CN1283181A - 经取代的β－丙氨酸 - Google Patents

经取代的β－丙氨酸 Download PDF

Info

Publication number
CN1283181A
CN1283181A CN98812500A CN98812500A CN1283181A CN 1283181 A CN1283181 A CN 1283181A CN 98812500 A CN98812500 A CN 98812500A CN 98812500 A CN98812500 A CN 98812500A CN 1283181 A CN1283181 A CN 1283181A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
ethanoyl
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98812500A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1163477C (zh
Inventor
彼得·查尔斯·阿斯特雷斯
尼尔·维克托·哈里斯
安德鲁·戴维·莫利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AWONGTISFAMA Co Ltd
Original Assignee
AWONGTISFAMA Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9727532.5A external-priority patent/GB9727532D0/en
Application filed by AWONGTISFAMA Co Ltd filed Critical AWONGTISFAMA Co Ltd
Publication of CN1283181A publication Critical patent/CN1283181A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1163477C publication Critical patent/CN1163477C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具生理活性的通式(Ⅰ)化合物:其中R1是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基:X1、X2和X6独立代表N或CR2;而X3、X4和X5之一代表CR3,其他的独立代表N或CR2[其中R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基:而R3代表－L1－(CH2)n－C(=O)－N(R4)－CH2－CH2－Y基团];及其前体药物、以及此类化合物及其前体药物之药物学上可接受的盐和溶剂合物。此类化合物具有有价值的药物性质,特别是调节VCAM－1和纤连蛋白与整联蛋白VLA－4(α4β1)之相互作用的能力。

Description

经取代的β-丙氨酸
本发明涉及经取代的β-丙氨酸、其制备、含此等化合物的药物组合物、及其在治疗能通过抑制细胞粘连而改善的疾病中的药物用途。
细胞粘连是一种细胞彼此连接在一起移向特定目标或于细胞外基质局部化的过程。多数细胞-细胞和细胞-细胞外基质的相互作用是由蛋白质配位体(例如纤连蛋白、玻连蛋白和VACM-1)与其整联蛋白受体[例如VLA-4(α4β1)]的相互作用所介导。最近研究显示，此等相互作用在多数生理(例如胎儿发育和伤口愈合)和病理(如肿瘤细胞侵入和转移、发炎、动脉粥样硬化和自体免疫疾病)情况中都扮演重要角色。
许多蛋白质都起到整联蛋白受体的配位体作用。一般而言，整联蛋白所识别的蛋白质分作三类：细胞外基质蛋白质、血浆蛋白质和细胞表面蛋白质。细胞外基质蛋白质，如胶原纤连蛋白、血纤维蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和玻连蛋白，结合在多种整联蛋白上。许多粘着蛋白质也在血浆内循环并结合在活化血细胞上。其他血浆内整联蛋白配位体的成分包括血纤维蛋白原和X因子。属于Ig超科成员的细胞结合补体C3bi和数种胯膜蛋白质，如Ig样细胞粘连分子(ICAM-1、2、3)以及血管细胞粘连分子(VCAM-1)，也起到某些整联蛋白的细胞表面配位体的作用。
整联蛋白是异源双体细胞表面受体，由称作α和β的二种亚单位构成。至少有十二种不同的α-亚单位(α1-α6、α-L、α-M、α-X、α-Iib、α-V和α-E)和至少九种不同的β(β1-β9)亚单位。整联蛋白家族又以β亚单位为基础再分成数种，可与一或多种α-亚单位结合。分布最广泛的整联蛋白属于β1类，也称作很晚抗原(very late antigens，VLA)。第二类整联蛋白是白细胞特异受体，并由三种α-亚单位(α-L、α-M或α-X)之一与β2蛋白复合构成。胞粘素(cytoadhesins)α-IIbβ3和α-Vβ3构成第三类整联蛋白。
本发明主要涉及调节配位体VCAM-1与其整联蛋白受体α4β1(VLA-4)之间的相互作用的药剂，此种相互作用表达于多种造血细胞和已知的细胞系，包括造血前体、周边和细胞毒性T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、胸腺细胞和嗜曙红细胞。
整联蛋白α4β1介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用。表达α4β1的细胞结合于细胞外基质蛋白纤连蛋白的羧基端细胞结合区，结合于可细胞因子诱导的内皮细胞表面蛋白质VCAM-1及彼此结合以促进同型凝聚。内皮细胞的VCAM-1表达是通过促炎细胞因子如INF-γ、TNF-α和LI-1β向上调整。
于多种生理过程，包括T-细胞增殖、B-细胞于生发中心局部化、以及活化的T-细胞与嗜曙红细胞粘连于内皮细胞上，α4β1介导的细胞粘连的调节都是重要的。通过对肽CS-1(纤连蛋白的可变区，其上经由Leu-Asp-Val序列结合α4β1)和VLA-4或VCAM-1特异性抗体的体外和体内发炎实验模型的研究，有证据显示VLA-4／VCAM-1相互作用在各种疾病上的介入，此等疾病包括转移中的黑素瘤细胞的分裂、类风湿关节炎中滑液膜的T-细胞浸润、自体免疫性糖尿病、结肠炎和实验性自体免疫脑脊髓炎中血-脑障碍的白细胞穿透、动脉粥样硬化、周边血管疾病、心血管疾病和多发性硬化。例如，在以链球菌细胞壁引起的鼠关节炎实验模型中，在关节炎开始时静脉内给药CS-1可抑制急性和慢性发炎(S．M．Wahl等人，J．Clin．Invest．，1994，94，655-662页)。在以恶唑酮敏感化的鼠发炎模型(接触超敏反应)中，静脉内给药抗-α4特异性单g隆抗体明显地抑制(耳肿胀反应明显地减少50-60％)传出反应(P．L．Chisholm等人，J．Immunol．，1993，23，682-688页)。
发明人等现已发现一类新颖的经取代的β-丙氨酸，其具有有价值的药物性质，特别是调节VCAM-1和纤连蛋白与整联蛋白VLA-4(α4β1)之相互作用的能力。
因此，一方面本发明涉及通式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881250000141
其中：R1是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；X1、X2和X6独立代表N或CR2；及X3、X4和X5之一代表CR3，其他的独立代表N或CR2[其中R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；而R3代表-L1-(CH2)n-C(=O)-N(R4)-CH2-CH2-Y基团，其中：
R4是芳基或杂芳基；或R4是任选被一或多个选自卤素、氧、R5、
-C(=O)-R7、-NH-C(C=O)-R7或
-C(=O)NY1Y2的取代基取代的烷基、烯基或炔基；或R4是环烯
基、环烷基或杂环烷基，其分别任选被一或多个选自氧、
R6或-L2-R6的基团取代{其中R5是酸性官能基(或对应
的经保护的衍生物)、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、
杂环烷基、-ZR7或-NY1Y2；R6是酸性官能基(或对应
的经保护的衍生物)、芳基、杂芳基、杂环烷基、-ZH、
-Z1R7或-NY1Y2；R7是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、
环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基
烷基；L2是亚烷基；Y1和Y2独立是氢、酰基、烷基[任选
被羟基、杂环烷基、或者-或多个羧基或-C(=O)-NHR8
基团(其中R8是氢或低级烷基)取代]、烷基磺酰基、芳
基、芳基烷基氧基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、杂芳基、
杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或-NY1Y2基团
可形成5-7元环形胺，其(ⅰ)可任选被一或多个选自以
下组中的取代基取代：羧酰氨基、羧基、羟基、氧基、羟
基烷基、HOCH2CH2-(OCH2CH2)m-(其中m是0或
者1或2的整数)、或任选被羧基或羧酰氨基取代的烷基，
(ⅱ)也可含另外的选自O、N、S或SO2的杂原子，以及
(ⅲ)也可稠合于另外的芳香族、杂芳香族、杂环烷基或
环烷基环上形成双环或三环系统；Z是O或S；而Z1是O
或S(O)m}；L1代表-R9-R10-键连，其中R9是直链或支链的C1-6亚烷基
链、直链或支链的C2-6亚烯基链、或直链或支链的C2-6
亚炔基链，而R10是直接键、环亚烷基、杂环亚烷基、亚
芳基、杂芳基二基、-C(=Z)-NR11-、
-NR11-C(=Z)-、-Z1-、-NR11-、-C(=O)-、
-C(=NOR11)-、-NR11-C(=Z)-NR11-、-SO2-NR11-、-NR11-SO2-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR11
-C(=O)-O-或-O-C(=O)-NR11-(其中R11
是氢原子或R4)；但不包括其中氧、氮或硫原子直接连接
在碳碳多键上的化合物；
Y是羧基(或酸生物等排物)或-C(=O)-NY1Y2；以及
n是1至6的整数]；及其前体药物、以及此等化合物及其前体药物之药物学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
于本说明中，“本发明化合物”一词和相等的表示意为包括前述通式(Ⅰ)化合物，在本文容许下，此一表示包括前体药物、药物学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。同样，在提及中间体时，不论是否是详述其本身，在本文容许下都包括其盐和溶剂合物。为清楚起见，在本文容许下，说明中会用特定的例子，但此等特定例子只是说明性的，在本文容许下不能认为排除其他的例子。
如上所述，以及在此整个说明中，除非另有说明，下述各词应理解为具有下述意义：
“患者”意为人和其他哺乳动物。
“酸生物等排物”意为相似化学和物理性质的、产生广泛类似羧基生物学性质的基团(见Lipinski，药物化学年报(Annual Reports inMedicinal Chemistry)，1986，21，283页“药物设计中的生物等排物(Bioisosterism In Drug Design)”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579页“生物等排物在新药设计中的应用(Application Of Bioisosterism ToNew Drug Design)”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，34-38页“药物设计中先导化合物的生物等排物置换和发展(Bioisosteric ReplacementAnd Development Of Lead Compounds In Drug Design)”；Graham，Theochem，1995，343，105-109页“药物设计中的理论研究：生物等排物中的电分布(Theoretical Studies Applied To Drug Design：ab initioElectronic Distributions In Bioisosteres)”)。适宜的酸生物等排物的例子包括：-C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨甲酰基、杂芳基磺酰基氨甲酰基、N-甲氧基氨甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧-1，2，4-恶二唑烷基或杂环酚，如3-羟基异恶唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能基”意为其内有酸性氢的基团。“对应的经保护的衍生物”是指其酸性氢原子以适宜的保护基取代的基团。适宜的保护基见T．W．Greene和P．G．M．Wusts的“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，John Wiley and Sons，1991。酸性官能基的例子包括羧基(及酸生物等排物)、羟基、巯基和咪唑。经保护的衍生物的例子包括羧酸酯、羟基醚、巯基的硫基醚、和咪唑的N-芳烷基(例如N-苄基)衍生物。
“酰基”意为H-CO-或烷基-CO-基团，其中烷基之定义如前所述。
“酰基氨基”是酰基-NH-基团，其中酰基之定义如前所述。
“烯基”意为有碳-碳双键的脂肪族烃基，可以是有约2至约15个碳原子的直链或支链的链。优选的烯基在其链上有2至约12个碳原子，更优选是链上有约2至约4个碳原子。此处及整个说明中所谓“分支的”意为有一或多个烷基如甲基、乙基和丙基连接在线性链上；此处指线性烯基链。“低级烯基”意为链上有约2至约4个碳原子，此链可以是直链或支链。烯基的例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基烯基、和癸烯基。
“亚烯基”意为衍生自直链或支链的烯基的脂肪族二价基团，其中烯基之定义如上所述。亚烯基的例包括C2-4亚烯基，如亚乙烯基和亚丙烯基。
“烷氧基”意为烷基-O-基团，其中烷基之定义如此处所述。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。
“烷氧基羰基”意为烷基-O-CO-基，其中烷基之定义如此处所述。烷氧基羰基的例子包括甲氧基-和乙氧基羰基。
“烷基”，除非另有说明，意为脂肪族烃基，可以是直链或支链的，链上有约1至约15个碳原子，并可任选被一或多个卤素原子取代。特定的烷基有1至约6个碳原子。作为一基团或低级烷氧基一部分的“低级烷基”，除非另有说明，意为脂肪族烃基，可以是直链的或支链的，链上有约1至约4个碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二碳烷基。
“亚烷基”意为衍生自直链或支链烷基的脂肪族二价基团，其中烷基之定义如此处所述。亚烷基的例子包括C1-4亚烷基，如亚甲基、亚乙基和1，3-亚丙基。
“烷基亚磺酰基”意为烷基-SO-基团，其中烷基之定义如上所述。优选的烷基亚磺酰基是其中烷基为C1-4烷基者。
“烷基磺酰基”意为烷基-SO2-基团，其中烷基之定义如上所述。优选的烷基磺酰基是其中烷基为C1-4烷基者。
“烷基磺酰基氨甲酰基”意为烷基-SO2-NH-C(=O)-基团，其中烷基之定义如上所述。优选的烷基磺酰基氨甲酰基是其中烷基为C1-4烷基者。
“烷基硫基”意为烷基-S-基团，其中烷基之定义如上所述。烷基硫基的例子包括甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和庚基硫基。
“炔基”意为含碳-碳三键的肪族烃基，可以是直链的或支链的，链上有约2至约15个碳原子。优选的炔基在其链上有2至约12个碳原子。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、和正戊炔基。
“亚炔基”意为衍生自直链或支链炔基的脂肪族二价基团，其中炔基的定义如上所述。亚炔基的例子包括C2-4亚炔基，如亚乙炔基和亚丙炔基。
“芳酰基”意为芳基-CO-基团，其中芳基之意义如此处所述，芳酰基的例子包括苯甲酰基及1-和2-萘酰基。
“芳酰基氨基”是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基之定义如上所述。
“芳基”，作为其本身的基团或基团的一部分，是指：(ⅰ)任选被取代的单环或多环芳香族碳环基，有约6至14个碳原子，或(ⅱ)任选被取代的部分饱和的多环芳香族碳环基，其中芳基和环烷基或环烯基是稠合成环形结构，如四氢萘基、茚基、茚满基(indanyl)环。当R4含任选被取代的芳基时，此可特别代表被一或多个芳基取代基取代的苯基，其芳基取代基可相同或相异，此处“芳基取代基”包括，例如，酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基硫基、芳基氧基、芳基氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基横酰基、芳基硫基、羧基、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、羟基、硝基、三氟甲基、Y3Y4N-、Y3Y4NCO-、Y3Y4NSO2-(其中Y3和Y4独立是氢、烷基、芳基、和芳基烷基)、Y3Y4N-L3-Z2-(其中L3是C2-6亚烷基，而Z2是O、NR8或S(O)m)、烷基C(=O)-Y3N-、烷基SO2-Y3N-或任选被芳基、杂芳基、羟基或Y3Y4N-取代的烷基。
“芳基烷基”意为芳基-烷基，其中芳基和烷基部分之定义如前所述。优选的芳基烷基含C1-4烷基部分。芳基烷基的例子包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷基氧基”意为芳基烷基-O-基团，其中芳基烷基之定义如前所述。芳基烷基氧基的例子包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷基氧基羰基”意为芳基烷基-O-CO-基团，其中芳基烷基之定义如前所述。芳基烷基氧基羰基的例子是苄基氧基羰基。
“芳基烷基硫基”意为芳基烷基-S-基团，其中芳基烷基之定义如前所述。芳基烷基硫基的例子是苄基硫基。
“亚芳基”意为衍生自前述芳基并任选被取代的二价基团。亚芳基的例子包括任选被取代的亚苯基、亚萘基和亚茚满基。适宜的取代基包括一或多个前述“芳基取代基”，特别是卤素、甲基或甲氧基。
“芳基氧基”意为芳基-O-基团，其中芳基之定义如前所述。芳基氧基的例子包括任选被取代的苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”意为芳基-O-CO-基团，其中芳基之定义如前所述。芳基氧基羰基的例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”意为芳基-SO-基团，其中芳基之定义如前所述。
“芳基磺酰基”意为芳基-SO2-基团，其中芳基之定义如前所述。
“芳基磺酰基氨甲酰基”意为芳基-SO2-NH-C(=O)-基团，其中芳基之定义如前所述。
“芳基硫基”意为芳基-S-基团，其中芳基之定义如前所述。芳基硫基的例子包括苯基硫基和萘基硫基。
“氮杂芳基”意为约5至1O元芳香族碳环基，其中环元素之一是氮，其他环元素是选自碳、氧、硫或氮。氮杂芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、和苯并咪唑基。
“环烯基”意为非芳香族单环或多环系统，含有至少一个碳-碳双键及有约3至约10个碳原子。单环环烯基的例子包括C3-8环烯基环，如环戊烯基或环庚烯基。
