JP3863722B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、単球化学誘引性タンパク質−1(Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1))の阻害によって作用する抗炎症性化合物、特にインドール基を有するMCP−1阻害化合物に関する。さらに本発明はその製造方法、その製造のために有用な中間体、治療剤としてのその使用及びそれを含有する調剤学的組成物に関する。
【0002】
MCP−1は、白血球の走化性及び活性化を媒介する前炎症性サイトカインの一連のケモカインファミリー(chemokine family)である。MCP−1はC−Cケモカインであり、これはたいてい有効な選択的なT細胞及び単球化学誘引性物質及び公知の活性化剤の一つである。MCP−1はリウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、再狭窄(国際特許出願WO94/09128)、肺胞炎(Jones et al., 1992, J. Immunol., 149, 2147)及び喘息を含めた多数の炎症性疾患の病理学に関連している。その病理学において他の疾患分野はアテローム性動脈硬化症(例えばKoch et al., 1992, J. Clin. Invest., 90, 772-779)、乾癬(Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13,. 228-236)、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患(Grimm et al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59,. 804-812)、多発性硬化症及び脳損傷(Berman et al, 1996, J. Immunol., 156,. 3017-3023)である。MCP−1阻害剤は発作、再灌流障害、虚血、心筋梗塞及び移植拒絶反応の治療に有効でもある。
【0003】
MCP−1はMCP−1レセプター(CCR2レセプターとしても公知)によって作用する。MCP−2及びMCP−3は、少なくとも部分的にMCP−1レセプターによっても作用することができる。従って、本願明細書において「MCP−1の阻害又は拮抗」又は「MCP−1媒介作用」と言及した場合、これはMCP−2及び/又はMCP−3がMCP−1レセプターによって作用する場合MCP−2及び/又はMCP−3の阻害又は拮抗又はMCP−2及び/又はMCP−3媒介作用をも含んでいる。
【0004】
特許番号US005389650A、US005290798A、EP0535926A1、EP0535923A1、US005190968A1、EP0535924A1、EP0419049A1、US5308850、EP0535925A1、WO93/16069、WO93/25546、US005273980A及びUS5272145は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として、インドール環の窒素に結合するベンジル基を有するインドール化合物を開示している。同様の化合物はWO93/20078(重度の頭部損傷)、EP018637(抗アレルギー)、EP027566(ロイコトリエン生合成の阻害剤)、US4965369A(製法特許)、WO94/14434(エンドセリンレセプターの拮抗)、EP0480659A2(高尿酸血症の治療)及びWO96/003377A1(ムスカリン様レセプターでのアロステリック作用物質)にも開示されている。
【0005】
本発明は、MCP−1に対して有効な阻害活性を有するインドール基を含有する種類の化合物の発見に基づく。
【0006】
本発明の一実施態様によると、温血動物におけるMCP−1介在作用を拮抗するための医薬品の製造における式(I)の化合物の使用に関する、例えば
【0007】
【化7】
【0008】
[式中、
R1は無関係に、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜C4アルコキシカルボニル、チオール、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイル−C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシC1〜C4アルキルアミノ、R3及び−OR3(式中、R3は置換又は非置換のアリール又は置換又は非置換の5員又は6員のヘテロアリール環である)を表し;
pは0〜4であり、pが2〜4である場合にR1は同じか又は異なってもよく、但し1より多くのR1はアミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択することができない;
Tは式:
−(CHR4)m−
式中、R4は独立して、水素又はC1〜C4アルキルから選択され、m=1〜3であり、mが2又は3である場合にR4は異なる値であってもよく;
XはCO2R4、SO3H、シアノ、−SO2NHR4(式中、R4は前記したものを表す)、−SO2NHAr(式中、Arは置換又は非置換のフェニル又は置換又は非置換の5員又は6員のヘテロアリール環であり)、−CONHR5(式中、R5はH、シアノ、C1〜C4アルキル、OH、−SO2−C1〜C4アルキル、−SO2CF3、−SO2−フェニル、−(CHR4)r−COOH(式中、rは1〜3であり、rが2〜3である場合にR4(前記のものを表す)は異なる値であってもよく、又はXは式(II)
【0009】
【化8】
【0010】
で示される基を表すか又はXは式(III)
【0011】
【化9】
【0012】
[式中、R4として定義された基は前記のR4の定義の中で異なる値であってもよく;
Aはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル及びチエニルから選択され;
R2は無関係にトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、CF3O−、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキルアミノ、(C1〜C4アルキル)2アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4アルコキシカルボニル、チオール、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイル−C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル又は2個のR2は一緒になって環A上の隣接する炭素原子と結合する式−O(CH2)1-4O−の2価の基を形成することができ;
qは0〜4であり、qが2〜4である場合にR2は同じ又は異なることができ;Zは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシC3〜C6シクロアルキル又は−(CHR4)r−NR6R7(式中、rは0〜2であり、R6及びR7は独立してH及びC1〜C4アルキルから選択されるか又はR6とR7はこれらと結合する窒素と一緒になって5又は6員の非芳香環を表し、この環はもう1個のO、N又はSから選択されるヘテロ原子を有していてもよい]で示される化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用に関する。
【0013】
本発明のもう一つの実施態様は、温血動物におけるMCP−1媒介作用に拮抗するための医薬品の製造における式Iの化合物又はその調剤学的認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用に関し、その際、R1は独立してトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜C4アルコキシカルボニル、チオール、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイル−C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシC1〜C4アルキルアミノ、R3及び−OR3(式中、R3は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された5員又は6員のヘテロアリール環を表し)を表し;
pは0〜4であり、pが2〜4である場合にR1は同じ又は異なる値を有することができる、但し、1個より多くのR1はアミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択することはできない;Zは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシC3〜C6シクロアルキル又は−(CHR4)r−NR6R7(式中、rは0〜2であり、R6及びR7は無関係にH及びC1〜C4アルキルから選択されるか又はR6及びR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって5又は6員の非芳香環を表し、この環は場合によりO、N又はSから選択されるもう一つのヘテロ原子を含有することができ;及びX、T、A、R2及びqは前記した値と同様のものを表す。
【0014】
本願明細書中で「アルキル」の用語は直鎖、分枝鎖構造及び環系を包含する。例えば「C1〜C4アルキル」にはプロピル、イソプロピル、t−ブチル及びシクロプロパンを包含する。しかしながら、個々のアルキル基、例えば「プロピル」は特別に直鎖のものだけを表し、個々の分枝鎖アルキル基、例えば「イソプロピル」に関しては特に分枝鎖のものだけを表し、環式基、例えばシクロプロパンに関しては、特に環式基だけを表す。同様な法則が他の基、例えば「ヒドロキシC1〜C4アルキル」にも当てはまり、これは例えば1−ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシエチルを包含する。「ハロ」の用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに関する。
【0015】
アリール及びへテロアリールに対して適当な場合による置換基は、前記のR1及びR2で定義した全ての値を表す。「アリール」はフェニル又はナフチルを表し、有利にフェニルを表す、「ヘテロアリール」は芳香族の単環又は二環式の5〜10員環を表し、この環は窒素、酸素及び硫黄から選択される(単環又は二環においてそれぞれ)3個又は5個までの環へテロ原子を有する。「ヘテロアリール」の例は、チエニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル及びイソキノリニルである。
【0016】
「C1〜C4アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1〜C4アルコキシカルボニル」の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt−ブトキシカルボニルを包含する。「C1〜C4アルコキシ」の例はメトキシ、エトキシ及びプロポキシを包含する。「C1〜C4アルカノイルアミノ」の例はホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを包含する。「C1〜C4アルキルスルファニル」の例はメチルチオ及びエチルチオを包含する。「C1〜C4アルキルスルフィニル」の例はメチルスルフィニル及びエチルスルフィニルを包含する。「C1〜C4アルキルスルホニル」の例はメチルスルホニル及びエチルスルホニルを包含する。「C1〜C4アルカノイル」の例はプロパノイル及びエタノイルである。「C1〜C4アルキルアミノ」の例はメチルアミノ及びエチルアミノを包含する。「ジC1〜C4アルキルアミノ」の例はN−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ及びN−エチル−N−メチルアミノを包含する。「C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル」の例は、メトキシメチル及びプロポキシエチルである。「カルバモイルC1〜C4アルキル」の例はメチルカルボキサミド及びエチルカルボキサミドである。「カルボキシC3〜C6シクロアルキル」の例は2−カルボキシシクロプロピル及び3−カルボキシシクロペンチルである。「N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル」の例はメチルアミノカルボニルエチル及びエチルアミノカルボニルプロピルである。「N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイル−C1〜C4アルキル」はジメチルアミノカルボニルエチル及びメチルエチルアミノカルボニルプロピルである。「カルボキシC1〜C4アルキルアミノ」の例はカルボキシメチル及びカルボキシプロピルである。
【0017】
R1の値の特別な基はトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、C1〜C4アルキルスルホニル、カルボキシC1〜C4アルキルアミノ、アセチル、フェノキシ、場合によりジメチルアミノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル又はアミノを有するフェニル、ナフチル、チエン−2−イル、5−ハロゲノチエン−2−イル、チエン−3−イル及びピリジルである。
【0018】
pの特別な値は0、1又は2である。
【0019】
Zの値の特別な基は、例えば水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、2−カルボキシシクロプロピル、アミノ及びアセチルである。
【0020】
Xの値の特別な基は、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、シアノ、−CONHR5(式中、R5は−SO2CF3、−SO2−C1〜C4アルキル又は−SO2−フェニルである)である。
【0021】
R2の値の特別な基は、例えばトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロゲノ、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ及びニトロを包含する。
【0022】
R1、p、Z、X、T、A、R2及びqの有利な値は次のものである:
R1の有利な値は、C1〜C4アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、フェノキシ又はトリフルオロメチル、さらに有利にクロロ及び/又はC1〜C4アルコキシである。R1の他の有利な値は、例えばカルボキシメチルアミノを包含する。R1がハロである場合、フルオロ、クロロ又はブロモが有利である。R1がC1〜C4アルコキシである場合、メトキシ又はエトキシが有利であり、特にメトキシが有利である。有利に7位が不飽和であり、有利に1個より多くのC1〜C4アルコキシ基が存在しない。
【0023】
有利なpは1又は2である。
【0024】
p及びR1の有利な組み合わせは次のようなものである。
【0025】
p=1である場合、R1は有利に4−メトキシ、4−フェニル、4−アミノ、5−クロロ、5−メトキシ、5−ニトロ、5−ブロモ、5−フェノキシ、5−フルオロ、5−アミノ、6−フルオロ、6−トリフルオロメチル、6−ニトロ又は6−クロロ、さらに有利に4−アミノ、5−アミノ、5−クロロ又は6−クロロである。
【0026】
Tは有利に−CH2−である。
【0027】
有利なXはカルボキシ又は−CONHR5(式中、R5は前記したものである)である。有利なR5は−SO2CF3である。さらに有利なXはカルボキシである。
【0028】
有利なAはフェニル、ナフチル、フリル及びチエニル、特にフェニル又はチエニルである。Aはチエニルであり、有利にチエン−2−イルである。さらに有利なAはフェニルである。
【0029】
R2は有利にクロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。R2の他の有利な値は例えばフルオロである。
【0030】
qは有利に1又は2、特に2である。
【0031】
A、R2及びqの有利な組み合わせは次のようなものである:
Aがフェニルであり、かつqは1である場合、R2は有利に、クロロ、特に3−クロロ又は4−クロロである。R2の他の有利な値は、例えば3−フルオロ、4−フルオロ又は3−トリフルオロメチルである。
【0032】
Aがフェニルであり、かつqが2である場合、R2は有利に、クロロ、特に3,4−ジクロロである。R2の他の有利な値は、例えばフルオロ、特に3,4−ジフルオロである。
【0033】
Aがフェニルでる場合、Tに対してオルト位置が有利に非置換である。
【0034】
Aがチエン−2−イルである場合、R2はクロロ、特に5−クロロである。
【0035】
有利にZは水素、ブロモ又はメチル、特に水素である。
【0036】
本発明において使用するための式(I)の内有利な種類の化合物は式(I′):
【0037】
【化10】
【0038】
[式中、
Reはメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、フェノキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ又はヒドロキシであり;
xは1又は2であり、但し、多くても1個のメトキシが存在し;
X′はカルボキシ、−CONHSO2CF3、−CONHEt又は−CONHMeを表し;
A′はフェニル又はチエニルを表し;
Rfはクロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し;
yは1又は2を表し;
Z′は水素、メチル、ブロモ又はカルボキシシクロプロピルを表す]で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体で加水分解可能なそのエステルである。
【0039】
Reは特にメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、フェノキシ又はトリフルオロメチルである。
【0040】
有利なReはクロロ、アミノ、フルオロ、ニトロ又はメトキシである。有利に位置7は非置換である。
【0041】
xとReの有利な組み合わせは次のものである:
x=1である場合、Reは有利にクロロ、アミノ、フルオロ、ニトロ又はメトキシ、特に4−メトキシ、4−アミノ、5−クロロ、5−メトキシ、5−ニトロ、5−ブロモ、5−フルオロ、5−アミノ、6−フルオロ、6−ニトロ又は6−クロロ、特に4−メトキシ又は4−アミノである。
【0042】
x=4である場合、Reは有利にFである。
【0043】
Z′は有利に水素である。
【0044】
X′は有利にカルボキシである。
【0045】
A′は有利にフェニルである。A′はチエニルである場合、有利にチエン−2−イルである。
【0046】
A′、Rf及びyの有利な組み合わせは次のものである:
A′はフェニルであり、yは1である場合、Rfは有利にクロロ、特に3−クロロフェニル又は4−クロロフェニルである。
【0047】
A′はフェニルであり、yは2である場合、Rfは有利にクロロ、特に3,4−ジクロロフェニルである。
【0048】
A′はフェニルである場合、インドール環に結合するCH2基に対してオルト位置は有利に水素である。
【0049】
A′はチエン−2−イルである場合、有利なRfはクロロ、特に5−クロロである。
【0050】
本発明のもう一つの実施態様は、前記の式(I)又は(I′)の新規化合物である。
【0051】
本発明のもう一つの実施態様によると、単球化学誘引性タンパク質−1の阻害剤である式(A):
【0052】
【化11】
【0053】
[式中、
Raは4−メトキシ、4−フェニル、4−アミノ、4−チエン−2−イル、5−クロロ、5−メトキシ、5−ニトロ、5−ブロモ、5−フェノキシ、5−フルオロ、、5−カルボキシメチルアミノ、5−アミノ、6−フルオロ、6−トリフルオロメチル、6−ニトロ又は6−クロロを表し;
cは0、1又は2を表すが、1より多くのメトキシ基は存在しないものとし;
Wは水素、ブロモ、メチル又はトランスシクロプロピル−2−カルボン酸であり;
Gはフェニル又はチエン−2−イルであり;
Gがフェニルである場合、Rbは3−クロロ、3−トリフルオロメチル、3−ニトロ、3−メトキシ、4−トリフルオロメチル、4−トリフルオロメトキシ又は4−クロロを表し;
Gがチエン−2−イルである場合、Rbは5−クロロであり;
dは1又は2である]の新規化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルが提供される。
【0054】
Ra、c、G、Rb、W、A及びdの有利な値は次のものである:
Raの有利な値は4−メトキシ、4−アミノ、5−フルオロ、5−クロロ、6−クロロ又は5−メトキシ、さらに有利に4−アミノ又は5−フルオロである。
【0055】
有利なcは0又は1、さらに有利に1である。
【0056】
cとRaの有利な組み合わせは次のものである:
c=1である場合、Raは有利に4−アミノ、4−チエン−2−イル、4−メトキシ、5−クロロ、5−フルオロ、5−アミノ、6−フルオロ又は6−クロロであるが、4−アミノ、4−チエン−2−イル及び5−フルオロがさらに有利である。
【0057】
Wは有利にブロモ又は水素、特に水素である。
【0058】
有利なGはフェニルである。
【0059】
有利なdは2である。
【0060】
Gはフェニルである場合、有利にRbは3−クロロ、3−トリフルオロメチル又は4−クロロである。
【0061】
G、d及びRbの有利な組み合わせは次のものである:
Gがフェニルであり、かつdが1である場合、GはRbと一緒になって有利に3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ヨードフェニル、4−ヨードフェニル又は3−トリフルオロメチルフェニル、特に3−クロロフェニル、4−クロロフェニル又は3−トリフルオロメチルフェニルである。
【0062】
Gがフェニルであり、かつdが2である場合、GはRbと一緒になって有利に3,4−ジクロロフェニル又は3,4ジフルオロフェニル、特に3,4−ジクロロフェニルである。
【0063】
本発明のもう一つの実施態様は式(B):
【0064】
【化12】
【0065】
[式中、X2はカルボキシ、−CONHSO2CH3又は−CONHSO2−フェニルであり;Z2はZ又はZ′について定義した、特に及び有利な値を含めた全ての意味を表し;Rw及びRxは独立してハロゲノであり;Ryは独立してR1又はR2について定義した特に及び有利な値を含めた全ての意味を表し;tは1又は2である]で示される新規化合物又はその調剤学的認容性の塩である。この化合物のグループの中で、Rw及びRxは両方ともフルオロ又は両方ともクロロのものは特に有利であり、特にRw及びRxは両方ともクロロのものが有利である。X2がカルボキシである化合物も特に有利である。
【0066】
特に重要である式(I)、(I′)、(A)及び/又は(B)の化合物は、例えば次の付随する実施例、特に例3及び3.01〜3.111を含めた実施例中で述べる特別な実施態様であり、及びその化合物及び/又はその化合物の使用は本発明のもう一つの実施態様を提供する。その中で有利な化合物は、例3、3.01、3.02、3.03、3.04、3.08、3.10,3.11、3.12,3.13、3.14、3.16、3.18,3.19、3.20、3.21、3.22、3.24、3.25、3.27、3.28、3.29、3.30、3.32、3.33、3.34、3.35、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.54、3.55、3.57、3.58、3.59、3.60、3.61、3.62、3.63、3.64、3.65、3.66、3.67、3.68、3.69、3.70、3.71、3.72、3.73、3.75、3.76、3.77、3.78、3.78、3.80、3.81、3.82、3.83、3.85、3.86、3.87、3.88、3.89、3.90、3.91、3.92、3.93、3.94、3.95、3.97、3.98、3.99、3.100、3.101、3.102、3.103、3.104、3.105、3.106、3.107、3.108、3.109、3.110及び3.111に記載された化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを包含する。その中で、特に有利な化合物は例3.02、3.03、3.11、3.12、3.22、3.30、3.46、3.54、3.58、3.59、3.60、3.61、3.68、3.69、3.73、3.82、3.83、3.86、3.88、3.90、3.93、3.94、3.100、3.105、3.106、3.107、3.108、3.109及び3.111の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを包含する。
【0067】
