CN1265591A - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1265591A CN1265591A CN98807795A CN98807795A CN1265591A CN 1265591 A CN1265591 A CN 1265591A CN 98807795 A CN98807795 A CN 98807795A CN 98807795 A CN98807795 A CN 98807795A CN 1265591 A CN1265591 A CN 1265591A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- alkyl
- carboxylic acid
- dichloro benzyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药物可接受的盐或体内可水解的酯在治疗由单核细胞化学引诱蛋白-1(MCP-1)介导的疾病或症状中的应用,其中Z、X、T、A、R1、R2、p和q具有本说明书所定义的任何含义。某些式(Ⅰ)组分是新的,并与其药物组合物一起提供作为本发明的进一步特征。
Description
本发明涉及通过抑制单核细胞化学引诱蛋白-1(MCP-1)而起作用的抗炎化合物,特别涉及含吲哚部分的MCP-1的抑制剂化合物。本发明进一步涉及该化合物的制备方法、其制备中有用的中间体、其作为治疗剂的用途、以及含有该化合物的药物组合物。
MCP-1是促炎细胞因子的趋化因子家族的成员,此类细胞因子介导白细胞的趋药性和活化。MCP-1是一种C-C趋化因子,它属于已知的最有效和最具选择性的T细胞和单核细胞化学引诱剂和激活剂之一。MCP-1已在大量炎症疾病,包括类风湿性关节炎、血管小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请WO94/09128)、牙槽炎(Jones等,J.Immunol.,149,2147)和哮喘的病理生理中涉及到。认为MCP-1在病理上起作用的其它疾病有动脉粥样硬化(如Koch等,1992,J.Clin.Invest.,90,772-779)、牛皮癣(Deleuran等,1996,J.Dermatological Science,13,228-236)、皮肤延迟型过敏反应、肠炎疾病(Grimm等,1996,J.Leukocyte Biol.,59,804-812)、多发性硬化和脑外伤(Berman等,1996,J.Immunol.,156,3017-3023)。MCP-1抑制剂也可用于治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞以及移植排斥反应。
MCP-1通过MCP-1受体(也称为CCR2受体)起作用。MCP-2和MCP-3也可至少部分地通过MCP-1受体起作用。因此在本说明书中,当提到“MCP-1的抑制作用或拮抗作用”或“MCP-1介导的作用”时,包括了MCP-2和/或MCP-3通过MCP-1受体起作用时MCP-2和/或MCP-3介导的作用。
US 005389650A、US 005290798A、EP 0535926A1、EP 0535923A1、US 005190968A、EP 0535924A1、EP 0419049A1、US 5308850、EP0535925A1、WO 93/16069、WO 93/25546、US 005273980A和US 5272145公开了在吲哚环的氮上连接有苄基部分的吲哚化合物作为白三烯生物合成的抑制剂。类似的化合物还公开在下述文献中:WO 93/20078(严重头部损伤)、EP 0186367(抗变态反应)、EP 0275667(白三烯生物合成抑制剂)、US 4965369A(方法专利)、WO 94/14434(起拮抗作用的内皮素受体)、EP 0480659 A2(高尿酸血症的治疗)和WO 96/03377A1(毒覃碱受体的变构效应器)。
本发明建立在发现了一类含吲哚部分的化合物的基础上,该类化合物对MCP-1具有有效的抑制活性。
其中:
R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羧基、三氟甲氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉代、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3为任选取代的芳基或任选取代的五或六元杂芳环);
p为0-4,且当p为2-4时,R1可具有相同或不同的含义,前提条件是,不多于一个R1可以选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吗啉代和吡咯烷基;
T的化学式为:
-(CHR4)m-,
其中R4独立地选自氢或C1-4烷基,m=1-3,且当m是2或3时,R4可以具有不同的含义;
X为CO2R4、SO3H、氰基、-SO2NHR4(其中R4定义如上)、-SO2NHAr(其中Ar为任选取代的苯基或任选取代的五或六元杂芳环)、-CONHR5(其中R5为H、氰基、C1-4烷基、OH、-SO2-C1-4烷基、-SO2CF3、-SO2-苯基、-(CHR4)r-COOH(其中r为1-3,且当r为2-3时,R4(定义如上)可以具有不同的含义)),或X为式(II)的基团或X表示式(III)的基团
其中定义为R4的基团在上述R4的定义范围内可具有不同的含义;
A选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基和噻吩基;
R2独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、CF3O-、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基,或二个R2一起可形成与A环上的相邻碳原子相连的式-O(CH2)1-4O-的二价基团;
q为0-4,且当q为2-4时,R2可以具有相同或不同的含义;
Z为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙酰基、羧基C3-6环烷基或-(CHR4)r-NR6R7-(其中r为0-2,R6和R7独立地选自H和C1-4烷基,或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成五或六元非芳香环,该环任选含有另一选自O、N或S的杂原子)。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于拮抗温血动物如人体内MCP-1介导的作用的药物中的应用,其中R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉代、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3为任选取代的苯基或任选取代的五或六元杂芳环);
p为0-4,且当p为2-4时,R1可以具有相同或不同的含义,前提条件是,不多于一个R1可以选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吗啉代和吡咯烷基;Z为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟基甲基、羧基C3-6环烷基或-(CHR4)r-NR6R7(其中r为0-2,R6和R7独立地选自H和C1-4烷基,或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成五或六元非芳香环,该环任选含有另一选自O、N或S的杂原子);X、T、A、R2和q具有以上限定的任何含义。
在本说明书中“烷基”一词包括直链、支链结构和环系。例如,“C1-4烷基”包括丙基、异丙基、叔丁基和环丙烷。但是,提到单独的烷基如“丙基”时只特指直链的,提到单独的支链烷基如“异丙基”时只特指支链的,提到环状基团如“环丙烷”时只特指环状基团。类似的规则适用于其它基团,例如“羟基C1-4烷基”包括1-羟乙基和2-羟乙基。“卤素”一词是指氟、氯、溴、碘。
芳基和杂芳基的适宜的任选取代基是对上述R1和R2所定义的任何基团。“芳基”是指苯基或萘基,优选苯基。“杂芳基”是指具有至多3个或5个环杂原子(分别在单环和双环中)的芳香族5-10元单环或双环,环杂原子选自氮、氧和硫。“杂芳基”的例子包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基。
“C1-4烷酰氧基”的例子为乙酰氧基。“C1-4烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-4烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷硫基”的例子包括甲硫基和乙硫基。“C1-4烷基亚磺酰基”的例子包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷酰基”的例子包括丙酰基和乙酰基。“C1-4烷基氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“二(C1-4烷基)氨基”的例子包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。“C1-4烷氧基C1-4烷基”的例子包括甲氧基甲基和丙氧基乙基。“氨基甲酰基C1-4烷基”的例子包括氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基乙基。“羧基C3-6环烷基”的例子有2-羧基环丙烷和3-羧基环戊烷。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基”的例子为甲氨基羰乙基和乙氨基羰丙基。“N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基”的例子为二甲氨基羰乙基和甲基乙基氨基羰丙基。“羧基C1-4烷基氨基”的例子有羧甲基和羧丙基。
R1的具体基团包括例如三氟甲基、(1-4C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷酰基氨基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、羧基C1-4烷基氨基、乙酰基、苯氧基、任选带有二甲氨基、三氟甲基、氟、氯、甲氧基、甲基或氨基的苯基、萘基、噻吩-2-基、5-卤代噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶基。
p的具体取值是0、1或2。
Z的具体基团包括例如氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟甲基、2-羧基环丙基、氨基和乙酰基。
X的具体基团包括例如羧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、-CONHR5,其中R5为-SO2CF3-SO2-C1-4烷基或-SO2-苯基。
R2的具体基团包括例如三氟甲基、(1-4C)烷基、卤素、三氟甲氧基、(1-4C)烷氧基和硝基。
R1、p、Z、X、T、A、R2和q的优选含义如下。
R1的优选含义是C1-4烷氧基、卤素、硝基、氨基、苯氧基或三氟甲基,更优选的是氯和/或C1-4烷氧基。R1的另一优选含义包括例如羧甲基氨基。当R1为卤素时,优选氟、氯或溴。当R1为C1-4烷氧基时,优选甲氧基或乙氧基,特别是甲氧基。优选7位未被取代,并优选有不多于一个C1-4烷氧基。
优选p为1或2。
p和R1的优选组合如下。
当p=1时,则R1优选为4-甲氧基、4-苯基、4-氨基、5-氯、5-甲氧基、5-硝基、5-溴、5-苯氧基、5-氟、5-氨基、6-氟、6-三氟甲基、6-硝基或6-氯,更为优选的是4-氨基、5-氨基、5-氯或6-氯。
T优选为-CH2-。
X优选为羧基或-CONHR5(其按中R5如上所定义)。R5优选为-SO2CF3。X最优选为羧基。
A优选为苯基、萘基、呋喃基和噻吩基,尤其是苯基或噻吩基。当A是噻吩基时,则优选为噻吩-2-基。A最优选为苯基。
R2优选为氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基。R2的另一优选含义包括例如氟。
q优选为1或2,特别是2。
A、R2和q的优选组合如下。
当A是苯基,q是1时,则R2优选为氯,特别是3-氯或4-氯。R2的另一优选含义包括例如3-氟、4-氟或3-三氟甲基。
当A是苯基,q是2时,则R2优选为氯,特别是3,4-二氯。R2的另一优选含义包括例如氟,特别是3,4-二氟。
当A是苯基时,则T的邻位优选未被取代。
当A是噻吩-2-基时,则R2优选为氯,特别是5-氯。
Z优选是氢、溴或甲基,特别是氢。
Re是甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氨基、苯氧基、三氟甲基、羧基或羟基;
x是1或2,前提条件是最多有一个甲氧基;
X’是羧基、-CONHSO2CF3、-CONHEt或-CONHMe;
A’苯基或噻吩基;
Rf是氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基;
y是1或2;
Z’是氢、甲基、溴或羧基环丙基。
Re特别是甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氨基、苯氧基或三氟甲基。
Re优选为氯、氨基、氟、硝基或甲氧基。7位优选未被取代。
x和Re的优选组合如下。
当x=1时,则Re优选为氯、氨基、氟、硝基或甲氧基,特别是4-甲氧基、4-氨基、5-氯、5-甲氧基、5-硝基、5-溴、5-氟、5-氨基、6-氟、6-硝基或6-氯,尤其是4-甲氧基或4-氨基。
当x=4时,则Re优选为F。
Z’优选为氢。
X’优选为羧基。
A’优选为苯基。当A’是噻吩基时,优选为噻吩-2-基。
A’、Rf和y的优选组合如下。
当A’为苯基,y为1时,则Rf优选为氯,尤其是3-氯苯基或4-氯苯基。
当A’为苯基,y为2时,则Rf优选为氯,尤其是3,4-二氯苯基。
当A’为苯基时,则与吲哚环连接的CH2部分的邻位优选是氢。
当A’为噻吩-2-基时,则Rf优选为氯,尤其是5-氯。
本发明的另一方面是如上所定义的式(I)或(I’)的新化合物。
其中:
Ra是4-甲氧基、4-苯基、4-氨基、4-噻吩-2-基、5-氯、5-甲氧基、5-硝基、5-溴、5-苯氧基、5-氟、5-羧基甲氨基、5-氨基、6-氟、6-三氟甲基、6-硝基或6-氯;
c是0、1或2,前提条件是有不多于1个甲氧基;
W是氢、溴、甲基或反式环丙基-2-羧酸;
G是苯基或噻吩-2-基;
当G是苯基时,Rb是3-氯、3-三氟甲基、3-硝基、3-甲氧基、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基或4-氯;
当G是噻吩-2-基时,Rb是5-氯;
d是1或2。
Ra、c、G、Rb、W、A和d的优选含义如下。
Ra的优选含义为4-甲氧基、4-氨基、5-氟、5-氯、6-氯或5-甲氧基,更为优选的是4-氨基或5-氟。
c优选是0或1,更为优选的是1。
c和Ra的优选组合如下。
当c=1时,Ra优选为4-氨基、4-噻吩-2-基、4-甲氧基、5-氯、5-氟、5-氨基、6-氟或6-氯,但4-氨基、4-噻吩-2-基和5-氟是最优选的。
W优选为溴或氢,特别是氢。
G优选为苯基。
d优选为2。
当G是苯基时,Rb优选为3-氯、3-三氟甲基或4-氯。
G、d和Rb的优选组合如下。
当G是苯基,d是1时,则G与Rb一起优选为3-氯苯基、4-氯苯基、3-碘苯基、4-碘苯基或3-三氟甲基苯基,尤其是3-氯苯基、4-氯苯基或3-三氟甲基苯基。
当G是苯基,d是2时,则G与Rb一起优选为3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基,尤其是3,4-二氯苯基。
本发明的另一方面提供一种式(B)的新化合物或其药物可接受的盐:
其中X2是羧基、-CONHSO2CH3或-CONHSO2-苯基;Z2具有本文所定义的Z或Z’的任何含义,包括其具体和优选含义;Rw和Rx独立地为卤素;Ry独立地选自本文所定义的R1或Re的任何含义,包括其具体和优选含义;t是1或2。在这组化合物中,Rw和Rx都为氟或都为氯的那些化合物是特别优选的,尤其是Rw和Rx都为氯的那些化合物。X2是羧基的化合物也是特别优选的。
特别重要的式(I)、(I’)、(A)和/或(B)的化合物包括:例如,下文所附实施例列举的,尤其是实施例3和3.01至3.111的具体实施方案,这些化合物和/或这些化合物的应用被提供作为本发明的进一步特征。在这些化合物中,优选的化合物包括以下实施例所述的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯:实施例3、3.01、3.02、3.03、3.04、3.08、3.10、3.11、3.12、3.13、3.14、3.16、3.17、3.18、3.19、3.20、3.21、3.22、3.24、3.25、3.27、3.28、3.29、3.30、3.32、3.33、3.34、3.35、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.54、3.55、3.57、3.58、3.59、3.60、3.61、3.62、3.63、3.64、3.65、3.66、3.67、3.68、3.69、3.70、3.71、3.72、3.73、3.75、3.76、3.77、3.78、3.79、3.80、3.81、3.82、3.83、3.85、3.86、3.87、3.88、3.89、3.90、3.91、3.92、3.93、3.94、3.95、3.97、3.98、3.99、3.100、3.101、3.102、3.103、3.104、3.105、3.106、3.107、3.108、3.109、3.110和3.111。其中特别优选的化合物包括以下实施例所述的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯:实施例3.02、3.03、3.11、3.12、3.14、3.22、3.30、3.46、3.54、3.58、3.59、3.60、3.61、3.68、3.69、3.73、3.82、3.83、3.86、3.88、3.90、3.92、3.93、3.94、3.100、3.105、3.106、3.107、3.108、3.109、3.111。
适宜的药物可接受的盐包括酸加成盐,如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面,适宜的盐是碱盐,如碱金属盐,例如钠盐;碱土金属盐,例如钙盐或镁盐;有机胺盐,如三乙胺盐、吗啉盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、普鲁卡因盐、二苄胺盐、N,N-二苄基乙胺盐或氨基酸如赖氨酸盐。可以有一种以上阳离子或阴离子,这取决于带电官能团的数量和阳离子或阴离子的价态。优选的药物可接受的盐是钠盐。
某些式(I)的化合物可具有手性中心。应当理解,本发明包括所有式(I)化合物的光学异构体和非对映异构体。
本发明还涉及式(A)、式(B)或式(I)化合物的所有互变异构体。
还应理解,某些式(A)、式(B)或式(I)化合物能够以溶剂化及非溶剂化形式存在,例如水合形式。应当理解,本发明包括所有这类溶剂化形式。
含羧基或羟基的式(A)或式(I)化合物的体内可水解的酯为,例如在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的药物可接受的酯。
适宜的药物可接受的羧酸酯包括C1-6烷氧基甲酯,例如甲氧基甲酯;C1-6烷酰氧基甲酯,例如新戊酰氧基甲酯;2-苯并[c]呋喃酮基酯;C3-8环烷氧基-羰氧基C1-6烷基酯,例如1-环己基羰氧基乙酯;1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl),例如5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯;以及C1-6烷氧羰氧基乙酯,例如1-甲氧基羰氧基乙酯。它们可在本发明化合物的任何羧基上成酯。
含羟基的式(A)或式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯,如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚及其相应化合物,这些化合物由于酯在体内水解而降解生成母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基以及羧乙酰基。
本发明的另一方面提供一种制备式(A)化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯的方法,该方法包括:
其中E是以酯形式保护的羧基。
b)任选地使式(VI)的化合物互变得到另一式(VI)化合物,其中必要时对任何官能团进行保护,并任选地
i)脱除所有保护基;
ii)任选地形成药物可接受的盐或体内可水解的酯。
式(VI)的化合物可以按例如本文所述的方式互变,或按诸如官能团修饰或芳族取代等已知方法互变。
L的优选含义是氯和溴。E的优选含义是-CO2Et和-CO2Me。
可以在15-30℃,优选20-25℃的温度下,在惰性溶剂和碱如N,N-二甲基甲酰胺/氢化钠或二氯甲烷/氢氧化钠(任选在相转移催化剂如四正丁铵硫酸氢盐存在下)中,使式(IV)和式(V)的化合物一起反应1-6小时,优选1-3小时,得到式(VI)的化合物。
式(IV)的化合物可商购获得,由商购的式(IV)化合物通过已知方法进行修饰制得,或由下述方法制备:
其中R8是C1-4烷基。
在雷泽特(Reissert)反应条件下,如在惰性溶剂(如四氢呋喃)中,在碱(如乙醇钾)存在下,于15-30℃,优选20-25℃的温度范围,使式(VII)和式(VIII)的化合物一起反应10-20小时,优选15-17小时。分离生成的化合物并溶解在醇(如乙醇)和有机酸(如乙酸)中,再加入过渡金属催化剂(如10%Pd/C)和环己烯。该混合物于60-120℃,优选70-90℃下,加热15-25小时,优选16-20小时,得到式(IV)的化合物;或
b)使式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应:其中R1和p如式(A)中所定义;
其中R9是C1-4烷基。
在费歇尔(Fischer)反应条件下,如加有机酸(如乙酸),在醇(如乙醇)中,于60-90℃,优选75-85℃的温度下,使式(IX)和式(X)的化合物一起反应1-5小时,优选1-3小时。生成的的化合物与强酸(如多磷酸)混合,并于90-150℃,优选100-120℃下,加热0.5-4小时,优选0.5-2小时,得到W是氢的式(IV)化合物。然后,如果需要,可任选地采用本领域已知技术,如下述技术,将W转化成式(A)中定义的另一含义的W。
式(V)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物好是已知的,或可商购获得,或通过可商购原料或已知原料的标准操作采用本领域已知方法来制备。
R8和R9是C1-4烷基,优选是甲基或乙基。