“环烷基”意为约3至约10个碳原子并任选被氧取代的饱和单环或双环环系统。单环烷基环的例子包括C3-8环烷基，如环丙基、环己基和环庚基。
“环烷基烷基”意为环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如前所述。单环的环烷基烷基的例子包括C3-8环烷基C1-4烷基基团，如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“环亚烷基”意为衍生自前述环烷基的二价基团。环亚烷基的例子包括C3-8环亚烷基如环亚戊基和环亚己基。
“卤”或“卤素”意为氟、氯、溴或碘。优选是氟或氯。
“杂芳酰基”意为杂芳基-CO-基团，其中杂芳基之定义如前所述。此类基团的例子包括吡啶基羰基。
“杂芳基”作为其基团本身或基团的一部分，意为：(ⅰ)任选被取代的约5至约10元单环或多环有机部分，其中一个或多个环元素是碳以外的元素，例如氮、氧或硫(此类基团的例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、恶二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基，它们任选地被一或多个前述芳基取代基取代)；(ⅱ)任选被取代的部分饱和的多环杂碳环部分，其中杂芳基和环烷基或环烯基是稠合成环形结构(此类基团的例子包括4-氮杂茚满基)。任选的取代基包括前述的一或多个“芳基取代基”。在L1或R4含任选被取代的杂芳基时，其可特别代表任选被取代的“氮杂芳基”。
“杂芳基烷基”意为杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基部分之定义如前所述。优选的杂芳基烷基含C1-4烷基部分，如任选被取代的吡啶基C1-4烷基(例如任选被取代的吡啶基甲基)。
“杂芳基烷基氧基”意为杂芳基烷基-O-基团，基中杂芳基烷基之定义如前所述。优选的杂芳基烷基氧基包括杂芳基C1-4烷基氧基，如任选被取代的吡啶基C1-4烷基氧基(例如任选被取代的吡啶基甲氧基)。
“杂芳基氨基”意为杂芳基-NH-基团，其中杂芳基部分之定义如前所述。
“杂芳基二基(heteroaryldiyl)”意为衍生自前述杂芳基的二价基团。
“杂芳基氧基”意为杂芳基-O-基团，基中杂芳基之定义如前所述。杂芳基氧基的例子包括任选被取代的吡啶基氧基。
“杂芳基磺酰基氨甲酰基”意为杂芳基-SO2-NH-C(=O)-基团，其中杂芳基之定义如前所述。
“杂环烷基”意为：(ⅰ)约3至7元的环烷基，其中一或多个环碳原子被O、S或NY5(其中Y5是氢、烷基、芳基烷基和芳基)取代；(ⅱ)部分饱和双环系统，其中芳基或杂芳基环稠合于如(ⅰ)所述的杂环烷基上。(ⅱ)的例子包括1，4-苯并二恶烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基和二氢吡咯并吡啶基)。
“杂环烷基烷基”意为杂环烷基-烷基基团，其中杂环烷基和烷基部分如前所述。
“杂环亚烷基”意为衍生自前述杂环烷基的二价基团。
“羟基烷基”意为HO-烷基基团，其中烷基之定义如前所述。优选的羟基烷基含C1-4烷基，例如羟基甲基和2-羟基乙基。
“Y3Y4N-”意为经取代的或未经取代的氨基，基中Y3和Y4之定义如前所述。此类基团的例子包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“Y3Y4NCO-”意为经取代或未经取代的氨甲酰基，其中Y3和Y4之定义如前所述。示例性的例子是氨甲酰基(H2NCO-)和二甲基氨甲酰基(Me2NCO-)。
“Y3Y4NSO2-”意为经取代或未经取代的氨磺酰基，其中Y3和Y4之定义如前所述。示例性的例子是氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨磺酰基(Me2NSCO2-)。
“前体药物”意为可于体内以代谢方式(例如水解)转化成式(Ⅰ)化合物、包括其N-氧化物的化合物。例如，含羟基的式(Ⅰ)化合物的酯可于体内通过水解转化成母分子。或者含羧基的式(Ⅰ)化合物的酯可在体内通过水解转化成母分子。
含羟基的式(Ⅰ)化合物的适宜的酯是，例如，乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘酸酯、2，5-二羟基苯甲酸酯、羟乙磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、和奎尼酸酯。
含羟基的式(Ⅰ)化合物的特别有用的酯可选用Bundgaard等于J．Med．Chem．，1989，32，2503-2507页所述的酸部分来形成，包括经取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中二个烷基可连接在一起和／或由氧原子或由任选被取代的氮原子例如烷基化的氧原子所中断，更具体而言为(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代-甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
在本发明化合物含羧基，或是充分的酸性生物等排物时，可制成碱加成盐，也是更方便使用的形式；实际上，使用盐的形式也等于使用游离酸的形式。可用以制备碱加成盐的碱优选是包括这样的碱，这类碱在与游离态的酸混合时可生成药物学上可接受的盐，也就是说，这种盐的阳离子在以盐的药物剂量给药患者时，其阳离子对患者是无毒性的，这样，游离态碱的有益的抑制效果即不会因阳离子的副作用而被破坏。本发明之药物学上可接受的盐，包括衍生自碱和碱土金属的盐，包括衍生自下列碱的盐：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、亚乙基二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵，等等。
本发明有些化合物是碱性的，此类化合物可以游离态碱的形式使用，或以其药物学上可接受的酸加成盐的形式使用。
酸加成盐是更方便使用的形式；使用盐的形式也等于使用游离态碱的形式。可用以制备酸加成盐的酸优选是包括这样的酸，这类酸在与游离态的碱混合时可生成药物学上可接受的盐，就是说，这种盐的阴离子在以盐的药物剂量给药患者时，其阴离子对患者是无毒性的，这样，游离态碱的有益的抑制效果即不会因阴离子的副作用而被破坏。虽然该碱性化合物的药物学上可接受的盐是优选的，但所有的酸加成盐都可用作游离态碱形式的来源，纵使特定的盐只需用作中间体产物，例如，此盐的形成只用纯化目的和确证目的，或者是在通过离子交换制备药物学上可接受的盐的过程中用作中间体。本发明范围内的药物学上可接受的盐包括衍生自矿物酸和有机酸的盐，并包括卤化氢，如盐酸和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、羟乙磺酸盐、二-对甲苯酰基酒石酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环已基氨基磺酸盐、和奎尼酸盐。
除了其本身用作活性化合物外，本发明化合物的盐也用于化合物的纯化目的，例如利用盐和母化合物、副产物和／或起始物质的溶解度的不同，此等技术是本领域技术人员所周知的。
在上述式(Ⅰ)方面，下述的是特别优选的：
R1可特别代表氢，尤以当X1代表C-R2时为然，其中R2是低级烷基或低级烷氧基。
X1可特别代表CR2，尤以R2是C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)时为然。
X2可特别代表CR2，尤以R2是C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)时为然。
X3可特别代表CR2，并优选是CH。
X6可特别代表CR2，并优选是CH。
X4和X5之一可特别代表CR3，另一个代表CR2，特别是CH。
在R3内，L1部分可特别代表-R9-R10-键连，其中R9代表直链或支链C1-6亚烷基链，特别是直链C1-4亚烷基，如亚甲基或亚乙基，而R10代表-C(=Z)-NR11-，优选是-C(=O)-NR11，特别是其中R11是：
(ⅰ)氢：
(ⅱ)C1-6烷基(例如C1-4烷基，如乙基、丙基或尤其是甲基)；
(ⅲ)以R5取代的C1-6烷基(特别是C1-3烷基)，其中R5是芳基(例如苯基)；
(ⅳ)以R5取代的C1-6烷基(特别是C1-3烷基)，其中R5是杂芳基(示例性的杂芳基包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基)；
(ⅴ)以R5取代的C1-6烷基(特别是C1-3烷基)，其中R5是环烷基(例如C3-8环烷基，如环戊基和环己基)；
(ⅵ)以R5取代的C1-6烷基(特别是C1-3烷基，其中R5是羧基(或是酸生物等排物)；或
(ⅶ)以R5取代的C1-6烷基(特别是C1-3烷基，如乙基或丙基)，其中R5是-NY1Y2(示例性的-NY1Y2基团包括酰基氨基、芳基(烷基)氨基、N-吡咯烷基和2-氧-N-吡咯烷基)。
在R3内，R4分可特别代表直链或支链C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、1，5-二甲基己基、正壬基或正癸基)。
在R3内，R4部分可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是芳基。芳基的例子包括任选被一或多个“芳基取代基”取代的苯基，例如烷氧基苯基、二烷氧基苯基、芳基烷基氧基(烷氧基)苯基、卤苯基、二烷基氨基苯基、三氟甲基苯基和甲烷磺酰基苯基。R4优选是直链和支链的以二C1-3烷氧基苯基取代的C1-3烷基，特别是3，4-二C1-3烷氧基苄基。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是杂芳基。杂芳基的例子包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基。R4优选是以氮杂芳基取代的直链或支链的C1-3烷基，特别是3-(咪唑-1-基)-C1-3烷基。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是C3-8环氧基。R4优选是以C5-6环烷基取代的直链或分枝的C1-3烷基。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基如甲氧基。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是卤素。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是酸性官能基。R4优选是羧基取代的直链或支链C1-3烷基。
在R3内，R4部分也可特别代表以R5取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是杂环烷基。杂环烷基的例子包括苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二恶烷基。R4优选是以苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二恶烷基取代的直链或支链的C1-3烷基。
在R3内，R4部分也可特别代表以-NY1Y2基团取代的直链或支链C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。-NY1Y2基团的例子包括酰氨基、芳基(烷基氨基)及衍生自5-7元环形胺如吗啉、哌啶、吡咯烷和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基团。R4优选是以N-连接的5-7元环形胺取代的直链或支链C2-3烷基，特别是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C2-3环基。
在R3内，R4部分也可特别代表C1-4烯基(例如烯丙基)。
在R3内，n部分也可特别代表1至3的整数，特别是1。
在R3内，Y部分也可特别代表羧基或酸生物等排物，特别是羧基。
应了解到，本发明包括此处所述的具体及优选的基团的适宜组合。
本发明特别优选的一组化合物是式(Ⅰa)化合物：
Figure 9881250000281
其中R4、R9、R11和Y之定义如前所述，X1和X2各独立代表CR2(其中每个R2之定义如前所述)，而R9-CON(R11)-CH2-CON(R4)-CH2-CH2-Y连接在环的3或4位，及其前体药物及药物学上可接受的盐，以及式(Ⅰa)化合物及其前体药物的溶剂合物(例如水合物)。
优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表直链或分支的C1-10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、1，5-二甲基己基、正壬基或正癸基)。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是芳基。芳基的例子包括任选被一或多个“芳基取代基”取代的苯基，例如烷氧基苯基、二烷氧基苯基、芳基烷基氧基(烷氧基)苯基、卤苯基、二烷基氨基苯基、三氟甲基和甲烷磺酰基苯基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以二C1-3烷氧基苯基、特别是3，4-二C1-3烷氧基苄基(例如3，4-二甲氧基苄基、3，4-二乙氧基苄基和3-乙氧基-4-甲氧基苄基)取代的直链或分支的C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是杂芳基。杂芳基的例子包括吲哚基、咪唑基、吡啶基和呋喃基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以氮杂芳基取代的直链或分支的C1-3烷基，特别是3-(咪唑-1-基)-C1-3烷氧基(例如3-(咪唑-1-基)-丙基)。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是C3-8环烷基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以C5-6环烷基取代的直链或分枝的C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是C1-6烷氧基，特别是C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是卤素。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是酸性官能基团。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以羧基取代的直链或分支的C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)，其中R5是杂环烷基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二恶烷基取代的直链或分支的C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以-NY1Y2基团取代的直链或分支的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)。-NY1Y2基团的例子是酰氨基、芳基(烷基氨基)及衍生自5-7元环形胺如吗啉、哌啶、吡咯烷和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基团。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4代表以N-连接的5-7元环形胺取代的直链或分枝的C1-3烷基，特别是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C1-3烷基(例如3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙基)。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R4部分代表C1-4烯基(例如烯丙基)。
优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R9代表直链或分支的C1-6亚烷基，特别是直链或分支的C1-4亚烷基，更优选是亚甲基。
优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表氢。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表直链或分支的C1-4烷基，特别是甲基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直链或分支的C1-3烷基，其中R5代表是芳基(例如苯基)。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以苯基取代的直链C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直链或分支的C1-3烷基，其中R5是杂芳基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以氮杂芳(例如咪唑基或吡啶基)取代的直链C1- 3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以R5取代的直链或分支的C1-3烷基，其中R5是环烷基(例如C3-8环烷基)。C3-8环烷基的例子包括环戊基和环己基。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以环己基取代的直链C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以羧基取代的直链或分支的C1-3烷基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以-NY1Y2取代的直链或分支的C2-3烷基(例如乙基和正丙基)。-NY1Y2基团的例子包括酰基氨基、芳基(烷基)氨基及衍生自5-7元环形胺如吡咯烷基和2-氧-吡咯烷的-NY1Y2基团。特别优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中R11代表以3-(2-氧-吡咯烷-1-基)取代的乙基或丙基，特别是3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙基。
优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中X1代表CR2，其中R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基(例如甲基或甲氧基)，特别是甲基。
还优选是这样的式(Ⅰa)化合物，其中X2代表CR2，其中R2是氢或C1-4烷氧基，特别是甲氧基。
优选其中Y代表羧基的式(Ⅰa)化合物。
-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基团优选是连接在环4位。
