BR112012008346A2 - derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase - Google Patents

derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase Download PDF

Info

Publication number
BR112012008346A2
BR112012008346A2 BR112012008346-5A BR112012008346A BR112012008346A2 BR 112012008346 A2 BR112012008346 A2 BR 112012008346A2 BR 112012008346 A BR112012008346 A BR 112012008346A BR 112012008346 A2 BR112012008346 A2 BR 112012008346A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
substituted
compound
alkyl
formula
Prior art date
Application number
BR112012008346-5A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012008346B1 (pt
Inventor
Ulrich Heiser
Robert Sommer
Daniel Ramsbeck
Antje Meyer
Torsten Hoffmann
Livia Boehme
Hans-Ulrich Demuth
Original Assignee
Probiodrug Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Probiodrug Ag filed Critical Probiodrug Ag
Publication of BR112012008346A2 publication Critical patent/BR112012008346A2/pt
Publication of BR112012008346B1 publication Critical patent/BR112012008346B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

DERIVADOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE GLUTAMINIL CICLASE. A invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina de fórmula (I) em que R1, R2, R3 são como definidos aqui, como inibidores de glutaminil ciclase (QC, EC 2,3,2,5). QC catalisa a ciclização intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (5-oxo-prolil, pGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico sob liberação de água.

Description

: Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE GLUTAMINIL CICLASE". Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolidina como inibidores de glutaminila ciclase (QC, EC 2,3,2,5). QC catalisa a cicli- zação intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piro- glutâmico (5-oxo-prolil, pPGlu*) sob liberação de amônia e a ciclização intra- molecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico sob liberação de água. . 10 Antecedentes da Invenção tt Glutaminila cilase (QC, EC 2,3,2,5) catalisa a ciclização intramo- * lecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piroglutâmico (p- Glu”) liberando amônia.
Uma QC foi primeiro isolada por Messer do látex da planta tropical Carica papaya em 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 anos depois, uma atividade enzimática correspondente foi desco- berta em pituitária animal (Busby, W.
H.
J. e outro, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W.
H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para a QC mamífera, a conversão de Gln em pGlu por QC pode ser mostrada para os precursores de TRH e GnRH (Busby, W.
H.
J. e outro, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W.
H. e Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Além disso, experimentos de localiza- ção initialis de QC revelaram uma co-localização com seus produtos putati- vos de catálise em pituitária bovina, além de melhorar a função sugerida função em síntese de hormônio de peptídeo (Bockers, T.
M. e outro, 1995 J —Neuroendocrinol 7, 445-453). Ao contrário, a função fisiológica da QC de planta é menos clara.
No caso da enzima de C., papaya, um papel na defesa da planta contra microorganismos patogênicos foi sugerido (El Moussaoui, A. e outro, 2001 Cell Mol Life Sci 58, 5586-570). QCs putativas de outras plantas foram identificadas por comparações de sequência recentemente (Dahl, S.W. e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). A função fisiológica destas enzimas, entretanto, é ainda ambígua.
As QCs conhecidas de plantas e animais mostram uma especifi-
] cidade estrita para L-Glutamina na posição de terminal N dos substratos e seu comportamento cinético foi descoberto obedecer a equação Michaelis- Menten (Pohl, T. e outro, 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. e outro, 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. e outro, 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Uma comparação das estruturas primárias das QCs de C. papaia e aquelas da QC altamente con- servada de mamíferos, entretanto, não revelou qualquer homologia de se- quência (Dahl, S. W. e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Visto que as QCs de planta parecem pertencer a uma nova família de enzima (Dahl, S. * 10 W,e outro, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), as QCs mamíferas foram ' constatadas ter uma homologia de sequência pronunciada para aminopsep- ' tidases bacterianas (Bateman, R. C. e outro, 2001 Biochemistry 40, 11246- 11250), levando à conclusão de que as QCs de plantas e animais têm dife- rentes origens evolucionárias.
Recentemente, foi monstrado que a QC humana recombinante, bem como a atividade de QC de extratos cerebrais catalisam tanto a gluta- minila de terminal N, bem como a ciclização de glutamato. mais surpreen- dente é a descoberta de que a conversão de Glu, catalisada por cilase é fa- vorecida em torno de pH 6,0 enquanto que a conversão de Gln; em deriva- —dosde pGlu ocorre com um pH ideal em torno de 8,0. Visto que a formação de peptídeos relacionados com pGlu-AB pode ser suprimida pela inibição de QC humana recombinante e a atividade de QC de extratos da pituitária de porco, a enzima QC é um alvo em desenvolvimento de fármaco para o tra- tamento de doença de Alzheimer.
Inibidores de QC são descritos em WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987 e WO 2010/026212, EP 02 011 349,4 descreve polinucleotídeos codificando glutami- nila cilase de inseto, bem como polipeptídeos codificados desse modo e seu uso em métodos de avaliação de agentes que reduzem a atividade de glu-
| : 3/322 ] taminila ciclase, Tais agentes são úteis como pesticidas. Definições Os termos "ki" ou "Ki" e "Kp" são constantes de ligação, que des- crevem a ligação de um inibidor a, e a subsequente liberação de uma enzi- ma. Outramedida é o valor "ICsy", que reflete a concentração inibidora, que em uma determinada concentração de substrato resulta em 50 % de ativida- de de enzima. O termo "Inibidor de DP IV" ou "inibidor de dipeptidil peptidase IV" é geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa . 10 inibidores de enzima, que inibem a atividade catalitica de enzimas tipo DP IV ou DP IV.
' "Atividade de DP IV" é definida como a atividade catalítica de di- peptidil peptidase IV (DP IV) e enzimas similares a DP |V. Estas enzimas são pós-prolina (em uma menor extensão pós-alanine, pós-serina ou pós- —glicina) clivando serina proteases encontradas em vários tecidos do corpo de um mamífero incluindo rim, fígado, e intestino, onde elas removem dipepti- deos da terminação N de peptídeos biologicamente ativos com uma alta es- pecificidade quando a prolina ou alanina formam os resíduos que são adja- centes ao aminoácido de terminal N em sua sequência.
O termo "inibidor de PEP" ou "inibidor de prolil endopeptidase" é ' geralmente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibido- res de enzima, que inibem a atividade catalítica de prolil endopeptidase (PEP, prolil oligopeptidase, POP).
"Atividade de PEP" é definida como a atividade catalítica de uma —endoprotease que é capaz de hidrolizar após ligações de prolina em peptíi- deos ou proteínas onde a prolina está em posição 3 de aminoácido ou maior contada a partir da terminal N de um substrato de proteína ou peptídeo.
O termo "QC" como usado aqui compreende glutaminila ciclase (QC) e enzimas semelhantes à OC. QC e enzimas semelhantes à QC têm atividade enzimática idêntica ou similar, também definida como atividade de QC. Com referência a isto, enzimas semelhantes à QC podem fundamen- talmente diferir em sua estrutura molecular de OC. Exemplos de enzimas
| 4/322 Ú semelhantes à QC são as proteínas semelhantes à glutaminil-peptídeo ciclo- transferase (QPCTLs) de humano (GenBank NM 017659), camundongo (GenBank BCO58181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM 001110995), Canis familiaris (GenBank XM 541552), Raflus norvegicus (GenBank XM 001066591), Mus musculus (GenBank BCO58181) e Bos taurus (GenBank BT026254). O termo "QC atividade" como usado aqui é definido como cicli- zação intramolecular de resíduos de glutamina de terminal N em ácido piro- glutâmico (pGlu*) ou de L-B-homoglutamina ou L-homoglutamina de N- “ 10 terminal em um derivado de piro-homoglutamina cíclica sob liberação de amônia, Veja, portanto, os esquemas 1 e 2, Esquema 1: Ciclização de glutamina por QC Pepíídeo Peptídeo NH | HN mo o o NH; Tv — & 07 NH ac o Esquema 2: Ciclização de L-homoglutamina por QC Peptídeo | Peptídeo NH ! HN. ms o o
NH É — Â& O UNR ac o O termo "EC" como usado aqui compreende a atividade de QC e enzimas semelhantes à QC como glutamato cilase (EC), definida como ativi- dadedeEC. O termo "atividade de EC" como usado aqui é definido como ci- clização intramolecular de resíduos de glutamato de terminal N em ácido piroglutâmico (pGlu*) por QC. Veja, portanto, o esquema 3,
] Esquema 3: Ciclização de terminal N de glutamil peptídeos não carregados por QC (EC) Petideo Peptídeo Peptídeo Peptídeo NH NH ni m nd o HA o o Ho o pio — Ás —. Pá Gogreo AD de QCIEC & Oo, oÉ XoH HN “Oo o O termo "inibidor de QC" "inibidor de glutaminil cilase" é geral- . mente conhecido por uma pessoa versada na técnica e significa inibidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de glutaminila ciclase (QC) ou 7 sua atividade de glutamil cilase (EC). Potência de inibição de QC Levando em consideração a correlação com a inibição de QC, em modalidades preferidas, o método objeto e uso médico utilizam um agen- te comum ICso para a inibição de QC de 10 UM ou menos, mais preferivel mente de 1 UM ou menos, ainda mais preferivelmente de 0,1 uM ou menos ou 0,01 uM ou menos, ou mais preferivelmente 0,001 uM ou menos.
De fato, inibidores com valores K; na faixa micromolar inferior, preferivelmente na nanomolar e ainda mais preferivelmente na picomolar são contemplados.
Desse modo, ao mesmo tempo em que os agentes ativos são descritos aqui, por conveniência, como "inibidores de QC", será entendido que tal nomen- clatura não pretende limitar o objeto da invenção a um mecanismo de ação particular.
Peso molecular de inibidores de QC Em geral, os inibidores de QC do método objeto ou uso médico serão moléculas pequenas, por exemplo, com pesos moleculares de 500 g/mol ou menos, 400 g/mol ou menos, preferivelmente de 350 g/mol ou me- nos, e ainda mais preferivelmente de 300 g/mol ou menos e ainda de 250 g/mol ou menos, O termo "indivíduo" como usado aqui, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi o
| 6/322 | objeti de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano pesquisado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que está sen- do tratado.
Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" abran- ge tanto o uso humano quanto veterinário: por exemplo, o termo "farmaceu- r 10 ticamente aceitável" abrange um composto veterinariamente aceitável ou um composto aceitável em medicina humana e cuidades com a saúde.
' Em toda a descrição e as reivindicações a expressão "alquila”, a menos que especificamente limitada, denota um grupo C1.12 alquila, adequa- damente um grupo C;.; alquila, por exemplo, grupo C1.6 alquila, por exemplo, grupo Ci, alquila. Grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquila adequados incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, iso-butila, sec- butila e terc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila) , hexil (por exemplo, n- hexila), heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo, n-octila). A ex- pressão "al", por exemplo, nas expressões "alcóxi", "haloalquila" e "tioalqui- la" deve ser interpretada de acordo com a definição de "alquila". Grupos al- cÓóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi), bu- tóxi (por exemplo, n-butóxi), pentóxi (por exemplo, n-pentóxi), hexóxi (por exemplo, n-hexóxi), heptóxi (por exemplo, n-heptóxi) e octóxi (por exemplo, —n-octóxi). Grupos tioalquila exemplares incluem metiltio-. Grupos haloalquila exemplares incluem fluoroalquila por exemplo, CF3.
A expressão "alquenila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C2.12 alquenila, adequadamente um grupo Ca.6 alquenila, por exemplo, um grupo C>2., alquenila, que contém pelo menos uma ligação dupla em qualquer localização desejada e que não contém quaisquer liga- ções triplas. Grupos alquenila podem ser de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquenila exemplares incluindo uma ligação dupla incluem propenila e butenila. Grupos alquenila exemplares incluindo duas ligações duplas in- cluem pentadienila, por exemplo, (1E, 3E)-pentadienila.
A expressão "alquinila", a menos que especificamente limitada, denota um grupo C2.12 alquinila, adequadamente um grupo C>2.; alquinila, por exemplo, um grupo C2, alquinila, que contém pelo menos uma ligação tripla em qualquer localização desejada e pode ou não também conter uma ou mais ligações duplas. Os grupos alquinila podem ser de cadeia linear ou ra- mificados. Grupos alquinila exemplares incluem propinila e butinila. A expressão "alquileno" denota uma cadeia de fórmula -(CH>),- . 10 em quené um número inteiro, por exemplo, 2-5, a menos que especifica- mente limitada.
' A expressão "cicloalquila", a menos que especificamente limita- da, denota um grupo C3.195 cicloalquila (isto é, 3 a 10 átomos de carbono de anel), mais adequadamente um grupo C;3.s cicloalquila, por exemplo, um grupo Ca; cicloalquila. Grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila e ciclooctila. Um número mais adequados de átomos de carbono de anel é de três a seis.
A expressão "cicloalquenila", a menos que especificamente limi- tada, denota um grupo Cs.105 Cicloalquenila (isto é, 5 a 10 átomos de carbono de anel), mais adequadamente um grupo Cs. cicloalquenila por exemplo, um grupo Cs. cicloalquenila. Grupos cicloalquenila exemplares incluem ci- clopropenila, ciclo-hexenila, cicloeptenila e ciclooctenila. Um número mais adequado de átomos de carbono de anel é de cinco a seis.
A expressão "carbociclila", a menos que especificamente limita- da,denota qualquer sistema de anel em que todos os átomos de anel são carbono e que contém entre três e doze átomos de carbono de anel, ade- quadamente entre três e dez átomos de carbono e mais adequadamente entre três e oito átomos de carbono. Grupos carbociclila podem ser satura- dos ou parcialmente insaturados, porém não incluem aneis aromáticos. E- —xemplos de grupos carbociclila incluem sistemas de anel monocíclicos, bicí- Clicos, e tricíclicos, em particular sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos. Outros grupos carbociclila incluem sistemas de anel em ponte (por exemplo,
biciclo[2,2,1Jheptenila). Um exemplo específico de um grupo carbociclila é um grupo cicloalquila. Um outro exemplo de um grupo carbociclila é um gru- po cicloalquenila.
A expressão "heterociclila", a menos que especificamente limita- da, refere-sea um grupo carbociclila em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, Se O. Um exemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloal- quila (por exemplo, ciclopentila ou mais particularmente ciclo-hexila) em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente ' 10 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S ou O. Grupos heterociclila exemplares contendo um heteroátomo incluem ' pirrolidina, tetra-hidrofurano e piperidina, e grupos heterociclila exemplares contendo dois heteroátomos incluem morfolina e piperazina. Um outro e- xemplo específico de um grupo heterociclila é um grupo cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclo-hexenila) em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente 1 ou 2, especialmente 1) átomos de anel são substituídos por heteroátomos selecionados de N, S e O. Um exemplo de tal grupo é di- hidropiranila (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-piran-2-il-).
A expressão "arila”", a menos que especificamente limitada, de- nota um grupo Cç.12 arila, adequadamente um grupo Cg.106 arila, mais ade- quadamente um grupo Cs arila. Os grupos arila conterão pelo menos um anel aromático (por exemplo, um, dois ou três aneis). Um exemplo de um grupo arila típico com um anel aromático é fenila. Um exemplo de um grupo arila típico com dois aneis aromáticos é naftila.
A expressão "heteroarila", a menos que especificamente limita- da, denota um resíduo arila, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, adequadamente 1, 2 ou 3) átomos de anel são substituídos por heteroáto- mos selecionados de N, S e O, ou então um anel aromático de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, adequadamente 1, 2 ou 3) átomos de anel selecionados de N, Se O, Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo um heteroátomo incluem: aneis de cinco membros (por exemplo, pírrol, furano, tiofeno); e aneis de seis membros (por exemplo, piri-
dina, tal como piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila). Grupos heteroarima monocíclicos exemplares tendo dois heteroátomos incluem: aneis de cinco | membros (por exemplo, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, | tal como imidazol-1-ila, imidazol-2-ila imidazol-4-ila); aneis de seis membros (por exemplo, piridazina, pirimídina, pirazina). Grupos heteroarila monocícli- cos exemplares tendo três heteroátomos incluem: 1,2,3-triazol e 1,2,A4-triazol. Grupos heteroarila monocíclicos exemplares tendo quatro heteroátomos in- cluem tetrazol. Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem: indo! (por exemplo, indol-6-ila), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, inda- 1 10 zol, benzimidazol, benztiazol, quinazolina e purina. A expressão "-alquilarila", a menos que especificamente limita- da, denota um resíduo arila que é conectado por meio de uma porção alqui- leno por exemplo, uma porção C14 alquileno . A expressão "-alquilheteroarila", a menos que especificamente limitada, denota um resíduo heteroarila que é conectado por meio de uma porção alquileno por exemplo, uma porção C1.4 alquileno . O termo "halogênio" ou "halo" compreende flúor (F), cloro (CI) e bromo (Br). O termo "amino" refere-se ao grupo -NH,, í O termo "fenila substituída por fenila" refere-se a bifenila. O termo "uv " denota um única ligação onde a estereoquíimi- ca não está definida. Quando benzimidazolila é mostrada como benzimidazol-5-ila, que é representada como: N. DX Ss
ATI
AX H Ws : a pessoa versada na técnica apreciará que a benzimidazol-6-ila, que é re- presentada como:
A ás 14, |
ADI Rs , seja uma estrutura equivalente. Como empregadas aqui, as duas formas de benzimidazolila são abrangidas pelo termo "benzimidazol-5-ila". Estereoisômeros: Todos os possíveis estereoisômeros dos compostos reivindica- dossãoincluídos na presente invenção. . Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me- nos um centro quiral, eles podsem consequentemente existir como enantiô- ] meros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles po- dem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos pelo escopo da presente invenção. Preparação e isolação de estereoisômeros: Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isôme- ros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespe- cífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus componentes enantiômeros por técnicas padrões, tal como a for- mação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido otica- mente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p- toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos pela formação de amidas ou ésteres diastereoméricos, seguido por separação cromatográfica e remo- valdo auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Sais farmaceuticamente aceitáveis: Em vista da ligação íntima entre os compostos livres e os com-
| 11/322 ' postos na forma de seus sais ou soltatos, onde quer que um composto seja referido neste contexto, um correspondente sal, soltato ou polimorfo é tam- bém pretendido, contanto que tal seja possível ou apropriado sob as circuns- tâncias. .
Sais e soltatos dos compostos de fórmula (1) e derivados fisiolo- gicamente funcionais dos mesmos, que são adequados para uso em medici- na, são aqueles em que o contraíon ou solvente associado é farmaceutica- mente aceitável. Entretanto, sais e soltatos tendo contraíons farmaceutica- mente não aceitáveis ou solventes associados incluem-se no escopo da pre- 7 10 sente invenção, por exemplo, para uso como intermediates na preparação de outros compostos e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais adequados, de acordo com a invenção, incluem aqueles formados com ambos, bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, suceí- nico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutâmico, aspártico, o- xaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo, p- toluenossulfônico, benzenossuilfônico, naftalenossulfônico ou naftalenedisul- fônico), salicílico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, cinnâmico, cinâmico substituído (por exemplo, fenila, metila, metóxi ou halo cinnâmico substituí- do, incluindo ácido 4-metil e 4-metoxicinâmico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ou 4- —hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, benzenoacrílico (por e- xemplo, 1,4-benzenodiacrílico), ácidos isetiônicos, ácido perclórico, propiôni- co, glicólico, hidroxietanossulfônico, pamoico, ciclo-hexanossulfâmico, salicí- lico, sacarínico e trifluoroacético. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como aqueles de sódio e — potássio, sais de metal alcalino terroso, tais como aqueles de cálcio e mag- nésio e sais com bases orgânicas, tais como diciclo-hexilamina e N-metil-D- glucamina.
' Todas as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção destinam-se a ser abrangi- das pelo escopo desta invenção.
Formas de cristal polimorfas:
Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos po- dem existir como polimorfos e como tal, pretende-se que sejam incluídas na presente invenção.
Além disso, alguns dos compostos podem formar solta- tos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solta- tos são também destinados a ser abrangidos no escopo desta invenção.
Os
7 10 compostos, incluindo seus sais, podem também se obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. i Profármacos: A presente invenção também inclui dentro de seu escopo pro- fármacos dos compostos desta invenção.
Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no composto terapeuticamente ativo desejado.
Desse modo, nestes casos, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" de- ve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com versões de profármaco de um ou mais dos compostos reivindicados, porém que conver-
teno composto acima espsecificado in vivo após administração ao indivíduo.
Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro- drugs”, ed.
H.
Bundgaard, Elsevier, 1985,
Grupos Protetores:
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compos- tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru- : pos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas.
Isto pode ser obtido por meio de grupos te proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W.
McOmie,
—Plenum Press, 1973; e TW.
Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, totalmente incorporados aqui por referência.
Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.
Um grupo de proteção ou grupo protetor é introduzido em uma molécula por modificação química de um grupo funcional a fim de obter qui- miosseletividade em uma subsequente reação química. Os grupos de prote- —ção,são por exemplo, grupos de proteção de álcool, grupos de proteção de amina, grupos de proteção de carbonila, grupos deproteção de ácido carbo- Xílico e grups de proteção de fosfato.
Exemplos para grupos de proteção de álcool são acetila (Ac), benzoila (Bz), benzila (Bn, Bnl) B-metoxietoximetil éter (MEM), mimetoxitritil 7 10 [bis-(4-metoxifenila)fenilmetila, DMT], metoximetil éter (MOM), metoxitritil [(4- metoxifenila)difenilmetila, MMT), p-metoxibenzil éter (PMB), metiltiometil é- ter, pivaloíla (Piv), tetra-hidropiranila (THP), tritila (trifenilmetila, Tr), silil éte- res (tal como trimetilsilil éter (TMS), terc-butildimetilsilil éter (TBDMS), terc- butildimetilsililoximetil éter (TOM), e triisopropilsilil éter (TIPS)); metil éteres e etoxietil éteres (EE).
Grupos de proteção de amina adequados são selecionados de carbobenzilóxi (Cbz), p-metoxibenzil carbonila (Moz ou MeOZ), terc- butiloxicarbonila (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), acetila (Ac), benzoíla (Bz), benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), e outras sulfonamidas (Nosyl & Nps).
Grupos de proteção de carbonila adequados são selecionados de acetais e cetais, acilais e ditianos.
Grupos de proteção de ácido carboxílico adequados são sele- — cionados de metil ésteres, benzil ésteres, ferc-butil ésteres, silil ésteres, or- toésteres, e oxazolina.
Exemplos para grupos de proteção de fosfato são 2-cianoetila e metila (Me) Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os compostos reivindicados em as quantidades terapeuticamente eficazes, bem como qualquer produto que resulta, direta- mente ou indiretamente, de combinações dos compostos reivindicados.
' Veículos e aditivos para formulações galênicas: Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como por e- xemplo, suspensões, elixíres e soluções, veículos e aditivos adequados po- dem vantajosamente incluir água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromati- zantes, preservativos, agentes colorantes e similares; para preparações o- rais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e com- primidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluen- tes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegran- tes e similares.
. 10 Veículos, que podem ser adicionados à mistura, incluem excipi- entes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, porém não limitados a, ' adequados aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservativos, revestimentos, agentes desintegrantes, pigmentos e agentes colorantes.
Polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis podem incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilami- dafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, ou polietilenooxidepolilisina substi- tuído por resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente in- venção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteisna obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, áci- do poliático, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoés- teres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolimeros de hidrogeis de bloco reticulados ou anfipáticos.
Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, go- mas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
Disintegrantes incluem, sem limitação, amigo, metil celulose, á- gar, bentonita, goma xantana e similares.
Sumário da invenção De acordo com a invenção é fornecido um composto de fórmula
(O: “ +D po Ss (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, soltato ou polimorfo do mesmo, in- cluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo em que: R' representa heteroarila, -carbocicli-heteroarila, -C>.e alqueni- Iheteroarila, -C1.5 alquilheteroarila, ou (CH)CRºRº(CHo),heteroarila em que . a e b independentemente representam números inteiros de O a 5, contanto que a + b=0-5 e Rº e Rº sejam alquileno que juntamente com o carbono ao ' qual eles são ligados formam um grupo C3-C5 cicloalquila;
em que qualquer dos grupos heteroarila supra citados pode op- cionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C,. salquila, C>.6 alqguenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, -C1. tioalquila, -SOC 14 alquila, -SOsCi4alguila, Cie alcóxi-, -O-Cagcicloalquila, Ca.gcicloalquila, - SO2C; gcicloalquila, -SOC3.6 cicloalquila, C3.salquenillóxio, Ca.salquinilóxi-, -
C(O)Cisalquila, -C(O0)OC1.salquila, Ci.6 alcóxi-C, salguil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH>2, -NHC14 alquila, -N(Cialquil)(C14alquila), - C(O)N(C14alquil)(C;,alquila), -C(O)NH>2, -C(O)NH(C;, 4alquila) e -C(O)NH(C3. 1o Cicloalquila);
e em que qualquer dos grupos carbociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C,. aalquila, oxo, halogênio e C,.4alcóxi;
R? representa H, C,.salquila, arila, heteroarila, carbociclila, hete- rociclila, -Ci.,alquilarila, -C,4alquilheteroarila, -Ci24alquilcarbociclila ou -C1. aalquilheterociclila;
em que qualquer dos grupos arila ou heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1.salquita, C>.salquenila, C2.salquinila, C1.shaloalquila, -C,.etioalquila, -SOC,. aalquila, -SOzCi4alquila, Ci galcóxi-, -O-C3a gcicloalguila, Ca gcicloalquila, - SO,2C3.gcicloalquila, -SOC;3.ecicloalquila, Ca.salquenillóxic, C3.6alquinilóxi-, -
] C(O)C1.salquila, — -C(O0)OC,-salquila, — Ci.galcóxi-Cigsalquilt, — Cisalcóxi-C,. salcóxi-, nitro, halogênio, haloCi.salquila, haloC,.salcóxi, ciano, hidroxila, - C(O0)OH, -NH>, -NHC,4alquila, -N(C14alquil)(Ci4alquila), -N(Ci4alquil)(C1 4alquila)-N(C, ,alquil)(Ci,4alquila), -Ci4alquil-N(Ci4alquil)(C1,alguila), -C1 aalcóxi-N(Cisalquil)(Cisalquila), -N(Cz.gcicloalquill)(C3.gcicloalquila), -N-C1- salquil-C1.salcóxi)(-C1-.salquil-C1.salcóxi), — -C(O)N(Ci4alquil)(Cialquila), — - C(O)NH>z, -C(O)NH(C1.,alquila) e -C(O)NH(Cz-,ocicloalquila); e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterocíclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nadosde Cialquila, oxo, halogênio, -C(O)C, salquila e C,,alcóxi; ou R? representa fenila substituída por fenila, fenila substituída ' por um grupo heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por heterociclila em que a refe- rida heterociclila é substituída por fenila, fenila substituída por -O-C;, ,2alquil- heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila substituída por carbocicli- la, fenila substituída por carbociclila em que a referida carbociclila é substitu- ída por heterociclila, fenila substituída por -O-carbociclila, heterociclila substi- tuída por fenila, carbociclila substituída por fenila, fenila fundido a carbocicii- la, fenila fundida à heterociclila, -Ci,2alquilífenila substituída por fenila), -C1. ,alquilffenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), -C,1. aalquilífenila substituida por um grupo heterociíclla monocíclico), -C1. aalquilífenila substituída por um grupo -O-carbocíclila), -Ci4alquil(fenila subs- tituída por benzilóxi), -Ci,4alquilífenila opcionalmente substituída fundida à carbociclila opcionalmente substituída ou -Cisalquil(fenila opcionalmente — substituída fundida a heterociclila opcionalmente substituída); em que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e heteroarila cipra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nados de C,4 alquila, halogênio e C14 alcóxi, e em que qualquer dos grupos carbocíclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nados de metila, fenila, oxo, halogênio, hidroxila e C,4alcóxi; Rº representa H, -C,,4alquila ou arila;
' em que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C,salquila, C>salquenila, C,7. salquinila, C1.shaloalquila, -C,.stioalquila, -SOC,4alquila, -SO3C14alquila, C1. galcóxi-, -O-Czagcicloalquila, C3gcicloalquila, -SOzCageicloalquila, -SOC3. ecicloalquila, C3zsalquenillóxi-, C3.salquinilóxi-, -C(O)C,.salquila, -C(0)OC,. salquila, Cy .salcóxi-C, salquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, - NH>z, -NHC y.4alquila, -N(C;4alquil)(C14alquila), -C(O)N(C14alquil)(C1 4alquila), -C(O)NH>2, -C(O)NH(C,4alquila) and, -C(O)NH(Cz.,ocicloalquila); ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbociíclila que é 7 10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-2 alquila; ou R? e R? são unidos para formar um anel carbociíclila que é ' fundido a fenila, em que aforesaid carbociclila e/ou fenila pode opcionalmen- te ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C;i.,alquila, halo- gênio e Cialcóxi; ou R? e R? são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido à heteroarila monocíclica, em que a carbociclila e/ou heteroarila su- pra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos sele- cionados de C;,4alquila, halogênio e Ci,alcóxi; X representa C=O, O, S, CR'Rº, -0-CH>- ou -CH2-CHa-; Y representa CHRº, C=O ou C=S; Z representa -N-Rº, O ou CHR"º, de modo que quando X repre- senta O ou S, Z deve representar CHR'*º; ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído porum ou mais grupos halogênio ou C1-2 alquita; Rº representa H, -C, galquila, -C(O)C,.salquila ou -NHa; R'eRº independentemente representam H, -C1.4 alquila ou arila; em que a referida arila supra citada pode ser opcionalmente substituída por Ci.salquila, Ca.salquenila, Ca.salquinila, C1.shaloalquila, -C1.
estioalquila, -SOC,.,alquila, -SO2C; 2alquila, C1 salcóxi-, -O-C;3 gcicloalquila, C3. gcicloalquila, -SOz2C3 acicloalquila, -SOC;3 ecicloalquila, Cz.salquenillóxi-, Ca. salquinilóxi-, -C(O)C, salquila, -C(0) OC, .salquila, Ci.salcóxi-C, .salquil-, nitro,
] halogênio, ciano, hidroxila, -C(O0)OH, -NH72, -NHC, 4alquila, -N(Ci4alquil(C1. aalquita), -C(O)N(C1.4alquil)(Ci4alquita), -C(O)NH>2, -C(O)NH(Cialquila) and, -C(O)NH(Cz-1ocicloalquila); RºeR" independentemente representam H ou metila; contanto que a porção -Y-Z-X- represente uma porção diferente de -C(=O)-N(-R)-C(=O)- ou -C(=S)-N(-R)-C(=0)-. Descrição Detalhada da Invenção Em uma modalidade particular da invenção, é fornecido um composto de fórmula (1): :
R Db ' AAA (1) ' ou um sal farmaceuticamente aceitável, soltato ou polimorfo do mesmo, in- cluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo em que: R' representa heteroarilay -carbocicli-heteroarila, —-C> salquenillheteroarila, -C,.salquilheteroarila, ou (CHa)LCRºRº(CHa)nheteroarila emqueaeb independentemente representam números inteiros de 0 a 5, contanto que a + b= 0-5 e RóeRº sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C5 cicloalquila; em que qualquer dos grupos heteroarila supra citados pode op- cionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C;« al- quila, Cas alquenila, Cz6 alquinila, Cie haloalquila, -C1.6 tioalquila, -SOC14 alquila, -SOxCi,4alquila, Ci salcóxi-, -O-Ca.gcicloalquila, Ca.6 cicloalquila, - SO2C3.6 cicloalquila, -SOC3.6 cicloalquila, Ca.6 alquenillóxi-, C3.6 alquinilóxi-, - C(O)C1.6 alquila, -C(0)OC,-salquila, Ci .salcóxi-C,.salquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O0)OH, -NH>2, -NHC 14 alquila, -N(C1 ,4alquil)(C1,4alquila), - C(OIN(Cisalquil)(Cialquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(Ci4alquila) e -C(O)NH(C3- 10cicloalquila); e em que qualquer dos grupos carbocíiclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de Cia alquila, oxo, halogênio e C14 alcóxi;
' R? representa H, C,.galquila, arila, heteroarila, carbociclila, hete- rociclila, -C 1.4 alquilarila, -C14 alquilheteroarila, -C14 alquilcarbociclila ou -C14 alquilheterociclila; em que qualquer dos grupos arila ou heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, -C1.6 tioalquila, - SOC14 alquila, -SO2C14 alquila, C1.6 alcóxi-, -O-C3.8 cicloalquila, C3.68 cicloal- quila, -SO2C3.6 cicloalquila, -SOC3.6 cicloalquila, Ca.6 alquenillóxi-, C3.6 alquini- lóxi-, -C(O)C1.6 alquila, -C(0)OC1+6 alquila, C1.6 alcóxi-C1.salquil-, nitro, halo- . 10 gênio, haloCrsalquila, haloC,.salcóxi, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH>, - NHCi4alquila, -N(Ci4alquil)(Cialquila), -C(O)N(Ci4alquil)(Cialquila), - C(O)NH>, -C(O)NH(C4alquila) e -C(O)NH(C3.,ocicloalquila); e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra ' citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nadosde Cialquila, oxo, halogênio e C,.4 alcóxi; ou R? representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila, fenila substituída por -O-C, ,alquil-heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila fundido a carbociclila, fenila fundida à heterociíclila, -C;,alquilífenila substituída por fenila), -C,,alquil(fenita substi- tuída por um grupo heteroarila monocíclico), -C,,4alquil(fenila substituída por benzilóxi), -C; 2alquil(fenila opcionalmente substituída fundida à carbociclila opcionalmente substituída ou -C;alquilíffenila opcionalmente substituída fundida a heterociclila opcionalmente substituída);
em que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e heteroarila cipra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nados de C;4 alquila, halogênio e C1,4 alcóxi,
e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio-
—nados de metila, fenila, oxo, halogênio e Ci,alcóxi;
Rº? representa H, -C,,alquila ou arila; em que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída |
' por um ou mais grupos selecionados de C;.ealquila, Ca.salquenila, C2. calquinila, C,.eghaloalquila, -C,1.stioalquila, -SOC, .2alquila, -SO2C,,4alquila, C1. calcóxi-, -O-C3zgcicloalquila, Cageicloalquila, -SO3C;3.gcicloalquila, -SOC3. ecicloalquila, C3.salquenillóxi-, C3.salquinilóxio, -C(O)C,.salquita, -C(0)OC1. salguila, Cigalcóxi-C, galquit-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, - NH>2, -NHC 1 4alquilta, -N(C14alquil)(C1 4alquila), -C(O)N(C1i4alquil)(Ci4alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C1,4alquila) and, -C(O)NH(Cz-,ocicloalquila); ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbociíclila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1.2 alquila; 7 10 ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido a fenila, em que a supra citada carbociclila e/ou fenila pode opcio- nalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C;, alquila, halogênio e C14 alcóxi; ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbociíclila que é fundido à heteroarila monocíclica, em que a carbociclila e/ou heteroarila su- pra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos sele- cionados de C,,4 alquila, halogênio e C14 alcóxi; X representa C=O, O, S, CR7R?, -0-CH2- ou -CH2-CH>-; Y representa CHRº, C=O ou C=S; Z representa -N-R$, O ou CHR"º, de modo que quando X repre- senta O ou S, Z deve representar CHR'º; ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C;.2 alquila; Rº representa H, -C,.salquila, -C(O)C,.salquila ou -NH>; R” e Rº independentemente representam H, -C1.4 alquila ou arila; em que a referida arila supra citada pode ser opcionalmente substituída por C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, -C1-6 tioalquila, -SOC14 alquila, -SO2C14 alquila, C1.6 alcóxi-, -O-C3.68 cicloalquila, Ca; cicloalquila, -SO2C3.; cicloalquila, -SOC3.6 cicloalquila, C3.6 alquenillóxi-, C3.6 alquinilóxi-, -C(O0)C1.6 alquila, -C(0)OC1-6 alquila, C;1.6alcóxi-C, salquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH7z, -NHCi4alquila, -N(C;1.
Í 4alquil)(C1,alquila), -C(O)N(C14alquil)(Ci.2alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C,. ,alquila) and, -C(O)NH(C3. 1ocicloalquila); RºeR"* independentemente representam H ou metila; contanto que a porção -Y-Z-X- representa uma porção diferente de-C(=O)-N(-R)-C(=0O)- ou -C(=S)-N(-R*)-C(=0)-.
Quando carbociclila e heterocíclila são substituídas, elas são ti- picamente substituídas por 1 ou 2 substituintes (por exemplo, 1 substituinte). Tipicamente o substituinte é metila. mais tipicamente grupos carbociclila e heterociclila são não substituídos, . 10 Quando arila e heteroarila são substituídos, eles são tipicamente substituídos por 1, 2 ou 3 (por exemplo, 1 ou 2) substituintes. Substituintes ' para arila e heteroarila são selecionados de C1.5 alguila (por exemplo, meti- la), Ca.6 alquenila (por exemplo, buten-3-ila), Ca.5 alquinila (por exemplo, bu- . tin-3-ila), C1.5 haloalquita (por exemplo, fluorometila, trifluorometila), -C,.
sticalquila (por exemplo, -S-metila), -SOC4 alquila (por exemplo, -SOmetila), -SO2C, ,4alquila (por exemplo, -SO,z metila), C1.6 alcóxi- (por exemplo, metóxi, etóxi), -O-Cz.; cicloalquila (por exemplo, -O-ciclopentila) , Ca.gcicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), -SO>C3.6 cicloalquila (por exemplo, -SO> ciclo-hexila), -SOC;3.6 cicloalquila (por exemplo, -SOciclopropila), C3.5 alque- nillóxi- (por exemplo, -O-buten-2-ila), C3.6 alquinilóxi- (por exemplo, -O-buten- 2-ila), -C(O)C1.6 alquila (por exemplo, -C(O)etila), -C(0)OC1.6 alquila (por e- xemplo, -C(O0)O-metila), Ci .salcóxi-C, salquil- (por exemplo, metóxi-etil-), ni- tro, halogênio (por exemplo, fluoro, cloro, bromo), ciano, hidroxila, -C(O)OH, -NH2, -NHC;4 alquitla (por exemplo, -NHmetila), -N(C;4alquil)(Ci4alquila) (por exemplo, -N(metila))), -C(O)N(C:-4alquil)(C1;4alquila) (por exemplo, - C(O)N(metila)-), — -C(O)NH2, — -C(O)NH(Ci4alquila) (por exemplo, - C(O)NHmetila), -C(O)NH(C3-10 cicloalquila) (por exemplo, - C(O)NHciclopropila). Mais tipicamente, os substituintes serão selecionados de Ce alquita (por exemplo, metila), C1.6 haloalquila (por exemplo, C1.6 fluo- —roalquila, por exemplo, CF3), C1.6 alcóxi (por exemplo, OMe), halogênio e hidróxi.
Quando R' representa heteroarila, exemplos incluem aneis hete-
roarila monocíclicos (por exemplo, de 5 e 6 membros) e bicíclicos (por e- xemplo, de 9 e 10 membros, particularmente de 9 membros), especialmente aneis contendo átomos de nitrogênio (por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitro- gênio). Um anel heteroarila bicíclico adequado é um anel heteroarila de 9 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, especialmente um anel benzeno fundido um anel de 5 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (por exemplo, 1H-benzoimidazolila). Mais adequadamente o ponto de ligação é por meio de um anel benzeno, por exemplo, o grupo é 1H- benzoimidazol-5-ila. Grupos Heteroarila anteriormente mencionados podem ' 10 —ouser não substituídos (o que é mais típico) ou podem adequadamente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C14 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C14 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). ' Quando R' representa -C3.gcarbociclil-heteroarila, exemplos de —carbocíclila incluem cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila) e cicloalquenila (por exemplo, ciclo-hexenila), exemplos de grupos heteroarila incluem aneis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 membros, particularmente de 5 mem- bros) especialmente aneis contendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Os grupos heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é mais típico) ou podem adequada- mente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C14 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C14 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazol-1-ila. Um grupo -Ca.gcarbociclil-heteroarila exemplar é 3-imidazol-1-il-ciclo-hexil-.
Quando R' representa -C2> salquenilheteroarila, exemplos de C>6 alquenila incluem C2.4 alquenila, em particular propenila e exemplos de gru- pos heteroarila incluem aneis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 mem- bros, particularmente de 5 membros), especialmente aneis contendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Os grupos heteroari- la anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é mais típico) ou pode adequadamente ser substituído por um ou mais (por exem-
plo, 1 ou 2) substituintes selecionados de alquila (por exemplo, C14 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C14 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazolila, particular- mente imidazol-1-ila.
Um grupo -alquenillheteroarila exemplar é 3-imidazol-1- ilprop-2-enil-. Quando R' representa -C,.salquilheteroarila, exemplos de C16 alquila incluem C;.salquila ou Ci,4alquila, especialmente C>.salquila ou Ca4 alquila, em particular propila, e exemplos de grupos heteroarila incluem a- neis monocíclicos (por exemplo, de 5 ou 6 membros, particularmente de 5 ' 10 membros) especialmente aneis contendo átomos de nitrogênio por exemplo, 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
Grupos heteroarila anteriormente mencionados podem ou ser não substituídos (o que é o mais típico) ou podem adequada- mente ser substituídos por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) substituintes ' selecionados de alquila (por exemplo, C1,4 alquila tal como Me), alcóxi- (por exemplo, C14 alcóxi- tal como OMe) e halogênio (por exemplo, F). Um grupo heteroarila adequado é imidazol-1-ila.
Um grupo -alquilheteroarila particu- larmente adequado é 3-imidazol-1-il-propil-. Quando R* representa -C,.salquilheteroarila, exemplos em que alquila é UU) (y Cy Quando R' representa (CH»)CRºRº(CH>),heteroarila em que a e b independentemente representam números inteiros de O a 5, contanto que a+b=0-5eRº e Rº sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo O exemplos incluem: Exemplos particulares de grupos heteroarila R* incluem um anel de5S5 membros contendo 2 ou 3 átomos de nitrogênio, cujo anel pode opcio- nalmente ser substituído (por exemplo, em particular, por um ou dois grupos, tal como metila, por exemplo:
Mt Ke =A = Mt It
Y Na NÉ Outros exemplos de grupos heteroarila R incluem um anel bicí- clico de 9 membros contendo 2 átomos de nitrogênio, cujo anel pode opcio- . nalmente ser substituído, por exemplo: y . FT x IT TN NÃ x=08 TIO Or i 8 Y D ". Claramente, os grupos heteroarila mostrados acima podem tam- bém estar presentes como parte de uma função R' maior, tal como -C;3,5 car- bociclil-heteroarila, -C>.6 alquenillheteroarila ou -C1.. alquilheteroarila. Quando R? representa -C 1.5 alquila, exemplos incluem metila, eti- la, propil (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (por exemplo, n-butil-sec- butila, isobutila e fterc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, 3,3,- dimetilpropila), hexila, heptila e octila. Quando R? representa opcionalmente substituído arila, arita po- de tipicamente representar fenila. Grupos fenila substituída exemplares in- cluem 3-metilfenil-, 2,3-diclorofenil-, 2,3-difluorofenil-, 2,4-diclorofenil-, 2,4- difluororofenil-, 2, 4-dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometila)fenil- ,2A,6-trifluorofenil-, 2,4 6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6- dimetoxifenil-- — 2,6-difluoro4-(metóxi)fenil-- 2-isopropil-S-metilfenil-- — 3- (ciclopentilóxi)-4-metoxifenil-- 3,4,5-trimetoxifenil-- 3,4-dimetoxifenil-- 3,4- diclorofenil-- 3,4-difluorofenil--, 3,4-dimetilfenil-- 3,4,5-trifluorofenil-,- 3,5- bis(trifluororometila)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4- (trifluorometila)fenil-, 4-bromo-2-(trifluorometila)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro- 3-(trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4-
fluorofenil-, 4-isopropilfenil-,- 4-metoxifenil-, 4-etoxifenil-, 4-propoxifenil-, 4- butoxifenil-, 4-pentoxifenil-, 4-isopropiloxifenil-, 4-tetrafluoroetiloxifenil-. Alter- nativamente, R? pode representar fenil- não substituída. Outros grupos fenila substituída exemplares incluem 2,3,4-trifluorofenila, 2,3-difluoro-4-metilfenila, 2-bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-S-fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluorofenil-, 2- fluoro-5-(trifluorometila)fenil-, 2-hidróxi-3-metoxifenil-, 2-hidróxi-5-metilfenil-, 3-clorofenil-- 3-fluorofenil-- - 3-fluoro-4-(trifluorometila)fenil- — 3-fluoro-S5- (trifluorometila)fenil-, 2-fluoro-4-(trifluorometila)fenil-, 3-fluoro-4-(metóxi)fenil-, 3-hidróxi-4-metoxifenil-, 4-bromo-2-fluorofenila, 4-cloro-3-(trifluorometila)fenil- ] 10 ,4-cloro-3-metilfenila, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil- e 4-propoxifenil-. Quando R? representa opcionalmente substituído arila e arila re- ' presenta naftila, exemplos incluem naftila não substituída (por exemplo, naf- talen-1-ila, naftalen-2-ila, naftalen-3-ila) bem como naftila substituída (por Í exemplo, 4-metil-naftalen-2-il-, 5-metil-naftalen-3-il-, 7-metil-naftalen-3-il- e 4- fluoro-naftalen-2-il-).