可以理解,与上述类似的方法可用于制备式(I)、(I’)和(B)的化合物。
同样可以理解,式(A)、(B)、(I)和(I’)化合物中的各种任选取代基中,某些取代基可以在上述方法之前或紧随上述方法之后,通过标准芳族取代反应引入,或通过常规官能团修饰得到,这些内容包括在本发明的方法方面中。这些反应和修饰包括,例如,借助芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化而引入取代基。这种方法的反应剂和反应条件在化学领域是熟知的。芳族取代反应的具体例子包括采用浓硝酸引入硝基;采用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝),在弗瑞德-克来福特条件下引入酰基;采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝),在弗瑞德-克来福特条件下引入烷基;以及引入卤素基团。修饰的具体例子包括:通过例如用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸存在下用铁进行加热处理,将硝基还原成氨基;将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。在上述方法之前或紧随上述方法之后进行的取代和修饰反应的具体例子通过下述实例说明,但不受这些实施例的限制。在这些实例中,除另有说明外,各可变基团如式(A)中所定义。
1)Ra的修饰
可以理解,类似的方法可用于制备R1是任选取代的苯基或任选取代的五或六元杂芳环的式(I)化合物。适宜的反映条件列举如下。
在60-100℃,优选75-85℃的温度下,优选在惰性气氛中,在过渡金属催化剂(例如四(三苯膦)钯(0))存在下,在惰性溶剂(如甲苯)和醇(如乙醇)中,使Ra=Br的式(XI)化合物和式(XII)化合物一起与与碱(如碳酸钾)水溶液反应14-20小时,优选15-17小时。
b)Ra=NH2时:使Ra=NO2的式(XI)化合物在标准条件下还原,得到Ra=NH2的式(XI)化合物。适宜的反应条件列举如下。
于30-80℃,优选50-70℃下,使Ra=NO2的式(XI)化合物与还原剂(如硼氢化钠)和氯化亚锡二水合物在醇(如乙醇)中反应2-10小时,优选4-6小时。
适宜的反应条件列举如下。
i)Xa是以酯形式保护的羧基的一般情况:于10-50℃,优选20-30℃的温度范围,在惰性溶剂(如四氢呋喃)和醇(如甲醇)中,在碱(如氢氧化钠)存在下反应1-25小时,优选15-20小时,再加入水和酸(如乙酸)。
ii)Xa是-CO2Me的特殊情况:于100-125℃,尤其是115-120℃的温度范围内,与盐(如碘化锂)在有机碱(如吡啶)中反应3-10小时,优选5-7小时,然后加入酸水溶液(例如2M盐酸)。
3)W的修饰
a)W=Br时:可以使W=氢的式(XI)化合物在标准条件下溴化,得到W=Br的式(XI)化合物。适宜的反应条件列举如下。
W=Br的式(XI)化合物可如下制备:于10-30℃,优选20-25℃下,使W=氢的式(XI)化合物在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中与溴反应5-55分钟,特别是25-35分钟。
有关苄基吲哚化合物合成的细节,读者还可参考如下专利:US005389650A、US 005290798A、EP 0535926A1、EP 0535923A1、US005190968A、EP 0535924A1、EP 0419049A1、US 5308850、EP0535925A1、WO 93/16069、WO 93/25546、US 005273980A和US5272145、WO 93/20078、EP 0186367、EP 0275667、US 4965369A(方法专利)、WO 94/14434、EP 0480659A2和WO 96/03377A。
还可以理解,在本文提及的某些反应中,可能必须或需要保护化合物中的所有敏感基团。必须或需要进行保护的场合以及适宜的保护方法对本领域技术人员是已知的。因此,如果反应物含有诸如氨基、羧基或羟基之类的基团,则在本文提及的某些反应可能需要保护该基团。
氨基或烷氨基的适宜保护基为,例如:酰基,例如烷酰基,如乙酰基、烷氧基羰基,例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;芳基甲氧羰基,例如苄氧羰基;或芳酰基,例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件随所选择的保护基而必然有所不同。例如,酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而脱除。另外,叔丁氧基羰基之类的酰基可以通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸进行处理而脱除,苄氧羰基之类的芳基甲氧羰基可以通过例如用催化剂如钯-碳催化剂进行氢化而脱除,或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理而脱除。其它适宜的伯氨基保护基为例如邻苯二甲酰基,该基团可以通过用烷基胺如二甲氨基丙胺或用肼处理而脱除。
适宜的羟基保护基为例如酰基,例如烷酰基,如乙酰基;芳酰基,例如苯甲酰基;或芳甲基,例如苄基。上述保护基的脱保护条件随所选择的保护基而必然有所不同。例如,烷酰基或芳酰基之类的酰基可以通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而脱除。另外,苄基之类的芳甲基可以通过例如用催化剂如钯-碳催化剂进行氢化而去除。
适宜的羧基保护基为例如酯化基团,例如,甲基或乙基,该基团可以通过例如用碱如氢氧化钠进行水解而脱除;或者叔丁基,该基团可以通过例如用酸如三氟乙酸之类的有机酸处理而脱除;或者苄基,该基团可以通过例如用催化剂如钯-碳催化剂进行氢化而脱除。
可以在合成中的任何方便的步骤采用化学领域熟知的常规技术脱除保护基。
当需要式(A)、式(B)或式(I)化合物的药物可接受的盐时,该盐可以如下制得:例如使所述化合物与适当的酸(提供生理上可接受的阴离子)反应,或与适当的碱(提供生理上可接受的阳离子)反应,或采用任何其它的常规成盐方法。
当需要式(I)化合物的光学活性形式时,可以如下制得:例如采用光学活性起始原料进行前述方法之一,或采用常规方法拆分外消旋形式的所述化合物。
本发明的另一方面提供一种拮抗有需要的温在热血动物如人体内MCP-1介导的作用的方法,该方法包括给所述动物施用有效量的式(A)、式(B)或式(I)的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明的另一特征提供一种治疗由MCP-1介导引起的疾病或医学症状的方法,该方法包括,给所述温血动物施用有效量的式(A)、式(B)或式(I)的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯。本发明的另一方面提供式(I)、式(A)或式(B)的化合物在制备用于治疗由MCP-1介导的疾病或医学症状中的应用。这类疾病可包括例如任何本文前面提到的那些疾病。本发明的另一方面提供式(A)或式(B)或其药物可接受的盐或体内可水解的酯在人或动物的治疗方法中的应用。本发明的另一方面提供一种在有需要的温血动物体内抑制MCP-1与其受体结合的方法,该方法包括,给所述温血动物施用有效量的式(A)、式(B)或式(I)的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯。本发明的另一方面提供式(I)、(A)或(B)的化合物在制备用于抑制MCP-1与其受体结合的药物中的应用。
为了使用式(A)、式(B)或式(I)的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯对包括人在内的哺乳动物进行治疗处理,尤其是治疗炎症,一般是按照标准药物惯例将化合物制成药物组合物。
因此,本发明的另一方面提供一种药物组合物,该组合物包括一种式(A)的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯,以及一种药物可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供一种药物组合物,该组合物包括一种式(B)的化合物或其药物可接受的盐和一种药物可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可采用适于口服的剂型(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水或油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适于局部使用的剂型(例如霜剂、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)、适宜吸入的剂型(例如细分散粉末或液体气雾剂)、适于吹入给药的剂型(例如细分散粉末)或适于肠胃外给药的剂型(例如用于静脉、皮下、肌内或肌内剂量给药的无菌水溶液或油溶液,或用于直肠剂量给药的栓剂)。
本发明的组合物可采用本领域公知的常规药物赋形剂通过常规方法制得。例如,用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适于片剂配制的药物可接受的赋形剂包括,例如,惰性稀释剂,如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙;成粒剂和崩解剂,如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,如淀粉;润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石;防腐剂,如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯;以及抗氧剂,如抗坏血酸。片剂可不包衣或包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收,或改进其稳定性和/或外观,在这两种情况下都采用本领域公知的包衣剂和方法步骤。
口服使用的组合物可为硬明胶胶囊剂型,其中活性成分与一种惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合,或为软明胶胶囊剂型,其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细粉状的活性成分及一种或多种悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、或氧化乙烯与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或氧化乙烯与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中进行配制。油悬浮液还可含有增稠剂,如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗坏血酸之类的抗氧化剂来防腐。
适合通过加入水来制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒一般含有活性成分和一种分散剂或润湿剂以及一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或润湿剂及悬浮剂的例子前面已提到。还可含有其它赋形剂,如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可为水包油型乳液剂型。油相可以是植物油如橄榄油或花生油,或矿物油如液体石蜡,或其混合物。适合的乳化剂可以是例如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述乳液也可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖来配制,还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物也可为可注射的无菌水或油悬浮液剂型,可按已知方法用一或多种前面已提及的适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在肠胃外用药可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如1,3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过使活性成分与适合的非刺激性赋形剂混合来制备,所述赋形剂在常温下为固态,但在直肠温度下为液态,因而将在直肠内熔化而释放药物。适合的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部制剂如霜剂、软膏、凝胶和水或油溶液或悬浮液,一般可用本领域公知的常规方法,用常规的局部可接受的载体或稀释剂配制活性成分而制得。
用于吹入给药的组合物可为含有平均直径为例如30μ或小得多的颗粒的细分散粉末剂型,粉末本身仅含有活性成分或活性成分被一或多种生理上可接受的载体如乳糖稀释。因此用于吹入的粉末便于保持在含有例如1至50mg活性成分的胶囊中,以便用搅动吸入器用药,就象吹入已知药剂色甘酸钠那样。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压气雾剂剂型,该剂型设计成以含有细分散固体或液滴的气雾剂形式配出活性成分。可使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟代烃或烃类。为方便起见,气雾剂装置设计成配出定量的活性成分。
关于制剂方面的进一步的资料,请读者参见《综合医用化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry,Corwin Hansch;Chairmanof Editorial Board,Pergamon Press 1990)第5卷第25.2章。
与一种或多种赋形剂混合产生单个剂型的活性成分的量必须随接受治疗的主体和具体给药途径而改变。例如,用于人口服的制剂一般含有例如0.5mg至2g与适当的和方便量的赋形剂混合的活性成分,赋形剂的量可为总组合物重量的约5至约98%(重量)。单位剂型一般含有约1mg至约500mg活性成分。关于给药途径及剂量方案方面的进一步的资料,请读者参见《综合医用化学》(ComprehensiveMedicinal Chemistry,Corwin Hansch;Chairman of EditorialBoard,Pergamon Press 1990)第5卷第25.3章。
根据公知的医学原理,式I化合物用于治疗或预防用途的剂量大小自然根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别及给药途径而改变。如上所述,式I化合物适用于治疗仅仅由于或部分由于大鼠的法尼化(farnesylation)作用所致的疾病或医学症状。
式I化合物用于治疗或预防用途中时,一般在给药时使日剂量在例如0.5mg至75mg/kg体重的范围内,如需要以分剂量给药。采用肠胃外途径时一般给药剂量较小。例如,静脉内给药时一般使用在例如0.5mg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地,吸入给药时使用在例如0.5mg至25mg/kg体重范围内的剂量。但优选口服。
下面说明但不限制本文所定义的用于对人进行治疗或预防的本发明代表性药物剂型(活性成分称为“化合物X”):(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(i)
(j)
(k)
(l)
片剂I | mg/片 |
化合物X | 100 |
乳糖(欧洲药典) | 182.75 |
Croscarmellose sodium | 12.0 |
玉米淀粉糊(5%w/v糊) | 2.25 |
硬脂酸镁 | 3.0 |
片剂II | mg/片 |
化合物X | 50 |
乳糖(欧洲药典) | 223.75 |
Croscarmellose sodium | 6.0 |
玉米淀粉 | 15.0 |
聚乙烯吡咯烷酮(5%w/v糊) | 2.25 |
硬脂酸镁 | 3.0 |
片剂III | mg/片 |
化合物X | 1.0 |
乳糖(欧洲药典) | 93.25 |
Croscarmellose sodium | 4.0 |
玉米淀粉糊(5%w/v糊) | 0.75 |
硬脂酸镁 | 1.0 |
胶囊 | mg/胶囊 |
化合物X | 10 |
乳糖(欧洲药典) | 488.5 |
镁 | 1.5 |
注射剂I | (50mg/ml) |
化合物X | 5.0%w/v |
1M氢氧化钠溶液 | 15.0%v/v |
0.1M盐酸 | 调至pH7.6 |
聚乙二醇400 | 4.5%w/v |
注射用水 | 至100% |
注射剂II | (10mg/ml) |
化合物X | 1.0%w/v |
磷酸钠(英国药典) | 3.6%w/v |
0.1M氢氧化钠溶液 | 15.0%v/v |
注射用水 | 至100% |
注射剂III | (1mg/ml,缓冲至pH6) |
化合物X | 0.1%w/v |
磷酸钠(英国药典) | 2.26%w/v |
柠檬酸 | 0.38%w/v |
聚乙二醇400 | 3.5%w/v |
注射用水 | 至100% |
气雾剂I | mg/ml |
化合物X | 10.0 |
脱水山梨糖醇三油酸酯 | 13.5 |
三氯一氟甲烷 | 910.0 |
二氯二氟甲烷 | 490.0 |
气雾剂II | mg/ml |
化合物X | 0.2 |
脱水山梨糖醇三油酸酯 | 0.27 |
三氯一氟甲烷 | 70.0 |
二氯二氟甲烷 | 280.0 |
二氯四氟乙烷 | 1094.0 |
气雾剂III | mg/ml |
化合物X | 2.5 |
脱水山梨糖醇三油酸酯 | 3.38 |
三氯一氟甲烷 | 67.5 |
二氯二氟甲烷 | 1086.0 |
二氯四氟乙烷 | 191.6 |
气雾剂IV | mg/ml |
化合物X | 2.5 |
大豆卵磷脂 | 2.7 |
三氯一氟甲烷 | 67.5 |
二氯二氟甲烷 | 1086.0 |
二氯四氟乙烷 | 191.6 |
软膏 | ml |
化合物X | 40mg |
乙醇 | 300μl |
水 | 300μl |
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮 | 50μl |
丙二醇 | 至1ml |
附注:
以上制剂可通过制药领域中公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可以按常规方法包肠溶衣,例如包乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。气雾剂(h)-(k)可与标准计量剂量的气雾剂分配器一起使用,且悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可换为另一种悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚-80、聚油酸甘油酯或油酸。
生物试验
以下生物试验方法、数据和实施例用于说明本发明。
缩写:ATCC 美国典型培养物保藏中心(Rockville,USA)BCA Bicinchroninic acid,(与硫酸铜一起用于测定蛋白)DMEM Dulbecco改良伊格尔培养基EGTA 亚乙基双(氧亚乙基次氮基)四乙酸FCS 胎牛血清HBSS 汉克氏平衡盐溶液hMCP-1 人类单核细胞化学引诱蛋白-1PBS 磷酸缓冲盐溶液PCR 聚合酶链反应
用AMPLITAQTM(购自Perkin-Elmer Cetus)作热稳定DNA聚合酶的来源。
结合缓冲液是50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5%胎牛血清,用1M NaOH调至pH7.2。
非必需氨基酸(100X浓缩物)为:L-丙氨酸,890mg/l;L-天冬酰胺,1320mg/l;L-天冬氨酸,1330mg/l;L-谷氨酸,1470mg/l;甘氨酸,750mg/l;L-脯氨酸,1150mg/l;L-丝氨酸,1050mg/l。
次黄嘌呤和胸苷补充剂(50×浓缩物)为:次黄嘌呤,680mg/l;胸苷,194mg/l。
青霉素-链霉素为:青霉素G(钠盐),5000单位/ml;硫酸链霉素,5000μg/ml。
人单核细胞系THP-1细胞来自ATCC,保藏号为ATCC TIB-202。
汉克氏平衡盐溶液(HBSS)来自Gibco;参见Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1949,71,196。
合成细胞培养基RPMI 1640来自Gibco;它含有无机盐[Ca(NO3)2·4H2O 100mg/l;KCl 400mg/l;MgSO4·7H2O 100mg/l;NaCl6000mg/l;NaHCO3 2000mg/l;Na2HPO4(无水)800mg/l]、D-葡萄糖2000mg/l、还原型谷胱甘肽1mg/l、氨基酸和维生素。
FURA-2/AM为1-[2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧]-2-(2′-氨基-5′-甲基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸五乙酰氧基甲基酯,来自Molecular Probes,Eugene,Oregon,USA。
一般分子生物学操作可以按照“Molecular Cloning-ALaboratory Manual”Second Edition,Sambrook,Fritsch andManiatis(Cold Spring Harbor Laboratory,1989)中所述的任何方法进行。
hMCP-1拮抗剂的生物测定
a)hMCP-1受体结合试验
i)hMCP-1受体的克隆和表达
用基于已公开的MCP-1受体序列(Charo et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,2752)的适合的寡核苷酸引物,由THP-1细胞RNA用PCR法克隆MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。将所得PCR产物克隆至载体PCR-IITM(In Vitrogen,San Diego,CA)中。将无差错CCR2B cDNA作为HindIII-NotI片段亚克隆至真核表达载体pCDNA3(In Vitrogen)中,分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀(Wigler et al.,1979,Cell,16,777)将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染至CHO-K1细胞中。在细胞已转染24小时后,通过加入1mg/ml Geneticin Sulphate(G418,Gibco BRL)选择转染细胞。如前人所述(Needham et al.,1995,Prot.Express.Purific.,6,134)进行RNA的制备和Northern印迹分析。CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)被鉴定为最高MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