本发明一组优选的化合物是如下的式(Ⅰa)化合物，其中：R4是C1-10烷基，以芳基取代的C1-6烷基(特别是3，4-二甲氧基苯基C1- 3烷基)，以杂芳基取代的C1-6烷基(特别是3-(咪唑-1-基)-丙基)，以环烷基取代的C1-6烷基(特别是环戊基-和环己基-C1-3烷基)，以杂环烷基取代的C1-6烷基(特别是以苯并间二氧杂环戊烯基和苯并二恶烷基取代的C1-3烷基)，以C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，以卤素取代的C1-6烷基，以-NY1Y2取代的C1-6烷基[特别是(2-氧-吡咯烷-1-基)丙基]，或C1-4烯基(例如烯丙基)；R11代表氢，C1-4烷基(特别是甲基)，以芳基取代的C1-3烷基(特别是苯基C1-3烷基)，以杂芳基取代的C1-3烷基(特别是咪唑-1-基C1-3烷基和吡啶基C1-3烷基)，C3-8环烷基取代的C1-3烷基(特别是环己基C1-3烷基)，以羧基取代的C1-3烷基(特别是-(CH2)3CO2H)，或以-NY1Y2取代的C2-3烷基[特别是(2-氧-吡咯烷-1-基)丙基]；R9代表直链或分支的C1-4亚烷基链(优选是亚甲基)；X1代表CR2，其中R2是C1-4烷氧基(例如甲氧基)；Y代表羧基；及-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基团连接在环4位上；及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐、溶剂合物(例如水合物)。
本发明特定化合物是选自以下组中：3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-
基]-氨基}-丙酸，化合物A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]-
氨基}-丙酸，化合物B；3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基
脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)
-乙酰基]-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-
丙酸，化合物D；3-[[2-(乙基-m-甲苯基氨基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物E；3-[(2-乙酰基氨基-乙基)-({[2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
F；3-[(2-氯-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物G；3-[(3-甲氧基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物H；3-[环己基甲基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]
-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物I；3-[(4-甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物J；3-[异丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物K；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-
乙酰基)-(1-苯基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物L；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-[4-(5H-1，2，4-[1，2，3]噻二唑-4-基)-苄
基]-氨基}-丙酸，化合物M；3-[[1-(4-氟-苯基)乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基]-氨基]-丙酸，化合物N；3-[(2-乙氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物O；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物P；3-[[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基-({2-[3-甲氧基-4-
(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙
酸，化合物Q；3-[(3-甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物R；3-[(2-甲氧基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物S；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-丙酸，化合物T；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-[2-(苯氧基-苯基)乙基]-氨基}-丙酸，化合物
U；3-[(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-({2-[3-甲氧
基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨
基]-丙酸，化合物V；3-[丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰
基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物W；3-[[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，
化合物X；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-丙酸，化合物Y；3-[烯丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基]-氨基]-丙酸，化合物Z；3-[({2-[甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-
乙酰基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-丙酸，化合物AA；3-[(3-氯-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲
基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基]-氨基]-丙酸，化合物AB；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(3-苯基-丙基-1-基)-氨基]-丙酸，化合物
AC；3-[(2-甲氧基-苄基)-2({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基
脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AD；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合物
AE；3-[(4-甲烷磺酰基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
AF；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-甲基-氨基]-丙酸，化合物AG；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-[2-(萘-2-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酸，化
合物AH；3-[[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-({2-[3-甲氧基-4-
(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-
丙酸，化合物AI；3-[(2-二乙基氨基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
AJ；3-[(1，5-二甲基-己基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
AK；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-戊基-氨基]-丙酸，化合物AL；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-辛基-氨基]-丙酸，化合物AM；3-[[2-(2h-吲哚-3-基)-乙基]-3({2-[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，
化合物AN；3-[(2，3-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合
物AO；3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-
乙酰基)-丙-1-基-氨基]-丙酸，化合物AP；3-[(3，3-二苯基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化
合物AQ；3-[(2，2-二苯基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
AR；3-[[2-(5-甲氧基-2h-吲哚-3-基)-乙基]-({2-[3-甲氧
基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-
氨基]-丙酸，化合物AS；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(4-苯基-丁基)氨基]-丙酸，化合物AT；3-[己基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰
基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物AU；3-[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-({2-[3-甲氧基-4-
(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-
丙酸，化合物AV；3-[(2-乙酰基氨基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
AW；3-{({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-丙酸，化
合物AX；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(2-氧-azepan-3-基)-氨基]-丙酸，化合物
AY；3-[(3，5-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合
物AZ；3-[(3-二甲氧基氨基-丙-1-基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-
o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，
化合物BA；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸，化合物BB；3-[(1-环己基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲
基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BC；3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰氨基]-丙酸，另一明称：3-
[(3，4-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合
物BD；3-[(2-二乙基氨基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物
BE；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(4-硝基-苄基)氨基]-丙酸，化合物BF；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(2-哌啶基-1-基-乙基)-氨基]-丙酸，化合
物BG；3-[苄基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰
基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BH；3-[环己基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BI；3-[异丁基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BJ；3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化
合物BK；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酸，化合物BL；3-[(2-甲氧基-乙基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲
基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BM；3-{({2-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-
乙酰基)-[2-(7-甲基-2h-吲哚-3-基)乙基]-氨基}-丙
酸，化合物BN；3-[(4-二甲基氨基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基}-丙酸，化合物
BO；3-[异丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，化合物BP；3-[(6-氯-2-苯氧基-苯基甲基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-
o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸，
化合物BQ；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-苯乙基-氨基]-丙酸，化合物BR；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(1-甲基-2-苯氧基-乙基)-氨基]-丙酸，化
合物BS；3-[[2-(5-甲氧基-2H-吲哚-3-基)-乙基]-({2-[3-甲氧
基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-
氨基]-丙酸，化合物BT；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(3-苯基-丙-1-基)-氨基]-丙酸，化合物BU；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-丙
-1-基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-
1-基]-氨基}丙酸，化合物BV；化合物BW至KV；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)乙酰基]-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化
合物KW；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-
氨基}-丙酸，化合物KX；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，化合物
LA；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-
氨基}-丙酸，化合物LB；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸，化合物LC；3-{(2，3-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合
物AO；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-苯基-氨基}-丙酸，化合物LD；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o
-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物LE；3-{(3，4-二乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合
物LF；3-{(4-苄基氧基-3-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-
o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙
酸，化合物LG；3-{[(1，4-苯并二恶烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-
丙酸，化合物LH；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-(3-甲烷磺酰基氨基-丙-1-基)-氨基}-
丙酸，化合物LI；3-[(4-二甲基氨基)-[{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-N-甲基氨基]-丙酸；3-{(3-硝基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合物LJ；3-{(2-噻吩基甲基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基}-乙酰基)-氨基}-丙酸；化合
物LK；3-{(2-甲氧基苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LL；3-{(4-甲基苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯
基]-乙酰基}-N-甲基氨基}-乙酰基)-氨基}-丙酸；化合物
LM；3-{(3，4-亚甲二氧基苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙
酸；化合物LN；3-{(3，5-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙
酸；化合物LO；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-乙酰基)-氨基}-丙酸；化合物LP；3-{(2-呋喃基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LQ；3-{(2-乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-氨基}-丙酸；化合物LR；3-{(2-噻吩基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LS；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LT；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LU；3-{(3-硝基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LV；3-{(3-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LW；3-{(4-[1，2，3-噻二唑-4-基]苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-