Quando R? representa heteroarila opcionalmente substituída, exemplos incluem aneis monocíclicos (por exemplo, aneis de 5 ou 6 mem- bros) e aneis bicíclicos (por exemplo, aneis de 9 ou 10 membros) que podem opcionalmente ser substituídos. Aneis de 5 membros exemplos incluem pir- rolila (por exemplo, pirrol-2-ila) e imidazolila (por exemplo, 1H-imidazol-2-ila ou 1H-imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, 1H-pirazol-3-ila), furanil (por exemplo, furan-2-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila), tiofenila (por exem- plo, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila). Exemplos de aneis de 6 membros incluem piri- dinila (por exemplo, piridin-2-ila e piridin-4-ila). Substituintes específicos que podem ser mencionados são um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos se- lecionados de halogênio, hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo, metóxi-). Exemplo de aneis de 5 membros substituídos incluem 4, ,5-dimetil-furan-2-il-, 5-hidroximetil-furan-2-il-, 5-metil-furan-2-1l- e 6-metil- piridin-2-il-- Um exemplo de anel de 6 membros substituído é 1-óxi-piridin-4- il. Exemplo de aneis de 9 membros incluem 1H-indolila (por exemplo, 1H- indol-3-ila, 1H-indol-S-ila), benzotiofenila (por exemplo, benzol[b]tiofen-3-ila, particularmente 2-benzo[bltiofen-3-ila), benzo[1,2,5)-oxadiazolila (por exem-
' plo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ila), benzo[1,2,5)-tiadiazolila (por exemplo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-6-ila). Exemplo aneis de 10 membros incluem quinolinila (por exemplo, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, qui- nolin-8-ila). Substituintes específicos que podem ser mencionados são um oumaispor exemplo, 1,2 ou 3 grupos selecionados de halogênio, hidroxila, alquila (por exemplo, metila) e alcóxi- (por exemplo, metóxi-). Exemplo de aneis de 9 membros substituídos incluem 1-metil-1H-indol-3-ila, 2-metil-1AH- indol-3-ila, 6-metil-1H-indol-3-ila. Exemplo de aneis de 10 membros substitu- idos incluem 2-cloro-quinolin-3-ila, 8-hidróxi-quinolin-2-ila, oxo-cromenila (por - 10 exemplo, 4-0x0-4H-cromen-3-ila) e 6-metil-4-0x0-4H-cromen-3-ila. Quando R? representa carbociíclila, exemplos incluem cicloalqui- la e cicloalquenila. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e cicloeptila. Exemplos de cicloalquenila incluem : ciclo-hexenila (por exemplo, ciclo-hex-2-enila, ciclo-hex-3-enila). Exemplos de carbociíclila substituída incluem 2-metil-ciclo-hexil-, 3-metil-ciclo-hexil-, 4- metil-ciclo-hexil-, 2-metil-ciclo-hex-2-enila, 2-metil-ciclo-hex-3-enila, 3-metil- - ciclo-hex-3-enila, 3-metil-ciclo-hex-3-enila.
Quando R? representa heterociclila (que pode opcionalmente ser ' substituída), exemplos incluem tetra-hidrofuranila, morfolinita, piperdinila, 3/4-di-hidro-2H-piranila, pirrolidinila, metiltetra-hidrofuranil- (por exemplo, 5- metiltetra-hidrofuran-2-il-).
Quando R? representa -Ci,alquilarila,y exemplos incluem - alquil(substituído fenila) por exemplo, em que a fenila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, fluoroalquila, halogênio e alcóxi (por exemplo, metila, trifluorometila, terc-butila, cloro, fluoro e metóxi) e, por e- xemplo, alquila é Ci, alquila. Outro grupo específico é -alquil(aril bicíclica) por exemplo, em que a arila bicíclica é naftila opcionalmente substituída. Um outro grupo específico é benzila.
Quando R? representa -C;., alquilheteroarila em que a heteroari- la é opcionalmente substituída, exemplos incluem metilheteroarila e - etilheteroarila (por exemplo, 1-heteroariletilt e 2-heteroariletil-),) - propilheteroarila e -butilheteroarila em que a heteroarila é opcionalmente substituída. Exemplos específicos de grupos -alquilheteroarila incluem piridi- nilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil- N-metil-pirrol-2-etil-, N-metil-pirrol-3-metil-, N- metil-pirrol-3-etil-, 2-metil-pirrol-1-metil-, 2-metil-pirrol-1-etil-, 3-metil-pirrol-1- metil-, 3-metil-pirrol-1-etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-ila)-etil- ,2-etiltindol-1I-metil-, 2-etil-indol-1-etil-, 3-etil-indol-1-metil-, 3-etil-indol-1-etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4-metil-piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil- piridin-3-etil-.
Quando R? representa -C;,alquil-carbociclila (que pode opcio- nalmente ser substituída), exemplos incluem -metil-ciclopentila, -metil-ciclo- ' 10 hexili -etil-cicio-hexil, -propil-ciclo-hexil, -metil-ciclo-hexenila, -etil-ciclo- hexenila, -metil(4-metilcíclo-hexila) e -propil(3-metilciclo-hexila).
' Quando R? representa -C;,alquilheterociclila (que pode opcio- nalmente ser substituída); Exemplos incluem -metil-tetra-hidrofuranil (por ' exemplo, -metil-tetra-hidrofuran-2-ila, -metil-tetra-hidrofuran-3-ila), -etil-tetra- hidrofuranil, -metil-piperidinila.
Quando R? representa fenila substituída por fenila ou fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, em que qualquer dos gru- pos fenila e heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído, ' tipicamente o anel fenila conectado diretamente ao átomo de nitrogênio é não substituído e o anel fenila terminal ou o anel heteroarila monocíclico é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes (por exemplo, um ou dois, por exemplo, um). Tipicamente o grupo de fenila terminal ou he- teroarila monocíclico é não substituído. Tipicamente o grupo fenila terminal ou heteroarila monocíclico substitui o outro grupo fenila na posição 4.
Quando R? representa fenila substituída por fenila em que qual- quer dos grupos fenila supracitados pode opcionalmente ser substituído, e- xemplos incluem -bifenilá-ila.
Quando R? representa fenila substituída por um grupo heteroari- la monocíclico, em que qualquer dos grupos fenila e heteroarila supracitados — pode opcionalmente ser substituído, exemplos incluem 4-(oxazol-5-ila)fenil-.
Quando R? representa fenila substituída por benzilóxi em que qualquer dos grupos fenila e benzilóxi supracitados pode opcionalmente ser
' substituído, exemplos incluem 4-benzilóxi-fenil-, 4-(3-metilbenzilóxi)fenil- e 4- (4-metilbenzilóxi)fenil-.
Quando R? representa fenila opcionalmente substituída fundida à opcionalmente substituído carbociclila, exemplos incluem indanila (por e- xemplo,indan-4il-, 2-metil-indan-4-il-), indenila e tetralinila.
Quando R? representa fenila opcionalmente substituída fundido à heterociclila opcionalmente substituída, exemplos incluem benzo(1,3]dioxo- 4-il- e 2,3-di-hidro-benzo[1,4)dioxinA-il-.
Quando R? representa -C,,alquilffenila substituída por fenila), ' 10 exemplos incluem bifenil-4-il-metil-.
Quando R? representa -C; ,alquil(fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), exemplos incluem 4-(oxazol-5-ila)fenil-metil-.
Quando R? representa -C, ,alquilífenila substituída por benzilóxi) ' em que qualquer dos grupos fenila e benzilóxi supracitados pode opcional- mente ser substituído, exemplos incluem 4-benzilóxi-fenil-metil-, 4-(3- metilbenzilóxi)fenil-metil- e 4-(4-metilbenzilóxi)fenil-metil-. + Quando R? representa -C, ,alquil(fenila opcionalmente substituí- da fundida à opcionalmente substituído carbociclila), exemplos incluem inda- S nil-metil- (por exemplo, indan-4-il-metil-, 2-metil-indan-4-il-metil-), indenil- metil-etetralinil-metil-.
Quando R? representa -C,,alquil(fenila opcionalmente substituí- da fundida à heterociclila opcionalmente substituída); Exemplos incluem benzo[1,3]dioxo-4-il-metil- e 2,3-di-hidro-benzo[1 ,A4Jdioxin-4-il-metil-.
Quando Rº representa -C, ,alquila, exemplos incluem metila, eti- la, propil (por exemplo, n-propila, isopropila) e butila (por exemplo, n-butil- sec-butila, isobutila e ferc-butila).
Quando Rº representa opcionalmente substituído arila, arila po- de tipicamente representar fenila. Grupos fenila substituída exemplares in- cluem 2 ,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometila)fenil-- 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-- 2,6- diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3- (ciclopentilóxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-- 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-
diclorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4, 5-trifluorofenil-, 3,5- bis(trifluororometila)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4 (trifluorometila)fenil-, 4-bromo-2-(trifluorometila)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro- 3-(trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4- fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-. Alternativamente, R? pode repre- sentar fenil- não substituída.
Outros grups fenila substituída exemplares in- cluem 2-bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-S5-fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluoro-5- (trifluorometila)fenil-- — 2-hidróxi-3-metoxifenil-- = 2-hidróxi-5-metilfenil-,- — 3- clorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometila)fenil-, 3-hidróxi-4-metoxifenil-, 4-cloro-3- ] 10 (trifluorometila)fenil-, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil- e 4-propoxifenil-. Quando R? e R? são unidos para formar um anel carbociclila, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C;.> alquila, exem- plos incluem cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila e cíclo- ' hexila) e cicloalquenila (por exemplo, ciclo-hexenila). Quando R? e R? são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido à fenila; Exemplos incluem indanila (por exemplo, indan-2-ila) e - tetralínila.
Quando R? e Rº são unidos para formar um anel carbociclila que Í é fundido à heteroarila monocíclica; Exemplos incluem carbociclila de 5 “membros fundida à heteroarila de 6 membros, carbociíclila de 6 membros fundida à heteroarila de 6 membros, carbociclila de 5 membros fundida à uma heteroarila dse 5 membros e carbociclila de 6 membros fundida à hete- roarila de 5 membros.
A heteroarila monocíclica à qual a carbociclila é fundi- da, contém pelo menos um heteroátomo (por exemplo, um, dois ou três he- teroátomos, por exemplo, um ou dois, por exemplo, um heteroátomo). Quando Rº representa -C.; alquila, exemplos incluem metila, eti- la, propil (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (por exemplo, n-butil-sec- butila, isobutila e ferc-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, 3,3,- dimetilpropila), hexila, heptila e octila.
Quando Rº representa -C(O)C,.ealquila; Exemplos incluem - C(O)C14alquita tal como -C(O)metila, -C(O)etila, -C(O)propila e -C(O)butila.
Adequadamente, Rº representa — heteroarila ou -C”r
' salquilheteroarila, Em uma modalidade, R' representa heteroarila. Em uma outra modalidade, R' representa heteroarila não substituída ou heteroarila opcio- nalmente substituída por um ou mais grupos C1.6 alquila (por exemplo, meti- la), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1.5 haloalquila (por exemplo, trifluoro- metila). Em outra modalidade, R' representa -C, .salquilheteroarila.
Quando R' representa heteroarila, R' adequadamente represen- ta heteroarila bicíclica, especialmente heteroarila bicíclica de 9 membros. Mais adequadamente, R' representa um sistema de anel heteroarila bicíclica ' 10 eem particular um anel fenila fundido com um anel heteroarila de 5 mem- bros contendo um ou mais (por exemplo, um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de nitrogênio ou um anel piridina fundido com um anel heteroarila de 5 membros, contendo um ou mais (por exemplo, " um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de ni- trogênio. Quando R' representa heteroarila bicíclica, preferivelmente o grupo i heteroarila não contém átomos de S. Quando R' representa um anel fenila - fundido a um anel hetercarila de 5 membros, preferivelmente R' é ligado ao núcleo de fórmula (1) através do anel fenila. Quando R' representa um anel ' piridina fundido a um anel heteroarila de 5 membros, preferivelmente Ré ligadoao núcleo de fórmula (1) por meio do anel piridina. Adequadamente R' representa heteroarila não substituída. Em particular, R' adequadamente representa 1H-benzoimidazolila ou imidazo[1,2-a]lpiridina, particularmente 1H-benzoimidazolila, especialmente 1H-benzoimidazol-S-ila.
Quando R' representa -C,.salquilheteroarila, heteroarila é ade- quadamente heteroarila monocíclica, especialmente heteroarila monocíclica de 5 membros. Mais adequadamente, quando R' representa -C,. salquilheteroarila, heteroarila é adequadamente um anel heteroarila de 5 membros contendo um ou mais (por exemplo, um ou dois, adequadamente um, mais adequadamente dois) átomos de nitrogênio. Quando Rº representa -Ci6 alquilheteroarila, preferivelmente o grupo heteroarila não contém áto- mos de S. Quando R' representa -C, salquilheteroarila, heteroarila represen- ta imidazolila substituída ou não substituída. Em particular, quando Rº repre-
: 31/322 senta -C, salquilheteroarila, heteroarila adequadamente representa imidazol- 1-ila substituída ou não substituida. Quando R' representa -C,1. csalquilheteroarila e heteroarila é imidazol-1-ila substituída, imidazol-1-ila é adequadamente substituída por metila. Em uma modalidade R* representa = Ro
12. o RP : . em que A representa uma cadeia C,ealquileno não ramificada (por e- xemplo, uma cadeia C;1.5 alquileno não ramificada, por exemplo, uma cadeia C14 alquileno não ramificada, por exemplo, uma cadeia C;.3 alguileno não - 10 ramificada) ou A representa uma cadeia C1.6 alquileno ramificada (por exem- plo, em que a uma ou mais ramíficações (por exemplo, uma ou duas) consis- ' te em um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos metila na mesma ou . diferentes posições) ou A representa (CH2).CRºRº(CH>), e R"!, Rº e R*? independentemente representam H ou C1.2alquila. 7 A5 Em uma segunda modalidade, R' representa N * ás
LI
A Rs em que B representa uma ligação, -CH7, -CHxCH72, -CH(Me)-, - CH(Me)-CHz- ou -CH7-CH(Me)- e R"* e R”* independentemente representam H, C,.>alquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1.s haloalquila (por e- xemplo, trifluorometila). Em uma terceira modalidade, R' representa
Cc Ns >
16. R <“ x
RV em que C representa uma ligação, -CH7;, -CH>-CH>, -CH(Me)-, - CH(Me)-CH7- ou -CH27-CH(Me)- e R'* e R'”” independentemente representam H, C,.>alquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1.65 haloalquila (por e- . xemplo, trifluorometila). Em uma quarta modalidade, R' representa : p. Re. A x - N Z Rº . em que D representa uma ligação, -CH7;, -CH7;-CH7>, -CH(Me)-, - “10 CH(Me)-CH7> ou-CH7-CH(Me)- and . R'* e R'º independentemente representam H, Ci.oalquila (por exemplo, metila), halogênio (por exemplo, flúor) ou C1.6 haloalquila (por e- xemplo, trifluorometila); Adequadamente R' representa
N SS Y AT Z
N À KH x Rº .
Em uma modalidade R'* representa H e R** representa H. Em outra modalidade R'* representa H e R'* representa Ci.2alquila. Em uma terceira modalidade R'* representa C,.»alquila e R'* representa H. Em uma quarta modalidade R'* representa metil e R** representa H. Em uma outra modalidade, R'* representa H ou metila e R** representa C,.2alquila (por e- xemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor).
Adequadamente B representa uma ligação, -CH7- ou -CH>CH>2-.
Em uma modalidade B representa uma ligação. Em outra modalidade, B re- presenta -CHz-. Em uma terceira modalidade, B representa -CH2CH2-. Alternativamente R' representa = Rº Ro
VA Ro . R** adequadamente representa H, R*? adequadamente representa H ou metila. . R'? adequadamente representa H ou metila. Em uma modalidade da invenção, R? representa H e R"* repre- ' senta metila. Em outra modalidade, R'? representa metila e R'? representa H. Em uma terceira modalidade, R'? representa H e R'* representa H. 2 10 Adequadamente A representa uma cadeia C2.5 alquileno não ramificada. Em uma modalidade, A representa (CH2)>-. Em outra modalida- : de, A representa -(CH2>);-. Em uma terceira modalidade, A representa - (CH32)1-. Em outra modalidade, A representa -(CH2)s-. Mais adequadamente A representa -(CH7)2-, -(CH2) 24- ou -(CH2)s--. Em uma modalidade, A repre- - 15 senta-(CH-);-. Em outra modalidade, A representa (CH7),-. Alternativamente A representa a ramificados cadeia C>.5 alquile- no. Em uma modalidade A não representa -(CH>2)3-. Quando A representa uma cadeia C>.5 alquileno, que é substituí- da por dois substituintes alquileno na mesma posição em que os dois substi- tuintes alquileno são ligados um ao outro para formar um grupo C3s espiro- cicloalquila, o grupo espiro-cicloalquila é adequadamente C; espiro- cicloalquila. Alternativamente R' representa Na a as Tl RU : Em uma modalidade R'* representa H e R'? representa H. Em
. outra modalidade R'º representa H e R”? representa C;2alquila. Em uma terceira modalidade R'** representa C,.2alquila e R'' representa H. Em uma outra modalidade, R'* representa H ou metila e R'? representa C;.2alquila (por exemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor). Adequadamente C representa uma ligação, -CH2- ou -CH2CH;-. Em uma modalidade C representa uma ligação. Em outra modalidade, C representa -CH7-. em uma terceira modalidade, C representa -CH;CH>2-. Alternativamente R' representa D:
AMT - Ro Pa = Z N x - Rio Em uma modalidade R'* representa H e R" representa H. Em outramodalidade R'º representa H e R'* representa C,.2alguila. Em uma Ú terceira modalidade R'* representa C,.>alquila e R** representa H. Em uma . outra modalidade, R** representa H ou metila e R'* representa C,.>alquila (por exemplo, metila) ou halogênio (por exemplo, flúor). ' Adequadamente D representa uma ligação, -CH3y- ou -CH2CH;>-. — 15 Emuma modalidade D representa uma ligação. Em outra modalidade, D representa -CH2-, Em uma terceira modalidade, D representa -CH2CH2-. Mais adequadamente R' representa Ns No N a em) es) N ou ou H . Ainda mais adequadamente R' representa N = Dx ( À à A
N H ou . | Mais adequadamente, R' representa
Í N.
OS 4 : Adequadamente R? representa H, C1.salquila, C3.gcicloalquila, - Cr1.4alquilcarbociclila, arila, heteroarila, heterocíclila, -C,i,alquilarita, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por he- terocíclila em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído porum grupo metila ou fenila, fenila substituída por carbociclila, fenila substi- tuída por carbociclila em que a referida carbociclila é substituída por hetero- . ciclila, fenila substituída por -O-carbociclila, heterociclila substituída por feni- la, carbociclila substituída por fenila, -C; ,alquilíffenila substituída por um gru- : po heterociclila monocíclico), -C, 4alquil(fenila substituída por um grupo -O- —carbociclila), fenila substituída por -O-C; 4alquil-heterociclila ou fenila fundida - à heterociclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcionalmente sendo substituídos. S Mais adequadamente R? representa H, Ciesalquila, C3z . gcicloalquila, arila, heteroarila, -C,,4alquilarila, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociclila em que o re- ' ferido grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo metila ou fenila, fenila substituída por -O-C;,alquil-heterociclila ou fenila fundida à he- terociclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterocíclila op- cionalmente sendo substituídos.
Ainda mais adequadamente R? representa C1.; alquila, Ca. ciclo- alquila, arila, heteroarila, -C,, alquilarila, fenila substituída por fenila, fenila substituída por fenóxi, fenila substituída por heterociíclila em que o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo metila ou feni- la, fenila substituída por -O-C,.,alquil-heterociclila ou fenila fundida à hetero- ciclila, os supracitados grupos arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcio- nalmente sendo substituídos.
Em uma modalidade, R? representa H. Em uma modalidade, R? representa C;.; alquila. Quando R? re- presenta C,.; alquila, Rº adequadamente representa i-propila ou t-butila.
Em uma modalidade, R? representa carbociclila. Quando R? re- presenta carbociclila, R? adequadamente representa ciclo-hexila.
Em uma modalidade, R? representa -Cialquilcarbociclila. Quando R? representa -C, ,alquilcarbociclila, R? adequadamente representa -CHzciclo-hexila.
Em uma modalidade, R? representa arila opcionalmente substitu- ida. Quando R? representa opcionalmente substituído arila, Rº adequada- mente representa opcionalmente substituída fenila ou naftila.
Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- ' 10 tuída por um ou mais grupos selecionados de C1.6 alquila (por exemplo, me- tila), C1.6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou iso- propilóxi), hidroxila, haloC1.s alquila (por exemplo, trifluorometila), haloC1.s alcóxi (por exemplo, tetrafluoroetilóxi), halogênio (por exemplo, cloro ou flú- " or), Ci.salcóxi-C;.salquil- (por exemplo, -(CH2);-OMe), C1.6alcóxi-C;.salcóxi- (por exemplo, -O-(CH2).-OMe), -N(Cisalquil)(Ci4alquita)-N(C,4alquil)(C1- 4alquila) (por exemplo, -N(Me)-(CH2)2-N(Me)2), -N(C14alquil)(C14alquila) (por . exemplo, -N(etil)(etila)), -N(Cagcicloalquill)(C3-gcicloalquila) (por exemplo, - Ní(ciclopropil)(ciclopropila)), -C1-4alquil-N(C,4alquil)(C, 4alquila) (por exemplo, : -(CH>);-N(metil) (metila), -C14alcóxi-N(C1.4alquil)(C1i4alquila) (por exemplo, - O(CH>)>N(metil)(metila)), -N(-C1.salquil-C1.salcóxi)(-C1-.salquil-C,1 salcóxi) (por exemplo, -N((CH2)-OMe)(CH2)OMe)).
Em uma outra modalidade, R? representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C1.« alquila (por exem- plo, metila), C1.6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi —ouisopropilóxi), haloC1.6 alquila (por exemplo, trifluorometila), haloC1.6 alcóxi (por exemplo, tetrafluoroetilóxi) ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor).
Em ainda outra modalidade, R? representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de C,.« alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropilóxi). Em ainda todavia ou- tramodalidade, R? representa fenila opcionalmente substituída por um grupo propóxi.
Quando R? representa opcionalmente substituído fenila, R? ade-
R 37/322 | quadamente representa 3-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 4-propoxifenila, 4-butoxifenila, 4- pentoxifenila, 4-isopropiloxifenila, 4-tetrafluoroetiloxifenila, 2-clorofenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, — 4-fluorofenila, — 2,6-difluorofenila, — 2,3- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, = 3-cloro-5-fluorofenila, = 3,5-difluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 2-fluoro-S5-trifluorometilfenila, 3-fluoro-5- trifluorometilfenila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4-metoxifenila ou 2,6-difluoro-4-metoxifenila.
Em uma modalidade ' 10 alternativa, R? representa fenila não substituída.
Em uma modalidade alter- nativa, R? representa naftila não substituída. | Em uma modalidade, R? representa -C,.,alquilarila, a supracita- da arila opcionalmente sendo substituída.
Quando R? representa -C,. ' 4alquilarita, Rº adequadamente representa benzila opcionalmente substituída . 15 porum ou mais grupos C;1.; alcóxi (por exemplo, metóxi) ou halogênio (por exemplo, cloro ou flúor). Quando R? representa benzila opcionalmente subs- e tituída, R? adequadamente representa 4-metoxibenzila, 4-clorobenzila ou 4- fluorobenzila.
Quando R? representa benzila opcionalmente substituída, R? í também adequadamente representa 4-propoxibenzla ou 4 isopropoxibenzila.
Em uma modalidade alternativa, R? representa benzila não substituída.
Quando R? representa -C1.4 alquilarilta, R?º adequadamente representa -C(H)(Me)-fenila.
Quando R? representa -C1.4 alquilarila, R? ade- quadamente representa -(CH>)>-fenila.
Em uma modalidade, R? representa heteroarila opcionalmente substituida.
Quando R? representa heteroarila opcionalmente substituída, R? adequadamente representa tiofenila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade alternativa, R? representa tiofenila não substituída.
Em uma modalidade, R? representa heterociclila opcionalmente substituída.
Quando R? representa heteroarila opcionalmente substituída, R? adequadamente representa di-hidrobenzodioxinila não substituída ou piperi- dinila substituída por um grupo -C(O)C,«alquila (isto é, -COMe). Em uma modalidade, R? representa fenila substituída por fenila,
a z | os grupos fenila supracitados opcionalmente sendo substituídos.
Quando R? representa fenila substituída por fenila, os grupos fenila supracitados opcio- nalmente sendo substituídos, R? adequadamente representa fenila substituí- da por 3-fenila, fenila substituída por 4-fenila, fenila substituída por 3-(3- clorofenila), fenita substituída por 4-(3-clorofenila), fenila substituída por 4- (3, 4-diclorofenila) ou 3-fluorofenila substituída por 4-fenila.
Em uma modali- dade alternativa, quando R? representa fenila substituída por fenila, R? ade- quadamente representa unsubstituído fenila substituída por fenila não substi- tuída. 7 10 Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído.
Quando R? represen- ta fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente substituído, R?º adequadamente representa fenila substituída por 4-fenóxi. ' Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituida por heterocíclila opcionalmente substituída.
Quando R? i representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociíclila op- . cionalmente substituída, R? adequadamente representa 3-clorofenila substi- tuída por 4-morfolinila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por ' A4N-metila, 2-clorofenila substituída por 6-piperazinila substituída por 4N-etila, fenila substituída por pirrolidinila, fenila substituída por piperidinila substituída por 4N-metila, fenila substituída por tetra-hidropiranila ou fenila substituída por morfolinila.
Em uma outra modalidade, R? representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída.
Quando R? representa fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila opcionalmente substituída, Rº adequadamente representa 3-clorofenila substituída por 4-morfolinila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-metila, fenila substituída por 4-piperazinila substituída por 4N-fenila, fenila substituída por 3-piperazinila substituída por 4N-fenila ou 2-clorofenila — substituída por 6-piperazinila substituída por 4N-etila, Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por heterociclila em que a referida heterociclila é substituí-
a r Í da por fenila. Quando R? representa fenila opcionalmente substituída, substi- tuída por heterociclila em que a referida heterocíclila é substituída por fenila, R? adequadamente representa fenila substituída por 4-piperazinila substituí- da por 4N-fenila, fenila substituída por 3-piperazinila substituída por 4N- fenila Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída em que a referi- da carbociclila é substituída por heterocíclila opcionalmente substituída. Quando R? representa fenila opcionalmente substituída, substituída por car- 7 10 —Dbociclila opcionalmente substituída em que a referida carbociclila é substituí- da por heterociclila opcionalmente substituída , R? adequadamente repre- senta fenila substituída por carbociclila (isto é, ciclo-hexila) substituída por heterociclila (isto é, morfolinila). ' Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por -O-C,,4alquil-heterociclila. Quando R? representa fenila opcionalmente substituída, substituída por -O-C, ,alquil-heterociclila, R? ade- - quadamente representa fenila substituída por 4-O0-(CH2)>-morfolinila, 4-O- (CH>2)3-morfolinila, 2-O0-(CH2)>-morfolinila ou 4-0-(CH2)>-piperazinila. ' Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por carbociclila opcionalmente substituída. Quando R? re- presenta fenila opcionalmente substituída, substituída por carbociclila opcio- nalmente substituída, Rº adequadamente representa fenila substituída por C33 Cicloalquila (tal como ciclo-hexila) em que a referida C3.35 cicloalquila po- de ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, halogênio (isto é, flúor), hidroxila ou Cialcóxi (isto é, metóxi).
Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- tuída, substituída por -O-carbociclila. Quando R? representa fenila opcional- mente substituída, substituída por -O-carbociclila, Rº adequadamente repre- senta unsubstituído fenila substituída por um grupo -O-C3.35 cicloalquila (isto é,-O-ciclo-hexila).
Em uma modalidade, R? representa heterociclila opcionalmente substituída substituída por fenila opcionalmente substituída. Quando R? re-
se 1 * presenta heterociclila opcionalmente substituída, substituída por fenila op- cionalmente substituida, R? adequadamente representa piperidinila não substituída, substituída por fenila não substituída.
Em uma modalidade, R? representa carbociclila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substituída.
Quando R? re- presenta carbociclila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcio- nalmente substituída, Rº adequadamente representa C3.5 cicloalquila não substituída (isto é, ciclo-hexila) substituída por fenila não substituída.
Em uma modalidade, R? representa fenila opcionalmente substi- - 10 tuída fundida à heterociclila opcionalmente substituída.
Quando R? represen- ta fenila opcionalmente substituída fundido à heterociclila opcionalmente ' substituida, R? adequadamente representa benzo-1,3-dioxolanil, 4- metoxi(benzo-1,3-dioxolanila), 6-metoxi(benzo-1,3-dioxolanila), 2,2- - difluoro(benzo-1,3-dioxolanila) ou benzo-1 A-dioxanila.
Em uma modalidade, R? representa -C,,alquil(fenila substituída 1 por um grupo heterocíclla monocíclico). Quando R? representa -C;. a4alquilffenila substituída por um grupo heterociclila monocíclico), Rº adequa- damente representa benzila substituída por morfolínila. - Em uma modalidade, R? representa -C,,alquil(fenila substituída porum grupo -O-carbociclila). Quando R? representa -C, ,alquil(fenila substi- tuída por um grupo -O-carbociíclila), R? adequadamente representa benzila substituída por um grupo -O-carbociclila (isto é, -O-ciclo-hexila). Adequadamente Rº representa H ou Rº e R? são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido a fenila.
Mais adequadamente Rº representa H.
Adequadamente Rº representa H, -Cigalguila ou -C(O)C'. calquila. mais adequadamente Rº representa H ou -C,.salquila, por exemplo, H ou metila.
Mais adequadamente Ré representa H.
Em uma modalidade, X representa O, S ou CR'Rº ou Xe Z re- —presentam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fun- dido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C;.2 alquila.
Em uma outra modalidade, X representa O, S ou
CR'Rº Em uma modalidade X representa O.
Em uma modalidade alter- nativa X representa S.
Em uma modalidade alternativa X representa C=O.
Em uma modalidade alternativa, X representa S ou CR'R?. Em uma modali- dade alternativa X representa -O-CH7- ou -CH;-CH7>-. Em uma modalidade alternativa X e Z são unidos para formar um anel carbocíclico, por exemplo, um anel carbocíclico de cinco ou seis membros.
Em uma modalidade alter- nativa, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ' 10 oumais grupos halogênio ou C1.2 alquila.
Em uma modalidade, R' e Rº ambos representam hidrogênio ou -C14 alquila, ou um de R' e Rº representa hidrogênio e o outro representa - C14 alquila ou um grupo arila opcionalmente substituído.
Quando um de R'e ' Rº representa um grupo -C1-4 alquila, o referido grupo é adequadamente metila.
Quando um de R' e Rº representa um grupo arila opcionalmente substituído, o referido grupo é adequadamente fenila não substituída ou feni- : la substituída por 4-propóxi.
Em uma modalidade, R” e Rº ambos represen- tam hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, R' e Rº ambos represen- Ú tam -C,,alquila.
Em uma modalidade alternativa, um de R? e Rº representa hidrogênio e o outro representa -C,.,alquila (por exemplo, metila). Em uma modalidade alternativa, um de R' e Rº representa hidrogênio e o outro re- presenta um grupo arila opcionalmente substituído (por exemplo, fenila não substituída ou fenila substituída por um grupo C1.6 alcóxi). Em uma modalidade Y representa C=O, C=S ou CH2. Em uma modalidade alternativa, Y representa C=O.
Em uma modalidade alternativa Y representa C=S.
Em uma modalidade alternativa, Y representa CH,, Em uma modalidade, Z representa -N-Rº (por exemplo, -NH ou - N-NH>2), O ou CHR"* (por exemplo, CH; ou CH-metila), ou X e Z represen- tam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido na- — quela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogê- nio ou C1-2 alquila.
Em uma modalidade, Z representa -NH.
Em uma moda- lidade alternativa, Z representa -N-NH>. Em uma modalidade alternativa, Z representa O.
Em uma modalidade alternativa, Z representa CH2. Em uma modalidade alternativa, Z representa CH-metila.
Em uma modalidade, X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa -N-Rº.
Em uma outra modalidade, X representa CH, Y repre- sentaC=O e Z representa -NH.
Em uma outra modalidade, X representa CH-Me, Y representa C=O e Z representa -NH.
Em uma outra modalidade, X representa CH7, Y representa C=O e Z representa -N-NH,, Quando X representa CR'Rº?, Y representa C=O e Z representa - N-Rº, R' adequadamente representa 1H-benzo[dJimidazolila ou 1H- ' 10 imidazo[1,2-a]lpiridinila. | Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa - N-R$, R? adequadamente representa: C16 alquila (tal como t-butila); ' carbociclila (tal como ciclo-hexila); 215 fenila opcionalmente substituída por um ou mais C1.5 alquila (por exemplo, metila), C1.5 alcóxi (tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi . ou isopropóxi), halogênio (tal como flúor ou cloro), haloC,.+ alquila (tal como trifluorometila) ou grupos haloC,-« alcóxi (tal como trifluorometóxi); Ú fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcio- nalmente substituída (tal como 4-metoxibenzo[d][1,3Jdioxol-6-ila, 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-S-ila ou 2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,AJdioxin-6-ila); fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila op- cionalmente substituída (tal como fenila substituída por -O-(CH>).>-morfolinila ou fenila substituída por -O-(CH>)3-morfolinila); fenila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcional- mente substituída; ou fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila op- cionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída, substitu- ida por morfolinila, fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazi- —nila substituída por fenila ou fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por etila). Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa -
N-R$, Rº adequadamente representa hidrogênio.
Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa - N-Rº, Rê, R e Rº cada qual adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade, X representa C=O, Y representa cHRº e Z representa -N-R(. Em uma outra modalidade, X representa C=O, Y represen- ta CH, e Z representa -NH.
Quando X representa C=O, Y representa CHRº e Z representa - N-Rº, R adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolita.
Quando X representa C=O, Y representa CHRº e Z representa - ' 10 NR, R? adequadamente representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio atoms (tal como unsubstituído fenila ou 2,3,5- ' trifluorofenila). Quando X representa C=O, Y representa CHRº e Z representa - . N-R?, R? adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa CR'Rº, Y repre- ' senta C=O e Z representa O.
Em uma outra modalidade, X representa CH, . Y representa C=O e Z representa O.
Em uma outra modalidade, X represen- ta C(Me)», Y representa C=O e Z representa O.
Em uma outra modalidade, X ' representa CH-fenila, Y representa C=O e Z representa O.
Quando X representa CR'Rô, Y representa C=O e Z representa O, Rº adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila ou 1H-imidazo[1,2- alpiridinita.
Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa O, R? adequadamente representa: C1.6 alquila (tal como i-propila); fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro), C1.6 alcóxi (tal como propóxi) ou grupos haloC1. alquila (tal como trifluorometila); -C14 alquilarila (tal como benzila); fenila opcionalmente substituída fundida à heterocíclila opcio- nalmente substituída (tal como 2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4Jdioxin-6-ila ou ben- | zo[d][1,3]dioxol-6-ila);
fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociclila op- cionalmente substituída (tal como fenila substituída por -O-(CH>2)>- piperazinila ou -O-(CH>)>-morfolinila); fenila opcionalmente substituída, substituída por opcionalmente substituído fenila; or fenila opcionalmente substituída, substituída por heterociíclila op- cionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída, substitu- ída por piperazinila substituída por fenila ou fenila opcionalmente substituída, substituída por piperazinila substituída por metila). " 10 Quando X representa CR'Rô, Y representa C=O e Z representa . O, R? adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa CR'Rº, Y repre- senta CHRº e Z representa CHR"*. Em uma outra modalidade, X representa ' CH>, Y representa CH; e Z representa CH, 25 Quando X representa CR'Rº, Y representa CHRº e Z representa CHR"º, R' adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila. ' Quando X representa CR'Rº, Y representa CHRº e Z representa CHR"º, R? adequadamente representa: ' hidrogênio; fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro), C1-.6 alcóxi (tal como metóxi); ou -C14 alquilarila opcionalmente substituída (tal como benzila não substituída e benzila substituída, um átomo de halogênio, tal como flúor ou cloro ou à C1.5 alcóxi, tal como metóxi). Quando X representa CR'Rô, Y representa CHRº e Z representa CHR"º, Rº adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR"º.
Em uma outra modalidade, X representa S, Y representa C=O e Z representa CH>. Em uma outra modalidade, X represen- taS, Y representa C=O e Z representa CH-metila.
Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa C- HR"º, R' adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa C- HR"º, R? adequadamente representa: fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou cloro); —naftila opcionalmente substituída (tal como naftila não substituída); fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente subs- tituído; ou heteroarila opcionalmente substituída (tal como tiofenila não substituída). Quando X representa S, Y representa C=O e Z representa C- - 10 HR", R? adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa S, Y representa ' C=S e Z representa CHR"*. Em uma outra modalidade, X representa S, Y representa C=S e Z representa CH, : Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa C- HR"º, Rº adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila. ' Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa C- . HR'º, R2? adequadamente representa fenila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente subs- " tituído.
Quando X representa S, Y representa C=S e Z representa C- HR”º, Rº adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa CR/Rº, Y repre- senta C=O e Z representa CHR"*. Em uma outra modalidade, X representa CH>, Y representa C=O e Z representa CH,, Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa CHR"*, Rº adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa CHR"º, R? adequadamente representa: fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor), Ci6alcóxi(tal como metóxi ou propóxi); ou fenila opcionalmente substituída fundida à heterocíclila opcionalmente substi- tuída (tal como 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila). ]
Quando X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa CHR"?º, R? adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O.
Em uma outra modalidade, X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1.2 alquila tal como 2,5- diclorofenila ou 3,4-diclorofenila e Y representa C=O.
Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes . 10 de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, Rº adequadamente representa 1H-benzo|dlimidazolila.
Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, R? ' adequadamente representa: fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio (tal como flúor ou : cloro), C1.6 alcóxi (tal como metóxi ou propóxi); - fenila opcionalmente substituída, substituída por fenila opcionalmente substi- tuída; Í fenila opcionalmente substituída fundida à heterociclila opcionalmente substi- tuída (tal como benzo[d][1,3]dioxol-6-ila); ou fenila opcionalmente substituída, substituída por fenóxi opcionalmente subs- títuído.
Quando X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e Y representa C=O, Rº adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa -O-CHz-, Y repre- senta CO e Z representa CHR"º.
Em uma outra modalidade, X representa - O-CH>-, Y representa CO e Z representa CH, (see por exemplo, Exemplo 93). Quando X representa -O-CH7-, Y representa CO e Z representa CHR"º, Rº adequadamente representa 1H-benzo[d]imidazolila.
Quando X representa -O-CHz-, Y representa CO e Z representa
CHR"”º, Rº adequadamente representa fenila opcionalmente substituída por um C1.6 alcóxi (tal como propóxi).
Quando X representa -O-CH,z-, Y representa CO e Z representa CHR"”?*, Rº adequadamente representa hidrogênio.
Em uma modalidade alternativa, X representa -CH2-CH>z-, Y re- presenta CO e Z representa O.
Quando X representa -CH7-CH7-, Y representa CO e Z represen- ta O, R' adequadamente representa 1H-benzofdlimidazolila ou 1H- imidazo[1,2-a]lpiridinila.
" 10 Quando X representa -CH7-CH>z-, Y representa CO e Z represen- ta O, R? adequadamente representa fenila opcionalmente substituída por um C1-6 alcóxi (tal como propóxi). Quando X representa -CH7-CH>7-, Y representa CO e Z represen- ' ta O, Rº adequadamente representa hidrogênio. , 15 Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é um composto selecionado dos exemplos 1 a 235. Em uma outra modalidade, o composto r de fórmula (1) é um composto selecionado dos exemplos 1 a 147. Em ainda outra modalidade, o composto de fórmula (1) é um composto selecionado dos exemplos 12 a 14, Processos De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar um composto de fórmula (1) que compreende: (a) preparar um composto de fórmula (1) de um composto de fórmula (11): " do
Y e SO (11) em que R?, R?, X, Y e Z são como definidos acima para os compostos de fórmula (1). O processo tipicamente envolve reagir um composto de fórmula (Il) com um composto de fórmula R'-L em que L representa um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogênio tal como iodo. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (a) é descrito nos métodos 5-8 e 12 aqui. (b) preparar um composto de fórmula (|) em que Rº repre- senta hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-Rº e X representa CR'Rº e Rº representa hidrogênio por hidrogenação de um composto de fórmula (III):
RR R
E ge Noção
Y . (1) em que NT) R', R?, Rº e Rº são como definidos acima para os compostos de fórmula (1). O processo (b) tipicamente compreende hidrogenação sob con- ' dições adequadas, tal como PdC, 10% sobre carvão vegetal em 4 bar a 40ºC durante 4 horas. Um exemplo não limitante da metodologia de proces- ' so (b) é descrito no método 1 aqui. - 15 (o) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº? repre- senta hidrogênio, Y representa CO, Z representa CH, e X representa CH, por hidrogenação de um composto de fórmula (IV):
R ne DN y (IV) em que R' e R? são como definidos acima para os compostos de fórmula (1). O processo (c) tipicamente compreende hidrogenação sob condições adequadas, tal como PdC, 10% sobre carvão vegetal em 1-2 bar em tempe- ratura ambiente durante a noite. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (c) é descrito no método 10 aqui. (d) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº repre-
senta hidrogênio, Y representa CO, Z representa -N-Rº e X representa CH, de um composto de fórmula (V):
H DN RÉ
À Rê VV) em que R', Rd e Rº são como definidos acima para os compostos de . fórmula (1). O processo (d) tipicamente compreende reação com um reagen- te adequado, tal como um composto de fórmula LCOL' em que L e L' repre- ” sentam grupos de saída. Um exemplo de reagente é carbonildiimidazol| que pode ser empregado na presença de um solvente adequado tal como diclo- .— 10 rometano. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (d) é des- crito no método 2 aqui. . (e) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº repre- senta hidrogênio, Y representa CH2, Z representa -N-Rº e X representa CO Ú de um composto de fórmula (VI): - ' BR
AX R2? (VI) em que R', RR e Rº são como definidos acima para os compostos de fórmula (1). O processo (e) tipicamente compreende o uso de um reagente adequado, tal como um derivado de ácido fórmico ativado, por exemplo, trie- tilorto formiato sob condições adequadas, tal como refluxo seguido por re- dução por exemplo, com boroidreto de sódio. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (e) é descrito no método 4 aqui. (O preparar um composto de fórmula (1) em que R' repre- senta 1H-benzo[d]imidazol-5-ila, Rº representa hidrogênio, Y representa CO, Zrepresenta -NH e X representa CH, de um composto de fórmula (VII):
YA N.
Dx NHz (VI) em que R? é como defínido acima para os compostos de fórmula (1) e Pp representa um grupo de proteção adequado, tal como p-metóxi benzila.
O processo (f) tipicamente compreende o tratamento do composto de fórmula (IV) com um derivado de ácido fórmico ativado, tal como ortoformiato de trie- i tila.
Um exemplo não limitante da metodologia de processo (f) é descrito no . método 3 aqui. (g) preparar um composto de fórmula (1) em que R? repre- — 10 senta hidrogênio, Y representa CO e X e Z são unidos para formar um anel carbocíclico ou então XeZz repre- . sentam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por ' um ou mais grupos halogênio ou C;.2 alquila, de um composto — 15 defórmula(VIll): x A Ás * o NH h (VII em que R', R2à, X e Z são como definidos acima para os compostos de fórmula (1). O processo (g) é essencialmente uma reação de desidratação que tipicamente compreende o uso de reagentes adequados, tal como ácido trifluoroacísetico, trietilsilano e bicarbonato de sódio.
Um exemplo não limi- tante da metodologia de processo (g) é descrito no método 11 aqui. (h) preparar um composto de fórmula (1) em que X repre- senta S, por exemplo, um composto de fórmula (1) em que Rº representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -CH> e X representa S de um correspondente composto em que X representa O. O processo (h) tipica- mente compreende o uso de reagentes adequados tal como o Reagente de Lawesson. Um exemplo não limitante da metodologia de processo (h) é des- crito no método 9 aqui.
(D) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº repre- senta -NH, de um correspondente composto de fórmula (1) em que Rº repre- senta H por tratamento com nitrito seguido por redução. Tipicamente o com- posto de fórmula (1) em que Rº representa H é tratado com sódio (ou potás- sio) nitrito na presença de ácido (por exemplo, ácido glacial acético) e em ' 10 seguida reduzido por tratamento com pó de zinco. Um exemplo não limitante . da metodologia de processo (i) é descrito no exemplo 65 aqui. (]) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº representa - C1.6 alquila ou -C(O)C1.6 alqguila de um correspondente composto de fórmula ' (1) em que Rº representa H por tratamento com um agente de alquilação ou : 15 —alcanoilação. Agentes de alquilação típicos incluem compostos de fórmula Rº-L em que L é um grupo de saída tal como iodo e os agentes de alcanoila- . ção típicos incluem ácidos ativados, tais como compostos de fórmula RL em que L é um grupo de saída tal como halogênio (por exemplo, cloro) ou ' um correspondente anidrido de ácido. | (k) interconversão de compostos de fórmula (1). Exemplos de tal interconversão incluem a interconversão de um composto de fórmula (1) em que Y representa CO em um composto de fórmula (1) em que Y repre- senta CS. Tal interconversão pode tipicamente compreender o uso de rea- gentes adequados, tais como toluo! e Reagente de Lawesson. Um exemplo —nãolimitanteda metodologia de processo (k) é descrito no método 9 aqui; e (1) desproteger um composto de fórmula (1) que é protegido. Compostos de fórmula (1) e compostos intermediários podem também ser preparados usando técnicas análogas àquelas conhecidas por uma pessoa versada, ou descritas aqui. Novos intermediários são reivindicados como um aspecto da presente invenção. Usos Terapêuticos
Substratos fisiológicos de QC (EC) em mamíferos são, por e- xemplo, peptídeos beta amiloides (3-40), (342), (1140 e (11-42), ABri, A- Dan, Gastrina, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalcina, Orexina A, [Gln*]-glucagon(3-29), [GIn]-substância P(5-11) e o peptídeo QYNAD.
Para maiores detalhes, veja a tabela 1, os compostos e/ou combinações de acordo com a presente invenção e composições far- macêuticas compreendendo pelo menos um inhibitor de QC (EC) são úteis para o tratamento de condições que podem ser tratadas por modulação de atividade de QC. ' 10 Tabela: Sequência de aminoácidos de peptídeos ativos fisiológicos com . um resíduo de glutamina de terminal N, que são propensos a ser ciclizados para pGlu final.
