CN102695546B - 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的式(I)的新吡咯烷衍生物：其中R1、R2和R3如本文所定义。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。

Description

作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
技术领域
本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的新吡咯烷衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。
背景技术
谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木瓜(Carica papaya)的胶乳中分离(Messer,M.1963 Nature 4874,1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby,W.H. J.et al.1987 J BiolChem 262,8532-8536;Fischer,W.H. and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci US A 84,3628-3632)。对于哺乳动物QC，Gln通过QC转化为pGlu可以由TRH和GnRH的前体证实(Busby,W. H.J.et al.1987 J Biol Chem 262,8532-8536;Fischer,W.H.and Spiess,J.1 987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。此外，QC的最初定位实验显示与其推定的催化产物共定位于牛垂体中，进一步增进所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers,T.M.et al.1995 J Neuroendocrinol 7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui,A.et al.2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近，通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC (Dahl,S.W.et al.2000Protein Expr Purif 20,27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。
已知的来自植物和动物的QC表现出对底物的N端位置中的L-谷氨酰胺的严格特异性，并且发现它们的动力学行为遵循Michaelis-Menten方程(Pohl,T.et al.1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88,10059-10063;Consalvo,A.P.et al.1988 Anal Biochem 175,131-138;Gololobov,M.Y.et al.1996 BiolChem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，来自番木瓜的QC的一级结构与来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构的比较未显示任何序列同源性(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)。而植物QC看来属于新的酶家族(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)，发现哺乳动物QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman,R.C.et al.2001Biochemistry 40,11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不同的进化起源。
最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH6.0有利于环化酶催化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-Aβ-相关肽的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。
QC的抑制剂描述于WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO2008/055950、WO2008/065141、WO 2008/110523、WO 2008/128981、WO2008/128982、WO 2008/128983、WO 2008/128984、WO 2008/128985、WO2008/128986、WO 2008/128987以及WO 2010/026212。
EP 02 011 349.4公开编码昆虫谷氨酰胺酰环化酶的多核苷酸，以及由其编码的多肽和它们在筛选降低谷氨酰胺酰环化酶活性的物质的方法中的用途。这类物质用作杀虫剂。
定义
术语“ki”或“KI”和“KD”为结合常数，其描述抑制剂结合至酶以及随后从酶释放。另一量度为“IC50”值，其反映在给定的底物浓度下导致50%酶活性的抑制剂浓度。
术语“DP IV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
“DP IV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。这些酶是在哺乳动物身体的各种组织(包括肾、肝和肠)中发现的脯氨酸后(较少程度地，丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当脯氨酸或丙氨酸形成与生物活性肽序列中的N端氨基酸相邻的残基时，它们高度特异性地从生物活性肽的N端去除二肽。
术语“PEP-抑制剂”或“脯氨酰内肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制脯氨酰内肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活性的酶抑制剂。
“PEP-活性”定义为能够水解肽或蛋白中脯氨酸后的键的内切蛋白酶的催化活性，其中所述脯氨酸位于从肽或蛋白底物的N端数起第3或更高的氨基酸位置。
如本文所用，术语“QC”包括谷氨酰胺酰环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶促活性，进一步定义为QC活性。在这方面，QC样酶在它们的分子结构上可以完全不同于QC。QC样酶的实例为来自人(GenBank NM_017659)、小鼠(GenBank BC058181)、食蟹猴(Macacafascicularis)(GenBank AB168255)、猕猴(Macaca mulatta)(GenBankXM_001110995)、犬(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、褐家鼠(Rattusnorvegicus)(GenBank XM_001066591)、小家鼠(Mus musculus)(GenBankBC058181)和牛(Bos taurus)(GenBank BT026254)的谷氨酰胺酰肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)。
如本文所用，术语“QC活性”定义为在释放氨的情况下，N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺分子内环化为环焦高谷氨酰胺衍生物。因此，参见方案1和2。
方案1：谷氨酰胺通过QC环化
方案2：L-高谷氨酰胺通过QC环化
如本文所用，术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的活性，进一步定义为EC活性。
如本文所用，术语“EC活性”定义为N端谷氨酸残基通过QC分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)。因此，参见方案3。
方案3：不带电的谷氨酰肽通过QC(EC)N端环化
术语“QC抑制剂”、“谷氨酰胺酰环化酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制谷氨酰胺酰环化酶(QC)的催化活性或其谷氨酰环化酶(EC)活性的酶抑制剂。
QC抑制的效力
鉴于与QC抑制的关系，在优选的实施方案中，本发明的主题方法和医学用途利用QC抑制的IC50为10μM或更小，更优选1μM或更小，甚至更优选0.1μM或更小或者0.01μM或更小，或者最优选0.001μM或更小的物质。实际上，期望Ki值在较低微摩尔，优选纳摩尔，并且甚至更优选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，尽管本文为了方便将活性物质描述为“QC抑制剂”，但是应当理解这样的命名不是为了将本发明的主题限于特定的作用机制。
QC抑制剂的分子量
一般来说，本发明的主题方法或医学用途的QC抑制剂为小分子，例如，具有500g/摩尔或更小、400g/摩尔或更小、优选350g/摩尔或更小、并且甚至更优选300g/摩尔或更小、甚至250g/摩尔或更小的分子量。
如本文所用，术语“个体”指为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”表示在组织系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应(其包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“药学可接受的”包括人和兽医用途：例如术语“药学可接受的”包括兽医学可接受的化合物，或者在人类医学和保健中可接受的化合物。
在整个说明书和权利要求书中，除非特别限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，适合地表示C1-8烷基，例如C1-6烷基，例如C1-4烷基。烷基可以是直链或支化的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)以及辛基(例如正辛基)。例如在表述“烷氧基”、“卤代烷基”和“硫代烷基”中，表述“烷”应按照“烷基”的定义解释。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基)、己氧基(例如正己氧基)、庚氧基(例如正庚氧基)以及辛氧基(例如正辛氧基)。示例性硫代烷基包括甲硫基。示例性卤代烷基包括氟烷基，例如CF3。
除非特别限定，表述“烯基”表示C2-12烯基，适合地表示C2-6烯基，例如C2-4烯基，其包含在任何期望位置的至少一个双键并且不含任何三键。烯基可以是直链或支化的。包含一个双键的示例性烯基包括丙烯基和丁烯基。包含两个双键的示例性烯基包括戊二烯基，例如(1E,3E)-戊二烯基。
除非特别限定，表述“炔基”表示C2-12炔基，适合地表示C2-6炔基，例如C2-4炔基，其包含在任何期望位置的至少一个三键，并且还可以包含或不含一个或多个双键。炔基可以是直链或支化的。示例性炔基包括丙炔基和丁炔基。
除非特别限定，表述“亚烷基”表示式-(CH2)n-的链，其中n为整数，例如2-5。
除非特别限定，表述“环烷基”表示C3-10环烷基(即3-10个环碳原子)，更适合地表示C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数目为3-6个。
除非特别限定，表述“环烯基”表示C5-10环烯基(即5-10个环碳原子)，更适合地表示C5-8环烯基，例如C5-6环烯基。示例性环烯基包括环丙烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。最合适的环碳原子数目为5-6个。
除非特别限定，表述“碳环基”表示其中所有环原子均为碳的任何环体系，并且其包含3-12个环碳原子，适合地包含3-10个碳原子，而且更适合地包含3-8个碳原子。碳环基可以是饱和或部分不饱和的，但是不包括芳环。碳环基的实例包括单环、双环和三环的环体系，特别是单环和双环的环体系。其他碳环基包括桥环体系(例如双环[2.2.1]庚烯基)。碳环基的具体实例为环烷基。碳环基的其他实例是环烯基。
除非特别限定，表述“杂环基”指其中一个或多个(例如1个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替的碳环基。杂环基的具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烷基(例如环戊基或更特别地是环己基)。包含一个杂原子的示例性杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶；而包含两个杂原子的示例性杂环基包括吗啉和哌嗪。杂环基的其他具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烯基(例如环己烯基)。这样的基团的实例为二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。
除非特别限定，表述“芳基”表示C6-12芳基，适合地表示C6-10芳基，更适合地表示C6-8芳基。芳基包含至少一个芳环(例如1个、2个或3个环)。具有一个芳环的典型芳基的实例为苯基。具有两个芳环的典型芳基的实例为萘基。
除非特别限定，表述“杂芳基”表示芳基残基，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个，适合地1个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替，或者表示包含一个或多个(例如1个、2个、3个或4个，适合地为1个、2个或3个)选自N、S和O的环原子的5元芳环。具有一个杂原子的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡咯、呋喃、噻吩)；以及六元环(例如吡啶，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。具有两个杂原子的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑，如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基)；六元环(例如哒嗪、嘧啶、吡嗪)。具有三个杂原子的示例性单环杂芳基包括：1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。具有四个杂原子的示例性单环杂芳基包括四唑。示例性双环杂芳基包括：吲哚(例如吲哚-6-基)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉以及嘌呤。
除非特别限定，表述“-烷基芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚烷基部分)连接的芳基残基。
除非特别限定，表述“-烷基杂芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚烷基部分)连接的杂芳基残基。
术语“卤素”或“卤”包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“被苯基取代的苯基”指联苯基。
术语表示其中立体化学未定义的单键。
当苯并咪唑基显示为以下式表示的苯并咪唑-5-基时：
本领域技术人员应当理解，以下式所表示的苯并咪唑-6-基：
是等价的结构。如本文所用，术语“苯并咪唑-5-基”涵盖苯并咪唑基的这两种形式。
立体异构体
所要求保护的化合物的所有可能的立体异构体均包括在本发明中。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为非对映体存在。应当理解所有此类异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。
立体异构体的制备和分离
当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过诸如制备色谱法的常规技术进行分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可以通过对映体特异性合成或者通过拆分来制备。例如，可以将所述化合物通过标准技术拆分为它们的组分对映体，例如，通过与诸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸的旋光酸形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并重新产生游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映的酯或酰胺来拆分，然后色谱分离并去除手性助剂。或者，可以利用手性HPLC柱拆分所述化合物。
药学可接受的盐
鉴于游离的化合物与它们的盐或溶剂化物形式的化合物之间的密切关系，在本文中无论何时提到化合物，还意指相应的盐、溶剂化物或多晶型物，只要在这种情况下是可能的或适当的。
适合用于药物的式(I)的化合物的盐和溶剂化物及其生理功能衍生物是其中反荷离子或相关溶剂是药学可接受的那些。然而，具有非药学可接受的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，在其他化合物及它们的药学可接受的盐和溶剂化物的制备中用作中间体。
本发明的合适的盐包括与有机和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括与以下酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-羟基-2-萘甲酸或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、羟乙酸、羟乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸和三氟乙酸。药学可接受的碱盐包括：铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与诸如二环己基胺和N-甲基-D-萄糖胺的有机碱的盐。
本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式均意图包括在本发明的范围内。
多晶型物晶形
而且，所述化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，并且因此意图包括在本发明中。此外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也意图包括在本发明的范围内。所述化合物，包括它们的盐，还可以它们的水合物形式获得，或者包含用于它们的结晶的其他溶剂。
前药
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。一般来说，这类前药是在体内易于转化为期望的治疗活性化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应当包括用一种或多种所要求保护的化合物的前药形式治疗各种所述病症，但是所述前药形式在给予个体之后在体内转化为上述化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
保护基团
在制备本发明的化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的保护基团的方式实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991所述的保护基团，全文援引加入本文。保护基团可以在方便的后续阶段利用本领域已知的方法去除。
通过官能团的化学修饰将保护基团或保护性基团引入分子，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。保护基团例如醇保护基团、胺保护基团、羰基保护基团、羧酸保护基团以及磷酸保护基团。
醇保护基团的实例为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn,Bnl)β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(mimethoxytrityl)[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基,DMT]、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯甲基,MMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、新戊酰(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基醚(TOM)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS))；甲基醚和乙氧基乙基醚(EE)。
合适的胺保护基团选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)以及其他磺酰胺(Nosyl&Nps)。
合适的羰基保护基团选自缩醛和缩酮、缩羰酯和二噻烷。
合适的羧酸保护基团选自甲酯、苄基酯、叔丁酯、甲硅烷基酯、原酸酯以及噁唑啉。
磷酸保护基团的实例为2-氰乙基和甲基(Me)。
如本文所用，术语“组合物”意图包括包含治疗有效量的所要求保护的化合物的产品，以及直接或间接得自所要求保护的化合物的组合的任何产品。
用于盖仑制剂的载体和添加剂
因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以加入混合物的载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于合适的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、包衣、崩解剂、染料以及着色剂。
作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺-酚或者用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(polyhydroxy butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。
崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
其中：
R1表示杂芳基、-碳环基-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基、-C1-6烷基杂芳基或(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷基的亚烷基；
其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R2表示H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C1-4烷基芳基、-C1-4烷基杂芳基、-C1-4烷基碳环基或-C1-4烷基杂环基；
其中任何上述芳基和杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、硝基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2表示被苯基取代的苯基、被单环杂芳基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基被苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基、被苄氧基取代的苯基、被碳环基取代的苯基、被碳环基取代的苯基，其中所述碳环基被杂环基取代、被–O-碳环基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的碳环基、稠和至碳环基的苯基、稠和至杂环基的苯基、-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)、-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)、-C1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)、-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)、-C1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)、-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基)或者-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基)；
其中任何上述苯基、苄氧基和杂芳基均可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自甲基、苯基、氧代、卤素、羟基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R3表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成任选地被一个或多个C1-2烷基取代的碳环基环；
或者R2和R3连接以形成稠合至苯基的碳环基环，其中上述碳环基和/或苯基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成稠合至单环杂芳基的碳环基环，其中上述碳环基和/或杂芳基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
X表示C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-或-CH2-CH2-；
Y表示CHR9、C=O或C=S；
Z表示-N-R4、O或CHR10，从而当X表示O或S时，Z必须表示CHR10；
或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代；
R4表示H、-C1-8烷基、-C(O)C1-6烷基或-NH2；
R7和R8独立地表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)取代；
R9和R10独立地表示H或甲基；
条件是-Y-Z-X-部分表示除C(=O)-N(-R4)-C(=O)-或-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-之外的部分。
发明详述
在本发明的一特定实施方案中，提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
其中：
R1表示杂芳基、-碳环基-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基、-C1-6烷基杂芳基或(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷基的亚烷基；
其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R2表示H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C1-4烷基芳基、-C1-4烷基杂芳基、-C1-4烷基碳环基或-C1-4烷基杂环基；
其中任何上述芳基和杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2表示被苯基取代的苯基、被单环杂芳基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基、被苄氧基取代的苯基、稠和至碳环基的苯基、稠和至杂环基的苯基、-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)、-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)、-C1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)、-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基)或者-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基)；
其中任何上述苯基、苄氧基和杂芳基均可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自甲基、苯基、氧代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R3表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成任选地被一个或多个C1-2烷基取代的碳环基环；
或者R2和R3连接以形成稠合至苯基的碳环基环，其中上述碳环基和/或苯基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成稠合至单环杂芳基的碳环基环，其中上述碳环基和/或杂芳基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
X表示C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-或-CH2-CH2-；
Y表示CHR9、C=O或C=S；
Z表示-N-R4、O或CHR10，从而当X表示O或S时，Z必须表示CHR10；
或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代；
R4表示H、-C1-8烷基、-C(O)C1-6烷基或-NH2；
R7和R8独立地表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)取代；
R9和R10独立地表示H或甲基；
条件是–Y-Z-X-部分表示除–C(=O)-N(-R4)-C(=O)-或-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-之外的部分。
当碳环基和杂环基被取代时，它们典型地被1个或2个取代基(例如1个取代基)取代。典型地，所述取代基为甲基。更典型地，碳环基和杂环基是未取代的。
当芳基和杂芳基被取代时，它们典型地被1个、2个或3个取代基(例如1个或2个)取代。芳基和杂芳基的取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C2-6烯基(例如丁烯-3-基)、C2-6炔基(例如丁炔-3-基)、C1-6卤代烷基(例如氟甲基、三氟甲基)、-C1-6硫代烷基(例如-S-甲基)、-SOC1-4烷基(例如-SO甲基)、-SO2C1-4烷基(例如-SO2甲基)、C1-6烷氧基-(例如甲氧基、乙氧基)、-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环己基)、-SO2C3-8环烷基(例如-SO2环己基)、-SOC3-6环烷基(例如-SO环丙基)、C3-6烯基氧基-(例如-O-丁烯-2-基)、C3-6炔基氧基-(例如-O-丁烯-2-基)、-C(O)C1-6烷基(例如-C(O)乙基)、-C(O)OC1-6烷基(例如-C(O)O-甲基)、C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例如甲氧基-乙基-)、硝基、卤素(例如氟、氯、溴)、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基(例如-NH甲基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(甲基)2)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-C(O)N(甲基)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)(例如-C(O)NH甲基)、-C(O)NH(C3-10环烷基)(例如-C(O)NH环丙基)。更典型地，取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6卤代烷基(例如C1-6氟烷基，例如CF3)、C1-6烷氧基(例如OMe)、卤素和羟基。
当R1表示杂芳基时，实例包括单环(例如5元和6元)和双环(例如9元和10元，特别是9元)杂芳基环，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。合适的双环杂芳基环是含有1个或2个氮原子的9元杂芳基环，特别是稠和至含有1个或2个氮原子的5元环的苯环(例如1H-苯并咪唑基)。最适合地，连接点是通过苯环，例如所述基团为1H-苯并咪唑-5-基。上述杂芳基可以是未取代的(这更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代。
当R1表示-C3-8碳环基-杂芳基时，碳环基的实例包括环烷基(例如环己基)和环烯基(例如环己烯基)，杂芳基的实例包括单环(例如5元或6元，特别是5元)，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。上述杂芳基可以是未取代的(这更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代。合适的杂芳基为咪唑-1-基。示例性-C3-8碳环基-杂芳基为3-咪唑-1-基-环己基-。
当R1表示-C2-6烯基杂芳基时，C2-6烯基的实例包括C2-4烯基，特别是丙烯基，而杂芳基的实例包括单环(例如5元或6元，特别是5元)，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。上述杂芳基可以是未取代的(这更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代。合适的杂芳基为咪唑基，特别是咪唑-1-基。示例性-烯基杂芳基为3-咪唑-1-基-丙-2-烯基。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，C1-6烷基的实例包括C1-5烷基或C1-4烷基，特别是C2-5烷基或C2-4烷基，尤其是丙基，而杂芳基的实例包括单环(例如5元或6元，特别是5元)，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。上述杂芳基可以是未取代的(这最典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代。合适的杂芳基为咪唑-1-基。特别合适的-烷基杂芳基为3-咪唑-1-基-丙基-。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，其中烷基是支化的实例包括：
当R1表示(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷基的亚烷基时，实例包括：
R1杂芳基的特定实例包括含有2个或3个氮原子的5元环，所述环可以是任选地被取代的(例如特别被一个或多个基团，如甲基取代)，例如：
R1杂芳基的其他实例包括含有2个氮原子的9元双环，所述环可以是任选地被取代的，例如：
显然，上文所示的杂芳基还可以作为较大的R1官能(例如，-C3-8碳环基-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基或-C1-6烷基杂芳基)的部分存在。
当R2表示-C1-8烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、3,3,-二甲基丙基)、己基、庚基以及辛基。
当R2表示任选地被取代的芳基时，芳基可以典型地表示苯基。示例性取代的苯基包括3-甲基苯基-、2,3-二氯苯基-、2,3-二氟苯基-、2,4-二氯苯基-、2,4-二氟苯基-、2,4-二甲氧基苯基-、2,4-二甲基苯基-、2,4-双(三氟甲基)苯基-、2,4,6-三氟苯基-、2,4,6-三甲基苯基-、2,6-二氯苯基-、2,6-二氟苯基-、2,6-二甲氧基苯基-、2,6-二氟-4-(甲氧基)苯基-、2-异丙基-6-甲基苯基-、3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基-、3,4,5-三甲氧基苯基-、3,4-二甲氧基苯基-、3,4-二氯苯基-、3,4-二氟苯基-、3,4-二甲基苯基-、3,4,5-三氟苯基-、3,5-双(三氟甲基)苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-(三氟甲基)苯基-、4-溴-2-(三氟甲基)苯基-、4-溴苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯苯基-、4-氰基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-乙基苯基-、4-氟苯基-、4-异丙基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、4-丁氧基苯基-、4-戊氧基苯基-、4-异丙氧基苯基-、4-四氟乙氧基苯基-。或者，R2可以表示未取代的苯基-。其他示例性取代的苯基包括2,3,4-三氟苯基、2,3-二氟-4-甲基苯基、2-溴-4-氟苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-氯苯基-、2-氟苯基-、2-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-羟基-3-甲氧基苯基-、2-羟基-5-甲基苯基-、3-氯苯基-、3-氟苯基-、3-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-氟-4-(甲氧基)苯基-、3-羟基-4-甲氧基苯基-、4-溴-2-氟苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯-3-甲基苯基、4-氯苯基-、4-氟苯基-以及4-丙氧基苯基-。
当R2表示任选地被取代的芳基并且芳基表示萘基时，实例包括未取代的萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基)以及取代的萘基(例如4-甲基-萘-2-基-、5-甲基-萘-3-基-、7-甲基-萘-3-基-和4-氟-萘-2-基-)。
当R2表示任选地被取代的杂芳基时，实例包括单环(例如5元环或6元环)和双环(例如9元环或10元环)，其可以是任选地被取代的。示例性5元环包括吡咯基(例如吡咯-2-基)和咪唑基(例如1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、噻吩基(thiophenyl)(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)。示例性6元环包括吡啶基(例如吡啶-2-基和吡啶-4-基)。可以提到的具体取代基是选自卤素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)的一个或多个基团，例如1个、2个或3个基团。示例性取代的5元环包括4,5-二甲基-呋喃-2-基-、5-羟甲基-呋喃-2-基-、5-甲基-呋喃-2-基-和6-甲基-吡啶-2-基-。示例性取代的6元环为1-氧基-吡啶-4-基-。示例性9元环包括1H-吲哚基(例如1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-3-基，特别是2-苯并[b]噻吩-3-基)、苯并[1,2,5]-噁二唑基(例如苯并[1,2,5]-噁二唑-5-基)、苯并[1,2,5]-噻二唑基(例如苯并[1,2,5]-噻二唑-5-基、苯并[1,2,5]噻二唑-6-基)。示例性10元环包括喹啉基(例如喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-8-基)。可以提到的具体取代基是选自卤素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)的一个或多个基团，例如1个、2个或3个基团。示例性取代的9元环包括1-甲基-1H-吲哚-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲基-1H-吲哚-3-基。示例性取代的10元环包括2-氯-喹啉-3-基、8-羟基-喹啉-2-基、氧代-色烯基(例如4-氧代-4H-色烯-3-基)和6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基。
当R2表示碳环基时，实例包括环烷基和环烯基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烯基的实例包括环己烯基(例如环己-2-烯基、环己-3-烯基)。取代的碳环基的实例包括2-甲基-环己基-、3-甲基-环己基-、4-甲基-环己基-、2-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-3-烯基、3-甲基-环己-3-烯基、3-甲基-环己-3-烯基。
当R2表示杂环基(其可以是任选地被取代的)时，实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基、甲基四氢呋喃基-(例如5-甲基四氢呋喃-2-基-)。
当R2表示-C1-4烷基芳基时，实例包括–烷基(取代的苯基)，例如其中苯基被选自烷基、氟烷基、卤素和烷氧基的一个或多个基团(例如甲基、三氟甲基、叔丁基、氯、氟和甲氧基)取代，并且例如，烷基为C1-4烷基。另一具体基团为-烷基(二环芳基)，例如其中二环芳基是任选地被取代的萘基。另一具体基团为苄基。
当R2表示-C1-4烷基杂芳基，其中杂芳基是任选地被取代的时，实例包括甲基杂芳基和-乙基杂芳基(例如1-杂芳基乙基-和2-杂芳基乙基-)，-丙基杂芳基和–丁基杂芳基，其中杂芳基是任选地被取代的。-烷基杂芳基的具体实例包括吡啶基甲基-、N-甲基-吡咯-2-甲基-、N-甲基-吡咯-2-乙基-、N-甲基-吡咯-3-甲基-、N-甲基-吡咯-3-乙基-、2-甲基-吡咯-1-甲基-、2-甲基-吡咯-1-乙基-、3-甲基-吡咯-1-甲基-、3-甲基-吡咯-1-乙基-、4-吡啶并-甲基-、4-吡啶并-乙基-、2-(噻唑-2-基)-乙基-、2-乙基-吲哚-1-甲基-、2-乙基-吲哚-1-乙基-、3-乙基-吲哚-1-甲基-、3-乙基-吲哚-1-乙基-、4-甲基-吡啶-2-甲基-、4-甲基-吡啶-2-基-乙基-、4-甲基-吡啶-3-甲基-、4-甲基-吡啶-3-乙基-。
当R2表示-C1-4烷基-碳环基(其可以是任选地被取代的)时，实例包括-甲基-环戊基、-甲基-环己基、-乙基-环己基、-丙基-环己基、-甲基-环己烯基、-乙基-环己烯基、-甲基(4-甲基环己基)以及-丙基(3-甲基环己基)。
当R2表示-C1-4烷基杂环基(其可以是任选地被取代的)时；实例包括-甲基-四氢呋喃基(例如-甲基-四氢呋喃-2-基、-甲基-四氢呋喃-3-基)、-乙基-四氢呋喃基、-甲基-哌啶基。
当R2表示被苯基取代的苯基或者被单环杂芳基取代的苯基，其中任何上述苯基和杂芳基可以是任选地被取代的时，典型地，直接连接至氮原子的苯环是未取代的，并且末端苯环或单环杂芳基环任选地被1个、2个或3个取代基(例如1个或2个，例如1个)取代。典型地，末端苯基或单环杂芳基是未取代的。典型地，末端苯基或单环杂芳基在4位取代其他苯基。
当R2表示被苯基取代的苯基，其中任何上述苯基可以是任选地被取代的时，实例包括-联苯基-4-基。
当R2表示被单环杂芳基取代的苯基，其中任何上述苯基和杂芳基可以是任选地被取代的时，实例包括4-(噁唑-5-基)苯基-。
当R2表示被苄氧基取代的苯基，其中任何上述苯基和苄氧基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苄氧基-苯基-、4-(3-甲基苄氧基)苯基-和4-(4-甲基苄氧基)苯基-。
当R2表示稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基时，实例包括二氢化茚基(例如二氢化茚-4-基-、2-甲基-二氢化茚-4-基-)、茚基和四氢化萘基。
当R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基时，实例包括苯并[1,3]二氧代-4-基-和2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-4-基-。
当R2表示-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)时，实例包括联苯基-4-基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)时，实例包括4-(噁唑-5-基)苯基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)，其中任何上述苯基和苄氧基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苄氧基-苯基-甲基-、4-(3-甲基苄氧基)苯基-甲基-和4-(4-甲基苄氧基)苯基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基)时，实例包括二氢化茚基-甲基-(例如二氢化茚-4-基-甲基-、2-甲基-二氢化茚-4-基-甲基-)、茚基-甲基-和四氢化萘基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基)时，实例包括苯并[1,3]二氧代-4-基-甲基-和2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-4-基-甲基-。
当R3表示-C1-4烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)和丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
当R3表示任选地被取代的芳基时，芳基可以典型地表示苯基。示例性取代的苯基包括2,4-二氯苯基-、2,4-二氟苯基-、2,4-二甲氧基苯基-、2,4-二甲基苯基-、2,4-双(三氟甲基)苯基-、2,4,6-三氟苯基-、2,4,6-三甲基苯基-、2,6-二氯苯基-、2,6-二氟苯基-、2,6-二甲氧基苯基-、2-异丙基-6-甲基苯基-、3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基-、3,4,5-三甲氧基苯基-、3,4-二甲氧基苯基-、3,4-二氯苯基-、3,4-二甲基苯基-、3,4,5-三氟苯基-、3,5-双(三氟甲基)苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-(三氟甲基)苯基-、4-溴-2-(三氟甲基)苯基-、4-溴苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯苯基-、4-氰基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-乙基苯基-、4-氟苯基-、4-异丙基苯基-、4-甲氧基苯基-。或者，R3可以表示未取代的苯基-。其他示例性取代的苯基包括2-溴-4-氟苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-氯苯基-、2-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-羟基-3-甲氧基苯基-、2-羟基-5-甲基苯基-、3-氯苯基-、3-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-羟基-4-甲氧基苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯苯基-、4-氟苯基-以及4-丙氧基苯基-。
当R2和R3连接以形成碳环基环，其任选地被一个或多个C1-2烷基取代时，实例包括环烷基(例如环丙基、环戊基和环己基)和环烯基(例如环己烯基)。
当R2和R3连接以形成稠和至苯基的碳环基环时；实例包括二氢化茚基(例如二氢化茚-2-基)和四氢化萘基。
当R2和R3连接以形成稠和至单环杂芳基的碳环基环时；实例包括稠和至6元杂芳基的5元碳环基、稠和至6元杂芳基的6元碳环基、稠和至5元杂芳基的5元碳环基以及稠和至5元杂芳基的6元碳环基。碳环基稠和的单环杂芳基含有至少一个杂原子(例如1个、2个或3个杂原子，例如1个或2个杂原子，例如1个杂原子)。
当R4表示-C1-8烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、3,3,-二甲基丙基)、己基、庚基以及辛基。
当R4表示-C(O)C1-6烷基时；实例包括-C(O)C1-4烷基，如-C(O)甲基、-C(O)乙基、-C(O)丙基和-C(O)丁基。
适合地，R1表示杂芳基或-C1-6烷基杂芳基。
在一实施方案中，R1表示杂芳基。在另一实施方案中，R1表示未取代的杂芳基或者任选地被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)取代的杂芳基。在另一实施方案中，R1表示-C1-6烷基杂芳基。
当R1表示杂芳基时，R1适合地表示双环杂芳基，特别是9元双环杂芳基。更适合地，R1表示双环杂芳基环体系，特别是与含有一个或多个(例如1个或2个，适合地1个，更适合地2个)氮原子的5元杂芳基环稠和的苯环或者与含有一个或多个(例如1个或2个，适合地1个，更适合地2个)氮原子的5元杂芳基环稠和的吡啶环。当R1表示双环杂芳基时，优选所述杂芳基不含S原子。当R1表示稠和至5元杂芳基环的苯环时，优选R1通过所述苯环连接至式(I)的核心。当R1表示稠和至5元杂芳基环的吡啶环时，优选R1通过所述吡啶环连接至式(I)的核心。适合地，R1表示未取代的杂芳基。特别地，R1适合地表示1H-苯并咪唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶，特别是1H-苯并咪唑基，尤其是1H-苯并咪唑-5-基。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合为单环杂芳基，特别是5元单环杂芳基。更适合地，当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合为含有一个或多个(例如1个或2个，适合地1个，更适合地2个)氮原子的5元杂芳基环。当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，优选所述杂芳基不含S原子。当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基表示取代或未取代的咪唑基。特别地，当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合地表示取代或未取代的咪唑-1-基。当R1表示-C1-6烷基杂芳基并且杂芳基是取代的咪唑-1-基时，咪唑-1-基适合地被甲基取代。
在一实施方案中，R1表示
其中A表示未支化的C1-6亚烷基链(例如未支化的C1-5亚烷基链，例如未支化的C1-4亚烷基链，例如未支化的C1-3亚烷基链)，或者A表示支化的C1-6亚烷基链(例如其中一个或多个(例如1个或2个)分支由在相同或不同位置的一个或多个(例如1个或2个)甲基组成)，或者A表示(CH2)aCR5R6(CH2)b，并且R11、R12和R13独立地表示H或C1-2烷基。
在第二实施方案中，R1表示
其中B表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或-CH2-CH(Me)-，并且
R14和R15独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)。
在第三实施方案中，R1表示
其中C表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或-CH2-CH(Me)-，并且
R16和R17独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)。
在第四实施方案中，R1表示
其中D表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或-CH2-CH(Me)-，并且
R18和R19独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)；
适合地，R1表示
在一实施方案中，R14表示H，并且R15表示H。在另一实施方案中，R14表示H，并且R15表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R14表示C1-2烷基，并且R15表示H。在第四实施方案中，R14表示甲基，并且R15表示H。在另一实施方案中，R14表示H或甲基，并且R15表示C1-2烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)。
适合地，B表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，B表示键。在另一实施方案中，B表示-CH2-。在第三实施方案中，B表示-CH2CH2-。
或者，R1表示
R11适合地表示H，
R12适合地表示H或甲基。
R13适合地表示H或甲基。
在本发明的一实施方案中，R12表示H，并且R13表示甲基。在另一实施方案中，R12表示甲基，并且R13表示H。在第三实施方案中，R12表示H，并且R13表示H。
适合地，A表示未支化的C2-5亚烷基链。在一实施方案中，A表示-(CH2)2-。在另一实施方案中，A表示-(CH2)3-。在第三实施方案中，A表示-(CH2)4-。在另一实施方案中，A表示-(CH2)5-。更适合地，A表示-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。在一实施方案中，A表示-(CH2)3-。在另一实施方案中，A表示-(CH2)4-。
或者，A表示支化的C2-5亚烷基链。
在一实施方案中，A不表示-(CH2)3-。
当A表示C2-5亚烷基链时，其被在相同位置的两个亚烷基取代基取代，其中所述两个亚烷基取代基互相连接以形成C3-5螺-环烷基，所述螺-环烷基适合为C3螺-环烷基。
或者，R1表示
在一实施方案中，R16表示H，并且R17表示H。在另一实施方案中，R16表示H，并且R17表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R16表示C1-2烷基，并且R17表示H。在另一实施方案中，R16表示H或甲基，并且R17表示C1-2烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)。
适合地，C表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，C表示键。在另一实施方案中，C表示-CH2-。在第三实施方案中，C表示-CH2CH2-。
或者，R1表示
在一实施方案中，R18表示H，并且R19表示H。在另一实施方案中，R18表示H，并且R19表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R18表示C1-2烷基，并且R19表示H。在另一实施方案中，R14表示H或甲基，并且R15表示C1-2烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)。
适合地，D表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，D表示键。在另一实施方案中，D表示-CH2-。在第三实施方案中，D表示-CH2CH2-。
更适合地，R1表示
而且更适合地，R1表示
最适合地，R1表示
适合地，R2表示H、C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4烷基碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-4烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被碳环基取代的苯基、被碳环基取代的苯基，其中所述碳环基被杂环基取代、被-O-碳环基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的碳环基、-C1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)、-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任选地被取代的。
更适合地，R2表示H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任选地被取代的。
而且更适合地，R2表示C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任选地被取代的。
在一实施方案中，R2表示H。
在一实施方案中，R2表示C1-8烷基。当R2表示C1-8烷基时，R2适合地表示异丙基或叔丁基。
在一实施方案中，R2表示碳环基。当R2表示碳环基时，R2适合地表示环己基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基碳环基。当R2表示-C1-4烷基碳环基时，R2适合地表示-CH2-环己基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的芳基。当R2表示任选地被取代的芳基时，R2适合地表示任选地被取代的苯基或萘基。
在一实施方案中，R2表示苯基，其任选地被选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、羟基、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-6烷氧基(例如四氟乙氧基)、卤素(例如氯或氟)、C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例如-(CH2)3-OMe)、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-(例如-O-(CH2)2-OMe)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(乙基)(乙基))、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)(例如-N(环丙基)(环丙基))、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-(CH2)3-N(甲基)(甲基))、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-O(CH2)2-N(甲基)(甲基))、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(例如-N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe)的一个或多个基团取代。
在另一实施方案中，R2表示苯基，其任选地被选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-6烷氧基(例如四氟乙氧基)或者卤素(例如氯或氟)的一个或多个基团取代。
在另一实施方案中，R2表示任选地被选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)的一个或多个基团取代的苯基。在另一实施方案中，R2表示任选地被丙氧基取代的苯基。
当R2表示任选地被取代的苯基时，R2适合地表示3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-四氟乙氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基,4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或2,6-二氟-4-甲氧基苯基。在一可选实施方案中，R2表示未取代的苯基。在一可选实施方案中，R2表示未取代的萘基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基芳基，上述芳基是任选地被取代的。当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2适合地表示任选地被一个或多个C1-6烷氧基(例如甲氧基)或卤素(例如氯或氟)取代的苄基。当R2表示任选地被取代的苄基时，R2适合地表示4-甲氧基苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。当R2表示任选地被取代的苄基时，R2还适合地表示4-丙氧基苄基或4-异丙氧基苄基。在一可选实施方案中，R2表示未取代的苄基。当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2适合地表示-C(H)(Me)-苯基。当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2适合地表示-(CH2)2-苯基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的杂芳基。当R2表示任选地被取代的杂芳基时，R2适合地表示任选地被取代的噻吩基。在一可选实施方案中，R2表示未取代的噻吩基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的杂环基。当R2表示任选地被取代的杂芳基时，R2适合地表示未取代的二氢苯并二噁烯基(dihydrobenzodioxinyl)或者被-C(O)C1-6烷基(即–COMe)取代的哌啶基。
在一实施方案中，R2表示被苯基取代的苯基，上述苯基是任选地被取代的。当R2表示被苯基取代的苯基，上述苯基是任选地被取代的时，R2适合地表示被3-苯基取代的苯基、被4-苯基取代的苯基、被3-(3-氯苯基)取代的苯基、被4-(3-氯苯基)取代的苯基、被4-(3,4-二氯苯基)取代的苯基或者被4-苯基取代的3-氟苯基。在一可选实施方案中，当R2表示被苯基取代的苯基时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被4-苯氧基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被4-吗啉基取代的3-氯苯基、被4N-甲基取代的4-哌嗪基取代的苯基、被4N-乙基取代的6-哌嗪基取代的2-氯苯基、被吡咯烷基取代的苯基、被4N-甲基取代的哌啶基取代的苯基、被四氢吡喃基取代的苯基或者被吗啉基取代的苯基。
在另一实施方案中，R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被4-吗啉基取代的3-氯苯基、被4N-甲基取代的4-哌嗪基取代的苯基、被4N-苯基取代的4-哌嗪基取代的苯基、被4N-苯基取代的3-哌嗪基取代的苯基或者被4N-乙基取代的6-哌嗪基取代的2-氯苯基。
在一实施方案中，R2表示被杂环基取代的任选地被取代的苯基，其中所述杂环基被苯基取代。当R2表示被杂环基取代的任选地被取代的苯基，其中所述杂环基被苯基取代时，R2适合地表示被4N-苯基取代的4-哌嗪基取代的苯基、被4N-苯基取代的3-哌嗪基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基，其中所述碳环基被任选地被取代的杂环基取代。当R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基，其中所述碳环基被任选地被取代的杂环基取代时，R2适合地表示被杂环基(即吗啉基)取代的碳环基(即环己基)取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被-O-C1-4烷基-杂环基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被-O-C1-4烷基-杂环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被4-O-(CH2)2-吗啉基、4-O-(CH2)3-吗啉基、2-O-(CH2)2-吗啉基或4-O-(CH2)2-哌嗪基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被C3-8环烷基(例如环己基)取代的苯基，其中所述C3-8环烷基可以任选地被一个或多个氧代、卤素(即氟)、羟基或C1-4烷氧基(即甲氧基)取代。
在一实施方案中，R2表示被-O-碳环基取代的任选地被取代的苯基。当R2表示被-O-碳环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被-O-C3-8环烷基(即-O-环己基)取代的未取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的杂环基。当R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的杂环基时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的哌啶基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的碳环基。当R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的碳环基时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的C3-8环烷基(即环己基)。
在一实施方案中，R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基。当R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示苯并-1,3-二氧戊环基、4-甲氧基(苯并-1,3-二氧戊环基)、6-甲氧基(苯并-1,3-二氧戊环基)、2,2-二氟(苯并-1,3-二氧戊环基)或苯并-1,4-二噁烷基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)。当R2表示-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)时，R2适合地表示被吗啉基取代的苄基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)。当R2表示-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)时，R2适合地表示被-O-碳环基(即-O-环己基)取代的苄基。
适合地，R3表示H，或者R2和R3连接以形成稠和至苯基的碳环基环。最适合地，R3表示H。
适合地，R4表示H、-C1-8烷基或-C(O)C1-6烷基。更适合地，R4表示H或-C1-8烷基，例如H或甲基。最适合地，R4表示H。
在一实施方案中，X表示O、S或CR7R8，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代。在另一实施方案中，X表示O、S或CR7R8。
在一实施方案中，X表示O。在一可选实施方案中，X表示S。在一可选实施方案中，X表示C=O。在一可选实施方案中，X表示S或CR7R8。在一可选实施方案中，X表示-O-CH2-或-CH2-CH2-。在一可选实施方案中，X和Z连接以形成碳环，例如5元或6元碳环。在一可选实施方案中，X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代。
在一实施方案中，R7和R8均表示氢或-C1-4烷基，或者R7和R8中的一个表示氢而另一个表示-C1-4烷基或任选地被取代的芳基。当R7和R8中的一个表示-C1-4烷基时，所述基团适合为甲基。当R7和R8中的一个表示任选地被取代的芳基时，所述基团适合为未取代的苯基或者被4-丙氧基取代的苯基。在一实施方案中，R7和R8均表示氢。在一可选实施方案中，R7和R8均表示-C1-4烷基。在一可选实施方案中，R7和R8中的一个表示氢而另一个表示-C1-4烷基(例如甲基)。在一可选实施方案中，R7和R8中的一个表示氢而另一个表示任选地被取代的芳基(例如未取代的苯基或者被C1-6烷氧基取代的苯基)。
在一实施方案中，Y表示C=O、C=S或CH2。在一可选实施方案中，Y表示C=O。在一可选实施方案中，Y表示C=S。在一可选实施方案中，Y表示CH2。
在一实施方案中，Z表示-N-R4(例如-NH或-N-NH2)、O或CHR10(例如CH2或CH-甲基)，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代。在一实施方案中，Z表示-NH。在一可选实施方案中，Z表示-N-NH2。在一可选实施方案中，Z表示O。在一可选实施方案中，Z表示CH2。在一可选实施方案中，Z表示CH-甲基。
在一实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4。在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示-NH。在另一实施方案中，X表示CH-Me，Y表示C=O，并且Z表示-NH。在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示-N-NH2。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R2适合地表示：
C1-8烷基(例如叔丁基)；
碳环基(例如环己基)；
苯基，其任选地被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、卤素(例如氟或氯)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)取代；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)；
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被-O-(CH2)2-吗啉基取代的苯基或者被-O-(CH2)3-吗啉基取代的苯基)；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；或者
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被吗啉基取代的任选地被取代的苯基、被苯基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基或者被乙基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R3适合地表示氢。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R3、R7和R8各自适合地表示氢。
在一实施方案中，X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4。在另一实施方案中，X表示C=O，Y表示CH2，并且Z表示-NH。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R2适合地表示被一个或多个卤素原子任选地被取代的苯基(例如未取代的苯基或2,3,5-三氟苯基)。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O。在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示O。在另一实施方案中，X表示C(Me)2，Y表示C=O，并且Z表示O。在另一实施方案中，X表示CH-苯基，Y表示C=O，并且Z表示O。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R2适合地表示：
C1-8烷基(例如异丙基)；
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如丙氧基)或卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代；
-C1-4烷基芳基(例如苄基)；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)；
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被-O-(CH2)2-哌嗪基或-O-(CH2)2-吗啉基取代的苯基)；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；或者
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被苯基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基或者被甲基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10。在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示CH2，并且Z表示CH2。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示：
氢；
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代；或者
任选地被取代的-C1-4烷基芳基(例如未取代的苄基以及被卤素原子(例如氟或氯)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的苄基)。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。在另一实施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CH2。在另一实施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CH-甲基。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示：
任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)取代的苯基；
任选地被取代的萘基(例如未取代的萘基)；
被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基；或者
任选地被取代的杂芳基(例如未取代的噻吩基)。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10。在另一实施方案中，X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CH2。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示任选地被取代的苯基或者被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示CH2。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示：
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或丙氧基)取代；或者
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并且Y表示C=O。在另一实施方案中，X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环被一个或多个卤素或C1-2烷基取代，例如2,5-二氯苯基或3,4-二氯苯基，并且Y表示C=O。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并且Y表示C=O时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并且Y表示C=O时，R2适合地表示：
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或丙氧基)取代；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)；或者
被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并且Y表示C=O时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10。在另一实施方案中，X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CH2(参见例如实施例93)。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示任选地被C1-6烷氧基(例如丙氧基)取代的苯基。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R2适合地表示任选地被C1-6烷氧基(例如丙氧基)取代的苯基。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R3适合地表示氢。
在一实施方案中，式(I)的化合物是选自实施例1-235的化合物。在另一实施方案中，式(I)的化合物是选自实施例1-147的化合物。在另一实施方案中，式(I)的化合物是选自实施例12-14的化合物。
方法
根据本发明的另一方面，提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
其中R2、R3、X、Y和Z如上文式(I)的化合物的定义。所述方法通常包括使式(II)的化合物与式R1-L的化合物反应，其中L表示离去基团，例如卤素原子，如碘。方法(a)的方法的非限制性实例描述于本文的方法5-8和12。
(b)通过将式(III)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-N-R4、X表示CR7R8、并且R8表示氢的式(I)的化合物：
其中R1、R2、R4和R7如上文式(I)的化合物的定义。方法(b)通常包括在合适的条件下氢化，例如PdC，炭上的10%，4巴，40°C下4小时。方法(b)的方法的非限制性实例描述于本文的方法1。
(c)通过将式(IV)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示CH2、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1和R2如上文式(I)的化合物的定义。方法(c)通常包括在合适的条件下氢化，例如PdC，炭上的10%，1-2巴，室温下过夜。方法(c)的方法的非限制性实例描述于本文的方法10。
(d)从式(V)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-N-R4、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如上文式(I)的化合物的定义。方法(d)通常包括与合适的试剂反应，例如式LCOL‘的化合物，其中L和L‘表示离去基团。示例性试剂为羰基二咪唑，其可以在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下采用。方法(b)的方法的非限制性实例描述于本文的方法2。
(e)从式(VI)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CH2、Z表示-N-R4、并且X表示CO的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如上文式(I)的化合物的定义。方法(e)通常包括使用合适的试剂，例如活化的甲酸衍生物如原甲酸三乙酯，在合适的条件下例如回流，然后例如用硼氢化钠还原。方法(e)的方法的非限制性实例描述于本文的方法4。
(f)从式(VII)的化合物制备其中R1表示1H-苯并[d]咪唑-5-基、R3表示氢、Y表示CO、Z表示-NH、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R2如上文式(I)的化合物的定义，并且P1表示合适的保护基团，例如对甲氧基苄基。方法(f)通常包括用活化的甲酸衍生物(例如原甲酸三乙酯)处理式(IV)的化合物。方法(f)的方法的非限制性实例描述于本文的方法3。
(g)从式(VIII)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、并且X和Z连接以形成碳环，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子的式(I)的化合物，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代：
其中R1、R2、X和Z如上文式(I)的化合物的定义。方法(g)本质上是脱水反应，其通常包括使用合适的试剂，例如三氟乙酸、三乙基硅烷和碳酸氢钠。方法(g)的方法的非限制性实例描述于本文的方法11。
(h)从其中X表示O的相应化合物制备其中X表示S的式(I)的化合物，例如其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-CH2、并且X表示S的式(I)的化合物。方法(h)通常包括使用合适的试剂，例如劳森(Lawesson)试剂。方法(h)的方法的非限制性实例描述于本文的方法9。
(i)通过用亚硝酸盐处理然后还原来从其中R4表示H的式(I)的相应化合物制备其中R4表示-NH2的式(I)的化合物。通常将其中R4表示H的式(I)的化合物在酸(例如冰醋酸)存在的情况下用亚硝酸钠(或亚硝酸钾)处理，然后用锌粉处理来还原。方法(i)的方法的非限制性实例描述于本文的实施例65。
(j)通过用烷基化剂或烷酰基化剂处理来从其中R4表示H的式(I)的相应化合物制备其中R4表示-C1-8烷基或-C(O)C1-6烷基的式(I)的化合物。典型的烷基化剂包括式R4-L的化合物，其中L为离去基团，例如碘，而典型的烷酰基化剂包括活化的酸，例如式R4-L的化合物，其中L为离去基团，例如卤素(例如氯)或相应的酸酐。
(k)式(I)的化合物的互变。这样的互变的实例包括其中Y表示CO的式(I)的化合物互变为其中Y表示CS的式(I)的化合物。这样的互变通常可以包括使用合适的试剂，例如甲苯和劳森试剂。方法(k)的方法的非限制性实例描述于本文的方法9；以及
(l)将被保护的式(I)的化合物去保护。
还可以利用与技术人员已知或本文所述的技术类似的技术制备式(I)的化合物和中间体化合物。
本发明的一方面要求保护新中间体。
治疗用途
哺乳动物中QC(EC)的生理学底物为例如淀粉样蛋白β-肽(3-40)、(3-42)、(11-40和(11-42)，ABri，ADan，胃泌素，神经降压素，FPP，CCL2，CCL 7，CCL 8，CCL 16，CCL 18，CXXXC趋化分子，食欲肽A，[Gln3]-胰高血糖素(3-29)，[Gln5]-物质P(5-11)以及肽QYNAD。进一步的细节参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可以用于治疗可以通过调节QC活性来治疗的疾病状况。
表1：具有易于环化为最终的pGlu的N端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨基酸序列
谷氨酸存在于淀粉样蛋白β-肽的位置3、11和22。其中位置22中谷氨酸(E)突变为谷氨酰胺(Q)(对应于淀粉样蛋白前体蛋白APP 693,Swissprot P05067)已描述为所谓的荷兰型脑动脉淀粉样蛋白突变。
已报告在位置3、11和/或22中具有焦谷氨酸残基的β-淀粉样蛋白肽比淀粉样蛋白β-肽1-40(42/43)细胞毒性更强并更疏水(Saido T.C.2000Medical Hypotheses 54(3):427-429)。
多种N端变体，例如Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)和Aβ(11-42)可以通过β-分泌酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(BACE)在不同位点产生(Huse J.T.et al.2002J.Biol.Chem.277(18):16278-16284)，和/或通过氨肽酶或二肽基氨肽酶加工从全长肽Aβ(1-40)和Aβ(1-42)产生。在所有情况下，其后N端存在的谷氨酸残基环化是通过QC催化的。
跨上皮转导细胞，特别是胃泌素(G)细胞，在食物进入胃时协调胃酸分泌。最新研究显示从胃泌素前体产生多种活性产物，并且在胃泌素生物合成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃泌素和Gly-胃泌素)是推定的生长因子；它们的产物酰胺化的胃泌素调节上皮细胞增殖、产酸壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化、以及与ECL细胞中的组胺合成和储存相关的基因的表达，以及强烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生长因子(EGF)家族成员的产生，其继而抑制壁细胞功能但刺激表面上皮细胞的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的个体中升高，已知所述个体罹患十二指肠溃疡病和胃癌的风险增高(Dockray,G.J.1999J Physiol 15315-324)。
已知从胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜中从ECL细胞合成和释放组胺。可移动的组胺通过结合至位于壁细胞上的H(2)受体来诱导酸分泌。最新研究表明完全酰胺化形式和较少加工形式的胃泌素(前胃泌素和甘氨酸延长的胃泌素)均为胃肠道的生长因子。已确定酰胺化的胃泌素的主要营养作用是用于胃的泌酸粘膜，其中它引起胃干细胞和ECL细胞的增殖增加，导致壁细胞和ECL细胞量增加。另一方面，较少加工的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标看来是结肠粘膜(Koh,T.J.and Chen,D.2000Regul Pept 9337-44)。
神经降压素(NT)是与精神分裂症的病理生理学相关的神经肽，它特异性地调节之前已证实在此病症中失调的神经递质系统。其中已测量脑脊液(CSF)NT浓度的临床研究揭示了通过有效的抗精神病药治疗得以恢复的CSF NT浓度降低的精神分裂症患者亚群。还有相当多的证据支持NT系统参与抗精神病药的作用机制。中枢给予的NT与全身给予的抗精神病药的行为和生物化学效应相似，并且抗精神病药增加NT神经传递。这一系列发现导致以下假设：NT起到内源性抗精神病药的作用。此外，典型的和非典型的抗精神病药差异地改变黑质纹状体和中脑边缘的多巴胺末端区域中的NT神经传递，并且这些影响分别预示副作用的倾向性和效力(Binder,E.B.et al.2001 Biol Psychiatry 50856-872)。
促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽受精促进肽(FPP)存在于精浆中。体外和体内获得的最新证据显示FPP在调节精子能育性中起重要作用。具体地，FPP最初刺激不受精的(未获能的)精子“启动”并更快地变得能育，但是随后停滞获能，从而精子不进行自发性顶体脱离并因此不丧失受精潜力。模拟这些反应，并且的确由已知调节腺苷酸环化酶(AC)/cAMP信号转导途径的腺苷放大。已表明FPP和腺苷均刺激未获能的细胞中的cAMP生成但在获能的细胞中抑制其生成，同时FPP受体以某种方式与腺苷受体和G蛋白相互作用以实现对AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷酸化状态，其中某些在最初的“启动”中很重要，其他的可能参与顶体反应本身。降钙素和血管紧张素II也存在于精浆中，在体外对未获能的精子具有相似的效应，并且可以放大对FPP的反应。这些分子在体内具有相似效应，通过刺激然后保持受精潜力来影响能育性。男性不育症归因于FPP、腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或者它们的受体缺陷(Fraser,L.R.and Adeoya-Osiguwa,S.A.2001 Vitam Horm 63,1-28)。
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和CXXXC趋化分子在病理生理状况中起重要作用，例如骨髓祖细胞增殖的抑制、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、体液和细胞介导的免疫应答、内皮处的白细胞粘附和迁移过程、炎性肠病、再狭窄、肺纤维化、肺动脉高压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室重塑、心力衰竭、器官移植后的动脉病和静脉移植失败。
许多研究已特别强调MCP-1对动脉粥样硬化(Gu,L.,et al.,(1998)Mol.Cell 2,275-281;Gosling,J.,et al.,(1999)J Clin.Invest 103,773-778)；类风湿性关节炎(Gong,J.H.,et al.,(1997)J Exp.Med 186,131-137;Ogata,H.,etal.,(1997)J Pathol.182,106-114)；胰腺炎(Bhatia,M.,et al.,(2005)Am.JPhysiol Gastrointest.Liver Physiol 288,G 1259-G 1265)；阿尔茨海默病(Yamamoto,M.,et al.,(2005)Am.J Pathol.166,1475-1485)；肺纤维化(Inoshima,I.,et al.,(2004)Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286,L1038-L1044)；肾纤维化(Wada,T.,et al.,(2004)J Am.Soc.Nephrol.15,940-948)，以及移植排斥(Saiura,A.,et al.,(2004)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24,1886-1890)的发展的重要作用。此外，MCP-1还可以在妊娠中毒中起作用(Katabuchi,H.,et al.,(2003)Med Electron Microsc.36,253-262)，在肿瘤发展中作为旁分泌因子(Ohta,M.,et al.,(2003)Int.J Oncol.22,773-778;Li,S.,et al.,(2005)J Exp.Med 202,617-624)，在神经性疼痛(White,F.A.,et al.,(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)和AIDS(Park,I.W.,Wang,J.F.,andGroopman,J.E.(2001)Blood 97,352-358;Coll,B.,et al.,(2006)Cytokine 34,51-55)中起作用。
MCP-1水平在AD患者和表现出轻度认知障碍(MCI)的患者的CSF中升高(Galimberti,D.,et al.,(2006)Arch.Neurol.63,538-543)。此外，MCP-1在患有MCI和早期AD的患者的血清中表现出升高的水平(Clerici,F.,et al.,(2006)Neurobiol.Aging 27,1763-1768)。
针对乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的几种基于细胞毒性T淋巴细胞肽的疫苗最近进入临床试验研究。一种单独或与其他肿瘤抗原组合的引人关注的黑素瘤候选疫苗为十肽ELA。这种肽是具有N端谷氨酸的Melan-A/MART-1抗原免疫显性肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以及谷氨酰胺的氨基和γ-羧酰胺基团容易地缩合形成焦谷氨酸衍生物。为了克服这个稳定性问题，已开发几种具有焦谷氨酸代替N端谷氨酰胺或谷氨酸且不损失药理学性质的具有药学意义的肽。不幸的是，与ELA相比，焦谷氨酸衍生物(PyrELA)及N端乙酰基-加帽的衍生物(AcELA)均不能引起细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入明显很小的修饰，但是这两种衍生物很可能具有比ELA更低的对特异性I类主要组织相容性复合物的亲和力。因此，为了保留ELA的全部活性，必须避免形成PyrELA(BeckA.et al.2001,J Pept Res 57(6):528-38.)。
食欲肽A是在调节食物摄取和睡眠-觉醒中可能通过协调这些互补的稳态功能的复杂的行为和生理反应来起重要作用的神经肽。其还在能量代谢、自主神经功能、激素平衡的稳态调节以及体液的调节中起作用。
最近，确认在患有多发性硬化或格-巴二氏综合征的患者的脑脊液(CSF)中与健康个体相比五肽QYNAD的水平升高(Brinkmeier H.et al.2000,Nature Medicine 6,808-811)。关于五肽Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)的作用机制在文献中存在很大争议，特别是其与钠通道相互作用并阻断钠通道，导致轴突功能障碍升级的效力，这与中枢神经系统的炎性自身免疫性疾病有关。但是最近，可以证实不是QYNAD，而其环化的焦谷氨酸形式pEYNAD才是阻断钠通道而导致轴突功能障碍升级的活性形式。钠通道在有髓鞘的轴突中高密度表达，并且在哺乳动物的脑和脊髓内沿着轴突传导动作电位中起必要的作用。因此，推断它们涉及炎性自身免疫性疾病，特别是多发性硬化、格-巴二氏综合征和慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy)的病理生理学的几个方面。
此外，QYNAD是谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)的底物，所述谷氨酰胺酰环化酶也存在于哺乳动物的脑中，特别是人脑中。谷氨酰胺酰环化酶有效地催化从其前体QYNAD形成pEYNAD。
因此，本发明提供式(I)的化合物在制备用于预防或缓解或治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿病、肯尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病状况、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎、再狭窄、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
此外，通过向哺乳动物给予本发明的化合物可以刺激骨髓祖细胞的增殖。
此外，给予本发明的QC抑制剂可以导致抑制雄性生育力。
在一优选实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂联合其他物质的用途，特别是用于治疗神经元疾病、动脉粥样硬化和多发性硬化。
本发明还提供治疗上述疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
最优选地，所述方法及相应的用途是用于治疗选自以下组中的疾病：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，其包括向哺乳动物给予治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
甚至更优选地，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄的治疗方法及相应的用途。
药物组合
在一优选实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂，任选地与至少一种选自以下组中的其他物质组合：促智剂、神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
最优选地，所述QC抑制剂为本发明的式(I)的化合物。
更具体地，上述其他物质选自β-淀粉样蛋白抗体、疫苗、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、PEP-抑制剂、LiCl、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、氨肽酶抑制剂，优选二肽基肽酶抑制剂，最优选DP IV抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、MCP-1拮抗剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂(例如BB 76163)、干扰素-τ(滋养层素(trophoblastin))和SAIK-MS的物质。
此外，所述其他物质可以是例如抗焦虑药或抗抑郁药，其选自：
(a)苯二氮类，例如阿普唑仑、氯氮(chlordiazepoxide)、氯巴占、氯硝西泮、氯氮(clorazepate)、地西泮、氟地西泮、氯氟酯(loflazepate)、劳拉西泮、甲喹酮、奥沙西泮、普拉西泮、氯酸钾制剂，
(b)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀，
(c)三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪,
(d)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，
(e)氮哌酮类(Azapirone)，例如丁螺环酮、坦度螺酮，
(f)5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、度洛西汀，
(g)米氮平，
(h)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，例如瑞波西汀，
(i)安非他酮，
(j)奈法唑酮，
(k)β-阻断剂，
(l)NPY-受体配体：NPY激动剂或拮抗剂。
在另一实施方案中，所述其他物质可以是例如抗多发性硬化药，其选自：
a)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、HMR-1279(与HMR-1715、MNA-279同义)，
b)自身免疫抑制剂，例如拉喹莫德，
c)紫杉醇，
d)抗体，例如AGT-1、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体、Nogo受体调节剂、ABT-874、阿仑珠单抗(CAMPATH)、抗OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、那他珠单抗(与AN-100226、Antegren、VLA-4Mab同义)、达克珠单抗(与Zenepax,Ro-34-7375,SMART抗Tac同义)、J-695、普立昔单抗(与Centara、CEN-000029、cM-T412同义)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体，
e)肽核酸(PNA)制剂，例如reticulose，
f)干扰素α，例如Alfaferone、人α干扰素(与Omniferon、AlphaLeukoferon同义)，
g)干扰素β，例如Frone，干扰素β-1a如Avonex、Betron(Rebif)、干扰素β类似物，干扰素β-转铁蛋白融合蛋白，重组干扰素β-1b如Betaseron，
h)干扰素τ，
i)肽，例如AT-008,、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、环肽如ZD-7349，
j)治疗性酶，例如可溶性CD8(sCD8)，
k)多发性硬化特异性自身抗原编码质粒和细胞因子编码质粒，例如BHT-3009；
l)TNF-α抑制剂，例如BLX-1002、沙利度胺、SH-636，
m)TNF拮抗剂，例如索利司他、来那西普(与RO-45-2081、Tenefuse同义)、奥那西普(sTNFR1)、CC-1069，
n)TNFα，例如依那西普(与Enbrel、TNR-001同义)
o)CD28拮抗剂，例如阿巴西普，
p)Lck酪氨酸激酶抑制剂，
q)组织蛋白酶K抑制剂，
r)靶向神经元的膜转运蛋白牛磺酸和来源于植物的钙蛋白酶抑制剂亮肽素的类似物，例如Neurodur，
s)趋化因子受体-1(CCR1)拮抗剂，例如BX-471，
t)CCR2拮抗剂，
u)AMPA受体拮抗剂，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他仑帕奈，
v)钾通道阻断剂，例如氨吡啶，
w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子拮抗剂，例如TBC-3342，
x)细胞粘附分子抑制剂，例如TBC-772，
y)反义寡核苷酸，例如EN-101，
z)结合至肥大细胞受体的游离免疫球蛋白轻链(IgLC)的拮抗剂，例如F-991，
aa)凋亡诱导抗原，例如Apogen MS，
bb)α-2肾上腺素受体激动剂，例如替扎尼定(与Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidine同义)，
cc)L-酪氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如醋酸格拉默(与Copaxone、COP-1、共聚物-1同义)，
dd)拓扑异构酶II调节剂，例如盐酸米托蒽醌，
ee)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(与Leustatin、Mylinax、RWJ-26251同义)，
ff)白介素-10，例如伊洛白介素(与Tenovil、Sch-52000、CSIF同义)，
gg)白介素-12拮抗剂，例如利索茶碱(lisofylline)(与CT-1501R、LSF、利索茶碱(lysofylline)同义)，
hh)乙铵，例如SRI-62-834(与CRC-8605、NSC-614383)，
ii)免疫调节剂，例如SAIK-MS、PNU-156804、α-胎蛋白肽(AFP)、IPDS，
jj)类视黄醇受体激动剂，例如阿达帕林(与达芙文、CD-271同义)，
kk)TGF-β，例如GDF-1(生长和分化因子1)，
ll)TGF-β-2，例如BetaKine，
mm)MMP抑制剂，例如glycomed，
nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，例如RPR-122818，
oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-脱氮鸟嘌呤、培得星(与BCX-34、TO-200同义)，
pp)α-4/β-1整联蛋白拮抗剂，例如ISIS-104278，
qq)反义α4整联蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044、ISIS-27104，
rr)细胞因子诱导剂，例如核苷、ICN-17261，
ss)细胞因子抑制剂，
tt)热休克蛋白疫苗，例如HSPPC-96，
uu)神经调节蛋白生长因子，例如GGF-2(与神经调节蛋白、胶质细胞生长因子2同义)，
vv)组织蛋白酶S–抑制剂，
ww)溴匹立明类似物，例如PNU-56169、PNU-63693，
xx)单核细胞趋化蛋白-1抑制剂，例如苯并咪唑，如MCP-1抑制剂、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
此外，本发明提供例如用于肠胃外、肠或口服给药的药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂，任选地与上述其他物质中的至少一种组合。
这些组合提供特别有益的效果。因此显示这类组合对治疗上述疾病有效并且可用于治疗上述疾病。相应地，本发明提供用于治疗这些疾病状况的方法。
所述方法包括共给予至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一种，或者顺序给予。
共给予包括给予包含至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一种的制剂，或者基本上同时给予各种物质的不同制剂。
β-淀粉样蛋白抗体以及包含β-淀粉样蛋白抗体的组合物描述于例如WO/2009/065054、WO/2009/056490、WO/2009/053696、WO/2009/033743、WO/2007/113172、WO/2007/022416、WO 2006/137354、WO 2006/118959、WO 2006/103116、WO 2006/095041、WO 2006/081171、WO 2006/066233、WO 2006/066171、WO 2006/066089、WO 2006/066049、WO 2006/055178、WO 2006/046644、WO 2006/039470、WO 2006/036291、WO 2006/026408、WO 2006/016644、WO 2006/014638、WO 2006/014478、WO 2006/008661、WO 2005/123775、WO 2005/120571、WO 2005/105998、WO 2005/081872、WO 2005/080435、WO 2005/028511、WO 2005/025616、WO 2005/025516、WO 2005/023858、WO 2005/018424、WO 2005/011599、WO 2005/000193、WO 2004/108895、WO 2004/098631、WO 2004/080419、WO 2004/071408、WO 2004/069182、WO 2004/067561、WO 2004/044204、WO 2004/032868、WO 2004/031400、WO 2004/029630、WO 2004/029629、WO 2004/024770、WO 2004/024090、WO 2003/104437、WO 2003/089460、WO 2003/086310、WO 2003/077858、WO 2003/074081、WO 2003/070760、WO 2003/063760、WO 2003/055514、WO 2003/051374、WO 2003/048204、WO 2003/045128、WO 2003/040183、WO 2003/039467、WO 2003/016466、WO 2003/015691、WO 2003/014162、WO 2003/012141、WO 2002/088307、WO 2002/088306、WO 2002/074240、WO 2002/046237、WO 2002/046222、WO 2002/041842、WO 2001/062801、WO 2001/012598、WO 2000/077178、WO 2000/072880、WO 2000/063250、WO 1999/060024、WO 1999/027944、WO 1998/044955、WO 1996/025435、WO 1994/017197、WO 1990/014840、WO 1990/012871、WO 1990/012870、WO 1989/006242。
所述β-淀粉样蛋白抗体可以选自例如多克隆、单克隆、嵌合(chimenic)或人源化抗体。此外，所述抗体可以用于开发主动和被动免疫疗法，即疫苗和单克隆抗体。
合适的β-淀粉样蛋白抗体的实例为ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(RinatNeuroscience Corp(Pfizer Inc))；Ablynx/Boehringer Ingelheim的纳米抗体(nanobody)治疗剂；Intellect Neurosciences/IBL的β-淀粉样蛋白特异性人源化单克隆抗体；m266、m266.2(Eli Lilly&Co.)；AAB-02(Elan)；巴匹珠单抗(Elan)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB)；ABP-102(Abiogen PharmaSpA)；BA-27、BC-05(Takeda)；R-1450(Roche)；ESBA-212(ESBATech AG)；AZD-3102(AstraZeneca)和Mindset BioPharmaceuticals Inc的β-淀粉样蛋白抗体。
特别优选识别Aβ肽的N端的抗体。识别Aβ-N端的适合的抗体例如Acl-24(AC Immune SA)。
抗β-淀粉样蛋白肽的单克隆抗体公开于WO 2007/068412、WO/2008/156621和WO/2010/012004。各自的嵌合和人源化抗体公开于WO2008/011348和WO/2008/060364。用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的疫苗组合物公开于WO/2002/096937、WO/2005/014041、WO 2007/068411、WO/2007/097251、WO/2009/029272、WO/2009/054537、WO/2009/090650WO/2009/095857、WO/2010/016912、WO/2010/011947、WO/2010/011999、WO/2010/044464。
用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的合适的疫苗例如Affitopes AD-01和AD-02(GlaxoSmithKline)、ACC-01和ACC-02(Elan/Wyeth)、CAD-106(Novartis/Cytos Biotechnology)。
合适的半胱氨酸蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶B抑制剂。组织蛋白酶B抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2008/077109、WO/2007/038772、WO 2006/060473、WO 2006/042103、WO 2006/039807、WO 2006/021413、WO 2006/021409、WO 2005/097103、WO 2005/007199、WO2004/084830、WO 2004/078908、WO 2004/026851、WO 2002/094881、WO 2002/027418、WO 2002/021509、WO 1998/046559、WO 1996/021655。
合适的PIMT增强剂的实例为分别描述于WO 98/15647和WO03/057204的10-氨基脂肪族基-二苯并[b,f]噁庚英(10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepine)。根据本发明的其他有用的实例为描述于WO 2004/039773的PIMT活性调节剂。
β分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2010/094242、WO/2010/058333、WO/2010/021680、WO/2009/108550、WO/2009/042694、WO/2008/054698、WO/2007/051333、WO/2007/021793、WO/2007/019080、WO/2007/019078、WO/2007/011810、WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849以及WO02/096897。
为了本发明的目的，合适的β分泌酶抑制剂的实例为WY-25105(Wyeth)；Posiphen、(+)-芬赛林(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly&Co.)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)以及CT-21166(CoMentis Inc.)。
γ分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2010/090954、WO/2009/011851、WO/2009/008980、WO/2008/147800、WO/2007/084595、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP 1334085、EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144以及WO01/66564。
为了本发明的目的，合适的γ分泌酶抑制剂的实例为GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B (Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck&Co.Inc.)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly&Co.)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)；NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)以及司马西特(Semagacestat)(Eli Lilly)。
DP IV抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如US6,011,155、US6,107,317、US6,110,949、US6,124,305、US6,172,081、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP 1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770以及WO2006/068978。
为了本发明的目的，合适的DP IV抑制剂例如西格列汀、脱-氟-西格列汀(Merck&Co.Inc.)；维格列汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；地格列汀、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.)；SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；他波司他(PointTherapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(AlantosPharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225、TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；沙格列汀(Bristol-Myers Squibb Co.)；PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX BiosciencesInc.)；sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute ofChemical Technology)；P32/98(Probiodrug AG)；BI-A、BI-B(BoehringerIngelheim Corp.)；SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)；以及NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)。
其他优选的DP IV抑制剂为
(i)二肽样化合物，公开于WO 99/61431，例如N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰胲、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏式-异亮氨酰吡咯烷以及它们的盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐；
(ii)肽结构，公开于WO 03/002593，例如三肽；
(iii)肽基酮，公开于WO 03/033524；
(vi)取代的氨基酮，公开于WO 03/040174；
(v)局部活性的DP IV抑制剂，公开于WO 01/14318；
(vi)DP IV抑制剂的前药，公开于WO 99/67278和WO 99/67279；以及
(v)基于谷氨酰胺酰的DP IV抑制剂，公开于WO 03/072556和WO2004/099134。
为了本发明的目的，合适的β淀粉样蛋白合成抑制剂例如Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)-氟比洛芬(MCP-7869；弗禄里赞)(MyriadGenetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和BGC-20-0466(BTG plc.)、RQ-00000009(RaQualia Pharma Inc)。
为了本发明的目的，合适的淀粉样蛋白沉积抑制剂例如SP-233(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；AAB-001(巴匹珠单抗)、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.)；Colostrinin(ReGen Therapeutics plc.)；曲米沙特(Neurochem)；AdPEDI-(淀粉样蛋白-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；甲状腺素运载蛋白(State University of New York)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(Proteo TechInc.)；m266(Eli Lilly&Co.)；EGb-761(D r.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life SciencesInc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(TakedaPharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096和CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)、SEN-1176和SEN-1329(Senexis Ltd.)、AGT-160(ArmaGen Technologies)、Davunetide(Allon Therapeutics)、ELND-005(ElanCorp/Transition Therapeutics)以及尼伐地平(Archer Pharmaceuticals)。
为了本发明的目的，合适的PDE-4抑制剂例如多索茶碱(InstitutoBiologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast滴眼剂、泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶碱(Elan Corp.)；西洛司特(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥非司特、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑制剂BHN (Pfizer Inc.)；阿罗茶碱、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；罗氟司特、羟基普马芬群(Altana AG)、替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical)、CC-10004(Celgene Corp.)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(MemoryPharmaceuticals Corp.)；奥米司特、GRC-4039(Glenmark PharmaceuticalsLtd.)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(ElbionAG)；EHT-0202(ExonHitTherapeutics SA.)；ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4AZA BioscienceNV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；CR-3465(Rottapharm SpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(KyowaHakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。优选的PDE-4抑制剂为咯利普兰。
MAO抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890以及WO92/21333。
为了本发明的目的，合适的MAO抑制剂例如利奈唑胺(PharmaciaCorp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品(Altana AG)；GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环丙胺；茚他多(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)；去氧骆驼蓬碱(desoxypeganine)(HFArzneimittelforschung GmbH&Co.KG)；二苯美伦(Mitsubishi-TokyoPharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙磺普隆(BASF AG)；雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；拉多替吉(Hebrew Universty ofJerusalem)；沙非酰胺(Pfizer)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)、EVT-302(Evotec)。
为了本发明的目的，合适的组胺H3拮抗剂例如ABT-239、ABT-834(Abbott Laboratories)；3874-H1(Aventis Pharma)；UCL-2173(Berlin FreeUniversity)、UCL-1470(BioProjet,Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical Co Ltd)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.)；西拉利生、GT-2203(Gliatech Inc.)；环丙沙芬(INSERM)、1S，2S-2-(2-氨基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷(HokkaidoUniversity)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(Johnson&Johnson)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S)；以及Sch-79687(Schering-Plough)。
PEP抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720以及PCT/EP2006/061428。
为了本发明的目的，合适的脯氨酰内肽酶抑制剂例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑(Probiodrug)、Z-321(ZeriaPharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819(Japan Tobacco Inc.)和S-17092(Servier)。
根据本发明可以与QC抑制剂联合使用的其他合适的化合物为NPY，NPY模拟物或者NPY激动剂或拮抗剂，或者NPY受体的配体。
根据本发明优选NPY受体的拮抗剂。
合适的NPY受体的配体或拮抗剂是如WO 00/68197所公开的3a,4,5,9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494和WO 98/07420；WO 00/30674、美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；6,114,336、日本专利申请JP 09157253；国际专利申请WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161和WO 99/15498；美国专利第5,328,899号；德国专利申请DE 3939797；欧洲专利申请EP 355794和EP 355793；以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988的NPY受体拮抗剂。优选的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。更优选的化合物包括基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和基于非肽的NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420和WO 99/15498；美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；以及日本专利申请JP 09157253的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。优选的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。
特别优选的化合物包括基于氨基酸的NPY拮抗剂。可以提及的基于氨基酸的化合物包括公开于国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO97/19913、WO 97/19914或者优选WO 99/15498的化合物。优选的基于氨基酸的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些NPY拮抗剂，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 99/15498的实施例4)。
M1受体激动剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2004/087158、WO91/10664。
为了本发明的目的，合适的M1受体拮抗剂例如CDD-0102(CognitivePharmaceuticals)；西维美林(Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co.Ltd.)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly&Co.)；VRTX-3(VertexPharmaceuticals Inc.)；WAY-132983(Wyeth)、CI-1017/(PD-151832)(PfizerInc.)和MCD-386(Mitridion Inc.)。
乙酰胆碱酯酶抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034以及WO92/19238。
为了本发明的目的，合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Eisai Co.Ltd.)；利凡斯的明(Novartis AG)；(-)-芬赛林(TorreyPines Therapeutics)；拉多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；石杉碱甲(Mayo Foundation)；加兰他敏(Johnson&Johnson)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)；毒扁豆碱(Forest Laboratories Inc.)；NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)、INM-176(WhanIn)、石杉碱甲(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical)、米莫派唑(Debiopharm)和Dimebon(Medivation/Pfizer)。
NMDA受体拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016以及WO93/25534。
为了本发明的目的，合适的NMDA受体拮抗剂例如美金刚(Merz&Co.GmbH)；托吡酯(Johnson&Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center forNeurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；奈拉美生(MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.)；地塞比诺(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(DalhousieUniversity)；茚他多(V-3381；CNP-3381)(Vernalis)；培净福太(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索罗地(CP-101606)、贝生罗地(PD-196860、CI-1041)(Pfizer Inc.)；CGX-1007(Cognetix Inc.)；德芦西明(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；EVT-101(Roche Holding AG)；阿坎酸(Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿喹啉酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.)；YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(N-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺盐酸盐)(RAMS)；拉尼西明(Lancicemine)(AR-R-15896)(AstraZeneca)；EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)、奈拉美生(Merz)。
此外，本发明涉及可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄或关节炎的联合治疗，给予QC抑制剂联合另一治疗剂，以提供相对于各单独的单一疗法组分有益的或协同的治疗效果，所述治疗剂选自血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；利尿剂；钙通道阻断剂(CCB)；β-阻断剂；血小板聚集抑制剂；胆固醇吸收调节剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂；高密度脂蛋白(HDL)增加化合物；肾素抑制剂；IL-6抑制剂；抗炎皮质甾类；抗增殖剂；一氧化氮供体；细胞外基质合成抑制剂；生长因子或细胞因子信号转导抑制剂；MCP-1拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。
血管紧张素II受体阻断剂理解为结合至血管紧张素II受体的AT1-受体亚型但不导致该受体活化的那些活性物质。由于AT1受体的阻断，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂。
可以用于本发明的组合的合适的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AT1受体拮抗剂，优选具有非肽类结构的那些阻断剂。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、命名为E-4177的下式的化合物
命名为SC-52458的下式的化合物
以及命名为ZD-8731的下式的化合物
或者，在每种情况中，其药学可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已获批准并上市的那些物质，最优选缬沙坦，或者其药学可接受的盐。
用ACE抑制剂阻断血管紧张素酶促降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功变体，并且因此还使得可以获得用于治疗高血压的治疗方法。
用于本发明的组合的合适的ACE抑制剂例如化合物，其选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是已上市的那些物质，最优选贝那普利和依那普利。
利尿剂例如选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)的噻嗪衍生物。最优选的利尿剂为氢氯噻嗪。利尿剂还包括保钾利尿剂，例如阿米洛利或氨苯蝶啶(triameterine)，或者其药学可接受的盐。
CCB类基本上包括二氢吡啶(DHP)和非DHP，如地尔硫型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选DHP代表物，所述DHP代表物选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平(nivaldipine)，并且还优选非DHP代表物，所述非DHP代表物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及在每种情况下，其药学可接受的盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律不齐药。优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者，例如，取决于具体的CCB，其药学可接受的盐。作为DHP特别优选的是氨氯地平或其药学可接受的盐，特别是苯磺酸盐。特别优选的非DHP代表物是维拉帕米或其药学可接受的盐，特别是盐酸盐。
适合用于本发明的β-阻断剂包括β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)，其与肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选地，与α-肾上腺素能受体相比，所述β-阻断剂对β-肾上腺素能受体具有选择性，因此没有显著的α-阻断效应。合适的β-阻断剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。其中所述β-阻断剂为酸或碱，或者能够形成药学可接受的盐或前药，这些形式考虑包括在本文内，并且应当理解所述化合物可以游离形式或者以药学可接受的盐或前药(如生理上可水解和可接受的酯)的形式给药。例如，美托洛尔适合地作为其酒石酸盐给药，普萘洛尔适合地作为盐酸盐给药等。
血小板聚集抑制剂包括(氯吡格雷硫酸氢盐)、(西洛他唑)和阿司匹林。
胆固醇吸收调节剂包括(依泽麦布)和KT6-971(KotobukiPharmaceutical Co.Japan)。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或他汀类)应当理解为可以用来降低血液中包括胆固醇在内的脂质水平的那些活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及化合物，其选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已上市的那些物质，最优选的是阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀，或者其药学可接受的盐。
HDL增加化合物包括但不限于，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。CETP抑制剂的实例包括于2002年7月30日授权的美国专利第6,426,365号的实施例26所公开的JTT7O5，以及其药学可接受的盐。
白介素6介导的炎症的抑制可以间接地通过调节内源性胆固醇合成和类异戊二烯减少来实现，或者通过直接抑制信号转导途径，利用白介素-6抑制剂/抗体、白介素-6受体抑制剂/抗体、白介素-6反义寡核苷酸(ASON)、gp130蛋白抑制剂/抗体、酪氨酸激酶抑制剂/抗体、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂/抗体、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂/抗体、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂/抗体、核因子κB(NF-κB)抑制剂/抗体、IκB激酶(IKK)抑制剂/抗体、激活蛋白-1(AP-1)抑制剂/抗体、STAT转录因子抑制剂/抗体、改变的IL-6、IL-6或IL-6受体的部分肽、或SOCS (细胞因子信号转导抑制因子)蛋白、PPARγ和/或PPARβ/δ激活剂/配体或其功能性片段。
合适的抗炎皮质甾类为地塞米松。
合适的抗增殖剂为克拉立滨、雷帕霉素、长春新碱和泰素(taxol)。
合适的细胞外基质合成抑制剂为卤夫酮。
合适的生长因子或细胞因子信号转导抑制剂例如ras抑制剂R115777。
合适的酪氨酸激酶抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂。
合适的肾素抑制剂描述于例如WO 2006/116435。优选的肾素抑制剂为阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式。
MCP-1拮抗剂可以例如选自抗MCP-1抗体，优选单克隆抗体或人源化单克隆抗体，MCP-1表达抑制剂，CCR2拮抗剂，TNF-α抑制剂，VCAM-1基因表达抑制剂以及抗C5a单克隆抗体。
MCP-1拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265。
合适的MCP-1拮抗剂例如C-243(Telik Inc.)；NOX-E36(NoxxonPharma AG)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG)；CC-11006(Celgene Corp.)；SSR-150106(Sanofi-Aventis)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics Inc.)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos Corp.)；抗C5a单克隆抗体，例如neutrazumab(G2 Therapies Ltd.)；AZD-6942(AstraZeneca plc.)；2-巯基咪唑(Johnson&Johnson)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen)；RS-504393(Roche Holding AG)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline)；抗MCP-1单克隆抗体(Johnson&Johnson)。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合一般可以用于治疗炎性疾病，包括神经变性疾病。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合优选用于治疗阿尔茨海默病。
最优选地，所述QC抑制剂与选自下组中的一种或多种化合物组合：
PF-4360365、m266、巴匹珠单抗、R-1450、Posiphen、(+)-芬赛林、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-氟比洛芬、AZD-103、AAB-001(巴匹珠单抗)、曲米沙特、EGb-761、TAK-070、多索茶碱、茶碱、西洛司特、妥非司特、罗氟司特、替托司特、泰鲁司特、异丁司特、HT-0712、MEM-1414、奥米司特、利奈唑胺、布地品、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、茚他多、吗氯贝胺、雷沙吉兰、拉多替吉、沙非酰胺、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、环丙沙芬、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226、(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基苯基)乙基]精氨酸酰胺、西维美林、沙可美林、(PD-151832)、多奈哌齐、利凡斯的明、(-)-芬赛林、拉多替吉、加兰他敏、他克林、美曲膦酯、美金刚、托吡酯、AVP-923、EN-3231、奈拉美生、缬沙坦、贝那普利、依那普利、氢氯噻嗪、氨氯地平、地尔硫伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、氨氯地平、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、(氯吡格雷硫酸氢盐)、(西洛他唑)、阿司匹林、(依泽麦布)和KT6-971、他汀类、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀、地塞米松、克拉屈滨、雷帕霉素、长春新碱、泰素、阿利吉仑、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202和倍泰龙。
特别地，考虑以下组合：
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合阿托伐他汀，以用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选雷帕霉素，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选紫杉醇，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合AChE抑制剂，优选多奈哌齐，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Aronex，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选倍泰龙，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Rebif，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合Copaxone，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗再狭窄，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124。
这样的联合治疗对于AD、FAD、FDD和唐氏综合征中的神经变性以及动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄和胰腺炎特别有用。
这类联合治疗可能导致比单独使用任一物质更好的疗效(较少增殖以及较少炎症，增殖刺激)。
关于QC抑制剂与其他化合物的具体组合，在这方面特别参考WO2004/098625，其援引加入本文。
药物组合物
为了制备本发明的药物组合物，至少一种式(I)的化合物任选联合至少一种上述其他物质可以用作活性成分。根据常规药学复合技术将活性成分与药学载体紧密地混合，所述载体可以采用多种形式，这取决于期望给药的制剂形式，例如，口服或肠胃外，如肌肉内。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常规药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉类、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中显而易见地采用固体药学载体。如果期望，片剂可以通过标准技术进行糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药制剂，载体通常包含无菌水，但可以包括其他成分，例如，为了如增溶或防腐的目的。
还可以制备可注射的混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙量等)会包含如上文所述递送有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等)会包含约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且可以约0.1-300mg/kg/天(优选1-50mg/kg/天)的各种活性成分或其组合的剂量给药。但是，所述剂量可以根据患者的要求、治疗的疾病状况的严重程度和采用的化合物而变化。可以采用每日给药或者后周期性给药(post-periodicdosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以表现为适合于每周一次或每月一次给药的形式；例如，所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适应提供用于肌肉内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学载体混合以形成包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物，所述药学载体例如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药学稀释剂例如水。当提到这些预配制组合物是均匀的时，表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，从而组合物可以容易地细分为同等有效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制组合物细分为含有0.1-约500mg的本发明的各种活性成分或其组合的上述类型的单位剂型。
可以将本发明的组合物的片剂或丸剂包衣或者复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的封套形式。这两个组分可以由肠溶层分隔，所述肠溶层用来阻止在胃中崩解并允许所述内组分完整地通过进入十二指肠或延迟释放。各种物质可以用于这类肠溶层或包衣，这类物质包括许多聚合酸，和诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的物质。
可以将本发明的组合物掺入其中以用于口服或通过注射给药的液体形式包括：水溶液剂、适合地矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油矫味的乳剂，以及酏剂和相似的药学媒介物。用于水性混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
所述药物组合物可以包含约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的各种化合物，并且可以构成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即释制剂、定时释放制剂和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的化合物可以单次每日剂量给药，或者每日总剂量可以分成每日两次、三次或四次的剂量给药。此外，本发明的化合物可以通过体表使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员公知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中剂量给药当然是连续的而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与口服无毒性的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体剂形成于合适的矫味的悬浮剂或分散剂中，如合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于肠胃外给药，期望无菌的混悬剂和溶液剂。当期望静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物或组合还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物或组合还可以通过使用与所述化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体递送。本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
无论何时需要治疗所述病症，可以任何上述组合物的形式并且根据本领域建立的给药方案给予本发明的化合物或组合。
所述产品的每日剂量可以在0.01-1.000mg每哺乳动物每日的大范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的各种活性成分或其组合，用于对待治疗的患者根据症状调整剂量。有效量的所述药物通常以约0.1mg/kg-约300mg/kg体重每日的剂量水平提供。优选地，所述范围为约1-约50mg/kg体重每日。所述化合物或组合可以按照每日1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可以容易地由本领域技术人员确定，并且会随着所用的特定化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，会导致需要调整剂量。
在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物，任选联合至少一种上述其他物质以及药学可接受的载体。
所述组合物优选为适合相关每日剂量的量的单位剂型。
本发明的化合物的合适的剂量(特别地包括单位剂量)包括已知剂量，包括例如British and US Pharmacopoeias、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London,ThePharmaceutical Press)(例如参见其中的第31版，341页及其中引用的页)的参考文本或上文提及的出版物中所述或提及的这些化合物的单位剂量。
实施例
通用合成描述：
方法1
将胺(1当量)溶解于CH2Cl2中，并且加入TEA(3当量)。然后添加溶解于少量CH2Cl2中的二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1当量)。将混合物在r.t.下搅拌2h，然后加入悬浮于含有2当量TEA的少量CH2Cl2中的相应的盐酸氨基烷基酮(1eq)。将混合物搅拌2-3h，直至完全形成脲。通过制备HPLC分离脲。
将尿素加入AcOH与浓HCl(40/1,v/v)的混合物，并且在回流下保持1h。去除溶剂，将剩余物重新溶解于MeOH中并加入少量HCl (1-2%)。将该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，40°C)4h。通过垫过滤来去除催化剂。通过制备HPLC去除溶剂并纯化。
方法2
将1当量醛溶解于AcOH(在4mmol起始原料的情况下5mL)中，并且加入1.1当量胺。然后将1当量TMSCN加入混合物。随后将混合物在r.t.下搅拌1.5h。
然后将混合物倒在冰/氨(在4mmol起始原料的情况下含有12mL 25%NH3溶液)上。将水层用CH2Cl2萃取3次，将有机相合并和干燥。去除溶剂，将剩余物加入MeOH并加入1-2%浓HCl。将该溶液氢化(PdC 10%，H2 4巴，3h，RT)。过滤之后，将溶剂蒸发，将剩余的油溶解于CH2Cl2中，并且加入TEA(2.2当量)。加入羰基二咪唑(1.2eq)之后，将混合物在回流下保持18h。去除溶剂，将剩余的油加入CH2Cl2，用水洗涤2次，并且利用CHCl3/MeOH梯度进行柱色谱。
方法3
步骤A：
在氩气气氛下，于0°C下将THF中的1.34当量叔丁醇钾的1M溶液或2当量正丁基锂加入THF中的1.34当量甲基三苯基溴化鏻的悬浮液。使反应升温至环境温度并搅拌10分钟。然后将反应再次冷却至0°C，加入1当量4-丙氧基苯甲醛在THF中的的溶液。将反应在环境温度下搅拌，直至TLC对照(庚烷/氯仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)纯化。
步骤B：
将氨基甲酸叔丁酯(3.1当量)溶解于1-丙醇中，并且加入0.38M NaOH水溶液(3.1eq)。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.535当量)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。将反应冷却至0°C，并且加入溶解于1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量)。之后加入溶解于1-丙醇中的1当量相应的苯乙烯，然后加入悬浮于少量NaOH水溶液中的二水合锇酸钾(0.04当量)。将反应在0°C下搅拌，直至苯乙烯完全消耗(TLC对照)。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。必须加入饱和氯化钠水溶液，直至观察到相分离。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过快速色谱将产物纯化。
步骤C：
将获得自步骤B的产物(1当量)溶解于二氯甲烷中，并且将该溶液冷却至0°C。将甲苯磺酰氯(1.05当量)和三乙胺(1.4当量)加入该溶液。使反应升温至环境温度并搅拌14小时，然后将反应混合物转移入水中。将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除溶剂。利用己烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
将获得自步骤C(1当量)的产物溶解于DMF中，并且加入叠氮化钠(1.5当量)。将反应在70°C下搅拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入水，并且将混合物用60mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。利用己烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。
步骤E：
将获得自步骤D的产物溶解于乙醇中。将混合物用氩气通气，加入活性炭上的钯(10%)，并且将混合物利用高压釜在环境温度和4巴的氢气压力下氢化14小时。通过垫滤去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。产物首先作为无色油出现，并且在几分钟后结晶。
将获得自氢化的粗产物溶解于乙醇中，并且将对茴香醛(1.2当量)加入该溶液。将反应在环境温度下搅拌5小时，然后将反应冷却至0°C并加入硼氢化钠(2.4当量)。将混合物在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除溶剂。将残余物悬浮于饱和氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。
步骤F：
将获得自步骤E的粗原料溶解于二氯甲烷中，并且加入三氟乙酸(20%V/V)。将反应搅拌直至起始原料完全消耗(TLC对照)。加入甲苯，并且在减压下去除溶剂和三氟乙酸。
将获得自Boc-脱保护的粗原料溶解于二氯甲烷中，并且加入三乙胺(2.2当量)。将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.2当量)加入搅拌的溶液，并且将反应在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却之后，去除溶剂并加入水。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将产物通过FPLC(己烷-乙酸乙酯0→100%)纯化。
步骤G：
将咪唑烷-2-酮(1当量)、4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、碘化铜(I)(0.1当量)和氟化铯(2当量)加入用氩气通气的反应烧瓶。将环己烷-1,2-二胺(顺式和反式的混合物[0.1当量])溶解于无水二噁烷中并获得固体，将混合物在氩气气氛和95°C下加热直至TLC显示消耗了起始原料。将反应混合物冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤几次。将滤液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0%→10%)通过FPLC将产物纯化。
步骤H：
将获得自步骤G的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应在回流下搅拌30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯，并且将剩余物溶解于三氟乙酸中。将反应在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除TFA，将残余物重新溶解于缓冲液(pH7)中，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用甲醇-氯仿梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法4
将1当量醛溶解于AcOH(在4mmol起始原料的情况下5mL)中，并且加入1.1当量胺。然后将1当量TMSCN加入混合物。随后将混合物在r.t.下搅拌1.5h。
然后将混合物倒在冰/氨(在4mmol起始原料的情况下含有12mL 25%NH3溶液)上。将水层用CH2Cl2萃取3次，将有机相合并、干燥、过滤并去除溶剂。将剩余物重新溶解于浓HCl中并在40°C下保持过夜。加入水，并且通过添加NaOH来将溶液中和。将水相用CH2Cl2萃取3次，然后将有机相合并和干燥。去除溶剂，并且将剩余物加入原甲酸三乙酯。将混合物在回流下保持1h。去除原酸酯，将剩余的油溶解于MeOH中，并且加入NaBH4(1.5当量)。将混合物在环境温度下保持1h，然后在60°C下保持1h，并且通过加入氨的水溶液(12%)来将反应终止。将水层用CH2Cl2萃取3次，然后将有机相合并和干燥。去除溶剂，并且对剩余的混合物进行制备HPLC。
方法5
步骤A：
在氩气气氛下，于0°C下将THF中的1.34当量叔丁醇钾的1M溶液或2.0当量正丁基锂加入THF中的1.34当量甲基三苯基溴化鏻的悬浮液。使反应升温至环境温度并搅拌10分钟。然后将反应再次冷却至0°C，加入THF中的1当量醛的溶液。将反应在环境温度下搅拌，直至TLC对照(庚烷/氯仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)纯化。
步骤B：
将氨基甲酸乙酯(3当量)溶解于1-丙醇中，并且加入0.5M NaOH水溶液(3当量)。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.5当量)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。加入溶解于1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量)。之后加入溶解于1-丙醇中的获得自步骤A的1eq相应的苯乙烯，然后加入悬浮于少量0.5M NaOH水溶液中的二水合锇酸钾(0.04当量)。将反应在环境温度搅拌，直至苯乙烯完全消耗。(TLC对照)加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度通过快速色谱将产物纯化。
或者：
在0°C下将次氯酸叔丁酯(3eq)加入搅拌的氨基甲酸苄酯(3eq)、0.4M含水氢氧化钠在1-丙醇中的溶液并搅拌15min。加入(DHQ)2PHAL(0.05eq)在1-丙醇中的溶液。然后加入1-丙醇中的相应的烯烃，随后加入二水合锇酸钾(100mg,0.025eq)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在饱和亚硫酸钠溶液中终止，并且用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供产物。
步骤C：
将获得自步骤B的产物溶解于氢氧化钠在甲醇中的0.2M溶液中。将反应在回流下搅拌，直至TLC对照显示完全消耗。在减压下去除溶剂，并且加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
将1当量噁唑烷-2-酮与4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、氟化铯(2当量)和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC显示消耗了噁唑烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将产物纯化。
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应在回流下搅拌1h。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮：
将1当量噁唑烷-2-酮与7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1当量)、氟化铯(2当量)和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC显示消耗了噁唑烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法6
步骤A：
将氰化钾(1.2eq)加入搅拌的相应的醛(1eq)、碳酸铵(3eq)在乙醇和水中的溶液。将反应混合物在60°C下加热过夜。然后将反应混合物冷却至0°C，将沉淀的固体过滤并用水和石油醚洗涤。将残余物真空干燥。
步骤B：
将步骤A(1eq)的产物和10%NaOH的混合物回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x30mL)，并且将水层用浓HCl酸化至pH~2。将水层用乙酸乙酯萃取，将水层在真空下浓缩并与甲苯共蒸馏。将该粗产物用于下一步骤。
步骤C：
将亚硫酰氯加入搅拌的步骤B的产物(1eq))在甲醇中的溶液并回流过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将水层用固体碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
步骤D：
在0°C下将步骤C的产物(1eq)分批加入硼氢化钠(3eq)在乙醇(100mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌5h。在真空中去除过量的乙醇，并且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
步骤E：
将三乙胺(2eq)、Boc酐(1.5eq)依次加入搅拌的步骤D的产物(1eq)在无水二氯甲烷中的溶液，并且在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将其通过超流体色谱纯化以获得R、S对映体。
步骤F：
在0°C下将亚硫酰氯(8eq)加入搅拌的步骤E的化合物产物(1eq)在四氢呋喃(75mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物。将粗产物通过用正戊烷洗涤来纯化。
步骤G：
将步骤F的产物(1eq)、1,2-二氨基4-碘苯(1eq)、氟化铯(1.5eq)在1,4-二噁烷中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(0.1eq)和碘化亚铜(0.1eq)加入反应混合物，通气再持续5min，并且在密封管中于120°C下搅拌过夜。将反应混合物用水终止并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物。使用二氯甲烷中的2%甲醇作为洗脱液，利用中性氧化铝通过柱色谱来将粗产物纯化。
将步骤G的产物(1eq)和甲酸的混合物在70°C下加热1h。将反应混合物冷却至0°C并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取，用盐水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。将化合物通过制备TLC或HPLC纯化，在0°C下将1M醚-HCl(0.57mL,0.57mmol)加入搅拌的产物(150mg,0.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤并用戊烷洗涤。
方法7
步骤A：
将丙二酸(1当量)和乙酸铵(2当量)溶解于甲醇中。将相应的醛(1当量)加入搅拌的溶液中，并且将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至0°C，将沉淀物滤去并用冷乙醇洗涤。
步骤B：
将氢化铝锂(1.5当量)在THF中的2M溶液缓慢地加入获得自步骤A的3-氨基丙酸在THF中的悬浮液。将搅拌的溶液在50°C下搅拌2小时。将反应冷却至0°C，并且通过加入水来将反应终止。将溶液用乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并，用盐水洗涤，过滤并在减压下去除溶剂。
步骤C：
将获得自步骤B的产物溶解于二氯甲烷中，并且将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.2当量)加入该溶液。将反应在回流下加热1小时。将反应冷却至环境温度并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
将1当量1,3-噁嗪烷-2-酮与4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、碳酸钾(2当量)和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC显示消耗了1,3-噁嗪烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将产物纯化。
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应在回流下搅拌1h。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
将1当量1,3-噁嗪烷-2-酮与7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1当量)、碳酸钾(2当量)和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC显示消耗了1,3-噁嗪烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法8
将5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、各自的吡咯烷衍生物(1.2mmol；1.2eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol%)和Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol%)溶解于THF(1ml)中。加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(THF中的1M溶液；2.2ml；2.2mmol；2.2eq.)后，将混合物在氩气气氛和65°C下搅拌24h。冷却至室温后，加入2N HCl直至酸性pH，并且另外搅拌10min。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。利用Al2O3和CHCl3/MeOH梯度通过快速层析将剩余的残余物纯化。
方法9
步骤A：
将5-氨基苯并咪唑(1eq)溶解于EtOH中，然后加入相应的醛(3eq)和哌啶(催化量)。将溶液在密封管中于80°C下搅拌过夜并在回流下再搅拌1.5h。然后去除溶剂，将剩余物加入甲苯，并且加入巯基乙酸(1.5eq)或2-巯基丙酸(1.5eq)。去除溶剂，并且将产物通过制备HPLC纯化。
步骤B:
将步骤B的产物(1.0eq)溶解于甲苯中，并且加入劳森试剂(5.0eq)。将混合物在回流下保持6h。去除溶剂，将剩余物加入CHCl3，然后用NaHCO3的饱和溶液洗涤。去除溶剂，并且将产物通过制备HPLC纯化。
方法10
步骤A：
将各自的4-氧代-丁酸(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入羰基二咪唑(1eq.)，并且将混合物在室温下搅拌1h。加入苯并咪唑-5(6)-胺(1eq.)后，将混合物搅拌过夜。将沉淀的固体通过过滤收集并用二氯甲烷洗涤以获得不用进一步纯化而使用的标题化合物。
步骤B和C：
将各自的4-氧代-丁酸酰胺溶解于AcOH(3ml)和甲苯(7ml)的混合物中并回流过夜。之后通过蒸发去除溶剂。将所得的残余物溶解于AcOH(10ml)中并氢化过夜(PdC 10%；1-2巴；r.t.)。通过硅藻土过滤后，将溶剂蒸发。向剩余的残余物加入水，用2N NaOH调至碱性pH并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发，并且利用CHCl3/MeOH梯度在硅胶上通过快速色谱将残余物纯化。
方法11
步骤A、B和C：
将各自的2-氧代苯甲酸(1eq.)溶解于THF(在1mmol的情况下5ml)中，并且加入DCC(1eq.)。在r.t.下搅拌1h后，加入苯并咪唑-5(6)-胺(1eq.)并在r.t.下继续搅拌24h。将混合物放入冰箱2h，然后将沉淀的固体滤去。将滤液在真空中浓缩，重新溶解于AcOH和甲苯(在1mmol批次的情况下3ml和7ml)的混合物中并回流过夜。冷却后将溶剂蒸发。将所得的残余物溶解于CH2Cl2(在1mmol批次的情况下10ml)中，冷却至0°C并用TFA(1ml(4ml)/mmol)处理。在r.t.下搅拌10min后，加入三乙基硅烷(2eq.(4eq.))。使反应升温至室温并搅拌3h。那段时间之后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液终止。将有机层分离，并且将水层用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且利用硅胶和CHCl3/MeOH梯度通过快速色谱将剩余的残余物纯化。
方法12
步骤A：
将2-甲酰苯甲酸甲酯(3.28g；20mmol；1eq.)和对甲苯磺酰胺(3.42g；20mmol；1eq.)悬浮于原硅酸四乙酯(4.69ml；21mmol；1.05eq.)中并加热至回流，保持6h。在冷却时将混合物用温热的EtOAc (70ml)稀释。用正戊烷(250ml)处理后，将混合物放入冰箱过夜。将沉淀物通过过滤收集并用正戊烷洗涤。收率：4.83g(76.2%);MS m/z:318.2[M+H]+
步骤B、C：
为了制备3S-对映体，将各自的硼酸(2eq.)、[RhCl(C2H4)2]2(0.031eq.)和(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(0.066eq.)溶解于甲苯(2.5ml)中，或者为了制备3R-对映体，将(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四氢并环戊二烯(0.066eq.)溶解于甲苯(2.5ml)中，并且在氩气气氛下加热至55°C。1h后，顺序加入2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(1eq.)、甲苯(6ml)和TEA(2eq.)并持续搅拌5h。将混合物用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将所得的残余物溶解于THF(10ml)中。冷却至0°C后，将溶液用SmI2(THF中的1M溶液)处理，直至深蓝色出现。持续搅拌1h，然后将反应用饱和碳酸氢钠溶液终止并用CHCl3萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。利用硅胶和庚烷/EtaOAc梯度通过快速层析将残余物纯化。
步骤D：
将4-碘苯-1,2-二胺(1eq.)、各自的3-苯基异吲哚啉酮(1.1eq.)、碘化铜(I)(0.1eq.)、二氨基环己烷(0.1eq.)和氟化铯(2eq.)溶解于二噁烷(5ml)中，并且在氩气气氛下加热至95°C过夜。冷却至室温后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余的残余物溶解于原甲酸乙酯(formic acid orthoethylester)(5ml)中并加热至回流，保持2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过半制备HPLC纯化。
实施例的合成
实施例1：5-叔丁基-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
通过以下方法合成盐酸盐形式的该化合物。
将苯基氯甲酸酯(0.98mL,7.8mmol)溶解于CH2Cl2中，冷却至0°C并缓慢加入5-氨基苯并咪唑(0.865g,6.5mmol)。将混合物在0°C下保持30min，然后使混合物升温至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌2h。将所得的固体吸出，干燥并加入少量DMF中。将1-氨基-3,3-二甲基丁-2-酮(0.986,6.5mmol)和TEA(2.73mL,19.5mmol)加入溶液。将混合物在40°C下保持2h。去除溶剂并通过制备HPLC纯化。将剩余物重新溶解于MeOH中并加入少量HCl(1-2%)。将该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，60°C)4h。通过垫过滤来去除催化剂，并且将残余物用水洗涤。将有机层干燥，过滤并去除溶剂以获得最终产物。
收率：0.087g(6.3%);MS m/z 259.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.72(s,9H);3.23-3.27(m,H);3.46-3.50(m,H);4.37-4.41(m,H);6.84(bs,H);7.56(dd,H,3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.70(d,H,J=9.1Hz);7.81(d,H,4J=1.7Hz);9.27(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 6.83min(99%).
实施例2：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-环己基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.59g,4.4mmol)、环己烷甲醛(0.45g,0.485mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.05g)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.64g,3.92mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。利用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通过制备HPLC将产物纯化。
收率：0.089g(5.6%);MS m/z 285.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.82-0.91(m,H);0.97-1.16(m,4H);1.39-1.42(m,H);1.52-1.69(m,5H);3.24-3.27(m,H);3.42-3.46(m,H);4.48-4.52(m,H);6.92(s,H);7.56-7.59(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.73-7.75(d,H,3J=9.1Hz);7.94-7.95(d,H,4J=2.1Hz);9.24(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.64min(99%).
实施例3：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.46g,10mmol)、苯甲醛(1.06g,10mmol)、TMSCN(1.25mL,10mmol)、PdC(10%,0.05g)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.73,12mmol)开始合成该化合物。
收率：0.303g(10.9%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.08-3.11(m,H);3.85-3.89(m,H);5.54-5.58(m,H);7.19-7.33(m,6H);7.51-7.54(m,H);7.60(d,H,J=8.7Hz);7.84(d,H,4J=1.7Hz);9.15(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.36min(96%).
实施例4：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-间甲苯基咪唑烷-2-酮
通过以下方法合成盐酸盐形式的该化合物。
将4-硝基苯基氯甲酸酯(0.564g,3.5mmol)溶解于CH2Cl2中，冷却至0°C并缓慢加入5-氨基苯并咪唑(0.466g,3.5mmol)。将混合物在0°C下保持30min，然后使混合物升温至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌2h。将所得的固体吸出，干燥并加入少量DMF中。将氨基甲基-(4-氯-3-甲基苯基)酮(0.774,3.5mmol)和TEA(1.46ml,10.5mmol)加入该溶液。将混合物在40°C下保持2h。去除溶剂并通过制备HPLC纯化。将剩余物重新溶解于MeOH中并加入少量HCl(1-2%)。将该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，60°C)4h。通过垫过滤来去除催化剂，并且溶剂去除并通过制备HPLC纯化。
收率：0.008g(0.6%);MS m/z 293.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.21(s,3H);3.05-3.09(m,H);3.83-3.87(m,H);5.49-5.53(m,H);7.01-7.10(m,2H);7.15(d,H,J=7.9Hz);7.19(s,H);7.52-7.55(m,H),7.60(d,H,J=8.7Hz);7.84(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.05min(100%).
实施例5：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.266g,2mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.052g,2mmol)、TEA(0.799mL,6mmol)、盐酸氨基甲基-(4-甲氧基)苯基酮(0.403g,2mmol)、TEA(0.558mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.234g(37.8%);MS m/z 309.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.09-3.12(m,H);3.67(s,3H);3.84-3.88(m,H);5.52-5.55(m,H);6.84-6.88(m,2H);7.23(s,H);7.25-7.29(m,2H);7.58(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.65(d,H,J=9.1Hz);7.90(s,H);9.39(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.84min(94%).
实施例6：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮对映体1
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水30/70；流速10mL/min；第二洗脱对映体rt：20.2min(99.35)%。
实施例7：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮对映体2
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水30/70；流速10mL/min；第一洗脱对映体rt：16.5min(99.75)%。
实施例8：(4R,5S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
步骤A：
将氨基甲酸叔丁酯(3.1当量,4.54g,38.75mmol)溶解于50mL的1-丙醇中，并且加入99mL的0.38M NaOH水溶液。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.535当量,3.78g,19.2mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。将反应冷却至0°C，并且加入溶解于50mL的1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量,0.585g,0.75mmol)。之后加入溶解于100mL的1-丙醇中的1当量反式茴香脑(1.85g,1.875mL,12.5mmol)，然后加入悬浮于1mL的0.38M NaOH水溶液中的二水合锇酸钾(0.04当量,0.184g,0.5mmol)。将反应在0°C下搅拌，直至反式茴香脑完全消耗(TLC对照)。加入85mL水，并且将反应混合物用150mL乙酸乙酯萃取3次。必须加入饱和氯化钠水溶液，直至观察到相分离。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。产物在约25%的乙酸乙酯下洗脱。收率：1.54g(43.8%)
步骤B：
将获得自步骤B的(1S,2S)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1当量,5.5mmol,1.54g)溶解于20mL二氯甲烷中，并且将该溶液冷却至0°C。将甲苯磺酰氯(1.05当量,1.10g,5.75mmol)和三乙胺(1.4当量,0.78g,1.07mL,7.7mmol)加入该溶液。使反应升温至环境温度并搅拌18小时，然后将反应混合物转移入100mL水中。将混合物用100mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→40%)通过FPLC将产物纯化。产物在25%的乙酸乙酯下洗脱。收率：1.79g(74.7%);MS m/z 436.4(M+H)+
将(1S,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基4-甲基苯磺酸酯(1当量,1.79g,4.1mmol)溶解于20mL的DMF中，并且加入叠氮化钠(1.5当量,0.4g,6.2mmol)。将反应在70°C下搅拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入50mL水，并且将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。产物在约15%乙酸乙酯下洗脱。收率0.75g (59.6%)
将1当量(1S,2R)-2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.75g,2.45mmol)溶解于20mL乙醇中。将混合物用氩气通气，加入活性炭上的钯(10%)，并且将该混合物利用高压釜在环境温度和4巴的氢气压力下氢化24小时。通过硅藻土垫滤去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。产物首先作为无色油出现，并且在几分钟后结晶。收率：0.629g(91.9%)
步骤C：
将获得自氢化的2.24mmol粗(1S,2R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1当量,0.629g)溶解于14mL乙醇中，并且将对茴香醛(1.2当量,0.366g,0.326ml,2.69mmol)加入该溶液。将反应在环境温度下搅拌4小时，然后将反应冷却至0°C并加入5.38mmol硼氢化钠(2.4当量,0.203g)。将混合物在环境温度下搅拌14小时，然后在减压下去除溶剂。将残余物悬浮于20mL饱和氯化铵水溶液中，并且用40mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。收率：0.97g
步骤D：
将0.97g粗(1S,2R)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.4mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，并且加入5mL三氟乙酸。将反应在室温下搅拌直至起始原料完全消耗(TLC对照)。加入甲苯，并且在减压下去除溶剂和三氟乙酸。收率：1.78g
步骤E：
将获得自Boc-脱保护(步骤D)的粗(1S,2R)-N2-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1,2-二胺溶解于30mL二氯甲烷中，并且加入三乙胺(2.2当量,1.04mL,7.5mmol)。将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.2当量,0.662g,4.08mmol)加入搅拌的溶液，并且将反应在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却之后，去除溶剂并加入60mL水。将水层用70mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。通过FPLC(庚烷/乙酸乙酯0→100%)将产物纯化。产物在约80%的乙酸乙酯下洗脱。收率：0.29g；MS m/z 327.4(M+H)+
步骤F：
将(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑烷-2-酮(1当量,0.29g,0.89mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(1当量,0.208g,0.89mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.017g,0.089mmol)和氟化铯(2当量,0.27g,1.78mmol)加入反应烧瓶中并用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺(顺式和反式的混合物[0.1当量,0.01g,0.011mL])溶解于4mL无水二噁烷中，产生固体，并且将混合物在氩气气氛和95°C下加热3天。将反应混合物冷却至45°C并通过硅藻土垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤几次。将滤液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0%→10%)通过FPLC将产物纯化。产物在约4%甲醇下洗脱。收率：0.105g(27.3%);MS m/z 433.5(M+H)+
步骤G：
将获得自步骤F的(4R,5S)-1-(3,4-二氨基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(0.105g,0.24mmol)溶解于3mL原甲酸三乙酯中。将反应在回流下搅拌30分钟。冷却后去除溶剂，并且将剩余物溶解于8mL三氟乙酸中。将反应在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除TFA，将残余物重新溶解于20mL缓冲液(pH7)中，并且用25mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。产物在约5%甲醇下洗脱。
收率：0.048g(62%);MS m/z 323.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.65-0.67(m,H);3.67(s,3H);4.06-4.13(m,3H);5.43-5.45(m,H);6.83-6.85(m,2H);6.97(bs,H);7.12-7.14(m,2H);7.19-7.25(m,H);7.30-7.47(m,H);7.50-7.69(m,H);8.05(s,H);12.19-12.24(m,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.45min(98.7%).
实施例9：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.532g,4mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.713g,4.4mmol)、TEA(1.67mL,12mmol)、盐酸氨基甲基-(3-甲氧基苯基)酮(0.807g,4mmol)、TEA(1.12mL,8mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.087g(6.3%);MS m/z 309.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.07-3.11(m,H);3.66(s,3H);3.83-3.88(m,H);5.51-5.55(m,H;6.76-6.78(m,H);6.85-6.88(m,2H);7.17-7.21(m,H);7.24(bs,H);7.57(dd,H,3J=9.2Hz4J=1.8Hz);7.64(d,H,3J=9.2Hz);7.89(d,H,4J=1.8Hz);9.36(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.79min(99%).
实施例10：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-甲氧基苯甲醛(0.484mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.55mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.667,4.12mmol)开始合成该化合物。
收率：0.184g(14.9%);MS m/z 309.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.99-3.03(m,H);3.84-3.89(m,4H);5.66-5.69(m,H);6.79-6.83(m,H);6.91(s,H);7.02-7.07(m,2H);7.18-7.22(m,2H);7.40(bs,H);7.56(bs,H);8.06(s,H);12.21(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.81min(96%).
实施例11：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-乙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.601g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.98mL,7.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.622,3.84mmol)开始合成该化合物。
收率：0.126g(9.8%);MS m/z 323.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ1.21-1.24(m,3H);3.03-3.07(m,H);3.75-3.79(m,H);3.87-3.92(m,2H);5.37-5.41(m,H);6.79(d,2H,J=8.7Hz);6.86(s,H);7.19-7.23(m,3H);7.35(d,H,J=8.7Hz);7.49(s,H);8.04(s,H);12.19(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt8.40min(93%).
实施例12：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-丙氧基苯甲醛(0.632mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA0.558mL,4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.648,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.135g(10.0%);MS m/z 337.0(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.90-0.93(m,3H);1.61-1.70(m,2H);3.08-3.12(m,H);3.81-3.87(m,3H);5.49-5.53(m,H);6.85(d,2H,J=8.3Hz);7.19(s,H);7.25(d,2H,J=8.7Hz);7.55(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.62(d,H,J=9.1Hz);7.86(d,H,4J=2.1Hz);9.21(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.00min(99%).
实施例13：(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第二洗脱对映体rt：12.8min (98.35)%。
实施例14：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物
步骤A：
叔丁醇钾(41.7mL,41.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(14.89g,41.7mmol)、4-丙氧基苯甲醛(4.915mL,31.1mmol)，收率：4.77g(94.6%)
步骤B：
氨基甲酸叔丁酯(9.08g,77.5mmol)、0.38M NaOH水溶液(200mL,76mmol)、1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(7.56g,38.4mmol)、(DHQ)2PHAL(1.17g,1.5mmol)、1-丙氧基-4-乙烯基苯(4.055g,25mmol)、二水合锇酸钾(0.368g,1mmol)
收率：5.49g(74.4%);MS m/z 296.3(M+H)+
步骤C：
获得自步骤B的产物(2.95g,10mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(2g,10.5mmol)、三乙胺(1.95mL,14mmol)
收率：2.59g(57.6%);MS m/z 450.3(M+H)+
步骤D：
获得自步骤C的产物(2.59g,5.76mmol)、叠氮化钠(0.562g,8.64mmol)
收率：1.25g(67.8%);MS m/z 321.3(M+H)+
步骤E：
获得自步骤D的产物(1.25g,3.9mmol)、PdC(10%,0.02g)、对茴香醛(0.598mL,4.92mmol)、硼氢化钠(0.372g,9.84mmol)
收率：1.68g(粗原料)
步骤F：
获得自步骤E的粗原料(1.63g,3.94mmol)、三氟乙酸(9.6mL)、三乙胺(1.52mL,10.9mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.963g,5.94mmol)
收率：1.05g(81.6%);MS m/z 341.1(M+H)+
步骤G：
获得自步骤F的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮(0.28g,0.82mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.192g,0.82mmol)、碘化铜(I)(0.016g,0.08mmol)、氟化铯(0.249g,1.64mmol)、环己烷-1,2-二胺(顺式和反式的混合物[0.01mL,0.08mmol])
收率：82mg(22.4%);MS m/z 447.5(M+H)+
步骤H：
获得自步骤G的产物(0.082g,0.18mmol)、原甲酸三乙酯(5mL)、三氟乙酸(10mL)
收率：35mg(57.9%);
总收率：2.9%;MS m/z 337.2(M+H)+;HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.00min(97.4%)
变体2
步骤A
在0°C下，于15min的时间中将酚(10g,106.1mmol)加入粉状氯化铝(28.3g,212.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，搅拌30min，并且将乙基草酰氯(14.2mL,127.5mmol)在30min的时间中逐滴加入上述反应物质，将温度保持在0°C。升温至室温并搅拌15h。将反应物质在冷水中终止，并且将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水然后盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。利用石油醚中的20-22%乙酸乙酯在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供7g(34%)浅黄色固体状产物。
步骤B
将1-丙基溴(4.9mL,53.73mmol)加入步骤A的产物(6.9g,35.82mmol)和碳酸钾(9.9g,71.65mmol)在乙腈(100mL)中的混合物并回流18h。将反应物质过滤并用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩。将所得的残余物加入乙酸乙酯并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供6g(71%)褐色油状产物。
步骤C
将盐酸羟胺(1.6g,22.98mmol)加入步骤B的产物(3.6g,15.25mmol)和乙酸钠(2.5g,30.50mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物并回流18h。将反应物质冷却至0°C；过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供3.6g(94%)浅黄色油状产物，其在静置时转化为膏状固体。
步骤D
将阮内镍(500mg)加入含有催化性甲醇氨的步骤C的产物(3.6g,14.34mmol)在乙醇(60mL)中的溶液，并且在Parr装置中于85psi下氢化20h。将反应物质通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供2.7g(79.5%)浅褐色固体状产物。
步骤E
在0°C下将步骤D的产物(2.6g,10.97mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入氢化铝锂(832mg,21.94mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液。将反应物质在15-20°C下搅拌1h。将反应物质再冷却至0°C，用饱和硫酸钠溶液终止并过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠溶液干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。用石油醚研制提供1.5g(58%)黄色固体状产物。
步骤F
在室温下将三乙胺(1.42mL,10.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.4mL,6.12mmol)依次加入步骤F的产物(1.0g,5.10mmol)在二氯甲烷中的溶液并搅拌3h。将反应物质倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。通过用石油醚研制纯化提供750mg(50%)黄色固体状产物。
步骤G
将10.0g步骤F的产物通过手性制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：Chiralpak IA(19x250mm)10μ；流动相：己烷:乙酸乙酯；92:8；流速：16mL/min；UV：227nm。将所得的来自手性制备HPLC的ML在真空中浓缩以提供3.1g(31%)灰白色固体状对映体。
变体3
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗脱对映体rt：11.6min (99.15)%。
实施例15：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丁氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-丁氧基苯甲醛(0.691mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.03mL,7.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.658,4.06mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.08g(4.3%);MS m/z 351.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.84-0.88(m,3H);1.30-1.40(m,2H);1.56-1.63(m,2H);3.06-3.09(m,H);3.80-3.86(m,3H);5.47-5.50(m,H);6.82(d,2H,J=8.7Hz);7.15(s,H);7.22(d,2H,J=8.7Hz);7.51(d,H,J=9.1Hz);7.59(d,H,J=9.1Hz);7.82(s,H);9.15(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.72min(99%).
实施例16：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(戊氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-戊氧基苯甲醛(0.755mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.667g,4.12mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.198g(13.6%);MS m/z 365.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ0.80-0.83(m,3H);1.21-1.34(m,4H);1.57-1.64(m,2H);3.03-3.07(m,H);3.75-3.79(m,H);3.81-3.83(m,2H);5.37-5.41(m,H);6.78-6.80(d,2H,J=8.7Hz);6.86(s,H);7.20-7.22(d,2H,J=8.7Hz);7.28-7.35(m,2H);7.49(s,H);8.04(s,H);12.18(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 12.64min(98.2%).
实施例17：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-异丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-异丙氧基苯甲醛(0.657g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.889mL,6.38mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.564,3.48mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.084g(4.7%);MS m/z 337.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ1.18-1.20(m,6H);3.08-3.12(m,H);3.82-3.87(m,H);4.47-4.53(m,H);5.48-5.52(m,H);6.82-6.84(d,2H,J=8.7Hz);7.17(s,H);7.23-7.25(d,2H,J=8.7Hz);7.53-7.55(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.61-7.63(d,H,3J=9.1Hz);7.85(d,H,4J=2.1Hz);9.17(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.11min(100%).
实施例18：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、7-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.721g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.521mL,3.74mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.331g,2.04mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.022g(1.2%);MS m/z 353.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.09-3.12(m,H);3.74(s,3H);3.78-3.83(m,H);5.43-5.47(m,H);5.87-5.89(m,2H);6.51(s,H);6.66(s,H);7.17(s,H);7.52-7.55(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.61-7.63(d,H,J=8.7Hz);7.82(d,H,4J=1.7Hz);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.55min(99.1%).
实施例19：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.37g,2.78mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.496g,3.06mmol)、TEA(1.16mL,8.34mmol)、盐酸氨基甲基-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)酮(0.761g,2.78mmol)、TEA(0.775mL,5.56mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.014g(1.4%);MS m/z 337.1(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400MHz):δ3.92-3.96(t,H,J=9.1Hz);4.10-4.16(m,5H);5.41-5.45(q,H,J=9.1Hz);6.51-6.85(m,5H);7.65(s,2H);7.86(s,H);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.47min(100%).
实施例20：5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醛(0.888g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.978mL,7.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.621g,3.83mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.265g(16.8%);MS m/z 395.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.05-3.09(m,H);3.25(s,H);3.80-3.85(m,H);5.52-5.56(m,H);6.70-6.72(m,H);6.94(bs,H);7.17-7.19(m,2H);7.37(bs,H);7.41-7.43(m,2H);7.54(bs,H);8.05(s,H);12.19(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.55min(93.9%).
实施例21：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.744g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.81mL,5.81mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.514g,3.17mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.138g(9.6%);MS m/z 359.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.10-3.14(m,H);3.81-3.85(m,H);5.55-5.58(m,H);6.99(s,H);7.19-7.21(dd,H,3J=8.3Hz,4J=2.1Hz);7.24-7.26(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.30-7.32(d,H,3J=8.3Hz);7.41-7.43(m,2H);7.56-7.57(d,H,4J=1.7Hz);8.14(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.25min(93.1%).
实施例22：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛(0.617g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.524mL,3.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.333g,2.05mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.04g(3.1%);MS m/z:327.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.08-3.12(m,H);3.74(s,3H);3.78-3.82(m,H);5.43-5.47(m,H);6.93(s,H);7.04-7.12(m,2H);7.17-7.25(m,2H);7.39-7.41(m,H);7.52(s,H);8.08(s,H);12.22(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.54min(95%).
实施例23：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(0.688mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.2mL,8.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.761g,4.69mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.113g(8.2%);MS m/z:345.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.31-3.35(m,H);3.65(s,3H);3.82-3.86(m,H);5.74-5.78(m,H);6.60(s,H);6.63(s,H);6.97(s,H);7.07(bs,H);7.44(s,2H);8.06(s,H);12.24(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.99min(93.6%).
实施例24：5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛(0.941g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.34mL,9.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.582g,3.6mmol)开始合成二三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.015g(0.6%);MS m/z:408.5(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400MHz):δ3.33-3.44(m,4H);3.55-3.58(m,2H);3.79-4.00(m,6H);4.29-4.31(m,2H);5.51-5.55(m,H);6.95(d,2H,J=8.7Hz);7.35(d,2H,J=8.7Hz);7.58-7.60(m,2H);7.90(s,H);9.13(s,H)HPLC(λ=214nm,[B]:rt 6.05min(90.5%).
实施例25：5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.9g,14.45mmol)、4-(3-吗啉代丙氧基)苯基甲醛(3g,12.05mmol)、TMSCN(1.25g,12.05mmol)、PdC(10%,0.40g)、TEA(2.8mL,20.25mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.6g,10.13mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.03g(5.79%);MS m/z:422.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05(s,1H),7.47(d,1H),7.44(d,1H),7.29-7.22(m,3H),6.83(d,2H),5.38(t,1H),3.97-3.91(m.3H),3.66(m,3H),3.35(与溶剂混合,2H),2.52-2.46(m,6H),1.95-1.88(m,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.00min(100%).
实施例26：5-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(679mg,5.11mmol)、2-(2-吗啉代乙氧基)苯基甲醛(1g,4.26mmol)、TMSCN(0.6mL,4.26mmol)、PdC(10%,250mg)、TEA(1.3mL,7.80mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(220mg,1.31mmol)开始合成该化合物。
收率：40mg(7.5%);MS m/z 408.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(br s,H);8.07(s,H);7.65(s,H);7.42(s,H);7.36(s,H);7.21-7.17(m,2H);7.06-7.04(m,2H);6.94-6.89(m,H);6.83-6.79(m,H);5.68(br s,H);4.19-4.16(m,2H);3.90-3.86(m,H);3.60(s,4H);3.09-3.06(m,H);2.78-2.73(m,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.65min(100%)
实施例27：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.665g,5mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.891g,5.5mmol)、TEA(2.09mL,15mmol)、盐酸氨基甲基-(4-氟苯基)酮(0.948g,5mmol)、TEA(1.39mL,10mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.02g(1.2%);MS m/z 297.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.07-3.11(m,H);3.84-3.88(m,H);5.59-5.62(m,H);7.12-7.15(m,2H);7.26(bs,H);7.35-7.39(m,2H);7.54(dd,H,3J=9.2Hz4J=1.8Hz);7.63(d,H,3J=9.2Hz);7.89(d,H,4J=1.8Hz);9.35(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.81min(97%).
实施例28：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-氟苯甲醛(0.496g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.04mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.662,4.08mmol)开始合成该化合物。
收率：0.155g(13.1%);MS m/z 365.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.16-3.19(m,H);3.88-3.93(m,H);5.73-5.76(m,H);7.00(s,H);7.08-7.20(m,2H);7.24-7.32(m,3H);7.40(s,H);7.56(s,H);8.08(s,H);12.20(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.23min(93%).
实施例29：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟苯甲醛(0.496g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.979mL,7.02mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.621,3.83mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。
收率：0.023g(1.5%);MS m/z 297.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.10-3.13(m,H);3.85-3.89(m,H);5.59-5.63(m,H);7.02-7.07(m,H);7.15-7.17(m,2H);7.24(s,H);7.31-7.36(m,H);7.52-7.55(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.61-7.63(d,H,3J=8.7Hz);7.85(d,H,4J=1.7Hz);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.25min(100%).
实施例30：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氟苯甲醛(0.431mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.15mL,8.22mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730,4.5mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。
收率：0.06g(3.9%);MS m/z 315.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.38-3.42(m,H);3.93-3.98(m,H);5.97-6.01(m,H);7.02-7.06(m,2H);7.30-7-37(m,2H);7.47-7.50(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.64-7.66(d,H,3J=8.7Hz);7.78(d,H,4J=1.7Hz);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.24min(97.3%).
实施例31：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.713g,4.4mmol)、TEA(1.84mL,13.2mmol)、盐酸氨基甲基-(3,4-二氟苯基)酮(0.911g,4.4mmol)、TEA(1.23mL,8.8mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.048g(3.1%);MS m/z 315.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.10-3.14(m,H);3.83-3.87(m,H);5.57-5.61(m,H);7.16-7.18(m,H);7.23(s,H);7.32-7.45(m,2H);7.49(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.61(d,H,J=8.7Hz);7.82(d,H,4J=1.7Hz);9.14(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.89min(96%).
实施例32：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.565mL,4mmol)、5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、TMSCN(0.5g,4mmol)、TEA(0.669mL,4.8mmol)、PdC(10%,0.02g)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.778g,4.8mmol)开始合成该化合物。
收率：0.195g(13.4%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.24-3.28(m,H);3.90-3.96(m,H);5.83-5.87(m,H);7.05-7.17(m,H);7.33-7.39(m,H);7.41-7.48(m,2H);7.53-7.60(m,H);7.63-7.70(m,2H);8.08-8.10(d,H,J=9.1Hz);12.25-12.31(m,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.01min(100%).
实施例33：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.768g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.558mL,4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.648,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.143g(9.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.14-3.18(m,H);3.85-3.90(m,H);5.68-5.72(m,H);7.05(s,H);7.26(bs,H);7.42-7.43(m,H);7.51-7.60(m,4H);8.09(s,H);12.27(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.57min(95%).
实施例34：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.457g,3.44mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g,3.13mmol)、TMSCN(0.39mL,3.13mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.455mL,3.26mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.529,3.26mmol)开始合成该化合物。
收率：0.100g(8.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.18-3.22(m,H);3.89-3.94(m,H);5.83-5.87(m,H);7.07(s,H);7.22-7.24(m,H);7.27-7.31(m,H);7.39-7.41(m,H);7.57(d,H,4J=2.1Hz);7.60-7.64(m,2H);8.07(s,H);12.31(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.36min(93%).
实施例35：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.768g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.585mL,4.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.681,4.2mmol)开始合成该化合物。
收率：0.123g(8.4%);MS m/z 365.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.09-3.13(m,H);3.83-3.87(m,H);5.63-5.67(m,H);7.03(bs,H);7.20(bs,H);7.36(d,H,J=7.9Hz);7.39(bs,H);7.47-7.49(m,H);7.56(bs,H);7.70(t,H,J=7.9Hz);8.06(s,H);12.22(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.68min(91%).
实施例36：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-氯苯甲醛(0.448mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.15mL,8.25mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.700g,4.32mmol)开始合成该化合物。
收率：0.100g(8%);MS m/z 313.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.06-3.1(m,H);3.94-3.99(m,H);5.78-5.81(m,H);7.04(s,H);7.22-7.29(m,4H);7.41-7.48(m,2H);7.55(s,H);8.08(s,H);12.29(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.16min(97%).
实施例37：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.293g,2.2mmol)、3-氯苯甲醛(0.227mL,2mmol)、TMSCN(0.25mL,2mmol)、PdC(10%,0.01g)、TEA(0.613mL,4.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.389g,2.4mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.049g(5.7%);MS m/z 313.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.11-3.15(m,H);3.87-3-91(m,H);5.61-5.65(m,H);7.26(s,H);7.29-7.37(m,3H);7.42(s,H);7.53-7.56(dd,H,3J=7.1Hz4J=2.1Hz);7.63-7.65(d,H,J=8.7Hz);7.86-7.87(d,H,4J=2.1Hz);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt9.35min(92%).
实施例38：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氯-苯甲醛(0.7g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.4mL,2.8mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.253g,1.56mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.03g(1.6%);MS m/z 347.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.40-3.44(m,H);3.90-3.95(m,H);6.34-6.38(m,H);7.25-7.29(m,H);7.33-7.35(m,H);7.40-7.43(m,2H);7.48-7.50(m,H);7.63-7.65(m,H);7.71(m,H);9.15(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.29min(93.6%).
实施例39：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,3-二氯-苯甲醛(0.700g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.5mL,3.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.308,1.9mmol)开始合成该化合物。
收率：0.014g(1%);MS m/z 347.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.08-3.11(m,H);3.96-4.01(m,H);5.83-5.86(m,H);7.09(s,H);7.24-7.30(m,3H);7.44(s,H);7.52-7.56(m,2H);8.08(s,H);12.23(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.28min(94.1%).
实施例40：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(1.18g,8.87mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.58g,9.76mmol)、TEA(3.71,26.61mmol)、氢溴酸氨基甲基-(3,4-二氯苯基)酮(2.528g,8.87mmol)、TEA(2.47mL,17.72mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.054g(1.6%);MS m/z 347.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.10-3.14(m,H);3.84-3.88(m,H);5.60-5.64(m,H);7.27(s,H);7.30(dd,H,3J=8.3Hz4J=2.1Hz);7.50-7.57(m,2H);7.61-7.64(m,2H);7.85(s,H);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.79min(100%).
实施例41：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物。
步骤A
2.5M正丁基锂(68.5mL,171.42mmol)、甲基三苯基溴化鏻(61.2,171.42mmol)、3,4-二氯苯甲醛(15g,85.7mmol)，收率10g(66%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(14.7g,75.0mmol)、次氯酸叔丁酯(15g,138.70mmol)、氨基甲酸叔丁酯(16.23g,138.72mmol)、步骤A的产物(8g,46.24mmol)、(DHQ)2PHAL(1.44g;1.85mmol)、二水合锇酸钾(680mg,1.85mmol)，收率：5g(35.4%)
步骤C
三乙胺(4.5mL,32.67mmol)、对甲苯磺酰氯(3.11g,16.33mmol)、步骤B的产物，在二氯甲烷(100mL)中。利用石油醚中的20%乙酸乙酯在硅胶上通过快速柱色谱纯化，收率：5.6g(75%)。
步骤D
叠氮化钠(1.5g,23.41mmol)、步骤C的产物(5.5g,11.95mmol)；收率：4.0g(79%)
步骤E
步骤D的产物(2.2g,6.65mmol)、锌粉(1.3g,19.96mmol)收率3.3g(89%)，对茴香醛(0.78mL,6.49mmol)、硼氢化钠(870mg,23.6mmol)，收率：1.88g(75%)
步骤F
步骤E的产物(1.8g,4.235mmol)，收率1.1g(80%)
N,N-羰基-二-咪唑(300mg,1.84mmol)、三乙胺(0.64mL,4.615mmol)，收率：400mg(74%)
步骤G
步骤F的产物(400mg,1.14mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(213mg,1.14mmol)、氟化铯(347mg,2.28mmol)、碘化亚铜(21mg,0.11mmol)、1,2-二氨基环己烷(13mg,0.11mmol)，收率：400mg(76%)。
步骤H
步骤G的产物(350mg,0.738mmol)
然后将产物转化为HCl盐
加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌15h。在真空中去除过量的三氟乙酸，并且将粗化合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10%碳酸钠、水、盐水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发。利用氯仿中的梯度5%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化提供200mg(76%)产物。
在5°C下将醚(0.56mL)中的1M HCl加入溶解于丙酮(10mL)中的上述产物，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，用正戊烷洗涤并真空干燥。收率：110mg(83%),MS m/z 347.1(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H);7.93(s,1H);7.71-7.66(m,2H);7.58(d,1H);7.48(d,1H);7.35(dd,1H);5.63(q,1H);4.03(t,1H);3.33(t,1H,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.56min(97.7%).
实施例42：1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.522g,3.92mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.699g,4.31mmol)、TEA(1.64mL,11.76mmol)、氢溴酸氨基甲基-(4-联苯基)酮(1.14g,3.92mmol)、TEA(1.09mL,7.8mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.033g(2.2%);MS m/z 355.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.15-3.19(m,H);3.87-3.96(m,H);5.63-5.68(m,H);7.22(s,H);7.31-7.45(m,3H);7.57-7.62(m,7H);7.88(s,H);9.07(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt10.96min(94.1%).
实施例43：(S)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物。
步骤A
2.5M正丁基锂(44mL,109.89mmol)、甲基三苯基溴化鏻(39.23g,109.89mmol)、4-苯基苯甲醛(10.0g,54.94mmol)，收率：9.0g(91%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(14.7g,75.0mmol)、氨基甲酸叔丁酯(17.5g,150mmol)、步骤A的产物(9.g,50.0mmol)、(DHQ)2PHAL(970mg;1.25mmol)、二水合锇酸钾(736mg,2.0mmol)，收率：6.6g(42.3%)
步骤C
三乙胺(6.2mL,44.72mmol)、对甲苯磺酰氯(6.6g,31.94mmol)、步骤B的产物(10.0g,31.94mmol)，在二氯甲烷(100mL)中。利用石油醚中的20%乙酸乙酯在硅胶上通过快速柱色谱纯化，收率：7.5g(50.3%)。
步骤D
叠氮化钠(1.46g,23.41mmol)、步骤C的产物(7.0g,11.95mmol)；收率：4.0g(79%)
步骤E
步骤D的产物(4.0g,11.83mmol)、10%PdC(400mg)，收率3.3g(89%)
对茴香醛(1.3g,9.61mmol)、硼氢化钠(711mg,19.23mmol)，收率：3.1g(74%)
步骤F
步骤E的产物(3.0g,6.94mmol)，收率2.0g(86.9%)
N,N-羰基-二-咪唑(1.46g,9.03mmol)、三乙胺(2.5mL)，收率：1.8g(83.7%)
步骤G
步骤F的产物(1.0g,2.79mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(522mg2.79mmol)、氟化铯(849mg,5.58mmol)、碘化亚铜(53mg)、1,2-二氨基环己烷(32mg,0.28mmol)，收率：400mg(76%)
步骤H
步骤G的产物(400mg,0.86mmol)，收率：350mg(85.7%)
然后将产物转化为HCl盐
加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌15h。在真空中去除过量的三氟乙酸，并且将粗化合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10%碳酸钠、水、盐水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发。利用氯仿中的梯度5%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化提供200mg (76%)产物。
在5°C下将醚(0.56mL)中的1M HCl加入溶解于丙酮(10mL)中的上述产物，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，用正戊烷洗涤并真空干燥。收率：190mg(86%).MS m/z 355.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.23(s,H);7.95(s,H);7.74-7.66(br m,2H);7.59-7.41(br m,6H);7.39-7.37(m,2H);7.32-7.28(m,H);5.67-5.63(m,H);4.08-4.04(m,H);3.41-3.39(m,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.85min(97.16%).