氨基}-丙酸；化合物LX；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LY；3-{(苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LZ；3-{(2-溴-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯
基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物
MA；3-{(2-溴-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯
基]-乙酰基}-氨基}-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物MB；3-{(2-氯-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯
基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物
MC；3-{(4-甲烷磺酰基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基
脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；
化合物MD；及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐及溶剂合物(例如水合物)。
本发明优选的化合物包括：3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-
基]氨基}-丙酸；化合物A；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]氨
基}-丙酸；化合物B；3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙
酸；化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]氨
基}-丙酸；化合物D；3-[烯丙基-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙
酰基氨基}-乙酰基]-氨基]-丙酸；化合物Z；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(3-苯基-丙基-1-基)-氨基]-丙酸；化合物
AC；3-[(2，3-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸；化合
物AO；3-[({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}
-乙酰基)-(4-苯基-丁基)-氨基]-丙酸；化合物AT；3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰氨基)-丙酸；化合物BD；3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基]-乙酰基]-氨基}-丙酸；
化合物BK；3-[(4-二甲基氨基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸；化合物
BO；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，
化合物KW；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基)-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]
-氨基]-丙酸；化合物KX；3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合
物KY；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-[(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸；化合
物LA；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基)-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸；化合物LC；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-苯基-氨基}-丙酸；化合物LD；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o
-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物LE；3-{(3，4-二乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LF；3-{(4-苄基氧基-3-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-
o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙
酸；化合物LG；3-{[(1，4-苯并二恶烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3
-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-
丙酸；化合物LH；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基)-乙酰基]-(3-甲烷磺酰基氨基-丙-1-基)-氨基}-
丙酸；化合物LI；3-{(3-硝基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LJ；3-{(2-噻吩基甲基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基}-乙酰基)-氨基}-丙酸；化合
物LK；3-{(2-甲氧基苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LL；3-{(4-甲基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LM；3-{(3，4-亚甲二氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-
丙酸；化合物LN；3-{(3，5-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基}-乙酰基]-氨基}-丙
酸；化合物LO；3-{(2-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基}-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LP；3-{(2-呋喃基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LQ；3-{(2-乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合
物LR；3-{(2-噻吩基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LS；3-{(4-吡啶基甲基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)
苯基]-乙酰基}-氨基}-乙酰基]-氨基}-丙酸；化合物LT；及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
本发明特别优选的化合物包括：3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-
基]-氨基}-丙酸；化合物A；3-{(3，4-二甲氧基-苄基)[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基
脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸；
化合物C；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨
基-乙酰基]-[3-(2-氧-吡比咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨
基}-丙酸；化合物D；3-[(2，3-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲
苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基)-氨基]-丙酸；化合
物AO；3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰氨基]-丙酸；化合物BD；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基]-[3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸；
化合物KW；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o
-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物LE；3-{(3，4-二乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合
物LF；及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
本发明化合物展现有用的药物活性，因之加于药物组合物内用于患某些疾病的患者的治疗。因此，本发明的另-方面提供用于治疗的本发明化合物及含本发明化合物的组合物。
本发明范围内的化合物阻断配位体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)之间的相互作用，此可由各文献及后述体外和体内试验得知，相信后述试验结果是与人和其他哺乳动物的药理活性有关。因此，于另一实施方案中，本发明提供本发明化合物和含此等化合物的组合物，用于患有可通过给药α4β1抑制剂得以缓解的疾病的治疗。例如，本发明化合物可用于炎性疾病，例如关节发炎，包括关节炎、类风湿关节和其他关节疾病如类风湿脊椎炎、痛风性关节炎、外外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨性关节炎。此外，此等化合物可用于治疗急性滑膜炎、自体免疫性糖尿病、自体免疫性脑脊髓炎、结肠炎、动脉粥样硬化、周边血管疾病、心血管疾病、多发性硬化、哮喘、牛皮癣再狭窄、心肌炎、炎性大肠疾病和黑素瘤细胞转移中的分裂。
本发明治疗方法的一特定实施方案是哮喘的治疗。
本发明治疗方法的另一特定实施方案是关节炎的治疗。
本发明治疗方法的另一特定实施方案是炎性大肠疾病的治疗。
根据本发明的另一特点，提供一种人或哺乳动物疾病的治疗方法，此疾病可通过给药配位体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)相互作用的抑制剂而得以缓解，此类疾病的例子如上所述，该方法包括向患者给药有效量的本发明化合物或含本发明化合物的组合物。“有效量“是指本发明化合物的量有效地抑制配位体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)的相互作用，从而产生所需治疗效果。
此处所谓治疗应理解为包括预防性治疗以及对已有的病的治疗。
本发明范围也包括含有至少一种本发明化合物及药物学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。
本发明化合物可通过任何合适的方式给药。使用时，本发明化合物一般是以非经肠、局部、直肠、经口、或经吸入给药，特别是经口途径给药。
根据本发明的组合物可根据常规方法制备，使用一或多种药物学上可接受的佐剂或赋形剂。佐剂包括稀释剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂。此等组合物可制成片、小丸、颗粒、粉末、水性溶液或悬浮液、注射液、酏或糖浆剂，并可含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、或稳定剂的试剂，以制得药物学上可接受的制剂。载体的选择及载体内活性物质的含量一般是根据活性化合物的溶解度和化学性质、特定给药方式和所要达到的药物目的来决定。例如，可用如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙之类的赋形剂，用沉粉、藻酸和特定硅酸盐复合物之类的崩解剂，并与如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉之类的滑润剂混合制成片剂。制备胶囊时优选使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当使用水性悬浮液时，其内可含乳化剂或促进悬浮的试剂。也可用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、和氯仿或其混合物。
在非经肠给药时，可用本发明化合物于植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油内的乳液、悬浮液或溶液，或水性有机溶液如水和丙二醇，可注射的有机酯如油酸乙酯，以及药物学上可接受的盐无菌水性溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于通过肌肉内或皮下注射给药。也含有盐在纯水内的溶液的水性溶液也可作静脉内注射使用，先决条件是其pH应作适宜的调整，并以足量的葡萄糖或氯化钠作等张调整，并通过加热、放射或微过滤进行无菌。
供局部给药时，可用含本发明化合物的凝胶(以水或醇为基础)、霜或膏。本发明化合物也可加于凝胶或基质基内以贴剂形式使用，以便其经由经皮障碍使化合物控制释出。
本发明化合物在通过吸入给药时，可溶于或悬浮于供喷雾器使用的或悬浮液或溶液气雾剂的适宜载剂内，或是吸附或吸收于用干粉吸入器的适宜固体载剂上。
供直肠给药的固体组合物包括根据己知方法调配的栓剂，并含有至少一种本发明化合物。
本发明组合物内的活性成分的百分比可有大变化，需要的是构成有适宜剂量的比例。很明显，同时可给药数种单位剂形。所用剂量由医生决定，并取决于所希望的治疗效果、给药途径和治疗时间、以及患者的情况。于成人，吸入给药时剂量一般为约0．001至约50、优选约0．001至约5mg／kg体重／天，经口给药时为约0．01至约100、优选约O．1至70、特别优选为约0．5至约10 mg／kg体重／天，而在静脉给药时为约0．001至10、优选为约0．01至1mg／kg体重／天。于每一特定情形下，剂量应根据要治疗的患者的不同情况，如年龄、体重、一般健康情况及其他影响药物产物治疗效果的因素决定。
本发明化合物可视所需治疗效果决定给药频率。有此患者可能对高、低不同的剂量有快速反应，并可能需较低的维持剂量。另一些患者可能需长斯治疗，每天给药1至4个剂量，这些根据此类特定患者的生理需要而定。一般而言，每天给药1至4次活性产物。自然，有些患者不应给药一或二个剂量以上。
本发明化合物可根据已知方法来制备，所谓已知方法意为此前已使用或者在文献中已有描述的方法，例如，R．C．Larock于ComprehensiveOrganic Transformation(VCH Publishers，1989)中描述的方法。
后面所述的反应中可能需保护易反应的官能基，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以避免此等终产物中必须的基团介入不需要的反应。依据标准操作，可用常规的保护基，例如T．W．Greene和P．G．M．Wrts于“Protective Groups in Organic Chemistry”(John Wiley and Sons，1991)中所述的保护基。
因此，例如，式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4、X5之一内的Y部分是羧基)可通过水解式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4、X5之一内的Y部分是-CO2R12基团(其中R12烷基、烯基或芳烷基))来制备。水解通常可用碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钾，在有水性／有机溶剂混合物的存在下，使用有机溶剂如二恶烷、四氢呋喃或甲醇，于约室温下至约回流温度下碱水解进行。酯的水解也可通过酸水解进行，使用无机酸如盐酸，在有水性／惰性有机溶剂混合物的存在下，用有机溶剂如二恶烷或四氢呋喃，于约50℃至约80℃进行。
至于另一式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是羧基，可用标准反应条件通过酸催化除去式(Ⅰ)化合物之叔丁基酯的叔丁基来制备，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是-CO2R12基团(其中R12是-CO2 tBu)。
于制法A中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是羧基，可如下制备：用后述的标准肽偶合方法偶合酸(或酰卤)和胺，生成R3内的酰胺键。
于另一制法A的实施例中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是羧基，可这样制备：
(ⅰ)在有三级胺如二异丙基乙基胺的存在下，于惰性溶剂如二氯甲烷内，于约室温下用丙烯酰氯处理Wang树脂(4-羟基甲基苯氧基化的苯乙烯／二乙烯基苯共聚物，制得树脂A：其中●-代表包括与1％至2％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯的共聚物核。
(ⅱ)以树脂A与式(Ⅱ)的胺(其中R4的定义如前所述)在碱如三级有机碱，例如二异丙基乙基胺的存在下，于二甲基甲酰胺内于约室温下反应，制得树脂1，其中R4和●-定义如前所述；
Figure 9881250000532
(ⅲ)树脂1与式(Ⅲ)化合物反应，其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8和X9之一代表CR14[其中R14是-L1-(CH2)n-CO2H(其中L1和n的定义如前所述)]，其余的独立代表N或CR2(其中R2的定义如前所述)，反应是在有O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿和二异丙基乙基胺的存在下于二甲基甲酰胺内在室温下进行，除去X7、X8或X9的氢原子，制得树脂2，其中R4、R9、n和●-的定义如前所述，而R15代表衍生自(Ⅲ)的单价基，其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8、X9之一代表CH，其余的独立代表N或CR2(其中R2的定义如前所述)；