Peptídeo Sequência de aminoácido Abeta(1-42) Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp- — | Desempenha um papel em Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- | neurodegeneração, por . Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu- exemplo.
Em doença de Asp-Val-Giy-Ser-Asn-Lys-Gly- Alzheimer, Demência Bri- Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly- |tânica Familiar, Demência ' Gly-Val-Val-lle-Ala Dinamarquesa Familiar, Síndrome de Down 7 Abeta(1-40) Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp- Desempenha um papel em Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- | neurodegeneração, por Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu- exemplo.
Em doença de Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly- Alzheimer, Demência Bri- Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly- |tânica Familiar, Demência Gly-Val-Val Dinamarquesa Familiar, Síndrome de Down Abeta(3-42) Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly- Desempenha um papel em Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu- | neurodegeneração, por Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val- - | exemplo.
Em doença de Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle- | Alzheimer, Demência Bri- Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val- tânica Familiar, Demência Val-lle-Ala Dinamarquesa Familiar, Sindrome de Down Abeta(3-40) Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly- Desempenha um papel em Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu- | neurodegeneração, por Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val- - | exemplo.
Em doença de Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle- | Alzheimer, Demência Bri- Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val |tânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, Síndrome de Down
Abeta(11-42) Glu-Val-His-His-GlIn-Lys-Leu-Val- | Desempenha um papel em Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly- — |neurodegeneração, por Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly- | exemplo.
Em doença de Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle- | Alzheimer, Demência Bri- Ala tânica Famíliar, Demência Dinamarquesa Familiar, Síndrome de Down Abeta(11-40) Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val- | Desempenha um papel em Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly- neurodegeneração, por Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly- | exemplo.
Em doença de Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Alzheimer, Demência Bri- tânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, . Síndrome de Down ABri EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC | A forma piroglutamatada - SRTVKKNIIEEN desempenha um papel em Demência Britânica Famiíli- ar ADan EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC |A forma piroglutamatada ' FNLFLNSQEKHY desempenha um papel em Demência Dinamarquesa . Familiar Gastrina 17 QGPWL EEEEEAYGWM DF A gastrina estimula a mu- Suíiça-Prot: (amide) cosa do estômago para ' PO1350 produzir e secretar ácido clorídrico e o pâncreas - l|para secretar suas enzi- mas digestivas.
Ela tam- bém estimula a contração da musculatura lisa e au- menta a circulação san- guínea e secreção de água no estômago e intestino.
Neurotensina QLYENKPRRP YIL A neurotensina desempe- Suíiça-Prot: nha um papel endócrino ou P30990 parácrino na regulação do metabolismo de gordura.
Ela causa a contração da musculatura lisa.
FPP QEP amida Um tripeptídeo relacionado com o hormônio de libera- ção de tirotrofina (TRH), é encontrado em plasma seminal.
Recente evidên- cia obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desem- penha um importante papel na regulação da fertilidade do esperma.
TRH QHP amida TRH funciona como um Suíça-Prot: regulador da biossíntese P20396 de TSH na glândula pituitá- ria anterior e como um neurotransmis- sor/neuromodulador nos sistemas nervosos central e periférico. GnRH QHWSYGL RP(G) amide Estimula a secreção de Suiça-Prot: gonadotropinas; ele esti- PO01148 mula a secreção de hor- mônios tanto de luteiniza- ção quanto de estimulação , de folículo. CCL16 (pequena | QPKVPEW VNTPSTCCLK Mostra atividade quimiotá- - cicocina induzível | YYEKVLPRRL VWVGYRKALNC [tica para linfócitos e monó- A16) HLPAIIFVTK RNREVCTNPN citos, porém não neutrófi- Suíça-Prot: DDWVOQEYIKD PNLPLLPTRN — (los. Também mostra po- 015467 LSTVKIITAK NGQOPQLLNSQ tente atividade mielossu- + pressiva, suprime a prolife- ração de células progenito- ras mieloides. SCYA16 : recombinante mostra ativi- dade quimiotática para . monócitos e monócitos de THP-1, porém não para os restantes linfócitos e neu- - trófilos. Induz um fluxo de cálcio em células THP-1 que foram dessensibiliza- das por expressão anterior a RANTES.
CCL8 (pequena — | QPDSVSI PITCCENVIN RKIPI- | Fator quimiotático que atrai citocina induzível | ORLES YTRITNIQCP KEA- monócitos, linfócitos, basó- AB) VIFKTKR GKEVCADPKE RW- [filos e eosinófilos. Pode Suiça-Prot: VRDSMKHL DOIFONLKP desempenhar um papel em P80075 neoplasia e respostas de hospedeiro inflamatórias. Esta proteina pode ligar-se à heparina.
CCL2 (MCP-1, QPDAINA PVTCCYNFTN Fator quimiotático que atrai pequena citocina | RKISVORLAS YRRITSSKCP monócitos e basófilos po- induzível A2) KEAVIFKTIV AKEICADPKQ rém não neutrófilos ou eo- Suíça-Prot: KWVODSMDHL DKQOTOTPKT | |sinófilos.
Aumenta a ativi- P13500 dade antitumor do monóci- to.
Foi implicado na pato- gênese de doenças carac- terizadas por infiltrados monocíticos, como psoría- se, artrite reumatoide ou aterosclerose.
Pode estar envolvido no recrutamento de monócitos na parede . arterial durante o processo de doença de aterosclero- se.
Liga-se a CCR2 e C- . CRA, CCL18 (pequena | QVGTNKELC CLVYTSWOAIP Fator quimiotático que atrai citocina induzível | OKFIVDYSET SPQCPKPGVI linfócitos porém não mo- BR AÍI8) LLTKRGROQIC ADPNKKWVOK |nócitos ou granulócitos.
Suíiça-Prot: YISDLKLNA Pode estar envolvido em P55774 migração de célula B em . folículos de célula B em linfonodos.
Atrai lifócitos T não submetidos a trata- 7 mento para as células dendríticas e macrófagos - ativados em linfonodos, tem atividade quimiotática para células T não subme- tidas a tratamento, células T CD4+ e CD8+ e desse modo pode desempenhar um papel tanto em respos- ta de imunidade humoral quanto mediada por célula.
Fractalcina (neu- | QHHGVT KCNITCSKMT SKIP- | A forma solúvel é quimiotá- rotactina) VALLIH YQONQASCGK RAII- - [tica para células T e mo- Suiça-Prot: LETROH RLFCADPKEQ WVK- |nócitos, porém não para P78423 DAMQHLD RQAAALTRNG GT- | neutrófilos. A forma ligada FEKQIGEV KPRTTPAAGG à membrana promove a MDESVVLEPE ATGESSSLEP —|adesão daqueles leucóci- TPSSQEAQORA LGTSPELPTG |tosa células endoteliais. VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP |Pode desempenhar um VGTELFRVPP VSTAATWOSS |papel na regulação de pro- APHOPGPSLW AEAKTSEAPS |cessos de adesão e migra- TODPSTOAST ASSPAPEENA |ção de leucócito no endo- PSEGORVWGQ GQASPRPENSL |télio. Liga-se a CX3CR1,
EREEMGPVPA HTDAFOQDWGP GSMAHVSVVP VSSEGTPSRE . PVASGSWTPK AEEPIHATMD PORLGVLITP VPDAQAATRR . QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQOSLOGCPR KMAGEMAEGL
RYIPRSCGSN SYVLVPV CCL7 (pequena — | QPVGINT STTCCYRFIN Fator quimiotático que atrai citocina induzível | KKIPKQORLES YRRTTSSHCP monócitos e eosinófilos, AT) REAVIFKTKL DKEICADPTO porém não neutrófilos. Suíça-Prot: KWVQDFMKHL DKKTQTPKL Aumenta a atividade anti- ' P80098 tumor do monócito. Tam- bém induz a liberação de - gelatinase B. Esta proteína pode ligar-se à heparina. Liga-se a CCR1, CCR2 e . CCR3, Neuropeptídeo que de- sempenha um significante papel na regulação de in- gestão de alimento e sono- vigília, possivelmente por coordenação das respos- tas comportamentais e fisiológicas complexas des- Orexina A (Hipo- tas funções homeostáticas cretina-1) QPLPDCCROK TCSCRLYELL —|complementares. Ele de- Suíiça-Prot HGAGNHAAGI LTL sempenha também um 043612 papel mais amplo na regu- lação homeostática do metabolismo de energia, função autonômica, equilí- brio hormonal e a regula- ção de fluidos corporais. À Orexina-A liga-se tanto a OX1R quanto OX2R com uma alta afinidade,
Substância P RPK POQFFGLM Pertence às taquicininas. As taquicininas são peptí- deos ativos qsue excitam os neurônios, evocam res- postas comportamentais, são potentes vasodilatado- rfese secretagogos, e con- traem (diretamente ou indi- retamente) muitos múscu- los lisos.
QYNAD GlIn-Tyr-Asn-Ala-Asp Age sobre os canais de sódio fechados por volta- gemb.
Glutamato é encontrado nas posições 3, 11 e 22 do B-peptídeo . amiloide. Entre eles a mutação de ácido glutâmico (E) para glutamina (Q) na posição 22 (correspondendo a proteína precursora amiloide APP 693, : Swissprot PO5067) foi descrita como a assim chamada mutação de amiloi- dosetipo Dutch. . Os peptídeos B-amiloide com um resíduo de ácido piroglutâmico na posição 3, 11 e/ou 22 foram descritos por serem mais citotóxicos e hidro- Ú fóbicos do que os B-peptídeos amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medi- . cal Hypotheses 54(3): 427-429).
As variações N-terminais múltiplas, por exemplo, Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) e Abeta (11-42) podem ser geradas pela enzima de clivage, de proteína precursora de B-sítio amiloide da enzima B-secretase (BACE) em sítios diferentes (Huse J.T. e outro 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), e/ou por processamento de aminopeptidase ou dipeptidilami- —nopeptidase a partir dos peptídeos de tamanho natural Abeta(1-40) e Abe- ta(1-42). Em todos os casos, ciclização do resíduo de ácido glutâmico de ocorrencia N-terminal é catalisado por QC.
Células de transdução transepiteliais, particularmente a célula de gastrina (G), co-ordenada a secreção de ácido gástrico com a chegada de alimento no estômago. Recente trabalho mostrou que múltiplos produtos ativos são gerados a partir do precursor de gastrina, e que há pontos de con- trole múltiplos em biogênese de gastrina. Precursores biossintéticos e inter- mediários (progastrina e Gly-gastrinas) são fatores de crescimento putativos;
seus produtos, as gastrinas amidadas, regulam proliferação de célula epiteli- al, a diferenciação de células parietais de produção de ácido e células seme- lhantes a enterocromafina de secreção de histamina (ECL), e a expressão de genes associada com síntese de histamina armazenamento em células ECL, bem como secreção de ácido de intensa estimulação. Gastrina da mesma forma estimula a produção de membros da família de fator de cres- cimento epidérmico (EGF), que sucessivamente inibe função de célula parie- tal porém estimula o crescimento de células epiteliais de superfície. Concen- trações de gastrina de plasma são elevadas em indivíduos com Helicobacter ' 10 pylori, que são conhecidos por ter risco aumentado de doença de úlcera du- . odenal e câncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15315-324).
A gastrina de hormônio de peptídeo, liberado a partir das células de G antrais, é conhecido por estimular a síntese e liberação de histamina ' de células de ECL na mucosa oxintica por meio do receptores de CCK-2. À ' 15 histamina mobilizada induz secreção de ácido ligando-se aos receptores de H(2) localizados em células parietais. Recentes estudos sugerem que gastri- - na. Em ambas as suas formas completamente amidadas e menos processa- das (progastrina e gastrina estendida por glicina), é da mesma forma um ' fator de crescimento para o trato gastrointestinal. Foi estabelecido que o e- feitotrófico principal de gastrina amidada é para a mucosa oxintica do estô- mago, onde causas proliferação aumentada de células tronco gástricas e células de ECL, resultando em massa de célula de ECL e parietal aumenta- da. Por outro lado, o alvo trófico principal da gastrina menos processada (por exemplo, gastrina estendida por glicina) parece ser a mucosa colônica (Koh, TJ.eChen,D.,2000 Regul Pept 9337-44).
Neurotensina (NT) é um neuropeptídeo implicado na fisiopatolo- gia de esquizofrenia que especificamente modula os sistemas neurotrans- missores previamente demonstrados ser mal regulados neste distúrbio. Es- tudos clínicos em que as concentrações de fluido de NT cérebro-espinhais (CSF) foram medidas, revelaram um subconjunto de pacientes esquizofrêni- cos com concentrações de NT de CSF diminuídas que são restabelecidas por tratamento de fármaco antipsicótico eficaz. Evidência considerável da mesma forma existe concordante com o envolvimento de sistemas de NT no mecanismo de ação de fármacos antipsicóticos.
Os efeitos de comportamen- to bioquímicos de NT centralmente administrado notavelmente assemelhe- se aqueles de fármacos antipsicóticos sistemicamente administrados, e fár- — macos antipsicóticos aumentam neurotransmissão de NT.
Esta concatena- ção de resultados levou à hipótese em que NT funciona como um antipsicó- tico endógeno.
Além disso, fármcos antipsicóticos típicos e atípicos diferen- cialmente alteram neurotransmissão de NT em regiões terminais de dopami- na nigrostriatais e mesolímbicas, e estes efeitos são predicativos de respon- . 10 sabilidade de efeito colateral e eficácia, respectivamente (Binder, E., B. e outro 2001 Biol Psychiatry 50 856-872). ' Peptídeo de promoção de fertilização (FPP), um tripeptídeo rela- cionado a hormônio de liberação de tirotrofina (TRH), é encontrado em - plasma seminal.
Evidência recente obtida in vitro e in vivo mostrou que FPP desempenha um papel importante regular fertilidade de esperma.
Especifi- ' camente, FPP inicialmente estimula os espermatozoides não fertilizadores . (não capacitados) a "mudarem" e se tornarem férteis mais rapidamente, po- rém eles controlam capacitação de forma que os espermatozoides não so- ' fram a perda de acrossoma espontânea e portanto não percam o potencial de fertilização.
Estas respostas são imitadas, e realmente aumentadas, por adenosina, conhecida por regular a série de reação de transdução de sinal de (ACYcCAMP adenilil ciclase.
Igualmente FPP e adenosina foram mostra- das para estimular produção de CAMP em células não capacitadas porém inibir em células capacitadas, com receptores de FPP que interagem de al- —guma maneira com receptores de adenosina e proteínas G para obter regu- lação de CA.
Estes eventos afetam o estado de fosforilação de tirosina de várias proteínas, algum sendo importante na "mudança" inicial, outros possi- velmente estando envolvidos na própria reação de acrossoma.
Calcitonina e angiotensina ||, da mesma forma encontrados em plasma seminal, têm efei- tos similares in vitro em espermatozoides não capacitados e podem aumen- tar a respostas a FPP.
Estas moléculas têm efeitos similares in vivo, afetan- do a fertilidade por estimulação e em seguida mantendo potencial de fertili-
| | zação. Quaisquer reduções na disponibilidade de FPP, adenosina, calcitoni- na, e angiotensina || ou defeitos em seus receptores contribuem a infertilida- de masculina (Fraser, L.R. e Adeoya-Osiguwa, S., A. 2001 Vítam Horm 63, 1-28).
A Fractalcina CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCLI8 de- sempenham um papel importante em condições patofisiológicas, tais como supressão de proliferação celular de progenitor mieloide, neoplasia, respos- tas de hospedeiro inflamatórias, câncer, psoríase, artrite reumatoíde, atero- esclerose, vasculite, humoral e respostas de imunidade mediadas por célula, ' 10 adesão de leucócito e processos de migração ao endotélio, doença inflama- . tória intestinal, restenose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, fribrose epática, cirrose epática, nefrosclerose, remodelação ventricular, insuficiência cardíaca, arteriopatia depois de transplantações de órgão e fracasso de en- ] xertos de veia. NO) Vários estudos enfatizaram em particular o papel crucial de MCP-1 para o desenvolvimento de aterosclerose (Gu, L., e outro, (1998) . Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., e outro, (1999) J Clin.Invest 103, 773-778), artrite reumatoide (Gong, J. H., e outro, (1997) J Exp.Med 186, 131-137; O- Ú gata, H., e outro, (1997) J Pathol. 182, 106-114); pancreatite (Bhatia, M., e outro, (2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265); doença de Alzheimer (Yamamoto, M., e outro, (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); fibrose pulmonar (Inoshima, |., e outro, (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physio! 286, L1038-L1044); fibrose renal (Wada, T., e outro, (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), e rejeição de enxerto (Saiura, A., e outro, (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Além disso, MCP-1 poderia da mesma forma desempenhar um papel em gestose (Kata- buchi, H., e outro, (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como um fator de paracrina no desenvolvimento de tumor (Ohta, M., e outro, (2003) IntJ Oncol. 22, 773-778; Li, S., e outro, (2005) J Exp.Med 202, 617-624), dor neu- ropática (White, F. A., e outro, (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) e AIDS (Park, |. W., Wang, J. F., e Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., e outro, (2006) Cytokine 34, 51-55).
Níveis de MCP-1 são aumentados em pacientes com CSF de AD e pacientes mostrando prejuízo cognitivo moderado (MCI) (Galimberti, D., e outro, (2006) Arch.Neurol. 63, 538-543). Além disso, MCP-1 mostra um nível aumentado em soro de pacientes com MCI e AD precoce (Clerici, F., e outro, (2006) Neurobiol.Aging 27, 1763-1768).
Várias vacinas com base em peptídeo de linfócito de T citotóxi- cas contra hepatite B, virus da imunodeficiência humana e melanoma foram recentemente estudadas em tentativas clínicas. Um candidato de vacina de melanoma interessante sozinho ou em combinação com outros antígenos de - 10 tumor, é o decapeptídeo ELA. Este peptídeo é um análogo de peptídeo imu- nodominante de antígeno Melan-A/MART-1, com um ácido glutâmico N- terminal. Foi informado que o grupo amino e grupo gama-carboxílico de áci- do glutâmico, bem como o grupo amino e grupo gama-carboxamida de glu- ' taminas, condensam facilmente para formar derivado piroglutâmico. Para superar este problema de estabilidade, vários peptídeos de interesse farma- ' cêutico foram desenvolvidos com um ácido piroglutâmico em vez de gluta- . mina N-terminal ou ácido glutâmico, sem perda de propriedades farmacoló- gicas. Infelizmente comparado com ELA, o derivado de ácido piroglutâmico ' (PyrELA) e da mesma forma o derivado tamponado por acetila N-terminal —(AcCELA) fracassou ao extrair atividade de linfócito T citotóxico (CTL). Apesar das modificações secundárias aparentes introduzidas em PyrELA e AcELA, estes dois derivados provavelmente têm mais baixa afinidade do que ELA para o complexo de histocompatibilidade principal de classe | específica. Consequentemente para conservar a atividade total de ELA, a formação de —PyrELA deve ser evitada (Beck A. e outro 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
Orexina A é um neuropeptídeo que desempenha um papel signi- ficante na regulação de entrada de alimento vigilância do sono, possivelmen- te coordenando o comportamento complexo e respostas fisiológicas destas funções homeostáticas complementares. Desempenha da mesma forma um papel na regulação homeostática de metabolismo de energia, função auto- nômica, equilíbrio hormonal e a regulação de fluidos corporais.
Recentemente, níveis aumentados do pentapeptídeo QYNAD fo- | ram identificados no fluido cérebroespinhal (CSF) de pacientes que sofrem de esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré comparados a indiví- duos saudáveis (Brinkmeier H. e outro 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Há uma controvérsia grande na literatura em torno do mecanismo de ação do pentapeptídeo GIn-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente sua eficá- cia para interagir com e bloqueia canais de sódio resultando na promoção de disfunção axonal, que estão envolvidos em doenças auto-imunes inflamató- rias do sistema nervoso central.
Porém recentemente, poderia ser demons- trado que não QYNAD, porém sua forma ciclizada, piroglutamada, pEYNAD, ' 10 é a forma ativa, que bloqueia canais de sódio resultando na promoção de : disfunção axonal.
Canais de sódio são expressados em densidade alta em axônios mielinados e desempenha um papel obrigatório consuzindo-se po- tenciais de ação ao longo de axônios dentro do cérebro mamífero e medula " espinhal, Portanto, é especulado que eles estejam envolvidos em vários as- —pectos da fisiopatologia de doenças auto-imunes inflamatórias, especialmen- te esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia - desmielinizante inflamatória crônica.
Além disso, QYNAD é um substrato da enzima glutaminila cicla- : se (QC, EC 2.3.2.5), que está da mesma forma presente no cérebro de ma- miíferos, especialmente em cérebro de humano. glutaminila ciclase catalisa efetivamente a formação de pEYNAD a partir de seu precursor QYNAD.
Desta maneira, a presente invenção fornece o uso dos compos- tos de fórmula (1) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou alívio ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consis- tindo em comprometimento cognitivo moderado, doença de Alzheimer, De- mência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegene- ração em Síndrome de Down, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de úlcera, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter Pbylori, câncer colorretal, síndrome de Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, psoríase, artrite reumatoide, ateros-
clerose, pancreatite, restenose, e respostas imunes humorais prejudicadas e mediadas por célula, adesão de leucócito e processos de migração no endo- télio, entrada de comida prejudicada, vigilância do sono prejudicada, regula- ção homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômi- ca prejudicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicado de fluídos corporais, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e poliradicu- loneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
Além disso, por administração de um composto de acordo com a presente invenção a um mamífero pode ser possível estimular a proliferação ' 10 decélulas progenitoras mieloides. . Além disso, a administração de um inibidor de QC de acordo com a presente invenção pode levar a supressão de fertilidade masculina.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o ' uso de inibidores de atividade de QC (EC) em combinação com outros agen- 2 15 tes, especialmente para o tratamento de doenças neuronais, arterosclerose e esclerose múltipla. - A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratamento das doenças mencionadas acima compreendendo a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto dafórmula(l) aum mamífero, preferivelmente um humano.
Mais preferivelmente, o referido método e usos correspondentes são para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consis- tindo em comprometimento cognitivo moderado, doença de Alzheimer, De- mência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegene- raçãoem Síndrome de Down, doença de Parkinson e Coreia de Huntington, compreendendo a administração de um quantidade terapeuticamente ativa de pelo menos um composto da fórmula (1) a um mamífero, preferivelmente um humano.
Ainda mais preferivelmente, a presente invenção fornece um método de tratamento e usos correspondentes para o tratamento de artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
Combinações farmacêuticas
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição, preferivelmente uma composição farmacêutica, compreenden- do pelo menos um inibidor de QC opcionalmente em combinação com pelo menos um outro agente selecionado a partir do grupo consistindo em agen- tes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibidores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloide, antide- pressivos, fármacos anxiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos anti es- clerose múltipla.
Preferivelmente, o referido inibidor de QC é um composto da ' 10 fórmula (Il) da presente invenção.
. Mais especificamente, o outro agente mencionado acima é sele- cionado a partir do grupo consistindo em anticorpos beta-amíloides, vacinas, inibidores de cisteína protease, inibidores de PEP, LiCI, inibidores de acetil- Ú colinasterase (AChE), realçadores de PIMT, inibidores de beta secretases, -— 15 inibidores de gama secretases, inibidores de aminopeptidases, preferivel- mente inibidores de dipeptidil peptidases, preferivelmente inibidores de DP : IV; inibidores de endopeptidase neutros, inibidores de Fosfodiesterase4 (PDE+), inibidores de TNFalpha, antagonistas do receptor de M1 muscaríni- cos, antagonistas do receptor de NMDA, inibidores do receptor de sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes imunomoduladores, agentes imunos- supressores, antagonistas de MCP-1 ou um agente selecionado a partir do grupo consistindo em antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumabe), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotide), paclita- xel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina), inibidores de matriz-metaloproteinase (por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
Além disso, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármaco antiansiedade ou antidepressivo selecionado a partir do grupo consistindo em (a) Benzodiazepínicos, por exemplo, alprazolam, clordiazepóxi- do, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b) Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRI), por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paro- xetina, (c) Antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomi- pramina, desipramina, doxepina, imipramina, (d) Inibidores de monoamina oxidase (MAO), (e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona, (N) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI), por exemplo, venlafaxina, duloxetina, 7 10 (g) Mirtazapina, . (h) Inibidores de recaptação de norepinefírina (NRI), por exem- plo, reboxetina, (i) Bupropiona, ' (]) Nefazodona, 215 (k) Beta-bloqueadores, (1) Ligantes do receptor de NPY: agonistas de ou antagonistas . de NPY.
Em uma outra modalidade, o outro agente pode ser, por exem- ' plo, um fármaco anti esclerose múltipla selecionado a partir do grupo consis- tindoem a) inibidores de di-hidroorotato desidrogenase, por exemplo, SC- 12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (syn. a HMR-1715, MNA-279), b) supressores autoimunes, por exemplo, laquinimod, c) paclitaxel,
d) anticorpos, por exemplo, AGT-1, fator de estimulação de co- lônia de macrófago anti-granulócito (GM-CSF) anticorpo monocional, Modu- ladores do receptor, ABT-874, alentuzumabe (CAMPATH), anticorpo anti- OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumabe (syn. a A-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumabe (syn. a Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac),
J-695, priliimabe (syn. a Centara, CEN-000029, cm-T412), MRA, Dantes, anticorpo anti-IL-12-,
e) preparações de ácido nucleico de peptídeo (PNA), por exem- "
plo, reticulose,
f) alfa interferon, por exemplo, Alfaferone, alfa interferon humano (syn. a Omniferon, Leukoferon Alfa),
g) beta interferon, por exemplo, Frone, interferon beta-1a como
Avonex, Betron (Rebif), análogos de beta interferon, beta interferon - proteí- na de fusão de transferina, beta-1b interferon recombinante como Betaseron,
h) interferon tau,
i) peptídeos, por exemplo, A-008, AnergiX.MS, Immunokine (al- pha-Immunokine-NNSO3), peptídeos cíclicos como ZD-7349,
' 10 ])) enzimas terapêuticas, por exemplo, solúvel CD8 (sCD8), . k) plasmídeo de codificação de auto-antigeno específico de es- clerose múltipla e plasmídeo de codificação de citocina, por exemplo, BHT- 3009; i 1) inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida, SH- . 15 636, m) Antagonistas de TNF, por exemplo, solimastate, lenercept : (syn. a RO-45-2081, Tenefuse), onercept (STNFR1), CC-1069, n) TNF alfa, por exemplo, etanercepte (syn. a Enbrel, TNR-001) o) Antagonistas de CD28, por exemplo, abatacepte, bp) inibidores tirosina cinase Lock,
q) inibidores de catepsina K,
r) análogos de proteína transportadora de membrana de alveja- mento de neurônio taurina e o inibidor de calpaína derivado de planta leu- peptina, por exemplo, Neurodur,
s) antagonista do receptor de quimiocina-1 (CCR1), por exem- plo, BK-471,
1) Antagonistas de CCR2,
u) antagonistas do receptor de AMPA, por exemplo, ER-167288- 01 e ER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueadores de canal de potássio, por exemplo, fampridina,
w) antagonistas de molécula pequena de tosil-prolina- fenilalanina da interação de VLA-A/VCAM, por exemplo, TBC-3342,
x) inibidores de molécula de adesão de célula, por exemplo, TBC-772, y) oligonucleotídeos antissentido, por exemplo, EN-101, z) antagonistas de cadeia leve de imunoglobulina livre (IGLC) li- gandoareceptores de mastócito, por exemplo, F-991, aa) antígenos de indução de apoptose, por exemplo, Apogen MS, bb) agonista de adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina (syn. a Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine), ' 10 cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutâmico e L- . alanina, por exemplo, acetato de glatirâmero (syn. a Copaxone, COP-1, co- polímero-1), dd) moduladores de topoisomerase !l, por exemplo, hidrocloreto ' de mitoxantrona, E) ee) inibidor de adenosina deaminase, por exemplo, cladribina (syn. a Leustatin, Mylinax, RWJ-26251), - ff) interleucina-10, por exemplo, ilodecacina (syn. a Tenovil, Sch- 52000, CSIF), go) antagonistas de interleucina-12, por exemplo, lisofilina (syn. aCT1501R,LSF, lisofilina), hh) Etanaminum, por exemplo, SRI-62-834 (syn. a CRC-8605, NSC-614383), ii) imunomodulatores, por exemplo, SAIK-MS, PNU-156804, pep- tídeo de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS, ji) agonistas do receptor retinoide, por exemplo, adapaleno (syn. a Differin, CD-271), kk) TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (crescimento e diferenciação de fator 1), II) TGF-beta-2, por exemplo, BetaKine, mm) Inibidores de MMP, por exemplo, glicomed, nn) inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, RPR- 122818,
00) inibidores de purina nucleosídeo fosforilase, por exemplo, 9- (3-piridilmetila)-9-deazaguanina, peldesina (syn. a BOCX-34, PARA-200), Pp) antagonistas de alfa-4/beta-1 integrin, por exemplo, ISIS- 104278, qq) integrina alfa4 antissentido (CD49d), por exemplo, ISIS- 17044, ISIS-27104, rr) agentes de indução de citocina, por exemplo, nucleosídeos, ICN-17261, ss) inibidores de citocina, - 10 tt) vacinas de proteina de choque de calor, por exemplo, HSPPC-96, uu) fatores de crescimento de neuregulina, por exemplo, GGF-2 (syn. a fator de crescimento de neuregulina, glial 2), ' vv) inibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169, PNU- 63693, : xx) inibidores de proteína-1 quimioatraentes de monócito, por exemplo, inibidores de MCP-1 semelhantes a benzimidazois, LKS-1456, PD- : 064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma- cêuticas por exemplo, para administração parenteral, enteral ou oral, com- preendendo um pelo menos um inibidor de QC, opcionalmente em combina- ção com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima.
Estas combinações fornecem um efeito particularmente benéfi- co. Taiscombinações são portanto mostradas ser e eficazes e úteis para o tratamento das doenças mencionadas acima. Desta maneira, uma invenção fornece um método para o tratamento destas condições.
O método compreende qualquer co-administração de pelo me- nos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a adminis- tração sequencial do mesmo.
Co-administração inclui administração de uma formulação, que compreende pelo menos um inibidor de QC e pelo menos um dos outros agentes ou a administração essencialmente simultânea de formulações se- paradas de cada agente.
Anticorpos beta-amiloides e composições contendo os mesmos são descritos, por exemplo.
Em WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743, WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, ' 10 WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, ' WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, - WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, ' WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242. Os anticorpos beta-amiloides podem ser selecionados a partir de, por exemplo, anticorpos policlonais, monoclonais, quiméricos ou huma- nizados.
Além disso, os referidos anticorpos podem ser úteis para desenvol- ver terapias imunes ativas e passivas, isto é vacinas e anticorpos monoclio- nais Exemplos adequados de anticorpos beta-amiloides são ACU- SAS, huc091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-
1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); os terapêuticos de nanocorpo de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticorpos monoclonais humanizados es- pecíficos beta-amiloides de Inteliect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lily & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumabe (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, AC-O5 (Take- da); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) e anticorpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Especialmente preferidos são anticorpos, que reconhecem o N- terminal do peptídeo de AB. Um anticorpo adequado, que reconhece o AB-N- : 10 terminal é, por exemplo Acl-24 (CA Immune SA).
: Anticorpos monocionais contra peptídeo beta-amíiloide são des- critos em WO 2007/068412, WO/2008/156621 e WO/2010/012004. Anticor- pos Chimeric quiméricos e humanizados respectivos são descritos em WO ' 2008/011348 e WO/2008/060364. Composição de vacina para tratar uma — 15 doença associada à amiloide é descrita em WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251, WO/2009/029272, . WO/2009/054537, WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912, WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464. Ú Vacinas adequadas para tratar uma doença associada a amiloi- desão,por exemplo, Affitopes DC-01 e DC-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 e ACC-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis/Cytos Biotechnology), Inibidores de cisteína protease adequados são inibidores de ca- tepsina B. Inibidores de catepsina B e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em WO/2008/077109, WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Exemplos de realçadores de PIMT adequado são 10- aminoalifatitdibenz(b,f] oxepinas descritos em WO 98/15647 e WO 03/057204, respectivamente. Também úteis de acordo com a presente in- venção são moduladores de atividade de PIMT descritos em WO
2004/039773.
Inibidores de beta secretase e composições contemdp tais inibi- dores são descritos, por exemplo. Em WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550, WO/2009/042694, WO/2008/054698, WO/2007/051333, WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078, WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WOZ2006/078576, WOZ2006/060109, WOZ2006/057983, WOZ006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WOZ2006/034296, WOZ2006/034277, WOZ2006/029850, WOZ2006/026204, WOZ2006/014944, WOZ2006/014762, WO2006/002004, ' 10 EUA 7,109,217, WOZ2005/113484, WOZ2Z005/103043, WO2005/103020, . WOZ2005/065195, WO2005/051914, WOZ2005/044830, WOZ2005/032471, WOZ2005/018545, WO2005/004803, WOZ2005/004802, WOZ2004/062625, WO2004/043916, — WO2004/013098, —VWO03/099202, WO03/043987, ' WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 e WO02/096897. NNE) Exemplos adequados de inibidores de beta secretase para o propósito da presente invenção são WY-25105 (Wyeth); Posiphen, (+)- . fenserina (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY- 2070102 (Eli Lily & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU- 33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan/Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (As- trazeneca/Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) e CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inibidores de gama secretase e composições contendo tais inibi- dores são descritos, por exemplo. Em WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800, WO/2007/084595, WOZ2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WOZ2005/097768, WOZ2005/028440, WOZ2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WOO03/066592, WOO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,0341182 US 6,9846626, WOZ005/040126, WOZ2005/030731, WO2005/014558, US 6,890,956,/, EP 1334085, EP 1263774, WOZ2004/101538, WOZ2004/00958, WO2004/089911, WO2Z004/073630,
WO2004/069826, WO2004/039370, WOZ2004/031139, WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WOO01/77144 e WO01/66564. Inibidores de gama secretase adequados para o propósito da presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK- 0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, 1-852646 (Merck & Co. Inc.); LY450139, LY-411575, A-37 124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS- 433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT- 206 (ExonHit Therapeutics SA); NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.) e ' 10 Semagacestat (Eli Lilly).
. Inibidores de DP IV e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em US6,011,155; US6,107,317; US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, ' DE19834591, WOS97/40832, WOS95/15309, WOS98/19998, WO00/07617, 2 15 WOS99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WOO01/81337, WOO01/81304, WOO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, « WO02/38541, WOD02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, Ú WO03/002530, WO03/004496, WOD03/004498, WOO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057 144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WOD3/104229, WO03/74500, WOZ2004/007446, WO2004/007468, WOZ2004/018467, WOZ2004/018468, WOZ2004/018469, WO2004/026822, WOZ2004/032836, WOZ2004/033455, WO2004/037169, WOZ2004/041795, WOZ004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WOZ2004/052850, WOZ2004/058266, WO2004/064778, WOZ2004/069162, WOZ2004/071454, WOZ2004/076433, WO2004/076434, WOZ2004/087053, WOZ2004/089362, WO2004/099185, WOZ2004/103276, WOZ2004/103993, WO2004/108730, WOZ004/110436, WO2004/111041, WOZ2004/112701, WOZ2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WOZ2Z005/016911, WO2005/023762, WOZ005/025554, WOZ2005/026148,
WOZ2005/030751, WOZ2005/033106, WOZ2005/037828, WOZ2005/040095, WOZ2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WOZ2005/056003, WOZ2005/056013, WO2005/058849, WOZ2Z005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WOZ2005/087235, WOZ2005/095339, WOZ2Z005/095343, WO2Z005/095381, WOZ2005/108382, WOZ2005/113510, WOZ2005/116014, WOZ2005/116029, WOZ2005/118555, WOZ2005/120494, WOZ2Z005/121089, WOZ2005/121131, WO2005/123685, WOZ006/995613; WOZ2Z006/009886; WOZ2006/013104; WO2006/017292; WOZ2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WOZ2006/039325; WOZ2Z006/041976; WOZ2006/047248; S 10 WOZ2006/058064; WOZ2006/058628; WO2Z006/066747; WOZ2006/066770 e WOZ2006/068978. Inibidores de DP IV adequados para o propósito da presente in- venção são por exemplo Sitagliptin, des-fluoro-sitagliptin (Merck & Co.
Inc.); ' vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott . 15 Laboratories); denagliptina, TA-S666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Ta- keda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R- - 1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutics Co.
Ltd); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceu- tícals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co.
Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxa- gliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR- 62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probio- drug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.
Ltd.); e NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S). Outros Inibidores de DP IV preferidos são (i) compostos semelhantes a dipeptídeo, descritos em WO 99/61431, por exemplo, N-valil prolila, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirroli- dina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirro- lidina e sais dos mesmos, especialmente os sais fumáricos, e L-alo-isoleucil pirrolidina e sais dos mesmos; (ii) estruturas de peptídeo, descritas em WO 03/002593, por e- xemplo, tripeptídeos; (iii) peptidilcetonas, descritas em WO 03/033524; (vi) aminocetonas substituídas, descrito em WO 03/040174; (v) Inibidores de DP IV topicamente ativos, descritos em WO 01/14318; (vi) Pro-fármacos de inibidores de DP IV, descritos em WO 99/67278 e WO 99/67279; e ' 10 (v) Inibidores de DP IV com base em glutaminila, descritos em . WO 03/072556 e WO 2004/099134. Inibidores de síntese de beta amiloide adequados para o propó- sito da presente invenção são por exemplo Bisnorcinserina (Axonyx Inc.); ] (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno
2. 15 (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-20-0466 (BTG plc.), RQ- 00000009 (RaQualia Pharma Inc). . Inibidores de deposição de proteína amiloide adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo SP-233 (Samaritan Phar- ' maceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineu- zumabe), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); Colostrinina (ReGen Thera- peutics plc.); Tramiprosate (Neurochem); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Va- xin Inc.); MPI-127585, MP1I-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-SA5 (Acume/Merck); Transthyretin (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co); EGb-761 (Dr. Wilmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuti- cals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (Ar- maGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 e CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 e SEN-1329 (Senexis Ltd.), AGT-160 (ArmaGen Technologies), — Davunetide (Allon Therapeutics), ELND-005 (Elan Corp/Transition Therapeu- tics) e nilvadipina (Archer Pharmaceuticals). Inibidores de PDE-4 adequados para o propósito da presente in-
venção são, por exemplo, Doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colírios de idudilaste, tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilaste (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilaste, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodes- farma SA.); roflumilaste, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilaste (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelucaste, ibudilaste (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilaste, ' 10 GRCH4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB- . 526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDEA (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR- 3465 (Rottapharm SpA.) GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recher- ' che Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono 2 15 Pharmaceutical Co. Ltd); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma ” GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-11082 (Ranbaxy Laborato- ries Ltd.). Um inibidor de PDE-4 preferido é Rolipram. ' Inibidores de MAO e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo Em WO2006/091988, WO2005/007614, WOZ2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WOS99/13878, WO98/40102, WOS98/01157, WO96/20946, WOS4/07890 e WO92/21333.
Inibidores de MAO adequados para o propósito da presente in- venção são por exemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranilcipromina; indantado! (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky —Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical
Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfi- zer), NW-1048 (Newron Pharmaceutícals SpA.), EVT-302 (Evotec). Antagonistas de histamina H3 adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratori- es) 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL- 1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Phar- maceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifano (INSERM), 18,28-2-(2- Aminoetila)-1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropano — (Hokkaido University): JNJ- + 10 17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); e Sch-79687 (Schering-Plough). Inibidores de PEP e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo, Em JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO : 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP . 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US ] 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428. Inibidores de prolil endopeptidase adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro- Benzotiazol (Probiodrug), 2-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) e S-17092 (Servier).
Outros compostos adequados que podem ser usados de acordo com à presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY, um mimético de NPY ou um agonista ou antagonista de NPY ou um ligando dos receptores de NPY.
Preferido de acordo com a presente invenção são antagonistas ' 10 dosreceptores de NPY.
. Ligantes adequados ou antagonistas dos receptores de NPY têm compostos derivados de amina de 3a, 4,5,9b-tetra-hidro-1h-benz[e]indol-2-ila como descrito em WO 00/68197. ' antagonistas do receptor de NPY que podem ser mencionados , 15 incluem aqueles descritos em pedidos de patente europeus EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0747 356 e EP 0 747 378; pedidos de patente internacio- . nais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO ' 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 e WO 98/07420; WO 00/30674, Patentes US Nos. 5,552,411, 5,663,192 e 5,567,714; 6,114,336, pedido de patente japonês JP 09157253; pedidos de patente internacionais WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 e WO 99/15498; Patente de US No. 5.328.899; pedido de patente alemão DE 393 97 97; pedidos de patente europeus EP 355 794 e EP 355 793; e pedidos de patente japoneses JP 06116284 e JP 07267988. Antago- nistas de NPY preferidos incluem aqueles compostos que são especifica- mente descritos nestes documentos de patente. Compostos mais preferidos incluem antagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido. An- tagonistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente europeus EP 0614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0747 378; pedidos de patente internacionais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 e WO 99/15498; Patentes US Nos. 5.552.411,
5.663.192 e 5.567.714; e pedido de patente japonês JP 09157253. Antago- nistas de NPY com base em não peptídeo e aminoácido preferidos incluem aqueles compostos que são especificamente descritos nestes documentos de patente. " 10 Compostos particularmente preferidos incluem antagonistas de , NPY com base em aminoácido. Compostos com base em aminoácido que podem ser mencionados incluem aqueles descritos em pedidos de patente internacionais WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 " ou, preferivelmente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY com base em ami- —noácido preferidos incluem aqueles que são especificamente descritos nes- tes documentos de patente, por exemplo BIBP3226 e, especialmente, (R)- - N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidróxi-fenil)etilJarginina amida (Exemplo 4 de pedido de patente internacional WO 99/15498). ] Agonistas do receptor de M1 e composições contendo tais inibi- dores são descritos, por exemplo. Em WO2004/087158, WO91/10664. Antagonistas do receptor de M1 adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimeline (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (Tor- reyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H LundbeckA/S);LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth), CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.) e MCD-386 (Mitridion Inc.), . Inibidores de acetilcolinasterase e composições contendo tais i- nibidores são descritos, por exemplo Em WOZ2006/071274, WOZ006/070394, WOZ006/040688, WO2005/092009, WOZ2005/079789, WOZ2005/039580, WOZ2005/027975, WOZ2004/084884, WO2004/03723A4, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820,
WO03/020289, WOO02/32412, WOO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WOO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WOD0/09483, WO00/07600, WO00/02549, WOS99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WOS97/38993, WOS97/13754, WO94/29255, WOS94/20476, WOS9S4/19356, WOS93/03034 e WOS92/19238. Inibidores de acetilcolinasterase adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo, Donepezil (Eisai Co.
Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Hebrew ' 10 University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina . (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co.
Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina Ú (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.), INM-176 (Whanln), huper- . 15 znaaA (NeuroHitech/Xel Pharmaceutical), mimopezil (Debiopharm) e Dime- bon (Medivation/Pfizer). ' Antagonistas do receptor de NMDA e composições contendo tais inibidores —=são descritos, por exemplo Em WO2006/094674, WOZ2006/058236, WO2006/058059, WOZ2006/010965, WOZ2005/000216, WOZ2Z005/102390, WOZ2005/079779, WOZ2005/079756, WO2005/072705, WOZ2005/070429, WOZ2005/055996, WO2005/035522, WOZ2005/009421, WOZ2005/000216, WO2004/092189, WOZ2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WOO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WOO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WOS99/48891, WO99/45963, WOS99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WOS98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WOS7/32873, WOS97/23216, WOS97/23215, WOS97/23214, WO96/14318, WOS96/08485, WOS95/31986, WOS95/26352, WOS95/26350, WO95/26349, WOS95/26342, WOS95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WOS94/20109, WOS94/13641, WOS4/09016 e WOS93/25534. Antagonistas do receptor de NMDA adequados para o propósito da presente invenção são por exemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topi- ramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ- 2/579) (Merz e Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabi- nol(HU-211; Sinnabidol; PA-S0211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-O90, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxopro- dil (CP-101606), besonprodil (PD-196860, C1-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT- - 10 101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR- 2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-quinurrenina (4-CI-KYN)), ' ácido 7-cloro-quinurênico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharma- ceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D - Ltd.); himantano (cloridato de N-2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 e Ro-63- ' 1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec), neramexano (Merz). : Além disso, a presente invenção refere-se a terapias de combi- nação úteis para o tratamento de aterosclerose, restenose ou artrite, admi- ' nistrando um inibidor de QC em combinação com outro agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da enzima de con- versão de angiotensin (ACE); bloqueadores do receptor de angiotensina |l; diuréticos; bloqueadores de canal de cálcio (CCB); beta-bloqueadores; inibi- dores de agregação de plaqueta; moduladores de absorção de colesterol; inibidores de HMG-Co-A redutase; compostos crescentes de lipoproteíina de alta densidade (HDL); inibidores de renina; inibidores de IL-6; corticosteroi- des anti-inflamatórios; agentes antiproliferativos; doadores de óxido nítrico; inibidores de síntese de matriz extracelular; inibidores de transdução de sinal de citocina ou fator de crescimento; antagonistas de MCP-1 e inibidores de tirosina cinase fornecendo efeitos terapêuticos benéficos ou sinergísticos — sobre cada componente de monoterapia sozinho.