調剤学的に認容性の塩は酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、クエン酸塩、マレイン酸塩及びリン酸及び硫酸とから形成される塩を包含する。他の実施態様において適当な塩基は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシンの塩である。荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの価に応じて1より多いカチオン又はアニオンが存在してもよい。有利な調剤学的に認容性の塩はナトリウム塩である。
【0068】
式(I)のいくつかの化合物はキラル中心を有することができる。本発明は式(I)の全ての光学異性体及びジアステレオ異性体を包含するものと解釈される。
【0069】
本発明はさらに、式(A)、(B)又は式(I)の化合物の全ての互変異性体にも関する。
【0070】
さらに式(A)、式(B)又は式(I)の特定の化合物が溶媒和物の形で同様に非溶媒和物の形で、例えば水和物の形で存在することができると解釈される。本発明は全ての溶媒和物の形を包含すると解釈される。
【0071】
カルボキシル基又はヒドロキシル基を有する式(A)又は式(I)の生体内で加水分解可能なエステルは、人例えば体又は動物体内で加水分解してもとの酸又はアルコールを生じるような調剤学的に認容性のエステルである。
【0072】
カルボキシについて適当な調剤学的に認容性のエステルは、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシC1〜C4アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1〜C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、本発明の化合物における全てのカルボキシル基で形成することができる。
【0073】
ヒドロキシ基を含有する式(A)又は式(I)の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び生体内加水分解によってエステルを分解しもとのヒドロキシ基が生じるような関連する化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。生体内で加水分解してヒドロキシル基を形成可能なエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【0074】
本発明の他の実施態様は、式(A)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの製造方法であり;この方法は
a) 式(IV):
【0075】
【化13】
【0076】
[式中、Eはエステルの形に保護されたカルボキシであり、他の基は式(A)で定義したと同様である]で示される化合物を、式(V):
【0077】
【化14】
【0078】
[式中、Lは脱離基を表し、他の基は式(A)で定義したと同様である]で示される化合物と反応させて、式(VI):
【0079】
【化15】
【0080】
[式中、Eはエステルとして保護されたカルボキシである]で示される化合物にする。
【0081】
b) 場合により、式(VI)の化合物を相互変換して、必要な場合に全ての官能基が保護された式(VI)の他の化合物にし及び場合により:
i) 全ての保護基は除去され;
ii) 場合により調剤学的認容性の塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成させる。
【0082】
式(VI)の化合物は、例えば前記したように又は公知の方法、たとえは官能基の修飾又は芳香族置換により相互変換することができる。
【0083】
Lの有利な値はクロロ及びブロモである。Eの有利な値は−CO2Et及びCO2Meである。
【0084】
式(IV)及び(V)の化合物は不活性溶剤及び塩基、例えばN,N−ジメチルホルムアミド/水素化ナトリウム又はジクロロメタン/水酸化ナトリウム(場合により相間移動触媒、例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート)中で1〜6時間、有利に1〜3時間、15〜30℃、有利に20〜25℃の温度で一緒に反応させて式(VI)の化合物にすることができる。
【0085】
式(IV)の化合物は市販されているか、市販されている式(IV)の化合物の公知な方法を用いる修飾により製造できるか又は、次の方法により製造される:
a) 式(VII):
【0086】
【化16】
【0087】
[式中、R1及びpは式(A)に定義されたと同様のものを表す]で示される化合物を、式(VIII):
【0088】
【化17】
【0089】
[式中、R8はC1〜C4アルキルを表す]で示される化合物と反応させる。
【0090】
式(VII)及び(VIII)の化合物は一緒に、Reissert反応条件下で、例えば不活性溶剤(例えばテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えばカリウムエトキシド)の存在で、15〜30℃、有利に20〜25℃の温度範囲で、10〜20時間、有利に15〜17時間反応させられる。生じた化合物は単離され、アルコール、例えばエタノール及び有機酸(例えば酢酸)中に溶かし、遷移金属触媒(例えば10%Pd/C)及びシクロヘキセンが添加される。この混合物を60〜120℃、有利に70〜90℃の温度で、15〜25時間、有利に16〜20時間加熱し、式(IV)の化合物にするか;又は
b) 式(IX):
【0091】
【化18】
【0092】
[式中、R1及びpは式(A)に記載したと同様のものを表す]で示される化合物を、式(X):
【0093】
【化19】
【0094】
[R9はC1〜C4アルキルを表す]で示される化合物と反応させる。
【0095】
式(IX)及び(X)の化合物は一緒に、Fischer条件下で、例えば有機酸(例えば酢酸)と共に、アルコール(エタノール)中で、60〜90℃、有利に75〜85℃の温度で、1〜5時間、有利に1〜3時間反応させる。こうして得られた化合物を強酸(例えばポリリン酸)と混合し、90〜150℃、有利に100〜120℃に0.5〜4時間、有利に0.5〜2時間加熱して、式(IV)(式中Wは水素である)の化合物にする。次いで、必要な場合に、Wを場合により式(A)で定義されたWの他の値に、下記したような当業者に公知の方法技術を用いて変換する。
【0096】
式(V)、(VII)、(VIII)、(IX)及び(X)は公知であるか又は市販されているか又は市販の又は公知の材料の標準的操作により当業者に公知の方法で製造される。
【0097】
R8及びR9はC1〜C4アルキルである。有利にR8及びR9はメチル又はエチルである。
【0098】
前記したと同様の手段が式(I)、(I′)及び(B)の化合物の製造のために使用できることが認められる。
【0099】
式(A)、(B)、(I)及び(I′)の化合物における多様な場合による特定の置換基は、標準的芳香族置換反応により導入できるか又は前記の方法の前又は後に通常の官能基の修飾により生成できることも認められ、これも同様に本発明の方法の実施態様に含まれる。このような反応及び修飾は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化も含まれる。この方法のための試薬及び反応条件は、化学の分野において周知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデルクラフツ条件下でのアシルハロゲン化物及びルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を用いたアシル基の導入;フリーデルクラフツ条件下でのアルキルハロゲン化物及びルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を用いたアルキル基の導入;及びハロゲノ基の導入である。修飾の特別な例は、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化又は加熱して塩酸の存在での鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化である。前記の方法の前又は後の置換及び修飾反応の特別な例は実施例に記載されているが、次の実施例によって制限されるものではなく、その際、可変の基は他に記載のない限り式(A)の定義と同様である。
【0100】
1) Raの変性
a) Ra=Ar(フェニル又はチエニル)について:式(XI)
【0101】
【化20】
【0102】
[式中、Eはエステルとして保護されたカルボキシであり、MはH、窒素保護基又は基
【0103】
【化21】
【0104】
であり、RaはBrである]で示される化合物を式(XII)
【0105】
【化22】
【0106】
で示される化合物と連結して、Ra=Arである式(XI)の化合物にする。同様の方法が式(I)の化合物(その際、R1は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された5又は6員のヘテロアリール環を表す)の製造に使用できることが認められる。適当な条件は次に詳述する。
【0107】
Ra=Brの式(XI)及び(XII)の化合物を一緒に遷移金属触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在で、不活性溶剤(例えばトルエン)及びアルコール(例えばエタノール)中で水性塩基(例えば炭酸カリウム)と一緒に、不活性な雰囲気中で、60〜100℃、有利に75〜85℃の温度で、14〜20時間、有利に15〜17時間反応させる。
【0108】
b) Ra=NH2について;Ra=NO2の式(XI)の化合物を標準条件下で還元し、Ra=NH2の式(XI)の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【0109】
Ra=NO2の式(XI)の化合物を還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)及び塩化スズ二水和物とアルコール(例えばエタノール)中で30〜80℃、有利に50〜70℃の温度で、2〜10時間、有利に4〜6時間反応させる。
【0110】
2) 前記したような式(VI)の化合物を加水分解して式(XIII):
【0111】
【化23】
【0112】
の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【0113】
i) Xaがエステルとして保護されたカルボキシである一般的場合、不活性溶剤(例えばテトラヒドロフラン)及びアルコール(例えばメタノール)中で、塩基(例えば水酸化ナトリウム)の存在で、10〜50℃、有利に20〜30℃の温度範囲で、1〜25時間、有利に15〜20時間、引き続き水及び酸(例えば酢酸)の添加。
【0114】
ii) Xaが−CO2Meである特別の場合、塩(例えばヨウ化リチウム)を用いて、有機塩基(例えばピリジン)中で、100〜125℃、特に115〜120℃の温度範囲で、3〜10時間、有利に5〜7時間、引き続き水性の酸(例えば2M塩酸)の添加。
【0115】
3) Wの修飾
a) W=Brについて:W=水素の式(XI)の化合物を標準条件下で臭素化してW=Brの式(XI)の化合物にする。適当な反応条件は次に詳説する。
【0116】
W=臭素の式(XI)の化合物はW=水素の式(XI)の化合物を不活性溶剤(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)中で、臭素と、5〜55分、有利に25〜35分間、10〜30℃、有利に20〜25℃で反応させることにより製造できる。
【0117】
この参考文献は、特許明細書、US005389650A、US005290798A、EP0535926A1、EP0535926A1、EP0535923A1、US005190968A、EP0535924A1、EP0419049A1、US5308850、EP0535925A1、WO93/16069、WO93/25546、US005273980及びUS5272145、WO93/20078、EP0186367、EP0275667、US4965369(製法特許)、WO94/14434、EP0480659A2及びWO96/03377Aにもベンジルインドール化合物の詳細な合成について記載されている。
【0118】
個々に記載された反応のいくつかにおいて、化合物中の全ての感受性の基を保護する必要がある/保護するのが望ましいことも認められる。保護が必要か又は望ましい事例及び保護のための適当な方法は当業者には公知である。従って、反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、これらの基は前記した反応のいくつかの場合に保護する必要がある。
【0119】
アミノ基又はアルキルアミノ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。前記の保護基の脱保護条件はもちろん保護基の選択によって変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば適当な塩基、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより除去することができる。また、アシル基、例えばt−ブトキシカルボニル基は、適当な酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いて水素化することにより又はルイス酸、例えばホウ素トリス(トリフルオロ酢酸)を用いて処理することにより除去することができる。第1アミノ基の適当な他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンを用いて、又はヒドラジンを用いて処理することにより除去することができる。
【0120】
ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記の保護基の脱保護条件はもちろん保護基の選択により変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアロイル基は、例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去することができる。また、アリールメチル基、例えばベンジル基は例えば触媒、例えば炭素上パラジウムを用いた水素化により除去することができる。
【0121】
カルボキシ基の適当な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これらは例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去することができ、例えばt−ブチル基であり、これは例えば酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、例えばベンジル基であり、これは例えば触媒、例えば炭素上パラジウムを用いた水素化により除去することができる。
【0122】
保護基は合成において全ての適切な段階で、化学の分野において周知の技術を用いて除去することができる。
【0123】
式(A)、式(B)又は式(I)の化合物の調剤学的認容性の塩が必要な場合、前記の化合物を例えば適当な酸(この酸は生理学的に認容性のアニオンを提供する)と反応させるか、又は適当な塩基(この塩基は、生理学的に認容性のカチオンを提供する)と反応させるか、又は他の通常の塩生成方法により得ることができる。
【0124】
式(I)の化合物の光学活性形が必要な場合には、例えば光学活性出発物質を用いて前記の方法の一つを実施することによるか又は通常の方法を用いて前記の化合物のラセミ形の分割により得ることができる。
【0125】
本発明のもう一つの実施態様によると、治療が必要な温血動物、例えばヒトにおけるMCP−1媒介作用を拮抗するために、式(A)、式(B)又は式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を前記動物に投与することよりなる方法を提供することである。
【0126】
本発明のもう一つの実施態様によると、MCP−1により媒介される疾患又は医学的症状の治療のために、式(A)、式(B)又は式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を温血動物に投与することよりなる治療方法を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、MCP−1により媒介される疾患又は医学的症状の治療に使用するための医薬品の製造において式(I)、(A)又は(B)の化合物の使用を提供することである。このような疾患は、例えば本願明細書の冒頭に記載した全てのものを包含する。本発明のもう一つの実施態様によると、治療においてヒト又は動物の治療方法において使用するための、式(A)又は(B)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルを提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、式(A)、式(B)又は式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩、又は生体内で加水分解可能なそのエステルの作用量を温血動物に投与することよりなる必要な温血動物においてレセプターにMCP−1が結合するのを阻害する方法を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、MCP−1とそのレセプターとの結合を阻害するのに使用するための医薬品の製造における式(I)、(A)又は(B)の化合物の使用を提供することである。
【0127】
ほ乳類の治療における式(A)、式(B)又は式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの使用のために、通常標準的調剤学的実施に従って調剤学的組成物として成形される。
【0128】
本発明のもう一つの実施態様によると、式(A)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルと、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤とからなる調剤学的組成物を提供することである。本発明のもう一つの実施態様によると、式(B)の化合物又はその調剤学的に認容性のと、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤とからなる調剤学的組成物を提供することである。
【0129】
本発明の組成物は経口使用のための適当な形(例えば、錠剤、トローチ剤、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性の懸濁液、エマルション、分散性パウダー又は顆粒、シロップ又はエリキシル剤として)、局所的使用のための適当な形(例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性又は油性の溶液又は懸濁液として)、吸入による投与のための適当な形(例えば微細粒粉末又は流動性エアゾールとして)、注入による投与のための適当な形(例えば静脈内、皮下又は筋肉内投与用の滅菌水性又は油性の溶液又は直腸投与のための坐剤として)存在することができる。
【0130】
本発明の組成物は、当業者に周知の常用の調剤学的付形剤を用いて通常の方法で得ることができる。このように、経口使用を意図した組成物は、例えば1種以上の着色剤、甘味剤、香料及び/又は保存剤を含有することができる。
【0131】
錠剤製剤ための適当な調剤学的に認容性の付形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム、造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤例えばデンプン;滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステル又はプロピルエステル、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。錠剤製剤は未被覆か又は錠剤の崩壊を変更するためひいては胃腸管内での活性成分の吸収を変更するため、又はその安定性及び/又は外観を改善するために被覆されていてもよく、全ての場合で通常の被覆剤を用いて及びこの分野でめ周知の方法を用いて被覆される。
【0132】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤の形で、又は活性成分が水又は油、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤の形であることができる。
【0133】
水性懸濁液は一般に、微細に粉砕された形の活性成分を、1種以上の懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム;分散剤又は湿潤剤、例えばレクチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸から誘導される部分エステル誘導体及びヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸から誘導される部分エステル及びヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪案から誘導される部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。この水性懸濁液は1種以上の保存剤(例えばエチル又はプロピル p−ヒドロキシベンゾエート)、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、香料、及び/又は甘味料(例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム)も含有する。
【0134】
油性懸濁液は、活性剤を植物油(例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油)又は香油(例えば液体パラフィン)中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することもできる。前記したような甘味剤及び香料は、不快でない経口調製剤を提供するために添加することができる。このような組成物は酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【0135】
一般に水の添加により水性懸濁液を製造するために適した分散可能な粉末及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤と一緒に含有する。適当な分散剤又は湿潤剤は既に前記したものにより例示されている。付加的な付形剤、例えば甘味料、香料及び着色剤も存在することができる。
【0136】
本発明の調剤学的組成物は水中油型エマルションの形であってもよい。この油相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は香油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、例えば天産のゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天産のホスファチド、例えば大豆、レクチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)及び酸化エチレンの前記の部分エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。このエマルションは、甘味料、香料及び保存剤を含有することもできる。
【0137】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと一緒に調製することができ、及び緩和剤、保存剤、香料及び/又は着色剤を含有することもできる。
【0138】
この調剤学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形でも存在することができ、これは前記したような1種以上の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の方法により調製することができる。滅菌注射用調製剤は、非毒性の腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であることができる。
【0139】
坐剤調製剤は、活性成分を、常温で固体であるが、直腸温度で液化し、それにより直腸中で薬剤を放出するために溶融する適当な非刺激性付形剤と混合することにより調製することができる。適当な付形剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【0140】
局所的調製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液又は懸濁液は、一般に、活性成分を、この分野で周知の通常の方法を用いて通常の局所的に認容性の付形剤又は希釈剤と一緒に調製することにより得られる。
【0141】
注入(insufflation)により投与するための組成物は、例えば平均直径30μ以下の粒子からなる微細粒の粉末の形であることができ、この粉末自体は活性成分を単独で又は生理学的に認容性の担持剤、例えばラクトースで希釈して含有する。注入のための粉末は通常は、公知の薬剤のクロモグリク酸ナトリウムの注入にのために使用されるようなターボ吸入装置(turbo-inhaler device)を用いるために例えば活性成分1〜50mgを含有するカプセル中に保持される。