(ⅳ)然后树脂2用三氟乙酸在惰性溶剂如二氯甲烷内于约室温下处理。
于制法A的另一个例子中，式(Ⅰ)化合物，其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分分别是-R9-C(=O)-NH-(其中R9的定义如前所述)和羧基，可如下制备：
(ⅰ)树脂(其中R4和●-定义如前所述)用适宜保护的式(Ⅳ)氨基酸(其中R13是适宜的氨基保护基(如9-芴基甲氧基羟基，FMOC)，而n如前所述定义)，在有O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿和二异丙基乙基胺的存在下于二甲基甲酰胺内在室温下处理，由此制得树脂3，其中R4和●-的定
(ⅱ)所得树脂3可用例如哌啶于二甲基甲酰胺内于室温下处理制得树脂4，其中R4、n和●-定义如前所述；
(ⅲ)树脂4用通式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8、X9之一代表CR14[其中R14是-R9-CO2H(其中R9的定义如前所述)]，且其它分别代表N或CR2(其中R2如前所述定义))，按照标准肽偶合方法如前所述进行处理，制得树脂5，其中R4、R9、R15、n和●-的定义如前所述：
Figure 9881250000561
(ⅳ)然后用三氟乙酸在惰性溶剂如二氯甲烷内在约室温下处理树脂5。
制法A的另一个例子，式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的L1和Y部分分别是-R9-C(=O)-(NR11)-(其中R9和R11的定义如前所述)和羧基)可如下制备：
(ⅰ)将树脂1(其中R4和●-的定义如前所述)用式(Ⅴ)化合物(其中n的定义如前所述，而X10是卤素原子，优选是溴)以前述标准肽偶合方法处理，制得树脂6：
Figure 9881250000571
(ⅱ)树脂6与式(Ⅵ)的胺(其中R11的定义如前所述)在惰性溶剂如二甲基亚砜内在约80℃下反应，制得树脂7，其中R4、R11和●-的定义如前所述：
(ⅲ)树脂7然后以式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8、X9之一代表CR14[其中R14是-R9-CO2H(其中R9的定义如前术述)]，其他的独立代表N或CR2(其中R2的定义如前所述))以前述标准肽偶合方法处理，由此制得树脂8，其中R4、R9、R11、R15、n和●-定义如前所述；
Figure 9881250000581
(ⅳ)然后树脂8用三氟乙酸在惰性溶剂如二氯甲烷内于约室温下处理。
式(Ⅰ)的酯(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是-CO2R12基团(其中R12的定义如前所述))，可以通过式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8和X9的一代表C-R14[其中R14是-L1(CH2)n-C(=O)X11(其中L1和n的定义如前所述，及X11是羟基，或卤素，优选是氯原子)]，其他独立代表N或CR2(其中R2的定义如前所述))与式(Ⅶ)的胺的反应来制备：R4-HN-CH2-CH2-CO2R12    (Ⅶ)其中R4和R12的定义如前所述。当X11是羟基时，此反应可如前所述肽偶合方法进行。当X11是卤素原子时，此反应可借助碱如吡啶进行，优选是于如四氢呋喃的溶剂内在室温下进行。
根据另一制法B，本发明的化合物可通过本发明其他化合物的相互转化来制备。
例如，式(Ⅰ)的化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是-C(=O)-NHOH)可用式(Ⅰ)化合物(其中R1、X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如前所述，X3、X4和X5之一内的Y部分是羧基)与羟胺以标准肽偶合反应来制备，例如用碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺，在有三乙基胺的存在下，于惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃内于室温下处理。此偶合也可用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺在二氯甲烷内于室温下进行。此制备也可用O-保护的羟胺如O-(三甲基硅烷基)羟胺、O-(叔丁基二甲基硅烷基)-羟胺、或O-(四氢吡喃基)羟胺的反应再以酸处理进行。
另一转化制法的例子，含亚砜键的式(Ⅰ)化合物可通过氧化含-S-键的对应化合物来制备。例如，此氧化可通过与过酸例如3-氯过苯甲酸的反应来进行，优选在惰性溶剂如二氯甲烷内于近室温下氧化，或者用过氧单硫酸氢钾在如缓冲至pH5的水性甲醇介质内于0℃C至室温下间的温度进行。后一方法对含酸易变基团的化合物是优选的。
另一转化制法的例子，含砜键的式(Ⅰ)化合物可通过氧化含-S-或亚砜键的对应化合物来制备。例如，此氧化可通过与过酸例如3-氯过苯甲酸的反应来进行，优选在惰性溶剂如二氯甲烷内于近室温下氧化制备。
应了解到，本发明化合物可有不对称中心。此等不对称中心可独立是R或S构型。本领域技术人员会清楚，本发明某些化合物也可具有几何异构体。应了解到，本发明包括上述式(Ⅰ)化合物的各几何异构体和立体异构体及其混合物，包括其外消旋混合物。此类异构体可用已知方法从其混合物分离，例如用色谱法和重结晶技术，或分别用其中间体的适宜的异构体制备。
根据本发明的又一特点，本发明化合物的酸加成盐可用游离态的碱与适宜的酸以已知方法反应制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过将游离态的碱溶于含适宜的酸的水溶液或水性醇溶液或其他适宜的溶剂内，再将溶液蒸发制成盐，或将游离态的碱与酸在有机溶剂内反应，此时可直接分离出盐或将溶液浓缩制成盐。
本发明化合物的酸加成盐可用己知方法用其盐再生制备。例如，
本发明母化合物可用其酸加成盐以碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理再生。
本发明化合物可用已知方法用其碱加成盐再生制备。例如，本发明母合物可用其碱加成盐以酸如盐酸处理再生制备。
本发明化合物在本发明制备过程中可制备成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可用水性／有机溶剂混合物重结晶制备，所用有机溶剂如二恶烷、四氢呋喃或甲醇。
根据本发明的又一特点，本发明化合物的碱加成盐可用游离态的酸与适宜的碱以已知方法反应制备。例如，本发明化合物的碱加成盐可通过将游离态的酸溶于含适宜的碱的水溶液或水性醇溶液或其他适宜的溶剂内，再将溶液蒸发制成盐，或将游离态的酸与碱在有机溶剂内反应，此时可直接分离出盐或将溶液浓缩制成盐。
起始物质和中间体可用已知方法制备，例如用后述实施例所述方法或其类似方法制备。
式(Ⅲ)化合物(其中R1、X1、X2和X6的定义如前所述，X7、X8和X9之一内代表C-R14(其中R14的定义如前所述，或是其适宜保护的衍生物)，其他的独立代表N或CR10(其中R10的定义如前所述))可以被国际专利申请WO96／22966号说明书中所述的方法制备。
各式中间体(树脂1)、(树脂2)、(树脂3)、(树脂4)、(树脂5)、(树脂6)、(树脂7)和(树脂8)是新化合物，因此这些物质及此处所述其制备方法也构成本发明特点。
本发明进一步以举例说明，但并不受此等实施例和参考例所限制。
于核磁共振光谱(NMR)中，化学位移是以相对于四甲基硅烷的ppm表示。各缩写的意义如下：s=单峰；d=双峰；t=三峰；m=多峰；dd=双双峰；b=广。
质谱(MS)是于装有电子喷射源和HP1100液体色谱仪的MicromassPlatform Ⅱ质谱仪上记录：使用乙腈与水(1∶1，体积／体积)的混合物作为移动相，流速0．3ml／分钟，注射溶积20微升，运转时间20分钟，扫描范围150-180道尔顿正／负，扫描时间2．0秒，ESI电压3．5Kv，ESI压力20n／m2氮。其缩写具如下意义：w=弱。实施例1化合物A、B和C
将({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酸[0．80g，参考例1]和3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基]-丙酸乙基酯[0．51g，参考例2(c)]于二甲基甲酰胺(25ml)内的溶液用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](0．80g)和二异丙基乙基胺(0．75ml)处理。于室温下搅拌2小时后，此反应混合物以水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐酸(1M)、然后用盐水洗涤，于硫酸镁上干燥，然后蒸发。残余油状物于二氧化硅上进行快速色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的混合物(25∶1，体积／体积)洗脱，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸乙基酯，为无色油状物(0．76g)。将此酯溶于四氢呋喃(50ml)内，再用水(10ml)内的单水合氢氧化锂(0．065g)处理。于室温下搅拌2小时，将混合物浓缩除去四氢呋喃。此刻水性残余物用乙酸乙酯洗涤，然后加盐酸(1M)酸化，再用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后于硫酸镁上干燥，蒸发，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸，为白色固体(0．58g，化合物A)，熔点73-76℃。[元素分析：C，60．69；H，6．85；N，11．79％。计算C30H39N5O7·0．67H2O：C，60．69；H，6．69；N，11．58％]。MS：580[MH]-。HPLC：RT=9．72分钟(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脱)。
(b)以类似实施例1(a)的方法，但用3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(b)]制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(3-咪唑-1-基)-丙-1-基]氨基}-丙酸，为白色固体(化合物B)，溶点58-62℃。MS：563[MH]-。HPLC：RT=9．70分钟(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脱)。
(c)以类似实施例1(a)的方法，但用3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(a)]制得3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，为白色固体(化合物C)，溶点104-106℃。[元素分析：C，62．19；H，6．43；N，8．94％。计算C32H38N4O8·0．67H2O：C，62．13；H，6．40；N，9．05％]。
MS：605[MH]-，HPLC：RT=11．92分钟(使用乙腈和水的混合物(1∶4至4∶1)梯度洗脱)。实施例2化合物D至BU
步骤1、使Wang树脂(3．0g，0．92mmol／g)在二氯甲烷(30ml)内溶涨15分钟，然后用二异丙基乙基胺(1．8ml)处理，再用丙烯酰氯(0．9ml)处理。将此混合物维持于室温下3小时，此期间不时摇动，然后过滤制得树脂A，该树脂再(ⅰ)用二氯甲烷(15ml)洗涤三次，(ⅱ)用甲醇(15ml)洗涤三次，(ⅲ)用二甲基甲酰胺(15ml)洗涤三次，(ⅳ)用甲醇(15ml)洗涤三次，(ⅴ)用二氯甲烷(15ml)洗涤三次，然后于干燥器内高真空干燥2小时。
步骤2、将树脂A(10ml)置于Jones管内，悬浮于二甲基甲酰胺(1ml)内，用1-(3-氨基丙-1-基)-2-吡咯烷酮(50mg)处理。于室温下放置90分钟后，将混合物过滤，制得树脂B，该树脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺(5ml)洗涤四次，(ⅱ)用甲醇(5ml)洗涤三次，(ⅲ)用二甲基甲醇胺(5ml)洗涤。
步骤3、将步骤2所制得的树脂B用({[3-甲氧基-4-(3-O-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基]-乙酸(30ml，参考例3)于二甲基甲酰胺(1ml)内的溶液处理，然后用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](30mg)于二甲基甲酰胺(1ml)和二异丙基乙基胺(30μl)内的溶液处理。于室温下静置3小时后，此期间不时搅拌，过滤，制得树脂C，该树脂(ⅰ)用二甲基甲酰胺(5ml)洗涤四次，(ⅱ)用甲醇(5mml)洗涤三次，(ⅲ)用二氯甲烷(45ml)洗涤四次，然后于干燥器内真空干燥2小时。
步骤4、将步骤3所制得的树脂C用二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(2ml，1∶1体积／体积)处理。于室温下静置45分钟后过滤混合物，此树脂用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-[3-(2-氧六吡啶-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物D)。MS：568[MH]+，HPLC：RT=3．11分钟，总样品主峰面积％=96％(梯度洗脱用乙腈和水的混合物3∶7至17∶3，体积／体积)。
以类似实施例2的方法，但于步骤2中用如表1所示的适宜取代的胺，制得化合物E至BU。
表1
Figure 9881250000651
Figure 9881250000652
Figure 9881250000661
Figure 9881250000691
Figure 9881250000701
Figure 9881250000711
Figure 9881250000721
实施例3化合物BV至FJ
步骤1、将实施例2步骤2中制得的树脂B用溴乙酸(0．47g)在二甲基甲酰胺(7ml)和二异丙基碳化二亚胺(0．67ml)内处理。于室温下静置1．5小时后，将混合物过滤，制得树脂D，再将其洗涤。
步骤2、将树脂D(100mg)于二甲基亚砜(1．5ml)内溶涨，然后用丙胺(10当量)处理。于80℃加热2小时将混合物过滤，制得树脂E，该树脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗涤三次，(ⅱ)用四氢呋喃洗涤三次，(ⅲ)用二氯甲烷洗涤三次。
步骤3、将树脂E用[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)]-乙酸(70mg，参考例5)于二酰胺(1ml)内的溶液、[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，-四甲基六氟磷酸尿](75mg)于二甲基甲酰胺(1ml)内的溶液、和二异丙基乙基胺(100μl)处理。于室温下静置2小时后，此期间不时摇动，然后将混合物过滤，制得树脂F，该树脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗涤四次，(ⅱ)用甲醇洗涤三次，(ⅲ)用二氯甲烷洗涤三次，然后真空干燥。
步骤4、将树脂F用二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(2ml，1∶1体积／体积)处理，并任其静置45分钟。将混合物过滤，树脂用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-丙-1-基氨基)-乙酰基]-3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物BV)。
用类似实施例3的方法，但于步骤1中用适宜的经取代胺和于步骤3中用适宜的经取代胺制得如表2所示的化合物BW至FJ。
表2
Figure 9881250000741
Figure 9881250000811
Figure 9881250000821
Figure 9881250000831
Figure 9881250000851
实施例4
步骤1、将实施例2步骤1中制得的树脂A悬浮于二甲基甲酰胺(30ml)内，然后用苯乙基胺(10当量)处理。于室温下静置过夜后，将混合物过滤，制得树脂G，该树脂再(ⅰ)用二甲基甲酰胺洗涤，(ⅱ)用四氢呋喃洗涤，(ⅲ)用二氢甲烷洗涤，然后于干燥器内高真空干燥2小时。
以类似制备方法，但用烯丙基胺、异丁基胺、(环己基)甲基胺、3-(2-氧-1-吡咯基)丙-1-基胺、4-苯基-1-丁基胺、胡椒基胺、3-(1-咪唑基)丙-1-基胺、3-(2-甲基-1-哌啶基)丙-1-基胺、2-(2-吡啶基)乙基胺、(2-乙酰氨基)乙基胺或2-甲氧基苄基胺代替苯乙基胺，制得树脂H至R。
以如下方式用ACT496机器人(96孔板编程)以树脂H至R制得144种化合物。
步骤2、将适宜的树脂(40ml，如上所制树脂H至S)置于每一孔内，用二甲基甲酰胺(1．2ml)处理5分钟，然后吸出。每一孔内加二甲基甲酰胺(0．35ml)，将此系统加热至30℃，每一孔用如下溶液处理：(ⅰ)二异丙基乙基胺于二甲基甲酰胺内的溶液(0．5ml，0．66M)，(ⅱ)N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸于二甲基酰胺内的溶液(0．375ml，0．294M)，和(ⅲ)[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿]于二甲基甲酰胺内的溶液(0．375ml，0．294M)。于30℃在混合下放置2小时后，吸干各孔，然后将每一孔内的树脂用二甲基甲酰胺(1．2ml)(搅拌5分钟下)洗涤五次。树脂H至S的其他批料进行类似的修改：用N-(9-芴基甲氧基羰基)-3-氨基丙酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)-4-氨基丁酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)肌氨酸或N-(9-芴基甲氧基羰基)-4-N-甲基氨基丁酸代替N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸。
步骤3、在搅拌下用在二甲基甲酰胺(1．2ml)内的20％哌啶处理各孔中由步骤2得到的树脂5分钟，抽干各孔，并重复上述程序。各孔中的树脂用二甲基甲酰胺(1．2ml)洗涤7次(同时搅拌5分钟)。
步骤4、将二甲基甲酰胺(0．35ml)加于每一孔的树脂内，然后加入以下溶液∶(ⅰ)二异丙基乙基胺于二甲基甲酰胺内的溶液(0．5ml，0．44M)，(ⅱ)4-(苯基脲基)苯基乙酸于二甲基甲酰胺内的溶液(0．375ml，0．196M)，和(ⅲ)[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿]于二甲基甲酰胺内的溶液(0．375ml，0．196M)。混合2小时后，吸干各孔，而且各孔用(ⅰ)二甲基甲酰胺(1．2ml)洗涤三次，(ⅱ)四氢呋喃(1．2ml)洗涤五次，(ⅲ)二氢甲烷(1．2ml)洗涤七次。另一些步骤3所制树脂批量以[4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸、[4-(苯基脲基)苯基]-丙酸、[3-(苯基脲基)苯基]-乙酸、[3-甲氧基-4(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸或[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-丙酸代替[4-(苯基脲基)苯基]-乙酸作类似修改。