Bloqueadores do receptor de angiotensina Il são entendidos ser aqueles agentes ativos que ligam-se ao subtipo do receptor AT1 do receptor de angiotensin Il porém não resulta na ativação do receptor. Como uma con- sequência do bloqueio do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como agentes anti-hipertensivos. Bloqueadores do receptor de angiotensina Il adequados que po- demserempregados na combinação da presente invenção incluem antago- nistas do receptor AT, tendo características estruturais diferentes, preferidos são aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo consis- tindo em valsartana (EP 443983), losartana (EP 253310), candesartana (EP " 10 459136), eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511), olmesartana . (EP 503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP 522314), o com- posto com a designação E-41 77 da fórmula
PRA
DO o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula A n ' f e o composto com a designação o composto ZD-8731 da fórmula
TS Em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Antagonistas do receptor de AT1 preferidos são aqueles agentes que foram aprovados e chegaram ao mercado, mais preferido é valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A interrupção da degradação enzimática de angiotensina para angiotensina ll com inibidores de ACE é uma variante bem sucedida para a reguação de pressão sanguínea e da mesma forma torna disponível um mé-
todo terapêutico para o tratamento de hipertensão.
Um inibidor de ACE adequado a ser empregado na combinação da presente invenção é, por exemplo, composto selecionado a partir do gru- po consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilat; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, movel- topril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril e trandolapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.
" 10 Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado . a partir do grupo consistindo em clorotiazida, hidrocilorotiazida, metilclotiazi- da, e clorotalidon. Diurético mais preferido é hidroclorotiazida. Um diurético além disso compreende um diurético que poupa potássio tal como amilorida i ou triameterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. a E) A classe de CCBs essencialmente compreende di-hidropiridinas (DHPs) e não-DHP's, tal como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil. 7 Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente DHP re- presentativo selecionado a partir do grupo consistindo em amlodipina, felodi- ' Pina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardípina, nifedipina, niguldipina, nilu- dipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é preferivelmente não-DHP representativo selecionado a partir do grupo consistindo em fluna- rizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tia- pamil e verapamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, co- —moanti-hipertensivos, antiangina de peito ou fármacos antiarrítmicos.
CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil ou, por exemplo, dependente do CCB específico, um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o besilato. Um representante especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente o hidrocloreto, do mesmo.
Beta-bloqueadores adequados para uso na presente invenção inclua agentes de bloqueio beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores), que competem com epinefrina para receptores beta-adrenérgicos e interferem com a ação de epinefrina. Preferivelmente, os beta-bloqueadores são seleti- vos para o receptor beta-adrenérgico quando comparado aos receptores alfa-adrenérgicos, e desse modo não tem um efeito de alfa-bloqueio signifi- cante. Beta-bloqueadores adequados incluem compostos selecionados a partir de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, es- molol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propra- " 10 —nolol, sotalol e timolol. Onde o beta-bloqueador é um ácido ou base ou de . outra maneira capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis ou pro- fármacos, estas formas são consideradas ser abragngidas aqui, e é entendi- do que os compostos podem ser administrados na forma livre ou na forma Í de um sal farmaceuticamente aceitável ou um profármaco, tal como um éster — 15 fisiologicamente hidrolisável e aceitável. Por exemplo, metoprolo!l é adminis- trado adequadamente como seu sal de tartarato, propranolol é administrado . adequadamente como o sal de hidrocloreto, e assim por diante. Inibidores de agregação de plaqueta incluem PLAVIXº (bissulfa- ' to de clopidogrel), PLETAL? (cilostazol) e aspirina. Moduladores de absorção de colesterol incluem ZETIAº (ezeti- mibe) e KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
Inibidores de HMG-Co-A redutase (da mesma forma chamado |i- nibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase ou estati- nas) são entendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser usados para baixarníveis de lipídio incluindo colesterol em sangue.
A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende compostos tendo características estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita a partir dos compostos que são selecionados a partir do grupo consistindo em atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavas- tatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agen-
tes que foram comercializados, mais preferido é atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina, ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de aumento de HDL incluem, porém não são limita- dos a, inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (CETP). — Exemplos de inibidores de CETP incluem JTT705 descrito no Exemplo 26 de Patente US No. 6.426.365 30 emitida em julho de 2002, e sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos.
Inibição de inflamação mediada por interleucina 6 pode ser obti- da indiretamente através da regulação de síntese de colesterol endógeno e ' 10 depleção isoprenoide ou por inibição direta da série de reação de transdução . de sinal utilizando inibidor/anticorpo de interleucina-6, inibidor/anticorpo do receptor de interleucina-6, oligonucleotídeo antissentido de interleucina-6 (ASON), inibidor/anticorpo de proteína de gp130, inibidores/anticorpos de i tirosina cinase, inibidores/anticorpos de serina/treonina cinase, inibido- .- 15 res/anticorpos de proteína cinase ativados por mitógeno (MAPA), inibido- res/anticorpos de 3-fosfatidilinositol cinase (PI3K), inibidores/anticorpos de - KkappaB de fator Nuclear (NF-xB), inibidores/anticorpos kB cinase (IKK), ini- bidores/anticorpos de proteína-1 ativadora (AP-1), inibidores/anticorpos de ' fatores de transcrição de STATE, IL-6 alterado, peptídeos parciais de IL-6 ou receptor de IL-6, ou proteína de SOCS (supressores de sinalização de cito- cina), activadores/ligantes de PPAR gama e/ou PPAR beta/delta ou um fragmento funcional do mesmo.
Um corticosteroide anti-inflamatório adequado é dexametasona.
Agentes antiproliferativos adequados são cladribina, rapamicina, vincristinaetaxol.
Um inibidor adequado de síntese de matriz extracelular é halofu- ginona.
Um fator de crescimento adequado ou inibidor de transdução de sinal de citocina é, por exemplo, o inibidor de ras R115777. Um inibidor de tirosina cinase adequado é tirfostina.
Inibidores de renina adequados são descritos, por exemplo.
Em WO 2006/116435. Um inibidor de renina preferido é aliskiren, preferivelmen-
te na forma do sal de hemi-fumarato do mesmo.
Antagonistas de MCP-1 podem, por exemplo, ser selecionados a partir de anticorpos anti-MCP-1, preferivelmente anticorpos monoclonais ou monocionais humanizados, inibidores de expressão de MCP-1, antagonistas deCCR2-, inibidores de TNF-alfa, inibidores de expressão de gene VCAM-1 e anticorpos monoclonais anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 e composições contendo tais inibidores são descritos, por exemplo. Em VWO02/070509, VWO02/081463, WO02/060900, — US2006/670364, US2006/677365, WOZ2006/097624, : 10 US2006/316449, WOZ2004/056727, WO03/053368, VWO00/198289, . WO00/157226, WO00/046195, WOO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WOS99/046991, WOS99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WOZ2005/105133, WO03/037376, Í WOZ2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265. 215 Antagonistas de MCP-1 adequados são, por exemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuti- - cals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); ' AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS- 211092 (Pharmos Corp.); anticorpos monocionais anti-C5a, por exemplo, neutrazumabe (G2 Therapies Ltd); AZD-6942 (AstraZzeneca plc.); 2- mercaptoimidazois (Johnson & Johnson); TEI-EO00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmi- thKline); anticorpos monoclionais anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 podem ser em geral úteis para o tratamento de doenças inflamatórias, inclu- indo doenças neurodegenerativas.
Combinações de inibidores de QC com antagonistas de MCP-1 são preferidas para o tratamento da doença de Alzheimer.
Mais preferivelmente o inibidor de QC é combinado com um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: PF-4360365, m266, bapineuzumabe, R-1450, Posiphen, (+)-
fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD-103, AAB- 001 (Bapineuzumabe), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofili- na, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazid, fenelzina, tranilci- promina, indantadol, moclobemida, rasagílina, ladostigil, safinamida, ABT- 239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr- CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil) etill arginina amide, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)- : 10 fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topirama- . to, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartana, benazepril, enalapril, hidro- clorotiazida, anlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodi- pina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, amlodipina, acebutolol, atenolol, í betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, na- . 15 —dolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolo!, sotalol, timolol, PLAVIX? (bissulfato de clopidogrel), PLETALº (cilostazol), aspirina, ZETIAº (ezetimi- 7 ba) e KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina ou sinvastatina; dexa- metasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN- 912, SSR-150106, MLN-1202 e betaferon.
Em particular, as seguintes combinações são consideradas: - Um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com Atorvastatina para o tratamento e/ou prevenção de arterosclerose, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com agentes imunossu- pressores, preferivelmente rapamicina para a prevenção e/ou tratamento de restenose, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com agentes imunossu-
pressores, preferivelmente paclitaxel para a prevenção e/ou tratamento de restenose, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de AChE, preferivelmente Donepezil, para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de . 10 qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferi- . velmente Aronex, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de Ú qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferi- 2 15 velmente betaferon, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- : mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com interferons, preferi- ' velmente Rebif, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com Copaxona, para a prevenção e/ou tratamento de esclerose múltipla, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (Il), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de restenose, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór-
mula (1), mais preferivelmente um inibidor de OC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com dexametasona, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (l), mais preferivemente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG- Co-A- redutase, para a prevenção e/ou tratamento de restenose.
Em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastatina, ceri- vastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina
. 10 esinvastatina, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- ' mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG- . Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastatina, ceri- ' vastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina . e sinvastatina,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- ' mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de HMG- Co-A redutase, para a prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide em que o inibidor de HMG-Co-A- redutase é selecionado a partir de atorvastati- na, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosu- vastatina e sinvastatina,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta ami- loides para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo mo- derado.
Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta ami-
loides para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com anticorpos beta ami- loides para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Síndro- me de Down.
Em que o anticorpo beta amiloide é Acl-24,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de
' 10 qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta- - secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo moderado.
Em que o inibidor de beta-secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW-840736X e CTS-21166, Ú - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- -— 15 mula(l), mais preferiveimente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta- Ms secretase para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
Em que o inibidor de beta-secretase é selecionado a partir de WY-25105, GW- 840736X e CTS-21166,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de beta- secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Sín- drome de Down.
Em que o inibidor de beta-secretase é selecionado a partir deWY-25105, GW-840736X e CTS-21166,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama- secretase para a prevenção e/ou tratamento de comprometimento cognitivo moderado.
Em que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY-411575 e A-37124,
- um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór-
mula (1), mais preferiveimente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama- secretase para a prevenção e/ou tratamento da doença de Alzheimer. Em que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir de LY-450139, LY- 411575eA-3712A, - um inibidor de QC, preferivelmente um inibidor de QC da fór- mula (1), mais preferivelmente um inibidor de QC selecionado a partir de qualquer um dos exemplos 1-235. Em combinação com inibidores de gama- secretase para a prevenção e/ou tratamento de neurodegeneração em Sín- drome de Down. Em que o inibidor de gama-secretase é selecionado a partir : de LY-450139, LY-411575 e A-37124.
Uma tal terapia de combinação é em particular útil para AD, FAD, FDD e neurodegeneração em síndrome de Down bem como ateroscle- rose, artrite reumatoide, restenose e pancreatite. 2 15 Tais terapias de combinação poderiam resultar em um efeito te- rapêutico melhor (menos proliferação bem como menos inflamação, um es- “ tímulo para proliferação) do que ocorreria com qualquer agente sozinho.
Com respeito à combinação específica de inibidores de QC e ou- tros compostos é referido em particular a WO 2004/098625 nesta considera- ção, que está incorporado aqui por referência.
Composições farmacêuticas Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, pelo menos um composto da fórmula (1) opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima pode ser usado co- mo o(s) ingrediente(s) ativo(s). O(s) ingrediente(s) ativo(s) é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de compos- to farmacêutico convencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla varieda- de de formas dependendo da forma de preparação desejada para adminis- tração, por exemplo, oral ou parenteral tal! como intramuscular. Preparando- seas composições na forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farma- cêuticas habituais podem ser empregados. Desse modo, para preparações orais líquidas, tal como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veícu-
los adequados e aditivos incluem água, glicois, óleos, álcoois, agentes flavo- rizantes, preservativos, agentes colorantes e similar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimi- dos, veículos adequados e aditivos incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similar. Por causa de sua facilidade em administração, comprimidos e cápsu- las representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se de- sejado, comprimidos podem ser revestidos por açúcar ou revestidos entéri- ' 10 cos portécnicas padrões. Para parenterais, o veículo normalmente compre- ' enderá água estéril, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para pro- pósitos tal como ajudar solubilidade ou para preservação, podem ser incluí- dos.
Suspensões injetáveis podem da mesma forma ser preparadas, 2 15 casono qual veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similar podem ser empregados. As composições farmacêuticas aqui conterão, por . unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia e similar, uma quantidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) necessá- ria para liberar uma dose eficaz como descrito acima. As composições far- —macêuticas aqui conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimi- do, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e similar, de cerca de 0,03 mg a 100 mg/kg (preferido 0,1-30 mg/kg) e podem ser determinadas em uma dosagem dentre cerca de 0,1-300 mg/kg por dia (preferido 1-50 mg/kg por dia) de cada ingrediente ativo ou combinação do mesmo. Entre- tanto, as dosagens podem ser variadas, dependendo da exigência dos paci- entes, da severidade da condição a ser tratada e o composto sendo empre- gado. O uso de administração diária ou dosando pós-periódica pode ser em- pregado. Preferivelmente estas composições estão em formas de dosa- gem unitárias de tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parenterais estéreis ou suspensões, aerossol medido ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração parenteral oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para admi- nistração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composi- ções sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem con- vencionais tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido ' 10 esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros di- . luentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ] Referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é — 15 significado que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo da composição de forma que a composição pode ser facilmente subdividida em ' formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é em seguida subdivi- dida em formas dosagem dosagem unitária do tipo descrita acima contendo de0/11a cercade 500 mg de cada ingrediente ativo ou combinações do mesmo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas das composições da presente inven- ção podem ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem exterior, o último estando na forma de um en- velope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o componente interno passar intato no duodeno ou ser atrasado em liberação. Uma variedade de material pode ser usada por tais camadas enté- ricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
Estas formas líquidas em que as composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por inje- ção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, sus- pensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestí- veistais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquo- sas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, algi- nato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona - 10 ougelatina.
A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg Ú e 100 mg, preferivelmente cerca de 5 a 50 mg, de cada composto, e que pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de adminis- ' tração selecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, porém não limitado a, aglutinantes, agentes de suspen- ' são, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, preservativos, tinturas e revesti- ' mentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada qual inclu- " indo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e prolonga- da), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração parenteral inclu- em soluções estéreis, emuisões e suspensões. Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados nas forma intranasal por meio de uso tópico de veículos de intranasal ade- quados, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos àqueles de experiência ordinária naquela técnica. Para ser administrado na forma de sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, claro que, será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de do- sagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, agluti- nantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes coloran- tes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes ade- quados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, e gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleate de sódio, estearato de sódio, estearato de : 10 magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. ' Disintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentoni- ta, goma xantana e similar. As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão fla- ' vorizados adequados tal como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, . 15 tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração parenteral, suspensões estéreis e soluções são desejadas. Preparações isotônicas que . geralmente preservativos adequados são empregadas quando administra- ção intravenosa é desejada. ' Os compostos ou combinações da presente invenção podem da mesma forma ser administradas na forma de sistemas de liberação de lipos- soma, tal como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a par- tir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos ou combinações da presente invenção podem da mesma forma ser liberadas pelo uso de anticorpos monocilonais como veícu- los individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os com- postos da presente invenção podem da mesma forma ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros po- dem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacri- lamidafenol, poliidroxietilaspartamid-efenol, ou polietil eneoxidepolilisina substituído com resíduo de palmitoila. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados em uma classe de polímeros biodegradáveis úteis obtendo-se liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliáctico, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou amfipáticos de hidrogeis.
Compostos ou combinações desta invenção podem ser adminis- trados em quaisquer das composições anteriores de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando tratamento dos distúrbios trata- dos é requerido.
' 10 A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla . faixa de 0,01 a 1,000 mg por mamífero por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos con- tendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas de cada ingrediente ativo ou combinações do mesmo . 15 parao ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quan- tidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida em um nível de dosa- ' gem dentre cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos ou combinações podem ser administrados emumregime de 1 a 4 vezes por dia.
Dosagens ideais a ser administradas podem ser facilmente de- terminadas por aqueles versados na técnica, e variará com o composto par- ticular usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço de condição da doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paci- ente, peso, dieta e tempo de administração, resultará na necessidade para ajustar dosagens.
Em um outro aspecto, uma invenção da mesma forma fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo —pelomenosum composto da fórmula (1), opcionalmente em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionados acima e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
As composições estão preferivelmente em uma forma de dosa- gem unitária em uma quantidade apropriado para a dosagem diária relevan- te. Dosagens adequadas, especialmente incluindo dosagens unitá- rias, dos compostos da presente invenção incluem as dosagens conhecidas incluindo doses unitárias para estes compostos como descrito ou referido a em texto de referência tal como o US Pharmacopoeias, Remington's Phar- maceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharma- copoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo veja a 31º página ' 10 da Edição 341 e páginas citadas aqui) ou as publicações mencionadas aci- - ma.
EXEMPLOS [memso] Nomemumeo | —Esmaa — | Fómua |Pessemvol S-terc-butil-1-(1H- PAS - benzofd]limidazol-5- | n a A Ci4H,eN4O — |[258,319 iNimidazolidin-2-ona | < IS Ç
H 1-(1H- benzol[d]imidazol-5- vês 7 2 ila)-S-ciclo- N CisHooN,O — |284,356 hexilimidazolidin-2- ATI “% ona Wo Z 1-(1H- O benzo[d]imidazol-5- X 3 ila)-5- n no A CisHu4N.O 278,309 fenilimidazolidin-2- AS x ona WSZ 1-(1H- benzol[d]Jimidazol-5- ila)-5-m- NA Ci7rHIsN,O — |292,335 tolilimidazolidin-2- | “% ona <
H 1-(1H- o. benzol[d]imidazol-5- ila)-5-(4- 5 maetoxife- ' ne Ci7HeN4O> /308,335 nil)imidazolidin-2- AS o ona N
[Ses] Nomeumcs | Esmaa — | Fómus [Pessemval benzo[d]imidazol-5- 4 ne CrHieNsOs |308,335 metoxife- E 17H16N4O> * nilimidazolidin-2- "s ona enantiômero 1 1(1H- “O.
benzol[d]imidazol-5- 7 de) 54 AA CrHieNsO2 |308,335 metoxife- ATI NS fe NaDa ' nil)imidazolidin-2- N ona enantiômero 2 o. (4R,58)-1-(1H- ' benzo[d]imidazol|-6- i1)-5-(4-metoxifenil)- pn 7 CisH1a8N4O> |322,36 4-metilimidazolidin- AP % 2-ona < ' H - 1-(1H- SS benzo[dlimidazol-5- NH i)-5-(3-metoxifenil) | da CrHeN.O2 /308,335 ' imidazolidin-2-ona OS o
KH 1-(1H- benzo[d]imidazol-5- NH i)-5-(2-metoxifenil) | x o CrHeN,O, 1308,335 imidazolidin-2-0na | 4 no o
É 1-(1H- o benzoldlimidazo-5- A.
EE 1-5 (4 tm JCGHeNO, |322,361 etoxife- " a a á nilimidazolidin-2- | (4 TD $ ona N TA, 1-(1H- benzol[d]imidazol|-5- A.
e i)-S-(4-propoxifenil) | ds — [CrsHaN,O2 |336,388 imidazolidin2-ona | CAS 8
== (R)-1-(1H- O 13 benzo[dlimidazol-5- “TN CroHooN,O> | 336,388 iI)-5-(4-propoxifenil) x. no imidazolídin-2-ona 4 DS 8
APDO odio L-5. Ar, enzo[dlimidazol-5- H 12 iI)-5-(4-propoxifenil) A C1oH2oN.O2 1336,388 imidazolidin-2-ona & No. 1-(1H- - benzo[d]imidazo!-5- 1 il)-5-(4-butoxifenil) a |OzHaN.O2 [350414 imidazolidin-2-ona O 7 K 1-(1H- Dre, benzoldlimidazo|-5- A. . 16 iI)-5-(4- TO Ca1H24aN4O2 | 364,441 (pentilóxi)fenil) PAS imidazolidin-2-ona O * 1-(1H- x benzo[d]imidazol-5- Í 7 11)-5-(4- Ye CisHaoN4O, /336,388 isopropoxifenil) Ne . imidazolídin-2-ona II D
N 1-(1H- o benzo[dlimidazol-5- Ç 18 10-54 o) CisHisN4sOs |352,344 metoxibenzo[d](1,3] o) 18 asa " dioxol-6- SI “% iNimidazolidin-2-ona | x 1-(1H- C benzol[d]imidazol-5- DS i)-5-(2,3-di- 19 hidrobenzo[bII1,4] | , do CrsHaeNsOs 1336,345 dioxin-6- < DJ “ iNimidazolidin-2-0na | àN tetrafluoroetó- F xi)fenil)-1-(1H- ' O. GisHuFAN: 394,323 benzofd]imidazol-5- O 2 i)imidazolidin-2-ona 4
1-(1H- À o benzo[dlimidazol-5- X iN)-5-(2,2- > CHEN difluoroben- e o 12724 |358,299 zofdl[1,31 EIS : dioxol-5- "W 9 iimidazolidin-2-ona || * o. 1-(1H- benzo[dlimidazol-5- | - 22 iN)-5-(3-fluoro-4- no" Cyi7H1sFNO, |326,325 metoxifenil) ASI % imidazolidin-2-ona Ns
H o. F 1-(1H- : benzol[d]imidazol-5- CHHuF.N. 23 i1)-5-(2,6-difluoro-4- É an" o. 1424 |344315 metoxifenil) N x ? | imidazolidin-2-ona | 4 9
N 5-(4-(2- OÕ : morfolinoetó- SA, 24 xi)fenil)-1-(1H- No 407,466 : benzofd]imidazol-6- ç “ CaaHasNsOs iNimidazolidin-2-ona bh 5-(4-(3- o ' morfolinopropó- TA, xi)fenil)-1-(1H- RR CasHa7N5Os |421,492 benzofdlimidazol-5- nO iNimidazolidin-2-ona x 5-(2-(2- 2. morfolinoetó- IS 26 xi)fenil)-1-(1H- e Dm lonHNSOs |407,466 benzoldlimidazo-5- CTT iDimidazolidin-2-ona | é 1-(1H- É benzo[d]imidazol-5- 27 )-5-(4- NH — [CsHFNO |296,299 fluorofe- n A Toa 1a ' nilimidazolidin-2- TI o ona N
HR 1(1H- F benzol[d]imidazoi-5- iN)-5-(2- NH 28 fluorofe- nv ão CisHi3FNÃO /296,299 niimidazolidin-2- AS o ona N
1-(1H- F No benzo[dlimidazo!-5- TÃO iN)-5-(3- 29 fluorofe- CisH;i3FNÃO /296,299 niDimidazolidin-2- N ona a 1-(1H- F benzof[d]imidazol-5- i)-5-(2,6- EN CisHi2F2aN,ÃO | 314,289 difluorofenil) OS % imidazolidin-2-ona s 1-(1H- é benzo[d]imidazol-5- PC ' 31 11)-5-(3,4- Ou CisH12F2oNÃO | 314,289 difluorofenil) AS “% - imidazolidin-2-ona | *
F
F 1-(1H- i . benzo[d]imidazo!-5- 32 i)-5-(2-fluoro-5- Ci7HioF4aN4O | 364,297 (trifluorometil)fenil) FÉ nO . imidazolidin-2-ona ATI Y
W F
H . F FA—F 1(1H- ' benzo[d]imidazol-5- 33 iN)-5-(3-fluoro-5- F Ci7HioFaN,ÃO | 364,297 (trifluorometil)fenil) no imidazolidin-2-ona AT “%
N H
RO OF 1-(1H- F F benzo[d]imidazol-5- 34 iN)-5-(2-fluoro-4- Ci7H12F4N4O | 364,297 (trifluorometil)Yfenil) | «n ns imidazolidin-2-ona CAIS $
N H
RO OF 1-(1H- F benzo[fdlimidazol-5- | - i)-5-(3-fluoro-4- Ho | CizHi2F.N,O |364,297 (trifluorometilfenil) | x imidazolidin-2-ona AS o
N H
1-(1H- e benzolfdlimidazol-5- XX iN)-5-(2- Wi 36 clorofe- “ no CisHasCINÇO |312,754 niDimidazolidin-2- O 0 ona n 1-(1H- benzoldlimidazol-5- | Pr iN)-5-(3- Dei 37 clorais- ' * CisHa3CIN4O |312,754 nilimidazolidin-2- OS ona n e : 1-(1H- XxX benzofd]imidazol-5- : 38 i)-5-(2,6- a nO GHCkN: |347,199 diclorofenil) CAS N imidazolidin-2-ona N
H . fe 1-(1H- e . benzo[d]imidazo|-5- 39 i-5-(2,3- ii GREEN: [347,190 diclorofenil) pn A . imidazolidin-2-ona OI o
N + Cc 104 O benzold]imidazol|-5- i)-5-(3,4- TO" ei 347,199 diclorofenil) n “x imidazolidin-2-0na | / 9 4 Cc! (S)-1-(1H- ON, benzol[d]imidazol-5- a1 i)-5-(3,4- TM green, 347,199 diciorofenil) pn S imidazolidin-2-ona | 4
A 1-(1H-1,3- O benzodiazol-5-i1)-5- O 42 (4- à — [CoeHieNÃO — |354,405 bifenil)imidazolidin- n da 2-ona AT o w
N
(8)-1-(1H-1,3- A benzodiazol-5-il)-5- 43 (4 WWW CooHieNsO — |354,405 bifenil)imidazolidin- " N 2-ona O (R)-1-(1H-1,3- O benzodiazol-5-il)-5- O. 44 (4 TOW CooHasNÃO — |354,405 bifenil)imidazolidin- " da 2-ona AI O | Y - 1-(1H-1,3- As benzodiazol-5-i1)-5- 45 (3-fluoro-4- O Q C>oH,;7FNÃO /372,395 bifenil)imidazolidin- n N ' 2-ona OS o
K i Daraetl idazol-5- | * o O enzo[dlimidazo!-! . 46 i1)-5-[4-(3- Wee C22H;7CIN,O | 388,85 clorofenil)fenil] x x imidazolidin-2-ona AI 9º í n
E 1-(1H- O benzo[ad]limidazol-5- O CooH1eCLN 47 i1)-5-(3' 4-dicloro-4- ' o 167254 |423,295 bifenil)imidazolidin- nv no 2-ona A 9 n 1-(1H- benzo[d]imidazol|-5- 1)-5-(3- fenilfe- po Na CosHieN,O — |354,405 nil)imidazolidin-2- CS o ona Y "O 1-(1H- benzof[d]imidazo|-5- 49 i)-5-[3-(3- Ca2H17CINÃO | 388,85 clorofeniN)fenil] NH imidazolidin-2-ona | x NA O *
N
H o a 1-(1H- O benzo[d]imidazol-5- 50 i)-5-(3-cloro-4- RR CaoHiaoCINsO | 397 858 morfolinofenil) ? imidazolidin-2-ona O 1-0H- O. benzo[d]imidazo!-5- O )-5-(4-(4- A si fenilpiperazin-1- NR CasHasNsO — |438,524 iDNfenil)imidazolidin- 2-ona DO . x
NÓ - 1-(1H- O benzo[d]imidazol-5- i)-5-(2-cloro-6-(4- s2 etilpiperazin-1- à NA CrzHasCINSO 1424,927 . iNfenilimidazolidin- | n > 2-ona é 8 1-(H-imidazo([1,2- : alpiridin-7-i0)-5- h DO. 3 fenilimidazolidin-2- e” CS CisHuN,O — | 278,309 . ona AA 1-(H-imidazo[1,2- So 2/ alpiridin-7-11)-5-(4- = É propoxiferil) SS CisHooNO> |336,388 imidazolidin-2-ona Ne 5-(4-butoxifenil)-1- DS A (H-imidazo[1,2- = alpiridin-7- Sd CooHz2N4O2 |350,414 iNimidazolidin-2-ona Y “o 5-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(H- imidazo(1,2- OS + )OnHuFANO [344315 alpirídin-7- Ne 2 il)imidazolidin-2-ona LI õ NH in Pa 1-(H-imidazo[1,2- o, o alpiridin-7-i1)-5-(4- 57 metoxibenzo[d][1,3] DO. CisHisN4O, |352,344 dioxol-6- FS" iNimidazolidin-2-ona FR 5-(4-(2- morfolinoetó- Qs xi)fenil)-1-(H- ss) + 58 imidazo(1,2- ZOO” O CaooHosN5O3 |[407,466 alpiridin-7- "e iDimidazolidin-2-ona . 5-(2,6-difluorofenil)- FO 59 1-(H-imidazo[1,2- Al t CI HFAN,O | 314,28 alpiridin-7- A - iN)imidazolidin-2-ona o N 5-(bifenil)-1-(H- & O imidazo[1,2- s : albindin 7 CO CaoHisNãO — |354,405 iimidazolidin-2-ona =, 5-(3-fluorobifeni)-1- ||“) . 61 (H-imidazo[1,2- O ; CaH;/FN,O |372,395 alpiridin-7- ENS iimidazolidin-2-ona Dr-O-O 1-(H-imidazo[1,2- A alpiridin-7-11)-5-(4- LON 62 (4-fenilpiperazin-1- On CoxsHoNsO — |438,22 iNfenil)imidazolidin- No 2-ona EO >b
Q
NH 1-(1H- À benzo[d]Jimidazol-5- N 63 i)-5- CHA,N,O [278,30 fenilimidazolidin-4- ona
N gh
F 1-(1H- F benzol[d]imidazo!-5- F p i)-5-(2,3,5- CeHuFaNO [332 27 trifluorofenil) x NA imidazolidin-4-ona | 4 OS Nº
H
PO 1-Amino-3-(1H- Dr benzo[dlimidazol-5- NNH? 65 i)-4-(4-metoxifenil) | sm CH, NãO, 1323,34 imidazolidin-2-ona 6
R (S)-3-(1H- A benzo[d]imidazo!-6- Pp i)-4-feniloxazolidin- A CsHiaN5O2 1279,293 2-ona o
N . NH : (R)-3-(1H- O benzo[d]imidazo!-6- Pp 67 i)-4-feniloxazolidin- A CH aNsO2 /279,293 2-ona 9 7 N
UNA . O (S)-3-(1H- o benzolfd]imidazol-5- N 1 n-4- C1aH,sN5O, 245,27 isopropiloxazolidin- 2-ona í - No NA (S)-3-(1H- L benzo[dlimidazol-5- OL iN-4- CH. N;O0, [293,31 benziloxazolidin-2- ona No No (48,5R)-3-(1H- O — benzo[d]Jimidazol!-6- 7O i)-4,5- O: CoHi7NsO2 |355,389 difeniloxazolidin-2- OX ona | õ
N
TN (48,58)-3-(1H- i benzo[d]limidazol-6- rá i)-5-metil-4- No CrH1sN3O2 | 293,32 feniloxazolidin-2- o ona N
ANT
(8)-3-(1H- benzold]limidazol-6- 72 i1)-5,5-dimetil-4- O CisHyN3O, |307,346 feniloxazolidin-2- - $ ona N Ts (S)-3-(1H- ba benzofd]imidazo!-6- 73 i)-4-(4- O CisHioN3O3 |337,372 propoxife- [e o nil)oxazolidin-2-ona Rh (S)-3-(1H- o 7 benzo[d]imidazol-6- O i0)-4-(2,3-di- lá hidrobenzo[bI[1,4] Ne CreHisNãOs [337,11 dioxin-7- o .: iNjoxazolidin-2-ona S&S AeNH fo - (S)4- Õ (ben- O : 75 au . Ci7HasNsO, |323,09 benzo[d]imidazol-6- Q o iNoxazolidin-2-ona N 7 NH
JS (48,5R)-3-(1H- As Ó benzol[d]limidazo!-6- O 76 il)-4,5-bis(4- CosHooN3O0, [471,22 propoxife- NO nil)oxazolidin-2-ona Ç o Na diastereomer 1
SJ (4S5R-3-H- | OL, Õ benzo[d]limidazo|-6- OQ 77 i)-4,5-bis(4- o CosH2oN5O, |471,22 propoxife- NA nil)oxazolidin-2-ona [ o Nora diastereomer 2
A 3-(1H- é O benzo[d]Jimidazol|-6- 78 iN)-5-fenil-4-(4- O CasH2o3N3O03 [413,17 propoxife- O > nil)oxazolidin-2-ona No
NH diastereomer 1
A -(1H- É o benzofdlimidazol-6- 79 iN)-5-fenil-4-(4- NO CosHosN3Og [413,17 propoxife- o " nil)oxazolidin-2-ona N
NH . diastereomer 2
S (8)-4-(4-(2- RR . (piperazin-1- . iNetóxi)Xfenil)-3-(1H- Dr, CaoHosNsOs | 407,2 benzold]imidazo!-6- O: : iN)oxazolidin-2-ona o x No pH 1 f (8)-4-(4-(2- RV ' morfolinoetó- >. E xi)fenil)-3-(1H- O CooHoNO4 |408,18 benzo[d]imidazo!-6- NA iNoxazolidin-2-ona O o Sen
F
F (S)-3-(1H- O benzo[d]imidazol-6- | 82 11)-4-(2,3- q + CisHuF2NsO | 315 08 difluorofe- > ? nil)oxazolidin-2-ona Ne
F (8)-3-(1H- benzold]imidazo|-6- 83 iN)-4-(3- No CisH12FN3O, | 297,09 fluorofe- o nil)oxazolidin-2-ona
NH
[Eempo] Nomeauímico | Estunra — | Fôrma [Pesoemol|
F (S)-3-(1H- benzo[d]imidazol-6- | nc 84 i)-4-(3-fluoro-5- : . CrHHFaNsO | 365,08 (trifluorometil)fenil) > ? oxazolidin-2-ona Nono (S)-3-(1H- PES benzold]limidazol-6- | º* o 85 i)-4-(3- NA CIsH12CINãO | 313 96 clorofe- S ? . nil)oxazolidin-2-0na W
NA C!. : (S)-3-(1H- A. benzol[d]imidazol-6- i)-4-(4- nO CsHi2CIN5O | 313 06 clorofe- o ? ' nil)oxazolidin-2-ona | ,;
CNH i Sang idazol-6- Po enzoldlimidazo!-t 87 i)-4[4-(3- o. Cr2HisCINãO | 389 99 clorofenil)fenil] o bs ? oxazolidin-2-o0na Nim i (S)-3-(1H- O benzofd]imidazo|-6- o 88 iN-4-13-(3- O SR CraH1sCINsO | 389 99 clorofenil)fenil] o o 9 2 oxazolidin-2-ona None (8)-3-(1H- benzofd]imidazol-6- +, iN-4-(4-(4- fenilpiperazin-1- e CosHasNs5O2z [439,2 infenil)oxazolidin-2- & > ona NH (S)-3-(1H- A berizo[d]imidazol-6- Noz | in-4-(4-(4- > metilpiperazin-1- NA CaiHasNsO2 [377,19 iNfenil)oxazolidin-2- o o Ona Num |
(S)-3-(1H- benzofdjimidazot-6- | ( DN 1)-4-(3-(4- o fenilpiperazin-1- DP CasHasN5O, [439,50 iNfenil)oxazolidin-2- TX o ona (S)-3-(2-metil-1H- A benzol[d]imidazol-6- N .. i)-4-feniloxazolidin- % CH, NO, 293,31 2-ona N )*" O. : (8)-4-(1H- X benzol[d]imidazo|-6- Não 93 i)-5-(4- o CrHaN3O0; |351,39 propoxife- . nil)]Mmorfolin-3-one É ua Denzoll idazol-6- SE nzo[dlimidazo!-! i)-4-(4-propoxifenil)- | 7 OQ CH, N;O; |351,39 - 1,3-oxazinan-2-ona NM = (S)-3-(H- imidazo([1,2- o 95 alpiridin-7-N)-4- a CisHisN;O2 /279,293 feniloxazolidin-2- E À o ona N.
UT (48,5R)-3-(H- OQ » imidazo[1,2- alpiridin-7-i)-4,5- à -. CroH7N3O2 |355,389 difeniloxazolidin-2- ” ona N. 9º
AT (48,5R)-3- OQ O (imidazo[1,2- 97 alpiridin-6-il)-4,5- o CH, NO, |355,38 difeniloxazolidin-2- OT Y ona = o Nº N =
ANO. (8)-3-(H- imidazo(1,2- » alpiridin-7-11)-4-(4- no CioHioN5Os |337,372 propoxife- E 1 s nil)oxazolidin-2-ona N
UT Cl. (S)-4-(4-clorofenil)- UU. 3-(H-imidazo[1,2- o CreH2CINÃO alpiridin-7- AA 2 315.08 iN)oxazolidin-2-ona ú vo ' UM . o 3-(imidazo|1,2- oÊN alpiridin-7-11)-4-(4- 100 propoxifenil)-1,3- ÔÕ o —JCxHAN;O; [351,39 . oxazinan-2-ona -£ D
NON = 5-(2-fenilpirrolidin-1- | n N 101 in-1H- < TS CHAN; — [263,33 7 benzo[d]imidazo! N 5-(2-(4- N N metoxife- 4 TS 102 nil)pirrolidin-1-i)- N CisHeNsO — |293,36 1H- benzo[d]imidazol
PP 103 ug PTeidi ' CHEN; [281,32 benzo[dlimidazo! L . 5-(2-(4- ES clorofenil)pirrolidin- 104 1Ti)-1H- yN C7HeCIN; 297,78 benzo[d]imidazo! cr
. 111/322 ( A F 5-(2-benzilpirrolidin- | N. 105 1)-1H- TS CiaHioNs — |277,36 benzof[d]imidazo! N 5-(2-(4- cloroben- x N 106 ZiDpirrolidin-1-0-1H- SO A.
CisHeClN; [311,80 benzo[d]imidazo! 5-(2-(4- fluoroben- x sn 107 ZiDpirrolidin-1-)-1H- SERA CisHsFN; [295,35 benzol[d]imidazo| F 5-(pirrolidin-1-i)-1H-| à O : 108 — | midazo! CS CuHeNs — |187,24 é 5-(2-(4- ; metoxiben- x a 109 — |zinpirrolidin-1-i)-1H- to, PANO 907,98 benzo[d]Jimidazo! " ' o. 3-(1H- Hu Ds " benzo[d]imidazol-6- 110 i)-2-(4- CI getZONO 329,80 clorofenil)tiazolidin- ' 4-ona Cc O, 3-(1H- e EX benzold]imidazo!-5- TX 11 iN)-2-feniltiazolidin-4- | ÀN C1sH1.N;OS 295,35 ona O. 3-(1H- ' Os benzo[dlimidazol-6- DD 112 i)-2-(4- $, greHeFNSO 313,34 fluorofenil)tiazolidin- 4-ona k 3-(1H- Aa “s peneolfmidanoo- ES O CroHisN3;OS |345,41 iltiazolidiná-ona — | * O
- 112/322 O [eenm| Nemo | Eu | fómua [Pecenva| a. 3-(1H- ta Ds benzoldlimidazol-8- | 4 TJ" 114 i)-2-(4- CroHa7NãO2S | 387,45 fenoxife- niltiazolidin-4-ona AO 3-(1H- o. benzo[fdjimidazol-S- | À os CLHUFANO ln2(26 SI r | gnFnFANO 1331,33 difluorofe- F niltiazolidin-4-0na O; Denzel idazot-6- | À 1 enzojdjimidazol-o- 16 [XAeno AS CuHuNs5OS,> | 301,38 . iDtiazolidin-4-ona (7 Ss O. ereta) idazol-6- | K nO ' enzofdlimidazo!- N. 117 ILS metia: < DS Ci7HasN5OS |309,38 . feniltiazolidin-4-ona | N ' 3-(1H- benzol[d]imidazo|l-5- . 18 i)-2-fenitiazolidina- | (2 43 |OnHeNsS, [311,42 4-tiona H Y Ss Ss, 3-(1H- o? benzoldjimidazo!-6- | 4, 11º i)-2-(4-fenoxifenit) | CraH17N5OS2 [403,51 tiazolidina-4-tiona b. O 1-(1H- 6 benzo[d]limidazo!-5- bW F 120 i)-5-(4- CiHuFNÃO |295,31 fluorofenil)pirrolidin- 2-ona No
NH 1-(1H- o benzo[d]imidazo|-5- " o 121 i)-5-(4- CisHi7NsO2 | 307,34 metoxife- nil)pirrolidin-2-ona EA
1-(1H- benzol[d]imidazo|-5- N 122 in)-5-(4- CroHaiN3O2 [335,39 propoxife- vw nil)pirrolidin-2-ona Tm 1-(1H- o. benzo[d]imidazol-5- | >, 7 123 -5-2,3-0h O JCSHENSOs [335,35 hidrobenzo[b](1,4] 19Ha7N5Os ' dioxin-B-il)pirrolidin- | 2-ona No : 1-(1H- ÁS benzo[d]imidazo|-5- 124 i)-5-fenilpirrolidin-2- O CHN;O 277,32 ' ona
N th 2-(1H- o : benzol[dlimidazol-5- nv (O 17125 i)-3-fenilisoindolin- CaHsN;O — 325,36 1-ona , N
TN 7 7 2-(1H- - benzo[dlimidazol!-5- | = 126 1)-3-(4 TZ CorHeN;O — [401,45 bifenil)isoindolin-1- ona « ts 2-(1H- - benzol[djimidazol-5- | A, 127 in)-3-(4- F CoiHuFN;O |343,35 fluorofe- nilisoindolin-1-ona a 204 (O benzo[d]imidazol-5- | o 128 in)-3-(3- 7 CHUFNSO 343,35 fluorofe- E nil)isoindolin-1-ona
N Th
- 114/322 2-(1H- : F benzo[d]limidazol!-5- | o: " 129 i)-3-(3,5- CT21H13F2N;3O | 361,34 difluorofe- niisoindolin-1-ona F
N Th 204 O benzold]imidazol-5- | o- v O 130 1)-3-(4- Ci Co Ha4CINÃO | 359,80 : clorofenil)isoindolin- 1-ona
N : ss 204 O ' benzo[d]imidazol-5- | o; 131 i1)-3-(3,4- Y o Gatas 394,25 diciorofe- " ' nil)isoindolin-1-ona v Lu 2-(1H- & F 7 benzo[dJimidazol|-5- | o 132 il)-3-(3-cloro-5- ' Ca CIFNS 377,79 fluorofe- bh nil)isoindolin-1-ona x
ET 20H SS benzo[d]imidazol-5- | o " 133 iN)-3-(4- o” |CoH/NsO, |355,38 metoxife- nil)isoindolin-1-ona v Le 2-(1H- De benzo[d]imidazol-5- O O 134 i)-3-(4- ” CH N5O, |383,44 propoxife- EO s nil)isoindolin-1-ona Y
- 115/322 o 2-(1H- (O O benzolfdlimidazol-S5- | 135 i1)-3-(3-fluoro-4- N CH FNÃO, | 373,37 metoxife- AO o niDisoindolin-1-ona &
H 2-(1H- Sã o. benzol[d]imidazol-5- | o w O 136 iN-3-(3,4- O CasHIoN:O3 |385,41 dimetoxifenil) isoindolin-1-ona vn ' Usa : QD (ben- ioxol-6- | O 137 So Y (O o — | CoHIsNsOs |369,37 - benzo[djimidazol-5- iN)isoindolin-1-ona N Uh 2-(1H- O benzo[d]imidazol-5- O ' 138 in-3-(4- (Ds CH N5O, [417,45 fenoxife- O BR niisoindolin-1-ona | < o. Cc. 2-(1H- “é O PQ benzo[d]imidazo!-5- H..CLN. 139 i1)-4,7-dicloro-3-(4- N cl & 1sCLN; 424,27 metoxife- AO o 2 niDisoindolin-1-ona ú *
H 2-(1H- o P benzoldlimidazor-s- | (DI Oy* C..H,.CLN 140 ii)-5,6-dicloro-3-(4- q o 15723 424,27 metoxife- HÃO > 2 nil)isoindolin-1-ona x aa 2-(1H- | benzo[d]imidazol-5- CH, CLN; 141 i)-5,6-dicloro-3-(4- |, "W O, 452,33 propoxife- nil)isoindolin-1-ona x Tm
- 116/322 (S)-2-(1H- Z benzo[d]imidazol-5- AOS 112 lnaga XD CAHÂNOs |385,41 dimetoxifenil) O isoindolin-1-ona Ul (R)-2-(1H- O benzol[dlimidazol-S- | , PP 143 1)-3-(3,4- Ds CH NO; |385,41 dimetoxifenil) O isoindolin-1-ona 4% + (R)-2-(1H- benzo[d]imidazol-S5- | **v 144 i)-3-(4-propoxifenil) | | À De [extaNO, [383,44 isoindolin-1-ona Ç da
FR : (8)-2-(1H- = benzo[d]limidazol-5- | Px" ns i))-3-(4-propoxifenil) De [enHoaNO, |383,44 . isoindolin-1-ona Td (R)-2-(1H- o . benzo[d]imidazol-5- N (OD 146 iI)-3-(4-clorofenil) cr CH, CIN,O | 359,80 isoindolin-1-ona
N so (S)-2-(1H- 4 benzoldlimidazol-5- | Ow (O. 147 i)-3-(4-clorofenil) e |C,H.CINO | 359,80 isoindolin-1-ona o 1-(1H- o benzo[dlimidazol-5- =. 148 i)-5-(4-fenilciclo- CAHAN,O |360,45 hexil) imidazolidin- | , 2-ona ty
- 117/322 1-(1H- A P benzoldlimidazol-6- | É 149 i)-5-(1- CAHANO |361,44 fenilpiperidin-4- dA iNimidazolidin-2-ona E 1-(1H- ox benzolfd]imidazo!-5- » 150 i)-5-(4-(3- O Cata NO, |350,41 metoxipropil)fenil) imidazolidin-2-ona À
KR : 1-(1H- bi SD benzo[d]imidazol-5- : 151 i)-5-(4-hidroxifenil) W CH, NO, [294,30 imidazolidin-2-ona o
N
NS ' 1-(1H- e CO benzoldJimidazo!-5- . 152 il)-5-(2-hidroxifenil) ' CHA N,O, 204,30 imidazolidin-2-ona JD
N . H (1H. 4 1-(1H- o . benzofdlimidazol-5- | *R TT 153 i)-5-(2,4-di- CHUN,O; |310,30 hidroxifenil) imida- v zolidin-2-ona no ”
H 1-(1H- ” benzofdlimidazol-5- O 154 i)-5-(3,4-di- ox —|CLHANO; [310,30 hidroxifenil) imida- dA zolidin-2-ona x
RS 1-(1H- Do) benzofd]imidazol!-5- 155 i)-5-(3-hidroxifenil) y. om [CHANO, |294,30 imidazolidin-2-ona A,
N 1-(1H- o benzo[d]imidazol-5- Oo. 156 iN)-5-(4-(ciclo- OD Cota NO, |376,45 hexilóxi)fenil) imida- | « | zolidin-2-ona Ls
, 118/322 5-(4-(2- es metoxietóxi)fenil)-1- M 157 (1H- O CHA N,O,; |352,38 benzol[d]limidazol-5- | "x iDimidazolidin-2-ona no (S)-5-(4-(2- ve (dimetilami- D e > AE ços e 158 2 A + vei * [C.HANO, |365,42 benzo[fdlimidazo!-5- < iNimidazolidin-2-ona “O . 3-(1H- a , benzo[d]Jimidazol-5- Ah . 159 i)-1-fenetil-4-(4- CMxO CHHaÊN,O, |440,53 propoxifenil) imida-| = zolidin-2-ona 6 . 3-(1H- $ benzo[d]imidazol-S- 4 i)-1-((naftalen-2- Q , 160 ilmetil)-4-(4- NO CaoHxÊN,O, |476,56 propoxifenil) imida-| QD - . zolidin-2-ona e/ 3-(1H- ( . benzo[d]imidazol-5- P 161 i)-1-(3-fenilpropil)- o CraHyoN,O, |454,56 4-(4-propoxifenil) A , 2 imidazolidin-2-ona TQ» 3-(1H- $ benzo[d]imidazo!-5- 162 i)-1-benzil-4-(4- CÁHÂNO, [426,51 propoxifenil) imida- VT O zolidin-2-ona 2 Y mo õ 1-(1H- H F benzo[dlimidazol-5- HO o 163 i)-5-(4-fluoro-3- CH.