【0142】
吸入(inhalation)により投与するための組成物は、活性成分を微細粒の固体又は液体の液滴で含有するエアゾールとして投薬するために準備された通常の加圧エアゾールの形であることができる。通常のエアゾール噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素が使用され、エアゾール装置は通常、計量された活性成分を投薬するために準備される。
【0143】
製剤についての他の情報は、Comprehensive Medical Chemistry 第5巻、25.2章(Corwin Hansch; Chairman of Editional Board), Pergamon Press 1990を参照する。
【0144】
1回量の形を製造するために1種以上の付形剤と組み合わせてた活性成分の量は、治療するホスト及び特に投与経路に依存して変える必要がある。例えば、人に経口投与するための調製剤は、一般に、活性剤0.5mg〜2gを、適正な及び通常の量の付形剤と組み合わせて含有し、付形剤は全ての組成に対して約5〜約98質量%で変化する。投与単位形は一般に活性成分約1mg〜約500mgを含有する。投与経路及び投与様式の他の情報は、Comprehensive Medical Chemistry 第5巻、25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editional Board), Pergamon Press 1990を参照する。
【0145】
治療目的又は予防目的のための式Iの化合物の投与サイズは、もちろん医学の周知の原則に従って症状の種類及び程度、動物又は患者の年齢及び性及び投与経路によって変化する。前記したように、式Iの化合物は、ラットのファルネシレーションの作用に完全に又は部分的に起因する疾患又は医学的症状の治療に使用される。
【0146】
治療目的又は予防目的の式Iの化合物の使用において、一般に、回分投与が必要な場合でも例えば体重1kgあたり0.5mg〜75mgの範囲内の1日量が摂取されるように投与される。一般に、腸管外経路を使用する場合に低い用量が投与される。従って、例えば静脈内投与について、体重1kgあたり0.5mg〜30mgの範囲内の用量が一般に使用される。同様に吸入による投与について、例えば体重1kgあたり0.5mg〜25mgの範囲内の用量が使用される。しかしながら、経口投与が有利である。
【0147】
次に、ヒトにおいて治療又は予防的に使用するための本発明の代表的な調剤学的投与形(その際、活性成分は「化合物X」とする)を例示するが、本発明を限定するものではない:
(a)
錠剤I mg/錠剤
化合物X 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b)
錠剤II mg/錠剤
化合物X 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(c)
錠剤III mg/錠剤
錠剤I mg/錠剤
化合物X 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
(d)
カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X 10
ラクトースPh.Eur 488.5
マグネシウム 1.5
(e)
注射剤I (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
0.1M塩酸 pH7.6まで調節
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水 100%まで
(f)
注射剤II (10mg/ml)
化合物X 1.0%w/v
リン酸ナトリウムBP 3.6%w/v
0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
注射用水 100%まで
(g)
注射剤III (1mg/ml、pH6に緩衝)
化合物X 0.1%w/v
リン酸ナトリウムBP 2.26%w/v
クエン酸 0.38%w/v
ポリエチレングリコール400 3.5%w/v
注射用水 100%まで
(h)
エアゾールI mg/ml
化合物X 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0
(i)
エアゾールII mg/ml
化合物X 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0
(j)
エアゾールIII mg/ml
化合物X 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6
(k)
エアゾールIV mg/ml
化合物X 2.5
大豆レシチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6
(I)
軟膏 ml
化合物X 40mg
エタノール 300μl
水 300μl
1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン 50μl
プロピレングリコール 1mlまで
注
前記の調製剤は製剤学の分野で周知の通常の方法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)は通常の手段、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を行うことによって腸溶性被覆することができる。エアゾール調製剤(h)〜(k)は標準的な計量投与エアゾールディスペンサーと共に使用され、懸濁剤のソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは別の懸濁剤、例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエート又はオレイン酸により置き換えることができる。
【0148】
生物学的試験
次に生物学的試験法、データ及び実施例により本発明を詳説する。
【0149】
略語:
ATCC American Type Culture Collection, Rockville, USA
BCA bicinchroninic acid(硫酸銅と共にタンパク質のアッセイのために使用)
DMEM Dulbecco改良Eagle培地
EGTA エチレンビス(オキシエチレンエニトリロ)テトラ酢酸(ethylenebis(oxyethylenenitrilo)tetraacetic acid)
FCS 牛胎児血清
HBSS Hank's Balanced Salt Solution
hMPC−1 ヒト単球化学誘引性タンパク質−1
PBS リン酸塩で緩衝した食塩水
PCR ポリメラーゼ連結反応
AMPLITAQTM(Perkin-Elmer Cetusから販売)は熱安定性DNAポリメラーゼの供給源として使用した。
【0150】
結合緩衝液は、1MNaOHでpH7.2に調節したHEPES50mM、CaCl2 1mM、MgCl2 5mM、牛胎児血清0.5%である。
【0151】
可欠アミノ酸(100×濃縮液)は:L−アラニン、890mg/l;L−アスパラギン、1320mg/l;L−アスパラギン酸、1330mg/l;L−グルタミン酸、1470mg/l;グリシン、750mg/l;L−プロリン、1150mg/l及び;L−セリン、1050mg/lである。
【0152】
ヒポキサンチン及びチミジンサプリメント(50×濃縮液)は:ヒポキサンチン、680mg/l及び;チミジン194mg/lである。
【0153】
ペニシリン−ストレプトマイシンは:ペニシリンG(ナトリウム塩)、5000ユニット/ml;ストレプトマイシンスルフェート、5000μg/mlである。
【0154】
ヒト単球セルラインTHP−1細胞はATCCから、寄託番号ATCC TIB−202で入手可能である。
【0155】
Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)はGibcoから得られる;Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949, 71, 196参照。
【0156】
合成細胞培地、RPMI 1640はGibcoから得られる;これは無機塩[Ca(NO3)2・4H2O 100mg/l;KCl 400mg/l;MgSO4・7H2O 100mg/l;NaCl 6000mg/l;NaHCO3 2000mg/l及びNa2HPO4(無水物)800mg/l]、D−グルコース2000mg/l、還元グルタチオン1mg/l、アミノ酸及びビタミンを含有する。
【0157】
FUR−A/AMは1−[2−(5−カルボキシオキサゾール−2−イル)−6−アミノベンゾフラン−5−オキシ]−2−(2′−アミノ−5′メチルフェノキシ)−エタン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸ペンタアセトキシメチルエステルであり、これはMolecular Probes, Eugene, Oregon, USAから得られる。
【0158】
一般的分子生物学の方法は、「Molecular Cloning-A Laboratory Manual」、第2版、Sambrook, Fritsch and Maniats (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)に記載された方法により従うことができる。
【0159】
hMCP−1アンタゴニストのための生物学的アッセイ
a) hMCP−1レセプター結合アッセイ
i) hMCP−1レセプターのクローニング及び発現
MCP−1レセプターB(CCR2B)cDNAをPCRによりTHP−1細胞RNAから、公知のMCP−1レセプター配列(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)をベースとする適当なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてクローニングした。得られたPCR産物をベクターPCR−IITM(In Vitrogen, San Diego, CA.)中へクローニングした。エラーのないCCR2BcDNAをHind III−NotI断片として真核性発現ベクターpCDNA3(In Vitrogen)中へサブクローニングして、pCDNA3/CC−CKR2A及びpCDNA3/CCR2Bをそれぞれ製造した。
【0160】
線形化したpCDNA3/CCR2B DNAをリン酸カルシウム沈殿によりCHO−K1細胞内へトランスフェクションした(Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777)。トランスフェクションされた細胞をGeneticin Sulphate(G418, Gibco BRL)を1mg/mlで添加することにより選択し、24時間後に細胞はトランスフェクションされた。RNAの製造及びノーザンブロットが予め記載された用に実施した(Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134)。CHO−K1クローン7(CHO−CCR2B)は最も高いMCP−1レセプターBエクスプレッサーとして同定された。
【0161】
ii)膜断片の製造
CHO−CCR2B細胞を、牛胎児血清10%、グルタミン2mM、1×可欠アミノ酸、1×ヒポキサンチン及びチミジンサプリメント及びペニシリン−ストレプトマイシン(50μgストレプトマイシン/mlで、Gibco BRL)を補給したDMEM中で培養した。膜断片を細胞溶解/分画遠心分離法を用いて予め記載されたように製造した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃縮物をBCAタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により製造元の指示に従って評価した。
【0162】
iii)アッセイ
125IMCP−1はBolton及びHunter接合を用いて製造した(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc)。平衡結合アッセイはErnst et al., 1994, J. Immunol., 152, 3541の方法を用いて実施した。一時的に、125I−標識MCP−1の変化量を、結合緩衝液100ml中の精製されたCHO−CCR2B細胞膜10mgへ添加した。室温で1時間インキュベーションした後、結合反応混合物を濾過し、プレートウォッシャー(Packard Harvester Filtermate TM 196)を通して5回洗浄した。シンチレーション液(25μl, Microscint TM-20、水性試料用の高率液体シンチレーションカウントカクテル)をそれぞれのウェルに添加し、このプレートをプレートシーラーでカバーし、カウントした(Packard Top Count TM)。冷間競合試験を前記したように変化する濃度の非標識MCP−1の存在で100pM125I−標識MCP−1を用いて実施した。非特異的結合が、反応中の200倍のモル過剰量の非標識MCP−1の包含により測定された。
【0163】
CHO−CCR2B細胞から製造した膜断片とのリガンド結合試験は、CCR2Bが膜蛋白質0.2pmol/mgの濃度で存在し、結合MCP−1感度及び高いアフィニティ(IC50=110pM、Kd=120pM)を示した。この膜との結合は完全に可逆的であり、室温で45分後に平衡に達し、100pM〜500pMの間の濃度でMCP−1を使用する場合、MCP−1結合とCHO−CCR2B細胞膜濃度との間に直線的関係が存在する。
【0164】
DMSO(5μl)中に溶かした試験化合物を、標識したMCP−1 100pMとの競合において、濃度範囲(0.1〜200μM)にわたり二重に8点用量−応答曲線を用いて試験し、及びIC50濃度を算定した。
【0165】
b) THP−1細胞中のMCP−1媒介カルシウムフラックス
ヒト単球セルラインTHP−1を、牛胎児血清10%、グルタミン2mM及びペニシリン−ストレプトマイシン(ストレプトマイシン/50μg/ml、Gibco BRL)を補給した合成細胞培地RPMI1640中で培養した。THP−1細胞をHBSS(Ca2+及びMg2+不足)+1mg/ml BSA中で洗浄し、同様の緩衝液中に3×106細胞/mlの密度で再懸濁させた。この細胞を次いでFURA−2/AM 1mMで30分間37℃で負荷し、HBSS中で2回洗浄し、1×106細胞/mlで再懸濁させた。THP−1細胞懸濁液(0.9ml)を、BSA 1mg/ml、MgCl2 1mM及びCaCl2 2mMを含有する予熱した(37℃)HBSS 2.1mlを有する磁気撹拌バーを有する5mlの使い捨てキュベットに添加した。このキュベットを蛍光分光計(Perkin Elmer, Norwakk, CT)中に置き、37℃で4分間撹拌しながら予備インキュベーションした。蛍光を70秒にわたり記録し、10秒後にキュベットにhMCP−1を添加することにより細胞を刺激した。[Ca2+]iを340nm及び380nmで交互に励起するにより測定し、引き続き蛍光放射の強度の測定を行った。340nm及び380nmで励起した後に放射された蛍光の強度の比を計算し(R)、表示し、次の式に従って細胞質[Ca2+]の推定した:
【0166】
【数1】
【0167】
式中、FURA−2Ca2+複合体についてのKdを37℃で224nmで採った。Rmaxはイオノマイシン(Ionomycin)10mMの添加後に測定した最大蛍光比であり、RminはEGTA 5mMを含有するCa2+不含溶液の引き続く添加により測定した最小比であり、Sf2/Sb2はそれぞれRmin及びRmaxで測定した380nm励起での蛍光値の比である。
【0168】
THP−1細胞のhMCP−1での刺激は、特異的及び線量依存法において[Ca2+]iにおける急激な一時的増加を含む。線量応答曲線は2nmの概算EC50を示す。DMSO(10μl)中に溶かした試験化合物は、リガンド添加の10秒前にこの化合物を添加することによりカルシウム放出の阻害について試験し、[Ca2+]iにおける一時的増加の減少を測定した。試験化合物はhMCP−1に代わり添加することによりアゴニズムの欠如についても調査した。
【0169】
c) hMCP−1媒介走化性アッセイ
試験管内走化性アッセイをヒト単球セルラインTHP−1又は血球沈降により、引き続き9.6%(w/v)のメトリゾエートナトリウム及び5.6%(w/v)の多糖類上で密度1.077g/mlで密度勾配遠心分離(Lymphoprep TM Nycomed)により精製された新鮮なヒトの血液から得られた単球を混合した末梢血液を用いて実施した。ポリカーボネート膜を通過する細胞移行は、カウンターにより直接その通過を数えるか又はミトコンドリアの呼吸鎖によるテトラゾリウム塩の分解を測定する測色により可能なアッセイを用いることにより間接的に数えることにより測定した(Scudiero D. A. et al. 1988, Cancer Res., 48, 4827-4833)。
【0170】
化学誘引剤を96ウェルの微量定量プレート中へ導入し、このプレートは製造元の説明に基づき、PVP不含の5μmの孔径のポリカーボネート接着組立フィルター膜(NeuroProbe MB series, Cabin John, MD 20818, USA)と適合する走化性チャンバの下方ウェルを形成する。この化学誘引剤は、グルタミン2mM及びBSA0.5%を補給した合成細胞培地、RPMI 1640(Gibco)中で適当に希釈された。それぞれの希釈物は30分間真空下で脱ガスし、チャンバの下方ウェル内へ置き(400μl)、THP−1細胞(5×105、RPMI100μl+BSA0.5%)を上方チャンバの各ウェル中でインキュベートした。走化性の阻害について化学誘引剤は予め各ケモカイン(chemokine)について測定した一定の副次的最大濃度(submaximal concentration)に保持され、下方ウェルに可変の濃度でDMSO(最終DMSO濃度<0.05%v/v)中に溶かした試験化合物と一緒に添加した。このチャンバを37℃で2時間5%CO2下でインキュベートした。この培地を下方ウェルから除去し、これを次いでチャンバを開ける前に200μl生理食塩水で洗浄し、膜表面をふき取り乾燥し、細胞の収穫のために96ウェルプレートを600gで5分間遠心分離した。上澄液(150μl)を吸引し、細胞増殖剤のWST−1(4−[3−(4−インドフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホネート)10μl及び電子結合剤(Boehringer Mannheim, Cat.no. 1644 807)をウェルの後方に添加した。このプレートを37℃で3時間インキュベートし、可溶性ホルマザン生成物の吸光度を450nmで微量定量プレートリーダーで読み取った。このデータをスプレッドシートにインプットし、化学誘引剤の不在でのランダムな移行を補正し、平均吸光度、平均の標準誤差及び有効な試験を計算した。hMCP−1は最大0.5〜1.0nmの特徴的な二相の応答を有する濃度依存細胞移行を引き起こした。
【0171】
本発明による試験化合物は一般に、記載されたhMCP−1レセプター結合アッセイ中で50μMより低いIC50値を有した。例えば例3.23の化合物は7.38μMのIC50であった。
【0172】
本発明をさらに実施例により詳説するが、これは本発明を制限するものではない。
【0173】
一般的手法
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を4Åモレキュラーシーブ上で乾燥した。無水テトラヒドロフラン(THF)をAldrich SURESAL TMボトルから採った。他の市販の試薬及び溶剤は、他に言及されていない限りさらに精製せずに使用した。有機溶剤抽出物を無水MgSO4で乾燥した。1H、13C及び19F NMRは、他に記載のない限り、内標準としてMeSO−δ6を、Me4Si又はCCl3Fと共に使用してBruker WM200, WM250, WM300又はWM400装置で記録した。化学シフトはδ(ppm)で、ピーク多重度は次のように表した:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;t、三重線;dt二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br、広幅。質量スペクトルはVG12-12 quadrupole, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE又はVG modified AEI/Kratos MS9分光計で記録した。TLC分析のためにMerckのプレコートTLCプレート(シリカゲル60 F254、d=0.25mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカ(Merck シリカゲル:Art. 9385)上で行った。融点測定はKoflerブロック又はBuechi融点装置を用いて実施し、補正していない。全ての温度は摂氏である。例3.11及びその後の例において収率は例えば「収率52%(2ステップ)」として引用しているが、この意味は%収率が適当なインドールのアルキル化及び引き続くエステル加水分解による2工程についての全体の収率であることを示す。
【0174】
例1
エチル N−(4−クロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート
エチル インドール−2−カルボキシレート(0.5g)をDMF中に溶かし、水素化ナトリウム(0.116g)を1回で添加した。この反応物を1時間撹拌し、次いで4−クロロベンジルクロリド(0.468g)を滴加した。撹拌をさらに2時間続け、次いでこの反応を水の添加により停止させた。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−5%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体(0.61g、74%)として得られた、mp107〜108℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、4.3(q,2H)、5.8(s,2H)、7.1(t,1H)、7.3(m,4H)、7.75(d,1H)、7.7(d,1H);M/z(+)314(MH+)。
【0175】
例1.01〜1.09
例1に記載した方法を繰り返すが、適当なインドール−2−カルボン酸エステル及びベンジルハロゲン化物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0176】
例1.01:エチル N−(3−クロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率58%;M/z(+)314(MH+)。
【0177】
例1.02:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率60%;M/z(+)349(MH+)。
【0178】
例1.03:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボキシレート、収率93%;mp133〜4℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.26(t,3H)、4.24(q,2H)、5.86(s,2H)、6.80〜8.80(m,7H);M/z(−)393(M+)、391、250、136、113。
【0179】
例1.04:エチル 5−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率85%;mp95〜96℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.24(t,3H)、4.28(q,2H)、5.82(s,2H)、6.84(d,1H)、7.30〜7.63(m,5H)、7.98(s,1H)。
【0180】
例1.05:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェニルインドール−2−カルボキシレート、収率36%;NMR δ(CD3SOCD3)1.23(t,3H)、4.28(q,2H)、5.82(s,2H)、6.90(d,1H)、7.24〜7.68(m,11H)、7.96(s,1H);M/z(+)423(M+)、350、220、159。
【0181】
例1.06:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(N−モルホリノ)−インドール−2−カルボキシレート、収率57%;NMR δ(CD3SOCD3)1.24(t,3H)、3.03(t,4H)、3.73(t,4H)、4.25(q,2H)、5.76(s,2H)、6.87(d,1H)、7.05〜7.30(m,4H)、7.48(t,2H);M/z(+)433(M+)、364。
【0182】
例1.07:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(N−ピロリジノ)−インドール−2−カルボキシレート、収率100%;M/z(+)417(M+)。