步骤5、将系统停止加热。每一孔内的树脂用三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(2ml，1∶1体积／体积)处理45分钟，收取滤液，再重复一次此方法。合并的滤液于涡动蒸发器上蒸发(涡动的N2气)，制得化合物FK至KV，见表3至15。表3至15中所示保留时间(RT)、及总样品的主峰面积是于HPLC条件下测定的，使用以下洗脱剂：(ⅰ)0．05％乙腈内的三氟乙酸和水内的0．05％三氟乙酸的混合物(1∶19，体积／体积)，洗脱2分钟；(ⅱ)0．05％乙腈内的三氟乙酸和水内的0．05％的三氟乙酸混合物(19∶1至1∶19，体积／体积)，梯度洗脱10分钟；(ⅲ)0．05％乙腈内的三氟乙酸和水内的0．05％的三氟乙酸混合物(19∶1，体积／体积)，洗脱2分钟；(ⅳ)0．05％乙腈内的三氟乙酸和水内的0．05％三氟乙酸混合物(1∶19至19∶1，体积／体积)，梯度洗脱2分钟。
表3
Figure 9881250000901
Figure 9881250000911
表4
Figure 9881250000912
Figure 9881250000913
表5
Figure 9881250000941
表6
Figure 9881250000951
表7
Figure 9881250000961
表8
Figure 9881250000972
表9
Figure 9881250001001
Figure 9881250001011
表10
Figure 9881250001021
表11
表12
Figure 9881250001041
表13
Figure 9881250001051
表14
Figure 9881250001061
表15
Figure 9881250001071
实施例5化合物C、KW和KX
将3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸乙基酯[2．0g，参考例4(a)]于乙醇(50ml)内的溶液用氢氧化钠(3．5ml，1M)处理。于室温下搅拌3小时后，将混合物浓缩至干。残余物溶于水(12ml)内，且溶液的pH值通过添加浓盐酸(0．25ml)调整至1．0，然后用二氯甲烷萃取三次。收取生成的固体，用20％异丙醇水溶液重结晶二次，制得3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({{3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物C)，为白色固体(0．25g)，熔点183-187℃。[元素分析：C，63．2；H，6．3；N，9．2％。计算C32H38N4O8：C，63．4；H，6．3；N，9．2％]。
MS：605[MH]-，HPLC：RT=11．92(用乙腈和水的混合物1∶4至4∶1梯度洗脱)。
(b)以类似实施例5(a)的方式，但用3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯[参考例4(b)]制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物RW)，为白色泡沫。[元素分析：C，57．2；H，6．5；N，9．9％。计算C27H34N4O8·H2O：C，57．2；H，6．3；N，9．8％]，MS：543[MH]+。
(c)以类似实施例5(a)的方式，但用3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸乙基酯[参考例4(c)]制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸(化合物KX)，为黄色泡沫。[元素分析：C，59．5；H，6．5；N，11．9％。计算C29H37N5O7·H2O：C，59．5；H，6．7；N，11．95％]。MS：568[MH]+。实施例6化合物BD、D、LA、LB、LC、AO、AC和LD至LH
(a)步骤1、将({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酸[50g，参考例3]和3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[36g，参考例2(a)]于二甲基甲酰胺(500ml)内的溶液用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](53．2g)和二异丙基乙基胺(59ml)处理。于室温下搅拌3小时后，将反应混合物蒸发至干，残余物用水(3L)处理。此混合物用乙酸乙酯(1L)萃取二次，然后浓缩到干。残余物于二氧化硅上进行快速色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1，体积／体积)洗脱，制得3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酰基氨基}乙酰氨基]丙酸乙基酯，为黄色油状物(49g)。
步骤2、将此物质用甲醇(1L)和氢氧化钠(160ml，1．0M)处理，此反应混合物于40℃加热2小时。然后将反应混合物冷却，蒸发，并用水(1．5L)处理。用乙酸乙酯(500ml)洗涤水溶液，并通过添加浓盐酸进行酸化，至pH为1．0。收集所得固体，用水洗涤，然后真空干燥。用10％甲醇水溶液重结晶该物质，得到3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酰基氨基}乙酰氨基]丙酸(化合物BD)，其为白色固体，m．p．：172-174℃。[元素分析：C，62．4；H，6．2；N，9．5％。计算C31H36N4O8：C，62．8；H，6．1；N，9．45％]
(b)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)丙酸乙基酯[参考例2(b)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3-咪唑-1-基-丙-1-基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物BK)，为白色泡沫。MS：551[MH]+
(c)以类似实施例6(a)的方法，但用3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基]-丙酸乙基酯(参考例2(c))代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸(化合物D)，为白色泡沫。
[元素分析：C，58．9；H，6．2；N，11．5％。计算C29H37N5O7·H2O：C，59．5；H，6．7；N，11．95％]。MS：586[MH]+
(d)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯[参考例2(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)氨基}-丙酸(化合物LA)，为白色固体，熔点179-181℃。[元素分析：C，59．0；H，6．1；N，10．55％。计算C26H32N4O8：-C，59．1；H，6．1；N，10．6％]。MS：529[MH]+
(e)以类似实施例6(a)的方法，但用3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基]-丙酸乙基酯[参考例2(e)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基}-丙酸(化合物LB)，为白色泡沫。[元素分析：C，58．2；H，6．5；N，12．0％。计算C28H35N5O7·H2O：C，58．8；H，6．5；N，12．25％]。MS：553[MH]+
(f)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(2-羧基-乙基氨基)-丙酸二-乙基酯[参考例2(f)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-(2-羧基-乙基)-氨基}-丙酸(化合物LC)，为白色固体，溶点1117-121℃。[元素分析：C，56．5；H，5．85；N，10．6％。计算C25H30N4O8·H2O：-C，56．4；H，6．1；N，10．5％]。MS：533[MH]+
(g)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(g)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(2，3-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基]-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物AO)，为白色固体，熔点134-136℃。[元素分析：C，63．0；H，6．6；N，9．6％。计算C31H36N4O8：C，62．8；H，6．1；N，9．45％]。MS：593[MH]+
(h)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(3苯基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(h)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-(3-苯基-丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物AC)，为白色固体，熔点149-150℃。[元素分析：C，65．65；H，6．1；N，9．7％。计算C31H36N4O6：C，66．4；H，6．5；N，10．0％]。MS：561[MH]+
(i)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(苯基氨基)-丙酸乙基酯(根据Kano，Shinzo；Ebata，Tsutomu；Shibuya，Shiroshi，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1(1980)，Issue 10，2105-11所述方法制备)代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-苯基-氨基}-丙酸(化合物LD)，为米色固体。MS：519[MH]+
(k)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[参考例7(a)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物LE)，为白色固体，熔点187-189℃。[元素分析：C，63．1；H，6．5；N，9．2％。计算C32H38N4O8：C，63．35；H，6．3；N，9．2％]。MS：607[MH]+
(l)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(3，4-二乙氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[参考例7(b)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(3，4-二乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物LF)，为白色固体，熔点197-198℃。[元素分析：C，63．95；H，6．4；N，8．9％。计算C33H40N4O8：C，63．9；H，6．5；N，9．0％]。MS：621[MH]+
(m)以类似实施例6(a)的方法，但用3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[参考例7(c)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{(4-苄基氧基-3-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物LG)，为白色固体，熔点160-162℃。[元素分析：C，65．7；H，5．9；N，8．35％。计算C37H40N4O8·0．26H2O：C，66．0；H，6．1；N，8．3％]。MS：669[MH]+
(n)以类似实施例6(a)的方法，但用3-[(1，4-苯并二恶烷-6-基)-甲基氨基]-丙酸乙基酯[参考例7(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[(1，4-苯并二恶烷-6-基)-甲基]-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-氨基}-丙酸(化合物LH)，为白色固体，熔点175-178℃。
[元素分析：C，62．0；H，6．1；N，9．5％。计算C31H34N4O8·0．55H2O：C，62．0；H，5．9；N，9．3％]。MS：591[MH]+实施例7化合物LI
步骤1、将类似实施例6(a)的步骤1方法，但用3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(i)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1基)-氨基}-丙酸乙基酯。
步骤2、将此物质(0．75g)于二氯甲烷(10ml)内的溶液以三氟乙酸(1．75ml)处理，于室温下搅拌2．5小时。将反应混合物蒸发，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-(3-氨基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯三氟乙酸盐(1．0g)，其再以二氯甲烷(10ml)处理。将所得溶液冷至0℃，然后以三乙基胺(1．8ml)处理，再以甲烷磺酰氯(0．1ml)处理。此反应混合物于室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(10ml)稀释，用盐酸(10ml，1M)洗涤，再用水(10ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，再用盐水洗涤。有机层于硫酸镁上干燥，然后蒸发。残余物于二氧化硅上进行快速色谱分离，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1，体积／体积)洗脱，得白色泡沫(0．63g)。此物质再用实施例3(a)步骤2所述方法水解，制得3-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基-乙酰基]-(3-甲烷磺酰基氨基-丙-1-基)-氨基}-丙酸(化合物LI)，为无色泡沫，(0．43g)。MS：578[MH]+。实施例8化合物LJ至MD
以类似实施例3的方式，但于步骤2中用适宜取代的胺以及于步骤3中用({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酸(参考例1)或({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酸(参考例3)制得化合物LJ至MD，如表16所示。
表16
Figure 9881250001161
Figure 9881250001162
Figure 9881250001171
Figure 9881250001181
实施例9
(a)3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸钠盐
将3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸[17g，实施例5(a)]于乙醇(170ml)内的溶液用氢氧化钠溶液(23．3ml，1M)处理。于室温下搅拌24小时后，反应混合物用硅藻土短垫过滤，然后蒸发。残余物用热乙酸乙酯(200ml)研磨，并真空于燥。将所得泡沫溶于水(200ml)内，冻干40小时，制得标题化合物，为白色固体(15．4g)，熔点225℃(分解)。[元素分析：C，57．8；H，6．05；N，8．2；Na，3．5％。计算C32H37N4NaO8·2H2O：C，57．8；H，6．2；N，8．4；Na，3．5％]。
(b)以类似实施例9(a)的方式，但用3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸[实施例1(a)]，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸钠盐，熔点213℃(分解)。
[元素分析：C，57．55；H，6．4；N，10．85；Na，3．5％。计算C30H38N5NaO7·H2O：C，57．95；H，6．5；N，11．25；Na，3．7％]
(c)以类似实施例9(a)的方式，但用3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸[实施例6(a)]，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}-丙酸钠盐，熔点：大于250℃(分解)。参考例1({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酸
[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸(2．50g，参考例5)和肌氨酸乙基酯盐酸盐(1．23g)于二甲基甲酰胺(75ml)内的溶液用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](3．03g)和二异丙基乙基胺(4．30ml)处理。此反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用水(200ml)处理，过滤。将白色固体悬浮于四氢呋喃(100ml)内，此混合物再用于水(20ml)内的单水合氢氧化锂(0．45g)处理。搅拌45分钟后，将混合物浓缩除取四氢呋喃。所余水相用乙酸乙酯洗涤，然后加盐酸(1M)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐洗涤，然后于硫酯镁上干燥，蒸发，制得标题化合物(2．24g)，为白色固体，熔点125-130℃(分解)。HPLC∶RT=10．83分钟(用乙腈与水的混合物1∶4至4∶1体积／体积梯度洗脱)。MS(-ve)[M-1]-384。参考例2
(a)3-(3，4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯
将3，4-二甲氧基-苄基胺(100g)和丙烯酸乙酯(65ml)于乙醇(2L)和环己烷(1L)内的混合物于室温下搅拌20小时，然后蒸发，制得标题化合物，为无色油状物(154g)。MS：268[MH]+。
(b)以类似参考例2(a)的方法，但用1-(3-氨基丙-1-基)-咪唑，制得3-(3-咪唑-1-基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。MS：226[MH]+。
(c)以类似参考例2(a)的方法，但用1-(3-氨基丙-1-基)-2-吡咯烷酮，制得3-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。MS：243[MH]+。
(d)以类似参考例2(a)的方法，但用4-氨基丁酸乙基酯，制得3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯。
(e)以类似参考例2(a)的方法，但用1-(2-氨基乙基)-2-吡咯烷酮，制得3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基)-丙酸乙基酯。