FN,O, | 326,32 metoxifenil) imida- Kd zolidin-2-ona AN
” 119/322 í e. 1-(1H- a benzo[d]limidazol-5- AX 164 i)-5-(3-fluoro-4- o C,aH, FN,O, | 354,37 propoxifenil) imida-| , SN zolidin-2-ona ts 1-(1H- ot benzo[d]imidazo|-5- DS F 165 i)-5-(2-fluoro-4- O C,oH,oFN,O, | 354,37 propoxifenil) imida- S zolídin-2-ona am
R : (8) 1-(1H- > benzol[d]Jimidazol-5- sa i)-5-(4- AS CHaN.O |349,42 (dietilamino)fenil) Nx imidazolidin-2-ona GO 1-(1H- Não ' benzold]imidazol-5- É i)-5-(4- i 167 orofe- Os C,eH,;CIN,O | 312,75 nilimidazolidin-2- >. ona ci H 1H-(1H- K, benzoldJimidazol-5- | ( - in)-5-(4-ciclo- CHA NO 360,45 hexilfenil) imidazoli- pp din-2-ona o, 1-(1H- benzold]imidazo!-5- LOOO i)-5-(4-(4- Ca 1869 morfolinociclo-hexil) O CrshiaNsO2 | 445,55 fenil).imidazolidin-2- | “e ona (S)-1-(1H- benzoldlimidazot-5- || OM i)-5-(4-(1- D 170 metilpiperidin-4- À Cahia:N5O — |375,46 iDfenidimidazolidin- | LÓ<OIAX- 2-ona 1-(1H- Fa benzoldlimidazo|-5- N À i)-5-(4-(tetra-hidro- O 7 2H-piran-d- e CH NO, |362,42 iDfeniimidazolidin- | LONA» 2-ona o 120/322 .— n-O-O- benzo[d]imidazo!-5- A 172 i1)-5-(4-(4-0xociclo- Cao N,0, |374,43 hexil)fenil) imidazo- lidin-2-ona tm (S)-1-(1H- mo benzo[d]imidazol-5- | dA iN)-5-(4-(4,4- X 173 difluorociclo- O rº |CAHAFANO|] 396,43 he” ts xi) feniN)imidazolidin- 2-ona : 1-(1H- o À benzo[dlimidazot-5- ||, 174 i)-5-(3-(pirrolidin-1- (OI |[CÉHANO |347,41 iNfenil)imidazolidin- x 2-ona K 1-01H- 4 O : benzolalimidazol-5- | É 7 175 i)-5-(4-(piperídin-1- —) CA HENO [361,44 . iNfenil)imidazolidin- bs 2-ona o . 1-(1H- "W benzo[d]imidazo|-5- <, 176 i)-5-(3-(piperidin-1- O |exHANO |361,44 ' iNfeniN)imidazolidin- K 2-ona Y q 1-(1H- KH CC benzo[dlimidazot-5- | ( > no 17 i)-5-(4- 2 CHHANÃSO, |363,41 morfolinofenil) imi- dazolidin-2-ona , x 5-(4-ciclo-hexiffenil)-| | AX, 1-(H-imidazo(1,2- - 178 alpiridin-7- De Cata NO 360,45 iNimidazolidin-2-ona | =. 1-(H-imidazo(1,2- o alpiridin-7-iI)-5-(4- 179 (pirrolidin-1- O CÉHANSO [347,41 iDfenil)imidazolidin- | ONA | 2-ona .. D e 121/322 [Exemplo | Nome Químico | É Estrutra — | Fórmula |Pesoem Mo! 1-(H-imidazo[1,2- Y alpiridin-7-i1)-5-(3- = 180 (pirrolidin-1- — O CaHANO |347,41 iDfenilimidazolidin- AO 2-ona & m 1-(H-imidazo[1,2- alpiridin-7-il)-5-(4- * 181 (piperidin-1- . O CAHAN5;O [361,44 iNfenil)jimidazolidin- | /Ô 2-ona SS O 1-(H-imidazo[1,2- H : alpiridin-7-i)-5-(3- = 182 (piperidin-1- — O CAHÁNO [361,44 ifenil)imidazolidin- O 2-ona SS
R 1-(H-imidazo[1,2- = alpiridin-7-i1)-5-(1- — : 188 fenilpiperidin-4- AO Y CAHIZQZN;O 861,44 iNimidazolidin-2-ona | =/ D (S)-3-(1H- Os . benzo[dlimidazo|-5- " 184 i)-4-(4-(3- O CH N;O; |351,39 metoxipropil)fenil) K . oxazolidin-2-ona À 3-(1H- benzofd]limidazol!-5- , O in)-4-(4-(3- ( DIA 185 (dimetilami- O Y [CAHANO, |364,44 no)propil) fe-| AX, nil)oxazolidin-2-ona
NR (S)-3-(7-metil-1H- Q (A benzo[d]imidazol-5- N 188 i)-4-feniloxazolidin- v CH, NO, |293,31 2-ona É São
O RF (8)-3-(6-fluoro-1H- SO benzol[d]imidazol-5- 167 i)-4-feniloxazolidin- e SHFNÇO, [297,28 2-ona ow
VAZ
| .. 122/322
ERA (8)-3-(7-fluoro-1H- >» benzo[d]imidazol-5- N 188 = |inafeniloxazolidin- A CaeH2FNÃO, | 297,28 2-ona É NX Às p/o (8)-3-(1H- R benzo[d]imidazol-5- & OS 189 i)-4-(ciclo- O t CHHAN;O, |299,36 hexilmetil) oxazoli- din-2-ona . (8)-3-(1H-" benzo[dJimidazo|-5- NH 190 iN-4-ciclo- ) 2 [CÉHeNO, [285,34 hexiloxazolidin-2- T N N ona A o : (8)-3-(1H- A benzol[d]imidazo!-5- e. 191 11)-4-(4-fenilciclo- CooHaaN3ãO,; |361,41 . hexil) oxazolidin-2-| ona ta i Eoneataio idazol-5. DO enzo[dlimidazo|l-5- 192 -4-(1- O CHA NO, |362,42 7 fenilpiperidin-4- " O iNoxazolidin-2-0na | dy,
Q (41 1 VP acetilpiperidin-4-il)- Ç FR N 193 3-(1H- De CHA NO; |328,36 benzofdlimidazo!-5- Y" iNoxazolidin-2-ona o Ad o 3-(1H- É benzoldlimidazol-5- | - i)-4-(1- Ss CH, NO, |307,34 feniletil)oxazolidin- 2-ona (S)-4-(4- x propoxibenzil)-3- O LIS 195 (1H- CHANO; |351,39 benzol[d]imidazol|-5- TO) iNoxazolidin-2-ona | é
.- 123/322 (8) 4-(4- isopropoxibenzil)-3- AL SI T 196 (1H- Co HANÃO; 351,39 benzo[d]limidazol-5- |, iN)oxazolidin-2-o0na | dé (S)-4-(4-(ciclo- o SS hexilóxibenzil-a- | 2. DI (D 197 (1H- Ó CraHa;N;O; |391,46 benzo[dlimidazol-S5- | A ioxazolidin-2-ona | sé 4-(4- .« morfolinobenzil)-3- XX 198 (1H- ” Ca HAN,O0; |378,42 benzold]imidazol-5- O iN)oxazolidin-2-ona Leo (S)-3-(1H- os” benzo[d]imidazol-5- o. 199 in-4- O CH, NO, |307,34 . fenetiloxazolidin-2- T ona 8 “ 3-(1H- P benzo|[d]Jimidazol-5- A, 200 i)-4-(4-(ciclo- ao Cota NO; |377,43 . hexilóxi)fenil) oxa- | zolidin-2-ona Lt - (S)-3-(7-metil-1H- EN benzo[d]Jimidazol-5- Ns 201 i)-4-(4- o CAHANO,; |351,39 propoxife- x nil)oxazolidin-2-ona AL (2136, 1-dimas a SO
TN 202 benzol[d]limidazol-5- Q — CAHAN;O0; |365,42 i1)-4-(4-propoxifenil) oxazolidin-2-ona Axo (S)-4-(4-(2- O metoxietóxi)fenil)-3- 203 la O CHAN, [353,37 benzo[d]imidazol-5- i)oxazolidin-2-ona À (S8)-4-(4-(2- es (dimetilamino)etóxi) “O so 204 fenil)-3-(1H- í CoHaa NO, |366,41 benzo[dlimidazol-5- | x<” iN)oxazolidin-2-ona ?
.. 124/322 3-(1H- Po benzol[dlimidazol-5- ã N CHLENO 205 iN)-4-(2,6-difluoro-4- 4 | 7 19 es [345,30 metoxife- r 3 niljoxazolidin-2-ona | o N o: (8)-3-(1H- SO benzolfdlimidazol-S- | 206 iN-4-(4- É CrotHa2N,O, |350,41 (dietilamino)fenil) N Y oxazolidin-2-ona CO (S)-3-(1H- Va benzo[d]imidazol|-5- iN)-4-(4-(bis(2- " 207 metoxietiliamino) [A —, CoaHagN,O, [410,46 fenioxazolidin-a- | SD % ona sv (S)-3-(1H- SE ' benzo[d]imidazol-5- pi X -4-(4- OS . 208 (diciclopropilamino) NY CraHz2N,O, | 374,43 fenil)oxazolidin-2- <<] ona < : mn (8)-3-(1H- = . benzo[d]imidazol-6- NA 209 i)-4-(bifenil-4- s CH, NO, |355,38 i)oxazolidin-2-ona a NO benzo[dlimidazol-5- |. An( Z 210 iN)-4-(4-(4-0xociclo- Coat, NO; |375,42 hexil)fenil) oxazoli- din-2-ona Am 3-(1H- benzo[d]imidazol-5- = É iN-A4-(4-(4- FA HO 211 metoxicício- O CosHoéN5O; |391,46 he- xilfenil)oxazolidin- | 2-ona 3-(1H- benzo[dlimidazol-5- | o, /= i)-4-(4-(4- DO" 212 hidroxiciíclo- O CoHaN;O; [377,43 he- xil)fenil)oxazolidin- ás 2-ona
.. 125/322 3-(1H- benzo[d]imidazo!-5- DAHA (> 213 D44(& os — JenH.NO, 446,54 morfolinociclo-hexil) O 26 2304 ' fenil)oxazolidin-2- “em ona 3-(1H- P benzo[dlimidazol-5- Sel 214 iN)-4-(4-(pirrolidin-1- "v Cota N,O, |348,39 iNfenil)oxazolidin-2- |, D ona th (S)-3-(1H- o. ( 4 benzol[d]Jimidazo!-5- PM O 215 i)-4-(4-(piperidin-1- Cr HaoN,O, |362,46 iNfenil)oxazolidin-2- ona NH (S8)3-(1H- Pa benzo[d]imidazo|-5- e O : 216 i1)-4-(3-(piperidin-1- OS CHA N,O; |362,46 iNfenil)oxazolidin-2- |, . ona ta (S8)-3-(1H- LA >» benzo[d]imidazol!-5- PM " 217 iN)-4-(4- Cata NO; |364,39 morfolinofenil) oxa- s zolidin-2-ona Naga (S)-3-(1H- Pr (o benzo[d]imidazol-5- VS” 218 iN-4-(3- CaoHooN,O; |364,39 morfolinofenil) oxa- |, zolidin-2-ona CL 3-(1H- a benzol[d]imidazol-5- il)-4-(4-(tetra-hidro- 219 2H-piran-4- x) Cr Ha N;O; iNfenil)oxazolidin-2- DAOO-O ona 3-(1H- benzofalimidazol-5- || *W" 220 [DAS O CAHUNO, |376,45 metilpiperidin-4- o. iDfeni)oxazolidin-2- | SAO ona
.. 126/322 (S8)-3-(1H- > benzoldlimidazo--6- | 3 (O) : " 221 0-46-(4 O CAHANsO, |377,43 metilpiperazin-1- O 21 25 SR ' iNfenil)oxazolidin-2- |“, ona (S)-3-(3-metilH- imidazo[1,2- É NR 222 alpiridin-7-11)-4- À & das, CH, NÃO, |293,31 feniloxazolidin-2- ç N N ona À, (8)-3-(3- nt (trifluorometil)H- Q ES imidazo[1,2- Ê DR CH F,N;O 223 = jalpiridin7-4 À LOS 22º 347,29 feniloxazolidin-2- N À ona > o i (S)-4-(2,3-di- o hidrobenzo[b](1,4] Ow N s : 224 dioxin-6-il)-3-(H- = * cc HNO 33732 imidazo([1,2- xr 1615374 " alpiridin-7- A.
. i)oxazolidin-2-ona o . (S)-4-(4-ciclo- ÊÕr hexitfenil)-3-(H- ns 225 imidazo(1,2- = CaoHasN;O, |361,43 alpiridin-7- JP i)oxazolidin-2-ona A, (8)-3-(H- — O imidazo(1,2- Õ EN " alpiridin-7-i1)-4-(4- 5) 226 (piperídin-1- “ CH NO, |362,42 iDfenil)oxazolidin-2- A, ona o = (8)-3-(H- imidazo[1,2- SN / 227 alpiridin-7-i)--4-(4- |, CooHaoN,O; |364,39 morfolinofenil) oxa- TAC zolidin-2-ona o. = —/
" (8)-3-(H- imidazo(1,2- Fe 228 alpiridin-7-1)-4-(4- O Cr HNãO, |439,50 (4-fenilpiperazin-1- SA Ps iDfeniloxazolidin-2- | LOAD XD ona os (8)-1-(1H- - benzold]imidazol-5- O Q i)-5-(4-(bis(2- 229 DSi Y jm 1 CeHENSOs [409,48 tiamino)fenil)imida q zolidin-2-ona os A 5-(4-(N-(2- T (dimetilamino)etil)- O . 230 ementaminofenth- Ss CA HÊ.NO [378,47 benzo[djimidazo]l-5- No : iNimidazolidin-2-ona $
A : 3-(1H- o F benzoldlimidazol-5- LIDA . iN)-4-(4-(4,4- = 231 difluorocício- O CH FANãO 397,41 he- ? xiN)fenil)oxazolidin- "e 2-ona é 2-(1H- m benzol[dJimidazol-5- | * “w 232 i)-4,7-difluoro-3-(4- 0 | CaHFANSO 419,42 propoxife- ? nilisoindolin-1-ona | N
H 2-(H-imidazo(1,2- o alpiridin-7-11)-3-(3,4- | , 233 imetoxife- À (O o CHA NO; |385,41 nil)isoindolin-1-ona )
NON =)
.-. 128/322 set O imidazo[1,2- o “. 234 alpiridin-7-1)-3-(3,4- " 6 |CÁHANO; |385,41 dimetoxife- ÔÕ nibisoindolin-1-ona | A o) (8)-3-(3,4- R o dimetoxifenil)-2-(3- | o* XS 7 235 metilH-imidazo[1,2- o Cu N;O; [399,44 alpiridin-7- ÊÓ iD)isoindolin-1-ona s Descrição de síntese geral: Método 1 o - AH NON R Rei, o Ra
R Ro. 1 Ra . Ro. po — Ne" . 1 à RÉ x“ o A amina (1 equivalente) foi dissolvida em CH2Cl; e TEA (3 equi- valentes) foi adicionado. Di(1H-imidazol-1-il)mnetanona (1 equivalente), dis- solvida em uma pequena quantidade de CH>Cb, foi em seguida adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida o correspondente cloridrato de aminoalquila cetona (1 eq), suspenso em uma pequena quantidade de CH2Cl; contendo 2 equivalentes de TEA, foi adício- nado. A mistura foi agitada durante 2 a 3 horas até a formação da ureia ser completada. A ureia foi isolada por meio de HPLC preparativa.
A ureia foi apreendida em uma mistura de ACOH e HCI aquoso concentrado (40/1, v/v) e mantida sob refluxo durante 1 h. O solvente foi re- movido e o restante foi redissolvido em MeOH e um pouco de HC! foi adicio- nado (1-2%). A solução foi submetida a hidrogenação (PdC, 10% em carvão vegetal, 4 bar, 40ºC) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração a. 129/322 por meio de uma almofada de CELITES. O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa. Método 2 Nº net a RE o QE R2 R2
A
NH .. Ra 1 equivalente do aldeído foi dissolvido em AcOH (5 mL de em caso de 4 mmol material de partida) e 1,1 equivalentes da amina foram adicionados. 1 Equivalente de TMSCN foi em seguida adicionado à mistura. À . mistura foi em seguida agitada durante 1,5 h em r.t. A mistura foi em seguida vertida sobre gelo/amônia (contendo 12 . mL de uma solução de NH3 a 25 % em caso de 4 mmol de material de parti- da) A camada aquosa foi extraída 3 vezes por meio de CH2Cb. As fases : orgânicas foram combinadas e secadas. O solvente foi removido e o restan- . te foi apreendido em MeOH e 1-2% de HCl concentrado foram adicionados. A solução foi submetida a hidrogenação (10% de PdC, H2 4bar, 3h, TA). A- pós filtração, o solvente foi evaporado e o óleo restante foi dissolvido em CHCleTEA (2,2 equivalentes) foi adicionado. Após adição de carbonildii- midazol (1,2 eq) a mistura foi mantida sob refluxo durante 18h. O solvente foi removido e o óleo restante foi apreendido em CH2Cl2, lavado com água duas vezes e submetido à cromatografia de coluna usando um gradiente de CH- CIS/MeOH.
o. 130/322 Método 3 ia TE, ESA, RH Ré nº L on nº tor, RÉ Ns ” o Etapa E | o FX o HN o O o O Õ "O TOA 2º o == To NH Re z R2 Etapa A: 1,34 equivalentes de uma solução a 1 M de terc-butóxido de po- tássio ou 2 equivalentes de n-butil lítio em THF foram adicionados a uma suspensão de 1,34 equivalentes de brometo de metiltrifenitfosfônio em THF a 0ºC sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para tempera- - tura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. A reação foi em seguida res- frfiada para 0ºC novamente, uma solução de 1 equivalente de 4- * 10 propoxibenzaldeido em THF foi adicionada. A reação foi agitada a tempera- tura ambiente até o controle de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação completa do aldeído. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatogra- fia flash (hexano/clorofórmio 8:2).
EtapaB: Carbamato de terc-butila (3,1 equiv.) foi dissolvido em 1- propanol e NaOH aquoso a 0,38 M (3,1eq) foi adicionado. A reação foi agi- tada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,535 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0ºC e (DHQ)-PHAL (0,06 equiv.) dissolvido em 1-propanol foi adiciona- do. Depois disso 1 equiv. do correspondente estireno dissolvido em 1- propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv.) suspenso em uma pequena quantidade de NaOH aquoso. A reação foiagitadaa0C até a consumação completa do estireno (controle de TLC).
.. 131/322 Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de acetato de etila.
Solução de cloreto de sódio aquosa saturada foi adicionada até a separação de fase ser observada.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por croma- tografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0 > 30%). Etapa C: O produto (1 equiv.) obtido de etapa B foi dissolvido em dicloro- metano e a solução foi resíriada para 0ºC.
Tosilcloreto (1,05 equiv.) e trieti- lamina (1,4 equiv.) foram adicionados à solução.
A reação foi deixada adotar temperatura ambiente e foi agitada durante 14 horas antes da mistura rea- cional ser transferida para água.
A mistura foi extraída três vezes por meio de diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ] salmoura, secadas (Na>SO;), filtradas e o solvente foi removido sob pressão . 15 reduzida.
O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de hexa- no-acetato de etila (0 > 30%). ' Etapa D: O produto obtido da etapa C (1 equiv.) foi dissolvido em DMF e azida de sódio (1,5 equiv.) foi adicionada.
A reação foi agitada durante 2 ho- rasa70ºC.A reação foi resfriada para temperatura ambiente, antes de água ser adicionada e a mistura foi extraída três vezes com 60 mL de acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de hexano-acetato de etila (0 >30%. Etapa E: O produto obtido da etapa D foi dissolvido em etanol.
A mistura foi purgada com argônio, carregada com paládio sobre carbono ativado (10%) e a mistura foi hidrogenada usando um autoclave durante 14 horas emtemperatura ambiente e 4 bar de pressão de hidrogênio.
O catalisador foi filtrado através de uma almofada de CELITE? e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O produto primeiramente aparece como um óleo incolor e
. 132/322 cristaliza após alguns minutos.
O produto bruto obtido da hidrogenação foi dissolvido em etanol! e p-anisaldeído (1,2 equiv.) foi adicionado à solução. A reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente, antes da reação ser resfriada para0ºC e boroidreto de sódio (2,4 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em solução de cloreto de a- mônio aquosa saturada e extraído três vezes com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na>-SO;,), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Etapa F: O material bruto obtido de etapa E foi dissolvido em diclorome- tano e ácido trifluoroacético (20% V/V) foi adicionado. A reação foi agitada i até a consumação completa do material de partida (controle de TLC). Toluol . 15 foiadicionadoe os solventes e o ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida. ' O material bruto obtido da desproteção Boc foi dissolvido em diclorometano e trietilamina (2,2 equiv.) foi adicionado. À solução agitada di(1H-imidazol-1-il)]metanona (1,2 equiv.) foi adicionado e a reação foi agita- da durante 1 hora ao refluxo. Após resfriamento da mistura reacional, o sol- vente foi removido e água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC (hexano-acetato de etila0>3100%). Etapa G: A imidazolidin-2-ona (1 equiv.), 4-lodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), iodeto de cobre(l) (0,1 equiv.) e fluoreto de césio (2 equiv.) foram adicionados em um frasco de reação purgado com argônio. Cicloexano-1,2- diamina (mistura de cis e trans [0,1 equiv.]) foi dissolvida em dioxano seco e foi fornecida aos sólidos e a mistura foi aquecida a 95ºC sob atmosfera de argônio até TLC indicar consumação do material de partida. A mistura rea-
, 133/322 cional foi resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELI- TEº. A almofada foi lavada com diclorometano quente diversas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0% 10%). Etapa O produto obtido da etapa G foi dissolvido em ortoformiato de trietila e a reação foi agitada durante 30 minutos ao refluxo. Após resfriamen- to o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida e o restante foi dissolvido em ácido trifluoroacético. A reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. O TFA foi removido sob pressão reduzi- da e o resíduo foi redissolvido em tampão (pH7) e três vezes extraído por meio de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi re- i movido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de F- . 15 PLC usando um gradiente de metanol-clorofórmio (023 10%). Método 4 Ú Re Ne Rg TT RA mm, aeR 2 Ra Ra
RO Fes R2 1 equivalente do aldeido foi dissolvido em ACOH (5mL de em caso de 4 mmol de material de partida) e 1,1 equivalentes da amina foram adicionados. 1 equivalente de TMSCN foi em seguida adicionado à mistura. Amistura foi agitada durante 1,5 hem r.t. A mistura foi em seguida vertida sobre gelo/amônia (contendo 12 mL de uma solução de NH3 a 25 % em caso de 4 mmol de material de parti- da). A camada aquosa foi extraída 3 vezes por meio de CH2Cb, as fases orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e o solvente foi removido. O restante foi redissolvido em HCl concentrada e mantido a 40ºC durante a noite, Água foi adicionada e a solução foi neutralizada adicionando NaOH. À fase aquosa foi extraída três vezes por meio de CH2Cl2, depois disso as fa-
" ses orgânicas foram combinadas e secadas. O solvente foi removido e o restante foi apreendido em formiato de trietil-orto. A mistura foi mantida sob refluxo durante 1 h. O ortoéster foi removido e o óleo restante foi dissolvido em MeOH e NaBH, (1,5 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi mantida emtemperatura ambiente durante 1 h, seguida por 60ºC durante 1 he a re- ação foi saciada pela adição de uma solução aquosa de amônia (12%). À camada aquosa foi extraída três vezes por meio de CH2Cb, depois disso as fases orgânicas foram combinadas e secadas. O solvente foi removido e a mistura restante foi submetida à HPLC preparativa. Método 5 2 T + | Etapa D'
RE o ' Etapa A: 1,34 equivalentes de uma solução a 1 M de terc-butóxido de po- tássio ou 2,0 equivalentes de n-butil-lítio em THF foram adicionados a uma suspensão de 1,34 equivalentes de brometo de metiltrifenilfosfônio em THF aC sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para tempera- tura ambiente e foi agitada durante 10 minutos. A reação foi em seguida res- friada para 0ºC novamente, uma solução de 1 equivalente do aldeído em THF foi adicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente até o con- trole de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação completa do —aldeído A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (hexano/clorofórmio 8:2). Etapa B: Carbamato de etila (3 equiv.) foi dissolvido em 1-propanol e Na- OH aquoso a0,5M (3 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- |
. 135/322 diona (1,5 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. (DHQ)-PHAL (0,06 equiv.) dissolvido em 1- propanol foi adicionado.
Depois disso 1 eq do correspondente estireno obti- do de etapa A dissolvido em 1-propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv.) suspenso em pequena quantidade de NaOH aquoso à 0,5 M.
A reação foi agitada a temperatura ambiente até a consumação completa do estireno. (controle de TLC) Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de acetato de etila.
À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de cromatografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila . Alternativa: Hipoclorito de t-butila (3 eq) foi adicionado a uma solução agita- . 15 dade carbamato de benzila (3 eq), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M em 1- propanol a 0ºC e agitado durante 15 min.
Uma solução de (DHQ)2PHAL ' (0,05 eq) em 1-propanol foi adicionada.
Em seguida o correspondente olefi- no (1 eq)) em 1-propanol seguido por di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,025eg) e a mistura reacional foram agitados durante 2 h em tempera- tura ambiente.
A mistura reacional foi saciada em solução de sulfito de sódio saturada e extraída com acetato de etila (3x40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto.
Pu- rificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usan- do10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produto Etapa C: O produto obtido da etapa B foi dissolvido em uma solução a 0,2 M de hidróxido de sódio em metanol.
A reação foi agitada ao refluxo até o controlede TLC indicar completa consumação.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi
« 136/322 removido sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (0-> 100%). Etapa D: 3-(1H-benzo[d]limidazol|-5-il)oxazolidin-2-onas 1 equiv. da oxazolidin-2-ona foi fornecido junto com 4- iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), fluoreto de césio (2 equiv.) e iodeto de cobre (1) (0,1 equiv.) em um frasco.
O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada.
A reação foi agitada a 95ºC até TLC indicar consumação da oxazolidin-2- ona.Após resfriamento para 45ºC a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITEº, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0>10%). ] O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (1) foi dis- . 15 solvidoem ortoformiato de trietila e a reação foi agitada ao refluxo durante 1 h.
Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob Í pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0-> 10%). 3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-iN)oxazolidin-2-onas: 1 equiv. da oxazolidin-2-ona foi fornecido junto com 7- bromoimidazo([1,2-a]piridina (1 equiv.), fluoreto de césio (2 equiv.) e iodeto de cobre (1) (0,1 equiv.) em um frasco.
O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicio- nada.
A reação foi agitada a 95ºC até TLC indicar consumação da oxazoli- din-2-ona.
Após resfriamento para 45ºC a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELITES, a almofada foi lavada com diclorometa- no quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0>10%).
, 137/322 Método 6 o Etapa À O NH Etapa B o. OH Etapa C o. Ox AJ Io Er AN A RE CH RN R$” “NH, R$ “NHo | Etapa D O. Etapa G oH Etapa F OH Etapa E: or Lo EL EL, EE R$ N EA" E R2 “NH; o o + Etapa A: ' Cianeto de potássio (1,2 eq) foi adicionado a uma solução agita- dado correspondente aldeído (1 eq), carbonato de amônio (3 eq)) em etanol . e água. A mistura reacional foi aquecida a 60ºC durante a noite. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para 0ºC, sólido precipitado foi filtrado e la- : vado com água e éter de petróleo. O resíduo foi secado em vácuo. . Etapa B: Uma mistura do produto de Etapa A (1 eq) e 10% de NaOH foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e a camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado até pH-2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada aquo- sa foi concentrada sob vácuo e codestilada com tolueno. Este produto bruto foilevado no estado em que se encontrava para a etapa seguite.
Etapa C: Cloreto de tionila foi adicionado a uma solução agitada do produ- to de Etapa B (1 eq)) em metanol e refluxado durante a noite. A mistura rea- cional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e extraí- docom acetato de etila, A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo.
. 138/322 Etapa D: Produto de etapa C (1 eq) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de boroidreto de sódio (3 eq) em etanol (100 mL) a 0ºC e agitado emtemperatura ambiente durante 5 h. Excesso de etanol foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. Camada orgâni- ca separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. Etapa E: Trietilamina (2 eq), anidrido de Boc (1,5 eq) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada do produto de Etapa D (1 eq) em diclorometano seco e agitados durante 4h em temperatura ambiente. A mis- tura reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano. A camada 1] orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sul- fatode sódio anidro e concentrada em vácuo. Este foi purificado por croma- ' tografia de super fluido para obter os enatiômeros R, S. - Etapa F: Cloreto de tionila (8 eq) foi adicionado a uma solução agitada de ' produto composto de etapa E (1 eq) em tetra-hidrofurano (75mL) a 0ºC e agitado durante 6h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto. O produto bru- to foi purificado por lavagem com n-pentano.
Etapa G: Uma mistura do produto de Etapa F (1 eq), 1,2-diamino 4-iodo benzeno (| eq), fluoreto de césio (1,58qg) em 1,4-dioxano foi purgada com gás de argônio durante 15min. 1,2-Diaminociclo-hexano (0,1 eg) e iodeto de cobre (0,1 eq) foram adicionados à mistura reacional, purga continuada por mais 5min e agitada durante a noite a 120ºC em um tubo selado. A mistura reacional foi saciada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para fornecer composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra u- sando 2% de metanol em diclorometano como eluente.
Uma mistura do produto de Etapa G (1 eq) e ácido fórmico foi aquecida a 70ºC durante 1 h.
A mistura reacional foi resfriada para 0ºC e basificada usando solução de bicarbonato de sódio saturada.
A camada a- quosa foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro.
O composto foi purificado por TLC preparativa ou HPLC éter-HCI a 1 M (0,57mL, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto (150 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0ºC e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi filtrada e lavada com pentano.
Método7 o R2 Etapa À O Etapa B LO" o? TT RÔ NH, Tm, R$ “NH? ' | Etapa C Us.
Etapa D os. ' Rz não R3 não Ra " Etapa A:
Ácido malônico (1 equiv.) e acetato de amônio (2 equiv.) foram dissolvidos em metanol.
À solução agitada o correspondente aldeído (1equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada ao refluxo durante 18 horas.
À reação foi resfriada para 0ºC e o precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio.
Etapa B:
A uma suspensão do ácido 3-aminopropiônico obtido de Etapa À em THF, uma solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio (1,5 equiv.) em
THF foiadicionada lentamente.
A solução agitada foi agitada a 50ºC durante 2 horas.
A reação foi resfriada para 0ºC e a reação foi saciada pela adição de água.
A solução foi extraída com acetato de etila três vezes, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, filtradas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
Produto obtido da etapa B foi dissolvido em diclorometano e di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,2 equiv.) foi adicionado à solução.
A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora.
A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e lavada com água.
A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O pro- duto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano- acetato de etila (0> 100%). Etapa D: 3-(1H-benzol[dlimidazol-S-il)-1,3-0xazinan-2-ona 1 equiv. da 1,3-oxazinan-2-ona foi fornecido junto com 4- iodobenzeno-1,2-diamina (1 equiv.), carbonato de potássio (2 equiv.) e iode- to de cobre (1) (0,1 equiv.) em um frasco.
O frasco foi purgado com argônio e . uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicio- nada A reação foi agitada a 95ºC até TLC indicar consumação da 1,3- ' oxazinan-2-ona.
Após resfriamento para 45ºC a mistura reacional foi filtrada - por meio de uma almofada de CELITES, a almofada foi lavada com dicloro- metano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto ' foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (02310%). O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (1) foi dis- solvido em ortoformiato de trietila e a reação foi agitada ao refluxo durante 1 h.
Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando umgradiente de clorofórmio-metanol (0>10%). 3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-i1)-1,3-0xazinan-2-ona 1 equiv. da 1,3-oxazinan-2-ona foi fornecido junto com 7- bromoimidazo|[1,2-a]lpiridina (1 equiv.), carbonato de potássio (2 equiv.) e iodeto de cobre (1) (0,1 equiv.) em um frasco.
O frasco foi purgado com ar- gônioeuma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv.) em dioxano foi adicionada.
A reação foi agitada a 95ºC até TLC indicar consumação da 1,3- oxazinan-2-ona.
Após resfriamento para 45ºC a mistura reacional foi filtrada
. 141/322 por meio de uma almofada de CELITES, a almofada foi lavada com dicloro- metano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio- metanol (0>10%). Método8 Br Ce
GQ PT N H NH N
NH 5(6)-Bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), o respectivo derivado de pirrolidina (1,2 mmol; 1,2 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N, N- dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%) e Pdadbaz (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) foram dissolvidos em THF (1 ml). Após adição de litiobis(trimetilsili)amida (solução a 1 M em THF; 2,2 ml; 2,2 mmol; r 2,2 eq.) a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 65ºC durante 24 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, HCl a 2 N foi adicio- ' nado até pH acídico e agitado durante mais 10 min. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) e extraída com EtOAc i 15 (3xX25ml) As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na;SO, e evaporadas. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash u- sando Alz;O; e um gradiente de CHCI3/MeOH. Método 9 não lo idos Ns O O
NH NH Etapa A: 5-Aminobenzimidazo!l (1eg) foi dissolvido em EtoOH, em seguida o correspondente aldeído (3 eq) e pipridina (quantidades catalíticas) foram adicionados. A solução foi agitada a 80ºC em um tubo selado durante a noi- te e também ao refluxo durante 1,5 h. Em seguida o solvente foi removido e o restante foi apreendido em toluol e ácido mercapto acético (1,5 eq) ou áci-
, do 2-mercapto propiônico (1,5 eq) foi adicionado. O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa. Etapa B: O produto de Etapa B (1,0 eq) foi dissolvido em toluol e reagente de Lawessons (5,0 eg) foi adicionado. A mistura foi mantida sob refluxo du- rante 6 h. O solvente foi removido e o restante foi apreendido em CHCl3. Em seguida lavado por meio de uma solução saturada de NaHCO;, O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC preparativa. Método 10 R? re o Le + R2 Etapa À O NA ——— O
NH Etapa B Ú Aa Etapa C A Dre £ E EtapaÃ: O respectivo ácido 4-0xo-butanoico (1 eq.) foi dissolvido em di- clormetano (10 ml). Carbonildiimidazo! (1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após a adição de benzimida- zol-5(6)-amina (1 eq.), a mistura foi agitada durante a noite. O sólido precipi- tado foi coletado por filtração e lavado com diclormetano para fornecer os compostos títulos que foram usados sem outra purificação. EtapaBeC: A respectiva 4-oxo-butanoicacidamida foi dissolvida em uma mistura de ACOH (3 ml!) e toluol (7 ml) e refluxada durante a noite. Depois dissoos solventes foram removidos por evaporação. O resíduo resultante foi dissolvido em ACOH (10 ml) e foi hidrogenado durante a noite (PdC 10%; 1-2
. 143/322 bar; r.L). Após filtração através de celita o solvente foi evaporado.
O resíduo restante foi apreendido com água, trazido para pH básico por meio de NAOH a 2 N e extraído com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na7SO,, evaporadas e o resíduo foi purificado by cro- matografiaflashsobre sílica-gel usando um gradiente de CHCIS/MeOH.
Método 11 nr NH o NH O . QD Etapa À O "sh noso? Ns | Etapa B Be e |. " oDANTR Etapa 6: OA TRE & | & | Etapa A, Be C: O respectivo ácido 2-0xo benzoico (1 eq.) foi dissolvido em THF (5 mL de em caso de 1 mmol) e DCC (1 eq.) foi adicionado.
Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, benzimidazol-5(6)-amina (1 eq.) foi adi- cionado e agitação em r.t. foi continuada durante 24 horas.
A mistura foi co- locada na geladeira durante 2 h e depois o sólido precipitado foi filtrado.
O filtrado foi concentrado em vácuo, redissolvido em uma mistura de ACOH e toluo!l (3 mL de e 7 mL de em caso de 1 mmol de batelada) e refluxado du- rante a noite.
Após resfriamento os solventes foram evaporados.
O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL de em caso de 1 mmol de batela- da), resfriado para 0ºC e tratado com TFA (1 mL de (4 ml) por mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 10 min, trietilsilano (2 eq. (4 eq.)) foi adicionado.
A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agi- tada durante3h.
Depois desse tempo, a mistura foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na>SO,, concentradas em vácuo e o resíduo res- tante foi purificado por cromatografia flash usando sílica-gel e um gradiente deCHCI3/MeOH. Método 12 2 Nh Etapa À N o Ts d o oo NO x TS Etapa B R2 R2 " e : Do 0 o
P | Etapa C Etapa C R2 É ' RO) são ! 5 o Etapa | Etapa D R2 RR N N / oo so
HN HN o o Etapa A: Metil-2-formilbenzoato (3,28 g; 20 mmol; 1 eq.) e para- toluenossulfonamida (3,42 g; 20 mmol; 1 eq.) foram suspensos em tetraeti- Jlortosilicato (4,69 ml; 21 mmol; 1,05 eq.) e aquecidos ao refluxo durante 6 h. Em resfriamento a mistura foi diluída com EtOAc quente (70 ml). Após tra- tamento com n-pentano (250 ml), a mistura foi colocada em uma geladeira durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com n-
. 145/322 pentano.
Produção: 4,83 9 (76,2 %); MS m/z: 318,2 [M+H]* Etapa B, C: O respectivo ácido borônico (2 eq.), [RRCI(C2H4)2]2 (0,031 eq.) e (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (0,066 eq.), para a pre- paração de 3S-enantiômeros, ou (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra- hidropentaleno (0,066 eq.), para a preparação de 3R-enantiômeros, foram dissolvidos em toluol (2,5 ml) e aquecidos para 55ºC sob atmosfera de argô- nio.
Após 1 h, metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (1 eq.), toluo! (6 ml) e TEA (2 eq.) foram adicionados sequencialmente e agitação foi continuada durante 5h.
A mistura foi saciada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na7sSO, e evaporadas.
O resíduo resultante foi dissolvido em THF (10 ml). Após resfriamento para 0ºC a solução foi tratada com Sml7 (solução a 1 M , em THF) até a cor azul escuro persistir.
Agitação foi continuada durante 1 h. 2 15 Em seguida a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio satu- rada e extraída com CHCI; (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas . foram secadas sobre Na2-SO, e concentradas em vácuo.
O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash usando sílica-gel e um gradiente de hepta- Ú no/EtaOAc . EtapaD: 4-lodbenzen-1,2-diamina [é eq.), o respectivo 3- fenilisoindolinona (1,1 eq.), iodeto de cobre (1) (0,1 eq.), diaminociclo-hexano (0,1 eq.) e fluoreto de césio (2 eq.) foram dissolvidos em dioxano (5 ml) e aquecidos para 95ºC sob atmosfera de argônio durante a noite.
Após resfri- amento para temperatura ambiente a reação foi saciada com solução de bi- carbonato de sódio saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na-SO, e concentradas em vá- cuo.
O resíduo restante foi dissolvido em ortoetiléster de ácido fórmico (5 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 h.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificadopor HPLC semi-preparativa.
Síntese dos Exemplos Exemplo 1: 5-terc-butil-1-(1H-benzo[d]imidazo|-5-il)imidazolidin-2-ona
| 146/322 ' O composto foi sintetizado como sal de cloridrato pelo seguinte procedimento.
Cloroformiato de fenila (0,98mL, 7,8 mmol) foi dissolvido em CH2Ck, resfriado para 0ºC e 5-aminobenzimidazol (0,865g, 6,5 mmol) foi — adicionado lentamente.
A mistura foi mantida a 0ºC durante 30 min e em seguida a mistura foi deixada adaptar à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h.
O sólido resultante foi retirado por sucção, secado e apreendido em uma pequena quantidade de DMF.
À solução, 1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona (0,986, 6,5 mmol) e TEA (2,73mL, 19,5 mmol) foram adicionados.
A mistura foi mantida a 40ºC durante 2 h.
O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa.
O restante foi redissolvido em MeOH e uma pequena quantidade de HCl foi adicionada (1-2%). A solução foi submetida à hidrogenação (PdC, 10% em carvão vege- . tal, 4 bar, 60ºC) durante 4 horas.
O catalisador foi removido por filtração por —meiode uma almofada de CELITES e o resíduo foi lavado com água.
A ca- ” mada orgânica foi secada, filtrada e o solvente foi removido para resultar no produto final.
Produção: 0,087g (6,3%); MS m/z 259,4 (M+H)*; *H RMN (DMSO, 400 - MHz): 5 0,72 (s, 9H); 3,23-3,27 (m, H); 3,46-3,50 (m, H); 4,37-4,41 (m, H; 6,84 (bs, H);7,56 (dd, H, *ºJ=9,1 Hz, J=1,7 Hz); 7,70 (d, H, J=9,1 Hz); 7,81 (d, H, ºJ=1,7 Hz); 9,27 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 6,83 min (99%). Exemplo 2: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-5-ciclo-hexilimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,599 , 4,4 mmol), ciclo-hexanocarbaldeído (0,45 g 0,485ML, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10%, 0,059), di- (imidazol-1-i)metanona (0,64g, 3,92 mmol), como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando um gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
Produção: 0,089g (5,6%); MS m/z 285,1 (M+H)*; *H RMN (DM- — SO, 400 MHz): 5 0,82-0,91 (m, H); 0,97-1,16 (m, 4H); 1,39-1,42 (m, H); 1,52- 1,69 (m, 5H); 3,24-3,27 (m, H); 3,42-3,46 (m, H); 4,48-4,52 (m, H); 6,92 (s, H); 7,56-7,59 (dd, H, ºJ=9,1 Hz, º)=2,1 Hz); 7,73-7,75 (d, H, *J=9,1 Hz);
7,94-7,95 (d, H, (J=2,1 Hz); 9,24 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,64 min (99%). Exemplo 3: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-fenilimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (146 9,10 mmol), benzaldeído (1,069, 10 mmol), TMSCN (1,25 mL, 10 mmol), PdC (10%, 0,05g), di-(imidazol-1-il)]metanona (1,73, 12 mmol), como descrito no método 2. Produção: 0,303 g (10,9%); MS m/z 279,3 (M+H)*; *H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,08-3,11 (m, H); 3,85-3,89 (m, H); 5,54-5,58 (m, H); 7,19-7,33 (m, 6H); 7,51-7,54 (m, H); 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (d, H, ÍJ=1,7 Hz); 9,15 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 7,36 min (96 %). Exemplo 4: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-S-m-tolilimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato pelo seguinte ' procedimento.