【0183】
例1.08:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェノキシインドール−2−カルボキシレート、収率75%;M/z(+)440(M+)。
【0184】
例1.09:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−(トランス−2−メトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)インドール−2−カルボキシレート、収率85%;NMR δ(CD3SOCD3)1.34(t,3H)、1.47(m,1H)、1.75(m,1H)、2.02(m,1H)、2.83(m,1H)、3.80(s,3H)、3.88(s,3H)、4.22〜4.48(m,2H)、5.63(s,2H)、6.80〜7.35(m,6H);M/z(+)476(M+)、444、430、163、123、102。
【0185】
例1.10:メチル 3−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率43%;NMR δ(CD3SOCD3)3.85(s,3H)、5.8(s,2H)、6.88(d,1H)、7.37(d,1H)、7.43(dd,1H)、7.52(d,1H)、7.615(d,1H)、7.72(d,1H)。
【0186】
例1.11:エチル 3−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)イオンドール−2−カルボキシレート、収率47%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、2.6(s,3H)、4.4(q,2H)、5.6(s,2H)、7.0(m,1H)、7.4(m,5H)、8.0(d,1H);M/z(+)390(M+)。
【0187】
例1.12:エチル 5−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率78%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、2.6(s,3H)、4.3(q,2H)、5.85(s,2H)、6.9(m,1H)、7.3(m,5H)、7.5(m,2H)、7.7(d,1H)、7.9(m,1H)、8.45(m,1H);M/z(+)390(M+)。
【0188】
例1.13:イソプロピル N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチルインドール−2−カルボキシレート、収率79%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(d,6H)、2.55(s,3H)、5.1(m,1H)、5.7(s,2H)、6.85(m,1H)、7.1(m,1H)、7.3(m,2H)、7.5(m,2H)、7.7(d,1H);M/z(+)376(M+)。
【0189】
例2
エチル 3−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート
粉末の水酸化ナトリウム(0.5g)をエチル 3−ブロモインドール−2−カルボキシレート(0.3g)、3,4−ジクロロベンジルブロミド(0.32g)及びテトラn−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート(50mg)のジクロロメタン中の強力に撹拌した溶液に1回で添加した。この反応物を3時間撹拌し、次いで2M HClと酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し残留物を溶離剤としてイソヘキサン−5%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物(0.35g、73%)として所望の最終生成物が得られた;NMR δ(CDCl3)1.42(t,3H)、4.41(q,2H)、5.73(s,2H)、6.84(d,1H)、7.18〜7.40(m,5H)、7.74(d,1H);M/z(+)428(MH+)、426、346、159。
【0190】
例2.01〜2.02
例2に記載された方法を繰り返すが、適当なインドール−2−カルボン酸エステル及びベンジルハロゲン化物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0191】
例2.01:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ニトロインドール−2−カルボキシレート、収率67%;NMR δ(CDCl3)1.40(t,3H)、4.38(q,2H)、5.83(s,2H)、6.88(m,1H)、7.13(m,1H)、7.37(d,1H)、7.43(s,1H)、7.80(d,1H)、8.04(dd,1H)、8.32(s,1H);M/z(+)393(M+)、339、246、171、138。
【0192】
例2.02:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ニトロインドール−2−カルボキシレート、収率69%;NMR δ(CDCl3)1.44(t,3H)、4.42(q,2H)、5.84(s,2H)、6.84(m,1H)、7.12〜7.68(m,4H)、8.07(s,1H)、8.22(d,1H);M/z(+)393(M+)、339、246,171、138。
【0193】
例2.03:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5,7−ジフルオロインドール−2−カルボキシレート、収率83%;NMR δ(CDCl3)1.4(t,3H)、4.4(q,2H)、5.9(s,2H)、6.8〜6.9(m,2H)、7.1〜7.4(m,4H);M/z(+)386(MH+)、385、384、383。
【0194】
例2.04:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率71%;M/z(+)416(MH+)。
【0195】
例2.05:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率71%;M/z(+)416(MH+)。
【0196】
例2.06:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率53%;M/z(+)416(MH+)。
【0197】
例2.07:エチル 4−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率87%;M/z(+)382(M+)。
【0198】
例2.08:エチル 4,5−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率67%;M/z(+)417(M+)。
【0199】
例2.09:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率86%;M/z(+)366(M+)。
【0200】
例2.10:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率71%;M/z(+)366(M+)。
【0201】
例2.11:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率71%;M/z(+)366(M+)。
【0202】
例2.12:エチル 7−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率74%;M/z(+)427(M+)。
【0203】
例2.13:メチル 3−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率64%;NMR δ(CD3SOCD3)3.8(s,3H)、5.6(s,2H)、6.0(s,2H)、6.8〜7.0(m,2H)、7.2〜7.5(m,4H)、7.8(d,1H);M/z(+)349(M+)。
【0204】
例2.14:エチル 5,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)415(M+)159。
【0205】
例2.15:エチル 7−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)381(M+)、335、308、300、159。
【0206】
例2.16:ジエチル N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2,5−ジカルボキシレート;M/z(+)420(M+)、391、279、167、149。
【0207】
例2.17:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)378(M+)、279、167149。
【0208】
例2.18:エチル 6−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)425(M+)、159。
【0209】
例2.19:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−トリフルオロメトキシインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)431(M+)、159。
【0210】
例2.20:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メチルインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)362(M+)、279、167、149。
【0211】
例2.21:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4,6−ビス−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)483(M+)、437、402、374、340、159。
【0212】
例2.22:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メタンスルホニルインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)425(M+)、159。
【0213】
例2.23:エチル 4,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)415(M+)159。
【0214】
例2.24:エチル 7−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)390(M+)、232。
【0215】
例2.25:エチル 5−t−ブチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)404(M+)、391、279、242、167、149。
【0216】
例2.26:エチル 6,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)415(M+)、371、344、334、159。
【0217】
例2.27:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メチルインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)362(M+)、279、167、149。
【0218】
例2.28:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート;M/z(+)415(M+)、159。
【0219】
例2.29:エチル 5,6−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート;M/z(+)415(M+)、159。
【0220】
例2.30:エチル 3−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率81%;NMR δ(CD3SOCD3)1.26(t,3H)、4.32(q,2H)、5.79(s,2H)、6.88(dd,1H)、7.28〜7.39(m,2H)、7.44(dd,1H)、7.52(d,1H)、7.73(dd,1H)。
【0221】
例2.31:メチル 4−アセトキシ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率91%;NMR δ(CD3SOCD3)2.36(s,3H)、3.8(s,3H)、5.81(s,2H)、6.92(d,2H)、7.28〜7.37(m,3H)、7.51(t,2H);M/z(+)394(MH+)、392。
【0222】
例2.32:メチル 4−アセトキシ−N−(3,4−ジフルオロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率66%;NMR δ(CD3SOCD3)2.49(s,3H)、3.96(s,3H)、5.94(s,2H)、6.93〜7.0(m,1H)、7.04(d,1H)、7.23〜7.33(m,1H)、7.36〜7.49(d,1H);M/z(+)360(MH+)、318。
【0223】
例2.33:メチル 4−アセトキシ−N−(4−カルボキシベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率27%;NMR δ(CD3SOCD3)2.37(s,3H)、3.81(s,3H)、5.81(s,2H)、6.90(d,1H)、7.06(d,2H)、7.12(m,4H)、7.49(d,1H);M/z(+)360(MH+)、358。
【0224】
例2.34:メチル 4−アセトキシ−N−(3−クロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率88%;NMR δ(CD3SOCD3)2.28(s,3H)、3.74(s,3H)、5.75(s,2H)、6.8〜6.9(m,2H)、7.04(s,1H)、7.16〜7.27(m,4H)、7.38(d,1H);M/z(+)358(M+)、316。
【0225】
例2.35:エチル 3−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率44%;NMR δ(CD3SOCD3)1.21(t,3H)、4.21(q,2H)、5.56(s,2H)、6.0(s,2H)、6.86(dd,1H)、6.98(t,1H)、7.23(d,1H)、7.29(t,1H)、7.4(d,1H)、7.48(d,1H)、7.85(d,1H);M/z(+)363(M+)。
【0226】
例2.36:エチル 4−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率61%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、4.25(q,2H)、5.7(2×s,4H)、6.2(d,1H)、6.6(d,1H)、6.9(d,1H)、7.0(dd,1H)、7.25(s,1H)、7.5(d,1H)、7.6(s,1H);M/z(+)365(MH+)、363。
【0227】
例3
N−(3−クロロベンジル)インドール−2−カルボン酸
エチル N−(3−クロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート(0.47g)をTHF/MeOH(1:1)中に溶かし、水酸化ナトリウム(2M、4.5ml)を添加し、この反応物を16時間撹拌した。この反応物を次いで真空中で濃縮乾固し、残留物を水中に溶かした。この溶液を酢酸の滴加によりpH3に調節し、白色固体の沈殿物が生じ、これを濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると所望の最終生成物(0.35g、82%)が得られた、mp188〜189℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.85(s,2H)、6.90(d,1H)、7.1(m,2H)、7.3(m,4H)、7.55(d,1H)、7.70(d,1H);M/z(−)284(M−H+)。
【0228】
例3.01〜3.66
例3に記載した方法を繰り返すが、適当なインドール−2−カルボン酸エステルを使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0229】
例3.01:N−(4−クロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率85%、mp206〜207℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.85(s,2H)、7.00(d,2H)、7.1(t,1H)、7.3(m,4H)、7.55(d,1H)、7.70(d,1H);M/z(−)284(M−H+)。
【0230】
例3.02:N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率77%、mp198〜198℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.85(s,2H)、6.9(d,2H)、7.1(t,1H)、7.3(m,3H)、7.5(t,2H)、7.70(d,1H);M/z(−)318(M−H+)。
【0231】
例3.03:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率27%、mp275〜276℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.93(s,2H)、6.90(dd,1H)、7.38(d,1H)、7.52(d,1H)、7.80(d,1H)、8.14(dd,1H)、8.78(d,1H);M/z365(M+)、363、319、175、159、139、108。
【0232】
例3.04:5−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率70%、mp232〜233℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.83(s,2H)、7.80(dd,1H)、7.23〜7.58(m,5H)、7.90(s,1H);M/z(−)399(M+)、398、354、145。
【0233】
例3.05:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェニルインドール−2−カルボン酸、収率84%;NMR δ(CD3SOCD3)5.88(s,2H)、6.95(d,1H)、7.20〜7.70(m,10H)、7.95(s,1H);M/z(−)396(M+)、394、350。
【0234】
例3.06:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(N−モルホリノ)インドール−2−カルボン酸、収率73%;NMR δ(CD3SOCD3)3.02(t,4H)、3.73(t,4H)、5.80(s,2H)、6.92(d,1H)、7.12(m,3H)、7.29(s,1H)、7.40(d,1H)、7.52(d,1H);M/z(−)405(M+)、364。
【0235】
例3.07:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(N−ピロリジノ)インドール−2−カルボン酸、収率28%;M/z(−)389(M+)。
【0236】
例3.08:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェノキシインドール−2−カルボン酸、収率83%;M/z(−)412(M+)。
【0237】
例3.09:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(4−ジメチルアミノフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率83%;M/z(−)439(M+)。
【0238】
例3.10:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−3−(トランス−2−カルボキシシクロプロパン−1−イル)−インドール−2−カルボン酸、収率81%;NMR δ(CD3SOCD3)1.39(m,1H)、1.77(m,1H)、1.92(m,1H)、2.80(m,1H)、3.83(s,3H)、3.88(s,3H)、5.64(s,2H)、6.80〜7.30(m,6H);M/z(−)434(M+)432。
【0239】
例3.11:N−(3−メチルベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率56%(2ステップ);M/z(−)309(M−H+)、265。
【0240】
例3.12:N−(3−クロロベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率51%(2ステップ);M/z(−)329(M−H+)、285。
【0241】
例3.13:N−(3−メトキシベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率22%(2ステップ);M/z(−)325(M−H+)、281、205、161。
【0242】
例3.14:5−ニトロ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)−インドール2−カルボン酸、収率56%(2ステップ);M/z(−)363(M−H+)、319。
【0243】
例3.15:N−(4−メトキシベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率36%(2ステップ);M/z(−)325(M−H+)、281、205、161、151、107。
【0244】
例3.16:N−(3−ニトロベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率43%(2ステップ);M/z(−)340(M−H+)、296。
【0245】
例3.17:N−([5−クロロ−チエン−2−イル]メチル)−5−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率65%(2ステップ);M/z(−)335(M−H+)、255、161。
【0246】
例3.18:5−ニトロ−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率49%(2ステップ);M/z(−)379(M−H+)、335。
【0247】
例3.19:5−フルオロ−N−(3−メチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率15%(2ステップ);M/z(−)282(M−H+)、238、146。
【0248】
例3.20:N−(3−クロロベンジル)−5−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率87%(2ステップ);M/z(−)302(M−H+)、258。
【0249】
例3.21:5−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率83%(2ステップ);M/z(−)298(M−H+)、254、146。
【0250】
例3.22:5−フルオロ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率100%(2ステップ);M/z(−)336(M−H+)、292。
【0251】
例3.23:5−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率73%(2ステップ);M/z(−)298(M−H+)、254。
【0252】
例3.24:5−フルオロ−N−(3−ニトロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率100%(2ステップ);M/z(−)313(M−H+)、269。
【0253】
例3.25:N−([5−クロロ−チエン−2−イル]メチル)−5−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率53%(2ステップ);M/z(−)308(M−H+)、228。
【0254】
例3.26:N−(6−クロロピペロニル)−5−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率100%(2ステップ);M/z(−)346(M−H+)、302、272。
【0255】
例3.27:5−フルオロ−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率21%(2ステップ);M/z(−)352(M−H+)、308。
【0256】