(f)以类似参考例2(a)的方法，但用β-丙氨酸乙基酯，制得3-(2-羧基-1-基氨基)-丙酸二乙基酯。
(g)以类似参考例2(a)的方法，但用2，3-二甲氧基-苄基胺，制得3-(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯。
(h)以类似参考例2(a)的方法，但用3-苯基-丙-1-基胺，制得3-(3-苯基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。
(i)以类似参考例2(a)的方法，但用3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基胺(根据Muller，Dan；Zeltser，Irena；Bitan，Gal；Gilon，Chaim，J．Org．Chem．1997，62，411-416页所述方法制备)，制得3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-基氨基)-丙酸乙基酯。参考例3({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)乙酸
将搅拌的[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸(7．53g，参考例5)于二甲基甲酰胺(15ml)和二氯甲烷(150ml)混合物内的溶液用1-(3-二甲基氨基丙-1-基)-3-乙基碳化二亚胺(4．98g)处理，再用1-羟基苯并三唑(3．57g)、再用甘氨酸甲基乙酸盐(3．01g)、再用二异丙基乙基胺(4．10ml)处理。于室温下搅拌20小时后，此反应混合物用水(100ml)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，再用盐酸(1M)洗涤，再用盐水洗涤，然后于硫酸镁上干燥，蒸发。残余物用石油醚研磨，将所得奶色固体(6．25g)溶于四氢呋喃(200ml)内。此溶液用水(50ml)处理，再用单水合氢氧化锂(0．75g)处理。此混合物于室温下搅拌4小时，然后真空下除去四氢呋喃。加盐酸(12M)使水相酸化。所得固体用二乙醚洗涤，然后干燥，制得标题化合物(5．76g)，熔点130-134℃(分解)。HPLC∶RT=10．16分钟(用乙腈与水混合物4∶1至1∶4体积／体积梯度洗脱)。MS：370[M-1]- 。参考例4
(a)3-{(3，4-二甲氧基-苄基)-({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]氨基}-丙酸乙基酯
将({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酸[18．4g，参考例1]和3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯[13．4g，参考例2(a)]于二甲基甲酰胺(400ml)内的溶液用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿](19．1g)和二异丙基乙基胺(10．5ml)处理。于室温下搅拌20小时后，将反应混合物蒸发至干。残余物用水(800ml)处理，再用盐酸(175m1，1M)处理，此混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取二次。合并的有机萃取物用盐酸(500ml)、水(400ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤，然后于硫酸镁上干燥。蒸发。残余油状物于二氧化硅上进行快速色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的混合物(49∶1，体积／体积)洗脱，制得标题化合物，为淡褐色泡沫(26．4g)，熔点97-105℃。
[元素分析：C，63．4；H，6．7；N，8．7％。计算C34H42NO8·0．5H2O：C，63．3；H，6．8；N，8．8％]。
(b)以类似参考例4(a)的方法，但用3-(3-羧基-丙-1-基氨基)-丙酸二乙基酯[参考例2(d)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸乙基酯。
(c)以类似参考例4(a)的方法，但用3-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基氨基)-丙酸乙基酯[参考例2(e)]代替3-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯，制得3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-[2-(2-氧-吡咯烷-1-基)-乙基)-氨基}-丙酸乙基酯。参考例5[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酸
将[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]乙酸甲基酯(19．43g，参考例6)于甲醇(195ml)内的悬浮液用氢氧化钠溶液(65ml，1M)处理，此混合物于回流下加热1小时，得澄清溶液。将此反应混合物冷至室温下，然后过滤。滤液用水稀释至390ml，然后加热至50℃，加盐酸(80ml，1N)酸化至pH为1，用时一小时。所得悬浮液于50℃搅拌30分钟，然后任其冷至室温下，过滤。固体用水(200ml)洗涤二次，干燥，制得标题化合物(15．72g)，为白色固体，熔点179-181℃(分解)。参考例6[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酸基酯
将叔丁醇钾(1．44kg)于二甲基甲酰胺(6．6L)内的悬浮液冷至-5℃至-10℃，用2-硝基茴香醚(690g)和二氯乙酸甲酯(915g)的混合物处理4小时，此期间维持温度低于-5℃。然后此反应混合物用乙酸(770ml)处理，再用水(6．6L)处理，然后用叔丁基甲基醚(5．5L)萃取三次。合并的萃取物用水(5．5L)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(5．5L)、饱和盐水(5．5L)洗涤，然后于硫酸镁上干燥，得α-氯-3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸甲酯溶液。将此溶液减压浓缩至半量，然后用四氢呋喃(2L)处理，再用三乙基胺(751ml)处理，再用10％钯／碳(58．4g)于50psi氢压和50℃下氢化混合物8小时。将混合物冷却至室温并过滤。将此滤液于硫酸镁上干燥，得4-氨基-3-甲氧基苯基乙酸甲酯溶液，将此溶液加热至回流，然后用o-甲苯基异氰酸酯(598．5g)处理30分钟。再于回流下加热3小时后，此期间有固体沉积，将混合物冷至室温下。收取固体，用叔丁基甲基醚(4L)洗涤，然后于60℃真空炉内干燥，制得标题化合物(764．8g)，为白色固体，熔点167-168℃。实施例7(a)3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯
将β-丙氨酸乙基酯盐酸盐(1．6g)、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(1．8g)、氰基硼氢化钠(0．42g)和粉状3分子筛(2．5g)于乙醇(25ml)内的混合物于室温下搅拌24小时。再加另一整数份氰基硼氢化钠(0．42g)，于室温下再搅拌24小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯(100ml)处理，此溶液用10％碳酯钾水溶液(50ml)洗涤，再用水(25ml)洗涤二次，再用盐水(25ml)洗涤，然后于硫酸镁上干燥，蒸发。残余油状物于二氧化硅上进行快速色谱分离，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5，体积／体积)洗脱，制得标题化合物，为无色油状物(1．1g)。
(b)以类似参考例7(a)的方法，但用3，4-二乙氧基-苯甲醛，制得3-(3，4-二乙氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯。
(c)以类似参考例7(a)的方法，但用4-苄基氧基-3-甲氧基-苯甲醛，制得3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙基酯。
(d)以类似参考例7(a)的方法，但用1，4-苯并二恶烷-6-羧甲醛，制得3-[(1，4-苯并二恶烷-6-基)-甲基氨基)-丙酸乙基酯。体外和体内试验方法
1、各化合物对VLA4依赖性细胞粘连于纤联蛋白和VCAM上的抑制效果1．1RAMOS细胞的代谢标记
RAMOS细胞(pre-B细胞系，得自ECACC，Porton Dovn，UK)在加有5％胎牛血清(FCS，Gibco，UK)的RPMI培养基(Gibco，UK)内培养。鉴定前，将细胞以0．5×106细胞／mlRPMI的浓度悬浮，并以400μCi／100ml的[3H]-甲硫氨酸(Amersham，UK)于37℃下标记8小时。1．2粘连鉴定用96孔板制备
用50μl／孔3μg／ml人可溶性VCAM-l(R&D Systems Ltd，UK)或28．8微g／ml人组织纤连蛋白(Sigma，UK)涂覆Cytostar板(Amersham，UK)。于对照的非特异结合孔内使用50ml磷酸盐缓冲的食盐水。然后使板于25℃的培养箱内干燥过夜。第二天，用加有1％BSA(Sigma，UK)的200ml Pucks缓冲液(Gibco，UK)将板封闭。将板于室温下在暗处放置2小时。然后除去封闭缓冲液，将板倒转，轻轻用纸吸干。于板的适宜的对照试验结合和非特异性结合鉴定孔内加50ml／孔3．6％加有5mM氯化锰的Pucks缓冲液内的二甲基亚砜(致活整联蛋白受体，Sigma，UK)和0．2％BSA(Sigma，UK)。于试验孔内加50μl／孔以3．6％加有5mM氯化锰并在Pucks缓冲液内的二甲基亚砜稀释至适宜浓度的试验化合物。
将代谢标记的细胞以4×106细胞／ml的浓度悬浮于Pucks缓冲液内，此缓冲液内加有如上所述的氯化锰和BSA。所有板孔内都加50μl／孔于Pucks缓冲液内的1．8％二甲基亚砜和添加物内的细胞。
以VCAM-1或纤连蛋白涂覆的板也作同样处理，测定化合物对细胞结合于二种基质上的抑制数据。
1．3鉴定和数据分析的完成
将在对照物或试验化合物孔内包含细胞的板于室温下在暗处培养1小时。
然后将板置于Wallac Microbeta闪烁计数器(Wallac，UK)上计数，所得数据以Microsoft Excel(Microsoft，US)处理。数据是以IC50表示，即抑制50％对照结合的浓度。百分结合以如下等式计算：
{[(CTB-CNB)-(CI-CNs)]／(CTB-CNs)}×100=％结合其中CTB是结合于无抑制剂的以纤联蛋白(或VCAM-1)涂覆的孔上的计数，CNs是无基质的孔上的计数，而CI是含细胞粘连抑制剂的孔上的计数。
本发明化合物数据是以抑制细胞粘连于纤联蛋白和VCAM-1上的IC50表示。
本发明化合物数据是以抑制细胞粘连于纤联蛋白和VCAM-1的IC50表示。本发明特定化合物以IC50为1．0μmol至0．01nmol抑制细胞粘连于纤联蛋白和VCAM-1上。本发明特别优选的化合物以IC50为100nmol至0．01nmol抑制细胞粘连于纤联蛋白和VCAM-1上。
2、于鼠(mouse)和小鼠(rat)中对抗原引起的呼吸道发炎的抑制2．1动物的致敏
将小鼠(BrownNorway，HarlandOlac，UK)于第0、12和21天以卵白蛋白(100μg，腹腔内给药[i．p．]，Sigma，UK)与氢氧化铝佐剂(100mg，i．p．，Sigma，UK)-起于生理食盐水(1ml，i．p．)给药进行致敏。
此外，将鼠(C57)于第0和12天以卵白蛋白(10μg，i．p．)与氢氧化铝佐剂(20mg，i．p．)一起于生理食盐水(0．2ml，i．p．)给药进行致敏。2．2抗原激发
于第28-38天中间的任一天激发小鼠，而鼠是于第20-30天中间的任一天激发。
将动物曝露于以超声喷雾器(de Vilbiss Ultraneb，US)喷入卵白蛋白(10g／L)的曝露室内30分钟(小鼠)或1小时(鼠)，激发这些动物。2．3治疗方案
在抗原激发之前或之后，需要时对动物进行治疗。可将本发明的水溶性化合物溶于水(供经口[p．o．]给药)或生理食盐水(供气管内[i．t．]给药)内。0．5％甲基纤维素／0．2％多乙氧基醚80的水溶液(供经口[p．o]给药，都得自于MerckUKLtd．，UK)或生理食盐水(供气管内[i．t．]给药)中研磨和超声处理固体，由此将本发明化合物制成悬浮液。剂量体积是：小鼠1ml／kg，经口，或0．5ml／kg，经气管；鼠，10ml／kg，经口，或1ml／kg，经气管。2．4呼吸道发炎的评估
激发后24小时(小鼠)或48-72小时(鼠)评估肺内的细胞累积。用戊巴必妥钠(200ml／kg，i．p．，PasteurMerieux，France)使动物麻醉，然后立即作气管导流。通过支气管肺泡冲洗(BAL)收取呼吸道腔内的细胞或以酶(胶原酶，Sigma，UK)解凝集由肺组织收取细胞，其法如下。
用含10％胎牛血清(FCS，Serotec Ltd．，UK)的2整数份(各10ml／kg)RPMI 1640培养基(Gibco，UK)冲洗呼吸道完成BAL。集中收取到的BAL等份，如下计数细胞。
BAL后，立即用RPMI 1640／FCS冲洗肺脉管系统取出血中的细胞。取出肺叶，切成0．5毫米的块。将同源肺组织样品(小鼠：400mg；鼠150mg)于有胶原酶的RPMI 1640／FCS内培养(20单位／ml2小时，然后60单位／ml1小时，37℃)，由组织中解凝集出细胞。收取的细胞用RPMI1640／FCS洗涤。
以自动细胞计数器(Cobas Argos，US)计算由呼吸道和肺组织中收取到的总白细胞。以光显微镜观察用Wright-Giemza染色(Sigma，UK)染色的细胞区别出嗜曙红细胞、中性白细胞和单核白细胞的百分比。用抗CD2(计数总T细胞用的泛T细胞标计物)、CD4、CD8和CD25(活化T细胞的标计物)的带氟标记的(fluophore-labelled)抗体作流动细胞计数，由此计算T细胞。所有抗体都是由Serotec Ltd．，UK供应。2．5数据分析
细胞数据以未激发的、激发的和以载体处理的、及激发的并以化合物治疗的各组的平均数表示，包括平均数的标准误差。各治疗组之间的差异的统计学分析是用Mann-Whitney检验作单向双数评估。P＜0．05时无统计上的显著性。本发明抑制剂导致BAL和呼吸道组织内嗜曙红细胞和淋巴细胞在统计学上显著性的减少。本发明抑制剂以100mg至0．01mg／kg剂量使用时，导致BAL和呼吸道组织内嗜曙红细胞和淋巴细胞在统计学上显著性的减少。3、于过敏羊中抗原引起的呼吸道敏感的抑制
此实验基本上是根据W．M．Abraham等于J．Clin．Invest．(1994)Vol93，776-787所述方法完成。此实验使用过敏羊，此羊过去显示对以Ascaris suum抗原吸入激发发展成早期和晚期反应。本发明抑制剂是以喷雾剂给药于羊，在以1mg／kg剂量使用时，对Ascaris suum引起的呼吸道反应之减少有统计学上的显著性。

Claims (48)

1、一种通式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881250000021
其中：R1是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；X1、X2和X6独立代表N或CR2；及X3、X4和X5之一代表CR3，其他的独立代表N或CR2[其中R2是氢、
卤素、低级烷基或低级烷氧基；而R3代表
-L1-(CH2)n-C(=O)-N(R4)-CH2-CH2-Y基团，其中：
R4是芳基或杂芳基；或R4是任选被一或多个选自卤素、氧、R5、
-C(=O)-R7、-NH-C(C=O)-R7或-C(=O)
NY1Y2的取代基取代的烷基、烯基或炔基；或R4是环烯
基、环烷基或杂环烷基，其分别任选被一或多个选自氧、
R6或-L2-R6的基团取代{其中R5是酸性官能基(或对应
的经保护的衍生物)、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、
杂环烷基、-ZR7或-NY1Y2；R6是酸性官能基(或对应
的经保护的衍生物)、芳基、杂芳基、杂环烷基、-ZH、
-Z1R7或-NY1Y2；R7是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、
环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基
烷基；L2是亚烷基；Y1和Y2独立是氢、酰基、烷基[任选
被羟基、杂环烷基、或者一或多个羧基或-C(=O)-NHR8
基团(其中R8是氢或低级烷基)取代]、烷基磺酰基、芳
基、芳基烷基氧基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、杂芳基、
杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或-NY1Y2基团
可形成5-7元环形胺，其(ⅰ)可任选被一或多个选自以
下组中的取代基取代：羧酰氨基、羧基、羟基、氧基、羟
基烷基、HOCH2CH2-(OCH2CH2)m-(其中m是0或
者1或2的整数)、或任选被羧基或羧酰氨基取代的烷基，
(ⅱ)也可含另外的选自O、N、S或SO2的杂原子，以及
(ⅲ)也可稠合于另外的芳香族、杂芳香族、杂环烷基或
环烷基环上形成双环或三环系统；Z是O或S；而Z1是O
或S(O)m}；L1代表-R9-R10-键连，其中R9是直链或支链的C1-6亚烷基
链、直链或支链的C2-6亚烯基链、或直链或支链的C2-6
亚炔基链，而R10是直接键、环亚烷基、杂环亚烷基、亚
芳基、杂芳基二基、-C(=Z)-NR11-、
-NR11-C(=Z)-、-Z1-、-NR11-、-C(=O)-、
-C(=NOR11)-、-NR11-C(=Z)-NR11-、-SO2-NR11-、
-NR11-SO2-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、
-NR11-C(=O)-O-或-O-C(=O)-NR11-(其中R11
是氢原子或R4)；但不包括其中氧、氮或硫原子直接连接
在碳碳多键上的化合物；
Y是羧基(或酸生物等排物)或-C(=O)-NY1Y2；以及
n是1至6的整数]；及其前体药物、以及此等化合物及其前体药物之药物学上可接受的盐和溶剂合物。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，R1代表氢。
3、根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X1代表CR2，而R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中，R2是甲基。
5、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，X2代表CR2，而R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基。
6、根据权利要求5所述的化合物，其中，R2是甲氧基。
7、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，X3代表CH。
8、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，X6代表CH。
9、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，X4和X5之一代表CR3，而另一个代表CH。