Cloroformiato de 4-nitrofenila (0,5649g, 3,5 mmol) foi dissolvido | CH72CL, resfriado para 0ºC e 5-aminobenzimidazol (0,466 g, 3,5 mmol) foi , adicionado lentamente. A mistura foi mantida a 0ºC durante 30 min e em seguida a mistura foi deixada adaptar temperatura ambiente. A mistura foi ' agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido resultado foi retirado por sucção, secado e apreendido em uma pequena quantidade de DMF. À solução aminometil-(4-cloro-3-metilfenil)cetona (0,774, 3,5 mmol) e TEA (1,46 ml, 10,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida a 40ºC duran- te 2 h. O solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa. O restante foi redissolvido em MeOH e uma pequena quantidade de HCI foi adicionada (1-2 %). A solução foi submetida à hidrogenação (PdC, 10% em carvão vegetal, 4 bar, 60ºC) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de CELITE? e o solvente foi removido e purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,008 g (0,6 %); MS m/z 293,4 (M+H)*; *H RMN (DM- — SO,400 MHz): 52,21 (s, 3H); 3,05-3,09 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,49-5,53 (m, H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,15 (d, H, J=7,9 Hz); 7,19 (s, H); 7,52-7,55 (m, H), 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta ç . 148/322 8,05 min (100%). Exemplo 5: 1-(1H-benzo[d]limidazol-5-il)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazo! (0,266g, 2 mmol), di(1H-imidazol-1-il)netanona (0,052 9, 2 mmol), TEA (0,7/99mL, 6 mmol), cloridrato de aminometil-(4-metóxi)fenil cetona (0,403g, 2 mmol), TEA (0,558mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 gq) como descrito no método 1. Produção: 0,234 g (37,8 %); MS m/z 309,3 (M+H)*; *H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,09-3,12 (m, H); 3,67 (s, 3H); 3,84-3,88 (m, H); 5,52- 5,55 (m,H);6,84-6,88 (m, 2H); 7,23 (s, H); 7,25-7,29 (m, 2H); 7,58 (dd, H, ?J=9,1 Hz, ÍJ=2,1 Hz); 7,65 (d, H, J=9,1 Hz); 7,90 (s, H); 9,39 (s, H), HPLC (À = 214 nm, [B]: ta 7,84 min (94 %). Exemplo 6: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-iI)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona | ' Enantiômero 1 Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel | ' Alfa RP-S, 250*21mm(5Supm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 30/70, fluxo 10 . mL/min, segundo enantiômero de eluição ta: 20,2 min (99,35) %. Exemplo 7: 1-(1H-benzo[d]limidazol-5-iI)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona , Enantiômero 2 Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(Supm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 30/70, fluxo 10 mL/min, primeiro enantiômero de eluição ta: 16,5 min (99,75) %. : Exemplo 8: (4R,58)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4- ! metilimidazolidin-2-ona o ! Etapa D' |
DN RESET OR To A a ” º À 1
Etapa A: Carbamato de terc-butila (3,1 equiv., 4,549, 38,75 mmol) foi dis- solvido em 50 mL de 1-propanol e 99 mL de um NaOH aquoso a 0,38 M fo- ram adicionados.
A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,535 equiv., 3,78 9, 19,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente.
A reação foi resfriada para 0ºC e (DHQ)>PHAL (0,06 equiv., 0,585 g, 0,75 mmol) dissolvido em 50 mL de 1-propanol foi adiciona- do.
Depois disso 1 equiv. do frans-anetol (1,859, 1,875 mL, 12,5 mmol) dis- solvido em 100 mL de 1-propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,04 equiv., 0,184g, 0,5 mmol) suspenso em 1 mL de NaOH aquoso a 0,38 M.
A reação foi agitada a 0ºC até a consumação com- . pleta do trans-anetol (controle de TLC). 85 mL de água foram adicionados e amistura reacional foi extraída três vezes por meio de 150 mL de acetato de » etila.
Solução de cloreto de sódio aquosa saturada foi adicionada até a sepa- ração de fase ser observada.
A camada orgânica combinada foi lavada com ' salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram remo- - vidos sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila (030%). O produto elui em cerca de
% de acetato de etila.
Produção: 1,54 g (43,8 %)
Etapa B: (18,28)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de ferc-butila (1 equiv., 5,5 mmol, 1,54 g) obtido de Etapa B foi dissolvido em 20 mL de 25 —diclorometano e a solução foi resfriada para 0ºC.
Cloreto de tosila (1,05 e- quiv., 1,10 g, 5,75 mmol) e trietilamina (1,4 equiv., 0,78 9, 1,07 mL, 7,7 mmol) foram adicionados à solução.
A reação foi deixada adotar temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas, antes da mistura reacional ser transferida para 100 mL de água.
A mistura foi extraída três vezes por meio de 100 mL de diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secadas (Na;SO;,), filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por FPLC usando um gradien- te de heptano-acetato de etila (0->40 %). O produto eluí em 25 % de acetato
| 150/322 | | ' de etila.
Produção: 1,79 g (74,7 %); MS m/z 436,4 (M+H)* 4-Metilbenzeno-sulfonato de (18,28)-1-(terc-butoxicarbonila- mino)-1-(4-metoxifenil)propan-2-ila (1 equiv., 1,79 g, 4,1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF e azida de sódio (1,5 equiv., 0,4 9, 6,2 mmol) foi adicio- nado, A reação foi agitada durante 2 horas a 70ºC.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente antes de 50 mL de água serem adicionados e a mistura foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila.
A camada or- gânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de heptano-acetato de etila (0230 %). O produto elui em cerca de 15 % de acetato de etila.
Produção: 0,75 g (59,6 %) 1 Equiv. de (18,2R)-2-azido-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc-butila (0,759, 2,45 mmol) foi dissolvido em 20 mL de etanol.
A mistura s foi purgada com argônio, carregada com paládio sobre carbono ativado (10 % ea mistura foi hidrogenada usando uma autoclave durante 24 horas em ' temperatura ambiente e 4 bar de pressão de hidrogênio . O catalisador foi + filtrado através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O produto primeiramente aparece como um óleo incolor e “ cristaliza após alguns minutos.
Produção: 0,629 g (91,9 %) EtapaC: 2,24 mmol do (18,2R)-2-amino-1-(4-metoxifenil)propilcarbamato de terc-butila bruto (1 equiv., 0,629 g) obtidos da hidrogenação foram dissol- vidos em 14 mL de etanol e p-anisaldeído (1,2 equiv., 0,366 g, 0,326 ml, 2,69 mmol) foi adicionado à solução.
A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente antes da reação ser resfriada para 0ºC e 5,38 mmol de boroidreto de sódio (2,4 equiv., 0,203g) foram adicionados.
A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas antes do solvente ser removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi suspenso em 20 mL de solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraído três vezes com 40 mL de acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NasSO;,), filtradas e concentradas sob pressão re- duzida.
Produção: 0,97 g
+ 151/322 Etapa D: 0,97 g de (18,2R)-2-(4-metoxibenzilamino)-1-(4-metoxifenil) pro- pilcarbamato de terc-butila bruto (2,4 mmol) foi dissolvido em 25 mL de diclo- rometano e 5 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente até a consumação completa do material de partida (controle de TLC). Toluol foi adicionado e os solventes e o ácido trifluoroacético foram removidos sob pressão reduzida. Produção: 1,78 g Etapa E: O (18,2R)-N2-(4-metoxibenzil)-1-(4-metoxifenil)propano-1,2-dia- mina bruto obtido da desproteção Boc (Etapa D) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano e trietilamina (2,2 equiv., 1,04 mL, 7,5 mmol) foi adicionado. À v solução agitada di(1H-imidazol-1-i)metanona (1,2 equiv., 0,662 g, 4,08 £ mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora ao refluxo. Após
6. resfriar a mistura reacional, o solvente foi removido e 60 mL de água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com 70 mL de acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzi- da. O produto foi purificado por FPLC (heptano/acetato de etila 023100 %). O produto elui em cerca de 80 porcento de acetato de etila. Produção: 0,29 9; MSm/z327,4(M+H)' Etapa F: A (48,5R)-1-(4-metoxibênzil)-4-(4-metoxifenil)-S-metilimidazo|i- din-2-ona (1 equiv., 0,29 g, 0,89 mmol), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (1 e- quiv., 0,208 g, 0,89 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,017 g, 0,089 —mmol)e fluoreto de césio (2 equiv., 0,279, 1,78 mmol) foram adicionados em um frasco de reação e purgados com argônio. Cicloexano-1 ,2-diamina (mis- tura de cis e trans [0,1 equiv., 0,01g, 0,011 mLJ) dissolvido em 4 mL de dio- xano seco foi fornecido aos sólidos e a mistura foi aquecida durante 3 dias a 95ºC sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi resfriada para 45ºC e 30 . filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada foi lavada com diclo- rometano quente diversas vezes. O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O produto foi purificado por FPLC usando um gradiente de clorofór-
. 152/322 mio-metanol (0 %+310 %). O produto elui em cerca de 4 % de metanol.
Pro- dução: 0,105 g (27,3 %); MS m/z 433,5 (M+H)* Etapa G: (4R,58)-1-(3,4-diaminofenil)-3-(4-metoxibenzil)-5-(4-metoxifenil)- 4-metilimidazolidin-2-ona (0,105g , 0,24 mmol) obtido de Etapa F foi dissolvi- do em 3 mL de ortoformiato de trietila.
A reação foi agitada durante 30 minu- tos ao refluxo.
Após resfriar o solvente foi removido e o restante foi dissolvi- do em 8 mL de ácido trifluoroacético.
A reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente.
O TFA foi removido sob pressão reduzida e o re- síduo foi re-dissolvido em 20 mL de tampão (pH7) e três vezes extraído por meio de 25 mL de diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram % lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente : foi removido sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por FPLC fc usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0310 %). O produto elui em cercade5% de metanol.
Produção: 0,048 g (62 %); MS m/z 323,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 0,65-0,67 (m, H); 3,67 (s, 3H); 4,06-4,13 (m, 3H); 5,43-5,45 (m, H); 6,83-6,85 (m, 2H); 6,97 (bs, H); 7,12-7,14 (m, 2H); 7,19-7,25 (m, H); 7,30-7,47 (m, H); 7,50-7,69 (m, H); 8,05 (s, H); 12,19-12,24 (m, H), HPLC (A =214nm,[B]:ta 8,45 min (98,7 %). Exemplo 9: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-iN)-5-(3-metoxifeni)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazo!l (0,532 g, 4 mmol), di(1H-imidazol-1-i)metanona (0,7139, 44 mmol), TEA (1,67ml, 12 mmol), cloridrato de aminometil-(3- —metoxifenil)cetona (0,807g, 4 mmol), TEA (1,12mL, 8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,087 g (6,3 %); MS m/z 309,1 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,07-3,11 (m, H); 3,66 (s, 3H); 3,83-3,88 (m, H); 5,51-5,55 (m, H; 6,76-6,78 (m, H); 6,85-6,88 (m, 2H); 7,17-7,21 (m, H); 7,24 (bs, H); 7,57 (dd, H, 3J=9,2 Hz J=1,8 Hz); 7,64 (d, H, *J=9,2 Hz); 7,89 (d, H, (J=1,8 Hz); 9,36 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 7,79 min (99 %). | Exemplo 10: 1-(1H-benzo[d]imidazo!-5-i)-5-(2-metoxifeni)imidazolidin-2-ona s 153/322 O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| (0,585 g, 4,4 mmol), 2-metoxibenzaldeído (0,484 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,05mL, 7,55 mmol), di- (imidazol-1-i))mnetanona (0,667, 4,12 mmol) como descrito no método 2.
Produção: 0,184 g (14,9 %); MS m/z 309,3 (M+H)*; 'H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 2,99-3,03 (m, H); 3,84-3,89 (m, 4H); 5,66-5,69 (m, H); 6,79-6,83 (m, H); 6,91 (s, H); 7,02-7,07 (m, 2H); 7,18-7,22 (m, 2H); 7,40 (bs, H); 7,56 (bs, H); 8,06 (s, H); 12,21 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]): ta 7,81 min (96 %).
Exemplo 11: 1-(1H-benzo[d imidazol-5-i)-5-(4-etoxifenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol! " (0,585 g, 4,4 mmol), 4-etoxibenzaldeído (0,601g, 4 mmol), TMSCN (0,5mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (0,98 mL, 7,0 mmol), di-(imidazol-1- - imetanona (0,622, 3,84 mmol) como descrito no método 2.
Produção: 0,126 g (9,8 %); MS m/z 323,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 1,21-1,24 (m, 3H); 3,03-3,07 (m, H); 3,75-3,79 (m, H); 3,87- 3,92 (m, 2H); 5,37-5,41 (m, H); 6,79 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,86 (s, H); 7,19-7,23 (m, 3H); 7,35 (d, H, J=8,7 Hz); 7,49 (s, H); 8,04 (s, H); 12,19 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,40 min (93 %).
Exemplo 12: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g, 4,4 mmol), 4-propoxibenzaldeído (0,632 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA 0,558 mL, 4 mmol), di-(imidazol-1- imetanona (0,648, 4 mmol) como descrito no método 2.
Produção: 0,135 g (10,0 %); MS m/z 337,0 (M+H); 'H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 0,90-0,93 (m, 3H); 1,61-1,70 (m, 2H); 3,08-3,12 (m, H); 3,81-3,87 (m, 3H); 5,49-5,53 (m, H); 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz); 7,19 (s, H); 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,55 (dd, H, ºJ=9,1 Hz, (J=2,1 Hz); 7,62 (d, H, J=9,1 Hz); 7,86 (d, H, 1)=2,1 Hz); 9,21 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,00 min (99 %.
| Exemplo 13: (R)-1-(1H-benzo[d]imidazo|-5-il )-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2- ona
« 154/322 Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5upm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, segundo enantiômero de eluição ta: 12,8 min (98,35) %. Exemplo 14: (8)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2- ona Variante 1 O composto foi sintetizado de acordo com o método 3 Etapa A: Terc-butóxido de potássio (41,7mL, 41,7 mmol), brometo de me- tiltrifeniffosfônio (14,89 9, 41,7 mmol), 4-propoxibenzaldeído (4,915 mL, 31,1 mmol), Produção: 4,77 g (94,6 %) Z Etapa B: Carbamato de terc-butila (9,08 g, 77,5 mmol), NaOH aquoso a - 0,88 M (200 mL, 76 mmol), 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (7,56 g, 384 mmol), (DHOLPHAL (1,17 g, 1,5 mmol), 1-propóxia- vinilbenzeno (4,055 g, 25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (0,368 9, 1 mmol).
Produção: 5,49 g (74,4 %); MS m/z 296,3 (M+H)* Etapa C: Produto obtido da etapa B (2,95 g, 10 mmol), cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonila (2 g, 10,5 mmol), trietilamina (1,95 mL, 14 mmol) Produção: 2,59 g (57,6 %); MS m/z 450,3 (M+H)* Etapa D: Produto obtido da etapa C (2,59 g, 5,76 mmol), azida de sódio (0,5629,8,64 mmol) Produção: 1,25 g (67,8 %); MS m/z 321,3 (M+H)* Etapa E: Produto obtido da etapa D (1,25 g, 3,9 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), p-anisaldeído (0,598 mL, 4,92 mmol), boroidreto de sódio (0,372 9, 9,84 mmol) Produção: 1,68 g (material bruto) Etapa F:
+ 155/322 Material bruto obtido de Etapa E (1,63 g, 3,94 mmol), ácido tri- fluoroacético (9,6 mL), trietilamina (1,52 mL, 10,9 mmol), di(1 H-imidazol-1- iNDmetanona (0,963 g, 5,94 mmol) Produção: 1,05 g (81,6 %); MS m/z 341,1 (M+H)* EtapaG: (S)-1-(4-metoxibenzil)-4-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona obtido de Etapa F (0,28 g, 0,82 mmol), 4-iodobenzeno-1,2-diamina (0,192 g, 0,82 mmol), iodeto de cobre (1) (0,016 9, 0,08 mmol), fluoreto de césio (0,249 9, 1,64 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (mistura de cis e trans [0,01 mL, 0,08 mmol) Produção: 82 mg (22,4 %); MS m/z 447,5 (M+H)* q Etapa H: Produto obtido da etapa G (0,082 g, 0,18 mmol), ortoformiato de 7 trietila (5 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) Produção: 35 mg (57,9 %); Produção Total: 2,9 %; MS m/z 337,2 (M+H)"; HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,00 min (97,4 %) Variante 2 ÊÕ Ena O Epa B OE Epa SO Ho” 9 o 9 SS : NH; Etapa D A Etapa E X Etapa F O TOO º TAI To Etapa 6 o 0. maisadiántecomo descrito no método 3 o Etapa A Fenol! (10 9, 106,1 mmol) foi adicionado a uma solução de clore- to de alumínio em pó (28,3 g, 212,2 mmol) durante um período de 15 min em diclorometano (100 mL) a 0ºC, agitado durante 30 minutos e cloreto de etil oxalila (14,2 mL, 127,5 mmol) foi adicionado à massa reacional acima gota a | gota durante um período de 30 minutos mantendo a temperatura a 0ºC.
A-
* 156/322 quecido para temperatura ambiente e agitado durante 15 h.
A massa reacio- nal foi saciada em água fria e a camada orgânica separada.
A camada a- quosa foi extraída com diclorometano.
A camada orgânica combinada foi lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroe concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bru- to.
Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20-22 % de acetato de etila em éter de petróleo forneceu 7 g (34 %) do produto como sólido amarelo pálido.
Etapa B Brometo de 1-propila (4,9 mL, 53,73 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de Etapa A (6,9 g, 35,82 mmol) e carbonato de potássio V (9,9 9, 71,65 mmol) em acetonitrila (100 mL) e refluxado durante 18 h.
A massa reacional foi filtrada e lavada com acetonitrila.
O filtrado foi concen- - trado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi apreendido em acetato de etilae lavado com água seguido por solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6 g (71 %) do produto como óleo marrom.
Etapa C Cloridrato de hidroxit amina (1,6 g, 22,98 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de Etapa B (3,6 g, 15,25 mmol) e acetato de sódio (2,5 g, 30,50 mmol) em etanol absoluto (50 mL) e refluxado durante 18 h.
À massa reacional foi resfriada para 0ºC, filtrada e lavada com etanol.
O filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,6 g (94 %) do pro- duto como óleo amarelo pálido que em repouso converteu-se para sólido creme.
Etapa D Níquel Raney (500 mg) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (3,6 g, 14,34 mmol) em etanol (60 mL), contendo amônia meta- nólica catalítica e hidrogenado a 85 psi durante 20 h em aparato Parr.
À massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,7 g (79,5 %) do produ- to como sólido marrom pálido.
. 157/322 Etapa E Uma solução do produto de Etapa D (2,6 9,10,97 mmol) em te- tra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alu- mínio de lítio (832 mg, 21,94 mmol) em tetra-hidrofurano (SO ML) a ºC.
A massa reacional foi agitada a 15-20ºC durante 1 h.
A massa reacional foi novamente resfriada para O ºC, saciada com solução de sulfato de sódio sa- turada e filtrada.
O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre solução de sulfato de sódio anidra e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto.
Trituração com éter de petróleo forneceu 1,5 g (58 %) do produto co- mosólido amarelo.
Etapa F 7 Trietil amina (1,42 mL, 10,2 mmol) e di-t-butildicarbonato (1,4 mL, 6,12 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produ- “ to de Etapa F (1,0 g, 5,410 mmol) em diclorometano em temperatura ambien- tee agitados durante 3 h.
A massa reacional foi vertida em água e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto.
Purificação por tritura- ção com éter de petróleo forneceu 750 mg (50 %) do produto como sólido amarelo.
Etapa G 10,0 g do produto de Etapa F foram purificados por HPLC prepa- rativa quiral usando as seguintes condições: Coluna: Chiralpak IA (19x250 mm) 10p; Fase móvel: Hexano: acetato de etila; 92:8; taxa de fluxo: 16 mlUmin; UV: 227 nm.
Os ML's resultantes de HPLC preparativa quiral foram concentrados em vácuo para fornecer 3,1 g (31 %) do enantiômero como sólido esbranquiçado.
Variante 3 Separação de Exemplo 12 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 25021 mm(S5 um), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, primeiro enantiômero de eluição ta: 11,6 min (99,15) %.
. 158/322 Exemplo 15: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-butoxifenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-butoxibenzaldeído (0,691 mL 4mmol),TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,03 mL, 7,4 mmol), di-(imidazol-1-il)]metanona (0,658, 4,06 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,08 g (4,3 %); MS m/z 351,3 (M+H)*; 'H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 0,84-0,88 (m, 3H); 1,30-1,40 (m, 2H); 1,56-1,63 (m, 2H); 3,06-3,09 (m, H);3,80-3,86 (m, 3H); 5,47-5,50 (m, H); 6,82 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,15 (s, H); 7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,51 (d, H, J=9,1 Hz); 7,59 (d, H, J=9,1 . Hz); 7,82 (s, H); 9,15 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 10,72 min (99 %). Ú Exemplo 16: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(pentilóxi)fenil)imidazolidin-2- - ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 9, 4,4 mmol), 4-pentoxibenzaldeído (0,755 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,4 mmol), di-(imidazol-1-il)]metanona (0,667 g, 4,12 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,198 g (13,6 %); MS m/z 365,4 (M+H)”; 'H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 0,80-0,83 (m, 3H); 1,21-1,34 (m, 4H); 1,57-1,64 (m, 2H); 3,03-3,07 (m, H); 3,75-3,79 (m, H); 3,81-3,83 (m, 2H); 5,37-5,41 (m, H); 6,78-6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,86 (s, H); 7,20-7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,28- 7,35 (m, 2H); 7,49 (s, H); 8,04 (s, H); 12,18 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta12,64min(98,2%). Exemplo 17: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-iI)-5-(4-isopropoxifenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4 isopropoxibenzaldeído (0,657 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,889 mL, 6,38 mmol), di-(imidazol-1-il)]metanona (0,564, 3,48 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparati- va.
* 159/322 Produção: 0,084 g (4,7 %); MS m/z 337,4 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 1,18-1,20 (m, 6H); 3,08-3,12 (m, H); 3,82-3,87 (m, H); 4,47- 4,53 (m, H); 5,48-5,52 (m, H); 6,82-6,84 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,17 (s, H); 7,23- 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,53-7,55 (dd, H, *J=9,1 Hz, Í1=2,1 Hz); 7,61-7,63 (d, HºJ=9,1Hz);7,85 (ad, H, J=2,1 Hz); 9,17 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 10,11 min (100 %). Exemplo 18: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6- iNimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5- carbaldeído (0,721 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 Z 9), TEA (0,521 mL, 3,74 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,331 g, 2,04 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de H- “ PLC preparativa.
Produção: 0,022 g (1,2 %); MS m/z 353,5 (M+H)”; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,09-3,12 (m, H); 3,74 (s, 3H); 3,78-3,83 (m, H); 5,43-5,47 (m, H); 5,87-5,89 (m, 2H); 6,51 (s, H); 6,66 (s, H); 7,17 (s, H); 7,52-7,55 (dd, H, ?J=8,7 Hz, *J=1,7 Hz); 7,61-7,63 (d, H, J=8,7 Hz); 7,82 (d, H, 1=1,7 Hz); 9,18 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 7,55 min (99,1 %). Exemplo 19: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 4Jdioxin- 6-iDimidazolidin-2-0na O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazo! (0,37 g, 2,78 mmol), di(1H-imidazol-1-i)]metanona (0,496 9, 3,06 mmol), TEA (1,16 mL, 8,34 mmol), bromidrato de aminometil-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)cetona (0,761 g, 2,78 mmol), TEA (0,775 mL, 5,56 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,014 g (1,4 %); MS m/z 337,1 (M+H); '*H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 3,92-3,96 (t, H, J=9,1 Hz); 4,10-4,16 (m, 5H); 5,41- 5,45 (q, H, J=9,1 Hz); 6,51-6,85 (m, 5H); 7,65 (s, 2H); 7,86 (s, H); 9,18 (s, H), HPLC(A=214nm,[B]:ta7,47 min (100 %). Exemplo 20: 5-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5- iNimidazolidin-2-ona
" 160/322 O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 mmol), 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzaldeído (0,888 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,978 mL, 7,0 mmol), di-(imidazol-1-il)netanona (0,621 g, 3,83 mmol) como descrito no método2.O produto foi purificado por meio de FPLC.
Produção: 0,265 g (16,8 %); MS m/z 395,3 (M+H)*; *H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,05-3,09 (m, H); 3,25 (s, H); 3,80-3,85 (m, H); 5,52- 5,56 (m, H); 6,70-6,72 (m, H); 6,94 (bs, H); 7,17-7,19 (m, 2H); 7,37 (bs, H); 7,41-7,43 (m, 2H); 7,54 (bs, H); 8,05 (s, H); 12,19 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]:ta7,55 min (93,9 %). Exemplo 21: 1-(1H-benzo[d]imidazol|-5-i1)-5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 7 S-i)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo] 7 (0,585 g, 4,4 mmol), 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (0,744 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (0,81 mL, 5,81 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,514 g, 3,17 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
Produção: 0,138 g (9,6 %); MS m/z 359,4 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,10-3,14 (m, H); 3,81-3,85 (m, H); 5,55-5,58 (m, H); 6,99 (s H);7,19-7,21 (dd, H, *J=8,3 Hz, ÍJ=2,1 Hz); 7,24-7,26 (dd, H, 3J=8,7 Hz, *J=1,7 Hz); 7,30-7,32 (d, H, ºJ=8,3 Hz); 7,41-7,43 (m, 2H); 7,56-7,57 (d, H, tJ=1,7 Hz); 8,14 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 10,25 min (93,1 %). Exemplo 22: 1-(1H-benzoldlimidazol-5-iI)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído (0,617 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,524 mL, 3,76 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,333 g, 2,05 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
Produção: 0,04 g (3,1 %); MS m/z: 327,5 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,08-3,12 (m, H); 3,74 (s, 3H); 3,78-3,82 (m, H); 5,43-5,47 (m, H); 6,93 (s, H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,17-7,25 (m, 2H); 7,39-7,41 (m, H);
. 161/322 7,52 (s, H); 8,08 (s, H); 12,22 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,54 min (95 %). Exemplo 23: 1-(1H-benzo[dlimidazo|-5-11)-5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g, 4,4 mmol), 2,6-difluoro4-metoxibenzaldeído (0,688 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (1,2 mL, 8,6 mmol), di- (imidazol-1-il)netanona (0,761 g, 4,69 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de FPLC.
Produção: 0,113 g (8,2 %); MS m/z: 345,3 (M+H)*; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,31-3,35 (m, H); 3,65 (s, 3H); 3,82-3,86 (m, H); 5,74- . 5,78 (m, H); 6,60 (s, H); 6,63 (s, H); 6,97 (s, H); 7,07 (bs, H); 7,44 (s, 2H); Ú 8,06 (s, H); 12,24 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B): ta 8,99 min (93,6 %). Sc Exemplo 24: 5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-i)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de ditrifluoroacetato inician- do de 5-aminobenzimidazol (0,5855 =g 44 mmol), 4(2 morfolinoetóxi)benzaldeído (0,941 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,34 mL, 9,6 mmol), di-(imidazol-1-i))]metanona (0,5829g,3,6mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio dê HPLC preparativa.
Produção: 0,015 g (0,6 %); MS m/z: 408,5 (M+H)*; *H RMN (CDz3OD, 400 MHz): 5 3,33-3,44 (m, 4H); 3,55-3,58 (m, 2H); 3,79-4,00 (m, 6H); 4,29-4,31 (m, 2H); 5,51-5,55 (m, H); 6,95 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,35 (d, 2H, J=8,7H2z)7,58-7,60 (m, 2H); 7,90 (s, H); 9,13 (s, H) HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 6,05 min (90,5 %). Exemplo 25: 5-(4-(3-morfolinopropóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazo|-5-i)imi- dazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (1,99, 1445 mmol), 4-(3-morfolinopropóxi)fenil carbaldeído (3 g, 12,05 mmol), TMSCN (1,25 g, 12,05 mmol), PdC (10 %, 0,409), TEA (2,8 mL, 20,25 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (1,6 9, 10,13 mmol) como descrito
* 162/322 no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,03 g (5,79 %); MS m/z: 422,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, CD;OD): õ 8,05(s,1H), 7,47 (d,1H), 7,44(d,1H), 7,29-7,22 (m,3H), 6,83(d,2H), 5,38 (t,1H), 3,97-3,91 (m,3H), 3,66 (m,3H), 3,35 (fundido com — solvente, 2H), 2,52-2,46 (m,6H), 1,95-1,88 (m,2H), HPLC (A = 214 nm, [AJ; ta 5,00 min (100 %). Exemplo 26: 5-(2-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (679mg,5,11mmol), 2-(2-morfolinoetóxi)fenil carbaldeído (1 g, 4,26 mmol), TMSCN (0,6 mL, 4,26 mmol), PdC (10 %, 250 mg), TEA (1,3 mL, 7,80 S mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (220 mg, 1,31 mmol) como descrito no método 2. 7 Produção: 40 mg (7,5 %); MS m/z 408,4 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d;s): 5 12,12 (br s, H); 8,07 (s, H); 7,65 (s, H); 7,42 (s, H); 7,36 (s, H); 7,21-7,17 (m, 2H); 7,06-7,04 (m, 2H); 6,94-6,89 (m, H); 6,83-6,79 (m, H); 5,68 (br s, H); 4,19-4,16 (m, 2H); 3,90-3,86 (m, H); 3,60 (s, 4H); 3,09-3,06 (m, H); 2,78-2,73 (m, 2H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 5,65 min (100 %) Exemplo 27: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-(4-fluorofenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazo! (0,665 g, 5 mmol), di(1H-imidazol-1-i))metanona (0,891 9, 5,5 mmol), TEA (2,09 mL, 15 mmol), cloridrato de aminometil-(4- fluorofenil)cetona (0,948 9, 5 mmol), TEA (1,39 mL, 10 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,02 g (1,2 %); MS m/z 297,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,07-3,11 (m, H); 3,84-3,88 (m, H); 5,59-5,62 (m, H); 7,12- 7,15 (m, 2H); 7,26 (bs, H); 7,35-7,39 (m, 2H); 7,54 (dd, H, ºJ=9,2 Hz íJ=1,8 Hz); 7,63 (d, H, *J=9,2 Hz); 7,89 (d, H, *J=1,8 Hz); 9,35 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 7,81 min (97 %). Exemplo28:1-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-5-(2-fluorofenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol| (0,585 g, 4,4 mmol), 2-fluorobenzaldeído (0,496 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL,
| 163/322 | 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (1,04 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1- i)metanona (0,662, 4,08 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,155 g (13,1 %); MS m/z 365,1 (M+H)*; *H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,16-3,19 (m, H); 3,88-3,93 (m, H); 5,73-5,76 (m, H); 7,00 (s,H);7,08-7,20 (m, 2H); 7,24-7,32 (m, 3H); 7,40 (s, H); 7,56 (s, H); 8,08 (s, H); 12,20 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 7,23 min (93 %). Exemplo 29: 1-(1H-benzo[d]imidazol|-5-il)-5-(3-fluorofenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluorobenzaldeído (0,496 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,979 mL, 7,02 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,621, 3,83 mmol) como descrito no mé- : todo 2. : Produção: 0,023 g (1,5 %); MS m/z 297,4 (M+H)'; 1H RMN (DM- . SO, 400 MHz): 5 3,10-3,13 (m, H); 3,85-3,89 (m, H); 5,59-5,63 (m, H); 7,02- 7,07 (m, H);7,15-7,17 (m, 2H); 7,24 (s, H); 7,31-7,36 (m, H); 7,52-7,55 (dd, H, *J=8,7 Hz, *J=1,7 Hz); 7,61-7,63 (d, H, ºJ=8,7 Hz); 7,85 (d, H, “J=1,7 Hz); 9,18 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,25 min (100 %). Exemplo 30: 1-(1H-benzol[dlimidazol-5-iI)-5-(2,6-difluorofenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g, 4,4 mmol), 2 6-difluorobenzaldeído (0,431 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,45 mL, 8,22 mmol), di-(imidazol-1-imetanona (0,730, 4,5 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,06 g (3,9 %); MS m/z 315,2 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,38-3,42 (m, H); 3,93-3,98 (m, H); 5,97-6,01 (m, H); 7,02- 7,06 (m, 2H); 7,30-7-37 (m, 2H); 7,47-7,50 (dd, H, ºJ=8,7 Hz, 4U=1,7 Hz); 7,64-7,66 (d, H, *J=8,7H2z); 7,78 (d, H, “J=1,7Hz); 9,16 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 8,24 min (97,3 %). Exemplo 31: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-5-(3,4-difluorofenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5-
* 164/322 aminobenzimidazo! (0,585 9, 4,4 mmol), di(1H-imidazol-1-il))metanona (0,713
9. 4,4 mmol), TEA (1,84 mL, 13,2 mmol), cloridrato de aminometil-(3,4- difluorofenil)cetona (0,911 g, 4,4 mmol), TEA (1,23 mL, 8,8 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,048 g (3,1 %); MS m/z 315,2 (M+H)”; 1H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,10-3,14 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,57-5,61 (m, H); 7,16- 7,18 (m, H); 7,23 (s, H); 7,32-7,45 (m, 2H); 7,49 (dd, H, ?J=8,7 Hz, J=1,7 Hz); 7,61 (d, H, J=8,7 Hz); 7,82 (d, H, ÍJ=1,7 Hz); 9,14 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 7,89 min (96 %). Exemplo 32: 1-(1H-benzo[d]limidazol-S5-il)-5-(2-fluoro-S-(trifluorometiN)fenil)i- midazolidin-2-ona L O composto foi sintetizado de 2-fluoro-S-(trifluorome- ti)benzaldeído (0,565 mL, 4 mmol), 5-aminobenzimidazol (0,585 g, 4,4 " mmol), TMSCN (0,5 g, 4 mmol), TEA (0,669 mL, 4,8 mmol), PdC (10 %, 0,02 q), di(IH-imidazol-1-il)metanona (0,778 g, 4,8 mmol) como descrito no méto- do 2. Produção: 0,195 g (13,4 %); MS m/z 365,2 (M+H)*; '*H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,24-3,28 (m, H); 3,90-3,96 (m, H); 5,83-5,87 (m, H); 7,05-7,17 (m, H); 7,33-7,39 (m, H); 7,41-7,48 (m, 2H); 7,53-7,60 (m, H); 7,63- 7,70 (m, 2H);8,08-8,10 (d, H, J=9,1 Hz); 12,25-12,31 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,01 min (100 %). Exemplo 33: 1-(1H-benzoldlimidazol-5-il)-5-(3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil)i- midazolidin-2-ona ' O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585g,4,4 mmol), 3-fluoro-S-(trifluorometil)benzaldeído (0,768 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,558 mL, 4 mmol), di- (imidazol-1-i)metanona (0,648, 4 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,143 g (9,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,14-3,18 (m, H); 3,85-3,90 (m, H); 5,68-5,72 (m, H); 7,05 (s,H);7,26(bs,H);7,42-7,43 (m, H); 7,51-7,60 (m, 4H); 8,09 (s, H); 12,27 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,57 min (95 %). Exemplo 34: 1-(1H-benzol[d]imidazol-5-11)-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)i-
" 165/3822 midazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,457 9, 3,44 mmol), 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (0,600 g, 3,13 mmol), TMSCN (0,39 mL, 3,13 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,455 mL, 3,26mmol), di(imidazol-1-i)metanona (0,529, 3,26 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,100 g (8,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,18-3,22 (m, H); 3,89-3,94 (m, H); 5,83-5,87 (m, H); 7,07 (s, H); 7,22-7,24 (m, H); 7,27-7,31 (m, H); 7,39-7,41 (m, H); 7,57 (d, H, U=21 Hz); 7,60-7,64 (m, 2H); 8,07 (s, H); 12,31 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,36 min (93 %). % Exemplo 35: 1-(1H-benzo[d]limidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-(trifluorometiDfenil)i- midazolidin-2-ona 7 O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g,4,4 mmol), 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (0,768 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,585 mL, 4,2 mmol), di-(imidazol-1-il)mnetanona (0,681, 4,2 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,123 g (8,4 %); MS m/z 365,1 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,09-3,13 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,63-5,67 (m, H); 7,03 (bs, H);7,20 (bs, H); 7,36 (d, H, J=7,9 Hz); 7,39 (bs, H); 7,47-7,49 (m, H); 7,56 (bs, H); 7,70 (t, H, J=7,9 Hz); 8,06 (s, H); 12,22 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 9,68 min (91 %). Exemplo 36: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-(2-clorofenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo!| (0,585 g,4,4 mmol), 2-cloro benzaldeído (0,448 mL, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (1,15 mL, 8,25 mmol), di-(imidazol-1- iN)metanona (0,700 g, 4,32 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,100 g (8 %); MS m/z 313,3 (M+H)"; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,06-3,1 (m, H); 3,94-3,99 (m, H); 5,78-5,81 (m, H); 7,04 (s, H);7,22-7,29 (m, 4H); 7,41-7,48 (m, 2H); 7,55 (s, H); 8,08 (s, H); 12,29 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 9,16 min (97 %). Exemplo 37: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-iI)-5-(3-clorofenil)imidazolidin-2-ona
. 166/322 O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,293 g, 2,2 mmol), 3-cloro benzaldeído (0,227 mL, 2 mmol), TMSCN (0,25 mL, 2 mmol), PdC (10 %, 0,01 g), TEA (0,613 mL, 4,4 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (0,389 g, 2,4 mmol) como descrito no método2.O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,049 g (5,7 %); MS m/z 313,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): à 3,11-3,15 (m, H); 3,87-3-91 (m, H); 5,61-5,65 (m, H); 7,26 (s, H); 7,29-7,37 (m, 3H); 7,42 (s, H); 7,53-7,56 (dd, H, ºJ=7,1 Hz ()=2,1 Hz); 7,63-7,65 (d, H, J=8,7 Hz); 7,86-7,87 (d, H, “J=2,1 Hz); 9,16 (s, H), HPLC (A =21i4nm,[B]:ta 9,35 min (92 %). Exemplo 38: 1-(1H-benzo[d]limidazol-5-i)-5-(2,6-diclorofenil)imidazolidin-2- 1 ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando 7 de 5-aminobenzimidazol! (0,585 g, 4,4 mmol), 2,6-dicloro-benzaldeído (0,7 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,4 mL, 2,8 mmol), di-(imidazol-1-il))metanona (0,253 g, 1,56 mmol) como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC preparativa.
Produção: 0,03 g (1,6 %); MS m/z 347,1 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,40-3,44 (m, H); 3,90-3,95 (m, H); 6,34-6,38 (m, H); 7,25- 7,29(m,H);7,33-7,35 (m, H); 7,40-7,43 (m, 2H); 7,48-7,50 (m, H); 7,63-7,65 (m, H); 7,71 (m, H); 9,15 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,29 min (93,6 %). Exemplo 39: 1-(1H-benzol[dlimidazol-5-iI)-5-(2,3-diclorofenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,5859,4,4mmol),2,3-dicloro-benzaldeído (0,700 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,5 mL, 3,6 mmol), di-(imidazol-1- iN)metanona (0,308, 1,9 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,014 g (1 %); MS m/z 347,2 (M+H)*; *'H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,08-3,11 (m, H); 3,96-4,01 (m, H); 5,83-5,86 (m, H); 7,09 (s,H);7,24-7,30 (m, 3H); 7,44 (s, H); 7,52-7,56 (m, 2H); 8,08 (s, H); 12,23 (bs, H), HPLC (A = 214 nm, [B): ta 9,28 min (94,1 %). Exemplo 40: 1-(1H-benzo[d]limidazol!-5-iI)-5-(3,4-diclorofeniN)imidazolidin-2-
. 167/322 ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazo! (1,18 9, 8,87 mmol), di(1H-imidazol-1-il)mnetanona (1,58 9, 9,76 mmol), TEA (3,71, 26,61 mmol), bromidrato de aminometil-(3,4- —diclorofenilicetona (2,528 g, 8,87 mmol), TEA (2,47 mL, 17,72 mmol), PdC (10 %, 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,054 g (1,6 %); MS m/z 347,1 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,10-3,14 (m, H); 3,84-3,88 (m, H); 5,60-5,64 (m, H); 7,27 (s, H); 7,30 (dd, H, ºJ=8,3 Hz *J=2,1 Hz); 7,50-7,57 (m, 2H); 7,61-7,64 (m, 2H);7,85(s, H); 9,18 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 9,79 min (100 %). Exemplo 41: (S)-1-(1H-benzol[d]imidazol-5-i1)-5-(3,4-diclorofenil)imidazolidin- . 2-ona ' Variante 1 * O composto foi sintetizado de acordo com o método 3. Etapaà n-Butil lítio a 2,5 M (68,5 mL, 171,42 mmol), brometo de metila de trifenilfosfônio (61,2, 171,42 mmol), 3,4-dicloro benzaldeído (15 g, 85,7 mmol) Produção: 10 g (66 %) Etapa B 1,3 Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (14,7 g,75,0 mmol), hipoclorito de t-butila (15 g, 138,70 mmol), t-butilcarbamato (16,23 9, 138,72 mmol), produto de Etapa A (8 g, 46,24 mmol), (DHQ)2PHAL (1,44 g; 1,85 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (680 mg, 1,85 mmol), Produção: 5 g (35,4 %) EtapaC Trietilamina (4,5 mL, 32,67 mmol), cloreto de p-tolueno sulfonila (3,11 g, 16,33 mmol), produto de Etapa B (5 g, 16,33 mmol), em diclorome- tano (100 mL). Purificação por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo.
Produção: 5,6 g (75 %. Etapa D Azida de sódio (1,5 g, 23,41 mmol), produto de Etapa C (5,5 q,
* 168/322 11,95 mmol); Produção: 4,0 g (79 %) Etapa E Produto de Etapa D (2,2 g, 6,65 mmol), pó de zinco (1,3 g, 19,96 mmol), produção 3,3 g (89 %), para-anisaldeído (0,78 mL, 6,49 mmol), bo- —roidreto de sódio (870 mg, 23,6 mmol). Produção: 1,88 g (75 %) Etapa F Produto de Etapa E (1,8 g, 4,235 mmol), produção 1,1 g (80 %), N,N-carbonil-di-imidazol (300 mg, 1,84 mmol), trietilamina (0,64 mL, 4,615 mmol). Produção: 400 mg (74 %) EtapaG Produto de Etapa F (400 mg, 1,14 mmol), 1,2-diamino 4-bromo & benzeno (213 mg, 1,14 mmol), fluoreto de césio (347 mg, 2,28 mmol), iodeto de cobre (21 mg, 0,11 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (13 mg, 0,11 mmol). . Produção: 400 mg (76 %). EtapaH Produto de Etapa G (350 mg, 0,738 mmol) O produto foi em seguida convertido no sal de HCI.
Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado, agitado durante 15 h em temperatura ambiente. Excesso de ácido trifluoroacético foi removido em vácuoe o composto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com 10 % de carbonato de sódio, água, solu- ção de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eva- porado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando gradiente de 5 % de metanol em clorofórmio como — eluente forneceu 200 mg (76 %) de produto.
HCl a 1 M em éter (0,56 mL) foi adicionado ao produto acima dissolvido em acetona (10 mL) a 5ºC e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com n-pentano e secada em vácuo. Produção: 110 mg (83 %), MS m/z 347,1 (M+H)'; 'H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,25 (s. 1H); 7,93(s, 1H); 7,71-7,66(m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,35(dd, 1H); 5,63(g, 1H); 4,03(t, 1H); 3,33(t, 1H, HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 10,56 min (97,7 %).
& 169/322 Exemplo 42: 1-(1H-1 3-benzodiazol-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de cloridrato iniciando de 5- aminobenzimidazol (0,522 g, 3,92 mmol), di(1H-imidazol-1-iN)mnetanona (0,699 g, 4,31 mmol), TEA (1,64 mL, 11,76 mmol), bromidrato de aminometil- (4bifenilcetona (1,14 9, 3,92 mmol), TEA (1,09 mL, 7,8 mmol), PdC (10 %, | 0,02 g) como descrito no método 1. Produção: 0,033 g (2,2 %); MS m/z 355,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,15-3,19 (m, H); 3,87-3,96 (m, H); 5,63-5,68 (m, H); 7,22 (s, H); 7,31-7,45 (m, 3H); 7,57-7,62 (m, 7H); 7,88 (s, H); 9,07 (s, H), HPLC (A =214nm,[BJ:ta 10,96 min (94,1 %). Exemplo 43: (S)-1-(1H-1 3-benzodiazol|-5-il)-5-(4-bifenil)imidazolidin-2-ona % Variante 1 O composto foi sintetizado de acordo com o método 3. - Etapa A n-Butil lítio a 2,5 M (44 mL, 109,89 mmol), brometo de metila de trifeniffosfônio (39,23 g, 109,89 mmol) 4-fenil benzaldeído (10,0 g, 54,94 mmol) Produção: 9,0 g (91 %) Etapa B 1,3 Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (14,7 g, 75,0 mmol), —tbutilcarbamato (17,5 g,150 mmol), produto de Etapa A (9 g, 50,0 mmol), (DHQ)-PHAL (970 mg; 1,25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (736 mg, 2,0 mmol), Produção: 6,6 g (42,3 %) Etapa C Trietilamina (6,2 mL, 44,72 mmol), cloreto de p-tolueno sulfonila (6,69g,31,94 mmol), produto de Etapa B (10,0 9, 31,94 mmol) em diclorome- tano (100 mL). Purificação por cromatografia de coluna flash sobre síilica-gel usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo.
Produção: 7,5 g (50,3 %). Etapa D Azida de sódio (1,46 g, 22,48 mmol), produto de Etapa C (7,0 9, 14,98 mmol); Produção: 4,0 g (79 %)
- 170/322 Etapa E Produto de Etapa D (4,0 g, 11,83 mmol), 10 % de PdC (400 mg), produção 3,3 g (89 %). Para-Anisaldeído (1,3 g, 9,61 mmol), boroidreto de sódio (711 mg, 19,23mmol). Produção: 3,1g (74%) Etapa E Produto de Etapa E (3,0 g, 6,94 mmol), produção 2,0 g (86,9 %), N N-carbonil-di-imidazol (1,46 g, 9,03 mmol), trietilamina (2,5 mL). Produção: 1,8 g (83,7 %) EtapaG Produto de Etapa F (1,0 g,2,79 mmol), 1,2-diamino 4-bromo R benzeno (522 mg, 2,79 mmol), fluoreto de césio (849 mg, 5,58 mmol), iodeto : de cobre (53 mg), 1,2-diaminociclo-hexano (32 mg, 0,28 mmol), Produção: % 400 mg (30,8 %) EtapaH Produto de Etapa G (400 mg, 0,86 mmol), Produção: 350 mg (85,7 %) O produto foi em seguida convertido no sal de HCI.
Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado, agitado durante 15 hem temperatura ambiente. Excesso de ácido trifluoroacético foi removido em vácuo e o composto bruto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com 10 % de carbonato de sódio, água, solu- ção de salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eva- porado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel —(100-200 malhas) usando gradiente de 5 % de metano! em clorofórmio como eluente forneceu 200 mg (76 %) de produto.
HCl a 1 M em éter (0,56 mL) foi adicionado ao produto acima dissolvido em acetona (10 mL) a 5ºC e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, lavada com n-pentano e secada em vácuo. Produção: 190 mg (86 %). MS m/z 355,4 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, CD3OD): 5 9,23 (s, H); 7,95 (s, H); 7,74- 7,66 (br m, 2H); 7,59-7,41 (br m, 6H); 7,39-7,37 (m, 2H); 7,32-7,28 (m, H); 5,67-5,63 (m, H); 4,08-4,04 (m, H); 3,41-3,39 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [B]:
* 171/322 ta 10,85 min (97,16 %). Variante 2 ! Separação de Exemplo 42 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21imm(5pm), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 —mLmin, primeiro enantiômero de eluição ta: 18,5 min (98,35)%. Exemplo 44: (R)-1-(1H-1,3-benzodiazol-5-il )-5-(4-bifeniNimidazolidin-2-o0na Separação de Exemplo 42 por HPLC quiral, coluna: Nucleocel Alfa RP-S, 250*21mm(5um), eluente: 50/50 acetonitrila/água 50/50, fluxo 10 mL/min, Primeiro enantiômero de eluição ta: 22 min (99,25)%. Exemplo 45: 1-(1H-1 3-benzodiazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-bifenil)imidazolidin-2- ona % O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,585 g, 4,4 mmol), 3-fluoro-4-bifenil carbaldeído (0,801 g, 4 mmol), TMSCN FP (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 9), TEA (0,754 mL, 5,4 mmol), di- (imidazol-1-i)metanona (0,479 g, 2,95 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,219 g (14,7 %); MS m/z 373,4 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,14-3,18 (m, H); 3,86-3,90 (m, H); 5,59-5,63 (m, H); 7,00 (bs, H); 7,23-7,31 (m, 2H); 7,38-7,45 (m, 7H); 7,57 (bs, H); 7,64 (bs, H); 8,09 (s, H); 12,24 (bs, H); HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 10,85 min (96,7 %). Exemplo 46: 1-(1H-benzo[d imidazo1-5-i)-5-[4-(3-clorofenil)fenillimidazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,614 mg, 4,62 mmol), 4-(3-clorofenil)fenil] carbaldeído (1,0 9, 4,68 mmol), TMSCN (0,93 mL, 6,93 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,31 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (460 mg, 2,84 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,100 g (5,5 %); MS m/z 389,2 (M+H)*; 1H RMN (400 MHz, CD;OD): à 8,06(s,1H),7,55(m,4H) ,7,47 (mM,4H), 7,33(m,3H), 5,53 (11H), 4,01 (t 1H), 3,4 (t2H). HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 13,15 min (95,6 %). Exemplo 47: 1-(1H-benzofd imidazol|-5-i1)-5-(3' 4'-dicloro-4-bifenil)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo]l
. 172/322 (0,53 g, 3,98 mmol), 4-3' 4'-dicloro-4-bifenil carbaldeído (1,0 g, 3,98 mmol), TMSCN (0,8 mL, 5,97 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,21 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (426 mg, 2,63 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,100 g (5,9 %); MS m/z 423,2 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,06 (s, H); 7,69 (s, H); 7,57-7,47 (br m, 8H); 7,32-7,.30 (m, H); 5,56-5,52 (m, H); 4,03-3,99 (m, H); 3,40-3,36 (m, H); HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 14,35 min (98,7 %). Exemplo 48: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-11)-5-(3-fenilfenil)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (526 mg, 3,95 mmol), bifenil-3-carbaldeído (600 mg, 3,29 mmol), TMSCN . (654 mg, 6,59 mmol), 10 % de PdC (100 mg), TEA (1,5 mL, 11 mmol), di- ' (imidazol-1-il)]mnetanona (475 mg, 1,03 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,110 g (7,13 %); MS m/z 355,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO): 5 9,10 (bs,1H),7,87 (s,1H),7,67-7,30 (m,11H),7,25(s,1H),5,65 (q,1H), 3,92 (t 1H), 3,22-3,15(m 1H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 11,95min (97,02 %). Exemplo 49: 1-(1H-benzo[d]imidazo!-5-i1)-5-[3-(3-clorofenil)fenillimidazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (614 mg, 4,62 mmol), 3-(3-clorofenil)fenil carbaldeído (1,0 g, 4,68 mmol), TMSCN (0,93 mL, 6,93 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (1,31 mL, 8,76 mmol), di-(imidazol-1-il)]metanona (460 mg, 2,84 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,100 g (6,13 %); MS m/z 389,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, CD;OD): 5 8,056 (s,1H), 7,61 (s,1H) ,7,56 (s,2H),7,55-7,30 (m,7H), 5,57 (q,1H), 4,02 (t1H), 3,41 (t 1H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 13,20 min (95,02 %). Exemplo 50: 1-(1H-benzo[d]imidazol|-5-iI)-5-(3-cloro-4-morfolinofenil)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo!l (284 mg, 2,13 mmol), 3-5-(3-cloro-4-morfolinofenil)carbaldeído (400 ma, 1,77
. 173/322 mmol), TMSCN (352 mg, 3,55 mmol), 10 % de PdC (200 mg), TEA (0,82 mL, 5,92 mmol), di-(imidazol-1-il)]metanona (168 mg, 1,03 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,04 9 (5,5 %); MS m/z 398,1 (M+H)*; *H RMN (400 MHz DMSO-D;s): 5 12,24 (bs,1H),8,09 (s,1H),7,59 (s,1H), 7,50-7,37 (m,3H), 7,28 (41H), 7,19 (d,1H), 7,08 (d,1H), 6,95 (d,1H), 5,52-5,48 (g,1H), 3,81 (t,1H), 3,68 (t4H), 3,09 (t,1H), 2,89 (t4H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,85 min (100 %) Exemplo 51: 1-(1H-benzo[d]limidazo|-5-11)-5-(4-(4-fenilpiperazin-1-iN)feniDimi- dazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| í (1,8 g, 13,98 mmol), 5-(4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)carbaldeído (3,1 g, 11,65 mmol), TMSCN (2,3 mL, 17,48 mmol), 10 % de PdC (1,0 g), TEA (5,3 mL, % 36,64 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (1,0 g, 6,08 mmol) como descrito no método2. Produção: 0,04 g (0,53 %); MS m/z 439,4 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 12,23 (bs, 1H),8,01 (s,1H), 7,53 (s,1H), 7,38 (s,1H),7,19 (tL5H), 6,97-6,88 (m,5H), 6,78 (t, 1H), 5,41-5,37 (qa, 1H), 3,80 (t,1H), 3,30,-3,16 (m,8H), 3,09 (t, 1H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 10, 13min (97,77 %). Exemplo 52: 1-(1H-benzoldlimidazol-5S-il)-5-(2-cloro-6-(4-etilpiperazin-1- iNfeni)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,95 g, 7,14 mmol), 5-5-(2-cloro-6-(4-etilpiperazin-1-il)fenilcarbaldeido (1,5 9, 5,95 mmol), TMSCN (1,2 g, 11,9 mmol), 10 % de PdC (0,04 9), TEA (1 mL 7,53 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (284 mg,1,75 mmol) como des- crito no método 2. Produção: 0,02 g (0,94 %); MS m/z 425,4 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO-D;): 5 12,19 (bs,1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 (d,1H), 7,35 (t,2H), 7,25- 7,03 (m,5H), 6,32 (d,1H), 3,90 (t 1H), 3,55 (d, 1H), 3,33-2,67 (m,8H) ,2,47- 2,38 (m,3H), 1,90 (s,2H), 1,09-1,05 (t3H), HPLC (A = 214 nm), [BJ:; ta 6,24min (100,0 %). Exemplo 53: 1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-i)-5-fenilimidazolidin-2-ona
B O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- il-amina (0,85 9, 4,4 mmol), benzialdeído (0,48 g, 4, mmol), TMSCN (0,47 9, 4,8 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,307mL, 2,2 mmol), di-(imidazol-1- imetanona (0,195 mg, 1,25 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,035 g (2,8 %); MS m/z 279,3 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,12-3,15 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 5,62- 5,65 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,58-8,60 (d, 1H, 3J = 7,47 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 8,73 min (73,8 %). Exemplo 54: 1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-i)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2- ona . O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- ' iFamina (0,267 9, 2,0 mmol), 4-propóxi benzialdeído (0,328 g, 2,0 mmol), . TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di(imidazol-1-i)Mmetanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método
2. Produção: 0,057 g (5,7 %); MS m/z 337,2 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 0,91-0,95 (t, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,91-3,93 (t, 2H,), 3,94-3,96 (t, 1H,), 5,56-5,59 (m, 1H), 6,90-6,93 (d, 2H, J=9 Hz) 7,24-7,27 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73-7,75 (dd, 1H, J=2,0:7,0 Hz), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,90-7,91 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,03-8,04 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,62-8,64 (d, 1H, J=7,4 Hz), HPLC (A = 214 nm), ([B]J): ta 11,80 min (99 %). Exemplo 55: 5-(4-butoxifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-i)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- iramina (0,267 9, 2,0 mmol), 4-butóxi benzialdeído (0,375 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)mnetanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método
2. Produção: 0,062 g (6,7 %); MS m/z 351,0 (M+H); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 mHz): 5 0,88-0,91 (t, 3H, J=7,0), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,61- 1,66 (m, 2H), 3,11-3,14 (dd, 1H, J=3,3, 9,1 Hz), 3,89-3,96 (m, 3H), 5,56-5,59
" 175/322 (dd, 1H, J=3,3, 9,0 Hz), 6,90-6,92 (d, 2H, J=8,7), 7,25-7,27 (d, 2H, J=8,7), 7,74-7,76 (m. 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,62-8,64 (d, 1H, J=7,4), 13,64 (br s, 0,7H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 13,00 min (99 %) Exemplo — 56: 5-(26-difluoro-4-metoxifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7- iNimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- i-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2,6-difluoro-4-metóxi benzialdeído (0,345 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 9), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (0,4 g, 24 mmol) como descrito no método2. Produção: 0,067 g (7,3 %); MS m/z 345,2 (M+H)*; 1H-RMN 1 (DMSO-d6, 400 mHz): 5 3,35-3,38 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,98 (m,1H), 5,87- : 5,91 (m, 1H), 6,75-6,78 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,73-7,76 (dd, 1H, ' J=7,6;2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,66-8,68 (d, 1H, J=8,0 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,56 min (99 %) Exemplo 57: 1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-il)-5-(4-metoxibenzo[d][1,3]dioxo!-6- iNimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- it-amina (0,207 9, 1,554 mmol), (A-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-6-i)carbaldeído (0,28 g, 1,554 mmol), TMSCN (0,195 mL, 1, 1,554 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,49 mL, 1,554 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,311, 1,554 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,033 g (4,5 %); MS m/z 353,0 (M+H)'; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3,14-3,17 (dd, 1H, J=4,0;9,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,90- 3,94 (t 1H, J=9 Hz), 5,50-5,54 (dd, 1H, J=9,2:4,2), 5,94-5,96 (dd, 2H, J=0,8;7,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,76-7,82 (m, 3H), 7,93 (d, 1H, J=2 Hz), 8,06 (d, 1H, J=2 Hz), 8,64-8,66 (d, 1H, J=7,6 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,20 min (92 %) Exemplo 58: 5-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-1-(H-imidazo[1,2-a piridin-7-i)imida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo([1,2-a]Jpiridin-7- i-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2-morfolinoetóxi)fenil carbaldeído (0,471 9, 2,0
. 176/322 « mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)]Mmetanona (0,4 g, 24 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,016 g (1,48 %); MS m/z 408,4 (M+H)*; 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): 5 3,09-3,12 (dd, 1H, J=3,3;9,1 Hz), 3,51-3,53 (t, 2H, J=4,6 Hz), 3,61-4,00 (br m, 9H), 4,28-4,30 (t, 2H, J=9,3 Hz), 5,59-5,62 (dd, 1H, J=8,9;3,3 Hz), 6,97-6,99 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,30-7,30 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,74-7,77 (d, 1H, J=2:9,7 Hz), 7,83 (s, 2H), 7,92 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,64-6,66 (d, 1H, J=7,7 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 1,40 min(86%) Exemplo 59: 5-(2,6-difluorofenil)-1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-i)imidazolidin-2- 1 ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- : il-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 2,6-difluoro-benzaldeído (0,285 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 24 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 9, 2,4 mmol) como descrito no método
2. Produção: 0,0047 g (0,55 %); MS m/z 315,1 (M+H)*; 1IH-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 3,39-3,42 (m, 1H), 3,99-4,04 (t, 1H, J=9,9 Hz), 5,98- 6,01 (dd, 1H, J=4,1;104 Hz), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,76-7,78 (dd, 1H, J=2,2;7,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,66-8,68 (d, 1H, J=7,7 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 8,40 min (100 %) Exemplo 60: 5-(bifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-i)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- itamina (0,267 g, 2,0 mmol), bifenil carbaldeído (0,365 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di- (imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,043 g (4,6 %); MS m/z 355,2 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,19-3,22 (m, H); 3,98-4,03 (m, H); 5,70-5,73 (m, H); 7,32-7,38 (m, H); 7,42-7,46 (m, 4H); 7,61-7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,78-7,81 (m, H); 7,84 (s, H); 7,88 (s, H); 7,92 (d, J=2,0 Hz, H); 8,66 (d,
| s 177/322 1 o J=8,0 Hz, H), HPLC (A = 214 nm), [31/98]: ta 12,90 min (99 %) Exemplo 61: 5-(3-fluorobifenil)-1-(H-imidazo[1,2-a piridin-7-i)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- ilamina(0,267 g,2,0mmol), 3-fluorobifenil carbaldeído (0,401 g, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 24 mmol), 10 % de PdC (0,04 g), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descrito no método
2. Produção: 0,035 g (0,036 %); MS m/z 373,0 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,22-3,25 (m, H); 3,97-4,02 (m, H); 5,72-5,75 (m, H); 7,24-7,25 (m, H); 7,26-7,57 (m, 7H); 7,80 (dd, J=2,0 Hz 7,6 Hz, H); 7,86 1 (s, H); 7,90 (s, H); 7,93 (d, J=2,0 Hz, H); 8,06 (d, J=2,4 Hz, H); 6,68 (d, J=7,6 Hz, H) HPLC (A = 214 nm), ([BJ) [31/98]): ta 13,20 min (99 %) % Exemplo 62: 1-(H-imidazo[1,2-a piridin-7-iN)-5-(4-(4-fenilpiperazin-1-iNfenil)i- midazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo([1,2-a]piridin-7- i-amina (0,267 g, 2,0 mmol), 4-(4-fenilpiperazin-1-i)fenil carbaldeído (0,600 9, 2,0 mmol), TMSCN (0,300 mL, 2,4 mmol), 10 % de PdC (0,04 9), TEA (0,620, 4,9 mmol), di-(imidazol-1-il)netanona (0,4 g, 2,4 mmol) como descri- tonométodo2. Produção: 0,011 g (0,00126 %); MS m/z 439,4 (M+H)*; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,09-3,12 (m, H); 3,19-3,25 (m, 8H); 3,88-3,93 (m, H); 5,50-5,54 (m, H); 6,75-6,78 (m, H); 6,93-6,97 (m, 4H); 7,17-7,21 (m, 4H); 7,78 (dd, H, *J=7,5 Hz (J=2,1 Hz); 7,78 (s, 2H); 7,89 (d, H, (J=2,1 Hz); 8,01 (d)H,º3J=2,1 Hz); 8,61 (d, H,ºJ=7,5 Hz) HPLC (A = 214 nm), [31/98]): ta 10,93 min (99 %) Exemplo 63: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilimidazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| (0,75 g, 5,61 mmol), benzaldeido (0,52 mL, 5,1 mmol), TMSCN (0,64 mL, 5,1 —mmol), HCl aquoso concentrado (10 mL), ortoformiato de trietila (13 mL, ex- cesso), NaBH, (0,227 g, 6 mmol) como descrito no método 4. Produção: 0,088 g (6,2 %); MS m/z 279,3 (M+H)*; *H RMN (400 s 178/322 -” MHz, DMSO- Ds): 5 4,78-4,80 (m, H); 5,04-5,05 (m, H); 5,17-5,19 (m, H); 6,23 (d, H, J=2,1Hz); 6,79 (dd, H, ºJ=9,1 Hz, íS=2,1 Hz); 7,24-7,27 (m, H); 7,30-7,36 (m, 4H); 7,59 (d, H, J=9,1 Hz); 8,89 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 6,43 min (97,8 %). —Exemplo64:1-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-5-(2,3,5-trifluorofenil)imidazolidin-4- ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,732 g, 5,5 mmol), 2,3,5-trifluorobenzaldeído (0,57 mL, 5 mmol), TMSCN (0,625 mL, 5 mmol), HCl aquoso concentrado (15 mL), ortoformiato de trietila (80mL, excesso), NaBH, (0,157 g, 4,14 mmol) como descrito no método 4. Produção: 0,037 g (2,2 %); MS m/z 333,2 (M+H)*; *H RMN (400 | MHz, DMSO- Ds): 5 4,77-4,78 (m, H); 5,19-5,21 (m, H); 5,43 (s, H); 6,67 (d, H, J=1,7 Hz); 6,79-6,82 (m, H); 7,17-7,19 (m, H); 7,48-7,54 (m, H); 7,65 (d, E: H, J=9,1 Hz); 9,13 (s, H); 9,18 (s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 7, 17min (98 %. Exemplo 65: 1-Amino-3-(1H-benzo[d]limidazol-5-i)-4-(4-metoxifenil)imida- Zzolidin-2-ona Exemplo 5 (0,35 mmol) foi dissolvido em 5 mL de ácido acético glacial e uma solução de nitrito de sódio (0,46 mmol (1,3 eq.), água 0,25 mL) foi adicionada.
A solução foi agitada durante 30 min em r.t. e subsequente- mente resfriada para 8ºC.
Depois disso pó de zinco (1,05 mmol, 3 eg) foi adicionado em porções sob agitação, pelo que a temperatura reacional não foi deixada exceder 15ºC.
A mistura foi também agitada durante 1 h a 12- 17ºC.
Em seguida o solvente foi removido e o produto foi purificado por meio deHPLC semi-preparativa.
Produção: 0,02 g (10,3 %); MS m/z: 324,5 [M+H]"; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,24-3,27 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,91-3,95 (m, 1 H); 5,46- 5,49 (m, H); 6,84 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,27 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,53 (dd, H, *J=8,8 Hz íJ=1,8 Hz); 7,66 (d, H, ºJ=8,8 Hz); 7,84 (d, H, “J=1,8 Hz); 9,21 (s, H); HPLC (214nm):ta6,51 min (95,2%) [B] Exemplo 66: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo!-6-il)-4-feniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2-
“ 179/322 4 « ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4-bromobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,187 g, 1 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,019 g, 0,1 mmol), carbo- nato de potássio (2 equiv., 0,276 9, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um fras- code reação eo frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 5 mL de dioxano foi adicionada ao frasco.
À reação foi agitada ao refluxo durante 18 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITES.
A almofada foi lava- da com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão redu- zida.
O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0310 %, o produto elui em cerca de 5 %). í A (8)-3-(3,4-diaminofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dissolvida em 2,5 mL de ácido clorídrico aquoso a 5 N e 0,25 mL de ácido fórmico foi : adicionado à solução.
A reação foi agitada ao refluxo durante 1 h antes da reação ser resfriada para 0ºC é a mistura reacional foi neutralizada com tampão (pH7) e amônia conc.. A camada aquosa foi em seguida extraída por meio de 25 mL de diclorometano três vezes.
As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e o solvente foi removido sob pressão redu- zida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de — clorofórmio-metanol (0310 %). O produto elui em cerca de 5 % metanol.
Produção: 0,143 g (51,3 %); MS m/z 280,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,124,16 (m, H); 4,81-4,85 (m, H); 5,70-5,74 (m, H); 7,22-7,26 (m, 2H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,37-7,39 (m, 2H); 7,45-7,47 (m, H); 7,58-7,59 (m, H); 8,14 (s, H); 12,37 (bs, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 7,87min(100%). Exemplo 67: (R)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-feniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de (R)-4-feniloxazolidin-2- ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4-bromobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,187 g, 1 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,019 g, 0,1 mmol), carbo- nato de potássio (2 equiv., 0,276 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol), HCI a SN (3,A4mL), ácido fórmico (0,343 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
Produção: 0,056 g (20,2 %); MS m/z 280,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,10-4,13 (m, H); 4,78-4,83 (m, H); 5,68-5,72 (m, H); 7,20-7,23 (m, 2H); 7,27-7,31 (m, 2H); 7,35-7,37 (m, 2H); 7,42-7,45 (m, H); 7,55-7,56 (m, H); 8,12 (s, H); 12,37 (br s, H) HPLC (A = 214 nm), [BJ]: ta 7,87min(100%). Exemplo 68: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-5-il)-4-isopropiloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-isopropiloxazolidin- 2-ona (0,065 g, 0,5 mmol), 4-lodobenzeno-1,2-diamina (0,117 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (1) (0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (0,276 9, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol), ortoformiato de trietila (3 mL) como descrito no método 5 Etapa D. : Produção: 0,012 g (9,8 %); MS m/z 246,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,71-0,72 (m, 3H); 0,79-0,81 (m, 3H); 1,85-1,90 (m, H); : 4,20-4,24 (m, H); 4,38-4,42 (m, H); 4,55-4,59 (m, H); 7,25 (bs, H); 7,51-7,66 (m,2H);8,20(s, H); 12,41-12,45 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 7,09 min (96,7 %). Exemplo 69: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-5-il)-4-benziloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-benziloxazolidin-2- ona (0,089 g, 0,5 mmol), 4-lodobenzeno-1,2-diamina (0,117 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (1) (0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (0,276 9, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol), ortoformiato de trietila (3 mL) como descrito no método 5 Etapa D.
Produção: 0,036 g (24,5 %); MS m/z 294,2 (M+H)*; '*H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 2,75-2,91 (m, 2H); 4,11-4,15 (m, H); 4,334,37 (m, H); 4,88-4,91(m,H);7,13-7,26 (m, 5H); 7,32-7,40 (m, H); 7,54-7,68 (m, H); 7,74- 7,79 (m, H); 8,20-8,22 (m, H); 12,43-12,48 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 8,93min (96,5 %). Exemplo 70: (48,5R)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-il)-4,5-difeniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de (4S,5R)-4,5-difenilo- —xazolidin-2-ona (0,479 g, 2 mmol), 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,374 9, 2 mmol), iodeto de cobre (1) (0,038 g, 0,2 mmol), carbonato de potássio (0,553 9, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,024 mL, 0,2 mmol), HCl a 5N (5,8 mL), ácido fórmico (0,582 mL) como descrito no método 5 Etapa D. Produção: 0,235 g (33,1 %); MS m/z 356,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 6,09 (d, H, J=8,3 Hz); 6,20 (d, H, J=8,3 Hz); 6,95-7,16 (m, 10H); 7,40 (bs, H); 7,49 (d, H, J=8,7 Hz); 7,73 (s, H); 8,15 (s, H); 12,40 (bs H) HPLC (A=214nm),[B]:ta 11,67 min (94,9 %). Exemplo 71: (48,58)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-metil-4-feniloxazolidin-2- ona A Etapa À As, Etapa B A “O TAI o ANO TX x o | Etapa C
NX
E Nes Etapa A: Carbamato de etila (2,14 9, 24 mmol) foi dissolvido em 27 mL de 1-propanol e 47,5 mL de NaOH aquoso recentemente preparado a 0,5 M foram adicionados. A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (2,36 g, 12 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. (DHQ),PHAL (0,156 g, 0,2 mmol) e (E)-prop-1-enilbenzeno (1,04 mL, 8 mmol) dissolvidos em 19 mL de 1-propanol foram adicionados, segui- dos por di-hidrato de osmato de potássio (0,074 g, 0,2 mmol) suspenso em 0,56 mL de NaOH aquoso a 0,5 M. A reação foi agitada a temperatura ambi- ente até a consumação completa do (E)-prop-1-enilbenzeno (controle de TLC). 60 mL de água foram adicionados e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de 60 mL de acetato de etila. A camada orgânica com- binada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de heptano-acetato de etila .
Produção: 0,74 g (41,5 %); MS m/z 224,3 (M+H)"; HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 10,67 min (95,5 %). Etapa B: 2 mmol do produto(0,446 g) obtido de Etapa A foram dissolvidos em uma solução a 0,2M de hidróxido de sódio em metanol. A reação foi agi- tada ao refluxo até o controle de TLC indicar completa consumação. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado. À camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
Produção: 0,335 g (94,5 %); MS m/z 178,3 (M+H)*; HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 11,41 min (100 %).
J Etapa C: . Produto (0,335 g, 1,89 mmol) obtido de Etapa B foi fornecido ' junto com 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,353 g, 1,89 mmol), carbonato de — potássio (0,522 g, 3,78 mmol) e iodeto de cobre (1) (0,036 g, 0,19 mmol) em um frasco reacional. O frasco foi purgado com argônio e uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina (0,022 g, 0,19 mmol) em 10 mL de dioxano foi adi- cionada. A reação foi agitada ao refluxo durante 14 h. Após resfriamento pa- ra 45ºC a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de CELI- TEº, a almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi con- centrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metano! (0->10 %).
Produção: 0,362 g (67,7 %); MS m/z 284,1 (M+H)'; HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,53 min (99,7 %).
O produto obtido do acoplamento catalizado por cobre (1) foi dis- solvido em 9,5 mL de HCI aquoso a 5 N e 0,954 mL de ácido fórmico foi adi- cionado. A reação foi agitada ao refluxo durante 1 hora após resfriamento para 0ºC. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradi- ente de clorofórmio-metanol (0310 %).
Produção: 0,288 g (78,7 %); Produção Total: 20,9 %; MS m/z 294,2 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 1,47 (d, 3H, J=5,8 Hz); 4,39-4,45 (m, H); 5,28 (d, H,
J=7,1 Hz); 7,14-7,23 (m, 2H); 7,26-7,30 (m, 2H); 7,37-7,46 (m, 3H); 7,52 (s, H); 8,11 (s, H); 12,35 (bs, H); HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,86 min (100 %). Exemplo 72: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazo|-6-il)-5,5-dimetil-4-feniloxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-5,5-dimetil-4- feniloxazolidin-2-ona (0,25 g, 1,81 mmol), 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,245 g, 1,31 mmol), iodeto de cobre (1) (0,025 g, 0,13 mmol), carbonato de potássio (0,362 g, 2,62 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,015 mL, 0,13 mmo!), HCl a 5 N (6,5 mL), ácido fórmico (0,648 mL) como descrito no méto- do5EtapaD.
Produção: 0,155 g (38,2 %); MS m/z 308,2 (M+H)*; *H RMN (400 SÍ MHz, DMSO- Ds): 5 0,90 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 5,46 (s, H); 7,25-7,34 (m, 5H); 7,41 (s, H); 7,49-7,52 (m, H); 7,64-7,66 (m, H); 8,14 (s, H); 12,36 (bs, H), : HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,65 min (99,6 %). Exemplo 73: (S)-3-(1H-benzo[dlimidazol-6-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2- ona Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-propoxibenzaldeído (7,32 9, 44,6 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (21,34 g, 59,75 mmol), soluçãoa1M de terc-butilato de potássio em THF (59,8 mL, 59,75 mmol) como descrito no método 5. Produção: 6,13 g (84,7 %) Etapa B: Produto obtido da etapa A (3 g, 18,48 mmol), carbamato de etila (4,94 9, 27,72 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (5,46 g, 27,72 mmol), (DHQ)-PHAL (0,72 g, 0,92 mmol), KOsSOsx2H,O (0,274 g, 0,74 mmol), NaOH aquoso a 0,5 M (112,8 mL, 56,4 mmol) Produção: 3 g (61 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (3 g, 10,16 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (300 mL). Produção: 1,21 g (46 %)
Etapa D: Produto obtido da etapa C (1,16 9, 5,25 mmol), 4 bromobenzeno-1,2-diamina (0,982 g, 5,25 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 9, 0,525 mmol), carbonato de potássio (1,451 g, 10,5 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,064 mL, 0,525 mmol), HCl a 5 N (162 mL), ácido fórmico (3,02 mL).
Produção: 0,650 g (47,5 %); Produção Total: 9,2 % MS m/z 338,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,97 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,69-1,78 (m, 2H); 3,81-3,84 (m, 2H); 4,22-4,26 (m, H);4,754,80 (m, H); 5,32-5,36 (m, H); 6,79-6,81 (m, 2H); 7,16- 7,21 (m, 3H); 7,46 (d, H, J=7,5 Hz); 7,60 (d, H, J=2,1 Hz); 7,90 (s, H), HPLC . (A = 214 nm), [B]: ta 10,67 min (98 %). Exemplo 74: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-i1)-4-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dio- " xin-7-il)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,7 M (21,4 mL, 36,5 mmol), brometo de trifenil fos- fônio (9,8 9, 27,43 mmol), 2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,A4Jdioxina-6-carbaldeído (3,0 g, 18,29 mmol), Produção: 1,6 9 (54,05 %).
EtapaB Benzilcarbamato (4,3 9, 28,7 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (11 g em 55 mL), (DHQ)2-PHAL (360 mg, 0,46 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (130 mg, 0,37 mmol), produto de Etapa A (1,5 9, 9,25 mmol), produção 900 mg (33 %) EtapaC Cloreto de tionila (1,6 mL, 21,88 mmol), produto de Etapa B (900 mg, 2,73 mmol), Produção: 500 mg (83,33 %) Etapa D Produto de Etapa C (500 mg, 2,26 mmol, 1,2-diamino-4-iodo benzeno (530 mg, 2,26 mmol), fluoreto de césio (515 mg, 3,39 mmol), iodeto de cobre (42 mg, 0,22 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (27 mg, 0,22 mmol). Produção: 180 mg (24,65 %), em seguida o produto acima (100 mg), ácido fórmico (3 mL), produção 75 mg (75 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (75 mg, 0,22 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,22 mL). Produção: 45 mg (54,21 %), MS m/z 338,2 (M+H)*; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 9,42 (s, H); 7,91 (s, H); 7,78-7,76 (m, H); 7,60-7,58 (m, H); 6,92 (s, H); 6,87-6,79 (br m, 2H); 5,75- 5,72 (m, H); 4,84-4,80 (m, H); 4,15-4,13 (m, 5H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 9,01 min (99,49 %). Exemplo 75: (S)-4-(benzo[d][1,3]Jdioxol-6-i)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-il)oxa- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A s n-Butil lítio a 1,5 M (28,95 mL, 66,60 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (23,79 g, 66,560 mmol), piperonal (5,0 g, 33,30 mmol). Produ- : ção: 3,6 g (73 %) EtapaB Benzilcarbamato (6,0 g, 40,5 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (30 mL), (DHQ)2-PHAL (530 mg, 0,5 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (200 mg, 0,4 mmol), produto de Etapa A (2,0 g, 13,5 mmol). Produ- ção: 980 mg (23 %) EtapaC Cloreto de tionila (1,66 mL, 22,85 mmol), produto de Etapa B (0,9 g, 2,85 mmol). Produção: 450 mg (76,2 %) Etapa D Produto de Etapa C (450 mg, 2,17 mmol), 1,2-diamino4-bromo benzeno (406 mg, 2,17 mmol), fluoreto de césio (659 mg, 4,34 mmol), iodeto de cobre (62 mg, 0,32 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (50 mg,0,43 mmol). Produção: 250 mg (36,7 %), em seguida o produto acima (230 mg), ácido fórmico (5 mL). Produção: (100 mg, 40 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (100 mg, 0,31 mmol) em — acetonaeHCla1M em éter (0,4 mL, 0,37 mmol). Produção: 35 mg, MS m/z 324,2 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,41 (s, H); 7,90 (s, H); 7,77-7,75 (m, H); 7,59-7,56 (m, H); 7,04 (s, H); 6,91-6,84 (br m, 2H); 5-97-
5,96 (m, 2H); 5,78-5,74 (m, H); 4,85-4,81 (m, H); 4,19-4,15 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 8,99 min (98,77 %). Exemplo 76, 77: 3-(1H-benzo[dlimidazol-6-il)—-4,5-bis(4-propoxifenil)oxa- zolidin-2-ona, diastereômeros 1 e 2 SO E A teh AO O Wo O o No O o Etapa C SE Fes, ao o O o HNÇO
Y 7 x 9/7 Xe SS "o em eme creo! : HAN. NO N NO lo DIY EtapaÃA Cloreto de tionila (5,75 mL, 77,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-(4-propoxifenil)acético (3 g, 15,5 mmol) em cloro- fórmio (30 mL) a 0ºC e agitado durante a noite. A mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido como óleo.
Uma solução de cloreto de ácido (3 g, 14,15 mmol) em diclorometano foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de tricloreto de alumínio (2,22 9, 16,7 mmol) e propóxi benzeno (1,75 g, 12,86 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0ºC e agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter composto bruto. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 2,5 g (51,86 %) do produto como sólido. Etapa B
Nitrito de t-butila (0,93 mL, 7,76 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto de Etapa A (2 g, 6,41 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) a 0ºC e agitado durante 10 min.
HCl a 5 M em iso-1- propanol (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0ºC e agi- tado durante4h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre solução de bicarbo- nato de sódio saturada e acetato de etila, Camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,5 g " (68,80 %) do produto como sólido.
Etapa C : 10 % de PdC (800 mg) foram adicionados a uma solução agita- dado produto de Etapa B (1,5 g, 4,40 mmol), clorofórmio (6,6 mL, 88,25mol) em etanol (20 mL) foi hidrogenado durante durante a noite a 75 psi em um aparato par.
A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com etanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter composto sólido que foi agitado em pentano durante 15 min e o sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 1,4 g (97,22 %) do produto como sólido.
Etapa D Trifosgênio (800 mg, 2,70 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa C (1,75 g, 5,40 mmol) em diclorometano (20 ml) a10ºC, Trietilamina (1,2 mL, 8,12 mmol) foi adicionado à mistura rea- cional a 0ºC e agitado durante 1 h em temperatura ambiente.
A mistura rea- cional foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de bi- carbonato de sódio saturada, água e salmoura, secadas sobre sulfato de —sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter 1,2 g (63,82 %) do produto como sólido branco.
Etapa E
Uma mistura do produto de Etapa D (750 mg, 2,11 mmol), 1, 2- diamino 4-bromo benzeno (400 mg,2,11 mmol), fluoreto de césio (650 mg, 4,3 mmol) e iodeto de cobre (60 mg, .32 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 min. 1, 2-diaminociclo-hexano (40mg,.35 mmol) foi adicionado à mistura reacional, purga continuada por mais 5 min e agitada durante a noite a 110-115ºC em um tubo selado.
A mis- tura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com clorofór- mio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando4% de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 650 mg (66,80 %) do produto como sólido.
Etapa F . Uma mistura do produto de Etapa E (650 mg) e ácido fórmico s (10 mL) foi agitada 1 h a 70-8B0ºC e mistura reacional foi concentrada sob ' 15 pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio.
Camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Este foi purificado por HPLC preparativa.
Produção: 170 mg EtapaG 140 mg do produto de Etapa F foram purificados por HPLC qui- ral.
Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm); 5u Fase móvel: Hexano: Etanol (75:25) Taxa de fluxo: 18 mL/min O mL preparativo obtido foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida.
Produção 60 mg (9 %) de diastereômero, 1,60 mg (9 %) de diastereômero 2. Diastereômero 1* HCI HCl a 1 M em éter (18 mL) foi adicionado a uma solução agitada da base livre de Etapa G (60 mg, 0,13 mmol) em acetona (3 mL) a 5ºC e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada em vácuo e codestilada com água. Produção: 50 mg (73,52 %). MS m/z 472,4 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 14,50 (bs, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,66(d, 1H); 6,98 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,73(d, 2H);6,64(d,2H);6,15-6,07 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,73(t, 2H); 1,66-1,58 (m, 4H); 0,94-0,85(m, 6H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 16,99 min (100 %). Diastereômero 2* HCI HCl a 1 M em éter (16 mL) foi adicionado a uma solução agitada da base livre de Etapa G (60 mg, 0,13 mmol) em acetona (3 mL) a 5ºC e agitado 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada em vácuo e codestilada com água. produção 50 mg (73,52 %), MS : m/z 472,4 (M+H)*, H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 14,50 (bs, 1H); 9,34 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,76(d, 1H); 7,66(d, 1H); 6,98 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 6,73 (d, * 2H); 6,64 (d, 2H); 6,15-6,07 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 1,66-1,58 (m, 4H);0,94-0,85 (m, 6H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 16,96 min (100 %) Exemplo 78, 79: 3-(1H-benzo[dlimidazol-6-il)-5-fenil-4-(4-propoxifenil)o- xazolidin-2-ona DA Etapa À SOS oo Espe : Oo TT NDo No OG o OH a Femê Ferro Fr No O o o O oH No We. o º N. NO
IIS OS Bastras! Etapa A Uma mistura de 4-propóxi acetofenona (20 g, 0,12 mol), enxofre (17,59,0,27 mol), morfolina (75 mL, 0,9 mol) e ácido p-tolueno sulfônico (2 g) foi agitada durante 5 h a 130ºC.
A mistura reacional foi vertida em 500 mL de água gelada e agitada durante a noite.
O sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para obter composto bruto.
O composto bruto e 10 % de hidróxido de potássio em etanol (400 mL) foram refluxados durante a noite. —Etanolfoiremovido em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em água e acidificado (PH-2) usando HCl a 4 N.
O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado em vácuo para obter composto bruto.
Este foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de ace- tato de etila em éter de petróleo.
Produção: 9 g (40,90 %) EtapaB Cloreto de tionila (9,6 mL, 129 mmol) foi adicionado a uma solu- : ção agitada do produto de Etapa A (5 g, 25,8 mmol) em clorofórmio (60 mL) ' a 0ºC e agitado durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob - pressão reduzida para fornecer cloreto de ácido como óleo.
Uma solução de cloreto de ácido (5 9, 23,6 mmol) em benzeno (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de tricloreto de alumínio (4 g, 30,66 mmol) em benzeno (30 mL) a 0ºC e agitada durante 4 h em temperatura ambiente.
À mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com so- lução de bicarbonato de sódio saturada, água, solução de salmoura, seca- das sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petró- leo como eluente para fornecer 2 g de produto (30,75 %) como sólido.
EtapaC Nitrito de t-butila (1 mL, 8,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto de Etapa B (1,8 9, 7,08 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) a 0ºC e agitado durante 10 min.
HCl a 5 M em isopropa- nol (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0ºC e agitado durante 4h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila.
Camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto.
Este foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,4 g (70 %) de pro- dutocomo sólido.
Etapa D % de PdC (700 mg) foram adicionados a uma solução agita- da do produto de Etapa C (1,4 9, 4,50 mmol), clorofórmio (7,5 mL, 90 mmol) em etanol (20 mL) e hidrogenados durante a noite a 75 psi em um aparato 10 Parr.
A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com etanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o : composto sólido, que foi agitado em pentano durante 15 min, o sólido preci- pitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 1,3 g (97,74 %) de produ- ' to como sólido.
EtapaE Trifosgênio (720 mg, 2,34 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa D (1,3 g, 4,8 mmol) em diclorometano (20 mL). Trietilamina (1 mL, 7,22 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0ºC e agitado durante 1 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas sucessivamente com solução de bicarbonato de só- dio saturada, água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas sob pressão reduzida para obter 1 g (70,42 %) do produto como sólido branco.
Etapaf Uma mistura do produto de Etapa F (750 mg, 2,53 mmol), 1, 2- diamino 4-bromo benzeno (480 mg,2,53 mmol), fluoreto de césio (760 mg,5 mmol) e iodeto de cobre (80 mg, 42 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL) foi pur- gada com gás de argônio durante 15 min. 1,2-Diaminociclo-hexano (50 mg, 43 mmol) foi adicionado à mistura reacional, purga continuada por mais 5 min e agitada durante a noite a 110-115ºC em um tubo selado.
A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com clorofórmio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) u- sando 4 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer 700 mg (70 %) do produto como sólido.
EtapaG Uma mistura do produto de Etapa F (700 mg) e ácido fórmico (10 mL) foi agitada 1 h a 70-80ºC e mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio.
A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Este foi purificado por HPLC . preparativa usando as seguintes condições para fornecer os diastereômeros ? mistos. - Coluna: Gemini C18 (50x30 mm) 104 Fase móvel: Acetato de amônio a 10 m (Aq) Metanol T%B: 0/50, 3/50, 12/80, 18/80, 18,1/50 Taxa de fluxo: 35 mL/Min.
Os mL's preparativos obtidos foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, sal- moura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão re- duzida para fornecer 200 mg do produto como sólido.
Separação dos diastereômeros 150 mg da mistura de diastereômeros foram purificados por H- PLC quiral usando as seguintes condições.
Coluna: CHIRALPAK IA (250x4,6mm); Su Fase móvel: Hexano: Etanol (70:30) Taxa de fluxo: 128 mLUmin Os mL's preparativos obtidos foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, sal- moura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão re- duzida para fornecer 70 mg (9,85 %) de diastereômero 1 e diastereômero 2 sl +. como sólido.
Conversão no sal de HCI HCl a 1 M em éter (.2 mL) foi adicionado a uma solução agitada | de diastereômero 1 (70 mg, 0,17 mmol) em acetona (3 mL) a 5ºC e agitado 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água para fornecer 50 mg (65,87 %) de HCI de diastereômero 1 como sólido.
IH-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 14,50 (bs, 1H); 9,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,21-7,09 (m, 4H); 6,88 (d, 2H); 6,60 (d,2H);6,22-6,14 (q, 2H); 3,70 (t, 2H); 1,60-1,55 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); MS= 414 (M+1) 7 HCl a 1 M em éter (.2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de diastereômero 2 (70 mg, 0,17 mmol) em acetona (3 mL) a 5ºC e agitado " 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e codestilada com água para fornecer 50 mg (65,87 %) de HCI de diastereômero 2 como sólido. 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 14,50 (bs, 1H); 9,44 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,20-7,09 (m, 5H); 6,88 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,22-6,14 (q, 2H); 3,70 (t, 2H); 1,62-1,53 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); MS= 414(M+1); HPLC-98,88 %. Exemplo 80: (S)-4-(4-(2-(piperazin-1-i)etóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-6- i)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa À n-Butil lítio a 1,5 M (5,7mL, 11,97 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (3,4 g, 9,58 mmol), 4-(2-(4-tercbutil-oxicarbonil-piperazin-1-i)etóxi) benzaldeído (31,6 g, 4,79 mmol). Produção: 1,5 g (94,32 %) Etapa B Hipoclorito de t-butila (1,6 mL, 20,93 mmol), benzilcarbamato (219, 20,45 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,55 g em 34 ml), (DHQ)2PHAL (170 mg, 0,22 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (66 mg, 0,28 mmol), Produto de Etapa A (1,50 g, 4,518 mmol), purificação por
“ HPLC preparativa: coluna: Chiral pak ADH (19 x 250 mm) 10u, fase móvel: hexano: álcool! de isopropila (80:20), taxa de fluxo: 15 mL/min.
Produção: 1,0 g de 76d (44,3 %) Etapa C 5 10 % de PdC (100 mg), produto de Etapa B (600 mg, 1,2024 mmol), balão de hidrogênio durante 2 h.: 1, 1-carbonildiimadazol (279 mg, 2,3012 mmol). Produção: 420 mg (92,4 %) Etapa D Produto de Etapa C (420 mg, 1,0632 mmol), 1,2-diamino- 4- bromo benzeno (200 mg, 1,06 mmol), fluoreto de césio (240 mg, 1,59 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (20 mg), iodeto de cobre (20 mg). Produção: 110 í mg (22 %). Em seguida o produto acima (200 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido - em ácido fórmico.
Produção: 150 mg (73,9 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (60 mg, 0,14 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,3 mL, 0,3242 mmol). Produção: 40 mg, MS m/z 407,1 (M-H)*; 1H-RMN 400 mHz, CD30OD): 5 9,33 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,70 (dd, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 4,88 (2H, fundido com solvente); 4,39 (s,2H); 4,26 (t, 1H); 3,68-3,60 (m,8H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta14/51min(100%). Exemplo 81: (S)-4-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-3-(1H-benzo) dlimidazol-6-il)oxa- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,5 M (11,4 mL, 17 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (6,0 9, 17 mmol), 4-(2-morfolinoetoxibenzaldeído) (2 g, 8,51 mmol). Produção: 1,6 g (80,8 %) Etapa B Hipoclorito de t-butila (2,3 mL, 20,93 mmol), benzilcarbamato (3,20 g,20,45mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,1 g em 6,4 mL), (DHQ)2PHAL (270 mg, 0,34 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (100 | mg, 0,28 mmol), produto de Etapa A (1,60 g, 6,87 mmol). Produção: 1,0 g
. (36,23 %) Etapa C Cloreto de tionila (1,5 mL, 20 mmol), produto de Etapa B (1,0 9, 2,5 mmol). Produção: 400 mg (54,79 %) EtapaD Produto de Etapa C (400 mg, 0,73 mmol), 4-bromo 1,2-diamino benzeno (140 mg, 0,74 mmol), fluoreto de césio (166 mg, 1,09 mmol), 1,2- diaminociclo-hexano (0,3 mL), iodeto de cobre (10 mg). Produção: 200 mg (37,02 %). Em seguida o produto acima (150 mg, 0,376 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico. Produção: 80 mg (52,28 %). : Conversão em sal de HCl: base livre (80 mg, 0,2 mmol) em ace- tona e HCl a 1 M em éter (0,43 mL,0,43 mmol). Produção: 50 mg (53,76 %), . MS m/z 409,3 (M+H)*; (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,39 (s, 1H); 7,90 (s, 1H);
15. 7,74(d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 5,80 (t 1H); 4,85 (t 1H); 4,37 (s,2H); 4,16 (t, 1H); 3,84-3,89 (bs,5H); 3,48 (t,3H); 3,16 (bs,2H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 4,64 min (94,3 %). Exemplo 82: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol!-6-il)-4-(2,3-difluorofenil)oxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 6. Etapa A Cianeto de potássio (5,7 g, 87,96 mmol), 2,3-difluoro benzaldeíi- do (10,0 g, 70,368 mmol), carbonato de amônio (33,14 g, 211,10 mmol), á- gua (125 mL: 75 mL). Produção: 10,0 g (67,0 %). EtapaB Produto de Etapa A (10 g, 25,684 mmol), 10 % de NaOH (100 mL), produção 22,0 g. Etapa C | Cloreto de tionila (8 mL), produto de Etapa B (22,0 g bruto), me- tanol(100mL). Produção: 5,0 g (35,15 %). Etapa D Produto de Etapa C (5 g, 24,87 mmol), boroidreto de sódio (2,8
“ 9, 74,62 mmol), etanol (100 mL). Produção: 4,0 g (92,96 %). Etapa E Trietilamina (6,4 mL, 46,24 mmol), anidrido de Boc (6,8 mL, 30 mmol), produto de Etapa D (4,0 g, 23,12 mmol), diclorometano (100 mL). Produção 4,5g bruto.