例3.28:N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率44%(2ステップ);M/z(−)302(M−H+)、258。
【0257】
例3.29:6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率45%(2ステップ);M/z(−)298(M−H+)、254。
【0258】
例3.30:6−フルオロ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率58%(2ステップ);M/z(−)336(M−H+)、292。
【0259】
例3.31:6−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率52%(2ステップ);M/z(−)298(M−H+)、254。
【0260】
例3.32:6−フルオロ−N−(3−ニトロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率72%(2ステップ);M/z(−)313(M−H+)、269。
【0261】
例3.33:N−([5−クロロ−チエン−2−イル]メチル)−6−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率67%(2ステップ);M/z(−)308(M−H+)、228。
【0262】
例3.34:N−(6−クロロピペロニル)−6−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率64%(2ステップ);M/z(−)346(M−H+)、302。
【0263】
例3.35:6−フルオロ−N−(−トリフルオロメトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率55%(2ステップ);M/z(−)352(M−H+)、308。
【0264】
例3.36:N−(3−クロロベンジル)−4,6−ジメトキシインドール−2−カルボン酸、収率99%(2ステップ);M/z(−)344(M−H+)、300。
【0265】
例3.37:4,6−ジメトキシ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率96%(2ステップ);M/z(−)378(M−H+)、334。
【0266】
例3.38:N−([5−クロロ−チエン−2−イル]メチル)−6−ジメトキシインドール−2−カルボン酸、収率92%(2ステップ);M/z(−)350(M−H+)、270。
【0267】
例3.39:4,6−ジメトキシ−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率88%(2ステップ);M/z(−)394(M−H+)、350。
【0268】
例3.40:5,6−ジメトキシ−N−(3−メチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率66%(2ステップ);M/z(−)324(M−H+)、280。
【0269】
例3.41:N−(3−クロロベンジル)−5,6−ジメトキシインドール−2−カルボン酸、収率76%(2ステップ);M/z(−)344(M−H+)、300。
【0270】
例3.42:5,6−ジメトキシ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率66%(2ステップ);M/z(−)378(M−H+)、334。
【0271】
例3.43:3−ブロモ−N−(3−メチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率100%(2ステップ);M/z(−)344(M−H+)、342、300、298。
【0272】
例3.44:3−ブロモ−N−(3−クロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率92%(2ステップ);M/z(−)364(M−H+)、362、320、318。
【0273】
例3.45:3−ブロモ−N−(3−メトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率85%(2ステップ);M/z(−)360(M−H+)、358、316、314、195。
【0274】
例3.46:3−ブロモ−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率91%(2ステップ);M/z(−)396(M−H+)、354、352。
【0275】
例3.47:3−ブロモ−N−(4−メトキシベンジル)インドール2−カルボン酸、収率54%(2ステップ);M/z(−)358(M−H+)、316、314。
【0276】
例3.48:3−ブロモ−N−(3−ニトロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率59%(2ステップ);M/z(−)373(M−H+)、331、329、249。
【0277】
例3.49:3−ブロモ−N−([5−クロロ−チエン−2−イル]メチル)インドール−2−カルボン酸、収率82%(2ステップ);M/z(−)370(M−H+)、368、290、288。
【0278】
例3.50:3−ブロモ−N−(6−クロロピペロニル)インドール−2−カルボン酸、収率55%(2ステップ);M/z(−)408(M−H+)、406、196、194。
【0279】
例3.51:3−ブロモ−N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率24%(2ステップ);M/z(−)414(M−H+)、412、370、368。
【0280】
例3.52:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−フェニルインドール−2−カルボン酸、収率62%;M/z396(M+)、394、352、350、213。
【0281】
例3.53:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−ジメチルアミノフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率73%;M/z439(M+)、437、395、393。
【0282】
例3.54:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボン酸、収率36%;M/z402(M+)、400、358、356、320、318、276、274。
【0283】
例3.55:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボン酸、収率54%;M/z402(M+)、400、358、356、212、113。
【0284】
例3.56:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボン酸、収率57%;M/z402(M+)、400、358、356、322。
【0285】
例3.57:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メトキシインドール−2−カルボン酸、収率76%、mp206〜207℃;M/z350(M+)、348、306、304。
【0286】
例3.58:N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(トランス−2−カルボキシ−シクロプロピル)インドール−2−カルボン酸、収率60%、mp184−185℃;M/z404(M+)、402、360、358。
【0287】
例3.59:5−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率79%、mp227〜228℃;NMR δ(CD3SOCD3)5.82(s,2H)、6.89(d,1H)、7.28(m,3H)、7.49(d,1H)、7.58(d,1H)、7.77(s,1H);M/z354(M+)、352、308、145。
【0288】
例3.60:6−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率68%、mp219〜220℃;M/z354(M+)、352、310、308、145。
【0289】
例3.61:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−メトキシインドール−2−カルボン酸、収率58%、mp220〜221℃;M/z350(M+)、348、306、304。
【0290】
例3.62:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−トリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率52%、mp238〜239℃;M/z388(M+)、386、344、342、196。
【0291】
例3.63:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−メトキシインドール−2−カルボン酸、収率74%、mp165〜166℃;M/z350(M+)、348、306、304。
【0292】
例3.64:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率78%、mp256〜257℃;M/z365(M+)、363、321、319、173、145。
【0293】
例3.65:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ニトロインドール−2−カルボン酸、収率39%、mp296〜297℃;M/z365(M+)、363、321、319、173、145。
【0294】
例3.66:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(カルボキシメチルアミノ)インドール−2−カルボン酸、収率55%、mp206〜207℃;M/z393(M+)、391、347、333、226、139。
【0295】
例3.67:5,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率32%(2ステップ);M/z(−)388(M+)、344。
【0296】
例3.68:7−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)オンドール−2−カルボン酸、収率81%(2ステップ);M/z(−)354(M+)、308。
【0297】
例3.69:N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2,5−ジカルボン酸、収率49%(2ステップ);M/z(−)364(M+)、362、332、318、202、180。
【0298】
例3.70:N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシインドール−2−カルボン酸、収率66%(2ステップ);M/z(−)350(M+)、348、304。
【0299】
例3.71:6−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率79%(2ステップ);M/z(−)398(M+)、354。
【0300】
例3.72:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−トリフルオロメトキシインドール−2−カルボン酸、収率68%(2ステップ);M/z(−)404(M+)、402、358。
【0301】
例3.73:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メチルインドール−2−カルボン酸、収率59%(2ステップ);M/z(−)334(M+)、332、288。
【0302】
例3.74:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4,6−ビストリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率62%(2ステップ);M/z(−)456(M+)、454、410。
【0303】
例3.75:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−メタンスルホニルインドール−2−カルボン酸、収率74%(2ステップ);M/z(−)398(M+)、396、352。
【0304】
例3.76:4,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率76%(2ステップ);M/z(−)389(M+)、344。
【0305】
例3.77:7−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率57%(2ステップ);M/z(−)362(M+)、360、316。
【0306】
例3.78:5−t−ブチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率59%(2ステップ);M/z(−)376(M+)、374、330。
【0307】
例3.79:6,7−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率86%(2ステップ);M/z(−)388(M+)、386、344、342。
【0308】
例3.80:N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メチルインドール−2−カルボン酸、収率55%(2ステップ);M/z(−)334(M+)、332、290、288。
【0309】
例3.81:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−トリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率74%(2ステップ);M/z(−)388(M+)、386、344、342。
【0310】
例3.82:5,6−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率76%(2ステップ);M/z(−)388(M+)、386、344、342。
【0311】
例3.83:N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−メチルインドール−2−カルボン酸、収率84%;NMR δ(CD3SOCD3)2.55(s,3H)、5.8(s,2H)、6.85(d,1H)、7.1(t,1H)、7.3(m,2H)、7.5(m,2H)、7.7(m,1H)、M/z(−)332(M−H+)。
【0312】
例3.84:3−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率46%、mp163〜164℃;NMR δ(CD3SOCD3)2.65(s,3H)、5.6(s,2H)、7.05(m,1H)、7.3(m,2H)、7.5(m,1H)、7.6(m,3H)、8.05(m,1H)、M/z(−)362(M−H+)。
【0313】
例3.85:5−アセチル−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率92%、mp261〜262℃;NMR δ(CD3SOCD3)2.6(s,3H)、5.9(s,2H)、6.9(m,1H)、7.3(m,1H)、7.5(m,2H)、7.65(d,1H)、7.9(m,1H)、8.45(m,1H)、M/z(−)360(M−H+)。
【0314】
例3.86:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシインドール−2−カルボン酸、収率81%;;NMR δ(CD3SOCD3)5.78(s,2H)、6.43(d,1H)、6.88〜6.94(m,2H)、7.27(d,1H)、7.36(s,1H)、7.52(d,1H)、9.89(s,1H)、M/z(−)336(H+)、334、292、290。
【0315】
例3.87:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−トリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率85%;M/z(−)388(M+)。
【0316】
例3.88:N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−トリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率79%;M/z(−)388(M+)。
【0317】
例3.89:N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−トリフルオロメチルインドール−2−カルボン酸、収率82%;M/z(−)388(M+)。
【0318】
例3.90:4−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率60%;M/z(−)354(M+)。
【0319】
例3.91:4,5−ジクロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率87%;M/z(−)389(M+)。
【0320】
例3.92:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率71%;M/z(−)338(M+)。
【0321】
例3.93:N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率95%;M/z(−)338(M+)。
【0322】
例3.94:N−(3,4−ジクロロベンジル)−7−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率87%;M/z(−)338(M+)。
【0323】
例3.85:7−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率63%;M/z(−)399(M+)。
【0324】
例3.96:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率68%;M/z(−)462(M−H+)。
【0325】
例3.97:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率85%;M/z(−)462(M−H+)。
【0326】
例3.98:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−トリフルオロフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率45%;M/z(−)412(M−H+)。
【0327】
例3.99:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率65%;M/z(−)408(M−H+)。
【0328】
例3.100:4−(3−アミノフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率51%;M/z(−)409(M−H+)。
【0329】
例3.101:4−(4−クロロフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率65%;M/z(−)428(M−H+)。
【0330】
例3.102:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)インドール−2−カルボン酸、収率83%;M/z(−)424(M−H+)。
【0331】
例3.103:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ナフチル)インドール−2−カルボン酸、収率84%;M/z(−)444(M−H+)。
【0332】
例3.104:4−(5−クロロチエン−2−イル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率78%;M/z(−)434(M−H+)。
【0333】
例3.105:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−3−イル)インドール−2−カルボン酸、収率84%;M/z(−)400(M−H+)。
【0334】
例3.106:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ピリジル)インドール−2−カルボン酸、収率70%;M/z(−)397(M+)。
【0335】
例3.107:N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−ピリジル)インドール−2−カルボン酸、収率50%;M/z(−)397(M+)。
【0336】
例3.108:3−ブロモ−5−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率93%;NMR δ(CD3SOCD3)5.82(s,2H)、6.91(dd,1H)、7.3〜7.4(m,2H)、7.52(d,1H)、7.56(d,1H)、7.66(d,1H);M/z(−)430(M−H+)、386。
【0337】
例3.109:3−クロロ−N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フルオロインドール−2−カルボン酸、収率94%;NMR δ(CD3SOCD3)5.81(s,2H)、6.90(dd,1H)、7.24(t,1H)、7.34〜7.40(m,2H)、7.67(dd,1H);M/z(+)374(MH+)、372、370、330、328、326。
【0338】
例3.110:5−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率78%;NMR δ(CD3SOCD3)5.70(s,2H)、6.70(m,2H)、6.88(dd,1H)、7.0(s,1H)、7.22(m,2H)、7.49(d,1H);M/z(−)335、333、289。
【0339】
例3.111:4−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸、収率61%;M/z(−)335、333、291、289。
【0340】
例4
N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−アセチルアミノインドール−2−カルボン酸
メチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−アセチルアミノインドール−2−カルボキシレート(88mg)及び臭化リチウム(300mg)をピリジン中に溶かし、8時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、2M HCl中へ注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮すると油状物が得られ、これを溶離剤としてDCM−2%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体(19mg、22%)として所望の最終生成物がえら得た、mp245〜246℃;NMR δ(CD3SOCD3)2.02(s,3H)、5.82(s,2H)、6.90(d,1H)、7.20〜7.55(m,5H)、8.02(s,1H)、9.83(s,1H);M/z(+)377(M−H+)、278。
【0341】
例5
エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(4−[N,N−ジメチルアミノ]フェニル)インドール−2−カルボキシレート
エチル 5−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート(0.3g)、4−ジメチルアミノベンゼンボロン酸(0.13g)及びテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム(0)(20mg)を脱ガスしたトルエン/エタノール/2M炭酸カリウム(2:2:1)中にアルゴン下で溶かし、16時間80℃に温めた。この反応物を室温に冷却し、2M HClと酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてi−ヘキサン−15%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体として所望の最終生成物が得られた(0.25g、76%);NMR δ(CDCl3)1.38(t,3H)、2.98(s,6H)、4.38(q,2H)、5.78(s,2H)、6.80〜7.80(m,11H);M/z(+)467(M+)、319、280、239。
【0342】
例5.01〜5.05
例5に記載された方法を繰り返すが、適当なブロモインドール及びボロン酸を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0343】
例5.01:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−フェニルインドール−2−カルボキシレート、収率100%、M/z(+)467(M+)、390、130、116。
【0344】
例5.02:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−[N,N−ジメチルアミノ]フェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率100%、M/z(+)467(M+)、241、198、131、130、118。
【0345】
例5.03:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボキシレート、収率79%、M/z(+)430(M+)、350、348、215。
【0346】
例5.04:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボキシレート、収率30%、M/z(+)430(M+)、398、396、350、348、130。
【0347】
例5.05:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(チエン−2−イル)インドール−2−カルボキシレート、収率61%、M/z(+)430(M+)、350、348、215。
【0348】
例5.06:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率87%;NMR δ(CD3SOCD3)1.2(t,1H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.95(m,1H)、7.3(m,2H)、7.4(m,2H)、7.5(m,1H)、7.7(m,1H)、7.8(m,2H)、7.9(s,1H)、8.0(m,1H);M/z(+)492(M+)。
【0349】
例5.07:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率81%;NMR δ(CD3SOCD3)1.38(t,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.9(m,1H)、7.3(d,1H)、7.4(m,2H)、7.5(m,2H)、7.70(d,1H)、7.9(s,4H);M/z(+)492(M+)。
【0350】
例5.08:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率97%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.9(m,1H)、7.1(m,1H)、7.2(d,1H)、7.4(m,7H)、7.7(m,1H);M/z(+)442(M+)。
【0351】
例5.09:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率78%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、2.4(s,3H)、4.25(q,2H)、5.85(s,2H)、6.9(m,1H)、7.1(m,1H)、7.2(m,2H)、7.3(s,1H)、7.4(m,5H)、7.5(m,2H);M/z(+)438(M+)。
【0352】
例5.10:エチル 4−(3−アミノフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率52%;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.6(m,1H)、6.75(m,1H)、6.9(m,2H)、7.15(m,2H)、7.4(m,3H)、7.55(t,2H);M/z(+)439(M+)。
【0353】
例5.11:エチル 4−(4−クロロフェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率81%;NMR δ(CD3SOCD3)1.2(t,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.9(m,1H)、7.2(d,1H)、7.5(m,9H);M/z(+)458(MH+)。
【0354】
例5.12:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(4−メトキシフェニル)インドール−2−カルボキシレート、収率57%;NMR δ(CD3SOCD3)1.25(t,3H)、3.8(s,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、6.9(m,1H)、7.1(d,1H)、7.4(m,3H)、7.6(m,4H);M/z(+)454(MH+)。
【0355】
例5.13:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ナフチル)インドール−2−カルボキシレート、収率57%;NMR δ(CD3SOCD3)1.2(t,3H)、4.3(q,2H)、5.9(s,2H)、7.05(m,2H)、7.5(m,6H)、7.6(m,1H)、7.8(m,1H)、8.0(m,3H)、8.2(s,1H);M/z(+)474(MH+)。
【0356】
例5.14:エチル 4−(5−クロロチエン−2−イル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率18%;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、5.85(s,2H)、6.9(m,1H)、7.25(m,1H)、7.3(m,3H)、7.5(m,4H);M/z(+)466(MH+)。
【0357】
例5.15:エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−3−イル)インドール−2−カルボキシレート、収率73%;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、6.9(m,1H)、7.4(m,3H)、7.5(m,4H)、7.7(m,1H)、7.9(m,1H);M/z(+)430(MH+)。
【0358】
例6
エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ピリジル)インドール−2−カルボキシレート
エチル 4−ブロモ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート(0.15g)、2−(トリ−n−ブチルスタニル)ピリジン(0.155g)、塩化リチウム(30mg)及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(0)(15mg)を無水の脱ガスしたトルエン中にアルゴン下で溶かし、16時間105℃に温めた。この反応物を次いで室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。この残留物を溶離剤としてi−ヘキサン−30%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体(0.08g、54%)として所望の最終生成物が得られた;M/z(+)425(M+)。
【0359】
例6.01
例6に記載の方法を繰り返すが、適当なブロモインドール及びアリールスタナンを使用した。こうして次に記載した化合物が得られた。
【0360】
エチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−ピリジル)インドール−2−カルボキシレート、収率34%;M/z(+)425(M+)。
【0361】
例7
1−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボキサミド
N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸(0.23g)、ベンゼンスルホンアミド(129mg)、ジメチルアミノピリジン(0.22g)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(0.19g)のジクロロメタン中の溶液を、24時間室温で攪拌した。2N HClを添加し、反応物を2時間強力に攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮すると白色結晶固体(122mg、32%)として所望の最終生成物が得られた;NMR δ(CD3SOCD3)5.65(s,2H)、6.73(dd,1H)、7.12(m,2H)、7.30(t,1H)、7.38(d,1H)、756(m,4H)、7.70(m,2H)、7.91(d,2H);M/z(+)457(M−H+)。
【0362】
例7.01〜7.04
例6に記載された前記の方法を繰り返すが、適当なアミン又はスルホンアミドを使用した。こうして次に記載する生成物が得られた。
【0363】
例7.01:1−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(メタンスルホニル)インドール−2−カルボキサミド、収率44%;NMR δ(CD3SOCD3)3.30(s,3H)、5.77(s,2H)、6.91(dd,1H)、7.16(t,1H)、7.33(m,2H)、7.51(d,1H)、7.56(d,1H)、7.60(s,1H)、7.74(d,1H);M/z(+)397(MH+)。
【0364】
例7.02:1−(3,4−ジクロロベンジル)−N−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニル)インドール−2−カルボキサミド、収率37%;NMR δ(CD3SOCD3)2.32(s,3H)、2.62(s,3H)、5.68(s,2H)、6.77(dd,1H)、7.13(s,1H)、7.15(t,1H)、7.33(t,1H)、7.42(d,1H)、7.56(s,1H)、7.58(d,1H)、7.71(d,1H);M/z(+)476(M−H+)。
【0365】
例7.03:1−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル)インドール、収率10%;NMR δ(CD3SOCD3)2.79(s,3H)、3.17(s,2H)、3.77(s,2H)、5.48(s,2H)、6.87(s,1H)、7.05(dd,1H)、7.11(t,1H)、7.23(m,1H)、7.35(d,1H)、7.45(s,1H)、7.49(d,1H)、7.65(d,1H)、;M/z(+)476(MH+)。
【0366】
例7.04:1−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メチルインドール−2−カルボキサミド、収率54%;NMR δ(CD3SOCD3)2.75(d,3H)、5.81(s,2H)、6.99(dd,1H)、7.10(t,1H)、7.14(s,1H)、7.22(t,1H)、7.32(d,1H)、7.50(m,2H)、7.66(d,1H)、8.53(brs,1H);M/z(−)331(M−H+)。
【0367】
例8
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−シアンインドール及びN−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(1ml)をN−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボン酸(0.23g)のピリジン中の溶液に0℃で添加し、この反応物を2時間攪拌した。次いでアンモニアガスを反応混合物中へ15分間バブリングし、次いで真空中で濃縮した。残留物を新たなピリジン中に溶かし、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(1ml)を滴加した。この反応物を16時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物を1N HClとジクロロメタンとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残留した固体を、溶離剤としてジクロロメタン−10%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−シアンインドールが黄色の結晶(58mg、27%)として生じた;NMR δ(CD3SOCD3)5.82(s,2H)、6.95〜7.70(m,7H)、8.03(m,1H);M/z(+)300(M+)、161、159;引き続きN−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキサミドが黄色の結晶(37mg、16%)として生じた;M/z(+)318(M+)、274、161、159、71、57。
【0368】
例9
エチル 5−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート
エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(1.19g)をエタノール中のエチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ニトロインドール−2−カルボキシレート(12.4g)及び塩化スズ二水和物に滴加し、反応物を5時間攪拌した。この混合物を間次いで冷却し、2N水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮すると油状物が生じ、これをi−ヘキサンと共に砕く際に晶出した。濾過により淡褐色の固体(1.18g、10%)として所望の最終生成物が得られた;NMR δ(CD3Cl)1.32(t,3H)、4.26(q,2H)、6.69(s,2H)、6.78〜7.35(m,7H)、;M/z(−)363(M+)、274、267、151、121、102。
【0369】
前記の方法を繰り返すが、適当なニトロインドールを使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0370】
例9.1:エチル 4−アミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート、収率43%;M/z(+)364、362、203、159、131。
【0371】
例10
メチル 5−アセチルアミノ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレート
メチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−アミノインドール−2−カルボキシレート(0.28g)を無水酢酸中に溶かし、90℃に1時間で加熱した。冷却の際に目的化合物が白色の針状晶として晶出し、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、所望の最終生成物(0.1g、32%)が得られた;NMR δ(CD3SOCD3)2.03(s,3H)、3.80(s,3H)、5.80(s,2H)、6.88(m,1H)、7.36(m,3H)、7.52(d,2H)、8.08(s,1H)、9.88(s,1H);M/z(−)391(M+)、389。
【0372】
例11
メチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(エトキシカルボニルメチルアミノ)インドール−2−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.2g)を、1回でメタノール(3ml)中のメチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−5−アミノインドール−2−カルボキシレート(0.16g)、エチルグリオキサレート(トルエン中の50質量%の溶液0.2ml)及び酢酸(0.1ml)に滴加した。この反応物を5分間攪拌し、酢酸エチルと2M HClとの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮すると油状物が得られ、これをi−ヘキサンと共に砕く際に晶出した。濾過により所望の最終生成物がオフホワイトの粉末(0.136g、67%)として得られた;NMR δ(CD3SOCD3)1.18(t,3H)、3.79(s,3H)、3.82(d,2H)、4.08(q,2H)、5.72(s,2H)、6.60〜7.50(m,7H);M/z(+)435(M+)、133。
【0373】
出発材料の製造
前記の例の出発物質は市販されているか又は公知の材料から標準的方法により容易に製造される。例えば次の反応(方法A〜J)は、前記の反応において使用されたいくつかの出発材料の製造を例示するが、本発明はこれに制限されない。
【0374】
方法A
エチル 5−(N−モルホリノ)インドール−2−カルボキシレート
THF中の5−N−モルホリノ−2−ニトロトルエン(2g)をTHF中のカリウムエトキシド(1.12g)及びジエチルオキサレート(1.8ml)の溶液に滴加し、深紫色の溶液が得られ、これを16時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に砕き、濾過すると、紫色の固体が得られ、これを酢酸(2ml)を含有するエタノール中に溶かした。シクロヘキセン(2ml)及び10%Pd/C(0.2g)を添加し、この混合物を18時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に砕き、濾過すると、所望の出発材料が淡褐色の固体として得られた、収率50%;NMR δ(CD3SOCD3)1.32(t,3H)、3.03(t,4H)、3.73(t,4H)、4.29(q,2H)、7.02(m,2H)、7.08(d,1H)、7.34(d,1H)、11.60(brs,1H);M/z(+)275(MH+)、229。
【0375】
前記の方法を繰り返すが、適当な2−ニトロトルエンを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【0376】
エチル 5−N−ピロリジノインドール−2−カルボキシレート、収率21%;NMR δ(CD3SOCD3)1.29(t,3H)、1.92(t,4H)、3.20(t,4H)、4.27(q,2H)、6.60(d,1H)、6.76(dd,1H)、6.91(m,1H)、7.29(d,1H)、11.40(brs,1H);M/z(+)259(MH+)。
【0377】
エチル 5−フェノキシインドール−2−カルボキシレート、収率36%;NMR δ(CD3SOCD3)1.32(t,3H)、4.33(q,2H)、6.90〜7.48(m,9H)、11.58(brs,1H);M/z(+)282(MH+)、240、200、198。
【0378】
この出発材料の製造において使用された中間体は次のように製造した。
【0379】
5−N−モルホリノ−2−ニトロトルエン
5−フルオロ−2−ニトロトルエン(11g)、モルホリン(8.1ml)及び炭酸カリウム(12.8g)のジメチルスルホキシド中の混合物を加熱し、100℃で3時間攪拌し、次いで室温に冷却した。この反応物を水中へ注ぎ、生じた黄色の固体を濾別し、メタノールから再結晶させると、黄色の針状晶(13.4g、85%)として所望の出発材料が得られた。mp205〜206℃;NMR δ(CD3SOCD3);3.28(s,3H)、3.37(t,4H)、3.71(t,4H)、6.87(m,2H)、8.00(d,1H);M/z(+)223(MH+)、206。
【0380】
前記の方法を繰り返すが、適当なアミン又はヒドロキシ化合物を使用した。こうして次に記載する化合物が得られた。
【0381】
5−N−ピロリジノ−2−ニトロトルエン、収率90%;NMR δ(CD3SOCD3)1.97(m,4H)、2.55(s,3H)、3.36(m,4H)、6.44(m,2H)、8.00(d,1H)、;M/z(+)207(MH+)、190。
【0382】
5−フェノキシ−2−ニトロトルエン、収率100%;NMR δ(CD3SOCD3)2.58(s,3H)、6.83(m,2H)、7.08(d,2H)、7.24(m,1H)、7.42(m,2H)、8.04(d,1H);M/z(+)230(MH+)。
【0383】
方法B
エチル 5−ブロモインドール−2−カルボキシレート
4−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド(15g)、エチルピルベート(11ml)及び酢酸(1ml)をエタノール中に溶かし、2時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、黄色の固体の沈殿物が生じ、これを濾別し、真空中で乾燥すると、エチルピルベート 4−ブロモフェニルヒドラゾン(16.3g、71%)が得られた、mp153〜154℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.23(t,3H)、2.03(s,3H)、4.18(q,2H)、7.19(d,2H)、7.40(d,2H)、9.88(brs,1H);M/z(+)285(M+)、283、171、169、113。
【0384】
この粉末化したヒドラゾンを、ポリリン酸(100g)と混合し、生じたペーストを110℃で1時間加熱し、室温に冷却した。水を攪拌しながら添加し、生じた淡褐色固体を濾別し、エタノールから再結晶させると、所望の出発材料が黄色の粉末として得られた(5.80g、38%)、mp160〜161℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.42(t,3H)、4.42(q,2H)、7.14(s,1H)、7.73〜7.40(m,2H)、7.80(s,1H)、9.21(brs,1H);M/z(+)268(M+)、266、196、194、157。
【0385】
前記した方法を繰り返すが、適当なヒドラジンを使用した。こうして次に記載された化合物が得られた(注:2種の位置異性生成物が生成された場合、これらはカラムクロマトグラフィーにより分離した)。
【0386】
エチル 4−ブロモインドール−2−カルボキシレート、収率5%(2ステップ);NMR δ(CD3Cl3)1.43(t,3H)、4.42(q,2H)、7.12〜7.40(m,4H)、9.20(brs,1H);M/z(−)268(M+)、266、一緒にエチル 6−ブロモインドール−2−カルボキシレート、収率3%(2ステップ);NMR δ(CD3Cl3)1.42(t,3H)、4.42(q,2H)、7.23(m,2H)、7.58(d,1H)、7.60(s,1H)、9.00(brs,1H);M/z(−)268(M+)、266、109。
【0387】
エチル 4−ニトロインドール−2−カルボキシレート、収率19%(2ステップ)、mp225〜226℃;NMR δ(CD3Cl3)1.38(t,3H)、4.41(q,2H)、7.50(t,1H)、7.60(s,1H)、7.95(d,1H)、8.15(d,1H)、12.76(brs,1H);M/z(+)235(MH+)、一緒にエチル 6−ニトロインドール−2−カルボキシレート、収率21%(2ステップ)、mp195〜196℃;NMR δ(CD3Cl3)1.37(t,3H)、4.39(q,2H)、7.31(s,1H)、7.88(t,1H)、7.94(dd,1H)、8.35(d,1H)、12.61(brs,1H);M/z(+)235(MH+)。
【0388】
エチル 5,7−ジフルオロインドール−2−カルボキシレート、収率29%(2ステップ);NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、7.1〜7.4(m,3H)、12.5(bs,1H)。
【0389】
エチル 4−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率12%(2ステップ)、mp147〜148℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.4(q,2H)、7.1(s,1H)、7.5(m,2H)、7.8(d,1H)、12.4(br,1H);M/z(+)257(M+)、一緒に6−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率8%(2ステップ)、mp181〜182℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.4(q,2H)、7.25(s,1H)、7.35(m,1H)、7.75(d,1H)、7.9(d,1H)、12.3(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
【0390】
エチル 5−t−ブチルインドール−2−カルボキシレート、収率21%(2ステップ)、mp102〜103℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t+s,12H)、4.3(q,2H)、7.05(m,1H)、7.35(m,2H)、7.6(m,1H)、11.7(bs,1H);M/z(+)245(M+)。
【0391】