10、根据权利要求9所述的化合物，其中，R3内的L1部分代表一R9-R10-键，而R9代表直链或分支的C1-6亚烷基链，以及R10代表-C(=O)-NR11-，其中R11是选自下述基团：
(ⅰ)氢；
(ⅱ)C1-6烷基；
(ⅲ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是芳基；
(ⅳ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是杂芳基；
(ⅴ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是环烷基；
(ⅵ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是羧基(或酸生物等排物)；或
(ⅶ)以R5取代的C1-6烷基，其中R5是-NY1Y2。
11、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，R3内的n部分是1。
12、一种式(Ⅰa)化合物：其中R4、R9、R11和Y的定义如权利要求1所述，X1和X2各独立代表CR2(其中每一个R2基团的定义如权利要求1、3、4、5或6所述)，而-R9-CON(R11)-CH2CON(R4)-CH2-Y连接在环的3或4位上，及其前体药物及药物学上可接受的盐，以及式(Ⅰa)化合物及其前体药物的溶剂合物(例如水合物)。
13、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，R9代表直链或分支的C1-4亚烷基。
14、根据权利要求13所述的化合物，其中，R9代表亚甲基。
15、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，R11代表氢，直链或分支的C1-4烷基，以芳基、杂芳基、C3-8环烷基或羧基取代的直链或分支的C2-3烷基，或者以-NY1Y2取代的直链或分支的C2-3烷基。
16、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，R4代表直链或分支的C1-10烷基。
17、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是芳基。
18、根据权利要求17所述的化合物，其中，R4代表3，4-二C1- 3烷氧基苄基。
19、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是杂芳基。
20、根据权利要求19所述的化合物，其中，R4代表3-(咪唑-1-基)-C1-3烷基。
21、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是C3-8环烷基。
22、根据权利要求21所述的化合物，其中，R4代表以C5-6环烷基取代的直链或分支的C1-3烷基。
23、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是C1-6烷氧基。
24、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是卤素。
25、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是酸性官能基。
26、根据权利要求25所述的化合物，其中，R4代表以羧基取代的直链或分支的C1-3烷基。
27、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以R5取代的直链或分支的C1-6烷基，而R5是杂环烷基。
28、根据权利要求27所述的化合物，其中，R4代表以1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二恶烷-6-基取代的直链或分支的C1-3烷基。
29、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表以-NY1Y2取代的直链或分支的C1-6烷基。
30、根据权利要求29所述的化合物，其中，R4代表以N-连接的5-7元环形胺取代的直链或分支的C2-3烷基。
31、根据权利要求30所述的化合物，其中，R4代表3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-C2-3烷基。
32、根据权利要求1-15之一所述的化合物，其中，R4代表C1-4烯基。
33、根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中，Y代表羧基。
34、根据权利要求12-33之一所述的化合物，其中，-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y连接在环4位上。
35、根据权利要求12所述的化合物，其中，R4代表C1-10烷基，以芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤素或-NY1Y2取代的C1-6烷基，或R4代表C1-4烯基；R11代表氢，C1-4烷基，以芳基、杂芳基、C3-8环烷基或羧基取代的C1-3烷基，或R11代表以-NY1Y2取代的C2-3烷基；R9代表C1-4亚烷基；X1代表CR2，其中R2是C1-4烷基；X2代表CR2，其中R2是C1-4烷氧基；Y代表羧基；而-R9-C(=O)-N(R11)-CH2-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y基团连接在环4位上；及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
36、根据权利要求1所述的化合物，其是选自于以下组中：3-{[{[(3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-甲基
氨基)-乙酰基]-]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]
-氨基}-丙酸，化合物A；3-{(3，4-二甲氧基-苄基)[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲
基)苯基]乙酰基}-N-甲基氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化
合物C；3-{[([3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)
-乙酰基]-[3-(2-氧-吡咯烷-1-基)-丙-1-基]-氨基}
-丙酸，化合物D；3-[(2，3-二甲氧基-苄基)-({2-[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基氨基}-乙酰基]-氨基]-丙酸，化合物
AO；3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-o-
甲苯基脲基)苯基]乙酰基氨基}乙酰氨基]-丙酸，化合物BD；3-{[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-N-
甲基氨基)-乙酰基)-(3-羧基-丙-1-基)-氨基}-丙酸，
化合物KW；3-{(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o
-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，
化合物LE；3-{(3，4-二乙氧基-苄基)-[({[3-甲氧基-4-(3-o-甲苯
基脲基)苯基]-乙酰基}-氨基)-乙酰基]-氨基}-丙酸，化合
物LF：及其前体药物，以及此类化合物及其前体药物的药物学上可接受的盐及溶剂合物(例如水合物)。
37、3-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-{2-[3-甲氧基-4-(3-O-甲苯基脲基)苯基]-乙酰基氨基}乙酰氨基]-丙酸，化合物BD，及其药物学上可接受的盐和溶剂合物。
38、根据权利要求1所述的化合物，其中，n是1、2或3。
39、一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1所述的化合物或者对应的前体药物、或此化合物或其前体药物的药物学上可接受的盐或溶剂合物，以及与其混合的药物学上可接受的载体或赋形剂。
40、根据权利要求1所述的化合物或对应的前体药物、或此化合物或其前体药物的药物学上可接受的盐或溶剂合物，其是用于治疗。
41、根据权利要求1所述的化合物或对应的前体药物、或此化合物或其前体药物的药物学上可接受的盐或溶剂合物，其是用于治疗患有通过给药α4β1介导之细胞粘连的抑制剂而得以缓解的疾病的患者。
42、根据权利要求39所述组合物，其是用于治疗患有通过给药α4β1介导之细胞粘连的抑制剂而得以缓解的疾病的患者。
43、根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求39所述的组合物，其分别是用于治疗炎性疾病。
44、根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求39所述的组合物，其分别是用于治疗哮喘。
45、根据权利要求1所述的化合物或对应的前体药物、或此化合物或其前体药物的药物学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗患有通过给药α4β1介导之细胞粘连的抑制剂而得以缓解的疾病的患者的药物中的应用。
46、根据权利要求1所述的化合物或对应的前体药物、或此化合物或其前体药物的药物学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗哮喘的药物中的应用。
47、一种治疗患有通过给药α4β1介导之细胞粘连的抑制剂而得以缓解的疾病的人或非人动物患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的根据权利1所述的化合物或对应的前体药物、或此类化合物或其前体药物的药药上可接受的盐或溶剂合物。
48、一种基本上是前述实施例中所述的化合物。
49、一种树脂，其是选自于树脂1、树脂2、树脂3、树脂4、树脂5、树脂6、树脂7和树脂8。
CNB988125005A 1997-12-23 1998-12-23 经取代的β-丙氨酸 Expired - Fee Related CN1163477C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9727532.5 1997-12-23
GBGB9727532.5A GB9727532D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds
US9260298P 1998-07-13 1998-07-13
US60/092,602 1998-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1283181A true CN1283181A (zh) 2001-02-07
CN1163477C CN1163477C (zh) 2004-08-25

Family

ID=26312873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988125005A Expired - Fee Related CN1163477C (zh) 1997-12-23 1998-12-23 经取代的β-丙氨酸

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1042279B1 (zh)
JP (1) JP4555469B2 (zh)
KR (1) KR20010033520A (zh)
CN (1) CN1163477C (zh)
AT (1) ATE289991T1 (zh)
AU (1) AU747907B2 (zh)
BR (1) BR9814376A (zh)
CA (1) CA2316235A1 (zh)
CZ (1) CZ20002342A3 (zh)
DE (1) DE69829215T2 (zh)
ES (1) ES2235383T3 (zh)
HK (1) HK1034508A1 (zh)
HU (1) HUP0101701A3 (zh)
IL (1) IL136584A (zh)
NO (1) NO20003273L (zh)
NZ (1) NZ505363A (zh)
SK (1) SK9372000A3 (zh)
TR (1) TR200001947T2 (zh)
WO (1) WO1999033789A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4564654B2 (ja) * 1998-01-23 2010-10-20 ノバルティス アーゲー Ｖｌａ−４アンタゴニスト
AU1881900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
BR0008280A (pt) * 1999-02-18 2001-11-06 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
NZ518886A (en) 1999-12-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
MXPA03003829A (es) 2000-11-04 2003-07-28 Aventis Pharma Ltd Acidos alcanoicos substituidos.
TWI312779B (zh) 2000-12-28 2009-08-01 Daiichi Seiyaku Co
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
MXPA06000850A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Daiichi Seiyaku Co Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
US20100261796A1 (en) * 2005-04-28 2010-10-14 Ferring B.V. Use of Novel Compounds for IBD Treatment
WO2007069635A1 (ja) 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69613985T2 (de) * 1995-08-30 2002-06-13 G.D. Searle & Co., Chicago Meta-guanidine, harnstoff, thioharnstoff oder azacyklische aminobenzoesäure-derivate als integrin antagonisten
WO1997036859A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
DE69706407T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
PL340261A1 (en) * 1997-10-31 2001-01-29 Aventis Pharma Ltd Substituted amilides

Also Published As

Publication number Publication date
AU1771999A (en) 1999-07-19
HUP0101701A3 (en) 2003-02-28
HUP0101701A2 (hu) 2001-11-28
NZ505363A (en) 2005-02-25
DE69829215T2 (de) 2005-07-21
EP1042279A1 (en) 2000-10-11
JP2001527061A (ja) 2001-12-25
CA2316235A1 (en) 1999-07-08
EP1042279B1 (en) 2005-03-02
NO20003273D0 (no) 2000-06-22
CN1163477C (zh) 2004-08-25
DE69829215D1 (de) 2005-04-07
BR9814376A (pt) 2000-10-10
NO20003273L (no) 2000-06-22
WO1999033789A1 (en) 1999-07-08
HK1034508A1 (en) 2001-10-26
IL136584A (en) 2005-03-20
TR200001947T2 (tr) 2001-01-22
ES2235383T3 (es) 2005-07-01
CZ20002342A3 (cs) 2001-11-14
IL136584A0 (en) 2001-06-14
SK9372000A3 (en) 2002-03-05
AU747907B2 (en) 2002-05-30
KR20010033520A (ko) 2001-04-25
JP4555469B2 (ja) 2010-09-29
ATE289991T1 (de) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1163477C (zh) 经取代的β-丙氨酸
CN1350534A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1158256C (zh) 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂
CN1254465C (zh) 钙代谢化合物
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1208319C (zh) 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
CN1214008C (zh) 治疗用的联芳基衍生物
CN101056845A (zh) 取代的苯胺衍生物
CN1933842A (zh) 包含苯并二氮杂环庚三烯衍生物和rsv融合蛋白抑制剂的药物组合物
CN1068591C (zh) 具有pdeiv和细胞因子活性的1,3－二氢－1－(苯基烷基)－2h－咪唑－2－酮衍生物
CN1192773C (zh) 环胺ccr3拮抗剂
CN1327443A (zh) 取代的酰苯胺化合物
CN1538951A (zh) 用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺
CN1556805A (zh) 作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1265591A (zh) 化合物
CN1323295A (zh) 调节细胞粘着抑制作用的氮杂双环化合物
CN1930138A (zh) 取代的吗啉和硫代吗啉衍生物
CN1642599A (zh) Acc抑制剂
CN1807426A (zh) 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
CN1659164A (zh) 苯并噁嗪酮衍生的化合物、它们的制备方法和作为药物的用途
CN1268117A (zh) 用于治疗关节炎的聚集蛋白聚糖酶和基质金属蛋白酶的新抑制剂
CN101035758A (zh) 苯基衍生物及其应用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1034508

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee