer Feststoff, Fp. 187–189°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 63,1; H, 6,5; N, 9,2%. Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₈: – C, 63,35; H, 6,3; N, 9,2%].
MS: 607 [MH]⁺.
(l) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3,4-Diethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 7(b)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{(3,4-Diethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung LF) als ein weißer Feststoff, Fp. 197–198°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 63,95; H, 6,4; N, 8,9%. Berechnet für C₃₃H₄₀N₄O₈: – C, 63,9; H, 6,5; N, 9,0%]. MS: 621 [MH]⁺.
(m) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(4-Benzyloxy-3-methoxybenzylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 7(c)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{(4-Benzyloxy-3-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung LG) als ein weißer Feststoff, Fp. 160–162°C, hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 65,7; H, 5,9; N, 8,35%. Berechnet für C₃₇H₄₀N₄O₈·0,26H₂O: – C, 66,0; H, 6,1; N, 8,3%]. MS: 669 [MH]⁺.
(n) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-[(1,4-Benzodioxan-6-yl)-methylamino]-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 7(d)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[(1,4-Benzodioxan-6-yl)-methyl]-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure (Verbindung LH) als ein weißer Feststoff, Fp. 175–178°C (unter Zersetzung), hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 62,0; H, 6,1; N, 9,5%. Berechnet für C₃₁H₃₄N₄O₈·0,55H₂O: – C, 62,0; H, 5,9; N, 9,3%].
MS: 591 [MH]⁺.
BEISPIEL 7
Verbindung LI
Schritt 1. Durch Vorgehen in einer zu Schritt 1 von Beispiel 6(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(i)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-yl)-amino}-propionsäureethylester hergestellt.
Schritt 2. Eine Lösung dieses Materials (0,75 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1,75 ml) behandelt und 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, unter Gewinnung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-amino-prop-1-yl)-amino}-propionsäureethylestertrifluoracetatsalz (1,0 g), das mit Dichlormethan (10 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Triethylamin (1,8 ml) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan (10 ml) ver dünnt und mit Salzsäure (10 m1, 1M), dann mit Wasser (10 ml), dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und dann mit Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Methanol (9:1, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung eines weißen Schaums (0,63 g). Dieses Material wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 3(a) beschriebenen Verfahren hydrolysiert, unter Gewinnung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-(3-methansulfonylamino-prop-1-yl)-amino}-propionsäure (Verbindung LI) als ein farbloser Schaum (0,43 g). MS: 578 [MH]⁺.
BEISPIEL 8
Verbindungen LJ bis MD
Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 3 ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeignet substituierten Amine in Schritt 2 und ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-essigsäure (Bezugsbeispiel 1) oder ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-essigsäure (Bezugsbeispiel 3) in Schritt 3, wurden Verbindungen LJ bis MD, die in Tabelle 16 angegeben werden, hergestellt.
Tabelle 16
BEISPIEL 9
(a) 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäurenatriumsalz
Eine Lösung von 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure [17 g, Beispiel 5(a)] in Ethanol (170 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (23,3 ml, 1N) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch eine kleine Lage Diatomeenerde filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Essigsäureethylester (200 ml) verrieben und unter Vakuum getrocknet. Der erhaltene Schaum wurde in Wasser (200 ml) gelöst und 40 Stunden gefriergetrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (15,4 g), Fp. 225°C (unter Zersetzung). [Elementaranalyse: – C, 57,8; H, 6,05; N, 8,2; Na, 3,5%. Berechnet für C₃₂H₃₇N₄NaO₈·2H₂O: – C, 57,8; H, 6,2; N, 8,4; Na, 3,5%].
(b) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 9(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure [Beispiel 1(a)], wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäurenatriumsalz, Fp. 213°C (unter Zersetzung) hergestellt. [Elementaranalyse: – C, 57,55; H, 6,4; N, 10,85; Na, 3,5%. Berechnet für C₃₀H₃₈N₅NaO₇·H₂O: – C, 57,95; H, 6,5; N, 11,25; Na, 3,7%].
(c) Durch Vorgehen in einer zu Beispiel 9(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure [Beispiel 6(a)], wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäurenatriumsalz, Fp. > 250°C (unter Zersetzung) hergestellt.