エチル 4−メトキシインドール−2−カルボキシレート、収率2%(2ステップ)、mp169〜170℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)3.85(s,3H)、4.3(q,2H)、6.5(d,1H)、7.0(m,2H)、7.2(t,1H)、;M/z(+)219(M+)。一緒にエチル 6−メトキシインドール−2−カルボキシレート、収率26%(2ステップ)、mp130〜131℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、3.85(s,3H)、4.3(q,2H)、6.7(d,1H)、6.85(s,1H)、7.05(s,1H)、7.5(d,1H);M/z(+)219(M+)。
【0392】
エチル 4−クロロインドール−2−カルボキシレート、収率16%(2ステップ)、mp141〜142℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、7.1(s,1H)、7.15(d,1H)、7.25(t,1H)、7.4(d,1H)、12.2(bs,1H);M/z(+)223(M+)、一緒にエチル 6−クロロインドール−2−カルボキシレート、収率30%(2ステップ)、mp173〜174℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、7.05(d,1H)、7.15(s,1H)、7.45(s,1H)、7.65(d,1H)、12.0(bs,1H);M/z(+)223(M+)。
【0393】
エチル 7−クロロインドール−2−カルボキシレート、収率26%(2ステップ)、mp104〜105℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、7.05(t,1H)、7.25(s,1H)、7.35(d,1H)、7.6(d,1H)、12.05(bs,1H);M/z(+)223(M+)。
【0394】
エチル 5−メチルインドール−2−カルボキシレート、収率1%(2ステップ)、mp157〜158℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、2.35(s,3H)、4.3(q,2H)、7.05(m,2H)、7.35(m,2H)、11.7(bs,1H);M/z(+)203(M+)。
【0395】
エチル 6,7−ジクロロインドール−2−カルボキシレート、収率18%(2ステップ)、mp134〜135℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、7.25(s+d,2H)、7.65(d,1H)、12.24(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
【0396】
エチル 5−メタンスルホニルインドール−2−カルボキシレート、収率40%(2ステップ)、mp161〜162℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、3.15(s,3H)、4.35(q,2H)、7.4(s,1H)、7.6(d,1H)、7.75(d,1H)、8.3(s,1H)、12.4(bs,1H);M/z(+)268(MH+)。
【0397】
エチル 7−メチルインドール−2−カルボキシレート、収率13%(2ステップ)、mp119〜120℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、2.5(s,3H)、4.35(q,2H)、6.95(d,1H)、7.05(d,1H)、7.15(s,1H)、7.45(d,1H)、11.6(bs,1H);M/z(+)203(M+)。
【0398】
エチル 4,5−ジクロロインドール−2−カルボキシレート、収率6%(2ステップ)、mp204〜205℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、7.1(s,1H)、7.4(m,2H)、12.42(bs,1H);M/z(+)258(M+)、一緒にエチル 5,6−ジクロロインドール−2−カルボキシレート、収率30%(2ステップ)、mp210〜211℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、7.15(s,1H)、7.6(s,1H)、7.95(s,1H)、12.14(bs,1H);M/z(+)258(M+)。
【0399】
エチル 7−トリフルオロメチルインドール−2−カルボキシレート、収率22%(2ステップ)、mp74〜75℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、7.25(t,1H)、7.35(s,1H)、7.6(d,1H)、7.95(d,1H)、11.9(bs,1H);M/z(+)257(M+)。
【0400】
エチル 4−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率3%(2ステップ);NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、6.85(t,1H)、7.15(s,1H)、7.25(m,2H)、12.2(bs,1H);M/z(+)207(M+)、一緒にエチル 6−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率3%(2ステップ);NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、4.35(q,2H)、6.95(t,1H)、7.15(m,2H)、7.65(t,1H)、11.9(bs,1H);M/z(+)207(M+)。
【0401】
エチル 7−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率23%(2ステップ)、mp131〜132℃;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、7.0(m,2H)、7.2(m,1H)、7.5(m,1H)、12.3(bs,1H);M/z(+)207(M+)。
【0402】
方法C
エチル 3−ブロモインドール−2−カルボキシレート
DMF中の臭素(2.72ml)の溶液を、10分間にわたり、DMF中のエチル インドール−2−カルボキシレートの溶液に滴加した。この反応物を30分間撹拌し、次いで水中へ注ぎ、淡黄色の固体が沈殿し、これを濾別し、酢酸エチルから再結晶させると、所望の出発材料が白色針状晶(10.2g、72%)として生じた、mp150〜151℃;NMR δ(CD3Cl3)1.44(t,3H)、4.45(q,2H)、7.22(m,1H)、7.38(m,2H)、7.66(d,1H)、9.27(bs,1H);M/z(−)268(M+)、266、196、194。
【0403】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【0404】
メチル 3−ブロモ−5−クロロインドール−2−カルボキシレート、収率97%;NMR δ(CD3SOCD3)3.91(s,3H)、7.36(dd,1H)、7.5(d,1H)、7.54(d,1H)、12.47(bs,1H);M/z(+)291、289(MH+)。
【0405】
方法D
エチル 3−クロロインドール−2−カルボキシレート
エチル 3−クロロインドール−2−カルボキシレート(3g)及び五塩化リン(9g)を90℃で1時間加熱した。この混合物を次いで室温に冷却し、水中に注ぎ込み、得られた固体を濾過し、これを溶離剤としてイソヘキサン−20%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体(1.25g、35%)として生じた;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.4(q,2H)、7.2(t,1H)、7.35(t,1H)、7.45(d,1H)、7.6(d,1H)、12.5(1H,bs);M/z(−)222(M−H+)。
【0406】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【0407】
エチル 3−クロロ−5−フルオロインドール−2−カルボキシレート、収率60%;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.4(q,2H)、7.2(t,1H)、7.35(t,1H)、7.45(d,1H)、7.6(d,1H)、12.5(1H、bs);M/z(−)222(M−H+)。
【0408】
方法E
イソプロピル 3−メチルインドール−2−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(0.23g)をエチル 3−ホルミルインドール−2−カルボキシレート(0.2g)及び炭素上の10%パラジウム(0.11g)のイソプロパノール中の撹拌溶液に添加した。この溶液を4時間加熱還流し、冷却し、セライトで濾過した。この溶液を酢酸エチルと水との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中での濃縮し、残留物を、溶離剤としてイソヘキサン−10%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の最終生成物が白色固体(0.05g、25%)として得られた;収率97%;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(d,6H)、2.5(s,3H)、5.2(m,1H)、7.0(m,1H)、7.2(m,1H)、7.4(m,1H)、7.6(d,1H)、11.3(bs,1H)。
【0409】
方法F
エチル 3−アセチルインドール−2−カルボキシレート、エチル 5−アセチルインドール−2−カルボキシレート及びエチル 7−アセチルインドール−2−カルボキシレート
塩化アセチル(0.76ml)を1,2−ジクロロエタン(20ml)中の無水塩化アルミニウム(III)(1.42g)の懸濁液に0℃で添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで1,2−ジクロロエタン(20ml)中のエチル インドール−2−カルボキシレート(1g)の溶液を10分間にわたり滴加した。この反応を1時間加熱還流し、冷却し、氷/水中へ注ぎ込んだ。この溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−10%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終的にエチル 7−アセチルインドール−2−カルボキシレートが白色固体として(0.18g、15%);NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、2.7(s,3H)、4.4(q,2H)、7.3(m,2H)、8.05(m,2H)、10.7(bs、1H);M/z(+)232(MH+)、引き続きエチル 3−アセチルインドール−2−カルボキシレートが白色固体として(0.2g、16%);NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、2.6(s,3H)、4.4(q,2H)、7.2(t,1H)、7.3(t,1H)、7.5(d,1H)、7.9(d,1H)、12.4(bs,1H);M/z(+)232(MH+)、引き続きエチル 5−アセチルインドール−2−カルボキシレートが白色固体として(0.5g、42%);NMR δ(CD3SOCD3)1.35(t,3H)、2.6(s,3H)、4.35(q,2H)、7.3(s,1H)、7.5(d,1H)、7.85(d,1H)、8.4(s,1H)、12.2(bs,1H);M/z(+)232(MH+)。
【0410】
方法G
メチル 4−ヒドロキシインドール−2−カルボキシレート
三臭化ホウ素(73.1ml、DCM中1.0M溶液)を−78℃に冷却したDCM(200ml)中のメチル 4−メトキシインドール−2−カルボキシレート(5g)の溶液にアルゴン下で滴加した。この反応物を室温に温め、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてイソヘキサン−50%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終生成物が黄色の固体(2.98g、64%)として得られた;NMR δ(CD3SOCD3)3.82(s,3H)、6.36(d,1H)、6.85(d,1H)、7.02(t,1H)、7.17(d,1H)、9.66(s,1H)、11.72(bs、1H);M/z(+)192(MH+)。
【0411】
方法H
メチル 4−アセトキシインドール−2−カルボキシレート
メチル 4−ヒドロキシインドール−2−カルボキシレート(0.5g)及び4−ジメチルアミノピリジン(50mg)を無水酢酸(5ml)中に溶かし、80℃で3時間加熱した。この反応物を一晩中冷却すると白色結晶が沈殿し、これを濾過し、真空中で乾燥した(0.44g、72%);NMR δ(CD3SOCD3)2.34(s,3H)、3.85(s,3H)、6.80(d,1H)、7.06(s,1H)、7.23(t,1H)、7.29〜7.35(m,1H)、12.1(bs、1H);M/z(−)232(M−H+)。
【0412】
方法I
メチル N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシインドール−2−カルボキシレート
ナトリウムメトキシド(92mg)をメタノール(10ml)中のメチル 4−アセトキシ−N−(3,4−ジクロロベンジル)インドール−2−カルボキシレートに添加し、この反応物を4時間撹拌した。次いでこの反応物を2M HClで酸性にすると、白色固体が沈殿し、これを濾過し、真空中で乾燥した(0.21g、77%);NMR δ(CD3SOCD3)3.80(s,3H)、5.74(s,2H)、6.45(d,1H)、6.75〜6.82(m,1H)、6.95(d,1H)、7.04〜7.15(m,2H)、7.30(m,1H)、7.41(s,1H)、9.89(s,1H);M/z(+)318(MH+)。
【0413】
前記の方法を繰り返すが、適当なインドールを使用した。こうして次に記載の化合物が得られた。
【0414】
メチル N−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシインドール−2−カルボキシレート、収率77%;NMR δ(CD3SOCD3)3.79(s,3H)、5.76(s,2H)、6.45(d,1H)、6.94(d,1H)、7.01(d,2H)、7.1(t,1H)、7.3(d,2H)、7.4(s,1H)、9.89(s,1H);M/z(+)318(MH+)、316。
【0415】
メチル N−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシインドール−2−カルボキシレート、収率94%;NMR δ(CD3SOCD3)3.8(s,3H)、5.78(s,2H)、6.45(d,1H)、6.9〜6.96(m,2H)、7.03〜7.14(m,2H)、7.41(s,1H)、9.9(s,1H);M/z(+)318(MH+)、316。
【0416】
方法J
エチル 4−アミノインドール−2−カルボキシレート
エタノール(400ml)中のエチル 4−ニトロインドール−2−カルボキシレート(2.3g)及び炭素上の10%パラジウム(0.5g)を水素雰囲気下で3時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濃縮すると最終生成物が淡褐色の固体(1.4g、70%)として得られた;NMR δ(CD3SOCD3)1.3(t,3H)、4.3(q,2H)、5.4(s,2H)、6.1(d,1H)、6.6(d,1H)、6.9(dd,1H)、7.3(s,1H)、11.4(bs,1H);M/z(+)205(MH+)。
Claims (5)
- 式(I):
(1) XがCO 2 R 4 、CONHR 5 、シアノである場合には、
Tは、式−(CHR 4 ) m −であり、その際、R 4 は独立して水素又はC 1 〜C 4 アルキルであり、mは1であり、かつR 5 は水素又はC 1 〜C 4 アルキルであり、
Aは、フェニル、チエニルから選択され、
R1は独立してトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜C4アルコキシカルボニル、C 1〜C4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイルC1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシC1〜C4アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フェノキシから選択され;
pは0〜4であり、pが2〜4である場合R1は同じ又は異なる基を表すことができるが、1より多くのR1はアミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択できないものとし;
ただしAがフェニルである場合には、
pは1であり、かつR 1 はモルホリノ、ピロリジニル、チエニル及びピリジルのグループから選択され;
R2は独立してトリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、CF3O−、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキルアミノ、(C1〜C4アルキル)2アミノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4アルコキシカルボニル、チオール、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)カルバモイルC1〜C4アルキル、N−(C1〜C4アルキル)2カルバモイルC1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキルから選択され;
qは0〜4であり、qが2〜4である場合R2は同じ又は異なる基を有することができ;
Zは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシC3〜C6シクロアルキル又は−(CHR4)r−NR6R7(式中、rは0〜2であり、R6及びR7は独立してH及びC1〜C4アルキルから選択される)を表す、
又は
(2) Xが式(II)
Tは、式−(CHR 4 ) m −であり、その際、R 4 は独立して水素又はC 1 〜C 4 アルキルであり、mは1であり、かつ
Aは、フェニル、チエニルから選択され、
R 1 は独立してトリフルオロメチル、C 1 〜C 4 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 アルカノイル、C 1 〜C 4 アルカノイルオキシ、カルボキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 4 アルキル)アミノ、C 1 〜C 4 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、N−(C 1 〜C 4 アルキル)カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、N−(C 1 〜C 4 アルキル) 2 カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシC 1 〜C 4 アルキルアミノ、チエニル、ピリジル及びフェノキシのグループから選択され;
pは0〜4であり、pが2〜4である場合R 1 は同じ又は異なる基を表すことができるが、1より多くのR 1 はアミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ(C 1 〜C 4 アルキル)アミノ、モルホリノ及びピロリジニルのグループから選択できないものとし;
R 2 は独立してトリフルオロメチル、C 1 〜C 4 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、CF 3 O−、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 アルカノイル、C 1 〜C 4 アルカノイルオキシ、アミノ、シアノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、(C 1 〜C 4 アルキル) 2 アミノ、C 1 〜C 4 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、チオール、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、N−(C 1 〜C 4 アルキル)カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、N−(C 1 〜C 4 アルキル) 2 カルバモイルC 1 〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキルから選択され;
qは0〜4であり、qが2〜4である場合R 2 は同じ又は異なる基を有することができ;
Zは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシC 3 〜C 6 シクロアルキル又は−(CHR 4 ) r −NR 6 R 7 (式中、rは0〜2であり、R 6 及びR 7 は独立してH及びC 1 〜C 4 アルキルから選択される)を表す]で示される化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステル。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−2−イル)−インドール−2−カルボン酸;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(チエン−3−イル)インドール−2−カルボン酸;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ピリジル)インドール−2−カルボン酸;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(3−ピリジル)インドール−2−カルボン酸
から選択される、請求項1に定義された式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステル。 - 請求項1記載の式(I)の化合物又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルの、温血動物におけるMCP−1媒介作用を拮抗するための医薬の製造における使用。
- リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、再狭窄、肺胞炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、脳損傷、発作、再灌流障害、虚血、心筋梗塞及び移植拒絶反応から選択される、MCP−1により媒介される疾患又は医学的症状の治療に使用するための医薬の製造における請求項1記載の式(I)の化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルの使用。
- 請求項1又は2に記載された化合物、又はその調剤学的に認容性の塩又は生体内で加水分解可能な前記化合物のカルボキシル基又はヒドロキシル基のエステルを、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する温血動物におけるMCP−1媒介作用を拮抗するための調剤学的組成物。
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GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
FR2796279B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee |
FR2796274B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000626D0 (en) * | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6787651B2 (en) | 2000-10-10 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents |
CA2432369A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
AR035720A1 (es) | 2000-12-20 | 2004-07-07 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Derivados de amida ,composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para modular la actividad de quimioquinas |