在补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1×非必需氨基酸、1×次黄嘌呤和胸苷补充剂及青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml,GibcoBRL)的DMEM中培养CHO-CCR2B细胞。用如前人所述(Siciliano etal.,1990,J.Biol.Chem.,265,19658)的细胞溶解/差速离心法制备膜片段。通过BCA蛋白测定法(Pierce,Rockford,Illinois)按制造商的说明书估测蛋白质浓度。
iii)测定
用Bolton和Hunter接合法(Bolton et al.,1973,Biochem.J.,133,529;Amersham International plc)制备125I MCP-1。用Ernst et al.,1994,J.Immunol.,152,3541的方法进行平衡结合测定。简言之,将不同量的125I标记的MCP-1加至100ml结合缓冲液中的10mg纯化的CHO-CCR2B细胞膜中。在室温下温育1小时后,过滤结合反应混合物,通过板式洗涤器(Packard HarvesterFiltermateTM 196)洗涤5次。向各孔中加入闪烁液(25μl,MicroscintTM-20,用于含水试样的高效液体闪烁计数液),用平板密封器将板盖住,并计数(Packard Top CountTM)。在不同浓度的未标记MCP-1存在下用100pM125I标记的MCP-1如上进行非标记竞争研究。通过在反应中加入200倍摩尔过量的未标记MCP-1测定非特异性结合。
用由CHO-CCR2B细胞制备的膜片段进行的配体结合研究表明:CCR2B膜蛋白的浓度为0.2 pmol/mg,并选择性地以高亲合力结合MCP-1(IC50=110pM,Kd=120pM)。与这些膜的结合是完全可逆的,在室温下45分钟后达到平衡,MCP-1使用浓度在100pM和500pM之间时MCP-1结合与CHO-CCR2B细胞膜浓度之间有线性关系。
用八点剂量-反应曲线,以二次重复试验在一个浓度范围内(0.1-200μM)与100pM标记的MCP-1竞争测试溶于DMSO(5μl)中的测试化合物,并计算IC50浓度。
b)THP-1细胞中MCP-1介导的钙通透
在补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、及青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml,Gibco BRL)的合成细胞培养基RPMI 1640中培养人单核细胞系THP-1。将THP-1细胞在HBSS(无Ca2+和Mg2+)+1mg/ml BSA中洗涤,以3×106个细胞/ml的密度重悬浮于相同的缓冲液中。然后将细胞在37℃下与1mM FURA-2/AM一起温育30分钟,在HBSS中洗两次,以1×106个细胞/ml的重悬浮。将THP-1细胞悬浮液(0.9ml)加至5ml一次性比色杯中,杯中装有磁力搅棒和2.1ml预热的(37℃)含1mg/ml BSA、1mM MgCl2和2mM CaCl2的HBSS。将比色杯置于荧光分光光度计(Perkin Elmer,Norwalk,CT)中,搅拌下在37℃预温育4分钟。记录荧光70秒,10秒后向杯中加入hMCP-1以刺激细胞。通过交替在340nm和380nm激发并随后测量在510nm处荧光发射的强度测量[Ca2+]i。计算并显示在340nm和380nm激发后发射的荧光强度之比(R),按以下公式得出胞质[Ca2+]的估计量:
[Ca2+]i=Kd(R-Rmin)(Sf2/Sb2)
(Rmax-R)
其中在37℃下FURA-2 Ca2+配合物的Kd取224nm时的值,Rmax为加入10mM Ionomycin后测定的最大荧光比,Rmin为通过随后加入含5mM EGTA的无Ca2+溶液测定的最小比,Sf2/Sb2为分别在Rmin和Rmax下测定的在380nm激发的荧光值之比。
用hMCP-1刺激THP-1细胞以特定的与剂量相关的方式诱导出[Ca2+]i的快速瞬间升高。剂量反应曲线显示EC50近似为2nm。将溶于DMSO(10μl)中的测试化合物在加入配体前10秒加至细胞悬浮液中,并测量[Ca2+]i瞬间升高的下降,从而测定测试化合物对钙释放的抑制作用。还通过加入测试化合物代替hMCP-1验证测试化合物是否缺乏激动作用。
c)hMCP-1介导的趋化性测定
用人单核细胞系THP-1或由新鲜人血得到的外周血混合单核细胞进行体外趋化性测定,所述新鲜人血是通过红细胞沉降然后在9.6%(w/v)3-乙酰氨基-5-乙酰甲氨基-2,4,6-三碘苯甲酸钠和5.6%(w/v)多糖(密度1.077g/ml)(LymphoprepTM Nycomed)上密度梯度离心而纯化的。直接由Coulter计数或间接地利用比色存活率测定法测定线粒体呼吸链对四唑盐的裂解,计量通过聚碳酸酯膜的细胞数,从而测量细胞迁移(Scudiero D.A.et al.1988,Cancer Res.,48,4827-4833)。
按照制造商的说明书,将化学引诱剂加入96孔微量滴定板中,该板形成一个趋化室的下部孔,所述趋化室配有一个带有孔径5μm的无PVP聚碳酸酯胶带框的滤膜(NeuroProbe MB系列,Cabin John,MD20818,USA)。在补充有2mM谷氨酰胺和0.5%BSA的合成细胞培养基RPMI 1640(Gibco)中将化学引诱剂适当稀释。使各稀释液在真空下脱气30分钟,置于(400μl)所述室的下部孔中,在上部室的各孔中温育THP-1细胞(5×105个,在100μl RPMI 1640+0.5%BSA中)。为抑制趋化性,使化学引诱剂保持在前面对各趋化因子测定的恒定次最大浓度下,与以不同浓度溶于DMSO中的测试化合物(最终DMSO浓度<0.05%v/v)一起加至下部孔中。将该室在5%CO2下在37℃温育2小时。从上部孔中除去培养基,再用200μl生理盐水洗出,然后打开该室,擦干膜表面,在600g下将96孔板离心5分钟以收获细胞。吸出上清液(150μl),将10μl细胞增殖剂WST-1{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑并]-1,3-苯二磺酸盐}和电子偶合剂(Boehringer Mannheim,目录号1644 807)加回孔中。将平板在37℃温育3小时,在450nm在微量滴定板读出器上读出可溶性甲产品的吸光度。将数据输入电子制表软件,校正在无化学引诱剂存在下的任何随机迁移,计算出平均吸光度值、平均值标准误差、和显著性检验。hMCP-1以特征性的双相反应(最大0.5-1.0nm)诱导与浓度相关的细胞迁移。
在本文中所述的hMCP-1受体结合测定中,所测试的本发明化合物一般有低于50μM的IC50值。例如,实施例3.23的化合物IC50为7.38μM。
以下实施例进一步说明但不限制本发明。
一般方法
用4分子筛干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。无水四氢呋喃(THF)来自Aldrich SURESEALTM瓶。除非另有说明,其它商购试剂和溶剂在不进一步提纯的情况下使用。有机溶剂萃取液用无水MgSO4干燥。除非另有说明,适当时用Me2SO-δ6以Me4Si或CCl3F作为内标在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400仪器上记录1H、13C和19F NMR。化学位移以δ(ppm)表示,峰的多重性如下表示:s,单峰;d,双峰;dd,双重的双峰;t,三峰;dt,双重的三峰;q,四峰;m多峰;br,宽峰。在VG 12-12四极、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改型AEI/Kratos MS9质谱仪上记录质谱。用Merck预涂TLC板(硅胶60 F254,d=0.25mm)进行TLC分析。在硅胶(Merck Kieselgel:Art.9385)上进行快速色谱。熔点用Kofler块规或用Büchi熔点装置测定,且未经校正。所有温度均以℃表示。在实施例3.11及后面的实施例中,产率如表示为例如“产率52%(2步)”,意指所给出的产率为适当的吲哚经烷基化后再酯水解两步的总产率。
实施例1
N-(4-氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯
使吲哚-2-羧酸乙酯(0.5g)溶于DMF中,一次性加入氢化钠(0.116g)。搅拌反应1小时,然后滴加4-氯苄基氯(0.468g)。再继续搅拌2小时,然后加水使反应停止。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩,残余物用异己烷-5%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为白色固体(0.61g,74%),mp107-108°;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),4.3(q,2H),5.8(s,2H),7.1(t,1H),7.3(m,4H),7.55(d,1H),7.7(d,1H);M/z(+)314(MH+)。
实施例1.01-1.09
用适当的吲哚-2-羧酸酯和苄基卤重复实施例1中所述步骤,从而得到下述化合物。
实施例1.01:N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率58%;M/z(+)314(MH+)。
实施例1.02:N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率60%;M/z(+)349(MH+)。
实施例1.03:N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,产率93%;mp133-4°;NMRδ(CD3SOCD3)1.26(t,3H),4.24(q,2H),5.86(s,2H),6.80-8.80(m,7H),M/z(-)393(M+),391,250,136,113。
实施例1.04:5-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率85%;mp95-96°;NMRδ(CD3SOCD3)1.24(t,3H),4.28(q,2H),5.82(s,2H),6.84(d,1H),7.30-7.63(m,5H),7.98(s,1H)。
实施例1.05:N-(3,4-二氯苄基)-5-苯基吲哚-2-羧酸乙酯,产率36%;NMRδ(CD3SOCD3)1.23(t,3H),4.28(q,2H),5.82(s,2H),6.90(d,1H),7.24-7.68(m,11H),7.96(s,1H);M/z(+)423(M+),350,220,159。
实施例1.06:N-(3,4-二氯苄基)-5-(N-吗啉代)-吲哚-2-羧酸乙酯,产率57%;NMRδ(CD3SOCD3)1.24(t,3H),3.03(t,4H),3.73(t,4H),4.25(q,2H),5.76(s,2H),6.87(d,1H),7.05-7.30(m,4H),7.48(t,2H);M/z(+)433(M+),364。
实施例1.07:N-(3,4-二氯苄基)-5-(N-吡咯烷基)-吲哚-2-羧酸乙酯,产率100%;M/z(+)417(M+)。
实施例1.08:N-(3,4-二氯苄基)-5-苯氧基吲哚-2-羧酸乙酯,产率75%;M/z(+)440(M+)。
实施例1.09:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲氧基-3-(反式-2-甲氧羰基环丙-1-基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率85%;NMRδ(CDCl3)1.34(t,3H),1.47(m,1H),1.75(m,1H),2.02(m,1H),2.83(m,1H),3.80(s,3H),3.88(s,3H),4.22-4.48(m,2H),5.63(s,2H),6.80-7.35(m,6H);M/z(+)476(M+),444,430,163,123,102。
实施例1.10:3-溴-5-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率43%;NMRδ(CD3SOCD3)3.85(s,3H),5.8(s,2H),6.88(d,1H),7.37(d,1H),7.43(dd,1H),7.52(d,1H),7.615(d,1H),7.72(d,1H)。
实施例1.11:3-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率47%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),2.6(s,3H),4.4(q,2H),5.6(s,2H),7.0(m,1H),7.4(m,5H),8.0(d,1H);M/z(+)390(M+)。
实施例1.12:5-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率78%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),2.6(s,3H),4.3(q,2H),5.85(s,2H),6.9(m,1H),7.3(m,1H),7.5(m,2H),7.7(d,1H),7.9(m,1H),8.45(m,1H);M/z(+)390(M+)。
实施例1.13:N-(3,4-二氯苄基)-3-甲基吲哚-2-羧酸异丙酯,产率79%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(d,6H),2.55(s,3H),5.1(m,1H),5.7(s,2H),6.85(m,1H),7.1(m,1H),7.3(m,2H),7.5(m,2H),7.7(d,1H);M/z(+)376(M+)。
实施例2
3-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯
将氢氧化钠粉末(0.5g)一次性加入剧烈搅拌的3-溴吲哚2-羧酸乙酯(0.3g)、3,4-二氯苄基溴(0.32g)和硫酸氢四正丁铵(50mg)的二氯甲烷溶液中。搅拌反应3小时,然后在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩,残余物用异己烷-5%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为无色油状物(0.35g,73%);NMRδ(CDCl3)1.42(t,3H),4.41(q,2H),5.73(s,2H),6.84(d,1H),7.18-7.40(m,5H),7.74(d,1H);M/z(+)428(MH+),426,346,159。
实施例2.01-2.02
用适当的吲哚-2-羧酸酯和苄基卤重复实施例2中所述步骤,从而得到下述化合物。
实施例2.01:N-(3,4-二氯苄基)-6-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,产率67%;NMRδ(CDCl3)1.40(t,3H),4.38(q,2H),5.83(s,2H),6.88(m,1H),7.13(m,1H),7.37(d,1H),7.43(s,1H),7.80(d,1H),8.04(dd,1H),8.32(s,1H);M/z(+)393(M+),339,246,171,138。
实施例2.02:N-(3,4-二氯苄基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,产率69%;NMRδ(CDCl3)1.44(t,3H),4.42(q,2H),5.84(s,2H),6.84(m,1H),7.12-7.68(m,4H),8.07(s,1H),8.22(d,1H);M/z(+)393(M+),339,246,171,138。
实施例2.03:N-(3,4-二氯苄基)-5,7-二氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率83%;NMRδ(CDCl3)1.4(t,3H),4.4(q,2H),5.9(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.1-7.4(m,4H);M/z(+)386(MH+),385,384,383。
实施例2.04:N-(3,4-二氯苄基)-4-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率71%;M/z(+)416(MH+)。
实施例2.05:N-(3,4-二氯苄基)-5-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率71%;M/z(+)416(MH+)。
实施例2.06:N-(3,4-二氯苄基)-7-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率53%;M/z(+)416(MH+)。
实施例2.07:4-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率87%;M/z(+)382(M+)。
实施例2.08:4,5-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率67%;M/z(+)417(M+)。
实施例2.09:N-(3,4-二氯苄基)-4-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率86%;M/z(+)366(M+)。
实施例2.10:N-(3,4-二氯苄基)-6-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率71%;M/z(+)366(M+)。
实施例2.11:N-(3,4-二氯苄基)-7-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率71%;M/z(+)366(M+)。
实施例2.12:7-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率74%;M/z(+)427(M+)。
实施例2.13:3-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率64%;NMRδ(CD3SOCD3)3.8(s,3H),5.6(s,2H),6.0(s,2H),6.8-7.0(m,2H),7.2-7.5(m,4H),7.8(d,1H);M/z(+)349(M+)。
实施例2.14:5,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)415(M+),159。
实施例2.15:7-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)381(M+),335,308,300,159。
实施例2.16:N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2,5-二羧酸二乙酯;M/z(+)420(M+),391,279,167,149。
实施例2.17:N-(3,4-二氯苄基)-7-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)378(M+),279,167,149。
实施例2.18:6-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)425(M+),159。
实施例2.19:N-(3,4-二氯苄基)-5-三氟甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)431(M+),159。
实施例2.20:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)362(M+),279,167,149。
实施例2.21:N-(3,4-二氯苄基)-4,6-双-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)483(M+),437,402,374,340,159。
实施例2.22:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)425(M+),159。
实施例2.23:4,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)415(M+),159。
实施例2.24:7-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)390(M+),232。
实施例2.25:5-叔丁基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)404(M+),391,279,242,167,149。
实施例2.26:6,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)415(M+),371,344,334,159。
实施例2.27:N-(3,4-二氯苄基)-7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)362(M+),279,167,149。
实施例2.28:N-(3,4-二氯苄基)-6-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)415(M+),159。
实施例2.29:5,6-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯;M/z(+)415(M+),159。
实施例2.30:3-氯-N-(3,4-二氯苄基)-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率81%;NMRδ(CD3SOCD3)1.26(t,3H),4.32(q,2H),5.79(s,2H),6.88(dd,1H),7.28-7.39(m,2H),7.44(dd,1H),7.52(d,1H),7.73(dd,1H)。
实施例2.31:4-乙酰氧基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率91%;NMRδ(CD3SOCD3)2.;36(s,3H),3.8(s,3H),5.81(s,2H),6.92(d,2H),7.28-7.37(m,3H),7.51(t,2H);M/z(+)394(MH+),392。