BEZUGSBEISPIEL 1
({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-essigsäure
Eine Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-essigsäure (2,50 g, Bezugsbeispiel 5) und Sarcosinethylesterhydrochlorid (1,23 g) in Dimethylformamid (75 ml) wurde mit [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (3,03 g) und Diisopropylethylamin (4,30 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (200 ml) behandelt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert und das Gemisch wurde dann mit Lithiumhydroxidhydrat (0,45 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Nach Rühren für 45 Minuten wurde das Gemisch auf konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die verbleibende wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, dann durch Zugabe von Salzsäure (1M) angesäuert, dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (2,24 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 125–130°C (unter Zer setzung). HPLC: R_T = 10,83 Minuten (Gradientenelution unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 1:4 bis 4:1 Volumen/Volumen). MS(-ve)[M-1]^– 384.
BEZUGSBEISPIEL 2
(a) 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester
Ein Gemisch von 3,4-Dimethoxy-benzylamin (100 g) und Acrylsäureethylester (65 ml) in Ethanol (2 Liter) und Cyclohexan (1 Liter) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (154 g). MS: 268 [MH]⁺.
(b) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-(3-Aminoprop-1-yl)-imidazol, wurde 3-(3-Imidazol-1-yl-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester hergestellt. MS: 226 [MH]⁺.
(c) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-(3-Aminoprop-1-yl)-2-pyrrolidinon, wurde 3-[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-ylamino]-propionsäureethylester hergestellt. MS: 243 [MH]⁺.
(d) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 4-Amino-butansäureethylester, wurde 3-(3-Carboxy-prop-1-ylamino)-propionsäurediethylester hergestellt.
(e) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)-2-pyrrolidinon, wurde 3-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino]-propionsäureethylester hergestellt.
(f) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von β-Alaninethylester, wurde 3-(2-Carboxy-ethylamino)-propionsäurediethylester hergestellt.
(g) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 2,3-Dimethoxybenzylamin, wurde 3-(2,3-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester hergestellt.
(h) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-Phenyl-prop-1-ylamin, wurde 3-(3-Phenyl-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester hergestellt.
(i) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 2(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(tert-Butoxycarbonylamino)prop-1-ylamin (hergestellt gemäß dem Verfahren, beschrieben von Muller, Dan; Zeltser, Irena; Bitan, Gal; Gi-lon, Chaim. J. Org. Chem. 1997, 62, Seiten 411–416), wurde 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-prop-1-ylamino)-propionsäureethylester hergestellt.
BEZUGSBEISPIEL 3
({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-essigsäure
Eine gerührte Lösung von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-essigsäure (7,53 g, Bezugsbeispiel 5) in einem Gemisch von Dimethylformamid (15 ml) und Dichlormethan (150 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminoprop-1-yl)-3-ethylcarbodiimid (4,98 g), dann mit 1-Hydroxybenzotriazol (3,57 g), dann mit Glycinmethylesterhydrochlorid (3,01 g) und dann mit Diisopropylethylamin (4,10 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (100 ml), dann mit Salzsäure (1M) und dann mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und der erhaltene cremefarbene Feststoff (6,25 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und dann mit Lithiumhydroxidhydrat (0,75 g) behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von Salzsäure (12M) angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, unter Gewinnung der Ti telverbindung (5,76 g), Fp. 130–134°C (unter Zersetzung). MS: 370 [M-1]^–. HPLC: R_T = 10,16 Minuten (Gradientenelution unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril und Wasser 4:1 bis 1:4 Volumen/Volumen).
BEZUGSBEISPIEL 4
(a) 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-amino}-propionsäureethylester
Eine Lösung von ({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-essigsäure [18,4 g, Bezugsbeispiel 1] und 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester [13,4 g, Bezugsbeispiel 2(a)] in Dimethylformamid (400 ml) wurde mit [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] (19,1 g) und Diisopropylethylamin (10,5 ml) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml), gefolgt von Salzsäure (175 ml, 1M), behandelt, und das Gemisch wurde zweimal mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzsäure (500 ml, 1M), dann mit Wasser (400 ml), dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (49:1, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein reh-brauner Schaum (26,4 g), Fp. 97–105°C. [Elementaranalyse: – C, 63,4; H, 6,7; N, 8,7%. Berechnet für C₃₄H₄₂N₄O₈·0,5H₂O: – C, 63,3; H, 6,8; N, 8,8%].
(b) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 4(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-(3-Carboxy-prop-1-ylamino)propionsäurediethylester [Bezugsbeispiel 2(d)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-ace tyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäureethylester hergestellt.
(c) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 4(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethylamino]-propionsäureethylester [Bezugsbeispiel 2(e)], unter Ersetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester, wurde 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino}-propionsäureethylester hergestellt.
BEZUGSBEISPIEL 5
[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure
Eine Suspension von [3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-essigsäuremethylester (19,43 g, Bezugsbeispiel 6) in Methanol (195 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (65 ml, 1N) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, unter Ergeben einer klaren Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf 390 ml mit Wasser verdünnt, dann auf 50°C erhitzt und dann durch die Zugabe von Salzsäure (80 ml, 1N) innerhalb 1 Stunde auf pH 1 angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde weitere 30 Minuten bei 50°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und dann filtriert. Der Feststoff wurde zweimal mit Wasser (200 ml) gewaschen, dann getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung (15,72 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 179–181°C (unter Zersetzung).
BEZUGSBEISPIEL 6
[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-essigsäuremethylester
Eine Suspension von Kalium-t-butoxid (1,44 kg) in Dimethylformamid (6,61), gekühlt auf –5°C bis –10°C, wurde mit einem Gemisch von 2-Nitroanisol (690 g) und Dichloressigsäuremethylester (915 g) innerhalb 4 Stunden behandelt, unter Hal ten der Temperatur unter –5°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Essigsäure (770 ml), dann mit Wasser (6,6 l) behandelt und dann dreimal mit tert-Butylmethylether (5,5 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (5,5 l), dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5,5 l), dann mit gesättigter Salzlösung (5,5 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Gewinnung einer Lösung von α-Chlor-3-methoxy-4-nitrophenylessigsäuremethylester. Diese Lösung wurde auf ein halbes Volumen unter vermindertem Druck auf konzentriert und dann mit Tetrahydrofuran (2 l), gefolgt von Triethylamin (751 ml), gefolgt von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (58,4 g) behandelt, und das Gemisch wurde unter einem Druck von 50 psi Wasserstoff bei 50°C für 8 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Gewinnung einer Lösung von 4-Amino-3-methoxyphenylessigsäuremethylester, die dann unter Rückfluss erhitzt und dann mit o-Tolylisocyanat (598,5 g) über 30 Minuten behandelt wurde. Nach Erhitzen unter Rückflusstemperatur für weitere 3 Stunden, wobei während dieser Zeit ein Feststoff abgeschieden wurde, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, zweimal mit tert-Butylmethylether (4 l) gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung (764,8 g) als einen weißen Feststoff, Fp. 167–168°C.
BEZUGSBEISPIEL 7
(a) 3-(3-Ethoxy-4-methoxy-benzylamino)-propionsäureethylester
Ein Gemisch von β-Alaninethylesterhydrochlorid (1,6 g), 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd (1,8 g), Natriumcyanoborhydrid (0,42 g) und gepulverten 3A-Molekularsieben (2,5 g) in Ethanol (25 ml) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine weitere aliquote Menge Natriumcyanoborhydrid (0,42 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) behandelt und die Lösung wurde mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung (50 ml), dann zweimal mit Wasser (25 ml), dann mit Salzlösung (25 ml), gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde Flash-Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5, Volumen/Volumen) unterzogen, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,1 g).
(b) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 7(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Diethoxybenzaldehyd, wurde 3-(3,4-Diethoxy-benzylamino)-propionsäureethylester hergestellt.
(c) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 7(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 4-Benzyloxy-3-methoxy-benzaldehyd, wurde 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-benzyl-amino)-propionsäureethylester hergestellt.
(d) Durch Vorgehen in einer zu Bezugsbeispiel 7(a) ähnlichen Weise, jedoch unter Verwendung von 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd, wurde 3-[(1,4-Benzodioxan-6-yl)-methylamino]-propionsäureethylester hergestellt.
IN-VITRO- UND IN-VIVO-TESTVERFAHREN
1. Inhibitorische Wirkungen von Verbindungen auf VLA₄-abhängige Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM.
1.1 Metabolisches Markieren von RAMOS-Zellen.
RAMOS-Zellen (eine Pre-B-Zelllinie von ECACC, Porton Down, GB) wurden in RPMI-Kulturmedium (Gibco, GB), ergänzt mit 5%igem fötalem Kalbsserum (FCS, Gibco, GB), kultiviert. Vor dem Assay wurden die Zellen auf eine Konzentration von 0,5 × 10⁶ Zellen/ml RPMI suspendiert und mit 400 μCi/100 ml von [³H]-Methionin (Amersham, GB) für 18 Stunden bei 37°C markiert.
1.2 96-Vertiefungs-Platten-Zubereitung für Adhäsionsassay.
Cytostar-Platten (Amersham, GB) wurden mit 50 μl/Vertiefung von entweder 3 μg/ml humanem löslichem VCAM-1 (R & D Systems Ltd., GB) oder 28,8 μg/ml humanem Gewebs-Fibronectin (Sigma, GB) beschichtet. Zum Steuern von nicht-spezifischem Binden wurden zu den Vertiefungen 50 μl Phosphat-gepufferte Salzlösung gegeben. Die Platten wurden dann in einem Inkubator bei 25°C über Nacht trocknen lassen. Am nächsten Tag wurden die Platten mit 200 μl/Vertiefung Pucks-Puffer (Gibco, GB), ergänzt mit 1%igem BSA (Sigma, GB), blockiert. Die Platten wurden im Dunkeln für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der Blockierungspuffer wurde dann entfernt und die Platten wurden durch Invertieren der Platte getrocknet und auf einem Papiertuch mild abgetupft. 50 μl/Vertiefung von 3,6%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid (zum Aktivieren des Integrinrezeptors, Sigma, GB) und 0,2%igem BSA (Sigma, GB), wurden zu dem geeigneten Kontroll-Test-Binden und nicht-spezifischen Bindungs-Assay-Vertiefungen in der Platte gegeben. 50 μl/Vertiefung von Testverbindungen bei den geeigneten Konzentrationen, verdünnt in 3,6%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid und 0,2%igem BSA, wurden zu den Testvertiefungen gegeben.
Metabolisch markierte Zellen wurden bei 4 × 10⁶ Zellen/ml in Pucks-Puffer, der mit Manganchlorid und BSA wie vorstehend ergänzt wurde, suspendiert. 50 μl/Vertiefung der Zellen in 1,8%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer und Ergänzungen wurden zu allen Plattenvertiefungen gegeben.
Das gleiche Verfahren liegt für Platten, beschichtet mit entweder VCAM-1 oder Fibronectin, vor, und die Daten wurden für die Verbindungsinhibierung von Zellbinden an beide Substrate bestimmt.
1.3 Leistung von Assay und Datenanalyse.
Die die Zellen in Kontrolle oder Verbindung der Testvertiefungen enthaltenden Platten wurden im Dunkeln bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert.
Die Platten wurden dann auf einem Wallac Microbeta-Scintillationszähler (Wallac, GB) gezählt und die aufgenommenen Daten in Microsoft Excel (Microsoft, USA) verarbeitet. Die Daten wurden als ein IC₅₀ ausgedrückt, nämlich die Konzentration an Inhibitor, bei der 50% Kontrollbinden stattfindet. Der Prozentsatz Binden wird aus der Gleichung bestimmt: {[(CTB – CNS) – (CI – NS)]/(CTB – CNS)}X 100 = % Binden,worin C_TB die Zählungen, gebunden an Fibronectin, (oder VCAM-1)-beschichteten Vertiefungen ohne vorliegendem Inhibitor sind, C_NS die Zählungen, die in Vertiefungen ohne Substrat vorliegen, darstellen und C_I die Zählungen, die in Vertiefungen, die einen Zelladhäsionsinhibitor enthalten, darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungsdaten werden für IC₅₀ zur Inhibierung der Zelladhäsion an sowohl Fibronectin als auch VCAM-1 ausgedrückt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungsdaten werden als IC₅₀ zur Inhibierung der Zelladhäsion an sowohl Fibronectin als auch VCAM-1 ausgedrückt. Besondere erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 100 Mikromolar bis 0,01 Nanomolar. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 1,0 Mikromolar bis 0,01 Nanomolar. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 100 Nanomolar bis 0,01 Nanomolar.
2. Inhibierung von Antigen-induzierter Luftwegsentzündung bei der Maus und Ratte.
2.1 Sensibilisierung der Tiere.
Ratten (Brown Norway, Harland Olac, GB) werden an Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 μg, intraperitoneal [i.p.], Sigma, GB), verabreicht mit Aluminiumhydroxidadjuvants (100 mg, i.p., Sigma, GB) in Salzlösung (1 ml, i.p.), sensibilisiert.
Zusätzlich werden Mäuse (C57), an Tagen 0 und 12 mit Ovalbumin (10 μg, i.p.), verabreicht mit Aluminiumhydroxidadjuvants (20 mg, i.p.) in Salzlösung (0,2 ml, i.p.), sensibilisiert.
2.2 Antigenreaktion.
Ratten werden an jedem Tag zwischen Tagen 28–38 gereizt, während Mäuse an jedem Tag zwischen Tagen 20–30 gereizt werden.
Die Tiere werden durch Aussetzen für 30 Minuten (Ratten) oder 1 Stunde (Mäuse) einem Aerosol von Ovalbumin (10 g/l), das durch einen Ultraschallzerstäuber (deVilbiss Ultraneb, USA) erzeugt und in eine Expositionskammer geleitet wurde, gereizt.
2.3 Behandlungsprotokolle.
Tiere werden, wie erforderlich, vor oder nach Antigenreizung behandelt. Die erfindungsgemäßen, in Wasser löslichen Verbindungen können in Wasser (zur oralen, p.o. Dosierung) oder Salzlösung (zur intratrachealen, i.t.-Dosierung) hergestellt werden. Nichtlösliche Verbindungen werden als Suspensionen durch Vermahlen und Beschallen des Feststoffs in 0,5%iger Methylcellulose/0,2% Polysorbat 80 in Wasser (zum p.o.-Dosieren, sowohl Merck GB Ltd., GB) oder Salzlösung (zum i.t.-Dosieren) hergestellt. Dosisvolumen sind: für Ratten 1 ml/kg, p.o. oder 0,5 mg/kg, i.t.; für Mäuse 10 ml/kg, p.o. oder 1 ml/kg, i.t..
2.4 Bewertung von Luftwegsentzündung.
Die Zellakkumulation in der Lunge wird 24 Stunden nach der Reizung (Ratten) oder 48–72 Stunden nach der Reizung (Mäuse) bewertet. Die Tiere werden mit Natriumpentobarbiton (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Frankreich) euthanisiert und die Trachea wird sofort kannüliert. Die Zellen werden aus dem Luftwegslumen durch bronchoalveolare Waschung (BAL) und aus dem Lungengewebe durch enzymatische (Collagenase, Sigma, GB) Disaggregation wie nachstehend gewonnen.
BAL wird durch Spülen der Luftwege mit 2 Aliquoten (jeweils 10 ml/kg) RPMI 1640 Medium (Gibco, GB), enthaltend 10% fötales Kalbsserum (FCS, Serotec Ltd., GB) ausgeführt. Die gewonnenen BAL-Aliquote werden vereinigt und Zellzählungen werden wie nachstehend beschrieben ausgeführt.
Sofort nach BAL wird die Lungenvaskulatur mit RPMI 1640/FCS zum Entfernen des Blutzusammenflusses von Zellen gespült. Die Lungenlappen werden entfernt und in Stücke von 0,5 mm geschnitten. Proben (Ratten: 400 mg; Mäuse: 150 mg) von homogenem Lungengewebe werden in RPMI 1640/FCS mit Collagenase (20 U/ml für 2 Stunden, dann 60 U/ml für 1 Stunde, 37°C) zum Disaggregieren der Zellen von dem Gewebe inkubiert. Gewonnene Zellen werden in RPMI 1640/FCS gewaschen.
Die Zählungen von Gesamtleukozyten, die aus dem Luftwegslumen gewonnen werden, und des Lungengewebes werden mit einem automatisierten Zellzähler (Cobas Argos, USA) ausgeführt. Verschiedene Zählungen von eosinophilen, neutrophilen und einkernigen Zellen werden durch Lichtmikroskopie von Cytozentrifugen-Zubereitungen, angefärbt mit Wright-Giemza-Farbe (Sigma, GB), ausgeführt. T-Zellen werden durch Flow-Cytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, USA), unter Verwendung von Fluophore-markierten Antikörpern gegen CD2 (ein Pfannen-T-Zellen-Marker, verwendet zum Quantifizieren von Gesamt-T-Zellen), CD4, CD8 und CD25 (ein Marker von aktivierten T- Zellen) gezählt. Alle Antikörper wurden durch Serotec Ltd. (GB) bezogen.
2.5 Datenanalyse.
Die Zelldaten wurden als mittlere Zellzahlen in ungereizten, gereizten und Träger-behandelten und gereizten und Verbindungs-behandelten Gruppen, einschließlich der Standardfehler des Durchschnitts, ausgedrückt. Statistische Analyse des Unterschieds zwischen Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung von Einwegs-Analyse der Varianz über den Mann-Whitney-Test bewertet. Wenn p < 0,05, liegt keine statistische Signifikanz vor. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren verursachten eine statistisch signifikante Verminderung der Eosinophilen- und Lymphozyten-Zahlen in dem BAL- und Luftwegsgewebe. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren verursachten eine statistisch signifikante Verminderung an Eosinophilen- und Lymphozyten-Zahlen in dem BRL- und Luftwegsgewebe bei Dosen innerhalb des Bereichs von 100 mg/kg bis 0,01 mg/kg.
3. Inhibierung von Antigen-induzierter Luftwegsempfindlichkeit im allergen Schaf
Der Versuch wurde im Wesentlichen, wie in W.M. Abraham et al., J. Clin. Invest., (1994) Band 93, 776–787, beschrieben, ausgeführt. Der Versuch wendete allergene Schafe an, die vorher gezeigt haben, dass sie frühe und späte Phasen von Reaktionen auf inhalierte Reizung mit Ascaris suum Antigen entwickeln. Die Inhibitoren der Erfindung wurden als ein Aerosol an die Schafe abgegeben und verursachten eine statistisch signifikante Verminderung von durch Ascaris suum induzierten Luftwegsreaktionen, wenn bei 1 mg/kg dosiert wurde.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin: R⁴ Aryl oder Heteroaryl darstellt oder R⁴ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Oxo, R⁵, -C(=O)-R⁷, -NH-C(=O)-R⁷ oder -C(=O)NY¹Y², darstellt oder R⁴ Cycloalkenyl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Oxo, R⁶ oder -L²-R⁶, darstellt {wobei R⁵ ein Carboxyl (oder entsprechend geschütztes Derivat), Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -ZR⁷ oder -NY¹Y² darstellt; R⁶ ein Carboxyl (oder entsprechend geschütztes Derivat), Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, -ZH, -Z¹R⁷ oder -NY¹Y² darstellt; R⁷ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl darstellt; L² Alkylen darstellt; Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Acyl, Alkyl [gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Heterocycloalkyl oder einer oder mehreren Gruppen Carboxy oder -C(=O)-NHR⁸ (worin R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt)], Alkylsulfonyl, Aryl, Arylalkyloxycarbonyl, Arylsulfonyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder He terocycloalkylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein 5-7-gliedriges cyclisches Amin bilden kann, das (i) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Carboxamido, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxyalkyl, HOCH₂CH₂-(OCH₂CH₂)_m- (worin m null oder eine ganze Zahl eins oder zwei ist), oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy oder Carboxamido, substituiert sein kann, (ii) auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus 0, N, S oder SO₂, enthalten kann und (iii) auch an weitere aromatische, heteroaromatische, Heterocycloalkyl- oder Cycloalkyl-Ringe zur Bildung eines bicyclischen oder tricyclischen Ringsystems kondensiert sein kann; Z O oder S darstellt; und Z¹ O oder S(O)_m darstellt}; R⁹ eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, eine gerade oder verzweigte C_2-6-Alkenylenkette oder eine gerade oder verzweigte C_2-6-Alkinylenkette darstellt; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R⁴ darstellt; Y Carboxy darstellt; X¹ und X² jeweils unabhängig CR² wiedergeben (worin R² Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy darstellt); und -R⁹-CON(R¹¹)-CH₂-CON(R⁴)-CH₂-CH₂-Y an die Ring-3- oder 4-Position gebunden ist; worin das Aryl und Heteroaryl, ob als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe, gegebenenfalls mit Aryl-Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y³Y⁴N-, Y³Y⁴NCO-, Y³Y⁴NSO₂- (worin Y³ und Y⁴ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Arylalkyl darstellen), Y³Y⁴N-L³-Z²- (worin L³ C_2-6-Alkylen darstellt und Z² O, NR⁸ oder S(O)_m darstellt), AlkylC(=O)-Y³N-, AlkylSO₂-Y³N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y³Y⁴N-, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (I) und deren Esterprodrugs.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁹ gerades oder verzweigtes C_1-4-Alkylen wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁹ Methylen wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹¹ Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C_1-4-Alkyl, gerades oder verzweigtes C_1-3-Alkyl, substituiert mit Aryl, Heteroaryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Carboxy, oder gerades oder verzweigtes C_2-3-Alkyl, substituiert mit -NY¹Y², wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R¹¹ Wasserstoff wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R⁴ gerades oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, substituiert mit R⁵, worin R⁵ Aryl darstellt, wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁴ 3,4-Di-C_1-3-alkoxybenzyl wiedergibt.
Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin die Gruppe -R⁹-C(=O)-N(R¹¹)-CH₂-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y an die Ring-4-Position gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁴ C_1-10-Alkyl, C_1-6-Alkyl, substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder -NY¹Y², wiedergibt oder R⁴ C_1-4-Alkenyl wiedergibt; R¹¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-3-Alkyl, substituiert mit Aryl, Heteroaryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Carb-oxy, wiedergibt oder R¹¹ C_2-3-Alkyl, substituiert mit -NY¹Y², wiedergibt; R⁹ C_1-4-Alkylen wiedergibt; X¹ CR² wiedergibt, wiedergibt; R⁹ C_1-4-Alkylen wiedergibt; X¹ CR² wiedergibt, worin R² C_1-4-Alkyl darstellt; X² CR² wiedergibt, worin R² C_1-4-Alkoxy darstellt; Y Carboxy wiedergibt; und die Gruppe -R⁹-C(=O)-N(R¹¹)-CH₂-C(=O)-NR⁴-CH₂-CH₂-Y an die Ring-4-Position gebunden ist; und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den Nachstehenden: 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung A; 3-{(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetyl}-N-mettylamino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung C; 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-prop-1-yl]-amino}-propionsäure, Verbindung D; 3-[(2,3-Dimethoxy-benzyl)-({2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-phenyl]-acetylamino}-acetyl)-amino]-propionsäure, Verbindung AO; 3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}acetamido]-propionsäure, Verbindung BD; 3-{[({[3-Methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-N-methylamino)-acetyl]-(3-carboxy-prop-1-yl)-amino}-propionsäure, Verbindung KW; 3-{(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LE; 3-{(3,4-Diethoxy-benzyl)-[({[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]-acetyl}-amino)-acetyl]-amino}-propionsäure, Verbindung LF; und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und deren Esterprodrugs.
3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}-acetamido]propionsäure, Verbindung BD und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes Esterprodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer solchen Verbindung oder eines Esterprodrugs davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exipienten.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gemildert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes Esterprodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder ein Esterprodrug davon zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 16, worin die Therapie die Behandlung eines Patienten beinhaltet, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gemildert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
Verbindung nach Anspruch 16, worin die Therapie die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen beinhaltet.
Verbindung nach Anspruch 16, worin die Therapie die Behandlung von Asthma beinhaltet.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden Esterprodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder eines Esterprodrugs davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder dafür anfällig ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden Esterprodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder eines Esterprodrugs davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden Esterprodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder eines Esterprodrugs davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Harz, ausgewählt aus Harz 1, Harz 2, Harz 3, Harz 4, Harz 6, Harz 7 und Harz 8 wie folgt:
Der Rest R⁴ ist wie in Anspruch 1 definiert.
Die Reste X¹, X², R⁴ und R⁹ sind wie in Anspruch 1 definiert. X⁶ und X⁷ geben CH wieder. Einer von X⁷ oder X⁸ gibt CH wieder, der andere gibt ein Kohlenstoffatom wieder, das an R⁹ gebunden ist.
Der Rest R⁴ ist wie in Anspruch 1 definiert, der Rest R¹³ ist eine geeignete Amino-Schutzgruppe.
Der Rest R⁴ ist wie in Anspruch 1 definiert.
Der Rest R⁴ ist wie in Anspruch 4 definiert. Der Rest X¹⁰ gibt ein Halogenatom wieder.
Die Reste R⁴ und R¹¹ sind wie in Anspruch 1 definiert.
Die Reste sind wie für Harz 2 definiert; R¹¹ ist wie in Anspruch 1 definiert.