变体2
通过手性HPLC分离实施例42，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗脱对映体rt：18.5min(98.35)%。
实施例44：(R)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
通过手性HPLC分离实施例42，柱：Nucleocel Alpha RP-S,250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗脱对映体rt：22min(99.25)%。
实施例45：1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(3-氟-4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-联苯基甲醛(0.801g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.754mL,5.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.479g,2.95mmol)开始合成该化合物。
收率：0.219g(14.7%);MS m/z 373.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.14-3.18(m,H);3.86-3.90(m,H);5.59-5.63(m,H);7.00(bs,H);7.23-7.31(m,2H);7.38-7.45(m,7H);7.57(bs,H);7.64(bs,H);8.09(s,H);12.24(bs,H);HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.85min(96.7%).
实施例46：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[4-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.614mg,4.62mmol)、4-(3-氯苯基)苯基]甲醛(1.0g,4.68mmol)、TMSCN(0.93mL,6.93mmol)、10%PdC(200mg)、TEA(1.31mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(460mg,2.84mmol)开始合成该化合物。
收率：0.100g(5.5%);MS m/z 389.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.06(s,1H),7.55(m,4H),7.47(m,4H),7.33(m,3H),5.53(t,1H),4.01(t,1H),3.4(t,2H).HPLC(λ=214nm,[B]:rt 13.15min(95.6%).
实施例47：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3’,4’-二氯-4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.53g,3.98mmol)、4-3’,4’-二氯-4-联苯基甲醛(1.0g,3.98mmol)、TMSCN(0.8mL,5.97mmol)、10%PdC(200mg)、TEA(1.21mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(426mg,2.63mmol)开始合成该化合物。
收率：0.100g(5.9%);MS m/z 423.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.06(s,H);7.69(s,H);7.57-7.47(br m,8H);7.32-7..30(m,H);5.56-5.52(m,H);4.03-3.99(m,H);3.40-3.36(m,H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 14.35min(98.7%).
实施例48：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-苯基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(526mg,3.95mmol)、联苯基-3-甲醛(600mg,3.29mmol)、TMSCN(654mg,6.59mmol)、10%PdC(100mg)、TEA(1.5mL,11mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(475mg,1.03mmol)开始合成该化合物。
收率：0.110g(7.13%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.10(bs,1H),7.87(s,1H),7.67-7.30(m,11H),7.25(s,1H),5.65(q,1H),3.92(t,1H),3.22-3.15(m,1H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 11.95min(97.02%).
实施例49：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[3-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(614mg,4.62mmol)、3-(3-氯苯基)苯基甲醛(1.0g,4.68mmol)、TMSCN(0.93mL,6.93mmol)、10%PdC(200mg)、TEA(1.31mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(460mg,2.84mmol)开始合成该化合物。
收率：0.100g(6.13%);MS m/z 389.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.056(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,2H),7.55-7.30(m,7H),5.57(q,1H),4.02(t,1H),3.41(t,1H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 13.20min(95.02%).
实施例50：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯-4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(284mg,2.13mmol)、3-5-(3-氯-4-吗啉代苯基)甲醛(400mg,1.77mmol)、TMSCN(352mg,3.55mmol)、10%PdC(200mg)、TEA(0.82mL,5.92mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(168mg,1.03mmol)开始合成该化合物。
收率：0.04g(5.5%);MS m/z 398.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.24(bs,1H),8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.50-7.37(m,3H),7.28(t,1H),7.19(d,1H),7.08(d,1H),6.95(d,1H),5.52-5.48(q,1H),3.81(t,1H),3.68(t,4H),3.09(t,1H),2.89(t,4H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.85min(100%)
实施例51：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.8g,13.98mmol)、5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)甲醛(3.1g,11.65mmol)、TMSCN(2.3mL,17.48mmol)、10%PdC(1.0g)、TEA(5.3mL,36.64mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.0g,6.06mmol)开始合成该化合物。
收率：0.04g(0.53%);MS m/z 439.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):                                                        δ12.23(bs,1H),8.01(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.19(t,5H),6.97-6.88(m,5H),6.78(t,1H),5.41-5.37(q,1H),3.80(t,1H),3.30.-3.16(m,8H),3.09(t,1H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.13min(97.77%).
实施例52：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.95g,7.14mmol)、5-5-(2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基甲醛(1.5g,5.95mmol)、TMSCN(1.2g,11.9mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(1mL,7.53mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(284mg,1.75mmol)开始合成该化合物。
收率：0.02g(0.94%);MS m/z 425.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.19(bs,1H),8.03(s,1H),7.47(d,1H),7.35(t,2H),7.25-7.03(m,5H),6.32(d,1H),3.90(t,1H),3.55(d,1H),3.33-2.67(m,8H),2.47-2.38(m,3H),1.90(s,2H),1.09-1.05(t,3H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 6.24min(100.0%).
实施例53：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.85g,4.4mmol)、苯甲醛(0.48g,4.mmol)、TMSCN(0.47g,4.8mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.307mL,2.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.195mg,1.25mmol)开始合成该化合物。
收率：0.035g(2.8%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.12-3.15(m,1H),3.94-3.99(m,1H),5.62-5.65(m,1H),7.27-7.42(m,5H),7.69-7.73(m,2H),7.77(s,1H),7.83-7.85(m,1H),7.99(m,1H),8.58-8.60(d,1H,3J=7.47Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.73min(73.8%).
实施例54：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-丙氧基苯甲醛(0.328g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.057g(5.7%);MS m/z 337.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.91-0.95(t,3H),1.65-1.70(m,2H),3.11-3.14(m,1H),3.91-3.93(t,2H,),3.94-3.96(t,1H,),5.56-5.59(m,1H),6.90-6.93(d,2H,J=9Hz),7.24-7.27(d,2H,J=9Hz),7.73-7.75(dd,1H,J=2.0;7.0Hz),7.78-7.81(m,2H),7.90-7.91(d,1H,J=2.1Hz),8.03-8.04(d,1H,J=2.3Hz),8.62-8.64(d,1H,J=7.4Hz),HPLC(λ=214nm),([B]):rt 11.80min(99%).
实施例55：5-(4-丁氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-丁氧基苯甲醛(0.375g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.062g(6.7%);MS m/z 351.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.88-0.91(t,3H,J=7.0),1.36-1.42(m,2H),1.61-1.66(m,2H),3.11-3.14(dd,1H,J=3.3,9.1Hz),3.89-3.96(m,3H),5.56-5.59(dd,1H,J=3.3,9.0Hz)，6.90-6.92(d，2H，J＝8，7)，7.25-7.27(d，2H，J＝8.7)，7.74-7.76(m.2H)，7.91(s，1H)，8.04(s，1H)，8.62-8.64(d，1H，J＝7，4)，13.64(br s，0.7H)，HPLC(λ＝214nm)，[B]：rt 13.00min(99％)
实施例56：5-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g，2.0mmol)、2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(0.345g，2.0mmol)、TMSCN(0.300mL，2.4mmol)、10％PdC(0.04g)、TEA(0.620，4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g，2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.067g(7.3％)；MS m/z 345.2(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.35-3.38(m，1H)，3.73(s，3H)，3.98(m，1H)，5.87-5.91(m，1H)，6.75-6.78(d，2H，J＝11.2Hz)，7.63(s，1H)，7.73-7.76(dd，1H，J＝7.6；2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.95(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66-8.68(d，1H，J＝8.0Hz)，HPLC(λ＝214nm)，[B]：rt 9.56min(99％)
实施例57：1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-胺(0.207g，1.554mmol)、(4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醛(0.28g，1.554mmol)、TMSCN(0.195mL，1.1.554mmol)、10％PdC(0.04g)、TEA(0.49mL，1.554mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.311，1.554mmol)开始合成该化合物。
收率：0.033g(4.5％)；MS m/z 353.0(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，400MH)δ3.14-3.17(dd，1H，J＝4.0；9.2Hz)，3.80(s，3H)，3.90-3.94(t，1H，J＝9Hz)，5.50-5.54(dd，1H，J＝9.2；4.2)，5.94-5.96(dd，2H，J＝0.8；7.2Hz)，6.54(d，1H，J＝1.2Hz)，6.70(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76-7.82(m，3H)，7.93(d，1H，J＝2Hz)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.64-8.66(d，1H，J＝7.6Hz)，HPLC(λ＝214nm)，[B]：rt9.20min (92％)
实施例58：5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、2-吗啉代乙氧基)苯基甲醛(0.471g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.016g(1.48%);MS m/z 408.4(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz).:δ3.09-3.12(dd,1H,J=3.3;9.1Hz),3.51-3.53(t,2H,J=4.6Hz),3.61-4.00(br m,9H),4.28-4.30(t,2H,J=9.3Hz),5.59-5.62(dd,1H,J=8.9;3.3Hz),6.97-6.99(d,2H,J=8.8Hz),7.30-7.30(d,2H,J=8.8Hz),7.74-7.77(d,1H,J=2;9.7Hz),7.83(s,2H),7.92(d,1H,J=2.1Hz),8.05(d,1H,J=2.1Hz),8.64-6.66(d,1H,J=7.7Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 1.40min(86%)
实施例59：5-(2,6-二氟苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、2,6-二氟-苯甲醛(0.285g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.0047g(0.55%);MS m/z 315.1(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.39-3.42(m,1H),3.99-4.04(t,1H,J=9.9Hz),5.98-6.01(dd,1H,J=4.1;10.4Hz),7.12-7.16(m,2H),7.41-7.45(m,1H),7.63(s,1H),7.76-7.78(dd,1H,J=2.2;7.7Hz),7.92(d,1H,J=2.1Hz),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.66-8.68(d,1H,J=7.7Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.40min(100%)
实施例60：5-(联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、联苯基甲醛(0.365g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.043g(4.6%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.19-3.22(m,H);3.98-4.03(m,H);5.70-5.73(m,H);7.32-7.38(m,H);7.42-7.46(m,4H);7.61-7.63(m,2H);7.68(d,J=8.4Hz,2H);7.78-7.81(m,H);7.84(s,H);7.88(s,H);7.92(d,J=2.0Hz,H);8.66(d,J=8.0Hz,H),HPLC(λ=214nm),[31/98]:rt 12.90min(99%)
实施例61：5-(3-氟联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、3-氟联苯基甲醛(0.401g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.035g(0.036%);MS m/z 373.0(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.22-3.25(m,H);3.97-4.02(m,H);5.72-5.75(m,H);7.24-7.25(m,H);7.26-7.57(m,7H);7.80(dd,J=2.0Hz 7.6Hz,H);7.86(s,H);7.90(s,H);7.93(d,J=2.0Hz,H);8.06(d,J=2.4Hz,H);6.68(d,J=7.6Hz,H)HPLC(λ=214nm),([B])[31/98]):rt 13.20min(99%)
实施例62：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基甲醛(0.600g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.011g(0.00126%);MS m/z 439.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.09-3.12(m,H);3.19-3.25(m,8H);3.88-3.93(m,H);5.50-5.54(m,H);6.75-6.78(m,H);6.93-6.97(m,4H);7.17-7.21(m,4H);7.73(dd,H,3J=7.5Hz 4J=2.1Hz);7.78(s,2H);7.89(d,H,4J=2.1Hz);8.01(d,H,4J=2.1Hz);8.61(d,H,3J=7.5Hz)
HPLC(λ=214nm),[31/98]):rt 10.93min(99%)
实施例63：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-4-酮
如方法4所述，从5-氨基苯并咪唑(0.75g,5.61mmol)、苯甲醛(0.52mL,5.1mmol)、TMSCN(0.64mL,5.1mmol)、浓HCl(10mL)、原甲酸三乙酯(13mL,过量)、NaBH4(0.227g,6mmol)开始合成该化合物。
收率：0.088g(6.2%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.78-4.80(m,H);5.04-5.05(m,H);5.17-5.19(m,H);6.23(d,H,J=2.1Hz);6.79(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.24-7.27(m,H);7.30-7.36(m,4H);7.59(d,H,J=9.1Hz);8.89(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt6.43min(97.8%).
实施例64：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-4-酮
如方法4所述，从5-氨基苯并咪唑(0.732g,5.5mmol)、2,3,5-三氟苯甲醛(0.57mL,5mmol)、TMSCN(0.625mL,5mmol)、浓HCl(15mL)、原甲酸三乙酯(30mL,过量)、NaBH4(0.157g,4.14mmol)开始合成该化合物。
收率：0.037g(2.2%);MS m/z 333.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.77-4.78(m,H);5.19-5.21(m,H);5.43(s,H);6.67(d,H,J=1.7Hz);6.79-6.82(m,H);7.17-7.19(m,H);7.48-7.54(m,H);7.65(d,H,J=9.1Hz);9.13(s,H);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.17min(98%).
实施例65：1-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
将实施例5(0,35mmol)溶解于5mL冰醋酸中，并且加入亚硝酸钠溶液(0.46mmol(1.3eq.)，水0.25mL)。将该溶液在r.t.下搅拌30min，随后冷却至8°C。之后在搅拌下分批加入锌粉(1,05mmol,3eq)，从而使反应温度不超过15°C。将混合物在12-17°C下再搅拌1h。然后去除溶剂，并且将产物通过半制备HPLC纯化。
收率：0.02g(10.3%);MS m/z:324.5[M+H]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.24-3.27(m,1H);3.64(s,3H);3.91-3.95(m,1H);5.46-5.49(m,H);6.84(d,2H,J=8,8Hz);7.27(d,2H,J=8.8Hz);7.53(dd,H,3J=8.8Hz4J=1.8Hz);7.66(d,H,3J=8,8Hz);7.84(d,H,4J=1,8Hz);9.21(s,H);HPLC(214nm):rt 6,51min(95,2%)[B]
实施例66：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(1当量,0.187g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,0.1mmol)、碳酸钾(2当量,0.276g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.012mL,0.1mmol)开始合成该化合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在5mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在回流下搅拌18小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于2.5mL的5N盐酸水溶液中，并且将0.25mL甲酸加入该溶液。将反应在回流下搅拌1h，然后将反应冷却至0°C，并且将反应混合物用缓冲液(pH7)和浓氨水中和。然后将水层用25mL二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。产物在约5%甲醇下洗脱。
收率：0.143g(51.3%);MS m/z 280.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.12-4.16(m,H);4.81-4.85(m,H);5.70-5.74(m,H);7.22-7.26(m,2H);7.30-7.33(m,2H);7.37-7.39(m,2H);7.45-7.47(m,H);7.58-7.59(m,H);8.14(s,H);12.37(bs,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.87min(100%).
实施例67：(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(1当量,0.187g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,0.1mmol)、碳酸钾(2当量,0.276g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.012mL,0.1mmol)、5N HCl(3.4mL)、甲酸(0.343mL)开始合成该化合物。
收率：0.056g(20.2%);MS m/z 280.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.10-4.13(m,H);4.78-4.83(m,H);5.68-5.72(m,H);7.20-7.23(m,2H);7.27-7.31(m,2H);7.35-7.37(m,2H);7.42-7.45(m,H);7.55-7.56(m,H);8.12(s,H);12.37(br s,H)HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.87min(100%).
实施例68：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(0.065g,0.5mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.117g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯(0.276g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)、原甲酸三乙酯(3mL)开始合成该化合物。
收率：0.012g(9.8%);MS m/z 246.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.71-0.72(m,3H);0.79-0.81(m,3H);1.85-1.90(m,H);4.20-4.24(m,H);4.38-4.42(m,H);4.55-4.59(m,H);7.25(bs,H);7.51-7.66(m,2H);8.20(s,H);12.41-12.45(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.09min(96.7%).
实施例69：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苄基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.089g,0.5mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.117g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯(0.276g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)、原甲酸三乙酯(3mL)开始合成该化合物。
收率：0.036g(24.5%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.75-2.91(m,2H);4.11-4.15(m,H);4.33-4.37(m,H);4.88-4.91(m,H);7.13-7.26(m,5H);7.32-7.40(m,H);7.54-7.68(m,H);7.74-7.79(m,H);8.20-8.22(m,H);12.43-12.48(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.93min(96.5%).
实施例70：(4S,5R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(4S,5R)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮(0.479g,2mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.374g,2mmol)、碘化铜(I)(0.038g,0.2mmol)、碳酸钾(0.553g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.024mL,0.2mmol)、5N HCl(5.8mL)、甲酸(0.582mL)开始合成该化合物。
收率：0.235g(33.1%);MS m/z 356.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ6.09(d,H,J=8.3Hz);6.20(d,H,J=8.3Hz);6.95-7.16(m,10H);7.40(bs,H);7.49(d,H,J=8.7Hz);7.73(s,H);8.15(s,H);12.40(bs,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.67min(94.9%).
实施例71：(4S,5S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮
步骤A：
将氨基甲酸乙酯(2.14g,24mmol)溶解于27mL的1-丙醇中，并且加入47.5mL的0.5M新鲜制备的NaOH水溶液。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.36g,12mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。加入溶解于19mL的1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.156g,0.2mmol)和(E)-丙-1-烯基苯(1.04mL,8mmol)，然后加入悬浮于0.56mL的0.5M NaOH水溶液中的二水合锇酸钾(0.074g,0.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌，直至(E)-丙-1-烯基苯完全消耗(TLC对照)。加入60mL水，并且将反应混合物用60mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度通过FPLC将产物纯化。
收率：0.74g(41.5%);MS m/z 224.3(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt10.67min(95.5%).
步骤B：
将获得自步骤A的2mmol产物(0.446g)溶解于氢氧化钠在甲醇中的0.2M溶液中。将反应在回流下搅拌，直至TLC对照显示完全消耗。在减压下去除溶剂，并且加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。
收率：0.335g(94.5%);MS m/z 178.3(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt11.41min(100%).
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.335g,1.89mmol)与4-溴苯-1,2-二胺(0.353g,1.89mmol)、碳酸钾(0.522g,3.78mmol)和碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)一起加入反应烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.022g,0.19mmol)在10mL二噁烷中的溶液。将反应在回流下搅拌14h。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将产物纯化。
收率：0.362g(67.7%);MS m/z 284.1(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt9.53min(99.7%).
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于9.5mL的5N HCl水溶液中，并且加入0.954mL甲酸。将反应在回流下搅拌1小时。冷却至0°C后。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.288g(78.7%);
总收率：20.9%;MS m/z 294.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(d,3H,J=5.8Hz);4.39-4.45(m,H);5.28(d,H,J=7.1Hz);7.14-7.23(m,2H);7.26-7.30(m,2H);7.37-7.46(m,3H);7.52(s,H);8.11(s,H);12.35(bs,H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.86min(100%).
实施例72：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-5,5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮(0.25g,1.31mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.245g,1.31mmol)、碘化铜(I)(0.025g,0.13mmol)、碳酸钾(0.362g,2.62mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.015mL,0.13mmol)、5N HCl(6.5mL)、甲酸(0.648mL)开始合成该化合物。
收率：0.155g(38.2%);MS m/z 308.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.90(s,3H);1.64(s,3H);5.46(s,H);7.25-7.34(m,5H);7.41(s,H);7.49-7.52(m,H);7.64-7.66(m,H);8.14(s,H);12.36(bs,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.65min(99.6%).
实施例73：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A：
如方法5所述从4-丙氧基苯甲醛(7.32g,44.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻(21.34g,59.75mmol)、叔丁醇钾(potassium tert-butylate)在THF(59.8mL,59.75mmol)中的1M溶液开始合成该化合物。
收率：6.13g(84.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(3g,18.48mmol)、氨基甲酸乙酯(4.94g,27.72mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.46g,27.72mmol)、(DHQ)2PHAL(0.72g,0.92mmol)、K2OsO4x2H2O(0.274g,0.74mmol)、0.5M NaOH水溶液(112.8mL,56.4mmol)
收率：3g(61%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(3g,10.16mmol)、0.2M NaOH水溶液(300mL)
收率：1.21g(46%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(1.16g,5.25mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.982g,5.25mmol)、碘化铜(I)(0.1g,0.525mmol)、碳酸钾(1.451g,10.5mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.064mL,0.525mmol)、5N HCl(162mL)、甲酸(3.02mL)
收率：0.650g(47.5%);
总收率：9.2%MS m/z 338.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.97(t,3H,J=7.5Hz);1.69-1.78(m,2H);3.81-3.84(m,2H);4.22-4.26(m,H);4.75-4.80(m,H);5.32-5.36(m,H);6.79-6.81(m,2H);7.16-7.21(m,3H);7.46(d,H,J=7.5Hz);7.60(d,H,J=2.1Hz);7.90(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt10.67min(98%).
实施例74：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.7M正丁基锂(21.4mL,36.5mmol)、三苯基溴化鏻(9.8g,27.43mmol)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲醛(3.0g,18.29mmol)，收率：1.6g(54.05%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(4.3g,28.7mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(1.1g在55mL中)、(DHQ)2PHAL(360mg,0.46mmol)、二水合锇酸钾(130mg,0.37mmol)、来自步骤A的产物(1.5g,9.25mmol)，收率900mg(33%)
步骤C
亚硫酰氯(1.6mL,21.88mmol)、来自步骤B的产物(900mg,2.73mmol)，收率：500mg(83.33%)
步骤D
来自步骤C的产物(500mg,2.26mmol)、1,2-二氨基-4-碘苯(530mg,2.26mmol)、氟化铯(515mg,3.39mmol)、碘化亚铜(42mg,0.22mmol)、1,2-二氨基环己烷(27mg,0.22mmol)，收率：180mg(24.65%)。然后上述产物(100mg)、甲酸(3mL)，收率75mg(75%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(75mg,0.22mmol)和醚中的1M HCl(0.22mL)，收率：45mg(54.21%),MS m/z 338.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,H);7.91(s,H);7.78-7.76(m,H);7.60-7.58(m,H);6.92(s,H);6.87-6.79(br m,2H);5.75-5.72(m,H);4.84-4.80(m,H);4.15-4.13(m,5H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 9.01min(99.49%).
实施例75：(S)-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(28.95mL,66.60mmol)、甲基三苯基溴化鏻(23.79g,66.60mmol)、胡椒醛(5.0g,33.30mmol)，收率：3.6g(73%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(6.0g,40.5mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(30mL)、(DHQ)2PHAL(530mg,0.5mmol)、二水合锇酸钾(200mg,0.4mmol)、来自步骤A的产物(2.0g,13.5mmoL)，收率：980mg(23%)
步骤C
亚硫酰氯(1.66mL,22.85mmol)、来自步骤B的产物(0.9g,2.85mmol)，收率：450mg(76.2%)
步骤D
来自步骤C的产物(450mg,2.17mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(406mg,2.17mmol)、氟化铯(659mg,4.34mmol)、碘化亚铜(62mg,0.32mmol)、1,2-二氨基环己烷(50mg,0.43mmol)，收率：250mg(36.7%)。然后上述产物(230mg)、甲酸(5mL)，收率：(100mg,40%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(100mg,0.31mmol)和醚中的1M HCl(0.4mL,0.37mmoL)、收率：35mg,MS m/z 324.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,H);7.90(s,H);7.77-7.75(m,H);7.59-7.56(m,H);7.04(s,H);6.91-6.84(br m,2H);5-97-5.96(m,2H);5.78-5.74(m,H);4.85-4.81(m,H);4.19-4.15(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.99min(98.77%).
实施例76,77：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4,5-双(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，非对映体1和2
步骤A
在0°C下将亚硫酰氯(5.75mL,77.30mmol)加入搅拌的2-(4-丙氧基苯基)乙酸(3g,15.5mmol)在氯仿(30mL)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得油状的酸性氯化物。在0°C下将酸性氯化物(3g,14.15mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴加入搅拌的三氯化铝(2.22g,16.7mmol)和丙氧基苯(1.75g,12.86mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液并在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供2.5g(51.86%)固体状产物。
步骤B
在0°C下将亚硝酸叔丁酯(0.93mL,7.76mmol)逐滴加入搅拌的步骤A的产物(2g,6.41mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液并搅拌10min。在0°C下将异-1-丙醇中的5M HCl (10mL)逐滴加入反应混合物并在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供1.5g(68.80%)固体状产物。
步骤C
将10%PdC(800mg)加入搅拌的步骤B的产物(1.5g,4.40mmol)、氯仿(6.6mL,88.25mol)在乙醇(20mL)中的溶液，并且将其在par装置中于75psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤并将滤液在减压下浓缩以获得固体化合物。将其在戊烷中搅拌15min，将沉淀的固体过滤并真空干燥以提供1.4g(97.22%)固体状产物。
步骤D
在10°C下将三光气(800mg,2.70mmol)加入搅拌的步骤C的产物(1.75g,5.40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0°C下将三乙胺(1.2mL,8.12mmol)加入反应混合物并在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1.2g(63.82%)白色固体状产物。
步骤E
将步骤D的产物(750mg,2.11mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(400mg,2.11mmol)、氟化铯(650mg,4.3mmol)和碘化亚铜(60mg,.32mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(40mg,.35mmol)加入反应混合物，再继续通气5min并在密封管中于110-115°C下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用氯仿洗涤并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用氯仿中的4%甲醇作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供650mg(66.80%)固体状产物。
步骤F
将步骤E的产物(650mg)和甲酸(10mL)的混合物在70-80°C下搅拌1h，并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠和氯仿之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物。通过制备HPLC将其纯化。收率：170mg
步骤G
将140mg步骤F的产物通过手性HPLC纯化。
柱：CHIRALPAK IA(250x4.6mm);5μ
流动相：己烷：乙醇(75:25)
流速：18mL/min
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。收率：60mg(9%)非对映体1、60mg(9%)非对映体2。
非对映体1*HCl
在5°C下将醚中的1M HCl(.16mL)加入搅拌的来自步骤G的游离碱(60mg,0.13mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩并与水共蒸馏。收率：50mg(73.52%).MS m/z 472.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.41(s,1H);8.06(d,1H);7.77(d,1H);7.66(d,1H);6.98(d,2H);6.87(d,2H);6.73(d,2H);6.64(d,2H);6.15-6.07(m,2H);3.82(t,2H);3.73(t,2H);1.66-1.58(m,4H);0.94-0.85(m,6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 16.99min(100%).
非对映体2*HCl
在5°C下将醚中的1M HCl(.16mL)加入搅拌的来自步骤G的游离碱(60mg,0.13mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩并与水共蒸馏。收率50mg(73.52%),MS m/z 472.4(M+H)+,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.34(s,1H);8.06(d,1H);7.76(d,1H);7.66(d,1H);6.98(d,2H);6.87(d,2H);6.73(d,2H);6.64(d,2H);6.15-6.07(m,2H);3.82(t,2H);3.73(t,2H);1.66-1.58(m,4H);0.94-0.85(m,6H),;HPLC(λ=214nm,[A]:rt 16.96min(100%)
实施例78,79：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将4-丙氧基乙酰苯(20g,0.12mol)、硫(17.5g,0.27mol)、吗啉(75mL,0.9mol)和对甲苯磺酸(2g)的混合物在130°C下搅拌5h。将反应混合物倒入500mL冰水并搅拌过夜。将沉淀的固体过滤并真空干燥以获得粗化合物。将乙醇(400mL)中的粗化合物和10%氢氧化钾回流过夜。在真空中去除乙醇。将残余物溶解于水中并用4N HCl酸化(PH~2)。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并真空干燥以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化。收率：9g(40.90%)
步骤B
在0°C下将亚硫酰氯(9.6mL,129mmol)加入搅拌的步骤A的产物(5g,25.8mmol)在氯仿(60mL)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得油状的酸性氯化物。在0°C下将酸性氯化物(5g,23.6mmol)在苯(20mL)中的溶液逐滴加入搅拌的三氯化铝(4g,30.66mmol)在苯(30mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供2g固体状产物(30.75%)。
步骤C
在0°C下将亚硝酸叔丁酯(1mL,8.5mmol)逐滴加入搅拌的步骤B的产物(1.8g,7.08mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液并搅拌10min。在0°C下将异丙醇中的5M HCl (10mL)逐滴加入反应混合物并在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供1.4g(70%)固体状产物。
步骤D
将10%PdC(700mg)加入搅拌的步骤C的产物(1.4g,4.50mmol)、氯仿(7.5mL,90mmol)在乙醇(20mL)中的溶液，并且将其在Parr装置中于75psi下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤并将滤液在减压下浓缩以获得固体化合物。将其在戊烷中搅拌15min，将沉淀的固体过滤并真空干燥以提供1.3g(97.74%)固体状产物。
步骤E
将三光气(720mg,2.34mmol)加入搅拌的步骤D的产物(1.3g,4.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0°C下将三乙胺(1mL,7.22mmol)加入反应混合物并在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1g(70.42%)白色固体状产物。
步骤F
将步骤F的产物(750mg,2.53mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(480mg,2.53mmol)、氟化铯(760mg,5mmol)和碘化亚铜(80mg,.42mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(50mg,.43mmol)加入反应混合物，再继续通气5min并在密封管中于110-115°C下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用氯仿洗涤并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用氯仿中的4%甲醇作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供700mg(70%)固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(700mg)和甲酸(10mL)的混合物在70-80°C下搅拌1h，并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠和氯仿之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物。利用以下条件通过制备HPLC将其纯化以获得混合的非对映体。
柱：Gemini C18(50x30mm)10μ
流动相：10M乙酸铵(Aq)
甲醇
T%B：0/50,3/50,12/80,18/80,18.1/50
流速：35mL/Min.
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供200mg固体状产物。非对映体的分离
将150mg非对映体混合物通过手性HPLC纯化，使用以下条件。
柱：CHIRALPAK IA(250x4.6mm);5μ
流动相：己烷:乙醇(70:30)
流速：128mL/min
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供70mg(9.85%)固体状的非对映体1和非对映体2。
转化为HCl盐
在5°C下将醚中的1M HCl(.2mL)加入搅拌的非对映体1(70mg,0.17mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩并与水共蒸馏以提供50mg(65.87%)固体状的非对映体1HCl。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.38(s,1H);8.06(s,1H);7.76(d,1H);7.67(d,1H);7.21-7.09(m,4H);6.88(d,2H);6.60(d,2H);6.22-6.14(q,2H);3.70(t,2H);1.60-1.55(m,2H);0.86(t,3H);MS=414(M+1)
在5°C下将醚中的1M HCl(.2mL)加入搅拌的非对映体2(70mg,0.17mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩并与水共蒸馏以提供50mg(65.87%)固体状的非对映体2.HCl。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.44(s,1H);8.07(s,1H);7.77(d,1H);7.67(d,1H);7.20-7.09(m,5H);6.88(d,2H);6.60(d,2H);6.22-6.14(q,2H);3.70(t,2H);1.62-1.53(m,2H);0.86(t,3H);MS=414(M+1);HPLC~98.88%.
实施例80：(S)-4-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(5.7mL,11.97mmol)、甲基三苯基溴化鏻(3.4g,9.58mmol)、4-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲醛(31.6g,4.79mmol)，收率：1.5g(94.32%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(1.6mL,20.93mmol)、氨基甲酸苄酯(2.1g,20.45mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(0.55g在34ml中)、(DHQ)2PHAL(170mg,0.22mmol)、二水合锇酸钾(66mg,0.28mmol)、来自步骤A的产物(1.50g,4.518mmol)，通过制备HPLC纯化：柱：Chiral pak ADH(19x250mm)10μ，流动相：己烷:异丙醇(80:20)，流速：15mL/min，收率：1.0g的76d(44.3%)
步骤C
10%PdC(100mg)，步骤B的产物(600mg,1.2024mmol)，氢气球2h.：1,1-羰基二咪唑(279mg,2.3012mmoL)，收率：420mg(92.4%)
步骤D
来自步骤C的产物(420mg,1.0632mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(200mg,1.06mmol)、氟化铯(240mg,1.59mmoL)、1,2-二氨基环己烷(20mg)、碘化亚铜(20mg)，收率：110mg(22%)
然后将上述产物(200mg,0.40mmol)溶解于甲酸中，收率：150mg(73.9%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(60mg,0.14mmol)和醚中的1M HCl(0.3mL,0.3242mmol)，收率：40mg,MS m/z 407.1(M-H)+;1H-NMR 400MHz,CD3OD):δ9.33(s,1H);7.99(s,1H);7.70(dd,2H);7.39(d,2H);7.02(d,2H);5.80(t,1H);4.88(2H,与溶剂混合);4.39(s,2H);4.26(t,1H);3.68-3.60(m,8H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.51min(100%).
实施例81：(S)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物
步骤A
1.5M正丁基锂(11.4mL,17mmol)、甲基三苯基溴化鏻(6.0g,17mmol)、4-(2-吗啉代乙氧基苯甲醛(2g,8.51mmol)，收率：1.6g(80.8%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.3mL,20.93mmol)、氨基甲酸苄酯(3.20g,20.45mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(0.1g在6.4mL中)、(DHQ)2PHAL(270mg,0.34mmol)、二水合锇酸钾(100mg,0.28mmol)、来自步骤A的产物(1.60g,6.87mmol)，收率：1.0g(36.23%)
步骤C
亚硫酰氯(1.5mL,20mmol)、来自步骤B的产物(1.0g,2.5mmol)，收率：400mg(54.79%)
步骤D
来自步骤C的产物(400mg,0.73mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(140mg,0.74mmol)、氟化铯(166mg,1.09mmol)、1,2-二氨基环己烷(0.3mL)、碘化亚铜(10mg)，收率：200mg(37.02%)
然后将上述产物(150mg,0.376mmol)溶解于甲酸中，收率：80mg(52.28%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(80mg,0.2mmol)和醚中的1M HCl(0.43mL,0.43mmol)，收率：50mg(53.76%),MS m/z 409.3(M+H)+;(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H);7.90(s,1H);7.74(d,1H);7.57(d,1H);7.38(d,2H);6.95(d,2H);5.80(t,1H);4.85(t,1H);4.37(s,2H);4.16(t,1H);3.84-3.89(bs,5H);3.48(t,3H);3.16(bs,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 4.64min(94.3%).
实施例82：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6合成该化合物
步骤A
氰化钾(5.7g,87.96mmoL)、2,3-二氟苯甲醛(10.0g,70.368mmoL)、碳酸铵(33.14g,211.10mmoL)、水(125mL:75mL)。收率：10.0g(67.0%)。
步骤B
步骤A的产物(10g,25.64mmoL)、10%NaOH(100mL)，收率22.0g
步骤C
亚硫酰氯(8mL)、步骤B的产物(22.0g粗)、甲醇(100mL)，收率：5.0g(35.15%)。
步骤D
步骤C的产物(5g,24.87mmol)、硼氢化钠(2.8g,74.62mmoL)、乙醇(100mL)，收率：4.0g(92.96%)。
步骤E
三乙胺(6.4mL,46.24mmol)、Boc酐(6.8mL,30mmol)、步骤D的产物(4.0g,23.12mmol)、二氯甲烷(100mL)。收率4.5g粗产物。
步骤F
亚硫酰氯(3.9mL,52.744mmol)、步骤E的产物(1.8g,6.593mmol)、四氢呋喃(75mL)。收率：1.2g(87.0%)
步骤G
步骤F的产物(500mg,2.51mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(460mg,2.51mmol)、氟化铯(570mg,3.76mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、1,2-二氨基环己烷(28mg,0.25mmol)、碘化亚铜(45mg,0.25mmol)，收率：350mg(45.6%)。
步骤G的产物(300mg,0.1mmol)、甲酸(5mL)。收率：150mg(47.6%)
转化为盐酸盐：
1M醚-HCl(0.57mL,0.57mmol)、二氯甲烷(10mL)中的游离碱(150mg,0.47mmol)，收率：140mg(84.9%),MS m/z:314[M-1];1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H);7.94(s,1H);7.77(d,1H);7.57(d,1H);7.41-7.14(m,3H);6.12(t,1H);4.92(t,1H);4.37(m,1H);HPLC([A]):rt 9.76min(100%)
实施例83：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤B
次氯酸叔丁酯(5.6mL,49.25mmol)、氨基甲酸苄酯(7.42g,49.12mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(2.0g在125mL中)、(DHQ)2PHAL(637mg,0.82mmol)、3-氟苯乙烯(2.0g,16.37mmoL)、二水合锇酸钾(240mg,0.65mmol)，收率1.01g(21.13%)
步骤C
亚硫酰氯(2.3mL,31.50mmol)、来自步骤B的产物(1.0g,3.46mmol)，收率：510mg(81.47%)
步骤D
来自步骤C的产物(500mg,2.76mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(516mg,2.76mmol)、氟化铯(630mg,4.14mmol)、1,2-二氨基环己烷(47mg,0.41mmol)、碘化亚铜(80mg,0.41mmol)，收率：130mg(39.39%)。然后将上述产物(450mg,1.56mmol)溶解于甲酸中，收率：450mg(96.77%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(440mg,1.48mmol)和醚中的1M HCl(1.8mL,1.8mmol)，收率：60mg(74%),MS m/z 298.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(bs,1H);7.91(s,1H);7.75(d,1H);7.56(d,1H);7.25-7.41(m,3H);7.13-7.09(m,1H);5.88(t,1H);4.88(t,1H);4.21(q,1H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.93min(100%).
实施例84：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6合成该化合物。
步骤A
3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(200mg,1.041mmol)、氰化钾(85mg,1.301mmol)、碳酸铵(490mg,3.123mmol)、乙醇(5mL)、水(2mL)。收率：250mg(91.58%)
步骤B
10%氢氧化钠水溶液(5mL)中的来自步骤A的化合物(250mg,0.954mmol)，收率：900mg
步骤C
亚硫酰氯(0.2mL,2.8489mmol)、来自步骤B的产物(225mg,0.949mmol)、甲醇(5mL)，收率150mg(63.03%)
步骤D
硼氢化钠(45mg,1.195mmol)、来自步骤C的产物(100mg,0.398mmol)、甲醇(5mL)，收率：75mg(85.23%)
步骤E
三乙胺(3.1mL,22.422mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.8mL,12.332mmol)、来自步骤D的产物(2.5g,11.211mmol)、二氯甲烷(50mL)，手性制备HPLC：柱：ChiralPakAD-H(250x4.6mm)5u，流动相：己烷:IPA:DEA(95:05:0.1)，流速：1.0mL/min.UV:265nm,温度25°C，收率310mg(8.61%)
步骤F
亚硫酰氯(0.55mL,7.678mmol)、来自步骤D的产物(310mg,0.9598mmol)、四氢呋喃(10mL)，收率：200mg(83.68%)
步骤G
来自步骤F的产物(300mg,1.205mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(225mg,1.205mmol)、氟化铯(275mg,1.807mmol)、碘化亚铜(23mg,0.121mmol)、1,4-二噁烷(10mL)、1,2-二氨基环己烷(14mg,0.121mmol)，收率：210mg(49.07%)。
来自步骤G的产物(210mg,0.592mmol)、甲酸(5mL)，收率：175mg(81.40%)
转化为盐酸盐：
醚中的1M HCl(0.20mL,0.247mmol)、游离碱(75mg,0.206mmol)、丙酮(3mL)，收率：75mg(90.36%).MS m/z:366[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ9.36(bs,1H);7.93(s,1H);7.80-7.75(m,3H);7.74(d,1H);7.58(d,1H);6.07(t,1H);4.91(t,1H);4.25(t,1H);HPLC([A]):rt 8.72min(96.47%)
实施例85：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(28.5mL,42.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.44g,32.02mmol)、3-氯苯甲醛(3g,21.35mmol)，收率：1.6g(54.20%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(5g,33.69mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(1.3g在79mL中)、(DHQ)2PHAL(420mg,0.54mmol)、二水合锇酸钾(160mg,0.43mmol)、来自步骤A的产物(1.5g,10.86mmol)，收率：850mg(25.75%)
步骤C
亚硫酰氯(1.74mL,23.6mmol)、来自步骤B的产物(900mg,2.95mmol)，收率：450mg(77.58%)
步骤D
来自步骤C的产物(330mg,1.67mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(390mg,1.67mmol)、氟化铯(380mg,2.51mmol)、1,2-二氨基环己烷(21mg,15mmol)、碘化亚铜(35mg,15mmol)，收率：110mg(22%)。然后将上述产物(70mg,0.23mmol)溶解于甲酸中，收率：55mg(76.38%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(55mg,0.17mmol)和醚中的1M HCl(0.17mL)，收率：35mg(57.37%),MS m/z 314.1(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(br s,H);7.94(s,H);7.78-7.76(m,H);7.60-7.55(m 2H);7.39-7.36(br m,3H);5.91-5.87(m,H);4.91-4.86(m,H);4.24-4.20(m,H),,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.51min(97.16%).
实施例86：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(21mL,21.135mmol)、甲基三苯基溴化鏻(19.06g,53.35mmol)、4-氯苯甲醛(5g,35.56mmol)，收率：2.5g(50.9%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(1.5g,10.869mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(1.3g在81mL中)、(DHQ)2PHAL(420mg,0.54mmol)、二水合锇酸钾(160mg,0.43mmol)、来自步骤A的产物(1.5g,10.869mmoL)，收率：1.2g(36.19%)
步骤C
亚硫酰氯(2.3mL,31.47mmol)、来自步骤B的产物(1.2g,3.934mmol)，收率：0.6g(50.1%)
步骤D
来自步骤C的产物(400mg,2.03mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(390mg,2.03mmol)、氟化铯(460mg,3.04mmol)、1,2-二氨基环己烷(23mg,0.2mmol)、碘化亚铜(38mg,0.203mmol)，收率：340mg(55.2%)。然后将上述产物(300mg,0.99mmol)溶解于甲酸5mL中，收率：170mg(54.86%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(170mg,0.54mmol)和醚中的1M HCl(0.65mL)，收率：120mg(63.5%%),MS m/z 314.1(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,H);7.90(s,H);7.75-7.73(m,H);7.56-7.54(m,H);7.47-7.40(br m,4H);5.89-5.86(m,H);4.90-4.86(m,H);4.21-4.18(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.56min(94.89%).
实施例87：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[4-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(31.2mL,46mmol)、甲基苯基溴化镁(phenyl magnesiummethyl bromide)(16.50g,46mmol)、4-(3-氯苯基)苯甲醛(5g,23mmol)，收率：3.5g(70.99%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2-二酮(2.8g,14.20mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.3g,28.30mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(58mL)、(DHQ)2PHAL(182mg,.25mmol)、二水合锇酸钾(140mg,0.38mmol)、来自步骤A的产物(2g,9.35mmol)，收率：600mg(18.51%)
步骤C
亚硫酰氯(0.55mL,4.67mmol)、来自步骤B的产物(300mg,0.57mmol)，收率：150mg(65.21%)
步骤D
来自步骤C的产物(260mg,0.73mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(140mg,.74mmol)、碳酸钾(250mg,1.85mmol)、碘化亚铜(14mg)1,155mg(42.34%)
然后上述产物(150mg)、原甲酸三乙酯(1mL)，然后通过手性制备HPLC纯化，柱：CHIRALPAK 1A(250x4.6mm);5μ,流动相：己烷:EtOH:DEA(70:30:0.1),流速：18mL/min,U.V:254nm,收率：55mg(36.66%),MS m/z390.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,H);1.68-1.66(m,4H);7.59-7.57(m,H);7.51-7.49(m,3H);7.47-7.38(br m,2H);7.32-7.30(m,H);5.85--5.81(m,H);4.89-4.85(m,H);4.21-4.17(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.40min(100%)
实施例88：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[3-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(31mL,46mmol)、甲基苯基溴化镁(16.5mmol,46mmol)、3-(3-氯苯基)-苯甲醛(5g,23mmol)，收率：3.6g(72.72%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(1.4g,7.10mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.7g,14.50mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(29mL)、(DHQ)2PHAL(95mg,.12mmol)、二水合锇酸钾(70mg)、来自步骤A的产物(1g,4.6mmol)，收率：610mg(37.62%)
步骤C
亚硫酰氯(1mL,13.78mmol)、来自步骤B的产物(600mg,1.73mmol)，收率：420mg(88.98%)
步骤D
来自步骤C的产物(300mg,1.10mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(210mg,1.12mmol)、氟化铯(340mg,2.20mmol)、碘化亚铜(35mg,.15mmol)、1,2-二氨基环己烷(21mg,.15mmol)，收率：250mg(60%)。然后上述产物(230mg)、原甲酸三乙酯(.5mL)，收率：100mg(41.66%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(80mg,.2mmol)和醚中的1M HCl(0.2mL)，收率：50mg(57.47%),MS m/z 390.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(br s,H);7.94(s,H);7.84(s,H);7.75-7.73(m 2H);7.63-7.61(m,3H);7.51-7.42(br m,4H);5.95-5.91m,H);4.94-4.90(m,H);4.32-4.28(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.32min(100%).
实施例89：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(3.2M;12.9mL,41.35mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.0g,31.01mmol)、4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基甲醛(5.5g,20.67mmol)，收率：2.6g(47.7%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.9mL,25.41mmol)、氨基甲酸苄酯(3.9g,25.83mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(1.0g在58mL中)、(DHQ)2PHAL(320mg,0.41mmol)、来自步骤A的产物(2.2g,8.33mmol)、二水合锇酸钾(100mg,0.28mmol)。通过制备HPLC进一步纯化，收率550mg(15.32%)
步骤C
亚硫酰氯(0.75mL,10.20mmol)、来自步骤B的产物(550mg,1.27mmol)，收率：280mg(68.29%)
步骤D
来自步骤C的产物(250mg,0.77mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(180mg,0.77mmol)、氟化铯(170mg,1.15mmol)、1,2-二氨基环己烷(10mg,0.09mmol)、碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，收率：130mg(39.39%)
然后将上述产物(120mg,0.28mmol)溶解于甲酸中，收率：80mg(66.66%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(70mg,0.16mmol)和醚中的1M HCl(0.2mL,0.20mmol)，收率：60mg(74%),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):9.48(s,1H);7.92(s,1H);7.80(d,1H);7.62(d,1H);7.25-7.30(m,4H);7.02-6.97(m,5H);5.74(t,1H);4.84(t,1H);4.18(t,3H);3.29(s,7H);MS=440(M+1)
实施例90：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(20mL,29.42mmol)、甲基三苯基溴化鏻(110.50g,29.42mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基甲醛(3g,14.70mmol)，收率：2g(67.3%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(4.48g,29.70mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(60.5mL,30.2mmol))、(DHQ)2PHAL(385mg,0.50mmol)、来自步骤A的产物(2g,9.90mmoL)、二水合锇酸钾(145mg,0.40mmol)。通过制备HPLC进一步纯化，收率1g(27.39%)
步骤C
亚硫酰氯(0.8mL,10.84mmol)、来自步骤B的产物(0.5g,1.35mmol)，收率：170mg(48.57%)
步骤D
来自步骤C的产物(350mg,1.34mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(250mg,1.34mmol)、氟化铯(300mg,2.01mmol)、1,2-二氨基环己烷(12mg,0.34mmol)、碘化亚铜(25mg,0.134mmol)，收率：130mg(26.53%)。
然后将上述产物(120mg,0.32mmol)溶解于甲酸中，收率：70mg(58.33%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(70mg,0.18mmol)和醚中的1M HCl(0.4mL,0.408mL)，收率：55mg(67.07%),MS m/z 378.4(M+H)+,1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.51(s,3H);2.76(s,2H);3.05-3.07(m,2H);3.42(s,2H);3.75-3.77(m,2H);4.14-4.18(m,H);4.82-4.86(m,H);5.74-5.78(m,H);6.94-6.96(m,2H);7.29-7.31(m,2H);7.59-7.61(m,H);7.76-7.78(m,H);7.92-7.93(m,H);9.55(s,H);11.25(bs,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt5.23min(96.7%)
实施例91：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
正丁基锂(1.3M;12mL,15.13mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.40g,15.13mmol)、3-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)甲醛(2.0g,7.52mmol)，收率：1.8g(92.78%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.3mL,20.45mmol)、氨基甲酸苄酯(3.10g,20.45mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(830mg在54mL中)、(DHQ)2PHAL(265mg,0.34mmol)、来自步骤A的产物(1.80g,6.80mmol)、二水合锇酸钾(100mg,0.28mmol)。通过制备HPLC进一步纯化，收率：425mg(14%)
步骤C
亚硫酰氯(0.81mL,10.81mmol)、来自步骤B的产物(400mg,1.35mmol)，收率：200mg(68.96%)
步骤D
来自步骤C的产物(200mg,0.62mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(115mg,0.62mmol)、氟化铯(190mg,1.24mmol)、1,2-二氨基环己烷(10mg,0.09mmol)、碘化亚铜(17mg,0.09mmol)，收率：130mg(50%)
然后将上述产物(120mg,0.28mmol)溶解于甲酸中，收率：100mg(81.96%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(100mg,0.23mmol)和醚中的1M HCl(0.5mL,0.5mmol)，收率：65mg(56.53%),MS m/z 440.4(M+H)+,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H);7.96(s,1H);7.78(d,1H);7.65(t,3H);7.77-7.20(m,5H);7.02-6.96(m,2H);6.87(d,1H);5.79(t,1H);4.86(t,1H);4.19(t,1H);3.42(bs,8H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.36min(100%)
实施例92：(S)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(1当量,0.234g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,0.1mmol)、氟化铯(2当量,0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.012mL,0.1mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌20小时，然后将反应冷却至45°C并通过硅藻土垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。收率：0.215g(80%);MS m/z 270.3(M+H)+
将(S)-3-(3,4-二氨基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于12mL原乙酸三乙酯中，并且将反应在150°C下搅拌0.5h，然后将反应冷却。在减压下去除过量的原乙酸三乙酯。通过使用氯仿-甲醇梯度(0→10%)的FPLC，然后使用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度的制备HPLC将最终产物纯化。
收率：0.095g(23.3%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.67(s,3H);4.16-4.20(m,H);4.85-4.89(m,H);5.79-5.83(m,H);7.24-7.40(m,5H);7.49(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.63(d,H,3J=9.1Hz);7.76(d,H,4J=2.1Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.69min(100%).
实施例93：(S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮
步骤A：
在氩气气氛和0°C下，将叔丁醇钾(41.7mL,41.7mmol)在THF中的1M溶液加入甲基三苯基溴化鏻(14.89g,41.7mmol)在100mL THF中的悬浮液。使反应升温至环境温度并搅拌10分钟。之后再次将反应冷却至0°C，加入4-丙氧基苯甲醛(4.92mL,31.1mmol)在70mL THF中的溶液。将反应在环境温度下搅拌，直至TLC对照(庚烷/氯仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)纯化。
收率：16.5g(94.6%)
步骤B：
将氨基甲酸叔丁酯(9.08g,77.5mmol)溶解于100mL的1-丙醇中，并且加入0.38M NaOH水溶液(198mL,75.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌5分钟，然后加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(7.56g,38.4mmol)，并且将反应在环境温度稳定下搅拌10分钟。加入溶解于100mL的1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(1.17g,1.5mmol)。之后加入溶解于200mL的1-丙醇中的获得自步骤A的1-丙氧基-4-乙烯基苯(4.055g,25mmol)，然后加入悬浮于2mL的0.38M NaOH水溶液(0.76mmol)中的二水合锇酸钾(0.368g,1mmol)。将反应在环境温度下搅拌，直至苯乙烯完全消耗(TLC对照)。加入水(170mL)，并且将反应混合物用250mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度通过快速色谱将产物纯化。产物在约25%乙酸乙酯下洗脱。
收率：5.49g(74.4%);MS m/z 296.3(M+H)+
步骤C：
将(S)-2-羟基-1-(4-丙氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.47g,1.59mmol)和碳酸铯(0.673g,1.91mmol)加入反应烧瓶，并且加入15mL乙腈。将混合物搅拌，并且加入2-溴乙酸乙酯(0.332mL,3mmol)。将反应在100°C下搅拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入50mL水和15mL缓冲液(pH7)。将混合物用1N盐酸水溶液中和。将水层用50mL乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用己烷-乙酸乙酯梯度(0→40%)通过FPLC将产物纯化。
收率：0.11g(18.1%);MS m/z 382.4(M+H)+
步骤D：
将获得自步骤C的(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-丙氧基苯基)乙氧基)乙酸乙酯(0.11g,0.29mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，并且将0.6mL三氟乙酸加入搅拌的溶液。通过TLC监测Boc-脱保护。脱保护完成后去除溶剂，并且将油再加入3mL THF中，将0.725mL二异丙基乙基胺和过量的碳酸钾加入溶液。将反应在50°C下搅拌18小时。去除溶剂，将油再加入10mL二氯甲烷中并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
收率：0.044g(64.5%);MS m/z 236.2(M+H)+
步骤E：
从(S)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮(0.044g,0.19mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.044g,0.19mmol)、碘化铜(I)(0.004g,0.019mmol)、氟化铯(0.058g,0.38mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.0025mL,0.019mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的最终产物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在2mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌4天，然后将反应冷却至45°C并通过硅藻土垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.01g(15%);MS m/z 342.2(M+H)+
将(S)-4-(3,4-二氨基苯基)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮溶解于0.5mL原甲酸三乙酯中，并且将反应在150°C下搅拌0.5h，然后将反应冷却。在减压下去除过量的原乙酸三乙酯。利用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通过HPLC将最终产物纯化。
收率：0.003g(0.26%);MS m/z 352.4(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt10.57min(100%).
实施例94：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
根据方法7合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(3.16mL,20mmol)、丙二酸(2.08g,20mmol)、乙酸铵(3.08g,40mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。收率：2.17g(48.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.15g,9.6mmol)、氢化铝锂的2M溶液(7.2mL,14.4mmol)，收率：1.61g(80.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.61g,7.7mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.622g,10mmol)，收率：0.9g(49.7%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.45g,1.91mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.448g,1.91mmol)、碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)、碳酸钾(0.528g,3.82mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.023mL,0.19mmol)、原甲酸三乙酯(10mL)，收率：0.018g(2.7%)；
总收率：0.52%;MS m/z 352.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.89-0.93(m,3H);1.60-1.69(m,2H);2.02-2.09(m,H);2.51-2.58(m,H);3.80-3.83(m,2H);4.25-4.31(m,H);4.36-4.41(m,H);5.23-5.25(m,H);6.80(d,2H,J=8.7Hz);7.24(d,2H,J=8.7Hz);7.37-7.39(m,H);7.61-7.67(m,2H);9.08(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.63min(100%).
实施例95：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.099g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯(0.152g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。
收率：0.045g(32.2%);MS m/z 280.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.12-4.16(m,H);4.82-4.86(m,H);5.76-5.79(m,H);7.24-7.41(m,8H);7.76(s,H);8.41(d,H,J=7.5Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.73min(100%).
实施例96：(4S,5R)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.099g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、碳酸钾(0.138g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。
收率：0.057g(32.1%);MS m/z 356.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ6.15(d,H,J=7.9Hz);6.24(d,H,J=7.9Hz);6.97-6.99(m,2H);7.03-7.16(m,8H);7.38(s,H);7.43-7.45(m,2H);7.81(s,H);8.48(d,H,J=7.1Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 12.07min(99.5%).
实施例97：(4S,5R)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.197g,1mmol)、碘化铜(I)(0.019g,0.1mmol)、氟化铯(0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.012mL,0.1mmol)开始合成该化合物。
收率：0.033g(9.3%);MS m/z 356.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ6.06(d,H,J=8.3Hz);6.25(d,H,J=8.3Hz);6.96-6.98(m,2H);7.01-7.16(m,8H);7.4(s,H);7.45-7.52(m,2H);8.00(s,H);8.96(bs,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.28min(93.9%).
实施例98：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(7.32g,44.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻(21.34g,59.75mmol)、叔丁醇钾在THF中的1M溶液(59.8mL,59.75mmol)开始合成该化合物。收率：6.13g(84.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(3g,18.48mmol)、氨基甲酸乙酯(4.94g,27.72mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.46g,27.72mmol)、(DHQ)2PHAL(0.72g,0.92mmol)、K2OsO4x2H2O(0.274g,0.74mmol)、0.5M NaOH水溶液(112.8mL,56.4mmol)，收率：3g(61%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(3g,10.16mmol)、0.2M NaOH水溶液(300mL)，收率：1.21g(46%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.376g,1.7mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.335g,1.7mmol)、碘化铜(I)(0.033g,0.17mmol)、氟化铯(0.52g,3.4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.021mL,0.17mmol)，收率：0.335g(58.4%)
总收率：8.7%;MS m/z 338.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.92(t,3H,J=7.5Hz);1.62-1.70(m,2H);3.83-3.87(m,2H);4.12-4.16(m,H);4.80-4.84(m,H);5.71-5.74(m,H);6.89(d,2H,J=8.7);7.26(d,H,J=7.5Hz);7.31-7.38(m,3H);7.48(br s,H);7.83(br s,H);8.46(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.20min(95%).
实施例99：(S)-4-(4-氯苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-氯苯甲醛(0.42g,3mmol)、甲基三苯基溴化鏻(1.428g,4mmol)、叔丁醇钾在THF中的1M溶液(4mL,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.12g(28.9%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.12g,0.869mmol)、氨基甲酸乙酯(0.24g,2.695mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.261g,1.326mmol)、(DHQ)2PHAL(0.034g,0.043mmol)、K2OsO4x2H2O(0.034g,0.034mmol)、0.41M NaOH水溶液(6.5mL,2.652mmol)
收率：0.12g(56.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.1g,0.411mmol)、0.2M甲醇、NaOH(11.25mL,2.25mmol)，收率：0.07g(86.2%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.07g,0.355mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.07g,0.355mmol)、碘化铜(I)(0.007g,0.036mmol)、氟化铯(0.108g,0.71mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.005mL,0.036mmol)，收率：0.098g(88%)
总收率：12.5%;MS m/z 314.0(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.12-4.15(m,H);4.80-4.85(m,H);5.78-5.82(m,H);7.23-7.25(m,H);7.30(s,H);7.38-7.44(m,5H);7.77(s,H);8.42(d,H,J=7.5Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.35min(96.8%).
实施例100：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
根据方法7合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(3.16mL,20mmol)、丙二酸(2.08g,20mmol)、乙酸铵(3.08g,40mmol)开始合成该化合物。收率：2.17g(48.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.15g,9.6mmol)、氢化铝锂的2M溶液(7.2mL,14.4mmol)，收率：1.61g(93.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.61g,7.7mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.499g,9.2mmol)，收率：0.9g(49.7%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.45g,1.91mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.376g,1.91mmol)、碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)、碳酸钾(0.528g,3.82mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.023mL,0.19mmol)，收率：0.210g(31.3%)
总收率：6.1%;MS m/z 352.3(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.87-0.91(m,3H);1.58-1.67(m,2H);2.05-2.12(m,H);2.49-2.57(m,H);3.79-3.82(m,2H);4.20-4.26(m,H);4.35-4.40(m,H);5.45-5.47(m,H);6.81(d,2H,J=8.7Hz);7.24(d,2H,J=8.7Hz);7.47(d,H,J=7.9Hz);7.75(s,H);7.96(s,H);8.10(s,H);8.65(d,H,J=7.9Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt9.73min(100%).
实施例101：5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和4-苯基吡咯烷(176mg;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.071g(27.0%);MS m/z:264.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):1.76-1.81(m,1H);1.93-1.98(m,2H);2.35-2.44(m,1H);3.34-3.39(m,1H);3.71-3.75(m,1H);4.73-4.75(m,1H);6.39(br s,1H);6.42-6.44(m,1H);7.17-7.35(m,6H);7.83(s,1H);11.80(br s,1H);HPLC([A]):rt 13.23min(95.7%)
实施例102：5-(2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷(214mg;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.060g(20.5%);MS m/z:294.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.74-1.77(m,1H);1.92-1.97(m,2H);2.32-2.38(m,1H);3.33-3.36(m,1H);3.68-3.72(m,4H);4.67-4.69(m,1H);6.39(br s,1H);6.43-6.44(m,1H);6.81-6.88(m,2H);7.13-7.15(m,2H);7.27-7.29(m,1H);7.83(s,1H);11.80(br s,1H);HPLC([A]):rt 13.39min(91.3%)
实施例103：5-(2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-(4-氟苯基)-吡咯烷(199mg；1.2mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.103mg(36.7％)；MS m/z：282.5[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：1.73-1.79(m，1H)；1.91-1.97(m，2H)；2.35-2.43(m，1H)；3.33-3.38(m，1H)；3.71-3.74(m，1H)；4.74-4.76(m，1H)；6.38(br s，1H)；6.41-6.43(m，1H)；7.08-7.12(m，2H)；7.25-7.28(m，2H)；7.33-7.35(m，1H)；7.83(s，1H)；11.81(br s，1H)；HPLC([A])：rt 13.69min(95.6％)
实施例104：5-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-(4-氯苯基)-吡咯烷(220mg；1.2mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.083g(27.9％)；MS m/z：293.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：δ1.76-1.80(m，1H)；1.91-2.00(m，2H)；2.36-2.42(m，1H)；3.33-3.38(m，1H)；3.71-3.74(m，1H)；4.73-4.75(m，1H)；6.42-6.44(m，2H)；7.25-7.27(m，2H)；7.30-7.32(m，1H)；7.33-7.35(m，2H)；7.88(s，1H)；11.90(br s，)；HPLC([A])：rt 14.66min(94.8％)
实施例105：5-(2-苄基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-苄基吡咯烷(194mg；1.2mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.101g(36.5％)；MS m/z：278.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：δ1.78-1.83(m，2H)；1.88-1.90(m，2H)；2.53-2.55(m，1H)；2.96-2.99(m，1H)；3.11-3.16(m，1H)；3.36-3.40(m，1H)；3.91-3.94(m，1H)；6.65-6.67(m，2H)；7.21-7.24(m，1H)；7.28-7.34(m，4H)；7.45-7.46(m，1H)；7.90(s，1H)；11.89(br s，1H)；HPLC([A])：rt 13.93min (90.4％)
实施例106：5-(2-(4-氯苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-氯苄基)-吡咯烷(234mg;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.04g(1.3%);MS m/z:312.1[M+H]+;HPLC[A]:rt 15.49(92.2%)
实施例107：5-(2-(4-氟苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-氟苄基)-吡咯烷(216mg;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.086g(29.1%);MS m/z:296.6[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.76-1.90(m,4H);2.54-2.59(m,1H);2.92-2.95(m,1H);3.10-3.15(m,1H);3.35-3.38(m,1H);3.91-3.94(m,1H);6.68-6.69(m,2H);7.11-7.15(m,2H);7.29-7.32(m,2H);7.43-7.45(m,1H);7.92(s,1H);11.91(br s,1H);HPLC([A]):rt 15.18(96.3%)
实施例108：5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和吡咯烷(91mg;0.077ml;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.054g(28.9%);MS m/z:188.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.95-1.97(m,4H);3.21-3.24(m,4H);6.55-6.56(m,2H);7.38-7.40(m,1H);7.96(s,1H);HPLC[A]):rt 8.72min(82.3%)
实施例109：5-(2-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)以及2-(4-甲氧基苄基)-吡咯烷草酸酯(337mg;1.2mmol;1.2eq.)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(THF中的1M溶液;3.3ml;3.3mmol;3.3eq.)开始合成该化合物；收率：0.06g(1.9%);MS m/z:308.2[M+H]+;HPLC(梯度3):rt 14.07(98.9%)
实施例110：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、对氯-苯甲醛(0.141mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.138g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：194mg(58%),MS m/z:330.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.82min(91%)
实施例111：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、苯甲醛(0.306mL,3.0mmol)、巯基乙酸(0.276g,2.0mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：118mg(40%),MS m/z:296.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.72min(96%)
实施例112：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-氟-苯甲醛(0.108mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.138g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：69mg(22%),MS m/z:314.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.86min(97%)
实施例113：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(萘-1-基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-萘-1-基甲醛(0.157mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：54mg(15.6%),MS m/z:346.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 6.86min(95%)
实施例114：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-4-苯氧基苯基甲醛(0.175mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：173mg(44.7%),MS m/z:388.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.86min(99%)
实施例115：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-二氟-苯甲醛(0.142mg,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：208mg(62.8%),MS m/z:332.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.76min(97%)
实施例116：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(噻吩-3-基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-2-噻吩基甲醛(0.092mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。收率：203mg(70.7%),MS m/z:302.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.68min(97%)
实施例117：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基-2-苯基噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-苯甲醛(0.204mL,2.0mmol)、2-巯基丙酸(0.280g,3.0mmol)、DCC(0.248mg,1.2mmol)开始合成该化合物。收率：115mg(37.2%),MS m/z:310.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 6.32min(100%)
实施例118：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基噻唑烷-4-硫酮
根据方法9步骤B，从实施例110(0.122g,0.29mmol)、劳森试剂(0.6g,1.45mmol)开始合成该化合物。收率：44mg(48.7%),MS m/z:312.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 7.32min(87%)
实施例119：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
根据方法9步骤B，从实施例113(0.122g,0.284mmol)、劳森试剂(0.575g,1.42mmol)开始合成该化合物。收率：58mg(50.7%),MS m/z:404.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 6.45min(87%)
实施例120：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(196mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.189g(60.8%);MS m/z:312.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.45min(81.9%)
步骤B、C
收率：0.048g(26.8%);MS m/z:296.2[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ2.02-2.10(m,1H);2.67-2.82(m,3H);5.39-5.43(m,1H);6.95-6.99(m,2H);7.21(dd,1H,4J=2.1Hz,3J=8.7Hz);7.29-7.33(m,2H);7.47(d,1H,3J=8.7Hz);7.53(d,1H,4J=2.1Hz);8.10(s,1H);HPLC([A]):rt 11.47min(97.4%)
实施例121：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(4-甲氧基)-4-氧代丁酸(208mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.207g(64.1%);MS m/z:324.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.30min(93.5%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.019g(9.7%);MS m/z:308.2[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ2.03-2.11(m,1H);2.64-2.83(m,3H);3.69(s,3H);5.42-5.45(m,1H);6.79-6.82(m,2H);7.20-7.23(m,2H);7.58(dd,1H,4J=2.1Hz,3J=9.1Hz);7.67(d,1H,3J=9.5Hz);7.86(d,1H,4J=2.1Hz);9.17(s,1H);HPLC([A]):rt 9.65min(100%)
实施例122：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-氧代-4-(4-丙氧基苯基)丁酸(236mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.215g(61.3%);MS m/z:352.3[M+H]+;HPLC([A]):rt 13.13min(100%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.023g(11.2%);MS m/z:336.1[M+H]+;1H-NMR  (CD3OD,400MHz):δ0.97(t,3H,3J=7.5Hz);1.67-1.75(m,2H);2.05-2.08(m,1H);2.66-2.80(m,3H);3.82(t,2H,3J=6.2Hz);5.41-5.44(m,1H);6.78-6.81(m,2H);7.18-7.21(m,2H);7.56(dd,1H,4J=2.1Hz,3J=9.1Hz);7.67(d,1H,3J=9.1Hz);7.85(d,1H,4J=2.1Hz);9.13(s,1H);HPLC([A]):rt 12.44min(100%)
实施例123：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-4-氧代丁酸(236mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.209g(59.5%);MS m/z:352.3[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.25min(94.8%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.028g(14.1%);MS m/z:336.1[M+H]+;1H-NMR  (CD3OD,400MHz):δ2.00-2.08(m,1H);2.64-2.83(m,3H);4.13(s,4H);5.36-5.39(m,1H);6.70-6.72(m,1H);6.74-6.76(m,2H);7.60(dd,1H,4J=1.7,3J=9.1Hz);7.69(d,1H,3J=9.1Hz);7.89(d,1H,4J=1.7Hz);9.19(s,1H);HPLC([A]):rt 9.77min(96.1%)
实施例124：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-氧代-4-苯基丁酸(178mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.198g(67.6%);MSm/z:294.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.66min(87.9%)
步骤B、C
收率：0.015g(7.4%);MS m/z:278.1[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ2.94-2.10(m,1H);2.70-2.79(m,3H);5.41-5.42(m,1H);7.17-7.19(m,1H);7.23-7.29(m,6H);7.54-7.55(m,1H);8.09(s,1H);HPLC([A]):rt 9.64min(91.5%)
实施例125：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基异吲哚啉-1-酮
根据方法10合成该化合物。
2-苯甲酰苯甲酸(226mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;2eq.)；收率：0.074g(22.8%);MS m/z:326.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.63(s,1H);7.15-7.19(m,1H);7.22-7.32(m,5H);7.48-7.50(m,2H);7.53-7.62(m,2H);7.84-7.86(m,2H);8.16(s,1H);12.42(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.89min(96.2%)
实施例126：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-联苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-苯基苯甲酰基)苯甲酸(1.0g;3.3mmol)、DCC(680mg;3.3mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(440mg;3.3mmol)、TFA(3.92ml)和三乙基硅烷(0.624ml;3.92mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.120g(9.1%);MS m/z:402.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.79(s,1H);7.28-7.32(m,1H);7.36-7.40(m,5H);7.53-7.60(m,5H);7.63-7.66(m,1H);7.72-7.74(d,1H,3J=8.7Hz);7.76-7.79(dd,1H,4J=1.7Hz,3J=8.7Hz);7.89-7.91(m,1H);8.17-8.18(d,1H,4J=1.7Hz);9.06(s,1H);HPLC(梯度3):rt15.20min(97.0%)
实施例127：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸(244mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;2eq.)；收率：0.055g(16.0%);MS m/z:344.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.65(s,1H);7.04-7.09(m,2H);7.30-7.33(m,2H);7.37-7.51(m,2H);7.54-7.63(m,3H);7.84-7.86(m,2H);8.17(s,1H);12.43(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 12.44min(95.9%)
实施例128：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸(225mg;0.92mmol)、DCC(189mg;0.92mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(122mg;0.92mmol)、TFA(0.25ml)和三乙基硅烷(0.08ml;0.5mmol;2eq.)；收率：0.010g(2.7%);MS m/z:343.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.67-6.68(m,1H);6.99-7.02(m,1H);7.11-7.12(m,1H);7.16-7.18(m,1H);7.27-7.31(m,1H);7.36-7.37(m,1H);7.40-7.47(m,1H);7.53-7.58(m,2H);7.60-7.63(m,1H);7.85-7.86(m,2H);8.17-8.18(m,1H);12.44-12.45(m,1H);HPLC(梯度3):rt 12.53min(93.6%)
实施例129：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3，5-二氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,5-二氟苯甲酰基)苯甲酸(900mg;3.4mmol)、DCC(701mg;3.4mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(453mg;3.4mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.020g(1.6%);MS m/z:361.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.77(s,1H);7.06-7.11(m,1H);7.13-7.15(m,2H);7.44(d,1H,3J=7.5Hz);7.58-7.61(m,1H);7.64-7.68(m,1H);7.76-7.79(m,2H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.18(s,1H);9.20(s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.07min(99.6%)
实施例130：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸(261mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;2eq.)；收率：0.032g(8.9%);MS m/z:360.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.66(s,1H);7.30-7.33(m,4H);7.39-7.58(m,2H);7.54-7.63(m,3H);7.85-7.87(m,2H);8.17(s,1H);12.44(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.43min(100%)
实施例131：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,4-二氯苯甲酰基)苯甲酸(720mg;2.44mmol)、DCC(503mg;2.44mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(325mg;2.44mmol)、TFA(9.6ml)和三乙基硅烷(1.53ml;9.6mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.007g(0.73%);MS m/z:396.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.77(s,1H);7.24-7.27(m,1H);7.41(d,1H,3J=7.5Hz);7.49-7.51(m,1H);7.58-7.61(m,1H);7.64-7.68(m,1H);7.74-7.77(m,3H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.14(br s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.24min(100%)
实施例132：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
从2-(3-氯-5-氟苯甲酰基)苯甲酸(920mg;3.3mmol)、DCC(681mg;3.3mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(439mg;3.3mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9ml;12mmol;4eq.)开始合成该化合物，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.004g(0.3%);MS m/z:378.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.76(s,1H);7.22-7.29(m,2H);7.35(s,1H);7.42-7.44(m,1H);7.58-7.62(m,1H);7.64-7.68(m,1H);7.73-7.76(m,2H);7.88-7.90(m,1H);8.13(s,1H);9.06(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.24min(100%)
实施例133：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(820mg;3.2mmol)、DCC(660mg;3.2mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(426mg;3.2mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.044g(3.9%);MS m/z:356.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.63(s,3H,);6.65(s,1H);6.78-6.81(m,2H);7.18-7.20(m,2H);7.32(d,1H,3J=7.5Hz);7.54-7.65(m,1H);7.61-7.65(m,1H);7.72-7.73(m,2H);7.87(d,1H,3J=7.5Hz);8.12(br s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 12.39min(100%)
实施例134：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-丙氧基苯甲酰基)苯甲酸(430mg;1.5mmol)、DCC(309mg;1.5mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(200mg;1.5mmol)、TFA(1.5ml)和三乙基硅烷(0.239ml;1.5mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.030g(5.2%);MS m/z:384.0[M+H]+;1H-NMR (DMSO d6,400MHz):δ0.84-0.91(m,3H);1.58-1.67(m,2H);3.77-3.80(m,2H);6.64(s,1H);6.77-6.80(m,2H);7.16-7.19(m,2H);7.31(d,1H,3J=7.5Hz);7.54-7.58(m,1H);7.61-7.65(m,1H);7.72(br s,2H);7.87(d,1H,3J=7.5Hz);8.11(br s,1H);9.12(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.00min(100%)
实施例135：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(390mg;1.42mmol)、DCC(293mg;1.42mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(189mg;1.42mmol)、TFA(0.8ml)和三乙基硅烷(0.127ml;0.8mmol;4eq.)；收率：0.020g(3.8%);MS m/z:374.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.68(s,3H);6.54(s,1H);6.97-7.02(m,2H);7.07-7.10(m,1H);7.30(d,1H,3J=7.5Hz);7.36-7.49(m,2H);7.51-7.54(m,1H);7.56-7.60(m,1H);7.81-7.83(m,2H);8.15(s,1H);12.04(br s,1H);Yield:0.020g(25.0%);HPLC(梯度3):rt 12.94min(94.4%)
实施例136：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(1.16g;4mmol)、DCC(825mg;4mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(533mg;4mmol)、TFA(15ml)和三乙基硅烷(2.88ml;15mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.140g(9.1%);MS m/z:385.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.62(s,3H,);3.64(s,3H);6.61(s,1H);6.79-6.81(m,2H);6.88(s,1H);7.37-7.39(m,1H);7.54-7.58(m,1H);7.62-7.65(m,1H);7.76-7.79(m,2H);7.86-7.88(m,1H);8.13-8.14(m,1H);9.19(s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.51min(100%)
实施例137：3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)苯甲酸(1.44g;4.2mmol)、DCC(870mg;4.2mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(560mg;4.2mmol)、TFA(5.4ml)和三乙基硅烷(0.86ml;5.4mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.125g(25.0%);MS m/z:370.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ5.89-5.90(m,2H);6.62(s,1H),6.76-7.77(m,1H);6.78-6.80(m,1H);6.85-6.88(m,1H);7.33-7.35(m,1H);7.54-7.58(m,1H);7.62-7.66(m,1H);7.75-7.76(m,2H);7.85-7.87(m,1H);8.14(br s,1H);9.21(s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.00min(100%)
实施例138：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸(1.0g;3.14mmol)、DCC(648mg;3.14mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(418mg;3.14mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.040g(3.1%);MS m/z:418.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.71(s,1H);6.84-6.86(m,2H);6.90-6.92(m,2H);7.10-7.14(m,1H);7.29-7.35(m,5H);7.55-7.59(m,1H);7.64-7.67(m,1H);7.75-7.76(m,2H);7.88(d,1H,3J=7.5Hz);8.16(s,1H);9.19(s,1H);HPLC(梯度3):rt 15.53min(100%)
实施例139：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,6-二氯苯甲酸(430mg;1.32mmol)、DCC(272mg;1.32mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(176mg;1.32mmol)、TFA(0.36ml)和三乙基硅烷(0.057ml;0.36mmol;4eq.)；收率：0.010g(1.8%);MS m/z:424.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.60(s,3H);6.47-6.49(m,H);6.70-6.72(m,2H);7.09-7.11(m,2H);7.27-7.53(m,2H);7.61-7.62(m,2H);7.65-7.72(m,H);8.15(s,H);12.41(br s,H)
实施例140：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,5-二氯苯甲酸(495mg;1.52mmol)、DCC(313mg;1.52mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(202mg;1.52mmol)、TFA(0.36ml)和三乙基硅烷(0.057ml;0.36mmol;4eq.)；收率：0.010g(1.6%);MS m/z:424.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):3.61(s,3H);6.54(s,H);6.76-6.78(m,2H);7.15-7.17(m,2H);7.37-7.51(m,2H);7.56(s,H);7.77(s,H);8.04(s,H);8.15(s,H);12.43(br s,H)
实施例141：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-丙氧基苯甲酰基)-4,5-二氯苯甲酸(15mg;0.04mmol)、DCC(10mg;0.04mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(5mg;0.04mmol)、TFA(0.08ml)和三乙基硅烷(0.013ml;0.08mmol;4eq.)；收率：0.005(27.7%);MS m/z:452.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ0.82-0.88(m,3H);1.51-1.63(m,2H);3.80-3.82(m,2H);6.53(s,H);6.74-6.76(m,2H);7.13-7.15(m,2H);7.34-7.54(m,2H);7.56(s,H);7.76(s,H);8.04(s,H);8.15(s,H)
实施例142：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
3,4-二甲氧基苯基硼酸(724mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)；收率：40mg(7.4%);MS m/z:270.4[M+H]+;539.4[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 13.41min(94.4%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(23mg;0.1mmol)、3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉酮(29mg;0.11mmol)、碘化铜(I)(2mg;0.01mmol)、二氨基环己烷(1mg;0.01mmol)和氟化铯(30mg;0.2mmol)；收率：0.015g(39.0%);MS m/z:384.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):3.60(s,3H);3.61(s,3H);6.57(s,1H);6.75-6.77(m,2H);6.85-6.86(m,1H);7.35(d,1H,3J=7.1Hz);7.51-7.55(m,1H);7.58-7.62(m,1H);7.67-7.68(m,2H);7.84(d,1H,3J=7.5Hz);8.04(s,1H);8.94(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.52min(99.6%)
实施例143：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
3,4-二甲氧基苯基硼酸(724mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)；收率：150mg(27.9%);MS m/z:270.3[M+H]+;539.5[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 13.57min(95.8%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(117mg;0.5mmol)；3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉酮(148mg;0.55mmol)、碘化铜(I)(10mg;0.05mmol)、二氨基环己烷(6mg;0.05mmol)和氟化铯(152mg;1mmol)；收率：0.032g(16.6%);MS m/z:386.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.60(s,3H);3.62(s,3H);6.58(s,1H);6.77-6.79(m,2H);6.86(s,1H);7.35(d,1H,3J=7.5Hz);7.52-7.55(m,1H);7.59-7.63(m,1H);7.73-7.75(m,2H);7.84(d,1H,3J=7.5Hz);8.11(s,1H);9.15(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.46min(99.5%)
实施例144：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-丙氧基苯基硼酸(720mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)；收率：152mg(28.5%);MS m/z:268.3[M+H]+;535.6[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 18.67min(89.7%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(117mg;0.5mmol)；3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉酮(147mg;0.55mmol)、碘化铜(I)(10mg;0.05mmol)、二氨基环己烷(6mg;0.05mmol)和氟化铯(152mg;1mmol)；收率：0.052g(27.2%);MS m/z:384.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ0.85-0.89(m,3H);1.59-1.63(m,2H);3.76-3.78(m,2H);6.62(s,1H);6.76-6.78(m,2H);7.15-7.17(m,2H);7.29-7.30(m,1H);7.54-7.61(m,2H);7.72(s,2H);7.84-7.86(m,1H);8.10(s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.56min(99.3%)
实施例145：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
从4-丙氧基苯基硼酸(720mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)开始合成该化合物；收率：72mg(13.5%);MS m/z:268.3[M+H]+;535.4[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 18.57min(97.8%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(47mg;0.2mmol)；3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉酮(59mg;0.22mmol)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol)、二氨基环己烷(2mg;0.02mmol)和氟化铯(60mg;0.4mmol)；收率：0.016g(20.5%);MS m/z:384.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):0.84-0.88(m,3H);1.55-1.64(m,2H);3.74-3.77(m,2H);6.51(s,H);6.73-6.76(m,2H);7.10-7.13(m,2H);7.26(d,1H,3J=7.5Hz);7.40-7.42(m,1H);7.47-7.59(m,3H);7.80-7.82(m,2H);8.15(s,1H);12.41(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.35min(100%)
实施例146：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-氯苯基硼酸(624mg;4mmol)、[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)；收率：113mg(23.3%);MS m/z:244.4[M+H]+;487.5[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 17.05min(100%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(94mg;0.4mmol)；3-(4-氯苯基)异吲哚啉酮(107mg;0.44mmol)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol)、二氨基环己烷(5mg;0.04mmol)和氟化铯(121mg;0.8mmol)；收率：0.020g(13.9%);MS m/z:360.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.75(s,1H);7.30-7.37(m,H);7.56-7.60(m,1H);7.63-7.67(m,1H);7.73-7.75(m,2H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.13(s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.60min  (100%)
实施例147：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-氯苯基硼酸(624mg;4mmol)、[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、(3aS,6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4mmol)；收率：112mg(23.0%);MS m/z:244.3[M+H]+;487.4[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 17.24min(100%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(94mg;0.4mmol)；3-(4-氯苯基)异吲哚啉酮(107mg;0.44mmol)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol)、二氨基环己烷(5mg;0.04mmol)和氟化铯(121mg;0.8mmol)；收率：0.029g(20.3%);MS m/z:360.2[M+H]+;1H-NMR  (DMSO d6,400MHz):6.72(s,1H);7.28-7.34(m,5H);7.54-7.57(m,1H);7.60-7.64(m,1H);7.68-7.73(m,2H);7.86(d,1H,3J=7.1Hz);8.11(s,1H);9.11(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.50min(99.1%)
实施例148：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-苯基环己基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(848mg,6.38mmol)、苯基环己基甲醛(1.0g,5.31mmol))、TMSCN(1.39mL,10.63mmol)、PdC(10%,0.02g)、二-(咪唑-1-基)甲酮(812mg,5.01mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。利用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通过制备HPLC将产物纯化。
收率：0.092g(4.0%);MS m/z 361.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ8.53(d,1H);8.07(d,1H);7.29-7.14(m,5H);4.27(t,1H);4.15-4.10(m,2H);2.42(t,1H);1.83-1.62(m,5H);1.50-1.41(m,2H);1.37-1.21(m,1H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 13.01min(98.6%).
实施例149：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、1-苯基哌啶-4-甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.082g(7.6%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.63-1.80(m,3H);1.81-1.89(m,H);2.03-2.15(m,H);2.90-3.00(m,H);3.03-3.15(m,H);3.42-3.49(m,H);3.59-3.73(m,3H);4.70-4.77(m,H);7.12-7.18(m,H);7.24(d,2H,3J=8.3Hz);7.35(t,2H,J=7.5Hz);7.66(dd,H;3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.79(d,H,3J=9.1Hz);7.98(s,H);9.14(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.87min(99%)
实施例150：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)咪唑烷-2-酮
根据方法2从4-(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1.5g,8.42mmol)、三甲基氰硅烷(1.6mL,16.84mmol)、5-氨基苯并咪唑(1.23g,9.26mmol)、10%Pd-C(300mg)、三乙胺(5.8mL,41.97mmol)、1,1’-羰基二咪唑(0.84g,5.24mmol)开始合成该化合物。收率：0.055g(0.6%);MS m/z 293.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ2.21(s,3H);3.05-3.09(m,H);3.83-3.87(m,H);5.49-5.53(m,H);7.01-7.10(m,2H);7.15(d,H,J=7.9Hz);7.19(s,H);7.52-7.55(m,H),7.60(d,H,J=8.7Hz);7.84(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.05min(100%).
实施例151：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
在氩气气氛下将1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(308mg;1mmol;1eq.)溶解于无水CH2Cl2(20ml)中并冷却至0°C。逐滴加入BBr3(0.285ml;3mmol;3eq.)。完全加入后，将混合物在0°C下搅拌1h，然后使其升温至室温。将反应用水终止，并且将有机层分离。通过加入1N NaOH来将水层中和。将所得的沉淀物滤去，干燥并使用，无需进一步纯化。收率：0.174g(59.2%);MS m/z:295.1[M+H]+;1H-NMR(400MHz,DMSO d6):3.04-3.06(m,1H);3.72-3.77(m,1H);5.30-5.33(m,1H);6.62-6.64(m,2H);6.84(s,1H);7.09-7.11(m,2H);7.17-7.19(m,1H);7.34-7.36(d,1H,3J=8.7Hz);7.46(s,1H);8.03(s,1H);HPLC(P31/98):rt 6.66min(100%)
实施例152：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如实施例151所述，从1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(0.075g,0.243mmol)开始通过用三溴化硼(0.069mL,0.73mmol)处理合成该化合物。
收率：0.014g(19.6%);MS m/z 295.2(M+H)+,1H-NMR(DMSO,400MHz):3.01-3.06(m,H);3.86(t,H,3J=8.7Hz);5.65(q,H,J=4.6Hz);6.63(t,H;3J=7.9Hz);6.83(d,H;3J=7.9Hz);6.92-6.95(m,H);6.98-7.04(m,H);7.06(s,H);7.44(dd,H;3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.53(d,H;3J=9.1Hz);7.77(d,H,4J=1.7Hz);1.82(s,H);9.84(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.8.14min(100%)
实施例153：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(0.5g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物以获得1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(收率：0.305g,0.9mmol,30%)。如实施例151所述用三溴化硼(0.512mL,5.41mmol)处理获得标题化合物。
收率：0.050g(17.9%,所有步骤5.4%);MS m/z  311.1(M+H)+,1H-NMR(DMSO,400MHz):3.03-3.08(m,H);3.80(t,H,3J=8.7Hz);5.54(dd,H,3J=9.1Hz,4J=5Hz);6.07(dd,H,3J=8.3Hz,4J=2.5Hz);6.31(d,H,4J=2.1Hz);6.75(d,H,3J=8.3Hz);7.04(s,H);7.47(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.57(d,H,3J=9.1Hz);1.79(d,H,J=1.7Hz);8.94(s,H);9.19(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.6.16min(98%)
实施例154：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(0.5g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物以获得1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(收率：0.3g,0.89mmol,29.7%)。如实施例151所述用三溴化硼(0.505mL,5.34mmol)处理获得标题化合物。
收率：0.011g(3.98%,所有步骤1.18%);MS m/z 311.1(M+H)+,621.4(2M+H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.6.42min(99%)
实施例155：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如实施例151所述，从1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(0.182g,0.59mmol)开始通过用三溴化硼(0.224mL,2.36mmol)处理合成该化合物。
收率：0.009g(4.95%);MS m/z 295.2(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400MHz):3.03-3.08(m,H);3.83(t,H,3J=9.5Hz);5.40-5.47(m,H);6.56-6.60(m,H);6.68(s,H);6.73(d,H,3J=7.9Hz);7.07(t,H,3J=7.9);7.14(s,H);7.50(m,H);7.55-7.59(m,H);7.79(s,H);9.01(s,H);9.39(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.7.30min(100%)
实施例156：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(环己基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(2.35g,17.64mmol)、环己基氧基)苯基甲醛(3.0g,14.70mmol)、TMSCN(2.91g,29.40mmol)、PdC(10%,0.2g)、TEA(9.6mL,69.36mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.40g,8.67mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.11g(1.7%);MS m/z 377.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H);7.63(s,1H);7.47(s,1H);7.25-7.21(与CDCl3混合,3H);6.80(d,2H);5.28(t,2H);4.70(s,1H);4.16(d,1H);3.93(t,1H);3.39(t,1H);1.93-1.75(m,4H);1.55-1.28(m,6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 12.75min(97.3%).
实施例157：5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.3gmg,9.99mmol)、4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1.5g,8.33mmol)、TMSCN(1.64mL,16.66mmol)、10%Pd-C(200mg)、TEA(2.5mL,18.40mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.192g,7.36mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.04g(1.3%);MS m/z 353.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H);8.08(d,1H);7.55-7.24(m,5H);6.96-6.84(m,3H);5.44(s,1H);3.99(d,2H);3.81(s,1H);3.58(s,2H);3.30(与DMSO水溶液混合,3H);3.08(s,1H);,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.97min(92.93%).
实施例158：(S)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
从三甲基氰硅烷(1.88mL,20.72mmol)、5-氨基苯并咪唑(0.82g,6.21mmol)、4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛(1.0g,5.18mmol)、10%Pd-C(250mg)、三乙胺(7.5mL,51.91mmol)、1,1’-羰基二咪唑(1g,6.48mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC进一步纯化，使用以下条件：柱：ChiralpakAD-H；流动相：己烷:乙醇(0.1%DEA)；流速：32mL/min，UV：210nm，稀释剂：流动相。将制备级分在真空中浓缩并在水和氯仿之间分配。将分离的有机层用盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供50mg褐色固体状产物。
收率：0.050g(2.6%);MS m/z 366.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.40(Bs,1H);7.86(s,1H);7.54(s,1H);7.32-7.16(与CDCl3混合,5H);6.80(d,2H);5.25(t,1H);4.83(s,1H);4.00-3.90(m,3H);3.38(t,1H);2.68(d,2H);2.35-2.15(m,6H);,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.12min(88.53%).
实施例159：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-苯乙基-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、(2-溴乙基)苯(0.14ml,1mmol)。利用氯仿作为洗脱液通过快速色谱将产物纯化。
收率：0.13g(77%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.13g,0.19mmol)、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.039g(46.6%)
总收率：30.9%MS m/z 441.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.87-0.91(m,3H);1.56-1.67(m 2H);2.78-2.82(m,2H);3.05-3.09(m,H);3.36-3.55(m,2H);3.77-3.81(m,3H);5.29-5.32(m,H);6.75-6.78(m,2H);7.12-7.27(m,8H);7.34-7.36(m,H);7.47(s,H);8.04(s,H);12.24(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.97min(96%).
实施例160：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((萘-2-基)甲基)-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、2-(溴甲基)萘(0.055g,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.005g(3.9%步骤B+C)
总收率：3.3%MS m/z 477.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.91-0.95(m,3H);1.60-1.71(m,2H);3.17-3.21(m,H);3.76-3.83(m,3H);4.65(s,2H);5.23-5.27(m,H);6.74(d,2H,J=8.7Hz);7.17(d,2H,J=8.7Hz);7.27-7.29(m,H);7.43-7.47(m,4H);7.55(bs,H);7.76-7.85(m,4H);8.07(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 16.16min(95.4%).
实施例161：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(3-苯基丙基)-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、(3-溴丙基)苯(0.038ml,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.063g(55.4%步骤B+C)
总收率：42.7%MS m/z 455.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.86-0.90(m,3H);1.58-1.66(m,2H);1.73-1.80(m,2H);2.54-2.58(m,2H);3.08-3.12(m,H);3.21-3.24(m,2H);3.78-3.85(m,3H);5.31-5.35(m,H);6.80(d,2H,J=8.7Hz);7.12-7.25(m,8H);7.35-7.37(m,H);7.50(s,H);8.04(s,H);12.22(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 15.73min(99.3%).
实施例162：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-苄基-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、苄基溴(0.03ml,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.062g(58.1%步骤B+C)
总收率：50%MS m/z 427.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.86-0.89(m,3H);1.57-1.66(m,2H);2.97-3.00(m,H);3.69-3.74(m,H);3.76-3.80(m,2H);4.40(s,2H);5.36-5.40(m,H);6.77(d,2H,J=8.7Hz);7.18(d,2H,J=8.7Hz);7.23-7.34(m,6H);7.37-7.39(m,H);7.54(s,H);8.06(s,H);12.24(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.43min(99.8%).
实施例163：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(0.616g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA1.21mL,8.7mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.767g,4.7mmol)开始合成该化合物。
收率：0.15g(11.5%);MS m/z 327.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):δ3.08-3.12(m,H);3.75(s,3H);3.77-3.82(m,H);5.43-5.47(m,H);6.83-6.86(m,H);.6.91(s,H);7.04-7.09(m,H);7.14-7.16(m,H);7.21(s,H);7.37(s,H);7.51(s,H);8.05(s,H);12.21(br s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.97min(94.8%).
实施例164：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
根据Liou et al.,J.Med.Chem.2004,47(11),2903所述的反应条件从3-氟-4-羟基苯甲醛(0.83g,5.95mmol)和1-碘丙烷(1.16ml,11.9mmol)开始合成3-氟-4-丙氧基苯甲醛。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.806g,6.1mmol)、3-氟-4-丙氧基苯甲醛(1.0g,5.5mmol)、TMSCN(0.69mL,5.5mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA1.44mL,10.3mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.92g,5.6mmol)开始进一步合成该化合物。
收率：0.106g(5%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400MHz):δ0.96-1.00(m,3H);1.68-1.78(m,2H);3.32-3.36(m,H);3.89-3.97(m,3H);5.37-5.41(m,H);6.93-6.97(m,H);7.07-7.09(m,H);7.11-7.14(m,H);7.24-7.26(m,H);7.46-7.50(m,2H);8.06(s,H)
HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.73min(96%).
实施例165：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
在Liou et al.,J.Med.Chem.2004,47(11),2903所述的反应条件下从3-氟-4-羟基苯甲醛(0.1g,0.7mmol)和1-碘丙烷(0.24g,1.4mmol)开始合成2-氟-4-丙氧基苯甲醛。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.09g,0.67mmol)、2-氟-4-丙氧基苯甲醛(0.11g,0.6mmol)、TMSCN(0.084mL,0.67mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.184mL,1.32mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.117g,0.72mmol)开始合成该化合物。
收率：0.012g(4.8%);MS m/z 355.4(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400MHz):δ0.96-0.99(m,3H);1.68-1.76(m,2H);3.39-3.42(m,H);3.83-3.86(m,2H);3.97-4.02(m,H);5.71-5.75(m,H);6.63-6.65(m,2H);7.22-7.27(m,H);7.46-7.49(m,H);7.57-7.59(m,H);7.73(s,H);8.72(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.95min(95.1%).
实施例166：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(二乙基氨基)苯基)咪唑烷-2-酮
根据上文所示修改的方法3从4-(二乙基氨基)苯甲醛(2g,11.29mmol)、2.3M正丁基锂(次氯酸叔丁酯(1.9mL,17.42mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2g,17.14mmol)、氢氧化钠(0.696g在25mL水中)、(DHQ)2PHAL(222mg,0.285mmol)、二水合锇酸钾(83mg,0.228mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.5mL,9.496mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.023g,6.96mmol)、三苯膦(2.48g,9.49mmol)、水合肼(20mL)、对茴香醛(0.3mL,2.768mmol)、硼氢化钠(366mg,9.68mmol)、6N HCl溶液(15mL)、三乙胺(0.7mL)和CDI(433mg,2.67mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(349mg,1.869mmol)、氟化铯(516mg,3.398mmol)、碘化亚铜(48mg)、2-二氨基环己烷(0.03ml,0.254mmol)、甲酸(5mL)，三氟乙酸(5ml)中开始合成该化合物。
收率：0.07g(1.6%);MS m/z 350.5(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.26(Bs,1H);8.08(s,1H);7.52(s,1H);7.39(d,1H);7.25(s,1H);7.12(d,2H);6.88(d,3H);6.52(d,2H);5.32(q,1H);3.73(t,1H);3.39-3.32(m,4H);3.07(t,1H);1.10-0.99(m,6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 4.44min(95.4%)
实施例167：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-氯苯甲醛(0.56g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.93mL,13.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.12g,6.9mmol)开始合成该化合物。
收率：0.045g(3.6%);MS m/z 313.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ3.04-3.08(m,H);3.79-3.84(m,H);5.49-5.52(m,H);6.93(s,H);7.33-7.38(m,5H);7.19-7.22(m,H);7.51(d,H,J=1.7Hz);8.05(s,H);12.22(br s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.62min(99.7%).
实施例168：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-环己基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、4-环己基苯甲醛(0.565g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.023g(2.1%);MS m/z 361.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.05-1.19(m,H);1.20-1.34(m,4H);1.59-1.76(m,5H);2.34-2.41(m,H);3.04(t,H,J=7.9Hz);3.78(q,H,J=6.2Hz);5.43(t,H,J=8.3Hz);6.83(s,0.5H);6.90(s,0.5H);7.10(d,2H,3J=7.9Hz);7.13-7-18(m,0.6H);7.19-7.25(m,2H);7.28-7.37(m,2H);7.40(d,0.6H,3J=8.7Hz);7.46(s,0.4H);7.56(s,0.5H);8.04(d,H,J=10.8Hz);12.14-12-25(m,0.9H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.15.00min(95%)
实施例169：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(486mg,3.66mmol)、34-(4-吗啉代环己基)苯基甲醛(1g,3.66mmol)、TMSCN(0.98mL,7.32mmol)、10%Pd-C(200mg)、TEA(9.16mL,90.60mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.76g,10.88mmol)开始合成该化合物。
收率：0.040g(2.4%);MS m/z 446.5(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H);7.64(s,1H);7.55(s,1H);7.25-7.15(与CDCl3混合,5H);5.35(t,1H);4.81(t,1H);3.99(t,1H);3.57(s,4H);3.56-3.32(m,2H);2.85(s,1H);2.45(s,4H);2.21(S,1H);1.99-1.82(m,4H);1.69-1.55(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.84min(99.4%).
实施例170：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A
在-78°C下，于10min的时间中将n-BuLi(2.3M在己烷中;18.4mL,42.39mmol)加入1,4-二溴苯(10g,42.39mmol)在THF(100mL)中的溶液(在加入n-BuLi时固体分离)。在相同温度下搅拌30min，加入n-甲基-4-哌啶酮(4.9mL,42.39mmol)，缓慢升温至室温并在RT下搅拌1hr。将反应物质用氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯稀释。分离有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供8.5g(74%)油性液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
将6N HCl(10mL)加入步骤A的产物(500mg,1.85mmol)，并且在回流下搅拌16h。将RM浓缩，将残余物用饱和碳酸氢铵溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水然后盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供350mg(75%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
将10%Pd-C(2g)加入步骤B的产物(8g,31.74mmol)在AcOH(80mL)中的溶液，并且在par装置中氢化19h。将RM通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩以提供7.5g(90%)油性液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤D
在-30°C下将草酰氯(4.1mL,45.71mmol)加入步骤C的产物(2g,11.42mmol)在DCM(20mL)中的溶液，然后在相同温度下加入AlCl3(6g,45.71mmol)。在-30°C下搅拌1h并缓慢升温至RT，搅拌2h。将RM冷却至0°C，并且在15min缓慢(放热)加入甲醇(30mL)(注意：会形成盐，并且搅拌RM加入更多甲醇直至溶液澄清)。缓慢升温至RT并搅拌18h。将RM用Na2CO3水溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸乙酯洗涤，直至盐中没有化合物。将有机层从滤液分离并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供1.3g(50%)褐色油状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
在0°C下于15min的时间中将LiAlH4(211mg,5.57mmol)加入步骤D的产物(1.3g,5.57mmol)在THF(20mL)中的溶液。缓慢升温至RT并搅拌1h。将RM用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸乙酯洗涤。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供850mg(74.5%)油状产物，其未进一步表征而使用。
步骤F
将PCC(1.05g,4.87mmol)加入步骤E的产物(1g,4.87mmol)在DCM(10mL)中的溶液并搅拌30min。通过加入少量甲醇将反应物质溶解，并且利用氯仿中的5%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱纯化以提供750mg(75%)油性固体状的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醛，其在长期静置时缓慢沉淀，未进一步表征而使用。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(393mg,2.95mmol)、3-54-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醛(500mg,2.46mmol)、TMSCN(0.5mL,4.92mmol)、10%Pd-C(150mg)、TEA(2.23mL,16.04mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(334mg,2.06mmol)开始合成标题化合物。
将产物通过制备HPLC进一步纯化，使用以下手性条件：
柱：Chiralpak ADH
流动相：己烷:乙醇:0.1%二乙胺
流速：32mL/min
UV:210nm
稀释剂：流动相
将溶剂蒸发，与甲苯共蒸馏并用戊烷洗涤以提供25mg褐色固体状产物。
收率：0.025g(2.2%);MS m/z 376.4(M+H)+;1H NMR 400MHz,CDCl3):δ9.56(bs,1H);7.89(s,1H);7.66(s,1H);7.51(s,1H);7.27-7.13(与CDCl3混合,7H);5.35-5.31(q,1H);5.01-4.90(m,1H);4.69(s,1H);3.95(t,1H);3.37(t,1H);2.94(d,2H);2.50-2.31(m,1H);2.30(s,3H);2.04-1.98(m,3H);1.86-1.65(m,4H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 5.04min(97.7%)
实施例171：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A
在-78°C下将正丁基锂(2.3M在己烷中;1.83mL,4.23mmol)加入1,4-二溴苯(1g,4.23mmol)在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌20min，然后在相同温度下加入1H-四氢4-酮(0.4mL,4.23mmol)。在2h中使反应混合物缓慢达到室温，将反应混合物用5%柠檬酸溶液(10mL)终止并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得900mg(91.8%)无色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
将步骤A的产物(2g,7.78mmol)在BF3-醚化物(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得1.5g(81%)产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
在氢化容器中于80Psi下，将步骤B的产物(6.0g,25.01mmol)加入10%Pd-C(600mg,10%)在乙醇(50mL)中的溶液，保持16h。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，蒸发溶剂并干燥以提供3.42g(83.7%)浅黄色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤D
在-20°C下将草酰氯(9mL,98.76mmol)加入步骤C的产物(4.0g,24.69mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌30min，在相同温度下加入AlCl3(32.8g,246.9mmol)并再搅拌1h，然后在2h中使其达到室温。然后将甲醇(25mL)加入反应并放置过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，将溶液在两层之间分配，分离有机层，用盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供4.0g(74%)无色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
在0°C下将氢化铝锂(860mg,20.45mmol)加入步骤D的产物(4.5g,20.45mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保持2h，将反应混合物冷却至0°C并用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，过滤混合物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将溶液在两层之间分配，分离有机层，用盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供3.2g(82%)浅黄色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤F
在室温下将氯铬酸吡啶盐(4.1g,19.27mmol)加入步骤E的产物(3.7g,19.27mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，加入中性氧化铝(10g)并通过含有石油醚中的10%乙酸乙酯的过滤柱以获得2.2g(60.01%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(840mg,6.32mmol)、3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基甲醛(1.0g,5.25mmol)、TMSCN(1.15mL,10.52mmol)、10%Pd-C(250mg)、TEA(3.6mL,26.7mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(434mg,2.67mmol)开始合成标题化合物。
收率：0.05g(2.1%);MS m/z 363.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.25(d,1H);8.07(d,1H);7.59-7.17(m,6H);6.90(d,1H);5.50(d,1H);3.87(t,2H);3.39-3.11(与DMSO水溶液混合,2H);3.08(t,1H);2.67(d,1H);1.59(d,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.03min(99.38%)
实施例172：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-氧代环己基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A
将4-(4-氰基苯基)环己酮(3.0g,15.05mmol)、乙二醇(2.1mL,37.64mmol)和催化性对甲苯磺酸(430mg,2.26mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在125-130°C下加热24h。将反应物质冷却至室温，用甲苯稀释并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用石油醚中的5%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供3.36g白色固体状产物。
步骤B
在-40°C下将甲苯(17.3mL,27.65mmol)中的25%二异丁基氢化铝加入步骤A的产物(3.36g,13.83mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌3.5h。将反应物质冷却至0°C并用饱和氯化铵溶液终止。过滤盐并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供3.36g浅黄色浆状粗产物。将其用于下一步骤，未纯化。
步骤C
将三甲基氰硅烷(0.87mL,6.50mol)加入5-氨基苯并咪唑(433mg,3.25mmol)、步骤B的产物(800g,3.25mmol)在乙酸(20mL)中的溶液并搅拌1h40min。将反应物质用冷氨水溶液终止并用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供1.0g黄褐色固体状粗产物。
步骤D
在Parr装置中，于80psi压力下将步骤C的产物(1.0g,2.58mmol)在乙酸(50mL)中的溶液在10%Pd-C(250mg)上氢化20h。将反应物质通过硅藻土过滤并用乙酸洗涤。将合并的滤液和洗涤物在真空中浓缩以提供2.56g褐色液体状粗产物。将该粗产物直接用于下一步骤，没有任何纯化。
步骤E
将三乙胺(9.8mL,70.4mmol)、羰基二咪唑(1.14,7.04mmol)依次加入步骤D的粗产物(2.76g,7.04mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液并回流18.5h。将反应物质冷却至室温，倒入水并用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用氯仿中的6-7%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱纯化提供270mg浅黄色固体状产物。将其直接用于下一步骤。
步骤F
在0°C下将三氟乙酸(2.5mL)加入步骤E的产物(200mg,0.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液并在室温下搅拌3.5h。将挥发物在真空中蒸发；将所得的残余物溶解于二氯甲烷中并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用氯仿中的5%甲醇作为洗脱液通过制备TLC纯化并提供70mg(35.52%)浅黄色固体状产物。
收率：70mg(35.52%);MS m/z 375.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.24(Bs,1H);8.06(s,1H);7.57-7.21(m,6H);6.91(s,1H);5.49(t,1H);3.82(t,1H);3.40(t,1H);3.16-2.98(m,2H);2.55(与DMSO混合,1H);2.37-2.19(m,2H);2.15-0.9(m,2H);0.95-0.85(m,2H);;HPLC(λ=214nm,[A]:rt.9.93min(94.77%)
实施例173：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将DAST(2.6mL,19.84mmol)加入4-(4-氰基苯基)环己酮(2.0g,10.04mmol)在二氯甲烷(50)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌2.5h。将反应物质在冰水中终止，并且将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取(1x30mL)。将合并的有机层用水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用石油醚中的10-12%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供1.5g(67.63%)灰白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在-70°C下将二异丁基氢化铝(8.5mL,13.37mmol)加入步骤A的产物(1.5g,6.79mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌3h。将反应物质冷却至0°C并用饱和氯化铵溶液终止。将盐过滤并用氯仿洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供1.5g(96.68%)浅黄色浆状的4-(4,4-二氟环己基)苯基甲醛，其未进一步表征而使用。
如方法2所述，5-氨基苯并咪唑(297mg,2.23mmol)、3-4-(4,4-二氟环己基)苯基甲醛(500mg,2.23mmol)、TMSCN(0.6mL,2.23mmol)、10%Pd-C(200mg)、TEA(2.8mL,20.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(486mg,3.0mmol)开始合成标题化合物。
利用以下手性制备条件通过手性制备HPLC进一步纯化标题化合物：
柱：CHIRALPAK ADH(30x250mm):5μ,
流动相：己烷:IPA:DEA(80:20:0.1),
流速：35mL/min,λmax:225nm,
溶解性：流动相。
将级分在减压下浓缩。将所得的残余物溶解于氯仿中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。
收率：0.04g(4.5%);MS m/z 397.2(M+H)+;1H NMR DMSO-d6):δ:12.29(d,1H);8.09(d,1H);7.60-7.17(m,7H);6.96(d,1H);5.49(s,1H);3.82(d,1H);3.07(t,1H);2.62(t,1H);2.62(s,1H);2.04-1.56(m,8H)HPLC(λ=214nm,[A]:rt 12.69min(100%)
实施例174：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(0.526g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.061g(6.2%);MS m/z 348.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.83-1.95(m,4H);3.04-3.20(m,5H);3.81(t,H,J=9.1Hz);5.38(q,H;J=8.7Hz);6.32-6.37(m,H);6.50(s,H);6.54(d,H,J=7.5Hz);6.87(s,H);7.04(t,H,J=7.9Hz);7.24-7.34(m,H);7.39(d,H,J=8.7Hz);7.51-7.55(m,H);8.06(s,H);12.23(br s,0.6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.9.68min(99%)
实施例175：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、4-(哌啶-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.006g(0.5%);MS m/z 362.4(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.44-1.51(m,6H);3.00-3.06(m,5H);3.75(t,H,8,7Hz);5.35(q,H,J=8.7Hz);6.78(d,2H,J=8.7Hz);7.13(d,2H,J=8.7Hz);7.21-7.23(m,0.6H);7.35(d,H,J=8.7Hz);7.5(s,H);8.06(br s,0.6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.47min(90%)
实施例176：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3-(哌啶-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.085g(8.3%);MS m/z 362.2(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.40-1.57(m,6H);2.95-3.09(m,5H);3.73-3.83(m,H);5.37(q,H,J=9.1Hz);6.63-6.73(m,2H);6.79-6.91(m,2H);7.05(t,H;J=7.8Hz);7.13-7.19(m,0.5H);7.27-7.37(m,H);7.38-7.43(m,0.5H);7.44-7.49(m,0.5H);7.53(s,0.5H);8.04(d,H;J=9.1Hz);12.15-12.25(m,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.89min(99%)
实施例177：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.333g,2.5mmol)、4-吗啉代苯甲醛(0.473g,2.5mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1mL,7.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.600g,3.7mmol)开始合成该化合物。
收率：0.048g(4.16%);MS m/z  364,0(M+H)+,182.9(M+2H)2+;1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):3.01-3.04(m,4H);3.08-3.11(m,H);3.66-3.68(m,4H);3.82-3.86(m,H);5.46-5.50(m,H);6.85-6.87(m,2H);7.19-7.21(m,3H);7.57-7.66(m,2H);7.89(d,H,J=2.1Hz);9.33(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.02min(89%)
实施例178：5-(4-环己基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-环己基苯甲醛(0.565g,3mmol)、TMSCN(0.450mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.067g(6.2%);MS m/z 361.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.10-1.23(m,H);1.24-1.38(m,4H);1.6-1.76(m,5H);2.39-2.42(m,H);3.05-3.15(m,H);3.91(t,H,3J=9.1Hz);5.58(dd,H,3J=5.4Hz,4J=9.1Hz);7.17-7.24(m,4H);7.73(dd,H,3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.76-7.79(m,2H);7.87(d,H,4J=2.1Hz);8.00(d,H,4J=2.1Hz);8.61(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.15.73min(99%)
实施例179：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(0.530g,3mmol)、TMSCN(0.455mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.019g(1.8%);MS m/z 348.2(M+H)+,174,9(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.74-1.91(m,4H);3.06-3.17(m,5H);3.88(t,H;J=9.1Hz);5.42-5.47(m,H);6.46(d,2H,3J=8.3Hz);7.12(d,2H,3J=8.3Hz);7.70-7.76(m,2H);7.85(d,H,4J=2.1Hz);7.99(d,H,4J=2.1Hz);8.57-8.60(m,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.9.40min(94%)
实施例180：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(0.530g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.01g(0.8%);MS m/z 348.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.81-1.91(m,4H);3.03-3.20(m,5H);3.83(t,H,J=9.1Hz);5.39(q,H,J=9.1Hz);6.35-6.39(m,H);6.50(d,2H,J=7.9Hz);7.04-7.09(m,2H);7.23(s,H);7.31-7.34(m,H);7.50(dd,H,3J=7.9Hz,4J=2.5Hz);7.67(s,H);8.30(d,H,J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.10.62min(100%)
实施例181：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-(哌啶-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.455mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.11g(10.1%);MS m/z 362.0(M+H)+,181.0(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.67-1.78(m,2H);1.87-2.02(m,4H);3.22-3.28(m,H);3.45(t,4H,J=5.4Hz);4.07(t,H,9.1Hz);5.63-5.68(m,H);7.48-7.54(m,4H);7.76(d,H,J=2.5Hz);7.78-7.80(m,H);7.84(dd,11H,3J=7.9Hz,4J=2.1Hz);7.91(d,H,4J=2.5Hz);8.51(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.51min(96%)
实施例182：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、3-(哌啶-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.019g(1.7%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.40-1.61(m,6H);3.05-3.18(m,4H);3.89-3.96(m,H);5.53(dd,H;3J=9.5Hz;4J=3.3Hz);6.67-6.73(m,H);6.87-6.92(m,H);7.01(s,H);7.18(t,H;J=7.9Hz);7.74(dd,H;3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.77(s,H);7.80(s,H);7.89(d,H,J=2.1Hz);8.02(d,H,J=2.1Hz);8.62(d,H;3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.6.20min(100%)
实施例183：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、1-苯基哌啶-4-甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.007g(0.6%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR(DMSO,400MHz):1.38-1.49(m,3H);1.64-1.72(m,H);1.90-2.01(m,H);2.40-2.43(m,H);2.52-2.65(m,H);3.63-3.74(m,2H);4.64-4.69(m,H);6.70-6.76(m,H);6.89(d,2H,3J=7.5Hz);7.15(t,2H,2J=7.9Hz);7.62(s,H);7.83(dd,H,3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.94(d,H,4J=2.1Hz);8.08(d,H,4J=2.1Hz);8.16(d,H,4J=2.1Hz);8.72(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.7.02min(95%)
实施例184：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将THF(40mL)中的3-苯基-丙-1-醇(5g,36.71mmol)加入矿物油中的氢化钠60%悬浮液(1.05g,44.05mmol)在THF(10mL)中的悬浮液，然后加入碘代甲烷(6.85mL,110.31mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在冰中终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得5g无色油状产物。
步骤B
在-20°C下将氯草酸乙酯(4.54mL,39.99mmol)和AlCl3(5.33g,39.99mmol)加入步骤A的产物(2.0g,13.33mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5h，并且升温至室温保持5h。在0°C下用饱和NaHCO3溶液终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供1.7g褐色液体状产物。
步骤C
将盐酸羟胺(1.66g,20mmol)和乙酸钠(1.64g,20mmol)加入步骤B的产物166a(2.5g,10mmol)在乙醇(25mL)中的溶液，加热至80°C保持2.5h。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得粗化合物。将粗化合物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得2.7g无色液体状产物。
步骤D
将步骤C的产物(2.7g,10.18mmol)加入10%Pd-C(300mg,10%)在乙醇中的溶液，并且在室温和80Psi下氢化过夜。然后将催化剂通过硅藻土床过滤并蒸发溶剂以获得2.2g无色液体状产物。
步骤E
将Boc酐(2.1g,9.63mmol)加入步骤D的产物(2.2g,8.76mmol)和三乙胺(1.06mL,14.44mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并且在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗产物。将粗化合物用正戊烷研制并干燥以获得2.9g褐色油状产物。
步骤F
在RT下将硼氢化钠(1.25g,33.04mmol)加入步骤E的产物(2.9g,8.26mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并且在50°C下加热2h。在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并蒸干以提供2.2g固体状产物。手性制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：手性pak IC(30x250mm)10μ，流动相：己烷:乙醇(85:15)；流速：34mL/min,UV:210nm,稀释剂：流动相。将制备级分在真空中浓缩并在水和氯仿之间分配。将分离的有机层用盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供670mg褐色固体状产物。
步骤G
在0°C下将亚硫酰氯(1.27mL,17.34mmol)加入步骤F的产物(0.67g,2.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保持12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取(3x25mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得0.35g灰白色固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤G的产物(350mg,1.48mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(306mg,1.78mmol)、氟化铯(450mg,2.96mmol)和碘化亚铜(42mg,0.22mmol)、1,2-二氨基环己烷(25mg,0.22mmol)、甲酸(7mL)开始进一步合成该产物。
收率：0.280g(53.9.3%);MS m/z 352.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.26(Bs,1H);7.88(s,1H);7.62(s,1H);7.46(s,1H);7.23-7.12(m,4H);5.39(q,1H);4.81(t,1H);4.26(q,1H);3.35-3.30(m,4H);2.61(t,2H);1.85-1.78(m,2H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.38min(96.6%),手性HPLC~96.40%.
实施例185：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将甲醛(75mL)加入3-苯基丙胺(5g,36.97mmol)在甲酸(50mL)中的溶液，并且在回流下搅拌18hr。将RM浓缩，将残余物用饱和碳酸氢盐溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供3.4g(56%)油性液体状产物。
步骤B
在-30°C下，于10min的时间中将乙基草酰氯(7mL,61.34mmol)加入步骤A的产物在DCM(30mL)中的溶液。在-30°C下于15min的时间中将AlCl3(8.18g,61.34mmol)分三批加入上述澄清溶液。在-20°C至-30°C下搅拌1hr。缓慢升温至RT并搅拌2hr。将反应物质在Na2CO3水溶液中终止并用乙酸乙酯萃取。将盐过滤并用乙酸乙酯洗涤，直至沉淀物中没有化合物。将有机层从滤液分离并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供1.2g(29.7%)无色油状产物。
步骤C
将乙酸钠(748mg,9.12mmol)加入步骤B的产物(1.2g,4.56mmol)、羟胺HCl(634mg,9.12mmol)在乙醇(15mL)中的悬浮液，并且在回流下搅拌4hr。冷却至RT，滤去盐并将饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.48g白色半固体状产物。
步骤D
将10%Pd-C(280mg)加入步骤C的产物(1.4g,5.03mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并且在par装置中于80psi下氢化16-18hr。将RM通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.2g(90%)油性液体状产物。
步骤E
将Boc酐(1.2mL,5.49mmol)加入步骤D的产物(1.2g,4.58mmol)在TEA(0.95mL,6.87mmol)、DCM(20mL)中的溶液并搅拌2hr。加入水并分离有机层。将有机层用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供1.2g(72%)无色油状产物。
步骤F
将NaBH4(713mg,4.69mmol)加入步骤E的产物(1.7g,4.69mmol)在乙醇(20mL)中的溶液，缓慢加热至50°C并搅拌以溶解。冷却至RT并搅拌3hr。浓缩RM，并且将水加入残余物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供g油状产物。
步骤G
将亚硫酰氯(2.5mL,29.81mmol)加入步骤F的产物(1.2g,3.72mmol)在THF(10mL)中的溶液，并且在RT下搅拌hr。浓缩RM，并且将残余物用饱和碳酸氢盐溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供610mg油状粗产物。直接进行下一步骤，没有任何纯化。
根据方法5步骤D，从步骤G的产物(600mg,2.41mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(497mg,2.66mmol)、和碘化亚铜(69mg,0.36mmol)、1,2-二氨基环己烷(41mg,0.362mmol)、甲酸(3mL)开始进一步合成该化合物。
收率：0.025g(2.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(s,1H);7.60(s,1H);7.49(d,1H);7.33(d,3H);7.20(d,2H);5.63(q,1H);4.25(q,1H);2.77(t,2H);2.63-2.51(m,7H);2.04-1.83(m,3H);,HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.77min(96.6%).
实施例186：(S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.326g,2mmol)、5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(1当量,0.402g,2mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.038g,0.2mmol)、氟化铯(2当量,0.605g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.024mL,0.2mmol)开始合成该化合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在10mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-甲基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.014g(2.4%);MS m/z 294.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.40-2.43(m,3H);4.11-4.14(m,H);4.79-4.84(m,H);5.68-5.74(m,H);7.06-7.16(m,H);7.21-7.27(m,H);7.30-7.39(m,5H);8.08-8.14(m,H);12.40(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.57min(99.6%).
实施例187：(S)-3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.328g,2mmol)、4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(1当量,0.412g,2mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.040g,0.2mmol)、氟化铯(2当量,0.608g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.024mL,0.2mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.078g(13.6%)
将(S)-3-(4,5-二氨基-2-氟苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。通过半制备HPLC(含有0,04%TFA的乙腈/水梯度)进一步纯化是必需的。
总收率：0.003g(1.5%,TFA盐的计算值);MS m/z 298.0(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.06min(100%).
实施例188：(S)-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.082g,0.5mmol)、5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(1当量,0.103g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.010g,0.05mmol)、氟化铯(2当量,0.152g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-氟苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。通过半制备HPLC(含有0,04%TFA的乙腈/水梯度)进一步纯化是必需的。
收率：0.008g(3.9%,TFA盐的计算值);MS m/z 298.0(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.11-4.15(m,H);4.80-4.85(m,H);5.72-5.76(m,H);7.21-7.25(m,H);7.29(s,H);7.31-7.32(m,2H);7.36-7.38(m,2H);7.44(s,H);8.46(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.92min(100%).
实施例189：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(环己基甲基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(10g,5.72mmol)加入通过将钠金属(1.26g,5.72mmol)溶解于乙醇(20mL)中新鲜制备的乙醇钠溶液，并且在室温下搅拌30min。在0°C下将溴甲基环己烷(5g,2.82mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液逐滴加入反应混合物，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化，通过用石油醚中的30%乙酸乙酯洗脱以获得5.1g(35%)粘性固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
将步骤A的产物(5g,10.7mmol)和浓HCl(100mL)的混合物回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以提供1.55g(71.5%)HCl盐形式的产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.1mL,15.1mmol)加入步骤B的产物(1.5g,7.3mmol)在甲醇(30mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并干燥以提供1.15g(85.18%)固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤D
在-15°C下将步骤C的产物(1.1g,5.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入搅拌的氢化铝锂(340mg,8.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供500mg(60%)黄色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
将氯甲酸苄酯(3.65g,21.3mmol)加入搅拌的步骤D的产物(2g,14.2mmol)、三乙胺(4mL,28.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，利用石油醚中的50%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供1g(25.6%)粘性固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(2.2mL,28.4mmol)加入搅拌的步骤E的产物(1g,3.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供500mg(75.75%)固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤G
将步骤F的产物(450mg,2.4mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(620mg,3.3mmol)、氟化铯(730mg,4.8mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(20mg)和碘化亚铜(35mg)加入反应混合物，再继续通气5min并在密封管中于120°C下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二噁烷洗涤并在减压下浓缩以获得粗产物。利用氯仿中的2%甲醇作为洗脱液通过制备TLC将其纯化以提供200mg(29%)固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤H
将步骤G的产物(190mg,6.57mmol)在甲酸(2mL)中的混合物在70°C下加热2小时。将反应混合物冷却至0°C并用碳酸氢钠溶液碱化。将化合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将化合物用醚研制以提供120mg(61.22%)固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤I
在0°C下将醚中的1M HCl(0.4mL)加入搅拌的步骤H的产物(110mg,0.36mmol)在丙酮(3mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，用戊烷洗涤并真空干燥以提供固体状产物。
收率：96mg(78%),MS m/z 300.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(d,1H);7.88(t,2H);7.61(d,1H);4.71(s,1H);4.62(d,1H);4.20(d,1H);1.80(d,1H);1.75-1.41(m,6H);1.38-1.07(m,4H);0.86-0.80(m,2H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.89min(100%).;手性HPLC:99.27%
实施例190：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-环己基噁唑烷-2-酮
步骤A
在氮气和0°C下将氢化铝锂(0.84g,22.292mmol)一次性加入L-(+)环己基甘氨酸(1.0g,6.369mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液。在70°C下将反应物质缓慢加热至回流，保持5hr。将反应物质用乙酸乙酯终止并依次用水和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供0.6g(65.9%)灰白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在0°C下将三乙胺(0.93g,9.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.189g,5.454mmol)加入步骤A的产物(0.6g,4.198mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。将反应物质在室温下搅拌4hr。将反应物质用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的15%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供0.6g(60%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.77ml,24.69mmol)缓慢地逐滴加入步骤B的产物，并且在室温下搅拌4hr。在真空中去除过量的亚硫酰氯，与石油醚共蒸馏两次以提供粗化合物。利用石油醚中的15%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供0.2g(47.9%)黄色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤D
将步骤C的产物(200mg,1.1834mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(220mg,1.1834mmol)、氟化铯(350mg,2.366mmol)和碘化亚铜(22mg,0.1183mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物用氩气通气10min。将1,2-二氨基环己烷(13mg,0.1183mmol)加入反应混合物并再继续通气10min。将反应物质在密封管中于95-100°C下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并在减压下浓缩以提供300mg粗化合物。通过LC-MS，该粗化合物显示出34.9%产物。将该粗化合物直接用于下一步骤。
步骤E
将步骤D的产物(300mg)、甲酸(5mL)的溶液在70°C下搅拌30min，并且将反应混合物在减压下浓缩。将所得的残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。利用氯仿中的3%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供100mg产物100，纯度为84%。通过制备HPLC进一步纯化。将获得的prep mL在减压下浓缩，并且在氯仿和水之间分配。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供40mg(37.3%)灰白色固体状产物。
步骤F
在0°C下将醚中的1M HCl(0.16ml,0.16mmol)加入搅拌的步骤E的产物(40mg,0.14mmol)在丙酮(5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。固体沉淀出来。将溶剂在真空下完全蒸馏。将固体溶解于蒸馏水中并冷冻干燥以提供40mg灰白色固体状产物。
收率：0.040g MS m/z 286.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,D2O):δ9.12(d,1H);7.93-7.87(m,2H);7.64(d,1H);4.95-4.60(与D2O混合,3H);4.58-4.46(m,1H);1.65-1.50(m,5H);1.14-.93(m,5H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 8.85min(100%).手性HPLC:99.61%
实施例191：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-苯基环己基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下于20min的时间中将异氰基乙酸乙酯(2g,20.68mmol)逐滴加入叔丁醇钾(2.3g,20.68mmol)在THF(50mL)中的溶液，在室温下搅拌30min。然后在30min的时间中逐滴加入THF(50mL)中的4-苯基环己酮(3.0g;17.24mmol)，随后在室温下搅拌过夜。在反应完成时，将反应混合物用碎冰终止，然后在乙酸乙酯中萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x100mL)然后盐水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥以获得粗产物。通过使用中性氧化铝柱色谱将粗产物纯化，用石油醚中的50%乙酸乙酯洗脱以获得(2.5g,62.5%)褐色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在Parr装置中，于80psi压力下将步骤A的产物(2.5g,8.73mmol)在乙醇(200mL)中的溶液在10%Pd-C(2g)上氢化18h。将反应物质通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤物在真空中浓缩以提供褐色浆状产物(2g,79.68%)，其未进一步表征而使用。
步骤C
将盐酸(35%)(150mL)中的步骤B的产物(2g,6.97mmol)的化合物回流16h。然后将反应混合物与甲苯共蒸馏2次，随后用二乙醚洗涤以去除有机杂质，并且在真空中浓缩以获得4g灰白色固体状产物(1.5g,83.33%)，其直接用于其他步骤。
根据方法6从步骤C开始，从亚硫酰氯(1mL,12.87mmol)、三乙胺(1.2mL,8.86mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.75mL,3.5mmol)、硼氢化钠(2.7g,47.32mmol)开始进一步合成标题化合物。然后在真空中浓缩以获得浅黄色油性液体状的混合的立体异构体1.2g(76.15%)。将异构体通过手性制备HPLC分离以获得每种异构体600mg。
手性制备HPLC条件
柱：Chiralpak ADH(250x20mm)5μ
流动相：己烷:乙醇:DEA (95:5)
流速：18mL/min
波长：210nm
稀释剂：EtOH-己烷
之后根据方法6从氯化物(0.44g,3.76mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(0.358g,1.91mmol)、氟化铯(0.58g,3.8mmol)和碘化铜(II)(54mg,0.28mmol)、甲酸(5mL)开始将第一洗脱异构体进一步处理。
收率：0.20g(8.6%);MS m/z 362.3(M+H)+;1H NMR 400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H);8.24(d,1H);7.75-7.56(m,2H);7.30-7.11(m,6H);4.65(d,1H);4.49-4.37(m,2H);2.49-2.42(m,1H);1.77-1.62(m,5H);1.35-1.19(m,4H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 14.57min(95.25%).
实施例192：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基哌啶-4-基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从1-苯基哌啶-4-甲醛(5g,26.4mmol)、氰化钾(2.57g,3.96mmol)、碳酸铵(12.5g,79.3mmol)、亚硫酰氯(5mL,61.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(2g,2mL,9.6mmol)、三乙胺(2.5mL,17.6mmol)、LAH(0.98g,25.86mmol)开始合成该化合物。
在步骤E，利用手性制备HPLC将1.5g外消旋物分离为异构体。柱：Chiralpak ADH  (250x 20mm)5μ
流动相：己烷:乙醇:DEA (90:10:0.1)
流速：40mL/min
波长：210nm
稀释剂：EtOH-己烷
根据方法6从亚硫酰氯(1.57g,2mL,13.24mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(0.25g,1.34mmol)、氟化铯(0.37g,5.58mmol)和碘化铜(I)(35mg)、甲酸(4mL)开始将0.35g第一洗脱对映体进一步处理。
收率：0.060g(0.6%);MS m/z 363.2(M+H)+;1H NMR 400MHz,DMSO-d6):δ12.65(Bs,1H);8.28(s,1H);7.59(s,1H);7.62(d,1H);7.36-7.33(q,1H);7.16(t,2H);6.87-6.70(m,3H);4.73(t,1H);4.48(q,1H);4.2(q,1H);3.66(s,2H);2.54-2.34(与DMSO混合,2H);1.57-1.17(m,5H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 4.80min(95.0%).
实施例193：(S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将SOCl2(6.7mL,92.90mmol)逐滴加入搅拌的哌啶-4-羧酸(4g,30.96mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，将所得的反应混合物加热至回流，保持16hr。将反应混合物在减压下浓缩以提供灰白色固体状产物(4.7g,85%)。
步骤B
在0°C下将Et3N(14.4mL,103.35mmol)加入搅拌的步骤A的产物(3.7g,20.67mmol)在DCM(75mL)中的悬浮液，然后逐滴加入BOC酐(13.3mL,62.01mmol)，将所得的反应混合物在室温下搅拌16hr。将水(50mL)加入反应混合物，将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。利用氯仿中的2%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供无色液体状产物(5g,99%)。
步骤C
在0°C下将无水四氢呋喃(25mL)中的步骤B的产物(5g,20.57mmol)逐滴加入搅拌的氢化铝锂(937mg,24.69mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮液，将所得的反应混合物在0°C下搅拌2hr。将反应混合物用饱和硫酸钠终止，将所得的反应混合物在室温下搅拌1hr，通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用硫酸钠干燥，在减压下浓缩以提供化合物，将白色固体状产物(3.5g,79%)用于下一步骤，未进一步纯化。
步骤D
将IBX(9.1g,32.55mmol)加入搅拌的步骤C的化合物(3.5g,16.279mmol)在DCM(70mL)中的溶液，将所得的反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物过滤，将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的50%乙酸乙酯在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将其纯化以提供2g(58%)无色粘性化合物状产物。
根据方法6进一步合成该化合物。
实施例194：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基乙基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.95g,59.6mmol)加入钠金属(1.86g,80.86mmol)在乙醇中的溶液并在室温下搅拌30分钟，将上述反应物质冷却至0°C后，在15分钟缓慢加入苯基甲基溴(10g,54.2mmol)，并且将反应物质加热至75°C，保持14hr。将反应物质在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供8.0g(64%)褐色液体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(0.5g,2.16mmol)在70%HCl 5.0ml,10.0vol)中的混合物加热至100°C，保持14hr，并且将反应物质在减压下蒸发以提供0.28g(77%)产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(0.75g,5.02mmol)加入步骤B的产物(0.3g,1.6mmmol)在甲醇(3mL)中的溶液，并且在回流下加热15h。在真空中去除挥发物，并且将所得的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供0.26g(81.2%)浅黄色液体状产物。
步骤D
在0°C下将步骤C的产物(0.2g,1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入氢化铝锂(43mg,1.1mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌15min。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并通过硅藻土过滤，用氯仿洗涤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供150mg(88.18%)浅褐色液体状产物。
步骤E
在室温下将三乙胺(2.6mL,16.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.08mL,9.08mmol)依次加入步骤D的产物(1.5g,9.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并搅拌15h。将RM倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过快速柱色谱将其纯化以提供1.65g(66.5%)浅黄色浆状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1.64mL,17.8mmol)加入步骤E的产物(0.56g,2.12mmo)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌15h。在真空中去除挥发物，与甲苯共蒸馏两次以提供粗化合物。利用石油醚中的50%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供340mg(86.8%)浅褐色浆状产物，其在静置时结晶为膏状固体。
根据方法5从步骤D开始进一步合成该化合物。
步骤F的产物(200mg,1.0mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(230mg,1.2mmol)、氟化铯(228mg,1.5mmol)和碘化亚铜(13mg,0.15mmol)、1,2-二氨基环己烷(17mg,0.15mmol)、甲酸(5mL)。
收率：0.055g(17.7.1%);MS m/z 308.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ14.5(s,1H);9.50(s,1H);8.10(d,1H);7.90(s,1H);7.78(d,1H);7.30(d,6H);7.22(s,2H);7.04(d,1H);5.02(s,1H);4.37-4.29(m,2H);3.19(s,1H);1.26(d,1H),1.17(d,3H);,HPLC(λ=214nm),[A]:rt 9.84min(100%).
实施例195：(S)-4-(4-丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将亚硫酰氯(8mL,110.3mmol)加入搅拌的化合物2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(10g,55.19mmol)在甲醇(100mL)中的溶液并回流过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将水层用固体碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供10g(78%)白色固体状产物。
步骤B
将三乙胺(5.4mL,38.87mmol)、BOC酐(2.9mL,12.95mmol)依次加入搅拌的化合物步骤A的产物(3g,12.95mmol)在无水二噁烯(40mL)中的溶液，并且在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供2g固体状产物(52%)。
步骤C
将溴丙烷(0.4mL,4.40mmol)、碳酸钾(935mg,6.77mmol)依次加入搅拌的步骤A的产物(1g,3.38mmol)在乙腈中的溶液并回流过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供1g(87%)油状产物。
步骤D
在0°C下将四氢呋喃(10mL)中的步骤C的产物(900mg,2.67mmol)逐滴加入氢化铝锂(300mg,8.01mmoL)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌5h。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供800mg(96%)灰白色固体状产物。
步骤E
在0°C下将亚硫酰氯(1.4mL,19.41mmol)加入搅拌的化合物步骤D的产物(750mg,2.42mmol)在四氢呋喃(75mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物。通过用正戊烷洗涤来将粗产物纯化以提供505mg(87%)浅褐色固体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤E的产物(500mg,2.12mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(480mg,2.55mmol)、氟化铯(580mg,3.82mmol)、1,2-二氨基环己烷(29mg,.25mmol)和碘化亚铜(49mg,.25mmol)、甲酸(5mL)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.037g(4.1%);MS m/z 352.3(M+H)+;1H NMR 400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,1H);8.10(s,1H);7.91(d,1H);7.77(d,2H);7.06(d,2H);6.81(d,2H);5.00(s,1H);4.43(t,1H);4.22(q,1H);3.86(t,2H);2.89-2.77(m,2H);1.73-1.65(m,2H);0.98-0.94(m,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.33min(100%).
实施例196：(S)-4-(4-异丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将2-碘丙烷(.45mL,4.40mmol)、碳酸钾(1g,6.77mmol)依次加入搅拌的(S)-1-(甲氧基羰基)-2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1g,3.38mmol)在乙腈中的溶液并回流过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供900g(78%)油状产物。
步骤B
在0°C下将四氢呋喃(10mL)中的步骤A的产物(600mg,2.61mmol)逐滴加入氢化铝锂(300g,8.01mmoL)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌5h。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供600g(75%)灰白色固体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.13mL,15.53mmol)加入搅拌的化合物180b(600mg,1.94mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物。通过用正戊烷洗涤来将粗产物纯化以提供415mg(91%)浅褐色固体状的180c。
根据方法5从步骤D开始，从步骤C的产物(400mg,1.70mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(397mg,2.12mmol)、氟化铯(485mg,3.19mmol)、1,2-二氨基环己烷(24mg,.21mmol)、碘化亚铜(40mg,.21mmol)、甲酸(5mL)、1M醚-HCl(0.18mL,0.18mmol)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.45g(7.5%);MS m/z 352.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,1H);8.09(s,1H);7.91(d,1H);7.76(d,1H);7.05(d,2H);6.77(d,2H);5.00(s,1H);4.55-4.42(m,2H);4.23(s,1H);2.89-2.76(m,2H);1.22(s,6H)HPLC(λ=214nm),[A]:rt 10.45min(100%),手性HPLC:88.05%;
实施例197：(S)-4-(4-(环己基氧基)苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
环己基溴(30mL,163.06mmol)、对羟基苯甲醛(20g,163.7mmol)、催化量的碘化四丁铵(500mg)和碳酸钾(113g,138.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物，并且在140°C下搅拌18h。将反应混合物倒入冰水中并用二乙醚萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供18g(53.8%)产物。
步骤B
将马尿酸(3.17g,17.72mmol)、无水乙酸钠(1.45g,17.72mmol)依次加入步骤A的产物(3.6g,17.72mmol)在乙酸酐(20ML)中的溶液并回流18h。将反应混合物冷却至0°C并加入乙醇(20mL)，静置2h。将沉淀的固体过滤，用乙醇和热水洗涤并真空干燥以提供2.6g(42.5%)白色固体状产物。
步骤C
将步骤B的产物(10g,28.82mmol)和3N盐酸(100mL)的混合物在回流温度下加热12h。将反应混合物在减压下浓缩并真空干燥以提供10g(95%)褐色固体状的步骤C的产物。
步骤D
在Parr装置中于60psi下将步骤C的产物(10g,27.39mmol)在乙醇(120mL)中的溶液在10%Pd-C(2g)上氢化6h。将反应物质通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供5g(50%)褐色固体状产物。
步骤E
在氩气气氛和0°C下将亚硫酰氯(3mL,40.87mmol)加入步骤D的产物(5.0g,13.62mmoL)在甲醇(50ml)中的溶液，并且在65°C下加热12h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供白色固体状产物(5.0g,96%)。
步骤F
在0°C下将氢化铝锂(550mg,13.12mmol)分三批加入步骤E的产物(5g,13.12mmol)在无水THF(60mL)中的溶液，并且在室温下搅拌12h。将反应混合物冷却至0°C，用饱和NH4Cl溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用60-120二氧化硅目通过柱色谱将粗化合物纯化，纯化合物在氯仿中的2%甲醇洗脱，以提供3g(68.3%)褐色固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(3.0g,8.84mmol)加入10%Pd-C(300mg,10%)在乙酸(50mL)中的溶液，并且在par装置中于80Psi下氢化36h。通过硅藻土垫过滤催化剂，在真空中浓缩并干燥以提供1.5g(68.3%)无色液体状产物。
步骤H
将Boc酐(0.56mL,2.46mmol)加入步骤G的产物(500mg,2.00mmol)和三乙胺(0.54mL,4.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供350mg(50%)黄色液体状产物。
步骤I
在0°C下将亚硫酰氯(0.6mL,8.02mmol)加入步骤H的产物(350mg,1.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用氯仿萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供200mg(72.7%)无色液体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤I的产物(200mg,0.727mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(152mg,0.872mmol)、氟化铯(165mg,1.08mmol)和碘化亚铜(20mg,0.109mmol)、1,2-二氨基环己烷(12mg,0.108mmol)、甲酸(10mL)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.100g(35.1%);MS m/z 392.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.54(s,bs);8.25(s,1H);7.79(s,1H);7.79(s,1H);7.61(s,1H);7.39(d,1H);7.05(d,2H);6.81(d,2H);4.86(s,1H);4.40-4.14(m,3H);2.82-2.74(m,2H);1.87(s,2H);1.69(s,2H);1.36-1.23(m,6H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.61min(96.4%).
实施例198：4-(4-吗啉代苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(10g,0.82mmol)和吗啉(50mL)的混合物在100°C下于钢制反应釜中搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用二乙醚萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供7g粘性固体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(7g,37.23mmol)和浓HCl的混合物回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得8.3g(96.3%)HCl盐形式的产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(5.8mL,80.30mmol)加入步骤B的产物(8.3g,40.19mmol)在甲醇(80mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在EtOAC和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并干燥以提供6g(67.5%)固体状产物。
步骤D
在-15°C下将步骤C的产物(6g,27.32mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入氢化铝锂(2g,54.21mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供4.12g(78.58%)黄色固体状产物。
步骤E
将步骤D的产物(4.1g,21.2mmol)、亚硫酰氯(4.5mL,63.8mmol)在氯仿(25mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并干燥以提供4g(91.3%)油状产物。
步骤F
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.64g,0.058mmol)加入通过将钠金属(890mg,38.80mmol)溶解于乙醇(20mL)中新鲜制备的乙醇钠溶液，并且在室温下搅拌30min。在0°C下将步骤E的产物(4g,19.42mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液逐滴加入反应混合物，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化，通过用石油醚中的30%乙酸乙酯洗脱以获得6g(81%)粘性固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(6g,15.3mmol)和浓HCl的混合物回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以提供3.5g(91.6%)HCl盐形式的产物。
步骤H
在0°C下将亚硫酰氯(1.56mL,21mmol)加入步骤G的产物(3.5g,14mmol)在甲醇(30mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在EtOAC和饱和NaHCO3溶液之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并干燥以提供3g(81%)固体状产物。
步骤I
在-15°C下将步骤H的产物(2g,7.57mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入搅拌的氢化铝锂(2g,7.57mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供1.6g(89.8%)黄色固体状产物。
步骤K
将Boc酐加入搅拌的步骤I的产物(1.6g,6.77mmol)、三乙胺(1.4mL,13.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供700mg(30.83%)粘性固体状产物。
步骤L
在0°C下将亚硫酰氯(0.7mL,0.96mmol)加入搅拌的步骤K的产物(700mg,0.48mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用氯仿萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供200mg(38%)固体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤L的产物(175mg,0.67mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(140mg,0.8mmol)、氟化铯(200mg,1.32mmol)、1,2-二氨基环己烷(20mg)和碘化亚铜(35mg)、甲酸(2mL)、醚中的1M HCl(0.2mL)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.035g(13.8%);MS m/z 379.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(s,1H);8.08(s,1H);7.87(d,1H);7.72(d,1H);4.98(q,1H);4.42(t,2H);4.20(q,2H);3.75(s,4H);3.09(s,4H);2.85-2.78(m,2H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.59min(99.18%)
实施例199：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯乙基噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(9.39g,43.22mmol)加入通过将钠(2.49g,108.05mmol)加入无水乙醇(80mL)获得的新鲜制备的乙醇钠。使RM升温至室温并搅拌25min。冷却至0°C并加入(2-溴乙基)苯(8.0g,43.22mmol)的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌1h，在回流下加热15h。将溶剂在真空中蒸发，并且将所得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供2.89g(20.83%)膏状固体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(2.88g,8.97mmol)在浓盐酸(20mL)中的悬浮液在回流下加热26h。将挥发物在真空中蒸发，与甲苯共蒸发并在减压下干燥以提供1.46g(90.96%)灰白色固体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.2mL,16.44mmol)加入步骤B的产物(1.45g,8.10mmmol)在甲醇(20mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热15h。将挥发物在真空中蒸发，并且将所得的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供1.36g(87.2%)浅黄色液体状产物。
步骤D
在0°C下将步骤C的产物(1.05g,5.44mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入氢化铝锂(206mg,5.44mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液。将反应物质搅拌15min。再冷却至0°C并用饱和硫酸钠溶液终止。通过硅藻土过滤，用氯仿洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供800mg(89.18%)浅褐色液体状产物。
步骤E
在室温下将三乙胺(1.4mL,10.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.4mL,6.10mmol)依次加入步骤D的产物(800mg,4.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并搅拌15h。将RM倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过快速柱色谱纯化提供800mg(62.5%)浅黄色浆状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(2.0mL,27.39mmol)加入步骤E的产物(800mg,3.02mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌15h。将挥发物在真空中蒸发，与甲苯共蒸馏两次以提供粗产物。利用石油醚中的50%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供500mg(86.8%)浅褐色浆状的步骤F的产物，其在静置时结晶为膏状固体。
根据方法5从步骤D开始，从步骤F的产物(480mg,2.51mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(470mg,2.51mmol)、氟化铯(572mg,3.76mmol)和碘化亚铜(72mg,0.376mmol)、1,2-二氨基环己烷(43mg,0.376mmol)、甲酸(5mL)、醚中的1M HCl(0.39mL,0.39mmol)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.235g(10.3%);MS m/z 308.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H);7.99(s,1H);7.85(d,1H);7.58(d,1H);7.22(t,2H);7.16-7.10(m,3H);4.76-4.75(m,1H);4.60(t,1H);4.36-4.32(m,1H);2.61--2.50(与DMSO混合,2H);1.90-1.81(m,2H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt9.20min(100%).
实施例200：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(环己基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从4-(环己基氧基)苯甲醛(4g,19.60mmol)、氰化钾(1.60g,24.50mmol)、碳酸铵(5.64g,58.8mmol)、10%氢氧化钠水溶液(80mL)、10%氢氧化钠水溶液(120mL)、二碳酸二叔丁酯(14.47g,66mmol)、碳酸钾(1.78g,129.94mmol)、碘代甲烷(1.46g,10.31mmol)、硼氢化钠(1.13g,29.76mmol)、亚硫酰氯(20mL,273.9mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(561mg,3.0mmol)、氟化铯(912mg,6.0mmol)、碘化亚铜(85mg,0.45mmol)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：120mg(1.6%),MS m/z 378.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H);7.62(s,1H);7.48(d,1H);7.19(d,3H);6.81(d,2H);5.33(t,2H);4.79(t,1H);4.17(t,1H);4.14(s,1H);1.9(t,2H);1.75(d,2H);1.56-1.25(m,6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.40min(100%).
实施例201：(S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
将(S)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮用作起始原料，并且上文已描述该合成。
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.1g,0.45mmol)、5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(1当量,0.091g,0.45mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.009g,0.045mmol)、氟化铯(2当量,0.137g,0.9mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.092g(59.9%)
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-甲基苯基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.016g(16.9%)
总收率：10.1%;MS m/z 352.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.89-0.92(m,3H);1.60-1.71(m,2H);2.40-2.42(m,3H);3.81-3.84(m,2H);4.08-4.12(m,H);4.75-4.79(m,H);5.60-5.64(m,H);6.83-6.86(m,2H);7.04-7.13(m,H);7.26-7.35(m,3H);8.08-8.14(m,H);12.40(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.99min(93.8%).
实施例202：(S)-3-(6,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
将(S)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮用作起始原料，并且上文已描述该合成。
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.1g,0.45mmol)、5-溴-3,4-二甲基苯-1,2-二胺(1当量,0.097g,0.45mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.009g,0.045mmol)、氟化铯(2当量,0.137g,0.9mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.020g(12.5%)
将(S)-3-(4,5-二氨基-2,3-二甲基苯基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.008g(39.1%)
总收率：4.9%;MS m/z 366.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ0.89-0.93(m,3H);1.61-1.69(m,2H);2.16(br s,3H);2.39(br s,3H);3.78-3.86(m,2H);4.30-4.34(m,H);4.77-4.86(m,H);5.57-5.63(m,H);6.82-6.83(m,2H);7.29-7.31(m,2H);7.40-7.49(m,H);8.09(br s,H);12.36(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.71min(90.9%).
实施例203：(S)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将2-甲氧基乙醇(0.389mg,5.12mmol)、三苯膦(1.68g,6.4mmol)加入(甲氧基羰基)(4-羟基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,4.27mmol)在THF(20mL)中的溶液，搅拌10min。加入DEAD(1.16g,6.4mmol)。然后加热至回流过夜。当起始原料完全消耗时，将反应混合物冷却至室温。然后用水稀释，在乙酸乙酯中萃取3次。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x100mL)然后盐水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。然后在真空中浓缩以获得800mg(57.14%)浅黄色油性液体状产物。
步骤B
在0°C下将硼氢化钠(500mg,13.27mmol)分批加入步骤A的产物(800mg,3.31mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并且在RT下充分搅拌16h。然后将甲醇蒸馏，并且将获得的残余物在乙酸乙酯中萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x100mL)然后盐水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。然后在真空中浓缩以获得700mg(97.22%)浅黄色油性液体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(0.32mL,4.5mmol)加入步骤B的产物(700mg,2.25mmol)在无水THF(20ml)中的溶液，并且在RT下充分搅拌16h。然后将RM在真空中浓缩以获得450mg(84%)浅黄色固体状产物。
根据方法6从步骤C的产物(0.45g,1.89mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(0.355g,1.89mmol)、氟化铯(0.577g,3.79mmol)和碘化铜(II)(54mg,0.28mmol)、2-二氨基环己烷(32mg,0.28mmol)、甲酸(5mL)开始进一步合成该化合物。收率：0.2g(29.9%);MS m/z 354.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(Bs,1H);7.91(d,1H);7.55(d,1H);7.26-7.20(与CDCl3混合,3H);6.85(d,2H);5.35(q,1H);4.79(t,1H);4.26(q,1H);4.05(t,2H);3.71(t,2H)3.43(d,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 9.98min(96.48%).
实施例204：(S)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5从4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛(3g,15.70mmol)、2.3M正丁基锂(13.65mL,15.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.21g,17mmol)、次氯酸叔丁酯(2.7mL,22.32mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.66g,22.72mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(0.9g在57mL水中)、二水合锇酸盐(100mg,0.29mmol)、亚硫酰氯(1.2mL,16.49mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(0.31mg,0.1.672mmol)、和碘化亚铜(44mg,0.228)、1,2-二氨基环己烷(26mg,0.228)、甲酸(3mL)开始合成该化合物。收率：0.110g(2.0%);MS m/z 367.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.40(Bs,1H);7.89(s,1H);7.53(s,1H);7.26-7.19(与CDCl3混合,5H);6.81(d,2H);5.33(t,1H);4.79(q,1H);4.25(t,1H);4.00(t,2H);2.70(t,2H);2.34-2.25(m,6H);,HPLC(λ=214nm),[A]:rt 5.79min(94.7%).
实施例205：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(4g,23.25mmol)、氰化钾(1.8mg,27.90mmol)、碳酸铵(10.95g,69.76mmol)、10%氢氧化钠水溶液(50mL)、亚硫酰氯(2.6mL,36.86mmol)、硼氢化钠(2.31g,64.37mmol)、三乙胺(2.4mL,17.73mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.5mL,7.09mmol)、亚硫酰氯(3.3mL,46.2mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(0.734g,3.93mmol)、氟化铯(1.19g,7.86mmol)和碘化铜(II)(112mg,5.89mmol)、1,2-二氨基环己烷(67mg,5.89mmol)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：175mg(2.2%).MS m/z 346.3(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(bs,1H);7.97(s,1H);7.72(bs,1H);7.39(s,1H);7.26(s,1H);6.37(d,1H);5.87(s,1H);4.83(t,1H);4.47(t,1H);3.70(s,3H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 9.17min(100%).
实施例206：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二乙基氨基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从(R)-1-(4-(二乙基氨基)苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.500g,21.623mmol)、亚硫酰氯(0.95mL,12.98mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(219mg,1.175mmol)、氟化铯(324mg,2.136mmole)和碘化亚铜(30mg,0.160mmole)、1,2-二氨基环己烷(0.02,0.1602mmole)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：0.05g(0.6%).MS m/z 351.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(d,1H);8.17(d,1H);7.56-7.13(m,5H);6.55(d,2H);5.54(t,1H);4.75(t,1H);4.09(t,1H);3.39-3.20(m,4H);1.23-0.98(m,6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 6.04min(97.7%).
实施例207：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从(R)-1-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.350g,0.951mmol)、亚硫酰氯(0.55mL,7.608mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(111mg,0.598mmol)、氟化铯(165mg,1.08mmole)和碘化亚铜(15mg,0.081mmole)、1,2-二氨基环己烷(0.06,0.598mmole)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：0.04g(10.8%).MS m/z 411.4(M+H)+;1H-NMR 400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H);7.60-7.45(m,2H);7.26-7.11(与CDCl3混合,3H);6.61(d,2H);5.60(t,1H);4.77(t,1H);4.33(t,1H);3.60-3.49(m,8H);3.32(s,6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.09min(96%).
实施例208：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二环丙基氨基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(6g,0.0495mole)、环丙基胺(10.3ml,0.1487mole)和碳酸钾(34.21g,0.198mole)在DMSO(50mL)中的悬浮液回流6小时。将反应物质冷却，倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗化合物，利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供5g白色固体状产物。
步骤B
在室温下将氰基硼氢化钠(2.98g,47.4mmol)加入搅拌的步骤A的产物(5g,31.64mmol)在乙酸(40ml)和1-乙氧基环丙氧基三甲基硅烷中的溶液，并且加热至85°C，保持3小时。冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液&盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩而获得粗化合物。利用石油醚中的8%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱将其纯化以提供3g白色结晶固体状产物。
步骤C
在-45°C下将甲苯(11.47ml,20.2mmol)中的25%DIBAL逐滴加入步骤B的产物(2g,10mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液并搅拌1.5h，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50ml)终止并用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层分离并用水、盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗化合物，利用石油醚中的40%乙酸乙酯作为洗脱液在氧化铝上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供2g黄色液体状产物。
根据方法5从步骤C的产物(1.6g,7.96mmol)、己烷中的2.3M正丁基锂(6.19mL,14.92mmol)、甲基三苯基溴化鏻(6.68g,15.92mmol)、次氯酸叔丁酯(2mL,18.85mmol)、Boc氨基甲酸酯(2.17g,18.60mmol)、(DHQ)2PHAL(240mg,0.309mmol)、二水合锇酸钾(90mg,0.247mmol)、亚硫酰氯(0.439mL,6.024mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(130mg,0.697mmol)、氟化铯(212mg,1.395mmole)和碘化亚铜(20mg,0.104mmole)、1,2-二氨基环己烷(1mL)、乙酸甲脒(23mg,0.219mmole)开始进一步合成该化合物。收率：0.03g(0.6%).MS m/z 375.3(M+H)+;1H-NMR 400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H);7.67(s,1H);7.52(s,1H);7.15(d,3H);6.96(d,2H);5.34(q,1H);4.77(t,1H);4.27(q,1H);2.40-2.38(t,1H);0.88-0.80(m,4H);0.64-0.63(m,4H);,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.39min(95%).
实施例209：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(联苯基-4-基)噁唑烷-2-酮
如方法5所述，从4-乙烯基联苯(1.55g 8.6mmol)、氨基甲酸乙酯(2.38g,26.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.6g,13.2mmol)、(DHQ)2PHAL(0.402g,0.52mmol)、K2OsO4x2H2O(0.127g,0.34mmol)、0.38M NaOH水溶液(74mL,28mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.35g,1.5mmol)、碘化铜(I)(0.029g,0.15mmol)、氟化铯(0.456g,3mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.018mL,0.15mmol)、原甲酸三乙酯(10ml)开始合成该化合物。
收率：0.011g(0.4%);MS m/z 356.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.19-4.30(m,H);4.73-4.84(m,H);5.25-5.51(m,H);7.29-7.68(m,12H);7.94-8.22(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]):rt 12.22min(100%).
实施例210、211、212：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-氧代环己基)苯基)噁唑烷-2-酮、3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-甲氧基环己基)苯基)噁唑烷-2-酮、和3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-羟基环己基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在RT下将硼氢化钠(0.54g,14.36mmol)加入4-苯基环己酮(5.0g,28.73mmol)在乙醇(50mL)中的溶液并搅拌0.5h。蒸发反应混合物，用氯化铵溶液终止反应混合物并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得5.0g白色固体状产物。
步骤B
将四丁基硫酸氢铵(1.42g,4.21mmol)然后硫酸二甲酯(14.15g,112.35mmol)加入步骤A的产物(5.0g,28.08mmol)在1:1比例的50%NaOH:甲苯的混合物中的溶液，并且在80°C下加热48h。用水稀释反应混合物，用10%HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗化合物。在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将粗化合物纯化，通过在石油醚中的2-4%乙酸乙酯中洗脱以获得4.0g无色油状产物。
步骤C
在-20°C下将氯草酸乙酯(7.16mL,63.15mmol)和AlCl3(8.42g,63.15mmol)加入步骤B的产物(2.0g,13.33mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。将混合物搅拌1h，并且升温至室温保持2h。在0°C下用饱和NaHCO3溶液终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机层分离，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供3.0g褐色液体状产物。
步骤D
将盐酸羟胺(1.44g,20.68mmol)和乙酸钠(1.69g,20.68mmol)加入步骤C的产物(2.5g,10mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，在80°C下加热2h。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得粗化合物。将粗化合物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得3.1g无色液体状产物。
步骤E
将步骤D的产物(3.1g,10.16mmol)加入10%Pd-C(0.62g,20%)在乙醇中的溶液，并且在室温和80Psi下氢化过夜。然后将催化剂通过硅藻土床过滤并蒸发溶剂以获得3.0g无色液体状产物。
步骤F
将Boc酐(2.23g,10.3mmol)加入步骤E的产物(3.0g,10.30mmol)和三乙胺(1.6mL,12.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得2.9g褐色油状粗产物。
步骤G
在RT下将硼氢化钠(0.82g,21.48mmol)加入步骤F的产物(2.1g,5.37mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并且在50°C下加热3h。在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。将粗产物用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并蒸干以提供1.5g粘性物质状产物。
步骤H
在0°C下将亚硫酰氯(2.5mL,34.38mmol)加入步骤G的产物(1.5g,4.29mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保持12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取(3x25mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得1.0g灰白色固体状产物。
步骤I
将步骤H的产物(1g,3.63mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(0.74g,3.99mmol)、氟化铯(1.1g,7.26mmol)和碘化亚铜(0.1g,0.54mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(61mg,0.22mmol)加入反应混合物并再继续通气15min。将反应物质在密封管中于120°C下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并在减压下蒸干。在中性氧化铝上通过柱色谱将粗产物纯化，通过在作为洗脱液的氯仿中的3%甲醇中洗脱以提供1g浅褐色固体状产物。
实施例211
将步骤I的产物(1.1g,2.62mmol)、甲酸(10mL)的混合物在900C下搅拌1h，并且将反应混合物在减压下浓缩以获得粗产物。将粗产物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用氯仿萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以提供粗产物。将粗产物用正戊烷研制并干燥以提供1g实施例211。MS m/z 392.5(M+H)+,HPLC[A]:rt 12.00min(92.96%).
实施例212
将用碘化钾饱和的18-冠醚-6(4.46g,16.87mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液加入实施例211的溶液(1.1g,2.81mmol)，冷却至-30°C，向其加入三溴化硼(0.8mL,8.43mmol)，并且在RT下搅拌3小时。用碳酸氢钠溶液终止反应混合物，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗化合物。在中性氧化铝上通过在氯仿中的3-4%甲醇中洗脱将粗化合物纯化以提供450mg实施例212。MS m/z 378.4(M+H)+;HPLC[A]:rt 9.95min(93.81%)
实施例210
将实施例212(0.4g,1.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入IBX(0.89g,3.18mmol)在DMSO(7mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂以获得300mg灰白色固体状的PQPL-188(HPLC~93%)。将80mg通过制备TLC进一步纯化，通过在氯仿中的4%甲醇中洗脱以获得50mg灰白色固体状的实施例153。
收率：0.05g(12.0%),MS m/z 376.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.39(d,1H);8.15(d,1H);7.61-7.20(m,7H);5.73(d,1H);4.80(t,1H);4.22(t,1H);2.98(t,1H);2.56(与DMSO混合,1H);2.21(d,2H);1.99(d,2H);1.78(d,2H),HPLC[A]:rt 10.69min(94.8%)
实施例213：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5从正丁基锂(2.3M在己烷中;3.66mL,7.32mmol)、三苯基溴化鏻(2.6g,7.32mmol)、4-(4-吗啉代环己基)苯甲醛(1g,3.66mmol)、次氯酸叔丁酯(1.13mL,8.85mmol)、Boc氨基甲酸酯(1.03g,8.85mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(360mg在10mL中)、(DHQ)2PHAL(114mg,mmol)、二水合锇酸钾(40mg,0.12mmol)、亚硫酰氯(0.6mL,8mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(160mg,0.84mmol)和氟化铯(190mg,1.26mmol)、碘化亚铜(25mg,0.13mmol)和1,2-二氨基环己烷(15mg,0.13mmol)、甲酸(10mL)开始合成该化合物。收率：40mg(2.4%),MS m/z 447.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(s,1H);8.15(s,1H);7.60-7.16(m,6H);5.69(t,1H);4.8(t,1H);4.13-4.10(q,1H);3.57(t,4H);2.56(与DMSO混合,1H);2.33(s,4H);2.11(s,1H);1.91-1.67(m,5H);1.45-1.38(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.95min(97.87%)
实施例214：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
如上文所述合成该化合物，开始于：
步骤A
1-苯基吡咯烷(1g,6.8mmol)、2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.84mL,7.5mmol)、氯化铝(1.81g,13.6mmol)。
步骤B
盐酸羟胺(0.17g,2.49mmol)；乙酸钠(0.27g,3.32mmol)。
步骤C
PdC(10%,0.02g)。
步骤D
氢化铝锂在THF中的2M溶液(1.3mL,2.62mmol)。
步骤E
二-(咪唑-1-基)甲酮(0.2g,1.23mmol)，进一步根据方法5步骤D从4-碘苯-1,2-二胺(0.066g,0.28mmol)、碘化铜(I)(0.006g,0.028mmol)、氟化铯(0.085g,0.56mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.004mL,0.028mmol)、原甲酸三乙酯(1ml)开始。
收率：0.007g(0.6%);MS m/z 349.2(M+H)+,175.4(M+2H)2+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.72(m,2H);1.90-1.98(m,4H);3.32-3.36(m,4H);4.29-4.33(m,H);4.85-4.89(m,H);5.61-5.65(m,H);7.42-7.44(m,2H);7.51-7.55(m,3H);7.61(d,H,J=2.1Hz);7.94(s,H);8.21(d,H,J=7.7Hz);8.49-8.51(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 10.69min(84.7%).
实施例215：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(哌啶-1-基)苯甲醛(2g,10.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.1g,14.3mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.9mL,14.3mmol)开始合成该化合物。
收率：1.5g(75.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.5g,8mmol)、氨基甲酸乙酯(2.22g,24.9mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.41g,12.23mmol)、(DHQ)2PHAL(0.312g,0.4mmol)、K2OsO4x2H2O(0.118g,0.32mmol)、0.41M NaOH水溶液(60.2mL,24.5mmol)。
收率：0.38g(16.2%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.38g,1.3mmol)、0.2M NaOH水溶液(35.75ml)。
收率：0.24g(75%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.24g,1mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.234g,1mmol)、碘化铜(I)(0.019g,0.1mmol)、氟化铯(0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.013mL,0.1mmol)、原甲酸三乙酯(4ml)。
收率：0.010g(6.9%)
总收率：0.010g(0.7%);MS m/z 363.2(M+H)+,182.2(M+2H)2+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.54(m,2H);1.63(br s,4H);3.08-3.10(m,4H);4.22-4.26(m,H);4.73-4.77(m,H);5.30(br s,H);6.79-6.81(m,2H);7.13-7.19(m,3H);7.50(br s,H);7.61(br s,H);7.95(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.54min (97.8%).
实施例216：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从3-(哌啶-1-基)苯甲醛(1.5g,7.9mmol)、甲基三苯基溴化鏻(3.83g,10.7mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(6.7mL,10.7mmol)开始合成该化合物。
收率：1.1g(74%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.1g,5.9mmol)、氨基甲酸乙酯(1.62g,18.21mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.76g,8.96mmol)、(DHQ)2PHAL(0.229g,0.29mmol)、K2OsO4x2H2O(0.087g,0.23mmol)、0.41M NaOH水溶液(44mL,17.9mmol)。
收率：0.2g(11.6%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.2g,0.68mmol)、0.2M NaOH水溶液(18.8ml)。
收率：0.15g(89%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.15g,0.61mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.142g,0.61mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.183g,1.22mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)、原甲酸三乙酯(10ml)。
收率：0.010g(4.5%)
总收率：0.010g(0.3%);MS m/z 363.2(M+H)+,182.2(M+2H)2+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.51-1.55(m,2H);1.60-1.64(m,4H);3.04-3.12(m,4H);4.23-4.26(m,H);4.76-4.80(m,H);5.30-5.34(m,H);6.70-6.72(m,H);6.78-6.80(m,2H);7.12-7.16(m,H);7.29(br s,H);7.46(br s,H);7.66(br s,H);7.96(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 4.43min(88%).
实施例217：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,14.12mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.8mL,14.12mmol)开始合成该化合物。
收率：0.78g(58.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.78g,4.1mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液(30.7mL,12.5mmol)。
收率：0.4g(33.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.4g,1.4mmol)、甲醇中的0.2M NaOH(37.5ml)。
收率：0.285g(60.1%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.14g,0.56mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.13g,0.56mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.17g,1.13mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)、原甲酸三乙酯(4ml)。
收率：0.062g(30.2%)
总收率：3.5%;MS m/z 365.3(M+H)+,183.4(M+2H)2+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.07-3.09(m,4H);3.77-3.79(m,4H);4.21-4.25(m,H);4.74-4.79(m,H);5.30-5.34(m,H);6.78-6.80(m,2H);7.17-7.19(m,3H);7.42(br s,H);7.58(br s,H),7.87(br s,H)HPLC(λ=214nm),[A]:rt 7.31min(98.8%).
实施例218：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从3-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,14.12mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(8.8mL,14.12mmol)开始合成该化合物。
收率：1.16g(58.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.16g,6.14mmol)、氨基甲酸乙酯(1.7g,19mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.84g,9.36mmol)、(DHQ)2PHAL(0.239g,0.31mmol)、K2OsO4x2H2O(0.09g,0.25mmol)、0.41M NaOH水溶液(46.2mL,18.7mmol)。
收率：0.27g(14.9%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.27g,0.92mmol)、0.2M NaOH水溶液(25.3ml)。
收率：0.180g(80%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.07g,0.28mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.066g,0.28mmol)、碘化铜(I)(0.006g,0.03mmol)、氟化铯(0.085g,0.56mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.004mL,0.03mmol)、原甲酸三乙酯(2ml)。
收率：0.010g(10%)
总收率：0.010g(0.7%);MS m/z 365.2(M+H)+,183.4(M+2H)2+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.00-3.10(m,4H);3.74-3.76(m,4H);4.22-4.26(m,H);4.81-4.87(m,H);5.55-5.59(m,H);6.83-6.84(m,2H);6.93(s,H);7.16-7.20(m,H);7.37(s,H);7.87(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 8.56min(93.9%).
实施例219：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在-20°C下将氯草酸乙酯(5.5mL,49.38mmol)和AlCl3(6.5g,49.38mmol)加入四氢-4-苯基-2H-吡喃(2.0g,12.34mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将混合物搅拌1h，并且升温至室温保持2h。然后在0°C下将混合物用饱和NaHCO3溶液终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供2.0g(62.5%)褐色液体状产物。
步骤B
将盐酸羟胺(1.65g,23.86mmol)和乙酸钠(1.95g,23.86mmol)加入步骤B的产物(2.5g,9.54mmol)在乙醇(25mL)中的溶液，加热至80°C，保持12h。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得2.42g(91%)无色液体状产物。
步骤C
将步骤B的产物(3.5g,12.63mmol)加入10%Pd-C(350mg,10%)在乙醇中的溶液，在氢化容器中于室温和80Psi下保持24h。然后将催化剂通过硅藻土床过滤并蒸发溶剂以获得1.7g(51.5%)无色液体状产物。
步骤D
将Boc-酐(2.5mL,11.40mmol)加入步骤C的产物(3.0g,11.40mmol)和三乙胺(2.4mL,11.40mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并且搅拌3h。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。利用中性氧化铝通过柱色谱将粗化合物纯化，纯产物在作为溶剂的石油醚中的15%乙酸乙酯洗脱以获得2.3g(56%)黄色液体状产物。
步骤E
在0°C下将氢化铝锂(150mg,3.57mmol)加入步骤C的产物(1.3g,3.57mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温保持2h，将反应混合物冷却至0°C并用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，过滤混合物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将溶液在两层之间分配，分离有机层，用盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供900mg(81.8%)浅黄色固体状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1.5mL,19.93mmol)加入步骤E的产物(800mg,2.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保持12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取(3x25mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得480mg(78%)浅黄色固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤F的产物(400mg,1.617mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(333mg,1.78mmol)、氟化铯(490mg,3.22mmol)、碘化亚铜(45mg,0.241mmol)、甲酸(5mL)开始进一步合成该产物。收率：150mg(25.5%),MSm/z 364.3(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(s,1H);8.15(s,1H);7.60(s,1H);7.55(bs,1H);7.33-7.20(m,5H);5.72(t,1H);4.80(t,1H):4.12(t,1H);3.88(d,2H);3.37-3.29(与DMSO水份混合,2H);2.60(d,1H);1.60-1.23(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.93min(98.93%).
实施例220：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在-30°C下，于5min的时间中将乙基草酰氯(13mL,114.28mmol)加入1-甲基-4-苯基哌啶(5g,28.57mmol)在DCM(50mL)中的溶液。在15min的时间中将氯化铝(15.2g,114.28mmol)分3批加入上述溶液。在-30°C下将RM搅拌1h。使RM缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌2h。将反应物质在Na2CO3水溶液中终止并在乙酸乙酯中萃取。将盐滤去并用乙酸乙酯洗涤。从滤液分离有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供2.8g(35.8%)褐色油性液体状产物。
步骤B
将乙酸钠(596mg,7.27mmol)、羟胺.HCl(505mg,7.27mmol)依次加入乙醇(8mL)中的步骤A的产物(1g,3.6mmol)，并且在回流下搅拌2h。将盐分离并用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.5g粗产物。
步骤C
将10%Pd-C(200mg)加入步骤B的产物(1.5g,5.17mmol)在乙醇(25mL)中的溶液，并且在80psi下氢化15h。将RM通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1g(70.4%)稠油状产物。
步骤D
将三乙胺(0.6mL,4.34mmol)加入步骤C的产物(1g,3.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液并搅拌15min。加入(Boc)2O(0.95mL,4.34mmol)并在RT下搅拌1hr。加入水并在乙酸乙酯中萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供700mg油状粗产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
在0°C下于5min的时间中将LAH(90mg,2.39mmol)缓慢地加入步骤D的产物(900mg,2.39mmol)在THF(15mL)中的溶液。在0°C-5°C下搅拌2h，将RM用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸乙酯洗涤。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供550mg油状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1mL,14.37mmol)加入步骤E的产物(600mg,14.37mmol)在THF(10mL)中的溶液，缓慢升温至RT并搅拌18hr。在低于45°C下浓缩RM，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供290mg黄色固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤F的产物(290mg,1.11mmol)、2-二氨基-4-溴苯(229mg,1.22mmol)、氟化铯(339mg,2.23mmol)和碘化铜(I)(31mg,0.167mmol)、1,2-二氨基环己烷(19mg,0.167mmol)、甲酸(3mL)开始进一步合成该产物。收率：50mg(11.9%),MS m/z 377.4(M+H)+;1H-NMR400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H);7.67(s,1H);7.51(s,2H);7.25-7.15(与CDCl3混合,5H);5.42-5.39(q,1H);4.79(t,1H);4.25-4.22(q,1H);2.95(d,2H);2.49-2.39(m,1H);2.30(s,3H);2.06-1.99(m,2H);1.77-1.65(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.63min(94.45%).
实施例221：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(11g,53.92mmol)、KCN(3.5g,53.9mmol)、碳酸铵(4.381g,67.40mmol)、NaOH(12g,775.32mmol)、亚硫酰氯(22.74g,313.25mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.8g,11.59mmol)、三乙胺(3.23mL,23.18mmol)、硼氢化钠(2.45g,65.01mmol)、亚硫酰氯(0.864mL,11.54mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(181mg,0.969mmol)、氟化铯(267mg,1.762mmol)、顺式-1,2-二氨基环己烷(0.015mL,0.132mmol)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：50mg(0.25%),MS m/z 378.3(M+H)+,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.39(d,1H);8.16(d,1H);7.59-7.11(m,4H);6.95(d,1H);6.28-6.72(m,2H);5.63-5.61(q,1H);4.8(t,1H);4.12(t,1H);3.07(d,4H);2.49-2.40(m,4H);2.19(s,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.53min(93.54%)
实施例222：(S)-3-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
根据方法5步骤D，从7-溴-3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶(84mg;0.4mmol;1eq.)、二噁烷(5ml)、(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(72mg;0.44mmol;1.1eq.)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol;0.1eq.)、氟化铯(121mg;0.8mmol;2eq.)、二氨基环己烷(5mg;0.04mmol;0.1eq)开始合成该化合物。
收率：57mg(48%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.37(s,3H);4.17(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=2.9Hz);4.86(t,1H,3J=8.7Hz);5.81(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=2.9Hz);7.23-7.37(m,6H);7.40-7.42(m,2H);8.17(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.78min(99.7%).
实施例223：(S)-3-(3-(三氟甲基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
根据方法5步骤D，从7-溴-3-(三氟甲基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg;0.3mmol;1eq.)、二噁烷(5ml)、(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(54mg;0.33mmol;1.1eq.)、碘化铜(I)(6mg;0.03mmol;0.1eq.)、氟化铯(91mg;0.6mmol;2eq.)、二氨基环己烷(4mg;0.04mmol;0.1eq)开始合成该化合物。
收率：39mg(37%);MS m/z 348.0(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.21(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=3.3Hz);4.90(t,1H,3J=8.7Hz);5.88(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=3.7Hz);7.29-7.33(m,1H);7.36-7.40(m,2H);7.42-7.44(m,2H);7.56(d,1H,4J=2.1Hz);7.67(dd,1H,3J=7.5Hz,2J=2.1Hz);8.15(s,1H);8.52(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.43min(98.6%).
实施例224：(S)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲醛(0.5g,3.05mmol)、甲基三苯基溴化鏻(1.47g,4.11mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(2.06mL,4.11mmol)开始合成该化合物。
收率：0.41g(82.9%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.41g,2.4mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.91g,7.75mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.75g,3.8mmol)、(DHQ)2PHAL(0.12g,0.15mmol)、K2OsO4x2H2O(0.037g,0.1mmol)、0.38M NaOH水溶液(20mL,7.6mmol)。
收率：0.3g(40.6%)
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.3g,1.3mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，并且加入5mL的TFA。在环境温度下搅拌1小时后，在减压下去除溶剂。将残余物再加入THF中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.2g,1.22mmol)和三乙胺(0.17mL,1.22mmol)。将反应在50°C下搅拌48小时，然后在减压下去除溶剂。将剩余的残余物再加入乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并利用旋转式汽化器去除溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷梯度)将产物纯化。
收率：0.12g(53.4%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.12g,0.54mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g,0.55mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.055mmol)、氟化铯(0.17g,1.1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.007mL,0.055mmol)。
收率：0.030g(16.5%)
总收率：0.010g(3%);MS m/z 388.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ4.08-4.12(m,H);4.15(s,4H);4.75-4.79(m,H);5.63-5.66(m,H);6.78-6.89(m,3H);7.25-7.29(m,2H);7.43(s,H);7.77(s,H);8.42(d,H,J=7.5Hz),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 7.55min(98.5%).
实施例225：(S)-4-(4-环己基苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-环己基苯甲醛(2.3g,12.2mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.9g,16.5mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(8.25mL,16.5mmol)开始合成该化合物。
收率：2.08g(91.4%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.08g,11.17mmol)、氨基甲酸乙酯(3.08g,34.61mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(3.35g,17.03mmol)、(DHQ)2PHAL(0.434g,0.56mmol)、K2OsO4x2H2O(0.165g,0.45mmol)、0.41M NaOH水溶液(84mL,34.05mmol)。
收率：1.35g(41.5%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.35g,4.64mmol)、0.2M NaOH水溶液(128ml)。
收率：0.675g(59.3%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.2g,0.82mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.16g,0.82mmol)、碘化铜(I)(0.016g,0.082mmol)、氟化铯(0.25g,1.63mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.010mL,0.082mmol)。
收率：0.160g(54%)
总收率：12.1%;MS m/z 362.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ1.13-1.31(m,6H);1.60-1.70(m,4H);2.38-2.42(m,H);4.10-4.14(m,H);4.78-4.82(m,H);5.71-5.75(m,H);7.17-7.19(m,2H);7.28-7.30(m,4H);7.41(br s,H);7.76(s,H);8.40-8.42(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 15.01min(98.3%).
实施例226：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(哌啶-1-基)苯甲醛(1.17g,6.18mmol)、甲基三苯基溴化鏻(2.98g,8.35mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(5.22mL,8.35mmol)开始合成该化合物。
收率：0.72g(62.2%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.72g,3.85mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液(30.7mL,12.5mmol)。
收率：0.2g(17.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.2g,0.69mmol)、0.2M NaOH水溶液(18.8ml)。
收率：0.165g(97.8%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.09g,0.37mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.07g,0.37mmol)、碘化铜(I)(0.007g,0.037mmol)、氟化铯(0.11g,0.73mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.005mL,0.037mmol)。
收率：0.02g(15.1%)
总收率：1.6%;MS m/z 363.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.63-1.72(m,2H);1.90-1.98(m,4H);3.32-3.36(m,4H);4.29-4.33(m,H);4.85-4.89(m,H);5.61-5.65(m,H);7.42-7.44(m,2H);7.51-7.55(m,3H);7.61(d,H,J=2.1Hz);7.94(s,H);8.21(d,H,J=7.7Hz);8.49-8.51(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 3.87min(98%).
实施例227：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,14.1mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.8mL,14.1mmol)开始合成该化合物。
收率：0.78g(39.4%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.78g,4.1mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液(30.6mL,12.5mmol)。
收率：0.4g(33.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.4g,1.36mmol)、0.2M NaOH水溶液(37.5ml)。
收率：0.29g(84.5%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.14g,0.56mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g,0.56mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.17g,1.13mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)。
收率：0.05g(24.3%)
总收率：2.7%;MS m/z 365.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.10-3.12(m,4H);3.79-3.81(m,4H);4.19-4.22(m,H);4.74-4.79(m,H);5.30-5.33(m,H);6.83(d,2H,J=8.7Hz);7.08(s,H);7.20(d,2H,J=8.7Hz);7.44(s,H);7.47(s,H);7.59-7.61(m,H);7.99-8.01(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 7.23min(95.1%).
实施例228：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯甲醛(1.03g,3.87mmol)、甲基三苯基溴化鏻(1.86g,5.22mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(2.61mL,5.22mmol)开始合成该化合物。
收率：0.66g(64.5%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.66g,2.5mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.91g,7.75mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.75g,3.83mmol)、(DHQ)2PHAL(0.117g,0.15mmol)、K2OsO4x2H2O(0.037g,0.1mmol)、0.38M NaOH水溶液(20mL,7.68mmol)。
收率：0.26g(26.2%)
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.26g,0.66mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，并且加入5mL的TFA。在环境温度下搅拌1小时后，在减压下去除溶剂。将残余物再加入二氯甲烷中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.13g,0.79mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)。将反应在环境温度下搅拌90分钟，然后在减压下去除溶剂。将剩余的残余物再加入乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并利用旋转式汽化器去除溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷梯度)将产物纯化。
收率：0.08g(37.8%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.08g,0.25mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.049g,0.25mmol)、碘化铜(I)(0.005g,0.025mmol)、氟化铯(0.076g,0.5mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.003mL,0.025mmol)。
收率：0.004g(3.8%)
总收率：0.2%;MS m/z 440.4(M+H)+,220.9(2M+H)2+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.33-3.34(m,8H);4.28-4.31(m,H);4.89-4.92(m,H);5.68-5.70(m,H);6.92-6.95(m,H);7.05-7.08(m,4H);7.27-7.33(m,4H);7.76-7.78(m,H);7.84(d,H,J=2.1Hz);7.93(d,H,J=2.1Hz);7.99(d,H,J=2.1Hz);8.61(d,H,J=7.6Hz),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 12.38min(93.6%).
实施例229：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)咪唑烷-2-酮
根据上文所示修改的方法3，从4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲醛(1.180g,4.97mmol)、2.3M正丁基锂(4.3mL,9.95mmol)、甲基三苯基溴化鏻(3.5g,9.95mmol)、次氯酸叔丁酯(1mL,9.342mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.o75g,9.191mmol)、氢氧化钠(0.373g在22mL水中)、(DHQ)2PHAL(119mg,0.153mmol)、二水合锇酸钾(45mg,0.122mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.318g,8.967mmol)、三苯膦(3.2g,12.28mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(2ml,12.28mmol)、水合肼(30mL)、对茴香醛(0.32ml,2.656mmol)、硼氢化钠(350mg,9.296mmol)、三乙胺(0.539mL)和CDI(0.301g,1.86mmol)、1,2-二溴4-溴苯(200mg,1.065mmol)、、氟化铯(300mg,1.936mmol)、碘化亚铜(50mg)、1,2-二氨基环己烷(16mg,0.145mmol)、甲酸(5mL)、三氟乙酸(5mL)开始合成该化合物。收率：0.040g(1.96%);MS m/z 410.6(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H);7.60-7.45(m,2H);7.26-7.11(与CDCl3混合,3H);6.61(d,2H);5.60(t,1H);4.77(t,1H);4.33(t,1H);3.60-3.49(m,8H);3.32(s,6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.46min(98.3%).
实施例230：5-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(5g,41.3mmole)、三甲基乙基胺(6ml,1.2vol)的悬浮液回流16小时。将反应物质冷却，在冷水(100ml)中稀释，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供5g(58.8%)无色液体状产物。
步骤B
在室温下向步骤A的产物(5g,24.27mmol)在85%甲酸(10vol,50mL)中的悬浮液加入阮内镍(Raney Ni)(1vol,5g)，保持12h。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供4g(78.8%)无色液体状的196b。
步骤C
在-10°C下将2.3M正丁基锂(25.65mL,58.2mmol)加入搅拌的甲基三苯基溴化鏻(20.78g,58.2mmol)在四氢呋喃(110mL)中的溶液并搅拌30min。在-10°C下将步骤B的产物(6g,29.12mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液逐滴加入反应混合物，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)终止，并且用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物；利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱将其纯化以提供3.2g(54.2)无色液体状产物。
步骤D
在0°C下将次氯酸叔丁酯(8.1mL,74.72mmol)加入搅拌的氨基甲酸叔丁酯(8.8g,75.98mmol)在1-丙醇(90mL)和0.4M氢氧化钠水溶液(2.98g在157mL水中)中的溶液并搅拌15min。加入(DHQ)2PHAL(954mg,1.22mmol)在1-丙醇(90mL)中的溶液。然后加入1-丙醇(90mL)中的步骤C的产物(5.0g,24.50mmol)，随后加入二水合锇酸钾(360mg,0.98mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)终止，并且用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供3.0g粗产物。
步骤E
在0°C下将偶氮二羧酸二乙酯(0.63mL,4.0mmol)加入苯邻二甲酰亚胺(431mg,2.93mmol)、三苯膦(1.04g,4.0mmol)和步骤D的产物(900mg,2.67mmol)在无水THF(200mL)中的混合物，并且在90°C下加热过夜。将溶剂在真空中蒸发以提供粗产物，利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将粗产物纯化以提供900mg(72.5%)浅黄色固体状产物。
步骤F
在室温下将水合肼(10mL)加入步骤E的产物(900mg,1.934mmol)在乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应物质在80°C下搅拌2h，将反应物质冷却至室温并蒸干，而且将RM用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将有机层分离并用无水硫酸钠干燥，浓缩以提供粗化合物，通过DCM中的4%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝中柱纯化以提供550mg(84.5%)浅黄色固体状产物。
步骤G
将对茴香醛(0.4mL,3.27mmol)加入搅拌的步骤F的产物(1.0g,2.97mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌5h。冷却至0°C，加入硼氢化钠(395mg,10.4mmol)，并且将反应物质在室温下搅拌10h。将反应物质倒入饱和氯化铵溶液，并且用乙酸乙酯萃取(2x75mL)。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供750mg(55.59%)白色固体状产物。
步骤H
在0°C下将3N HCl溶液(10mL)加入步骤G的产物(750mg,1.64mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌15h。将THF在真空中蒸发，并且利用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)使残余物为碱性。将混合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层依次用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供500mg(85.47%)粘性液体状产物。
步骤I
在室温下将三乙胺(0.57mL,4.20mmol)和CDI(327mg,2.02mmol)依次加入步骤H的产物(600mg,1.68mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应物质加热至70°C并保持2h。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用中性氧化铝通过柱将粗化合物纯化。纯化合物在作为流动相的氯仿中的2%甲醇中洗脱以提供260mg(39.1%)粘性液体状产物。
步骤J
将步骤I的产物(200mg,0.523mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(107mg,0.575mmol)、氟化铯(159mg,1.04mmol)和碘化亚铜(15mg,0.08mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(9mg,0.08mmol)加入反应混合物并再继续通气10min。将反应物质在密封管中于110-115°C下搅拌38h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并在减压下浓缩以提供粗产物。利用氯仿中的2-3%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供80mg(31.3%)褐色固体状产物。
步骤K
将乙酸甲脒(25mg,0.245mmol)加入步骤J的产物(80mg,0.163mmol)在ACN(5mL)中的溶液，在70-75°C下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩。将RM溶解于50mL氯仿中的10%甲醇中，将有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供60mg(74%)褐色固体状产物。
步骤L
在70°C下将步骤K的产物(60mg,0.12mmol)在三氟乙酸(4mL)中的溶液加热4h，然后冷却至室温。将TFA蒸馏；将粗化合物溶解于乙酸乙酯中，用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发以提供粗产物，利用氯仿中的6%甲醇作为洗脱液通过制备TLC将粗产物纯化以提供25mg(56.4%)褐色固体状产物。
收率：0.025g(55%);MS m/z 379.5(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H);8.11(s,1H);7.80-7.33(m,4H);7.21(d,2H);6.69-(d,2H);4.72(t,1H);4.23(t,1H);3.60(t,1H);3.41(t,2H);2.88(s,3H);2.35(t,2H);2.17(s,6H)HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.43min(91.9%).
实施例231：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)噁唑烷-2-酮
从实施例210合成该化合物。
在0°C下将二乙氨基三氟化硫(0.25g,0.31mL,1.6mmol)加入实施例210(0.15g,0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且在回流下加热48小时。将反应混合物用冰终止，用饱和碳酸氢盐溶液终止并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得140mg褐色固体状产物。收率：0.02g(15.0%),MS m/z 398.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.21-7.1(与CDCl3混合,4H),5.45-5.41(q,1H),4.81(t,1H),4.25-4.22(q,1H),2.53(d,1H),2.17-2.02(m,2H),1.86-1.25(m,7H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.79min(99.3%)
实施例232：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氟-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-丙氧基苯甲酰基)-3,6-二氟苯甲酸(577mg;1.8mmol)、DCC(371mg;1.8mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(239mg;1.8mmol)、TFA(1.28ml)和三乙基硅烷(0.204ml;1.28mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化。
收率：0.043g(5.6%);MS m/z:420.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):0.86(t,3H,3J=7,5Hz);1.55-1.64(m,2H);3.74-3.77(m,2H);6.65(s,1H);6.72-6.74(m,2H);7.14-7.16(m,2H);7.31-7.48(br m,4H);7.707-7.711(m,1H);8.15(s,1H);12.41(br s,1H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.98min(99.3%).
实施例233：2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
将7-溴H-咪唑并[1,2-a]吡啶(39mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁烷(5ml)中。加入3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;1.1eq.)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)和二氨基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发并在二氧化硅上用CHCl3/MeOH梯度通过快速色谱纯化。
收率：24mg(31%);MS m/z 386.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ3.61(s,3H);3.64(s,3H);6.56(s,1H);6.76-6.82(m,2H);6.908-6.913(m,1H);7.35(d,1H,3J=7.5Hz);7.45-7.62(br m,5H);7.68-7.69(m,1H);7.84(d,1H,3J=7.5Hz);8.44(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.93min(91.4%).
实施例234：(S)-2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
将7-溴H-咪唑并[1,2-a]吡啶(39mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁烷(5ml)中。加入(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;1.1eq.)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)和二氨基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发并通过半制备HPLC纯化。
收率：21mg(27%);MS m/z 386.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ3.64(s,3H);3.67(s,3H);6.59(s,1H);6.81-6.86(m,2H);6.93(br s,1H);7.37-7.38(m,1H);7.48-7.57(m,4H);7.61-7.65(m,1H);7.71(br s,1H);7.81(s,1H);7.85-7.87(m,1H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.61min(98.4%).
实施例235：(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)异吲哚啉-1-酮
将7-溴-3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶(42mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁烷(5ml)中。加入(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;1.1eq.)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)和二氨基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发并通过半制备HPLC纯化。
收率：21mg(27%);MS m/z 400.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.39(s,3H);3.64(s,3H);3.66(s,3H);6.60(s,1H);6.81-6.82(m,2H);6.91-6.93(m,1H);7.27(s,1H);7.35-7.38(m,1H);7.50-7.57(m,3H);7.69-7.79(m,1H);7.85-7.87(m,1H);8.18-8.20(m,1H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 12.13min(92.9%).
活性筛选
荧光测定
所有测量在30°C下使用用于微孔板的BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer)进行。利用H-Gln-βNA通过荧光评价QC活性。样品由0.2mM荧光底物，含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.25U焦谷氨酰氨肽酶(Unizyme,Denmark)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下β-萘基胺的标准曲线确定QC活性。1单位定义为在所述条件下每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
在第二个荧光测定中，QC是利用H-Gln-AMC作为底物测定的活性。反应在30°C下利用用于微孔板的NOVOStar读数器(BMG labtechnologies)进行。样品由不同浓度的荧光底物，含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，pH 8.0中的0.1U焦谷氨酰氨肽酶(Qiagen)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下7-氨基-4-甲基香豆素的标准曲线确定QC活性。利用GraFit软件评价动力学数据。
QC的分光光度测定
此新测定用来测定大多数QC底物的动力学参数。利用连续法分光光度分析QC活性，所述连续法源自利用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶改变以前的不连续测定(Bateman,R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30,23-28)。样品由各QC底物、0.3mM NADH、14mM α-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶组成，终体积为250μl。通过加入QC来开始反应，并且监测在340nm下的吸光度的降低，持续8-15min。
评价初始速度，并且从测定条件下氨的标准曲线确定酶促活性。在30°C下测定所有样品，利用用于微孔板的SPECTRAFluor Plus或Sunrise(均来自TECAN)读数器。利用GraFit软件评价动力学数据。
抑制剂测定
对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制化合物之外，样品组合物与上文所述相同。对于QC-抑制的快速测定，样品包含4mM的各抑制剂和浓度为1KM的底物。对于抑制的详细研究和Ki值的测定，首先研究了抑制剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所检测的任一种酶均没有影响，因此使得能够可信地测定QC抑制。通过利用GraFit软件将进度曲线组与竞争抑制的通用方程拟合来评价抑制常数。
结果
测试了实施例2、3、5、7-12、14-30、32-43、45-51、53-62、65-66、68、70-92、95-96、98、99、102、116、118、121-123、125-151、156-173、175、177-179、181-182、184-186、188-192、194-197、199-201、203-221、224-228和232-234，并且给出低于10μM的hQC IC50值。某些具体值在下表中给出：
  实施例编号   hQC IC50[μM]   hQC Ki[μM]
  12   0.482   0.0625
  13   30.2   7.25
  14   0.238   0.0374
  43   0.254   0.0408
  55   0.397   0.075
  60   0.882   0.149
  73   0.170   0.0336
  89   0.160   0.0125
  142   0.297   0.0535
  145   0.240   0.0588
分析方法
HPLC：
方法[A]：分析HPLC系统由Merck-Hitachi装置(型号)组成，使用RP 18(5μm)、分析柱(长度：125mm，直径：4mm)以及报告波长为λ=214nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1%(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：0min-5min→5%(A),5min-17min→5-15%(A),15min-27min→15-95%(A)27min-30min→95%(A),方法[B]:0min-15min→5-60%(A),15min-20min→60-95%(A),20min-23min→95%(A),方法[C]:0min-20min→5-60%(A),20min-25min→60–95%(A).25min-30min→95%(A)。
方法[B]：分析HPLC系统由组成，使用Waters SunFire RP 18(2,5μm)、分析柱(长度：50mm，直径：2.1mm)以及报告波长为λ=254nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以0.6mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，并且洗脱液(C)为乙腈中的2%甲酸，使用以下梯度：
  时间min   %溶剂B   %溶剂C
  0   90   5
  2.5   10   5
  4   10   5
  4.5   90   5
  6   90   5
通过在214nm下的峰面积的百分比测定所有报道的化合物的纯度。
质谱分析、NMR-光谱分析：
利用正离子模式用SCIEX API 365分光计(Perkin Elmer)获得ESI-质谱。
在BRUKER AC 500上记录1H NMR-谱(500MHz)。除非另有说明，溶剂为DMSO-D6。化学位移表示从四甲基硅烷起低磁场方向的百万分比(ppm)。分裂模式指定如下：s(单峰)、d(双峰)、dd(二组双峰)、t(三峰)、m(多峰)以及br(宽信号)。
MALDI-TOF质谱法
利用具有线性飞行时间分析器的Hewlett-Packard G2025LD-TOF系统进行基质辅助激光解吸/离子化质谱法。该仪器配有337nm氮激光、电压加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在正离子模式下操作，并且使用连接至个人电脑的LeCroy 9350M数字存储示波器来记录和过滤信号。将样品(5μl)与等体积的基质溶液混合。对于基质溶液,使用通过将30mg的2′,6′-二羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg的柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1%TFA在水中的溶液(1/1,v/v)制备的DHAP/DAHC。将小体积(≈1μl)的基质-分析物-混合物转移至探针尖并在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品制备配件)中立即蒸发以确保快速且均匀的样品结晶。
对于Glu1-环化的长期测试，将Aβ-衍生的肽在100μl 0.1M乙酸钠缓冲液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中于30°C下温育。以0.5mM[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]的浓度使用肽，并且整个24小时中加入0.2U QC。在Aβ(3-21)a的情况下，测定包含1%DMSO。在不同时间，从测定管取出样品，按照生产商的建议使用ZipTips(Millipore)提取肽，与基质溶液混合(1:1v/v)，随后记录质谱。阴性对照不含QC或者包含热灭活的酶。对于抑制剂研究，除了加入的抑制化合物(5mM或2mM本发明的测试化合物)之外，样品组成与上述相同。
本发明的化合物和组合可以具有的优点是，例如，它们更具效力，更具选择性，具有更少的副作用，具有更好的配制和稳定性性质，具有更好的药代动力学性质、更好的生物利用度，能够穿过血脑屏障并在哺乳动物的脑中更有效，与其他药物更相容或更有效地组合，或者比现有技术的其他化合物更易于合成。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”及其变体如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应当理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的集合或步骤的集合但不排除任何其他整数、步骤、整数的集合或步骤的集合。
本发明的整个说明书中提及的所有专利和专利申请均整体援引加入本文。
本发明包括上述优选和更优选的集合和集合的实施方案的所有组合。
缩写
(DHQ)2PHAL    氢化奎宁1,4-二氮杂萘二醚
AcOH    乙酸
DAD    二极管阵列检测器
DCC    二环己基碳二亚胺
DEA    二乙胺
DHAP/DAHC    磷酸二羟基丙酮/二氢-5-氮杂胞苷
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EDTA    乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
FPLC    快速高效液相色谱
HPLC    高效液相色谱
IPA     异丙醇
LD-TOF  激光解吸飞行时间质谱
ML     母碱液
MS     质谱法
NMR    核磁共振
Pd2dba3三(二亚苄基丙酮)二钯
TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TMSCN   三甲基氰硅烷

Claims (28)

1.式(I)的化合物或者其药学可接受的盐，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
其中：
R1表示杂芳基，其中所述杂芳基为稠和至5元杂芳基环的苯环或并且其中R1通过所述苯环连接至式(I)的核心；
其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、
C1-6烷氧基-和卤素的一个或多个基团取代；
R2表示C1-8烷基、C6-12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基、包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环、C3-12碳环基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基、-C1-4烷基-C6-12芳基、-C1-4烷基-C6-12芳基残基，其中一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替、-C1-4烷基-5元芳环，其中所述5元芳环包含一个或多个选自N、S和O的杂原子、-C1-4烷基-C3-12碳环基或-C1-4烷基-C3-12碳环基，其中所述C3-12碳环基的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替；
其中任何上述C6-12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基和包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环均可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、硝基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述C3-12碳环基和一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2表示被苯基取代的苯基、被单环的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基取代的苯基、被单环的包含一个或多个选自N、S和O的杂原子5元芳环取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基取代的苯基、被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基取代的苯基，其中所述一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基被苯基取代、被-O-C1-4烷基-C3-12碳环基取代的苯基，其中所述C3-12碳环基的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替、被苄氧基取代的苯基、被C3-12碳环基取代的苯基、被C3-12碳环基取代的苯基，其中所述C3-12碳环基被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基取代、被-O-C3-12碳环基取代的苯基、被苯基取代的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基、被苯基取代的C3-12碳环基、稠和至C3-12碳环基的苯基、稠和至一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基的苯基、-C1-4烷基-被单环的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基取代的苯基；
其中任何上述苯基、苄氧基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基和包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环均可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述C3-12碳环基和一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基均可以任选地被选自甲基、苯基、氧代、卤素、羟基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R3表示H；
X表示CR7R8或-O-CH2-；
Y表示CHR9或C=O；
Z表示-N-R4、O或CHR10；
或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代；
R4表示H或-NH2；
R7和R8独立地表示H或-C1-4烷基；
R9和R10独立地表示H或甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示未取代的杂芳基或者任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素或C1-6卤代烷基取代的杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2表示C6-12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基、包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环、被苯基取代的苯基或稠和至一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基的苯基；
上述C6-12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C6-12芳基残基、包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环、苯基和一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C3-12碳环基是任选地被取代的。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2表示任选地被取代的C6-12芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)的一个或多个基团取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自羟基、三氟甲基、四氟乙氧基、氯、氟、-(CH2)3-OMe、-O-(CH2)2-OMe、-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2、-N(乙基)(乙基)、-N(环丙基)(环丙基)、-(CH2)3-N(甲基)(甲基)、-O(CH2)2-N(甲基)(甲基)、-N((CH2)2OMe)((CH2)2OMe)的一个或多个基团取代。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R2表示任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代的苯基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基的一个或多个基团取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2表示任选地被丙氧基取代的苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R4表示H。
12.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4。
13.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示-NH。
14.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O。
15.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10。
16.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。
17.如权利要求1所述的化合物，其中X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代，并且Y表示C=O。
18.如权利要求1所述的化合物，其中X表示-O-CH2-，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下化合物之一或者其药学可接受的盐，包括所有互变异构体和立体异构体
1 5-叔丁基-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
2 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-环己基咪唑烷-2-酮，
3 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮，
4 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-间甲苯基咪唑烷-2-酮，
5 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
6 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
7 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
8 (4R,5S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮，
9 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
10 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
11 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-乙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
12 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
13 (R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
14 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
15 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丁氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
16 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(戊氧基)苯基)咪唑烷-2-酮，
17 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-异丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
18 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)咪唑烷-2-酮，
19 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)咪唑烷-2-酮，
20 5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
21 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)咪唑烷-2-酮，
22 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
23 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
24 5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)咪唑烷-2-酮，
25 5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
26 5-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
27 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮，
28 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟苯基)咪唑烷-2-酮，
29 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟苯基)咪唑烷-2-酮，
30 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟苯基)咪唑烷-2-酮，
31 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮，
32 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，
33 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，
34 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，
35 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮，
36 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯苯基)咪唑烷-2-酮，
37 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯苯基)咪唑烷-2-酮，
38 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氯苯基)咪唑烷-2-酮，
39 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)咪唑烷-2-酮，
40 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮，
41 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮，
42 1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮，
43 (S)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮，
44 (R)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮，
45 1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(3-氟-4-联苯基)咪唑烷-2-酮，
46 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[4-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮，
47 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3’,4’-二氯-4-联苯基)咪唑烷-2-酮，
48 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-苯基苯基)咪唑烷-2-酮，
49 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[3-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮，
50 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯-4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮，
51 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
52 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
53 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮，
54 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
55 5-(4-丁氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
56 5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
57 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)咪唑烷-2-酮，
58 5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
59 5-(2,6-二氟苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
60 5-(联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
61 5-(3-氟联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
62 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
63 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-4-酮，
64 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-4-酮，
65 1-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
66 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
67 (R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
68 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮，
69 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苄基噁唑烷-2-酮，
71 (4S,5S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮，
72 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮，
73 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
74 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-7-基)噁唑烷-2-酮，
75 (S)-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮，
80 (S)-4-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮，
81 (S)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷-2-酮，
82 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，
83 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，
84 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷-2-酮，
85 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噁唑烷-2-酮，
86 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮，
87 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[4-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮，
88 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[3-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮，
89 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
90 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
91 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
92 (S)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
93 (S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮，
94 3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮，
95 (S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
98 (S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
99 (S)-4-(4-氯苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮，
100 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮，
101 5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
102 5-(2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
103 5-(2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
104 5-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
105 5-(2-苄基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
106 5-(2-(4-氯苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
107 5-(2-(4-氟苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
109 5-(2-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
120 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮，
121 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，
122 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-2-酮，
123 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)吡咯烷-2-酮，
124 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基吡咯烷-2-酮，
125 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基异吲哚啉-1-酮，
126 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-联苯基)异吲哚啉-1-酮，
127 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮，
128 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟苯基)异吲哚啉-1-酮，
129 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)异吲哚啉-1-酮，
130 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮，
131 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二氯苯基)异吲哚啉-1-酮，
132 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)异吲哚啉-1-酮，
133 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
134 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
135 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
136 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
137 3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)异吲哚啉-1-酮，
138 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
139 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
140 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
141 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
142 (S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
143 (R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
144 (R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
145 (S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
146 (R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮，
147 (S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮，
148 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-苯基环己基)咪唑烷-2-酮，
149 1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮，
150 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)咪唑烷-2-酮，
151 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-羟基苯基)咪唑烷-2-酮，
152 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-羟基苯基)咪唑烷-2-酮，
153 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮，
154 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮，
155 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮，
156 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(环己基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮，
157 5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
158 (S)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
163 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
164 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
165 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
166 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(二乙基氨基)苯基)咪唑烷-2-酮，
167 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)咪唑烷-2-酮，
168 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-环己基苯基)咪唑烷-2-酮，
169 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)咪唑烷-2-酮，
170 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
171 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
172 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-氧代环己基)苯基)咪唑烷-2-酮，
173 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)咪唑烷-2-酮，
174 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
175 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
176 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
177 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮，
178 5-(4-环己基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮，
179 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
180 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
181 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
182 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮，
183 1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮，
184 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)噁唑烷-2-酮，
185 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)噁唑烷-2-酮，
186 (S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
187 (S)-3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
188 (S)-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
189 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(环己基甲基)噁唑烷-2-酮，
190 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-环己基噁唑烷-2-酮，
191 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-苯基环己基)噁唑烷-2-酮，
192 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基哌啶-4-基)噁唑烷-2-酮，
193 (S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
194 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基乙基)噁唑烷-2-酮，
195 (S)-4-(4-丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
196 (S)-4-(4-异丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
197 (S)-4-(4-(环己基氧基)苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
198 4-(4-吗啉代苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
199 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯乙基噁唑烷-2-酮，
200 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(环己基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮，
201 (S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
202 (S)-3-(6,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
203 (S)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
204 (S)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮，
205 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
206 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二乙基氨基)苯基)噁唑烷-2-酮，
207 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)噁唑烷-2-酮，
208 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二环丙基氨基)苯基)噁唑烷-2-酮，
209 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(联苯基-4-基)噁唑烷-2-酮，
210 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-氧代环己基)苯基)噁唑烷-2-酮，
211 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-甲氧基环己基)苯基)噁唑烷-2-酮，
212 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-羟基环己基)苯基)噁唑烷-2-酮，
213 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)噁唑烷-2-酮，
214 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
215 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
216 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
217 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮，
218 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮，
219 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
220 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
221 (S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
222 (S)-3-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
223 (S)-3-(3-三氟甲基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮，
224 (S)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮，
225 (S)-4-(4-环己基苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮，
226 (S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
227 (S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮，
228 (S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，
229 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)咪唑烷-2-酮，
230 5-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮，
231 3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)噁唑烷-2-酮，
232 2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氟-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
233 2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
234 (S)-2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮，
235 (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)异吲哚啉-1-酮。
20.如权利要求1所述的化合物，其为以下化合物之一或者其药学可接受的盐，包括所有互变异构体和立体异构体
12 1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
13 (R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮，
14 (S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物，任选与一种或多种治疗可接受的稀释剂或载体组合。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下组中的化合物：神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
23.如权利要求21或22所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下组中的化合物：PEP-抑制剂、LiCl、DP IV或DP IV样酶抑制剂的抑制剂、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、NBI5788/MSP771(替利莫肽)、紫杉醇、达芙文(CD271、阿达帕林)、BAY361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂和干扰素-τ(滋养层素)的物质。
24.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或者如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：肯尼迪病、佐-埃综合征、致病性精神病状况、精神分裂症、不育、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
25.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或者如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌和瘤形成。
26.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或者如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性以及亨廷顿病。
27.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或者如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄。
28.一种制备权利要求1-20中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a) 从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
其中R2、R3、X、Y和Z如权利要求1-20中任一项所定义；
(b) 通过将式(III)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-N-R4、X表示CR7R8、并且R8表示氢的式(I)的化合物：
其中R1、R2、R4和R7如权利要求1-20中任一项所定义；
(c) 通过将式(IV)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示CH2、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1和R2如权利要求1-20中任一项所定义；
(d) 从式(V)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-N-R4、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如权利要求1-20中任一项所定义；
(f) 从式(VII)的化合物制备其中R1表示1H-苯并[d]咪唑-5-基、R3表示氢、Y表示CO、Z表示-NH、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R2如权利要求1-20中任一项所定义，P1表示合适的保护基团；
(g) 从式(VIII)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、并且X和Z连接以形成碳环，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子的式(I)的化合物，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代：
其中R1、R2、X和Z如权利要求1-20中任一项所定义；
(i) 通过用亚硝酸盐处理然后还原来从其中R4表示H的式(I)的相应化合物制备其中R4表示-NH2的式(I)的化合物；
(k) 式(I)的化合物的互变；或者
(l) 将被保护的式(I)的化合物去保护。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2686313T3 (en) * 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
SG194770A1 (en) 2011-05-27 2013-12-30 Probiodrug Ag Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors
US9630936B2 (en) * 2013-03-15 2017-04-25 Cancer Research Technology, Llc Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation
DK2970235T3 (da) * 2013-03-15 2019-09-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer
TWI477479B (zh) * 2013-07-18 2015-03-21 Daxin Materials Corp 二胺苯化合物、聚合物、配向膜用組成物、配向膜以及液晶顯示元件
DE102015011780A1 (de) * 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP3747438A1 (en) 2017-07-24 2020-12-09 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of sirpa - cd47 interaction
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
US20210261539A1 (en) * 2018-02-06 2021-08-26 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
CN111757883B (zh) * 2018-02-23 2024-02-13 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于治疗牙周疾病和相关疾病的细菌谷氨酰胺酰环化酶的新抑制剂
KR102405760B1 (ko) * 2018-08-31 2022-06-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도
TWI715156B (zh) * 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
WO2022268179A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis
CN115448892B (zh) * 2022-09-19 2023-07-07 郑州铁路职业技术学院 一种苯并噻二唑杂环化合物的合成方法

Family Cites Families (596)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
EP0201743B1 (en) 1985-04-16 1992-04-01 Suntory Limited Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE3786229T2 (de) 1986-11-20 1993-10-07 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
DE3783754T2 (de) 1986-12-29 1993-08-05 Ono Pharmaceutical Co Prolin-derivate.
EP0277588B1 (en) 1987-02-04 1993-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
JP2528343B2 (ja) 1987-02-04 1996-08-28 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナ―ル誘導体
DE3875361T2 (de) 1987-02-23 1993-03-25 Ono Pharmaceutical Co Thiazolidin-derivate.
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
WO1990012870A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
DE69034103T2 (de) 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
JPH082791B2 (ja) 1989-07-24 1996-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 健忘症治療剤
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
DE122010000024I1 (de) 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
WO1991018891A1 (en) 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
ATE133407T1 (de) 1990-06-07 1996-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH07108897B2 (ja) 1990-07-27 1995-11-22 日本たばこ産業株式会社 新規なプロリン誘導体
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
IS1756B (is) 1991-02-21 2000-12-28 Sankyo Company Limited Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
AU1992592A (en) 1991-05-24 1993-01-08 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
EP0553357B1 (en) 1991-06-20 1997-09-10 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Novel prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
JP3010795B2 (ja) 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
CZ281628B6 (cs) 1991-07-29 1996-11-13 Warner-Lambert Company Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW226375B (zh) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
EP0672054A4 (en) 1991-12-19 1996-02-07 Garvan Inst Med Res NEW MOLECULE INHIBITING THE BIOLOGICAL FUNCTION OF THE TYROSINE NEUROPEPTIDE.
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
AU672034B2 (en) 1992-10-05 1996-09-19 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2149892C (en) 1992-11-20 1998-12-08 Koji Kobayashi Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
AU4982293A (en) 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
JPH11501281A (ja) 1993-06-18 1999-02-02 ユニバーシティ オブ シンシナティ 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト
WO1995001352A1 (fr) 1993-06-30 1995-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolidine et medicament le contenant
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5756763A (en) 1993-07-23 1998-05-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Pyrrolidine derivatives
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
ES2179093T3 (es) 1993-12-02 2003-01-16 Merrell Pharma Inc Inhibidores de la prolilendopeptidasa.
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU3953795A (en) 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1997009308A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Eli Lilly And Company Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
AU2242197A (en) 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
EP0892796B1 (en) 1996-04-12 2001-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3295297A (en) 1996-06-04 1998-01-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
DE69715899T2 (de) 1996-07-05 2003-05-28 The Wwk Trust, Kent Zusammensetzungen zur behandlung der peripheren neuropathie, die antidepressiven verbindungen und/oder monoamino-oxidaseinhibitoren und/oder vitamin b12 und/oder neurotransmitter-vorläufer oder induktoren enthalten
DE69721541T2 (de) 1996-07-23 2004-03-18 Neurogen Corp., Branford Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
JP2000515151A (ja) 1996-07-23 2000-11-14 ニューロジェン・コーポレーション 特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド―ｙ１特異的リガンド
EP0915859B1 (en) 1996-07-23 2003-01-02 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
JP2001502296A (ja) 1996-08-23 2001-02-20 アラネックス コーポレーション ニューロペプチド―ｙリガンド
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
AU4424697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
WO1998015647A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU5716898A (en) 1997-01-08 1998-08-03 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
AU6417198A (en) 1997-03-13 1998-09-29 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
EP2006303A1 (en) 1997-04-09 2008-12-24 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for Beta-Amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
AU7129098A (en) 1997-04-16 1998-11-11 Arqule, Inc. Synthesis and use of alpha-ketoamide derivatives and arrays
EP0980247A1 (en) 1997-05-07 2000-02-23 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
AU7472798A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
KR100630506B1 (ko) 1997-06-30 2006-09-29 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
WO1999057119A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3786299A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
ATE465178T1 (de) 1998-05-21 2010-05-15 Univ Tennessee Res Foundation Methoden zur amyloidentfernung mit anti-amyloid- antikörper
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
CA2351224A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3195600A (en) 1999-03-23 2000-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist
CA2363984A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
MXPA01011321A (es) 1999-05-05 2003-08-01 Johnson & Johnson Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
PT1409654E (pt) 1999-06-16 2008-11-25 Boston Biomedical Res Inst Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001000215A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Wake Forest University Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
JP2003507013A (ja) 1999-08-13 2003-02-25 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク βシートフィブリルのＲＡＧＥへの結合を阻害する方法及びその結果
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI292316B (en) 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU779875B2 (en) 2000-01-24 2005-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
ATE373719T1 (de) 2000-02-03 2007-10-15 Millennium Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen ccr2 und verfahren zur deren verwendung
PL218883B1 (pl) 2000-02-24 2015-02-27 Lilly Co Eli Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwciało do zastosowania w leczeniu klinicznej lub przedklinicznej choroby Alzheimera
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2001239052A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2401749A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6706741B2 (en) 2000-04-13 2004-03-16 Eisai Co., Ltd. Acetylcholinesterase inhibitors containing 1-benzyl-pyridinium salts
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
JP2003531187A (ja) 2000-04-26 2003-10-21 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミン誘導体
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
MXPA02010863A (es) 2000-06-01 2003-03-27 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como subtipo de antagonistas del receptor nmda selectivo.
US6683101B2 (en) 2000-06-06 2004-01-27 Warner-Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as NMDA receptor antagonists
CA2411585A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pharmos Corporation Novel non-psychotropic cannabinoids
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
MXPA02012560A (es) 2000-06-30 2003-05-14 Elan Pharm Inc Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US7179912B2 (en) * 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
AU2001293056A1 (en) 2000-09-25 2002-04-08 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3880051B2 (ja) 2000-11-02 2007-02-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
AU2002239765A1 (en) 2000-11-03 2002-06-03 Proteotech, Inc. Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002072542A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Emory University Ph-dependent nmda receptor antagonists
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1385545B1 (en) 2001-04-30 2009-01-07 Eli Lilly And Company Humanized antibodies recognizing the beta-amyloid peptide
DE60229051D1 (de) 2001-04-30 2008-11-06 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
CA2448834A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer's disease and similar diseases
AU2002310465B2 (en) 2001-06-20 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1399469A2 (en) 2001-06-27 2004-03-24 Probiodrug AG Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
DE60224879D1 (de) 2001-06-27 2008-03-20 Probiodrug Ag Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2005500319A (ja) 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE60228969D1 (zh) 2001-07-24 2008-10-30 Richter Gedeon Nyrt
US20040234990A1 (en) 2001-07-31 2004-11-25 Hiroto Komano Method of screening alzheimer's disease-associated gene
WO2003014162A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY
AR034390A1 (es) 2001-08-03 2004-02-25 Schering Corp Derivados de 1-sulfonil-tetrahidro quinolinas sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la elaboracion de medicamentos como inhibidores de la gama secretasa
CN1780621A (zh) 2001-08-03 2006-05-31 先灵公司 作为γ分泌酶抑制剂的磺酰胺衍生物
EP1519740A4 (en) 2001-08-17 2005-11-09 Lilly Co Eli FASTER IMPROVEMENT OF COGNITION IN DISEASES ASSOCIATED WITH A-BETA
EP1432444A4 (en) 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
US20030060423A1 (en) 2001-08-30 2003-03-27 Plata-Salaman Carlos R. Co-therapy for the treatment of dementia and associated behavioral manifestations comprising anticonvulsant derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2002359301B2 (en) 2001-10-23 2008-07-03 Comentis, Inc. Beta-secretase inhibitors and methods of use
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1447095B1 (en) 2001-11-02 2012-06-13 Kensuke Egashira Preventives and/or remedies for post-transplant arteriosclerosis as rejection of organ transplant
WO2003039467A2 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Diagenics International Corporation Monoclonal antibodies specific for beta-amyloid.
US20050208050A1 (en) 2001-11-09 2005-09-22 Gerd Multhaup Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
US7338965B2 (en) 2001-11-19 2008-03-04 Pharmacia & Upjohn Company 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines
WO2003045128A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID β, PRION PROTEIN, AMYLIN, α-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
CA2837936A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003048204A1 (en) 2001-12-06 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alzheimer’s disease-associated gene and protein and use thereof
US20050227941A1 (en) 2001-12-17 2005-10-13 Karen Duff Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases
CN1596240A (zh) 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
CA2471092A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003235799A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
EP1467729A1 (en) 2002-01-18 2004-10-20 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
WO2003063760A2 (en) 2002-01-31 2003-08-07 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
EP1476435B1 (en) 2002-02-13 2010-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1490335B1 (en) 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2297141T3 (es) 2002-03-29 2008-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).
AU2003226356A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
EP2330113B1 (en) 2002-04-19 2016-06-29 The Governing Council Of The University Of Toronto Immunological methods and compositions for the treatment of Alzheimer's disease
KR101051249B1 (ko) 2002-04-24 2011-07-21 히로시 모리 감마 세크레타제 저해제
EP1499596B1 (en) 2002-04-26 2008-11-05 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO2003099202A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Beta-secretase inhibitors
WO2003101458A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 H. Lundbeck A/S A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
BR0311608A (pt) 2002-06-04 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluoradas como inibidores da dipeptidil-peptidase iv
CN100348599C (zh) 2002-06-06 2007-11-14 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
CN100369991C (zh) 2002-06-19 2008-02-20 舒飞士特种化工有限公司 半光粉末涂料组合物
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040019118A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
DE50312295D1 (de) 2002-08-21 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
WO2010012004A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyoid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
CA2498407A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
WO2004024921A1 (ja) 2002-09-12 2004-03-25 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute ヒト抗ヒトｍｃｐ−１抗体及び該抗体フラグメント
WO2010011999A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003282804A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
CA2501091A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
ES2291680T3 (es) 2002-10-07 2008-03-01 MERCK & CO., INC. Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
KR20050071564A (ko) 2002-10-09 2005-07-07 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 아밀로이드 베타 펩티드에 대한 항체를 사용하여알츠하이머병을 치료하는 방법 및 그의 조성물
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
ES2301879T3 (es) 2002-10-18 2008-07-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa heterociclica beta-amino para el tratamiento o prevencion de diabetes.
JP2006506378A (ja) 2002-10-24 2006-02-23 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン １−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
WO2004039773A2 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
KR20050072481A (ko) 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006510630A (ja) 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
AU2003297219A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004062625A2 (en) 2003-01-07 2004-07-29 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for treatment of alzheimer's disease
AU2004206812A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004210149A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA05008156A (es) 2003-02-01 2005-09-30 Neuralab Ltd Inmunizacion activa para generar anticuerpos para beta-a soluble.
CA2514267C (en) 2003-02-04 2011-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
EP1596809B1 (en) 2003-02-10 2010-05-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Abeta binding molecules
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1596878A4 (en) 2003-02-18 2008-05-28 Roskamp Res Llc ANTIANGIOGENIC AND ANTITUMORAL PROPERTIES OF BETA AND GAMMA SECRETASE INHIBITORS
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1613321A2 (en) 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
KR20060054174A (ko) 2003-03-28 2006-05-22 센토코 인코포레이티드 항-아밀로이드 항체, 조성물, 방법 및 용도
JP4621659B2 (ja) 2003-04-09 2011-01-26 ワイス・エルエルシー ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストとしてのその使用
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
ES2246105B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Araclon Biotech, S.L. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
TW200510405A (en) 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
AU2004240563A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
BRPI0409969A (pt) 2003-05-16 2006-04-25 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
KR20070104480A (ko) 2003-05-27 2007-10-25 포레스트 래보러토리즈, 인코포레이티드 우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
AU2004247068A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NZ543863A (en) 2003-06-20 2009-05-31 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
JP2007516207A (ja) 2003-06-30 2007-06-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療のためのＮ−アルキルフェニルカルボキサミドβ−セクレターゼ阻害剤
CN101415724B (zh) 2003-06-30 2015-12-02 特拉维夫大学未来科技开发有限公司 肽、抗肽抗体以及用它们来诊断和治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法
EP1643986A4 (en) 2003-07-01 2009-04-08 Merck & Co Inc PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
EP1648520B1 (en) 2003-07-16 2010-05-05 RVX Therapeutics, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of tgf-beta
WO2005008250A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Angiogenetics Sweden Ab Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US20070082956A1 (en) 2003-07-28 2007-04-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity.
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20050124016A1 (en) 2003-08-01 2005-06-09 Enh Research Institute Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7470700B2 (en) 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004266605A1 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005023858A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1666061A1 (en) 2003-09-09 2006-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
CA2538076A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for conformational epitopes of prefibrillar aggregates
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US7514459B2 (en) 2003-09-24 2009-04-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Gamma-secretase inhibitors
JP4649413B2 (ja) 2003-10-03 2011-03-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用のベンジルエーテル及びベンジルアミノβ−セクレターゼ阻害薬
BRPI0415070B8 (pt) 2003-10-06 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de dibenzo-azepina e benzo-diazepina substituídos úteis, seu uso e seu processo de preparação, e medicamento
BR0318533A (pt) 2003-10-06 2006-09-12 Torrent Pharmaceuticals Ltd azolidinacarbonitrilas e seu uso como inibidores de dpp-iv
MXPA06004038A (es) 2003-10-08 2006-06-28 Pfizer Compuestos de 1-'2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil-piperidin-4-ol como antagonsitas del receptor n-metil-d-aspartato.
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06003762A (es) 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
AU2004316119B2 (en) 2003-10-22 2008-04-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic AB peptides in amyloidopathies
WO2006058720A2 (en) 2003-11-03 2006-06-08 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
WO2005044195A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005044830A1 (en) 2003-11-11 2005-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acids derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
JP4576386B2 (ja) 2003-11-24 2010-11-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
JP2007517781A (ja) 2003-12-19 2007-07-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用のフェニルアミドおよびピリジルアミド系β−セクレターゼ阻害薬
EP1708707A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
AU2005209310B2 (en) 2004-01-29 2011-01-06 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and a MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2005215775B2 (en) 2004-02-13 2011-02-03 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
NZ548901A (en) 2004-02-18 2010-08-27 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7807157B2 (en) 2004-02-20 2010-10-05 Intellect Neurosciences Inc. Monoclonal antibodies and use thereof
JP4781347B2 (ja) 2004-02-23 2011-09-28 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を制御するためのペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
WO2005087235A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
EP1740172A4 (en) 2004-03-19 2007-10-10 Axonyx Inc ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS AND N-METHYL-D-ASPARTATE ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DISORDER
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
EP1740570A2 (en) 2004-04-05 2007-01-10 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
AU2005236020A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7968571B2 (en) 2004-04-20 2011-06-28 Merck, Sharp & Dohme, Corp. 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
US9549895B2 (en) 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
EP1741783A4 (en) 2004-04-27 2009-05-27 Chemo Sero Therapeut Res Inst HUMAN ANTIAMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODY AND ANTIBODY FRAGMENT THEREOF
WO2005108382A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AP2320A (en) 2004-05-12 2011-11-07 Pfizer Procucts Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors.
WO2005113484A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Merck & Co., Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2007538079A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1766396B1 (en) 2004-06-07 2010-08-11 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7714021B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
JP4963671B2 (ja) 2004-06-21 2012-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
CA2570183A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
CA2572289A1 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP1769002A1 (en) 2004-07-02 2007-04-04 Northwestern University Monolocal antibodies that target pathological assemblies of amyloid beta; (abeta)
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
WO2006014762A1 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
WO2006014944A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GEP20115195B (en) 2004-07-30 2011-04-11 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
EP1787998A4 (en) 2004-08-11 2008-08-27 Mitsubishi Chem Corp ANTIBODIES AND USE RELATING THERETO
AU2005277283A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006021409A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
EP1791856A1 (en) 2004-08-25 2007-06-06 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US7335491B2 (en) 2004-08-27 2008-02-26 Wyeth Research Ireland Limited Production of anti-abeta
EP1791818A1 (en) 2004-09-14 2007-06-06 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
AU2005286774A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof
AU2005286844A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
EP1799260A4 (en) 2004-09-29 2011-09-28 Centocor Inc ANTI-AMYLOID ANTIBODIES, COMPOSITIONS, TECHNIQUES AND USES
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
CA2580266A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
US9186345B2 (en) 2004-10-12 2015-11-17 Hakon Hakonarson Method of treating skin diseases
WO2006044497A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
CA2626049A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and therapeutic compositions comprising plant extracts for the treatment of cancer
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
RU2007119382A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Антитела против addl и их применение
CN101048662A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 三光纯药株式会社 阿尔茨海默氏病的检验方法及诊断试剂
EP1807396B1 (en) 2004-10-29 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1814537B1 (en) 2004-11-17 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005309708A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
AU2005309760A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
DE05852057T1 (de) 2004-11-23 2007-11-29 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc., Emeryville Zusammensetzung aus einer beschichtung oder matrix mit verzögerter freisetzung und einem nmda-rezeptorantagonisten sowie verfahren zur verabreichung eines solchen nmda-rezeptorantagonisten an ein subjekt
CA2588296A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
JP4999698B2 (ja) 2004-11-29 2012-08-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン
AU2005311511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US20080139458A1 (en) 2004-12-03 2008-06-12 Jay Gregory D Methods of Treatment For Injured or Diseased Joints
PE20061401A1 (es) 2004-12-15 2006-12-23 Neuralab Ltd ANTICUERPOS Aß PARA MEJORAR LA COGNICION
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
US20060240486A1 (en) 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
ES2396555T3 (es) 2004-12-15 2013-02-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide
JP2008524276A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノピペリジン誘導体
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2006071274A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or nmda receptor antagonists for the treatment of alzheimer’s disease
WO2006070394A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
US20080194548A1 (en) 2005-01-06 2008-08-14 Forrest Michael J Drug Combination Therapy and Pharmaceutical Compositions for Treating Inflammatory Disorders
WO2006078576A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2006081171A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
TW200640529A (en) 2005-02-28 2006-12-01 Thomas Christian Lines Composition for treating mental health disorders
US20080194698A1 (en) 2005-03-07 2008-08-14 Michael Hermanussen Nmda Receptor Antagonists in the Medical Intervention of Metabolic Disorders
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
US20090247582A1 (en) 2005-04-27 2009-10-01 Randy Lee Webb Methods of treating atherosclerosis
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
TW200716174A (en) 2005-05-19 2007-05-01 Centocor Inc Anti-MCP-1 antibodies, compositions, methods and uses
JP2008542323A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用
JPWO2006137354A1 (ja) 2005-06-21 2009-01-15 株式会社医学生物学研究所 アミロイド線維形成に対する阻害活性を有する抗体
EP1910364B1 (en) 2005-07-18 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019080A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019078A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007021793A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
CA2619725C (en) 2005-08-18 2016-06-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Single chain antibodies against beta-amyloid peptide
DE602006020052D1 (de) 2005-09-28 2011-03-24 Robert Ternansky Neue arzneimittel gegen demenz
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
KR101505201B1 (ko) 2005-12-12 2015-03-24 에이씨 이뮨 에스.에이. 치료적 특성을 갖는 베타 1-42 특이적인 단일클론성 항체
NZ568384A (en) 2005-12-12 2011-09-30 Ac Immune Sa Therapeutic vaccine comprising Abeta peptide
PE20071321A1 (es) 2006-01-20 2007-12-29 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores de gamma secretasa relacionados
CA2638775A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Peptide vaccine for inducing production of anti-amyloid-.beta.-peptide antibody
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
CN103539857A (zh) 2006-03-30 2014-01-29 葛兰素集团有限公司 针对β-淀粉样蛋白肽的抗体
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
CN101611054B (zh) 2006-10-02 2013-12-25 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体
AU2007314338A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
ES2468546T3 (es) * 2006-11-09 2014-06-16 Probiodrug Ag Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
WO2008055950A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US20100216875A1 (en) 2006-12-20 2010-08-26 Gregory Hook Methods of treating alzheimer's disease
CA2672213C (en) * 2006-12-22 2016-02-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
DK2118101T3 (da) 2007-03-09 2013-01-02 Probiodrug Ag IMIDAZO (1,5-A)-PYRIDinderivater som glutaminylcyclaseinhibitorer
ES2468551T3 (es) 2007-04-18 2014-06-16 Probiodrug Ag Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa
US9512082B2 (en) 2007-04-18 2016-12-06 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2478673T3 (es) 2007-04-18 2014-07-22 Probiodrug Ag Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP5675342B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのシアノグアニジン誘導体
US8202897B2 (en) 2007-04-18 2012-06-19 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclases
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP5676249B2 (ja) 2007-04-20 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのアミノピリジン誘導体
CN101677553A (zh) * 2007-04-20 2010-03-24 纽约州州立大学研究基金会 苯并咪唑及其药物组合物
MX2009012525A (es) 2007-05-25 2009-12-09 Elan Pharm Inc Pirazol-pirrolidinas como inhibidores de gamma secretasa.
MX2009013503A (es) 2007-06-12 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpo monoclonal anti-amiloide-beta.
WO2008151927A2 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
JP5240871B2 (ja) 2007-07-05 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション テトラヒドロピラノクロメンガンマセレクターゼ阻害剤
EP2178882B1 (en) 2007-07-17 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
WO2009029272A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Agadjanyan Michael G Epitope vaccine for prevention and reversion of ad pathology
EP2185592B1 (en) 2007-09-13 2013-01-23 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
CN101868457B (zh) 2007-09-24 2013-02-13 科门蒂斯公司 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物
WO2009042907A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
WO2009054537A1 (ja) 2007-10-25 2009-04-30 Kagoshima University アミロイドβペプチドのミミック分子を用いたペプチドワクチン
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
UY31433A1 (es) 2007-10-29 2009-05-29 Nuevos anticuerpos especificos de los peptidos - amiloides y sus usos como agentes de diagnostico o drogas
ES2639016T3 (es) 2007-11-16 2017-10-25 The Rockefeller University Anticuerpos específicos para la forma protofibrilar de proteína beta-amiloide
US9345753B2 (en) 2008-01-16 2016-05-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Vaccine for alzheimer's disease
ITNA20080006A1 (it) 2008-01-28 2009-07-29 Consiglio Nazionale Ricerche Proteine chimeriche capaci di formare particelle virus-like, che contengono sequenze peptidiche del beta-amiloide e la componente e2 della alfachetoacido deidrogenasi di "geobacillus stearothermophilus", utili per l'induzione di una risposta anticorp
WO2009108550A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck & Co., Inc. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN105622580B (zh) 2008-04-28 2019-06-21 詹森药业有限公司 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑
CA2729965A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
MX2011000975A (es) 2008-07-25 2011-05-25 Abbott Lab Analogos de peptido b amiloide, oligomeros de los mismos, procedimientos para preparar y composiciones que comprenden dichos analogos u oligomeros, y sus usos.
CA2739318A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Mercia Pharma, Llc Immunotherapeutic compositions for the treatment of alzheimer's disease
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
EA021150B1 (ru) 2008-09-04 2015-04-30 Пробиодруг Аг Производные имидазолидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
WO2010044464A1 (ja) 2008-10-16 2010-04-22 財団法人化学及血清療法研究所 改変アミロイドβペプチド
CN102317289A (zh) 2008-11-23 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为β分泌酶抑制剂的内酰胺
US8609897B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Trifluoromethylsulfonamide gamma secretase inhibitor
EP2398789B1 (en) 2009-02-20 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP2475428B1 (en) 2015-07-01
AU2010294214B2 (en) 2015-05-07
IL218259A (en) 2016-09-29
EA201200474A1 (ru) 2012-10-30
US20160039795A1 (en) 2016-02-11
ES2548913T3 (es) 2015-10-21
WO2011029920A1 (en) 2011-03-17
HK1175135A1 (zh) 2013-06-28
JP5934645B2 (ja) 2016-06-15
PL2475428T3 (pl) 2015-12-31
US9173885B2 (en) 2015-11-03
EP2475428A1 (en) 2012-07-18
SG178953A1 (en) 2012-04-27
CA2772488C (en) 2018-04-17
KR20120105421A (ko) 2012-09-25
NZ598685A (en) 2013-05-31
US9650362B2 (en) 2017-05-16
ZA201201366B (en) 2013-09-25
BR112012008346A2 (pt) 2020-09-15
JP2013504544A (ja) 2013-02-07
US8486940B2 (en) 2013-07-16
MX2012002993A (es) 2012-04-19
AU2010294214A1 (en) 2012-03-29
CN102695546A (zh) 2012-09-26
EA022007B1 (ru) 2015-10-30
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