实施例2.32:4-乙酰氧基-N-(3,4-二氟苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率66%;NMRδ(CD3SOCD3)2.49(s,3H),3.96(s,3H),5.94(s,2H),6.93-7.0(m,1H),7.04(d,1H),7.23-7.33(m,1H),7.36-7.49(d,1H);M/z(+)360(MH+),318。
实施例2.33:4-乙酰氧基-N-(4-氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率27%;NMRδ(CD3SOCD3)2.37(s,3H),3.81(s,3H),5.81(s,2H),6.90(d,1H),7.06(d,2H),7.12(m,4H),7.49(d,1H);M/z(+)360(MH+),358。
实施例2.34:4-乙酰氧基-N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯,产率88%;NMRδ(CD3SOCD3)2.28(s,3H),3.74(s,3H),5.75(s,2H),6.8-6.9(m,2H),7.04(s,1H),7.16-7.27(m,4H),7.38(d,1H);M/z(+)358(M+),316。
实施例2.35:3-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率44%;NMRδ(CD3SOCD3)1.21(t,3H),4.21(q,2H),5.56(s,2H),6.0(s,2H),6.86(dd,1H),6.98(t,1H),7.23(d,1H),7.29(t,1H),7.4(d,1H),7.48(d,1H),7.85(d,1H);M/z(+)363(M+)。
实施例2.36:4-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率61%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),4.25(q,2H),5.7(2×s,4H),6.2(d,1H),6.6(d,1H),6.9(d,1H),7.0(dd,1H),7.25(s,1H),7.5(d,1H),7.6(s,1H);M/z(+)365(MH+),363。
实施例3
N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸
使N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(0.47g)溶解于THF/MeOH(1∶1)中,加入氢氧化钠(2M,4.5ml),搅拌反应16小时。然后使反应物真空浓缩至干,残余物溶于水中。滴加乙酸将溶液酸化至pH3,生成白色固体沉淀,将固体滤出,水洗并真空干燥,得到所要的最终产品(0.35g,82%);mp 188-189°;NMRδ(CD3SOCD3)5.85(s,2H),6.90(d,1H),7.1(m,2H),7.3(m,4H),7.55(d,1H),7.70(d,1H);M/z(-)284(M-H+)。
实施例3.01-3.66
用适当的吲哚-2-羧酸酯重复实施例3中所述步骤,从而得到下述化合物。
实施例3.01:N-(4-氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率85%;mp206-207°;NMRδ(CD3SOCD3)5.85(s,2H),7.00(d,2H),7.1(t,1H),7.3(m,4H),7.55(d,1H),7.70(d,1H);M/z(-)284(M-H+)。
实施例3.02:N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率77%;mp198-198°;NMRδ(CD3SOCD3)5.85(s,2H),6.9(d,2H),7.1(t,1H),7.3(m,3H),7.5(t,2H),7.70(d,1H);M/z(-)318(M-H+)。
实施例3.03:N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率27%;mp275-276°;NMRδ(CD3SOCD3)5.93(s,2H),6.90(dd,1H),7.38(d,1H),7.52(d,1H),7.80(d,1H),8.14(dd,1H),8.78(d,1H);M/z(-)365(M+),363,319,175,159,139,108。
实施例3.04:5-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率70%;mp232-233°;NMRδ(CD3SOCD3)5.83(s,2H),7.80(dd,1H),7.23-7.58(m,5H),7.90(s,1H);M/z(-)399(M+),398,354,145。
实施例3.05:N-(3,4-二氯苄基)-5-苯基吲哚-2-羧酸,产率84%;NMRδ(CD3SOCD3)5.88(s,2H),6.95(d,1H),7.20-7.70(m,10H),7.95(s,1H);M/z(-)396(M+),394,350。
实施例3.06:N-(3,4-二氯苄基)-5-(N-吗啉代)吲哚-2-羧酸,产率73%;NMRδ(CD3SOCD3)3.02(t,4H),3.73(t,4H),5.80(s,2H),6.92(d,1H),7.12(m,3H),7.29(s,1H),7.40(d,1H),7.52(d,1H);M/z(-)405(M+),364。
实施例3.07:N-(3,4-二氯苄基)-5-(N-吡咯烷基)吲哚-2-羧酸,产率28%;M/z(-)389(M+)。
实施例3.08:N-(3,4-二氯苄基)-5-苯氧基吲哚-2-羧酸,产率83%;M/z(-)412(M+)。
实施例3.09:N-(3,4-二氯苄基)-5-(4-二甲氨基苯基)吲哚-2-羧酸,产率83%;M/z(-)439(M+)。
实施例3.10:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲氧基-3-(反式-2-羧基环丙-1-基)吲哚-2-羧酸,产率81%;NMRδ(CDCl3)1.39(m,1H),1.77(m,1H),1.92(m,1H),2.80(m,1H),3.83(s,3H),3.88(s,3H),5.64(s,2H),6.80-7.30(m,6H);M/z(-)434(M+),432。
实施例3.11:N-(3-甲基苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率56%(2步);M/z(-)309(M-H+),265。
实施例3.12:N-(3-氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率51%(2步);M/z(-)329(M-H+),285。
实施例3.13:N-(3-甲氧基苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率22%(2步);M/z(-)325(M-H+),281,205,161。
实施例3.14:5-硝基-N-(3-三氟甲基苄基)-吲哚-2-羧酸,产率56%(2步);M/z(-)363(M-H+),319。
实施例3.15:N-(4-甲氧基苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率36%(2步);M/z(-)325(M-H+),281,205,161,151,107。
实施例3.16:N-(3-硝基苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率43%(2步);M/z(-)340(M-H+),296。
实施例3.17:N-([5-氯-噻吩-2-基]甲基)-5-硝基吲哚-2-羧酸,产率65%(2步);M/z(-)335(M-H+),255,161。
实施例3.18:5-硝基-N-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率49%(2步);M/z(-)379(M-H+),335。
实施例3.19:5-氟-N-(3-甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率15%(2步);M/z(-)282(M-H+),238,146。
实施例3.20:N-(3-氯苄基)-5-氟吲哚-2-羧酸,产率87%(2步);M/z(-)302(M-H+),258。
实施例3.21:5-氟-N-(3-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率83%(2步);M/z(-)298(M-H+),254,146。
实施例3.22:5-氟-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率100%(2步);M/z(-)336(M-H+),292。
实施例3.23:5-氟-N-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率73%(2步);M/z(-)298(M-H+),254。
实施例3.24:5-氟-N-(3-硝基苄基)吲哚-2-羧酸,产率100%(2步);M/z(-)313(M-H+),269。
实施例3.25:N-([5-氯-噻吩-2-基]甲基)-5-氟吲哚-2-羧酸,产率53%(2步);M/z(-)308(M-H+),228。
实施例3.26:N-(6-氯胡椒基)-5-氟吲哚-2-羧酸,产率100%(2步);M/z(-)346(M-H+),302,272。
实施例3.27:5-氟-N-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率21%(2步);M/z(-)352(M-H+),308。
实施例3.28:N-(3-氯苄基)-6-氟吲哚-2-羧酸,产率44%(2步);M/z(-)302(M-H+),258。
实施例3.29:6-氟-N-(3-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率45%(2步);M/z(-)298(M-H+),254。
实施例3.30:6-氟-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率58%(2步);M/z(-)336(M-H+),292。
实施例3.31:6-氟-N-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率52%(2步);M/z(-)298(M-H+),254。
实施例3.32:6-氟-N-(3-硝基苄基)吲哚-2-羧酸,产率72%(2步);M/z(-)313(M-H+),269。
实施例3.33:N-([5-氯-噻吩-2-基]甲基)-6-氟吲哚-2-羧酸,产率67%(2步);M/z(-)308(M-H+),228。
实施例3.34:N-(6-氯胡椒基)-6-氟吲哚-2-羧酸,产率64%(2步);M/z(-)346(M-H+),302。
实施例3.35:6-氟-N-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率55%(2步);M/z(-)352(M-H+),308。
实施例3.36:N-(3-氯苄基)-4,6-二甲氧基吲哚-2-羧酸,产率99%(2步);M/z(-)344(M-H+),300。
实施例3.37:4,6-二甲氧基-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率96%(2步);M/z(-)378(M-H+),334。
实施例3.38:N-([5-氯-噻吩-2-基]甲基)-4,6-二甲氧基吲哚-2-羧酸,产率92%(2步);M/z(-)350(M-H+),270。
实施例3.39:4,6-二甲氧基-N-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率88%(2步);M/z(-)394(M-H+),350。
实施例3.40:5,6-二甲氧基-N-(3-甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率66%(2步);M/z(-)324(M-H+),280。
实施例3.41:N-(3-氯苄基)-5,6-二甲氧基吲哚-2-羧酸,产率76%(2步);M/z(-)344(M-H+),300。
实施例3.42:5,6-二甲氧基-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率66%(2步);M/z(-)378(M-H+),334。
实施例3.43:3-溴-N-(3-甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率100%(2步);M/z(-)344(M-H+),342,300,298。
实施例3.44:3-溴-N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率92%(2步);M/z(-)364(M-H+),362,320,318。
实施例3.45:3-溴-N-(3-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率85%(2步);M/z(-)360(M-H+),358,316,314,195。
实施例3.46:3-溴-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸,产率91%(2步);M/z(-)396(M-H+),354,352。
实施例3.47:3-溴-N-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率54%(2步);M/z(-)358(M-H+),316,314。
实施例3.48:3-溴-N-(3-硝基苄基)吲哚-2-羧酸,产率59%(2步);M/z(-)373(M-H+),331,329,249。
实施例3.49:3-溴-N-([5-氯-噻吩-2-基]甲基)吲哚-2-羧酸,产率82%(2步);M/z(-)370(M-H+),368,290,288。
实施例3.50:3-溴-N-(6-氯胡椒基)吲哚-2-羧酸,产率55%(2步);M/z(-)408(M-H+),406,196,194。
实施例3.51:3-溴-N-(4-三氟甲氧基苄基)吲哚-2-羧酸,产率24%(2步);M/z(-)414(M-H+),412,370,368。
实施例3.52:N-(3,4-二氯苄基)-4-苯基吲哚-2-羧酸,产率62%;M/z 396(M+),394,352,350,213。
实施例3.53:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-二甲氨基苯基)吲哚-2-羧酸,产率73%;M/z 439(M+),437,395,393。
实施例3.54:N-(3,4-二氯苄基)-4-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸,产率36%;M/z402(M+),400,358,356,320,318,276,274。
实施例3.55:N-(3,4-二氯苄基)-5-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸,产率54%;M/z402(M+),400,358,356,212,113。
实施例3.56:N-(3,4-二氯苄基)-6-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸,产率57%;M/z402(M+),400,358,356,322。
实施例3.57:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸,产率76%;mp206-207°;M/z350(M+),348,306,304。
实施例3.58:N-(3,4-二氯苄基)-3-(反式-2-羧基-环丙基)吲哚-2-羧酸,产率60%;mp184-185°;M/z404(M+),402,360,358。
实施例3.59:5-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率79%;mp227-228°;NMRδ(CD3SOCD3)5.82(s,2H),6.89(d,1H),7.28(m,3H),7.49(d,1H),7.58(d,1H),7.77(s,1H);M/z354(M+),352,308,145。
实施例3.60:6-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率68%;mp219-220°;M/z354(M+),352,310,308,145。
实施例3.61:N-(3,4-二氯苄基)-4-甲氧基吲哚-2-羧酸,产率58%;mp220-221°;M/z350(M+),348,306,304。
实施例3.62:N-(3,4-二氯苄基)-6-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率52%;mp238-239°;M/z388(M+),386,344,342,196。
实施例3.63:N-(3,4-二氯苄基)-6-甲氧基吲哚-2-羧酸,产率74%;mp165-166°;M/z350(M+),348,306,304。
实施例3.64:N-(3,4-二氯苄基)-6-硝基吲哚-2-羧酸,产率78%;mp256-257°;M/z365(M+),363,321,319,173,145。
实施例3.65:N-(3,4-二氯苄基)-4-硝基吲哚-2-羧酸,产率39%;mp296-297°;M/z365(M+),363,321,319,173,145。
实施例3.66:N-(3,4-二氯苄基)-5-(羧甲氨基)吲哚-2-羧酸,产率55%;mp206-207°;M/z(-)393(M+),391,347,333,226,139。
实施例3.67:5,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率32%(2步);M/z(-)388(M+),344。
实施例3.68:7-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率81%(2步);M/z(-)354(M+),308。
实施例3.69:N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2,5-二羧酸,产率49%(2步);M/z(-)364(M+),362,332,318,202,180。
实施例3.70:N-(3,4-二氯苄基)-7-甲氧基吲哚-2-羧酸,产率66%(2步);M/z(-)350(M+),348,304。
实施例3.71:6-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率79%(2步);M/z(-)398(M+),354。
实施例3.72:N-(3,4-二氯苄基)-5-三氟甲氧基吲哚-2-羧酸,产率68%(2步);M/z(-)404(M+),402,358。
实施例3.73:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲基吲哚-2-羧酸,产率59%(2步);M/z(-)334(M+),332,288。
实施例3.74:N-(3,4-二氯苄基)-4,6-双-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率62%(2步);M/z(-)456(M+),454,410。
实施例3.75:N-(3,4-二氯苄基)-5-甲磺酰基吲哚-2-羧酸,产率74%(2步);M/z(-)398(M+),396,352。
实施例3.76:4,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率76%(2步);M/z(-)389(M+),344。
实施例3.77:7-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率57%(2步);M/z(-)362(M+),360,316。
实施例3.78:5-叔丁基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率59%(2步);M/z(-)376(M+),374,330。
实施例3.79:6,7-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率86%(2步);M/z(-)388(M+),386,344,342。
实施例3.80:N-(3,4-二氯苄基)-7-甲基吲哚-2-羧酸,产率55%(2步);M/z(-)334(M+),332,290,288。
实施例3.81:N-(3,4-二氯苄基)-6-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率74%(2步);M/z(-)388(M+),386,344,342。
实施例3.82:5,6-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率76%(2步);M/z(-)388(M+),386,344,342。
实施例3.83:N-(3,4-二氯苄基)-3-甲基吲哚-2-羧酸,产率84%;NMRδ(CD3SOCD3)2.55(s,3H),5.8(s,2H),6.85(d,1H),7.1(t,1H),7.3(m,2H),7.5(m,2H),7.7(m,1H);M/z(-)332(M-H+)。
实施例3.84:3-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率46%;mp163-164°;NMRδ(CD3SOCD3)2.65(s,3H),5.6(s,2H),7.05(m,1H),7.3(m,2H),7.5(m,1H),7.6(m,3H),8.05(m,1H);M/z(-)362(M+)。
实施例3.85:5-乙酰基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率92%;mp261-262°;NMRδ(CD3SOCD3)2.6(s,3H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.3(m,1H),7.5(m,2H),7.65(d,1H),7.9(m,1H),8.45(m,1H);M/z(-)360(M-H+)。
实施例3.86:N-(3,4-二氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸,产率81%;NMRδ(CD3SOCD3)5.78(s,2H),6.43(d,1H),6.88-6.94(m,2H),7.08(t,1H),7.27(d,1H),7.36(s,1H),7.52(d,1H),9.89(s,1H);M/z(-)336(M+),334,292,290。