BR0207952A (pt) | 2001-03-07 | 2004-07-27 | Pfizer Prod Inc | Moduladores da atividade de receptores de quimiocina |
ES2180436B1 (es) * | 2001-06-04 | 2003-11-01 | Menarini Lab | Nuevos indoles como inhibidores de la ciclooxigenasa- ii |
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
AU2003236500B9 (en) | 2002-06-12 | 2009-07-02 | Chemocentryx, Inc. | 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders |
TW200508224A (en) | 2003-02-12 | 2005-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7338975B2 (en) | 2003-02-12 | 2008-03-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactams as modulators of chemokine receptor activity |
WO2004080966A1 (ja) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
EP1618176A2 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-25 | Surface Logix, Inc. | Devices and assays for monitoring/measuring cellular dynamics to create subject profiles from primary cells |
WO2004092169A1 (ja) | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
US7230133B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7291615B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SE0302035D0 (sv) * | 2003-07-09 | 2003-07-09 | Biolipox Ab | New compound |
US7332521B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7381738B2 (en) | 2004-02-19 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7479496B2 (en) | 2004-02-19 | 2009-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity |
US7288563B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7230022B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
US7435831B2 (en) | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
EP1720545B1 (en) | 2004-03-03 | 2014-10-29 | ChemoCentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2005101002A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with c-c chemokine receptor 2 (ccr2) |
US8481035B2 (en) | 2004-04-27 | 2013-07-09 | Northwestern University | Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A |
CN101006053A (zh) | 2004-06-18 | 2007-07-25 | 比奥里波克斯公司 | 用于治疗炎症的吲哚 |
CA2570365A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
BRPI0512253A (pt) * | 2004-06-18 | 2008-02-19 | Biolipox Ab | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto |
CN101014568A (zh) * | 2004-07-01 | 2007-08-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 抑制pdz-结构域相互作用的小分子 |
CN101775013A (zh) | 2004-09-13 | 2010-07-14 | 小野药品工业株式会社 | 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物 |
GB0428173D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1676834A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
US20100197687A1 (en) * | 2005-01-19 | 2010-08-05 | Benjamin Pelcman | Indoles Useful in the Treatment of Inflammation |
EP1844013A1 (en) * | 2005-01-19 | 2007-10-17 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
JP2008527031A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体 |
ATE501119T1 (de) | 2005-01-19 | 2011-03-15 | Biolipox Ab | Entzündungshemmende indol-derivate |
CA2594773A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
EP1844051A1 (en) * | 2005-01-19 | 2007-10-17 | Biolipox AB | Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation |
US20110052612A1 (en) | 2005-05-31 | 2011-03-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiropiperidine compound and medicinal use thereof |
PT1942108E (pt) | 2005-10-28 | 2013-10-24 | Ono Pharmaceutical Co | Composto com um grupo básico e a sua utilização |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
BRPI0708731A2 (pt) | 2006-03-10 | 2011-06-07 | Ono Pharmaceutical Co | derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo |
US7732287B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-06-08 | Honeywell International Inc. | Method of forming a body-tie |
EP2042503B1 (en) | 2006-05-16 | 2013-01-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having acidic group which may be protected, and use thereof |
EP2040688B1 (en) | 2006-06-28 | 2014-04-02 | Sanofi | New cxcr2 inhibitors |
EP2041072B1 (en) | 2006-06-28 | 2013-09-11 | Sanofi | Cxcr2 antagonists |
JP5232144B2 (ja) | 2006-06-28 | 2013-07-10 | サノフイ | Cxcr2阻害剤 |
EP2041073B1 (en) | 2006-06-30 | 2016-07-27 | Sanofi | Cxcr2 inhibitors |
EP2055705A4 (en) | 2006-07-31 | 2014-08-20 | Ono Pharmaceutical Co | COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF |
ES2452343T3 (es) * | 2006-09-29 | 2014-04-01 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos de indol sustituidos |
EP2068920A2 (en) * | 2006-10-05 | 2009-06-17 | Centocor Ortho Biotech, Inc. | Ccr2 antagonists for treatment of fibrosis |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
KR20090115951A (ko) | 2007-03-01 | 2009-11-10 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제 저해제의 신규 용도 |
KR101511074B1 (ko) * | 2007-04-16 | 2015-04-13 | 애브비 인코포레이티드 | 7-치환된 인돌 Mcl-1 억제제 |
CA2951295C (en) | 2007-04-16 | 2020-04-28 | Abbvie Inc. | 7-nonsubstituted indole mcl-1 inhibitors |
US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
US8258152B2 (en) * | 2007-06-12 | 2012-09-04 | Genentech, Inc. | N-substituted azaindoles and methods of use |
JP2011509156A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | イェール ユニバーシティ | 血管移植片の開存性を促進するための組成物および方法 |
US7964897B2 (en) | 2008-07-22 | 2011-06-21 | Honeywell International Inc. | Direct contact to area efficient body tie process flow |
CN102695546B (zh) | 2009-09-11 | 2014-09-10 | 前体生物药物股份公司 | 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物 |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2013009582A1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
EP4159717A1 (en) | 2014-10-06 | 2023-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US11541149B2 (en) | 2015-12-11 | 2023-01-03 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Systems and methods for optimized patient specific tissue engineering vascular grafts |
PL3436446T3 (pl) | 2016-03-31 | 2023-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa |
US10570115B2 (en) | 2016-09-30 | 2020-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2018106931A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
RS61150B1 (sr) | 2016-12-09 | 2020-12-31 | Vertex Pharma | Modulator regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, postupci lečenja, i postupak za dobijanje modulatora |
WO2018112264A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
WO2018191146A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
CA3066084A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
CA3069226A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
AR112467A1 (es) | 2017-08-02 | 2019-10-30 | Vertex Pharma | Procesos para preparar compuestos |
PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
EP3697774A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of cftr modulators |
AU2018380426B2 (en) | 2017-12-08 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2020106757A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
EP3870261B1 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557142A (en) | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
US3776923A (en) | 1970-01-06 | 1973-12-04 | American Cyanamid Co | 2-nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole |
US3997557A (en) | 1974-04-23 | 1976-12-14 | American Hoechst Corporation | Substituted N-aminoalkylpyrroles |
US4384994A (en) | 1981-10-08 | 1983-05-24 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides |
US4496742A (en) | 1981-10-13 | 1985-01-29 | The Upjohn Company | Analogs of 5,6-dihydro PGI2 |
FR2537974A1 (fr) | 1982-12-16 | 1984-06-22 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4529724A (en) | 1983-10-11 | 1985-07-16 | Mcneilab, Inc. | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives |
DE3342688A1 (de) | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Roentgenroehre |
FR2565981B1 (fr) | 1984-06-15 | 1986-09-19 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
AU581919B2 (en) | 1984-07-30 | 1989-03-09 | Schering Corporation | Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate |
US4675332A (en) | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
EP0189690B1 (en) | 1984-12-12 | 1989-03-01 | Merck & Co. Inc. | Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them |
US4721725A (en) | 1986-01-27 | 1988-01-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl-cycloalkyl[b]pyrrole derivatives |
NZ222878A (en) | 1986-12-17 | 1991-02-26 | Merck Frosst Canada Inc | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions |
US4751231A (en) | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
DE3907388A1 (de) | 1989-03-08 | 1990-09-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten |
NZ234883A (en) | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5272145A (en) | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
US5081145A (en) | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
CA2079374C (en) | 1991-09-30 | 2003-08-05 | Merck Frosst Canada Incorporated | (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5389650A (en) | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5273980A (en) | 1991-09-30 | 1993-12-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5308850A (en) | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5190968A (en) | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5290798A (en) | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5318985A (en) | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
CA2129429A1 (en) | 1992-02-13 | 1993-08-14 | Richard Frenette | (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
RU2103272C1 (ru) | 1992-04-03 | 1998-01-27 | Дзе Апджон Компани | Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода |
US5334719A (en) | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
US5288743A (en) | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
ZA939516B (en) | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
EP0639573A1 (de) | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
US5401287A (en) | 1993-08-19 | 1995-03-28 | Ppg Industries, Inc. | Reduction of nickel sulfide stones in a glass melting operation |
US5399699A (en) | 1994-01-24 | 1995-03-21 | Abbott Laboratories | Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
RU2152385C1 (ru) | 1994-07-27 | 2000-07-10 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах |
US5482960A (en) | 1994-11-14 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists |
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IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
AU6966696A (en) * | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
KR100471586B1 (ko) | 1996-02-26 | 2005-07-11 | 어드밴스드 리서치 앤드 테크놀로지 인스티튜트 | 황반부종치료제 |
JP3540495B2 (ja) * | 1996-03-18 | 2004-07-07 | 三菱重工業株式会社 | 水素分離膜 |
US5955492A (en) | 1996-03-28 | 1999-09-21 | Smithkline Beecham Corporation | Carboxylic acid indole inhibitors of chemokines |
EP0822185A1 (en) | 1996-07-31 | 1998-02-04 | Pfizer Inc. | B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents |
JP2000516611A (ja) | 1996-08-14 | 2000-12-12 | ワーナー―ランバート・コンパニー | Mcp―1アンタゴニストとしての2―フェニルベンズイミダゾール誘導体 |
GB9716656D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6337344B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indole derivatives as inhibitors or factor Xa |
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