实施例3.87:N-(3,4-二氯苄基)-4-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率85%;M/z(-)388(M+)。
实施例3.88:N-(3,4-二氯苄基)-5-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率79%;M/z(-)388(M+)。
实施例3.89:N-(3,4-二氯苄基)-7-三氟甲基吲哚-2-羧酸,产率82%;M/z(-)388(M+)。
实施例3.90:4-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率60%;M/z(-)354(M+)。
实施例3.91:4,5-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率87%;M/z(-)389(M+)。
实施例3.92:N-(3,4-二氯苄基)-4-氟吲哚-2-羧酸,产率71%;M/z(-)338(M+)。
实施例3.93:N-(3,4-二氯苄基)-6-氟吲哚-2-羧酸,产率95%;M/z(-)338(M+)。
实施例3.94:N-(3,4-二氯苄基)-7-氟吲哚-2-羧酸,产率87%;M/z(-)338(M+)。
实施例3.95:7-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率63%;M/z(-)399(M+)。
实施例3.96:N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-三氟甲基苯基)吲哚-2-羧酸,产率68%;M/z(-)462(M-H+)。
实施例3.97:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-羧酸,产率85%;M/z(-)462(M-H+)。
实施例3.98:N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-氟苯基)吲哚-2-羧酸,产率45%;M/z(-)412(M-H+)。
实施例3.99:N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-甲基苯基)吲哚-2-羧酸,产率65%;M/z(-)408(M-H+)。
实施例3.100:4-(3-氨基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率51%;M/z(-)409(M-H+)。
实施例3.101:4-(4-氯苯基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率65%;M/z(-)428(M-H+)。
实施例3.102:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸,产率83%;M/z(-)424(M-H+)。
实施例3.103:N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-萘基)吲哚-2-羧酸,产率84%;M/z(-)444(M-H+)。
实施例3.104:4-(5-氯噻吩-2-基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率78%;M/z(-)434(M-H+)。
实施例3.105:N-(3,4-二氯苄基)-4-(噻吩-3-基)吲哚-2-羧酸,产率84%;M/z(-)400(M-H+)。
实施例3.106:N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-吡啶基)吲哚-2-羧酸,产率70%;M/z(-)397(M+)。
实施例3.107:N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-吡啶基)吲哚-2-羧酸,产率50%;M/z(-)397(M+)。
实施例3.108:3-溴-5-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率93%;NMRδ(CD3SOCD3)5.82(s,2H),6.91(dd,1H),7.3-7.4(m,2H),7.52(d,1H),7.56(d,1H),7.66(d,1H);M/z(-)430(M-H+),386。
实施例3.109:3-氯-N-(3,4-二氯苄基)-5-氟吲哚-2-羧酸,产率94%;NMRδ(CD3SOCD3)5.81(s,2H),6.90(dd,1H),7.24(t,1H),7.34-7.40(m,2H),7.67(dd,1H);M/z(+)374(MH+),372,370,330,328,326。
实施例3.110:5-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率78%;NMRδ(CD3SOCD3)5.70(s,2H),6.70(m,2H),6.88(dd,1H),7.0(s,1H),7.22(m,2H),7.49(d,1H);M/z(-)335,333,289。
实施例3.111:4-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸,产率61%;M/z(-)335,333,291,289。
实施例4
N-(3,4-二氯苄基)5-乙酰氨基吲哚-2-羧酸
使N-(3,4-二氯苄基)5-乙酰氨基吲哚-2-羧酸甲酯(88mg)和碘化锂(300mg)溶于吡啶中,加热回流8小时,然后冷却至室温,倒入2M HCl中,用乙醚萃取。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),真空浓缩得到油状物,用DCM-2%甲醇作为洗脱剂通过柱色谱法提纯得到所要的最终产品,为白色固体(19mg,22%),mp245-246°;NMRδ(CD3SOCD3)2.02(s,3H),5.82(s,2H),6.90(d,1H),7.20-7.55(m,5H),8.02(s,1H),9.83(s,1H);M/z(+)377(MH+),278。
实施例5
N-(3,4-二氯苄基)5-(4-[N,N-二甲基氨基]苯基)吲哚-2-羧酸乙酯
使5-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(0.3g)、4-二甲氨基苯硼酸(0.13g)和四(三苯基膦)合钯(O)(20mg)在氩气下溶于脱气甲苯/乙醇/2M碳酸钾(2∶2∶1)中,在80℃加热16小时。然后将反应冷却至室温,并在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),并真空浓缩。残余物用异己烷-15%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为浅棕色固体(0.25g,76%);NMRδ(CDCl3)1.38(t,3H),2.98(s,6H),4.38(q,2H),5.78(s,2H),6.80-7.80(m,11H);M/z(+)467(M+),319,280,239。
实施例5.01-5.05
用适当的溴吲哚和硼酸重复实施例5中所述步骤,从而得到下述化合物。
实施例5.01:N-(3,4-二氯苄基)-4-苯基吲哚-2-羧酸乙酯,产率100%;M/z(+)424(M+),390,130,116。
实施例5.02:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-[N,N-二甲基氨基]苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率100%;M/z(+)467(M+),241,198,131,130,118。
实施例5.03:N-(3,4-二氯苄基)-4-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率79%;M/z(+)430(M+),350,348,215。
实施例5.04:N-(3,4-二氯苄基)-5-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率30%;M/z430(M+),398,396,350,348,130。
实施例5.05:N-(3,4-二氯苄基)-6-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率61%;M/z(+)430(M+),350,348,215。
实施例5.06:N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-三氟甲基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率87%;NMRδ(CD3SOCD3)1.2(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.95(m,1H),7.3(m,2H),7.4(m,2H),7.5(m,1H),7.7(m,1H),7.8(m,2H),7.9(s,1H),8.0(m,1H);M/z(+)492(M+)。
实施例5.07:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率81%;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.3(d,1H),7.4(m,2H),7.5(m,2H),7.70(d,1H),7.9(s,4H);M/z(+)492(M+)。
实施例5.08:N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-氟苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率97%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.1(m,1H),7.2(d,1H),7.4(m,7H),7.7(m,1H);M/z(+)442(M+)。
实施例5.09:N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-甲基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率78%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),2.4(s,3H),4.25(q,2H),5.85(s,2H),6.9(m,1H),7.1(m,1H),7.2(m,2H),7.3(s,1H),7.4(m,5H),7.5(m,2H);M/z(+)438(M+)。
实施例5.10:4-(3-氨基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率52%;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.6(m,1H),6.75(m,1H),6.9(m,2H),7.15(m,2H),7.4(m,3H),7.55(t,2H);M/z(+)439(M+)。
实施例5.11:4-(4-氯苯基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率81%;NMRδ(CD3SOCD3)1.2(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.2(d,1H),7.5(m,9H);M/z(+)458(MH+)。
实施例5.12:N-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率57%;NMRδ(CD3SOCD3)1.25(t,3H),3.8(s,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.1(d,1H),7.4(m,3H),7.6(m,4H);M/z(+)454(MH+)。
实施例5.13:N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-萘基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率78%;NMRδ(CD3SOCD3)1.2(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),7.05(m,2H),7.5(m,6H),7.6(m,1H),7.8(m,1H),8.0(m,3H),8.2(s,1H);M/z(+)474(MH+)。
实施例5.14:4-(5-氯噻吩-2-基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率18%;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),5.85(s,2H),6.9(m,1H),7.25(m,1H),7.3(m,3H),7.5(m,4H);M/z(+)466(MH+)。
实施例5.15:N-(3,4-二氯苄基)-4-(噻吩-3-基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率73%;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),5.9(s,2H),6.9(m,1H),7.4(m,3H),7.5(m,4H),7.7(m,1H),7.9(m,1H);M/z(+)430(MH+)。
实施例6
N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-吡啶基)吲哚-2-羧酸乙酯
使4-溴-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(0.15g)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(0.155g)、氯化锂(30mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(15mg)在氩气下溶于脱气无水甲苯中,在105℃加热16小时。然后将反应物冷却至室温,并在在水和二氯甲烷之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),并真空浓缩。残余物用异己烷-30%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为白色固体(0.08g,54%);M/z(+)425(M+)。
实施例6.01
用适当的溴吲哚和芳基锡烷重复实施例6中所述步骤,从而得到下述化合物。
N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-吡啶基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率34%;M/z(+)425(M+)。
实施例7
1-(3,4-二氯苄基)-N-(苯磺酰基)吲哚-2-羧酰胺
将N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸(0.23g)、苯磺酰胺(129mg)、二甲氨基吡啶(0.22g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.19g)的二氯甲烷溶液在室温下搅拌24小时。加入2NHCl,剧烈搅拌反应2小时,然后用二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),浓缩得到所要的最终产品,为白色结晶固体(122mg,32%);NMRδ(CD3SOCD3)5.65(s,2H),6.73(dd,1H),7.12(m,2H),7.30(t,1H),7.38(d,1H),7.56(m,4H),7.70(m,2H),7.91(d,2H);M/z(-)457(M-H+)。
实施例7.01-7.04
用适当的胺或磺酰胺重复上述实施例6中所述步骤,从而得到下述产物。
实施例7.01:1-(3,4-二氯苄基)-N-(甲磺酰基)吲哚-2-羧酰胺,产率44%;NMRδ(CD3SOCD3)3.30(s,3H),5.77(s,2H),6.91(dd,1H),7.16(t,1H),7.33(m,2H),7.51(d,1H),7.56(d,1H),7.60(s,1H),7.74(d,1H);M/z(+)397(MH+)。
实施例7.02:1-(3,4-二氯苄基)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)吲哚-2-羧酰胺,产率37%;NMRδ(CD3SOCD3)2.32(s,3H),2.62(s,3H),5.68(s,2H),6.77(dd,1H),7.13(s,1H),7.15(t,1H),7.33(t,1H),7.42(d,1H),7.56(s,1H),7.58(d,1H),7.71(d,1H);M/z(-)476(M-H+)。
实施例7.03:1-(3,4-二氯苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吲哚,产率10%;NMRδ(CD3SOCD3)2.79(s,3H),3.17(s,2H),3.77(s,2H),5.48(s,2H),6.87(s,1H),7.05(dd,1H),7.11(t,1H),7.23(m,1H),7.35(d,1H),7.45(s,1H),7.49(d,1H),7.65(d,1H);M/z(+)476(MH+)。
实施例7.04:1-(3,4-二氯苄基)-N-甲基吲哚-2-羧酰胺,产率54%;NMRδ(CD3SOCD3)2.75(d,3H),5.81(s,2H),6.99(dd,1H),7.10(t,1H),7.14(s,1H),7.22(t,1H),7.32(d,1H),7.50(m,2H),7.66(d,1H),8.53(brs,1H);M/z(-)331(M-H+)。
实施例8
N-(3,4-二氯苄基)-2-氰基吲哚和N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酰胺
在0℃下将甲磺酰氯(1ml)加至N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸(0.23g)的吡啶溶液中,搅拌反应2小时。然后在该反应混合物中鼓入氨气15分钟,然后真空浓缩。将残余物溶解于新鲜吡啶中,冷却至0℃,滴加甲磺酰氯(1ml)。搅拌反应16小时,然后真空浓缩,残余物在1N HCl和二氯甲烷之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),浓缩,所得固体用二氯甲烷-10%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到N-(3,4-二氯苄基)-2-氰基吲哚,为黄色晶体(58mg,27%);NMRδ(CD3SOCD3)5.82(s,2H),6.95-7.70(m,7H),8.03(m,1H);M/z(+)300(M+),161,159;接着得到N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酰胺,为黄色晶体(37mg,16%);M/z(+)318(M+),274,161,159,71,57。
实施例9
5-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯
在60℃下将硼氢化钠(1.19g)的乙醇溶液滴加至N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(12.4g)和二水合氯化亚锡(35.6g)的乙醇溶液中,搅拌反应5小时。然后将混合物冷却,用2N氢氧化钠调至碱性,用乙酸乙酯萃取。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),浓缩,所得油状物用异己烷研制结晶。过滤得到所要的最终产品,为浅棕色固体(1.18g,10%);NMRδ(CDCl3)1.32(t,3H),4.26(q,2H),6.69(s,2H),6.78-7.35(m,7H);M/z(-)363(M+),274,267,265,151,121,102。
用适当的硝基吲哚重复上述步骤,从而得到下述化合物。
实施例9.1:4-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯,产率43%;M/z(+)364,362,203,159,131。
实施例10
5-乙酰氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯
将N-(3,4-二氯苄基)-5-氨基吲哚-2-羧酸甲酯(0.28g)溶于乙酸酐中,加热至90℃1小时。冷却后结晶出白色针状的标题化合物,过滤,用乙醚洗涤,真空干燥,得到所要的最终产品(0.1g,32%);NMRδ(CD3SOCD3)2.03(s,3H),3.80(s,3H),5.80(s,2H),6.88(m,1H),7.36(m,3H),7.52(d,2H),8.08(s,1H),9.88(s,1H);M/z(-)391(M+),389。
实施例11
N-(3,4-二氯苄基)-5-(乙氧羰基甲氨基)吲哚-2-羧酸甲酯
将氰基硼氢化钠(0.2g)一次性加至N-(3,4-二氯苄基)-5-氨基吲哚-2-羧酸甲酯(0.16g)、乙醛酸乙酯(0.2ml 50%(重量)甲苯溶液)和乙酸(0.1ml)的甲醇(3ml)溶液中。搅拌反应5分钟,然后在乙酸乙酯和2M HCl之间分配。使合并的有机萃取液干燥(MgSO4),浓缩,所得油状物用异己烷研制结晶。过滤得到所要的最终产品,为灰白色粉末(0.136g,67%);NMRδ(CD3SOCD3)1.18(t,3H),3.79(s,3H),3.82(d,2H),4.08(q,2H),5.72(s,2H),6.60-7.50(m,7H);M/z(+)435(M+),133。
起始原料的制备
用于上述实施例的起始原料或者可商购,或者易通过标准方法由已知原料制备。例如以下反应(方法A-J)说明但不限制用于上述反应的一些起始原料的制备。
方法A
5-(N-吗啉代)吲哚-2-羧酸乙酯
将5-N-吗啉代-2-硝基甲苯(2g)的THF溶液滴加至乙醇钾(1.12g)和草酸二乙酯(1.8ml)的THF溶液中,得到深紫色溶液,搅拌16小时,然后真空浓缩。残余物用乙醚研制,过滤得到紫色固体,使之溶于含乙酸的乙醇(2ml)中。加入环己烯(2ml)和10%Pd/C(0.2g),将混合物加热回流18小时,冷却至室温,过滤并真空浓缩。残余物用乙醚研制,过滤得到所要的起始原料,为浅棕色固体,产率50%;NMRδ(CD3SOCD3)1.32(t,3H),3.03(t,4H),3.73(t,4H),4.29(q,2H),7.02(m,2H),7.08(d,1H),7.34(d,1H),11.60(brs,1H);M/z(+)275(MH+),229。
用适当的2-硝基甲苯重复上述步骤,从而得到下述化合物。
5-N-吡咯烷基吲哚-2-羧酸乙酯,产率21%;NMRδ(CD3SOCD3)1.29(t,3H),1.92(t,4H),3.20(t,4H),4.27(q,2H),6.60(d,1H),6.76(dd,1H),6.91(m,1H),7.29(d,1H),11.40(brs,1H);M/z(+)259(MH+)。
5-苯氧基吲哚-2-羧酸乙酯,产率36%;NMRδ(CD3SOCD3)1.32(t,3H),4.33(q,2H),6.90-7.48(m,9H),11.85(brs,1H);M/z(+)282(MH+),240,200,198。
用于制备这些起始原料的中间体如下制备。
5-N-吗啉代-2-硝基甲苯
将5-氟-2-硝基甲苯(11g)、吗啉(8.1ml)、和碳酸钾(12.8g)在二甲亚砜中的混合物在100℃加热搅拌3小时,然后冷却至室温。将反应物倒入水中,滤出所得黄色固体,用甲醇重结晶,得到所要的起始原料,为黄色针状物(13.4g,85%),mp205-206°;NMRδ(CD3SOCD3)3.28(s,3H),3.37(t,4H),3.71(t,4H),6.87(m,2H),8.00(d,1H);M/z(+)223(MH+),206。
用适当的胺或羟基化合物重复上述步骤,从而得到下述化合物。
5-N-吡咯烷基-2-硝基甲苯,产率90%;NMRδ(CD3SOCD3)1.97(m,4H),2.55(s,3H),3.36(m,4H),6.44(m,2H),8.00(d,1H);M/z(+)207(MH+),190。
5-苯氧基-2-硝基甲苯,产率100%;NMRδ(CDCl3)2.58(s,3H),6.83(m,2H),7.08(d,2H),7.24(m,1H),7.42(m,2H),8.04(d,1H);M/z(+)230(MH+)。
方法B
5-溴吲哚-2-羧酸乙酯
将4-溴苯肼盐酸盐(15g)、丙酮酸乙酯(11ml)和乙酸(1ml)溶于乙醇中,加热回流2小时,然后冷却至室温,产生黄色固体沉淀,过滤并真空干燥,得到丙酮酸乙酯4-溴苯腙(16.3g,71%),mp153-154°;NMRδ(CD3SOCD3)1.23(t,3H),2.03(s,3H),4.18(q,2H),7.19(d,2H),7.40(d,2H),9.88(brs,1H);M/z(-)285(M+),283,171,169,113。
使粉末状腙与多磷酸(100g)混合,将所得糊状物在110℃加热1小时,然后冷却至室温。在搅拌下加入水,将所得浅棕色固体滤出,用乙醇重结晶,得到所要的起始原料,为黄色粉末(5.80g,38%),mp160-161°;NMRδ(CD3SOCD3)1.42(t,3H),4.42(q,2H),7.14(s,1H),7.73-7.40(m,2H),7.80(s,1H),9.21(brs,1H);M/z(-)268(M+),266,196,194,157。
用适当的肼重复上述步骤,从而得到下述化合物。(注:生成两种区域异构(regioisomeric)产物时,通过柱色谱法分离这两种区域异构产物)。
4-溴吲哚-2-羧酸乙酯,产率5%(2步);NMRδ(CDCl3)1.43(t,3H),4.42(q,2H),7.12-7.40(m,4H),9.20(brs,1H);M/z(-)268(M+),266,以及6-溴吲哚-2-羧酸乙酯,产率3%(2步);NMRδ(CDCl3)1.42(t,3H),4.42(q,2H),7.23(m,2H),7.58(d,1H),7.60(s,1H),9.00(brs,1H);M/z(-)268(M+),266,109。
4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,产率19%(2步),mp225-226°;NMRδ(CDCl3)1.38(t,3H),4.41(q,2H),7.50(t,1H),7.60(s,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H),12.76(brs,1H);M/z(+)235(MH+),以及6-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,产率21%(2步),mp195-196°;NMRδ(CDCl3)1.37(t,3H),4.39(q,2H),7.31(s,1H),7.88(t,1H),7.94(dd,1H),8.35(d,1H),12.61(brs,1H);M/z(+)235(MH+)。
5,7-二氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率29%(2步);NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),7.1-7.4(m,3H),12.5(bs,1H)。
4-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率12%(2步),mp147-148°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.4(q,2H),7.1(s,1H),7.5(m,2H),7.8(d,1H),12.4(bs,1H);M/z(+)257(M+),以及6-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率8%(2步),mp181-182°;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.4(q,2H),7.25(s,1H),7.35(m,1H),7.75(d,1H),7.9(d,1H),12.3(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
5-叔丁基吲哚-2-羧酸乙酯,产率21%(2步),mp102-103°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t+s,12H),4.3(q,2H),7.05(m,1H),7.35(m,2H),7.6(m,1H),11.7(bs,1H);M/z(+)245(M+)。
4-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯,产率2%(2步),mp169-170°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),3.85(s,3H),4.3(q,2H),6.5(d,1H),7.0(m,2H),7.2(t,1H);M/z(+)219(M+),以及6-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯,产率26%(2步),mp130-131°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),3.85(s,3H),4.3(q,2H),6.7(d,1H),6.85(s,1H),7.05(s,1H),7.5(d,1H);M/z(+)219(M+)。
4-氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率16%(2步),mp141-142°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),7.1(s,1H),7.15(d,1H),7.25(t,1H),7.4(d,1H),12.2(bs,1H);M/z(+)223(M+),以及6-氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率30%(2步),mp173-174°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),7.05(d,1H),7.15(s,1H),7.45(s,1H),7.65(d,1H),12.0(bs,1H);M/z(+)223(M+)。
7-氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率26%(2步),mp104-105°;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),7.05(t,1H),7.25(s,1H),7.35(d,1H),7.6(d,1H),12.05(bs,1H);M/z(+)223(M+)。
5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率1%(2步),mp157-158°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),2.35(s,3H),4.3(q,2H),7.05(m,2H),7.35(m,2H),11.7(bs,1H);M/z(+)203(M+)。
6,7-二氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率18%(2步),mp134-135°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),7.25(s+d,2H),7.65(d,1H),12.24(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
5-甲磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯,产率40%(2步),mp161-162°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),3.15(s,3H),4.35(q,2H),7.4(s,1H),7.6(d,1H),7.75(d,1H),8.3(s,1H),12.4(bs,1H);M/z(+)268(MH+)。
7-甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率13%(2步),mp119-120°;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),2.5(s,3H),4.35(q,2H),6.95(d,1H),7.05(d,1H),7.15(s,1H),7.45(d,1H),11.6(bs,1H);M/z(+)203(M+)。
4,5-二氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率6%(2步),mp204-205°;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),7.1(s,1H),7.4(m,2H),12.42(bs,1H);M/z(+)258(M+),以及5,6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯,产率30%(2步),mp210-211;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),7.15(s,1H),7.6(s,1H),7.95(s,1H),12.14(bs,1H);M/z(+)258(M+)。
7-三氟甲基吲哚-2-羧酸乙酯,产率22%(2步),mp74-75°;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),7.25(t,1H),7.35(s,1H),7.6(d,1H),7.95(d,1H),11.9(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
4-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率3%(2步);NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),6.85(t,1H),7.15(s,1H),7.25(m,2H),12.2(bs,1H);M/z(+)207(M+),以及6-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率3%(2步);NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.35(q,2H),6.95(t,1H),7.15(m,2H),7.65(t,1H),11.9(bs,1H);M/z(+)207(M+)。
7-氟吲哚-2-羧酸乙酯,产率23%(2步),mp131-132°;NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),7.0(m,2H),7.2(m,1H),7.5(m,1H),12.3(bs,1H);M/z(+)207(M+)。
方法C
3-溴吲哚-2-羧酸乙酯
将溴(2.72ml)的DMF溶液经10分钟滴加至吲哚-2-羧酸乙酯的DMF溶液中。搅拌反应30分钟,然后倒入水中,沉淀出浅黄色固体,滤出沉淀,用乙酸乙酯重结晶,得到所要的起始原料,为白色针状物(10.2g,72%),mp150-151°;NMRδ(CDCl3)1.44(t,3H),4.45(q,2H),7.22(m,1H),7.38(m,2H),7.66(d,1H),9.27(bs,1H);M/z(-)268(M+),266,196,194。
用适当的吲哚重复上述步骤,从而得到下述化合物。
3-溴-5-氯吲哚-2-羧酸甲酯,产率97%;NMRδ(CD3SOCD3)3.91(s,3H),7.36(dd,1H),7.5(d,1H),7.54(d,1H),12.47(bs,1H);M/z(+)291,289(MH+)。
方法D
3-氯吲哚-2-羧酸乙酯
将3-氯吲哚-2-羧酸乙酯(3g)和五氯化磷(9g)在90℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温,倒入水中,过滤所得固体,用异己烷-20%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为白色固体(1.25g,35%);NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.4(q,2H),7.2(t,1H),7.35(t,1H),7.45(d,1H),7.6(d,1H),12.5(bs,1H);M/z(-)222(M-H+)。
用适当的吲哚重复上述步骤,从而得到下述化合物。
3-氯-5-氟吲哚-2-羧酸甲酯,产率60%;NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),4.36(q,2H),7.22(t,1H),7.34(dd,1H),7.48(dd,1H),12.22(bs,1H);M/z(+)244(MH+),242。
方法E
3-甲基吲哚-2-羧酸异丙酯
将硼氢化钠(0.23g)加至搅拌的3-甲酰基吲哚-2-羧酸乙酯(0.2g)和10%钯-碳(0.11g)的异丙醇(45ml)溶液中。将溶液加热回流4小时,冷却,通过硅藻土过滤。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩,残余物用异己烷-10%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到所要的最终产品,为白色固体(0.05g,25%);NMRδ(CD3SOCD3)1.3(d,6H),2.5(s,3H),5.2(m,1H),7.0(m,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.6(d,1H),11.3(bs,1H)。
方法F
3-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯、5-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯和7-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃下,将乙酰氯(0.76ml)加至无水氯化铝(III)(1.42g)在1,2-二氯乙烷(20ml)中的悬浮液中。搅拌反应5分钟,然后经10分钟滴加吲哚-2-羧酸乙酯(1g)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液。将反应物加热回流1小时,冷却,倒入冰/水中。将溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩,残余物用异己烷-10%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,先得到7-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯,为白色固体(0.18g,15%);NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),2.7(s,3H),4.4(q,2H),7.3(m,2H),8.05(m,2H),10.7(bs,1H);M/z(+)232(MH+),接着得到3-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯,为白色固体(0.2g,16%);NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),2.6(s,3H),4.4(q,2H),7.2(t,1H),7.3(t,1H),7.5(d,1H),7.9(d,1H),12.4(bs,1H);M/z(+)232(MH+),接着得到5-乙酰基吲哚-2-羧酸乙酯,为白色固体(0.5g,42%);NMRδ(CD3SOCD3)1.35(t,3H),2.6(s,3H),4.35(q,2H),7.3(s,1H),7.5(d,1H),7.85(d,1H),8.4(s,1H),12.2(bs,1H) ;M/z(+)232(MH+)。
方法G
4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气下,将三溴化硼(73.1ml 1.0M的DCM溶液)滴加至冷却至-78℃的4-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(5g)的DCM(200ml)溶液中。使反应混合物升至室温,然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),真空浓缩,残余物用异己烷-50%乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法提纯,得到最终产品,为黄色固体(2.98g,64%);NMRδ(CD3SOCD3)3.82(s,3H),6.36(d,1H),6.85(d,1H),7.02(t,1H),7.17(d,1H),9.66(s,1H),11.72(bs,1H);M/z(+)192(MH+)。
方法H
4-乙酰氧基吲哚-2-羧酸甲酯
将4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(50mg)溶于乙酸酐(5ml)中,在80℃下加热3小时。使反应物冷却过夜沉淀出白色晶体,过滤并真空干燥(0.44g,72%);NMRδ(CD3SOCD3)2.34(s,3H),3.85(s,3H),6.80(d,1H),7.06(s,1H),7.23(t,1H),7.29-7.35(m,1H),12.1(bs,1H);M/z(-)232(M-H+)。
方法I
N-(3,4-二氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
将甲醇钠(92mg)加至4-乙酰氧基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯的甲醇(10ml)溶液中,搅拌反应4小时。然后将反应物用2M HCl酸化,沉淀出白色固体,过滤并真空干燥(O.21g,77%);NMRδ(CD3SOCD3)3.80(s,3H),5.74(s,2H),6.45(d,1H),6.75-6.82(m,1H),6.95(d,1H),7.04-7.15(m,2H),7.30(m,1H),7.41(s,1H),9.89(s,1H);M/z(+)318(MH+)。
用适当的吲哚重复上述步骤,从而得到下述化合物。
N-(4-氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯,产率77%;NMRδ(CD3SOCD3)3.79(s,3H),5.76(s,2H),6.45(d,1H),6.94(d,1H),7.01(d,2H),7.1(t,1H),7.30(d,2H),7.4(s,1H),9.89(s,1H);M/z(+)318(MH+),316。
N-(3-氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯,产率94%;NMRδ(CD3SOCD3)3.8(s,3H),5.78(s,2H),6.45(d,1H),6.9-6.96(m,2H),7.03-7.14(m,2H),7.41(s,1H),9.9(s,1H);M/z(+)318(MH+),316。
方法J
4-氨基吲哚-2-羧酸乙酯
将在乙醇(400ml)中的4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(2.3g)和10%钯-碳(0.5g)在氢气氛下搅拌3小时。然后将反应物用硅藻土过滤,浓缩得到最终产品,为浅棕色固体(1.4g,70%);NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t,3H),4.3(q,2H),5.4(s,2H),6.1(d,1H),6.6(d,1H),6.9(dd,1H),7.3(s,1H),11.4(bs,1H);M/z(+)205(MH+)。
Claims (10)
其中:
R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羧基、三氟甲氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉代、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3为任选取代的芳基或任选取代的五或六元杂芳环);
p为0-4,且当p为2-4时,R1可具有相同或不同的含义,前提条件是,不多于一个R1可以选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吗啉代和吡咯烷基;
T的化学式为:
-(CHR4)m-,
其中R4独立地选自氢或C1-4烷基,m=1-3,且当m是2或3时,R4可以具有不同的含义;
X为CO2R4、SO3H、氰基、-SO2NHR4(其中R4定义如上)、-SO2NHAr(其中Ar为任选取代的苯基或任选取代的五或六元杂芳环)、-CONHR5(其中R5为H、氰基、C1-4烷基、OH、-SO2-C1-4烷基、-SO2CF3、-SO2-苯基、-(CHR4)r-COOH(其中r为1-3,且当r为2-3时,R4(定义如上)可以具有不同的含义)),或X为式(II)的基团或X表示式(III)的基团
其中定义为R4的基团在上述R4的定义范围内可具有不同的含义;
A选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基和噻吩基;
R2独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、CF3O-、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基,或二个R2一起可形成与A环上的相邻碳原子相连的式-O(CH2)1-4O-的二价基团;
q为0-4,且当q为2-4时,R2可以具有相同或不同的含义;
Z为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙酰基、羧基C3-6环烷基或-(CHR4)r-NR6R7-(其中r为0-2,R6和R7独立地选自H和C1-4烷基,或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成五或六元非芳香环,该环任选含有另一选自O、N或S的杂原子)。
2.如权利要求1所限定的式(I)化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗由MCP-1介导的疾病或医学症状的药物中的应用,其中所述疾病或医学症状选自类风湿性关节炎、血管小球肾炎、肺纤维化、再狭窄、牙槽炎、哮喘、动脉粥样硬化、牛皮癣、皮肤延迟型过敏反应、肠炎疾病、多发性硬化、脑外伤、中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排斥反应。
3.如权利要求1所限定的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯的应用,其中R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰基氨基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉代、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3为任选取代的苯基或任选取代的五或六元杂芳环);p为0-4,且当p为2-4时,R1可以具有相同或不同的含义,前提条件是,不多于一个R1可以选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吗啉代和吡咯烷基;Z为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟基甲基、羧基C3-6环烷基或-(CHR4)r-NR6R7(其中r为0-2,R6和R7独立地选自H和C1-4烷基,或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成五或六元非芳香环,该环任选含有另一选自O、N或S的杂原子);X、T、A、R2和q具有以上限定的任何含义。
5.如上述权利要求中任一项所限定的化合物的应用,其中A(R2)q或A’(Rf)y为3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基。
6.如上述权利要求中任一项所限定的化合物的应用,其中X或X’为羧基。
9.一种如权利要求1所限定的式(I)化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯,该化合物选自:
N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸;
N-(3-甲基苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸;
N-(3-氯苄基)-5-硝基吲哚-2-羧酸;
5-硝基-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸;
5-氟-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸;
6-氟-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸;
3-溴-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)4-(噻吩-2-基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-3-(反式-2-羧基-环丙基)吲哚-2-羧酸;
5-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
6-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-甲氧基吲哚-2-羧酸;
7-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2,5-二羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-5-甲基吲哚-2-羧酸;
5,6-二氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-3-甲基吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-5-三氟甲基吲哚-2-羧酸;
4-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-氟吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-6-氟吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-7-氟吲哚-2-羧酸;
4-(3-氨基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-(噻吩-3-基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-(2-吡啶基)吲哚-2-羧酸;
N-(3,4-二氯苄基)-4-(3-吡啶基)吲哚-2-羧酸;
3-溴-5-氯-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸;
3-氯-N-(3,4-二氯苄基)-5-氟吲哚-2-羧酸;
4-氨基-N-(3,4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸。
10.一种药物组合物,该组合物含有一种如权利要求7、8或9中任一项所限定的化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯,以及一种药物可接受的稀释剂或载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9716657.3A GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-08-07 | Chemical compounds |
GB9716657.3 | 1997-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1265591A true CN1265591A (zh) | 2000-09-06 |
Family
ID=10817097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98807795A Pending CN1265591A (zh) | 1997-08-07 | 1998-08-04 | 化合物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6441004B1 (zh) |
EP (1) | EP1003504B1 (zh) |
JP (1) | JP3863722B2 (zh) |
KR (1) | KR20010022318A (zh) |
CN (1) | CN1265591A (zh) |
AT (1) | ATE244007T1 (zh) |
AU (1) | AU745907C (zh) |
BR (1) | BR9811818A (zh) |
CA (1) | CA2297290A1 (zh) |
CZ (1) | CZ294600B6 (zh) |
DE (1) | DE69816091T2 (zh) |
DK (1) | DK1003504T3 (zh) |
ES (1) | ES2201517T3 (zh) |
GB (1) | GB9716657D0 (zh) |
HK (1) | HK1027979A1 (zh) |
HR (1) | HRP20000061A2 (zh) |
HU (1) | HUP0004301A3 (zh) |
ID (1) | ID23666A (zh) |
IL (1) | IL133989A0 (zh) |
NO (1) | NO20000573L (zh) |
NZ (1) | NZ502056A (zh) |
PL (1) | PL338948A1 (zh) |
PT (1) | PT1003504E (zh) |
RU (1) | RU2217142C2 (zh) |
SK (1) | SK284408B6 (zh) |
TR (1) | TR200000289T2 (zh) |
WO (1) | WO1999007351A2 (zh) |
ZA (1) | ZA987090B (zh) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
FR2768146B1 (fr) | 1997-09-05 | 2000-05-05 | Oreal | Nouveaux composes de la famille des indole-carboxyliques et leur utilisation |
GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902461D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
FR2796274B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
FR2796279B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee |
GB0000625D0 (en) * | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000626D0 (en) * | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU2002211901A1 (en) | 2000-10-10 | 2002-04-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents |
EP1343751A2 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
WO2002050019A2 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Diamines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2002070523A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
ES2180436B1 (es) * | 2001-06-04 | 2003-11-01 | Menarini Lab | Nuevos indoles como inhibidores de la ciclooxigenasa- ii |
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
CN1867336B (zh) | 2002-06-12 | 2010-05-12 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途 |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
TW200508224A (en) | 2003-02-12 | 2005-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7338975B2 (en) | 2003-02-12 | 2008-03-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactams as modulators of chemokine receptor activity |
RU2366655C2 (ru) | 2003-03-14 | 2009-09-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
CA2522543A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Surface Logix, Inc. | Devices and assays for monitoring/measuring cellular dynamics to create subject profiles from primary cells |
EP1619193A4 (en) | 2003-04-18 | 2010-08-11 | Ono Pharmaceutical Co | SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF |
US7291615B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7230133B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SE0302035D0 (sv) * | 2003-07-09 | 2003-07-09 | Biolipox Ab | New compound |
US7332521B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7230022B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
US7288563B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7381738B2 (en) | 2004-02-19 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7479496B2 (en) | 2004-02-19 | 2009-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity |
JP4845873B2 (ja) | 2004-03-03 | 2011-12-28 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
US7435831B2 (en) | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2005101002A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with c-c chemokine receptor 2 (ccr2) |
US8481035B2 (en) | 2004-04-27 | 2013-07-09 | Northwestern University | Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A |
ATE416161T1 (de) * | 2004-06-18 | 2008-12-15 | Biolipox Ab | Zur behandlung von entzündungen geeignete indole |
WO2005123675A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
CN101006053A (zh) | 2004-06-18 | 2007-07-25 | 比奥里波克斯公司 | 用于治疗炎症的吲哚 |
AU2005262332A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | The Regents Of The University Of California | Small molecule inhibition of a PDZ-domain interaction |
PE20060598A1 (es) | 2004-09-13 | 2006-08-21 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5 |
GB0428173D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1676834A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
CA2594665A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation |
CA2594773A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2006077364A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2006077401A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammation |
JP2008527029A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
JP2008527030A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
WO2006129679A1 (ja) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
ES2427989T3 (es) | 2005-10-28 | 2013-11-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
PL1961744T3 (pl) | 2005-11-18 | 2013-09-30 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie |
UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
CA2644368A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
US7732287B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-06-08 | Honeywell International Inc. | Method of forming a body-tie |
WO2007132846A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 |
EP2041072B1 (en) | 2006-06-28 | 2013-09-11 | Sanofi | Cxcr2 antagonists |
CA2656150A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis | New cxcr2 inhibitors |
JP5232144B2 (ja) | 2006-06-28 | 2013-07-10 | サノフイ | Cxcr2阻害剤 |
WO2008000410A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis | Cxcr2 inhibitors |
JP5245827B2 (ja) | 2006-07-31 | 2013-07-24 | 小野薬品工業株式会社 | スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途 |
JP5275236B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2013-08-28 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 置換されたインドール化合物 |
CN101616689A (zh) * | 2006-10-05 | 2009-12-30 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 用于治疗纤维化的ccr2拮抗剂 |
US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
DK2134685T3 (en) | 2007-04-16 | 2015-12-07 | Abbvie Inc | 7-unsubstituted indole derivatives as MCL-1 inhibitors |
US8445679B2 (en) * | 2007-04-16 | 2013-05-21 | Abbvie Inc. | 7-substituted indole MCL-1 inhibitors |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
WO2008157179A2 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-24 | Genentech, Inc. | N-substituted azaindoles and methods of use |
JP2011509156A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | イェール ユニバーシティ | 血管移植片の開存性を促進するための組成物および方法 |
US7964897B2 (en) | 2008-07-22 | 2011-06-21 | Honeywell International Inc. | Direct contact to area efficient body tie process flow |
EA022007B1 (ru) | 2009-09-11 | 2015-10-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
WO2013009582A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
AU2015328174B2 (en) | 2014-10-06 | 2020-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CA3007631A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Optimized patient specific non-linear tissue engineered vascular grafts |
WO2017173274A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
KR102531491B1 (ko) | 2016-09-30 | 2023-05-10 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조절제, 제약 조성물, 치료 방법, 및 상기 조절제의 제조 방법 |
CA3045296A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
JOP20190125B1 (ar) | 2016-12-09 | 2022-03-14 | Vertex Pharma | مُعدِّل لمنظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية، وطرق للعلاج، وعملية لتصنيع المُعدِّل |
US10980739B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-04-20 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
US11339144B2 (en) * | 2017-04-10 | 2022-05-24 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof |
AU2018279646B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
BR112020000941A2 (pt) | 2017-07-17 | 2020-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | métodos de tratamento para fibrose cística |
AU2018309043B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing pyrrolidine compounds |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
AU2018351533B2 (en) | 2017-10-19 | 2023-02-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of CFTR modulators |
JP7245834B2 (ja) | 2017-12-08 | 2023-03-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2020106757A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
WO2021119482A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557142A (en) | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
US3776923A (en) | 1970-01-06 | 1973-12-04 | American Cyanamid Co | 2-nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole |
US3997557A (en) | 1974-04-23 | 1976-12-14 | American Hoechst Corporation | Substituted N-aminoalkylpyrroles |
US4384994A (en) | 1981-10-08 | 1983-05-24 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides |
US4496742A (en) | 1981-10-13 | 1985-01-29 | The Upjohn Company | Analogs of 5,6-dihydro PGI2 |
FR2537974A1 (fr) | 1982-12-16 | 1984-06-22 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4529724A (en) | 1983-10-11 | 1985-07-16 | Mcneilab, Inc. | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives |
DE3342688A1 (de) | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Roentgenroehre |
FR2565981B1 (fr) | 1984-06-15 | 1986-09-19 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
CA1244041A (en) | 1984-07-30 | 1988-11-01 | Elijah H. Gold | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate |
US4675332A (en) | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
DE3568431D1 (en) | 1984-12-12 | 1989-04-06 | Merck & Co Inc | Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them |
US4721725A (en) | 1986-01-27 | 1988-01-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl-cycloalkyl[b]pyrrole derivatives |
NZ222878A (en) | 1986-12-17 | 1991-02-26 | Merck Frosst Canada Inc | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions |
US4751231A (en) | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
DE3907388A1 (de) | 1989-03-08 | 1990-09-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten |
US5272145A (en) | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
NZ234883A (en) | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
US5081145A (en) | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
US5273980A (en) | 1991-09-30 | 1993-12-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5389650A (en) | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5190968A (en) | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5308850A (en) | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5290798A (en) | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
CA2079374C (en) | 1991-09-30 | 2003-08-05 | Merck Frosst Canada Incorporated | (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5318985A (en) | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
AU3488693A (en) | 1992-02-13 | 1993-09-03 | Merck Frosst Canada Inc. | (Azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
AU675932B2 (en) | 1992-04-03 | 1997-02-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
US5334719A (en) | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
US5288743A (en) | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
ZA939516B (en) | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
US5401287A (en) | 1993-08-19 | 1995-03-28 | Ppg Industries, Inc. | Reduction of nickel sulfide stones in a glass melting operation |
US5399699A (en) | 1994-01-24 | 1995-03-21 | Abbott Laboratories | Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
CN1166169A (zh) | 1994-07-27 | 1997-11-26 | 三共株式会社 | 用作毒蕈碱性受体别构效应物的杂环化合物 |
US5482960A (en) | 1994-11-14 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists |
AU4514496A (en) * | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
US5684032A (en) | 1994-12-13 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
PT819125E (pt) | 1995-04-04 | 2003-11-28 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Tienil-, furil-, pirrolil- e bifenil-sulfonamidas e seus derivados que modulam a actividade da endotelina |
IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
WO1997012613A1 (en) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
PT954305E (pt) | 1996-02-26 | 2003-09-30 | Advanced Res & Tech Inst | Uso de inibidores da anidrase carbonica para tratar edema macular |
JP3540495B2 (ja) * | 1996-03-18 | 2004-07-07 | 三菱重工業株式会社 | 水素分離膜 |
JP2000507556A (ja) | 1996-03-28 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ケモカインのカルボン酸インドール阻害剤 |
US5859044A (en) | 1996-07-31 | 1999-01-12 | Pfizer Inc. | β-adrenergic agonists |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9716656D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PL195682B1 (pl) | 1997-12-24 | 2007-10-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pochodne indolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnych indolu |
GB9803228D0 (en) * | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9803226D0 (en) * | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000626D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-08-07 GB GBGB9716657.3A patent/GB9716657D0/en active Pending
-
1998
- 1998-08-04 EP EP98937659A patent/EP1003504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DE DE69816091T patent/DE69816091T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 BR BR9811818-8A patent/BR9811818A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 AU AU86381/98A patent/AU745907C/en not_active Ceased
- 1998-08-04 JP JP2000506944A patent/JP3863722B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 RU RU2000105901/15A patent/RU2217142C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 KR KR1020007000897A patent/KR20010022318A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 CN CN98807795A patent/CN1265591A/zh active Pending
- 1998-08-04 DK DK98937659T patent/DK1003504T3/da active
- 1998-08-04 CZ CZ2000431A patent/CZ294600B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 IL IL13398998A patent/IL133989A0/xx unknown
- 1998-08-04 AT AT98937659T patent/ATE244007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 CA CA002297290A patent/CA2297290A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-04 US US09/485,061 patent/US6441004B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 ID IDW20000172A patent/ID23666A/id unknown
- 1998-08-04 TR TR2000/00289T patent/TR200000289T2/xx unknown
- 1998-08-04 WO PCT/GB1998/002341 patent/WO1999007351A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 HU HU0004301A patent/HUP0004301A3/hu unknown
- 1998-08-04 SK SK167-2000A patent/SK284408B6/sk unknown
- 1998-08-04 ES ES98937659T patent/ES2201517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 NZ NZ502056A patent/NZ502056A/en unknown
- 1998-08-04 PT PT98937659T patent/PT1003504E/pt unknown
- 1998-08-04 PL PL98338948A patent/PL338948A1/xx unknown
- 1998-08-06 ZA ZA987090A patent/ZA987090B/xx unknown
-
2000
- 2000-02-03 HR HR20000061A patent/HRP20000061A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-04 NO NO20000573A patent/NO20000573L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 HK HK00107435A patent/HK1027979A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-15 US US10/194,969 patent/US6953809B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1265591A (zh) | 化合物 | |
CN1230421C (zh) | 酰胺化合物及其药物用途 | |
CN1291094A (zh) | 作为mcp-1抑制剂的双环吡咯类衍生物 | |
CN1148367C (zh) | 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物 | |
CN1303066C (zh) | 2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途 | |
CN1058969C (zh) | 新的取代胍衍生物,其制备方法和其药物用途 | |
CN1286822C (zh) | 嘧啶酮化合物 | |
CN1263755C (zh) | 作为选择性cox-2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
CN100338036C (zh) | 对激酶及细胞周期蛋白复合物具有抑制作用的取代的吲哚满酮 | |
CN1291095A (zh) | 化学化合物 | |
CN1351590A (zh) | 化合物 | |
CN1440401A (zh) | 治疗由npy5受体介导的疾病的氨基取代的二苯并噻吩衍生物 | |
CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
CN1531527A (zh) | 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途 | |
CN1094028A (zh) | 选择性的磷酸二酯酶(ⅳ)抑制剂儿茶酚二醚类 | |
CN1678317A (zh) | 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物 | |
CN1310621A (zh) | 取代的n-酰苯胺化合物和方法 | |
CN1620294A (zh) | 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途 | |
CN1431999A (zh) | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 | |
CN1556805A (zh) | 作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物 | |
CN1260781A (zh) | 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物 | |
CN1863789A (zh) | 取代的异喹啉酮 | |
CN1167667C (zh) | 用作IL-1β和TNF-α抑制剂的氨基二苯酮化合物 | |
CN1083059A (zh) | 3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚 | |
CN1147248A (zh) | N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1058442 Country of ref document: HK |