Etapa F Cloreto de tionila (3,9 mL, 52,744 mmol), produto de Etapa E (1,8 9, 6,593 mmol), tetra-hidrofurano (75 mL). Produção: 1,2 g (87,0 %) Etapa G Produto de Etapa F (500 mg, 2,51 mmol), 1,2-diamino 4-iodo benzeno (460 mg, 2,51 mmol), fluoreto de césio (570 mg, 3,76 mmol), 1, 4- : dioxano (15 mL), 1,2-diaminociclo-hexano (28 mg, 0,25 mmol), iodeto de cobre (45 mg, 0,25 mmol). Produção: 350 mg (45,6 %). . Produto de Etapa G (300 mg, 0,1 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção 150 mg (47,6%). Conversão no cloridrato: Éter-HCl a 1M (0,57mL, 0,57 mmol), base livre (150 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL). Produção: 140 mg (84,9 %), MS m/z: 314 [M-11; *H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,35 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,77 (d, 1H);7,57 (d, 1H); 7,41-7,14 (m, 3H); 6,12 (t, 1H); 4,92 (t, 1H); 4,37 (m, 1H); HPLC ([AJ): ta 9,76 min (100 %) Exemplo 83: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(3-fluorofenil)oxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. EtapaB Hipoclorito de t-butila (5,6 mL, 49,25 mmol), benzilcarbamato (7,42 g, 49,12 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (2,0 g em 125 mL), (DHQ).PHAL (637mg, 0,82 mmol), 3-fluoro estireno (2,0 g, 16,37 mmol), di- hidrato de osmato de potássio (240 mg, 0,65 mmol). Produção 1,01 g (21,13 % Etapa C Cloreto de tionila (2,3 mL, 31,50 mmol), produto de Etapa B (1,0
9, 3,46 mmol). Produção: 510 mg (81,47 %) Etapa D Produto de Etapa C (500 mg, 2,76 mmol), 4-bromo-1,2-diamino benzeno (516 mg, 2,76 mmol), fluoreto de césio (630 mg, 4,14 mmol), 1,2- diaminociclo-hexano (47 mg, 0,41 mmol), iodeto de cobre (80 mg, 0,41 mmol). Produção: 130 mg (39,39 %). Em seguida o produto acima (450 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico.
Produção: 450 mg (96,77 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (440 mg, 1,48 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (1,8 mL, 1,8 mmol). Produção: 60 mg (74 %), MS m/z298,2 (M+H)*; 'H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,35 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,25-7,41 (m, 3H); 7,13-7,09 (m, 1H); 5,88 í (t, 1H); 4,88 (t, 1H); 4,21 (a,1H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 8,93 min (100 %). : Exemplo 84: (8)-3-(1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-4-(3-fluoro-S-(trifluorometiN)fe- ' nil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 6. Etapa A 3-Fluoro-5-trifluorometil benzaldeído (200 mg, 1,041 mmol), cia- neto de potássio (85 ma, 1,301 mmol), carbonato de amônio (490 mg, 3,123 mmol) etanol (5 mL), água (2 mL). Produção: 250 mg (91,58 %) EtapaB Composto de Etapa A (250 mg, 0,954 mmol) em 10 % de hidró- xido de sódio aquoso (5 mL). Produção: 900 mg.
Etapa C Cloreto de tionila (0,2 mL, 2,8489 mmol), composto de Etapa B (225mg,0,9498 mmol), metanol (5 mL). Produção 150 mg (63,03 %). Etapa D Boroidreto de sódio (45 mg, 1,195 mmol), produto de Etapa C (100 mg, 0,398 mmol), metano! (5 mL). Produção: 75 mg (85,23 %). Etapa E Trietilamina (3,1 mL, 22,422 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (2,8 mL, 12,332 mmol), produto de Etapa D (2,5 g, 11,211 mmol), diclorome- tano (50 mL), HPLC preparativa quiral: Coluna: ChiralPaki AD-H
. (250x4,6mm) 5u, fase móvel: hexano: IPA: DEA (95:05:0,1), taxa de fluxo: 1,0 mL/min.
UV: 265 nm, temp 25 ºC, produção 310 mg (8,61 %). Etapa F Cloreto de tionila (0,55 mL, 7,678 mmol), produto de Etapa D (310mg,0,9598 mmol), tetra-hidrofurano (10 mL). Produção: 200 mg (83,68 %). Etapa G Produto de Etapa F (300 mg, 1,205 mmol), 4-bromo- 1,2. diaminobenzeno (225 mg, 1,205 mmol), fluoreto de césio (275 mg, 1,807 mmol), iodeto de cobre (23 mg, 0,121 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), 1,2- diamino ciclo-hexano (14 mg, 0,121 mmol). Produção: 210 mg (49,07 %). : Produto de Etapa G (210 mg, 0,592 mmol), ácido fórmico (5 mL). ' Produção: 175 mg (81,40 %). z Conversão no cloridrato: HCl a 1 M em éter (0,20 mL, 0,247 mmol), base livre (75 mg, 0,206 mmol), acetona (3 mL). Produção: 75 mg (90,36 %). MS m/z: 366 [M+H]"; 'H-RMN (DMSO ds, 500 MHz): 5 9,36 (bs, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,80- 7,75 (m, 3H); 7,74 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 6,07 (t, 1H); 4,91 (t, 1H); 4,25 (t, 1H); HPLC ([A]): ta 8,72 min (96,47 %) Exemplo 85:(S)-3-(1H-benzo[dlimidazol-6-il)-4-(3-clorofenil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,5 M (28,5 mL, 42,7 mmol), brometo de metil trife- nil fosfônio (11,44 g, 32,02 mmol), 3-cloro benzaldeído (3 g, 21,35 mmol). Produção: 1,6g (54,20%). Etapa B Benzilcarbamato (5 g, 33,69 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (1,3 g em 79 mL), (DHQ)2PHAL (420 mg, 0,54 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (160 mg, 0,43 mmol), produto de Etapa A (1,5 g,10,86 mmol). Produção: 850 mg (25,75 %) Etapa C Cloreto de tionila (1,74 mL, 23,6 mmol), produto de Etapa B (900
. mg, 2,95 mmol). Produção: 450 mg (77,58 %) Etapa D Produto de Etapa C (330 mg, 1,67 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (390 mg, 1,67 mmol), fluoreto de césio (380 mg, 2,51 mmol), 1, 2- diaminociclo-hexano (21 mg, 15 mmol), iodeto de cobre (35 mg,15 mmol). Produção: 110 mg (22 %). Em seguida o produto acima (70 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico.
Produção: 55 mg (76,38 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (55 mg, 0,17 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,17mL). Produção: 35 mg (57,37 %), MS m/z 314,1 (M+H)'; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,42 (br s, H); 7,94 (s, H); 7,78-7,76 (m, H); 7,60-7,55 (m 2H); 7,39-7,36 (br m, 3H); 5,91-5,87 (m, H); : 4,91-4,86 (m, H); 4,24-4,20 (m, H), , HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 10,51 min ' (97,16%). : Exemplo 86: (S)-3-(1H-benzol[d]imidazo!-6-il)-4-(4-clorofenil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,5 M (21 mL, 21,135 mmol), brometo de metil trife- nil fosfônio (19,068 g, 53,35 mmol), 4-cloro benzaldeído (5 g, 35,56 mmol). Produção: 2,5 g (50,9 %). EtapaB Benzilcarbamato (1,5 g, 10,869 mmol), hidróxido de sódio aquo- so a 0,4 M (1,3 g em 81 mL), (DHQ)2PHAL (420 mg, 0,54 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (160 mg, 0,43 mmol), produto de Etapa A (1,5 g, 10,869 mmol). Produção: 1,2 g (36,19 %). EtapaC Cloreto de tionila (2,3 mL, 31,47 mmol), produto de Etapa B (1,2 9, 3,934 mmol). Produção: 0,6 g (50,1 %). Etapa D Produto de Etapa C (400 mg, 2,08 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (390 mg, 2,03 mmol), fluoreto de césio (460 mg, 3,04 mmol), 1,2- diaminociclo-hexano (23 mg, 0,2 mmol), iodeto de cobre (38 mg, 0,203 | mmol). Produção: 340 mg (55,2 %). Em seguida o produto acima (300 mg,
. 0,99 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico 5 mL.
Produção: 170 mg (54,86 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (170 mg, 0,54 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,65 mL). Produção: 120 mg (63,5 %), MS m/z 3141 (MH); *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 9,34 (s, H); 7,90 (s, H); 7,75-7,73 (m, H); 7,56-7,54 (m, H); 7,47-7,40 (br m, 4H); 5,89-5,86 (m, H); 4,90-4,86 (m, H); 4,21-4,18 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 10,56 min (94,89 %). Exemplo —87: (S)-3-(1H-benzoldlimidazol-6-il)-4-[4-(3-clorofenil)fenilJoxa- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. : Etapa À , n-Butil lítio a 1,5 M (31,2 mL, 46 mmol), brometo de fenil magné- i sio metila (16,50 g, 46 mmol), 4-(3-clorofenil) benzaldeído (5 g, 23 mmol). Produção: 3,5g(70,99%). Etapa B 1,3Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2-diona (2,8 g, 14,20 mmol), tbutilcarbamato (3,3 g, 28,30 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (58 mL), (DHQ)PHAL (182 mg, .25 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (140 mg, 0,38 mmol), produto de Etapa A (2 g, 9,35 mmol). Produção: 600 mg (18,51 %) Etapa C Cloreto de tionila (0,55 mL, 4,87 mmol), produto de Etapa B (300 mg, 0,57 mmol). Produção: 150 mg (65,21 %) EtapaD Produto de Etapa C (260 mg, 0,73 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (140 mg, .74 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,85 mmol), iodeto de cobre (14 mg), 1, 155 mg (42,34 %). Em seguida o produto acima (150 mg), trietilortoformiato (1 mL), foi purificado por HPLC preparativa quiral Coluna: CHIRALPAK 1A (250x4,6mm); 54, fase móvel: hexano: EtOH: DEA (70:30:0,1), taxa de fluxo: 18 mL/min, U.V:254 nm, Produção: 55 mg (36,66 %), MS m/z 390,2 (M+H)*;
' 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,18 (s, H); 1,68-1,66 (m, 4H); 7,59-7,57 (m, H); 7,51-7,49 (m, 3H); 7,47-7,38 (br m, 2H); 7,32-7,30 (m, H); 5,85-5,81 (m, H); 4,89-4,85 (m, H); 4,21-4,17 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 14,40 min (100 %) Exemplo 88: (S)-3-(1H-benzo[dlimidazol-6-i)-4-[3-(3-clorofenil)fenilJ|oxazoli- din-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,5 M (31 mL, 46 mmol), brometo de fenil magnésio metila (16,5 mmol, 46 mmol), 3-(3-clorofenil)-benzaldeído (5 g, 23 mmol). Produção: 3,6 g (72,72 %) . Etapa B 1,3-Dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,-diona (1,4 g,7,10 mmol), t- ' butilcarbamato (1,7 9g,14,50 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (29 mL), (DHQ)=PHAL (95 mg,.12 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (70 mg), produto de Etapa A (1 g, 4,8 mmol). Produção: 610 mg (37,62 %) Etapa C Cloreto de tionila (1 mL, 13,78 mmol), produto de Etapa B (600 mg, 1,73 mmol). Produção: 420 mg (88,98 %) EtapaD Produto de Etapa C (300 mg, 1,10 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (210 mg,1,12 mmol), fluoreto de césio (340 mg,2,20 mmol), iodeto de cobre (35 mg,.15 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (21mg,.15 mmol). Pro- dução: 250 mg (60 %), em seguida o produto acima (230 mg), trietilortofor- miato(5mL). Produção: 100 mg (41,66 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (80 mg, .2 mmol) em ace- tona e HCl a 1 M em éter (0,2 mL). Produção: 50 mg (57,47 %), MS m/z 390,2 (M+H)*; *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,34 (br s, H); 7,94 (s, H); 7,84 (s, H); 7,75-7,73 (m 2H); 7,63-7,61 (m, 3H); 7,51-7,42 (br m, 4H); 5,95- 5,91 (m,H);4,94-4,90 (m, H); 4,32-4,28 (m, H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 14,32 min (100 %). Exemplo 89: (S)-3-(1H-benzo dlimidazol-6-il)-4-(4-(4-fenilpiperazin-1-iN)fe-
º niloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A n-Butil lítio a 1,5 M (3,2M; 12,9 mL, 41,35 mmol), brometo de metiltrifenil fosfônio (11,0 g, 31,01 mmol), 4-(4-fenilpiperazin-1-i)fenil car- baldeído (5,5 g, 20,67 mmol). Produção: 2,6 g (47,7 %) Etapa B Hipoclorito de t-butila (2,9 mL, 25,41 mmol), benzilcarbamato (3,9 g, 25,83 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (1,0 g em 58 mL), (DHO)-PHAL (320 mg, 0,41 mmol), produto de Etapa A (2,2 9,8,33 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (100 mg, 0,28 mmol). Também purificação . por HPLC preparativa, produção 550 mg (15,32 %) : Etapa C ' Cloreto de tionila (0,75 mL, 10,20 mmol), produto de Etapa B (550mg,1,27 mmol). Produção: 280 mg (68,29 %) Etapa D Produto de Etapa C (250 mg, 0,77 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (180 mg, 0,77 mmol), fluoreto de césio (170 mg, 1,45 mmol), 1,2- diaminociclo-hexano (10 mg,0,09 mmol), iodeto de cobre (14 mg,0,07 mmol). Produção: 130 mg (39,39 %) Em seguida o produto acima (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico.
Produção: 80 mg (66,66 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (70 mg, 0,16 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,2 mL, 0,20 mmol). Produção: 60 mg (74 %), —1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 9,48 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,25-7,30 (m, 4H); 7,02-6,97 (m, 5H); 5,74 (t, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,18 (t, 3H); 3,29 (s, TH); MS=440 (M+1) Exemplo 90: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-6-il)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-i)fe- niloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A | n-Butil lítio a 1,5 M (20 mL, 29,42 mmol), brometo de metil trifenil |
203/322 | fosfônio (110,50 g, 29,42 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenil carbaldeído (3 ' g, 14,70 mmol). Produção: 2 g (67,3 %) Etapa B Benzilcarbamato (4,48 g, 29,70 mmol), hidróxido de sódio aquo- soab4M(60,5mL, 30,2 mmol), (DHQ)2PHAL (385 mg, 0,50 mmol), produ- to de Etapa A (2 g, 9,90 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (145 mg, 0,40 mmol). Outra purificação por HPLC preparativa, produção 1 g (27,39 %) Etapa C Cloreto de tionila (0,8 mL, 10,84 mmol), produto de Etapa B (0,5 g 1,35mmol). Produção: 170 mg (48,57 %) Etapa D Produto de Etapa C (350 mg, 1,34 mmol), 1,2-diamino 4-iodo . benzeno (250 mg, 1,34 mmol), fluoreto de césio (300 mg, 2,01 mmol), 1,2- - diaminociclo-hexano (12 mg, 0,34 mmol), iodeto de cobre (25 mg, 0,134 mmol). Produção: 130 mg (26,53 %) Em seguida o produto acima (120 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico.
Produção: 70 mg (58,33 %) Conversão em sal de HCI: Base livre (70 mg, 0,18 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,4 mL, 0,408 mL). Produção: 55 mg (67,07 %), MS m/z 378,4 (M+HY, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 2,51 (s, 3H); 2,76 (s, 2H); 3,05-3,07 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,75-3,77 (m, 2H); 4,14-4,18 (m, H); | 4,82-4,86 (m, H); 5,74-5,78 (m, H); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,59-7,61 (m, H); 7,76-7,78 (m, H); 7,92-7,93 (m, H); 9,55 (s, H); 11,25 (bs, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 5,23min (96,7 %) Exemplo 91: (S)-3-(1H-benzold imidazol-6-i)-4-(3-(4-fenilpiperazin-1-il)fe- nil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa À n-Butil lítio (1,8M; 12 mL, 15,13 mmol), brometo de metil trifenil fosfônio (5,40 g, 15,13 mmol), 3-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil) carbaldeído (2,0 g, 7,52 mmol). Produção: 1,8 g (92,78 %)
í Etapa B Hipoclorito de t-butila (2,3 mL, 20,45 mmol), benzilcarbamato (3,10 g, 20,45 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (830 mg em 54mL), (DHO)2PHAL (265 mg, 0,34 mmol), produto de Etapa A (1,80 9,6,80 mmol), — dihidratode osmato de potássio (100 mg, 0,28 mmol). Também purificação por HPLC preparativa.
Produção; 425 mg (14 %) Etapa C Cloreto de tionila (0,81 mL, 10,81 mmol), produto de Etapa B (400 mg, 1,35 mmol). Produção: 200 mg (68,96 %) EtapaD Produto de Etapa C (200 mg, 0,62 mmol), 1,2-diamino 4-iodo . benzeno (115 mg, 0,62 mmol), fluoreto de césio (190 mg,1,24 mmol), 1,2- . diaminociclo-hexano (10 mg,0,08 mmol), iodeto de cobre (17mg,0,09 mmol). . Produção: 130 mg (50 %) Em seguida o produto acima (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico.
Produção: 100 mg (81,96 %) Conversão em sal de HCl: Base livre (100 mg, 0,23 mmol) em acetona e HCl a 1 M em éter (0,5 mL, 0,5 mmol). Produção: 65 mg (56,53 %), MS m/z 440,4 (M+H), 1H-RMN (400 mHz, DMSO-ds): à 9,52 (s, 1H); 7,96(s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,65(t, 3H); 7,77-7,20 (m, 5H); 7,02-6,96 (m,2H); 6,87 (d, 1H); 5,79 (t, 1H); 4,86 (t, 1H); 4,19 (1, 1H); 3,42 (bs, 8H), HPLC (A = 214 nm), [AJ: ta 11,36min (100 %) Exemplo 92: (S)-3-(2-metil-1H-benzo[d imidazol-6-il)-4-feniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de (S)<4Jeniloxazolidin-2-ona (1 equiv., 0,163 g, 1 mmol), 4lodobenzeno- 1,2-diamina (1 equiv., 0,234 g, 1 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,019 9, 0,1 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,304 9, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,1 equiv., 0,012 mL, 0,1 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco.
À reação foi agitada a 95ºC durante 20 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de celita.
A almofada foi la-
« vada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metano! (0210 %, o produto elui em cerca de 5 %). Produção: 0,215 g (80 %); MS m/z 270,3 (M+H)* O (S)-3-(3,4-diaminofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dissolvido em 12 mL de ortoacetato de trietila e a reação foi agitada a 150ºC durante 0,5 h antes da reação ser resfriada. O excesso de ortoacetato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando gradiente de clorofórmio-metanol (0210 %), seguido por H- PLC preparativa usando um gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético. . Produção: 0,095 g (23,3 %); MS m/z 294,2 (M+H)'; 1H RMN (400 : MHz, DMSO-D;): 5 2,67 (s, 3H); 4,16-4,20 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,79- « 5,83 (m, H); 7,24-7,40 (m, SH); 7,49 (dd, H, 3J=9,1 Hz, (U=2,1 Hz); 7,63 (d, 15H, ?J=9,1 Hz); 7,76 (d, H, 4)=2,1 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 8,69min (100 %). Exemplo 93: (S)-4-(1H-benzo[d imidazol-6-il)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona g ) " o [os mL res FL O EL Ss o o o Boc o Boc 9 Y 3 ee O. aa DA Ss o O o 4
OR Etapa A: Uma solução a 1 M de terc-butóxido de potássio (41,7mL, 41,7 mmol) em THF foi adicionada a uma suspensão de brometo de metiltrifenil- fosfônio (14,89 g, 41,7 mmol) em 100 mL de THF a 0ºC sob atmosfera de argônio. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agi- tada durante 10 minutos. Depois disso a reação foi resfriada para 0ºC nova- mente, uma solução de 4-propoxibenzaldeído (4,92 mL, 31,1 mmol) em 70 —mbLdeTHF foiadicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente até
1 o controle de TLC (heptano/clorofórmio 1:1) indicar uma consumação com- pleta do aldeído.
A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo.
O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (hexa- nofclorofórmio 8:2). Produção: 16,5 g (94,6 %) Etapa B: Carbamato de terc-butila (9,08 g, 77,5 mmol) foi dissolvido em 100 mL de 1-propanol e NaOH aquoso a 0,38 M (198 mL, 75,2 mmol) foi adicionado.
A reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambien- teantesde 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (7,56 g, 38,4 mmol) ser adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura : ambiente. (DHQ)2PHAL (1,17 9, 1,5 mmol) dissolvido em 100 mL de 1- - propanol foi adicionado.
Depois disso 1-propóxi-4-vinilbenzeno (4,055 9, 25 Pé mmol) obtido de etapa A dissolvida em 200 mL de 1 -propanol foi adicionado seguido por di-hidrato de osmato de potássio (0,368 g, 1 mmol) suspenso em 2 mL de NaOH aquoso a 0,38 M (0,76 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente até a consumação completa do estireno (controle de TLC). Água (170 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída três vezes por meio de 250 mL de acetato de etila.
A camada orgânica combina- dafoilavadacom salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de cromatografia flash usando um gradiente de heptano-acetato de etila.
O produto elui em cerca de 25 por cento de acetato de etila.
Produção: 5,49 g (74,4 %); MS m/z 296,3 (M+H)* EtapaC: 2-Hidróxi-1-(4-propoxifenil)etilcarbamato de (S)-terc-butila (0,47 g, 1,59 mmol) e carbonato de césio (0,673 g, 1,91 mmol) foram dados em um frasco reacional e 15 mL de acetonitrila foram adicionados.
A mistura foi agitada e 2-bromoacetato de etila (0,332 mL, 3 mmol) foi adicionado.
A rea- ção foi agitada a 100ºC durante 2 horas.
A reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente, antes de 50 mL de água e 15 mL de tampão (pH7) serem adicionados.
A mistura foi neutralizada usando ácido clorídrico aquoso a 1 N. |
. A camada aquosa foi extraída três vezes com 50 mL de acetato de etila.
A camada orgânicas foi combinada, lavada com salmoura, secada sobre sulfa- to de sódio, filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de hexano- acetatodeetila(0240%). Produção: 0,11 g (18,1 %); MS m/z 382,4 (M+H)* Etapa D: 2-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(4-propoxifenil)etóxi)acetato de (S)-etila (0,11 g, 0,29 mmol) obtido de Etapa C foi dissolvido em 3 mL de diclorometano e 0,6 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado à solução agitada.
A desproteção Boc foi monitorada por TLC.
Após a desproteção ser . concluída, o solvente foi removido e o óleo foi novamente adotado em 3 mL . de THF, 0,725 mL de diisopropiletilamina e um excesso de carbonato de po- + tássio foram adicionados à solução.
A reação foi agitada a 50ºC durante 18 horas.
O solvente foi removido e o óleo foi novamente adotado em 10 mL de diclorometano e lavado com salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzi- da.
O produto foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de hep- tano-acetato de etila (0->100 %). Produção: 0,044 g (64,5 %); MS m/z 236,2 (M+H)* Etapa E: O produto final foi sintetizado como sal de trifluoroacetato inici- ando de (S)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona (0,044 g, 0,19 mmol), 4 iodobenzeno-1,2-diamina (0,044 g, 0,19 mmol), iodeto de cobre (1) (0,004 9, 0,019 mmol), fluoreto de césio (0,058 9, 0,38 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,0025 mL, 0,019 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diamina em 2 mL de dioxano foi adicionada ao frasco.
A reação foi agitada a 95ºC durante 4 dias, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de celita.
A almofada foi lavada com diclo- rometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O pro- | duto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de
. clorofórmio-metanol (0->10 %) Produção: 0,01 g (15 %); MS m/z 342,2 (M+H)* o (S)-4-(3 4-diaminofenil)-5-(4-propoxifenil)morfolin-3-ona foi dissolvido em 0,5 mL de ortoformiato de trietila e a reação foi agitada a —150ºC durante 0,5 h antes da reação ser resfriada.
O excesso de ortoacetato de trietila foi removido sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de HPLC usando gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético.
Produção: 0,003 g (0,26 %); MS m/z 352,4 (M+H)*; HPLC (A = 214nm),[B]; ta 10,57min (100 %). Exemplo 94: 3-(1H-benzold imidazo|-6-11)-4-(4-propoxifenil)-1,3-oxazinan-2- - ona : O composto foi sintetizado de acordo com o método 7. é Etapa A: O composto foi sintetizado como um sal de trifluoroacetato inici- ando de 4-propoxibenzaldeído (3,16 mL, 20 mmol), ácido malônico (2,08 9, mmol), acetato de amônio (3,08 g, 40 mmol). Produção: 2,17 g (48,6 %) Etapa B: Produto obtido da etapa A (2,15 g, 9,6 mmol), solução a 2 M de 20 hidretode alumínio de litio (7,2 mL, 14,4 mmol). Produção: 1,61 g (80,1 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (1,81 g, 7,7 mmol), di(1H-imidazol-1- imetanona (1,622 g, 10 mmol). Produção: 0,9 g (49,7 %) Etapa D: Produto obtido da etapa C (0,45 g, 1,91 mmol), 4-lodobenzeno- 1,2-diamina (0,448 g, 1,91 mmol), iodeto de cobre (1) (0,036 g, 0,19 mmol), carbonato de potássio (0,528 g, 3,82 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,023 mL, 0,19 mmol), ortoformiato de trietila (10 mL). Produção: 0,018 g (2,7 %); Produção Total: 0,52 %; MS m/z 352,4 (M+H)*; '*H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,89-0,93 (m, 3H); 1,60-1,69 (m, 2H); 2,02-2,09 (m, H); 2,51-2,58 (m, H); 3,80-3,83 (m, 2H); 4,25-4,31 (m, H); 4,36-4,41 (m, H); 5,23- 5,25 (m, H); 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,37-7,39 (m, H);
. 7,61-7,67 (m, 2H); 9,08 (s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 10,63min (100 %). Exemplo 95: (S)-3-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-il)-4-feniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 7-bromoimidazo([1,2- alpiridina (0,099 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (1) (0,010 g, 0,05 mmol), fluo- reto de césio (0,152 9, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol) como descrito no método 5 Etapa D.
Produção: 0,045 g (32,2 %); MS m/z 280,1 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,12-4,16 (m, H); 4,82-4,86 (m, H); 5,76-5,79 (m, H); 7,24-7,41 (m, 8H); 7,76 (s, H); 8,41 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta7,73min (100%). Exemplo 96: (4S,5R)-3-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-i)-4 5-difeniloxazolidin-2- « ona .- O composto foi sintetizado iniciando de 7-bromoimidazo[1,2- : alpirídina (0,099 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre (1) (0,010 g, 0,05 mmol), car- bonato de potássio (0,138 9, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,006 mL, 0,05 mmol) como descrito no método 5 Etapa D.
Produção: 0,057 g (32,1 %); MS m/z 356,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 6,15 (d, H, J=7,9 Hz); 6,24 (d, H, J=7,9 Hz); 6,97-6,99 (m, 2H); 7,03-7,16 (m, 8H); 7,38 (s, H); 7,43-7,45 (m, 2H); 7,81 (s, H); 8,48 (d,H,J=7,1H2), HPLC (A=214nM),[BJ:ta 12,07min (99,5 %). Exemplo 97: (48,5R)-3-(imidazo[1,2-alpiridin-6-il)-4,5-difeniloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 6-bromoimidazo[1,2- alpiridina (0,197 g, 1 mmol), iodeto de cobre (1) (0,019 9, 0,1 mmol), fluoreto de césio (0,304 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,012 mL, 0,1 mmol!) como descritono método 5 Etapa D.
Produção: 0,033 g (9,3 %); MS m/z 356,3 (M+H)*; 1H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 6,06 (d, H, J=8,3 Hz); 6,25 (d, H, J=8,3 Hz); 6,96-6,98 (m, 2H); 7,01-7,16 (m, 8H); 7,4 (s, H); 7,45-7,52 (m, 2H); 8,00 (s, H); 8,96 (bs, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 11,28 min (93,9 %). Exemplo 98: (S)-3-(H-imidazo[1 2-alpiridin-7-il)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. |
: Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-propoxibenzaldeído (7,32 g, 44,6 mmol), brometo de metiltrifenitfosfônio (21,34 9, 59,75 mmol), solução a 1 M de terc-butilato de potássio em THF (59,8 mL, 59,75 mmol). — Produção: 6,139(84,7%) Etapa B: Produto obtido da etapa A (3 g, 18,48 mmol), carbamato de etila (4,94 g, 27,72 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (5,46 g, 27,72 mmol), (DHQ)=PHAL (0,72 g, 0,92 mmol), KOsOsx2H27O0 (0,274 g, 0,74 mmol), NaOH aquoso a 0,5 M (112,8 mL, 56,4 mmol). Produção: 3 g (61 %) Etapa C: . Produto obtido da etapa B (3 g, 10,16 mmol), NaOH aquoso a “ 0,2 M (300 mL). Produção: 1,21 g (46 %) : Etapa D: Produto obtido da etapa C (0,376 9g, 1,7 mmol), 7- bromoimidazo(1,2-a]pirídina (0,335 g, 1,7 mmol), iodeto de cobre (1) (0,033 gq, 0,17 mmol), fluoreto de césio (0,52 g, 3,4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,021 mL, 0,17 mmol). Produção: 0,335 g (58,4 %) Produção Total: 8,7 %; MS m/z 338,2 (M+H)"; 1H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,62-1,70 (m, 2H); 3,83-3,87 (m, 2H); 4,124,16 (m, H); 4,80-4,84 (m, H); 5,71-5,74 (m, H); 6,89 (d, 2H, J=8,7); 7,26 (d, H, J=7,5 Hz); 7,31-7,38 (m, 3H); 7,48 (br s, H); 7,83 (br s, H); 8,46 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 11,20 min (95 %). Exemplo 99: (S)4-(4-clorofenil)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iN)oxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-clorobenzaldeído (0,42 g, 3 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (1,428 g, 4 mmol), solução a 1 M deterc-butilato de potássio em THF (4 mL, 4 mmol). Produção: 0,12 g (28,9 %)
Etapa B: Produto obtido da etapa A (0,12 g, 0,869 mmol), carbamato de etila (0,24 g, 2,695 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,261 g, 1,326 mmol), (DHQ)2PHAL (0,034 g, 0,043 mmol), KdOsOsx2H2O (0,034 g, 0,034 mmol),NaOH aquoso a 0,41M (6,5 mL, 2,652 mmol).
Produção: 0,12 g (56,8 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (0,1 g, 0,411 mmol), metanol a 0,2 M, NaOH (11,25 mL, 2,25 mmol). Produção: 0,07 g (86,2 %) EtapaD: Produto obtido da etapa C (0,07 g, 0,355 mmol), 7- no bromoimidazo[1,2-a]pirídina (0,07 g, 0,355 mmol), iodeto de cobre (1) (0,007 A g, 0,036 mmol), fluoreto de césio (0,108 g, 0,71 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,005 mL, 0,036 mmol). Produção: 0,098 g (88 %) Produção Total: 12,5 %; MS m/z 314,0 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,12-4,15 (m, H); 4,80-4,85 (m, H); 5,78-5,82 (m, H); 7,23-7,25 (m, H); 7,30 (s, H); 7,38-7,44 (m, 5H); 7,77 (s, H); 8,42 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (A = 214 nm), [BJ]: ta 10,35min (96,8 %).
Exemplo 100: 3-(imidazo[1,2-alpiridin-7-iI)-4-(4-propoxifenil)-1,3-0xazinan-2- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 7. Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-propoxibenzaldeído (3,16 mL, 20 mmol), ácido malônico (2,08 g, 20 mmol), acetato de amônio (3,089,40mmol). Produção: 2,17 g (48,6 %) Etapa B: Produto obtido da etapa A (2,15 g, 9,6 mmol), solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio (7,2 mL, 14,4 mmol). Produção: 1,61 g (93,8 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (1,61 9, 7,7 mmol), di(1H-imidazol-1- iDmetanona (1,499 g, 9,2 mmol). Produção: 0,9 g (49,7 %) Etapa D:
« Produto obtido da etapa C (045 9, 1,91 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,376 g, 1,91 mmol), iodeto de cobre (1) (0,036 9, 0,19 mmol), carbonato de potássio (0,528 g, 3,82 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,023 mL, 0,19 mmol). Produção: 0,210 g (31,3 %) Produção Total: 6,1 %; MS m/z 352,3 (M+H)*; 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 0,87-0,91 (m, 3H); 1,58-1,67 (m, 2H); 2,05-2,12 (m, H); 2,49-2,57 (m, H); 3,79-3,82 (m, 2H); 4,20-4,26 (m, H); 4,35-4,40 (m, H); 5,45- 5,47 (m, H); 6,81 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,47 (d, H, J=7,9 Hz); 7,75 (s, H); 7,96 (s, H); 8,10 (s, H); 8,65 (d, H, J=7,9 Hz), HPLC (A = 214 nm), [B]:ta9,73min (100%). Exemplo 101: 5-(2-fenilpirrolidin-1-iI)- 1H-benzo[d]imidazo| w O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando DEM de 5(6)-bromobenzimidazo! (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- - (N, N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadbasz (9mg;0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 4-fenilpirrolidina (176 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,071 g (27,0 %); MS m/z: 264,4 [M+H]"; "H-RMN (DM- SO des, 500 MHz): 5 1,76-1,81 (m, 1H); 1,93-1,98 (m, 2H); 2,35-2,44 (m, 1H); 3,34-3,39 (m, 1H); 3,71-3,75 (m, 1H); 4,73-4,75 (m, 1H); 6,39 (br s, 1H); 6,42-6,44 (m, 1H); 7,17-7,35 (m, 6H); 7,83 (s, 1H); 11,80 (br s, 1H); HPLC ([A]):ta 13,23 min (95,7%) Exemplo 102: 5-(2-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-i1)-1 H-benzo[d]imidazo]
O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazo! (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadbas
(9mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 moli%) e 2-(A-metoxifenil)-pirrolidina (214 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,060 g (20,5 %); MS m/z: 294,2 [M+H]"; H- RMN (DMSO ds, 500 MHz): 5 1,74-1,77 (m, 1H); 1,92-1,97 (m, 2H); 2,32- 2,38 (m, 1H); 3,33-3,36 (m, 1H); 3,68-3,72 (m, 4H); 4,67-4,69 (m, 1H); 6,39 (br s, 1H); 6,43-6,44 (m, 1H); 6,81-6,88 (m, 2H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,27-7,29 (m,1H);7,83(s, 1H); 11,80(brs, 1H); HPLC ([AJ): ta 13,39 min (91,3 %) Exemplo 103: 5-(2-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-i)-1H-benzo[d]imidazo] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando
' de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- (N, N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadba; (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-fluorfenil)-pirrolidina (199 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,103 mg (36,7 %); MS m/z: 282,5 [M+H]"; H- —RMN(DMSO ds, 500 MHz): 5 1,73-1,79 (m, 1H); 1,91-1,97 (m, 2H); 2,35- 2,43 (m, 1H); 3,33-3,38 (m, 1H); 3,71-3,74 (m, 1H); 4,74-4,76 (m, 1H); 6,38 (br s, 1H); 6,41-6,43 (m, 1H); 7,08-7,12 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 2H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 11,81 (br s, 1H); HPLC ([AJ): ta 13,69 min (95,6 %) Exemplo 104: 5-(2-(4-clorofenil)pirrolidin-1-i)-1H-benzo[d]imidazo] O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2'- : (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadba; . (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-clorfenil)-pirrolidina (220 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,083 g (27,9 %); MS m/z: 293,3 [M+H]'; ?H-RMN (DMSO ds, 500 MHz): 5 1,76-1,80 (m, 1H); 1,91-2,00 (m, 2H); 2,36-2,42 (m, 1H); 3,33-3,38 (m, 1H); 3,71-3,74 (m, 1H); 4,73-4,75 (m, 1H); 6,42-6,44 (m, 2H); 7,25-7,27 (m, 2H); 7,30-7,32 (m, 1H); 7,33-7,35 (m, 2H); 7,88 (s, 1H); 11,90 (br s, 1H); HPLC ([AJ): ta 14,66 min (94,8 %) Exemplo 105: 5-(2-benzilpirrolidin-1-i1)- 1H-benzo[d]imidazo]! O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de 5(6)-bromobenzimidazo! (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- (N, N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadba; (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-benzilpirrolidina (194 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,101 g (36,5 %); MS m/z: 278,2 [M+H]"; ?H-RMN (DM- SO ds, 500 MHz): ô 1,78-1,83 (m, 2H); 1,88-1,90 (m, 2H); 2,53-2,55 (m, 1H); 2,96-2,99 (m, 1H); 3,11-3,16 (m, 1H); 3,36-3,40 (m, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 6,65-6,67 (m, 2H); 7,21-7,24 (m, 1H); 7,28-7,34 (m, 4H); 7,45-7,46 (m, 1H); 7,90 (s, 1H); 11,89 (br s, 1H); HPLC ([AJ): ta 13,93 min (90,4 %) Exemplo 106: 5-(2-(4-clorobenzil)pirrolidin-1-iI)- 1H-benzo[d]imidazo! O composto foi sintetizado iniciando de 5(6)-bromobenzimidazo! (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadbaz (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-clorobenzil)-pirrolidina (234 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Pro- dução: 0,04 g (1,3 %); MS m/z: 312,1 [M+H]"; HPLC [A]: ta 15,49 (92,2 %) Exemplo 107: 5-(2-(4-fluorobenzil)pirrolidin-1-11)-1H-benzo[d]imidazol O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando — de 5S(6)-bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadba;z (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e 2-(4-fluorobenzil)-pirrolidina (216 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,086 g (29,1 %); MS m/z: 296,6 [M+H]"; 'H- RMN (DMSO ds, 500 MHz): 5 1,76-1,90 (m, 4H); 2,54-2,59 (m, 1H); 2,92- 2,95 (m,1H);3,10-3,15 (m, 1H); 3,35-3,38 (m, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 6,68- 6,69 (m, 2H); 7,11-7,15 (m, 2H); 7,29-7,32 (m, 2H); 7,43-7,45 (m, 1H); 7,92 ' (s, 1H); 11,91 (br s, 1H); HPLC ([AJ): ta 15,18 (96,3 %) - Exemplo 108: 5-(pirrolidin-1-i)- 1H-benzo[d]imidazo| O composto foi sintetizado de acordo com o método 8 iniciando de5(6)bromobenzimidazol (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2"- (N,N-dimetilamino)bifenila (9 mg; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadbaz (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.; 1 mol%) e pirrolidina (91 mg; 0,077 ml; 1,2 mmol; 1,2 eq.); Produção: 0,054 g (28,9 %); MS m/z: 188,3 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 500 MHz): 5 1,95-1,97 (m, 4H); 3,21-3,24 (m, 4H); 6,55-6,56 (m, 2H);7,38-7,40 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); HPLC [A]): ta 8,72 min (82,3 %) Exemplo 109: 5-(2-(4-metoxibenzil)pirrolidin-1-iN)-1H-benzo[d]imidazo! O composto foi sintetizado iniciando de 5(6)-bromobenzimidazo! (200 mg; 1 mmol; 1 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenila (9 mo; 0,024 mmol; 0,024 eq.; 2,4 mol%), Pdadbaz (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq; 1mol%) e oxalato de 2-(A-metoxibenzil)-pirrolidina (337 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq.) e bis(trimetilsili)amida de lítio (solução a 1 M em THF; 3,3 ml; 3,3 mmol; 3,3 eq.); Produção: 0,06 g (1,9 %); MS m/z: 308,2 [M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 14,07 (98,9 %) Exemplo 110: 3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-i1)-2-(4-clorofenil)tiazolidin4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo!| (0,133 g, 1,0 mmol), pcloro-benzaldeído (0,141 mL, 1,0 mmol), ácido mer- capto acético (0,138 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 E-
tapa A. produção: 194 mg (58 %), MS m/z: 330,3 (M+H)*”, HPLC [A]): ta 5,82 min (91 %) Exemplo 111: 3-(1H-benzo[d]imidazo!-5-i1)-2-feniltiazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,133g,1,0mmol), benzaldeído (0,306 mL, 3,0 mmol), ácido mercapto acé- tico (0,276 g, 2,0 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A.
Produção: 118 mg (40 %), MS m/z: 296,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 5,72 min (96 %) Exemplo 112: 3-(1H-benzo[d]imidazo!l-6-il)-2-(4-fluorofenil)tiazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo|l (0,133 g, 1,0 mmol), 4-fluoro-benzaldeído (0,108 mL, 1,0 mmol), ácido mer- : capto acético (0,138 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 E- " tapa A.
Produção: 69 mg (22 %), MS m/z: 314,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 5,86 min (97 %) Exemplo 113: 3-(1H-benzol[d]limidazol-6-il)-2-(naftalen-1-il)tiazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo!l (0,133 g, 1,0 mmol), 4-naftalen-1-il carbaldeído (0,157mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A.
Produção: 54 mg (15,6 %), MS m/z: 346,3 (M+H)”, HPLC [A]): ta 6,86min(95%) Exemplo 114: 3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-11)-2-(4-fenoxifenil)tiazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| (0,133 g, 1,0 mmol), 4-4-fenoxifenil carbaldeído (0,175 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A.
Produção: 173 mg (44,7 %), MS m/z: 388,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 5,86 min (99 %) Exemplo 115: 3-(1H-benzo[d]imidazo|-6-i1)-2-(2,6-difluorofeniN)tiazolidin-4-o0na O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-difluoro-benzaldeído (0,142 mg, 1,0 mmol), ácido —mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 Etapa A.
Produção: 208 mg (62,8 %), MS m/z: 332,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 5,76 min (97 %)
' Exemplo 116: 3-(1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-2-(tiofen-3-il)tiazolidin-4-o0na O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-2-tienil carbaldeído (0,092 mL, 1,0 mmol), ácido mercapto acético (0,157 g, 1,5 mmol), piperidina, de acordo com o método 9 EtapaA.
Produção: 203 mg (70,7 %), MS m/z: 302,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 5,68 min (97 %) Exemplo 117: 3-(1H-benzo[d]limidazo|-6-il)-5-metil-2-feniltiazolidin-4-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazol (0,133 g, 1,0 mmol), 2,6-benzaldeído (0,204 mL, 2,0 mmol), ácido 2- mercapto propiônico (0,280 g, 3,0 mmol), DCC (0,248 mg, 1,2 mmol), de a- cordo com o método 9 Etapa A.
Produção: 115 mg (37,2 %), MS m/z: 310,3 7 (M+H)*, HPLC [A]): ta 6,32 min (100 %) . Exemplo 118: 3-(1H-benzo[d]limidazol-5-i1)-2-feniltiazolidina-4-tiona O composto foi sintetizado iniciando de Exemplo 110 (0,122 9, 0,298mmol), reagente de Lawvesson (0,6 9, 1,45 mmol), de acordo com o mé- todo 9 Etapa B.
Produção: 44 mg (48,7 %), MS m/z: 312,3 (M+H)”, HPLC [A]): ta 7,32 min (87 %) Exemplo 119: 3-(1H-benzo[dlimidazo1-6-i1)-2-(4-fenoxifeniDtiazolidina-4-tiona O composto foi sintetizado iniciando de Exemplo 113 (0,122 9, 0,284 mmol), reagente de Lawesson (0,575 g, 1,42 mmol), de acordo com o método 9 Etapa B.
Produção: 58 mg (50,7 %), MS m/z: 404,3 (M+H)*, HPLC [A]): ta 6,45 min (87 %) Exemplo 120: 1-(1H-benzol[d]imidazol-5-i1)-5-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapaà Ácido 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutanoico (196 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazo! (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol|-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,189 g (60,8 %); MS m/z: 312,2 [M+H]"; H- PLC ([AJ): ta 10,45 min (81,9 %) EtapaBC Produção: 0,048 9 (26,8 %); MS m/z: 296,2 [M+H]"; 'H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 2,02-2,10 (m, 1H); 2,67-2,82 (m, 3H); 5,39-5,43 (m,
217/322 | . 1H); 6,95-6,99 (m, 2H); 7,21 (dd, 1H, 1)=2,1 Hz, *J=8,7 Hz); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,47 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,53 (d, 1H, 1)=2,1 Hz); 8,10 (s, 1H); HPLC (AD): ta 11,47 min (97,4 %) Exemplo 121: 1-(1H-benzo[d imidazol|-5-iI)-5-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A Ácido 4-(4-metóxi)-4-oxobutanoico (208 mg; 1 mmol; 1 eq.), car- bonildiímidazo! (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol|-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,207 g (64,1 %); MS m/z: 324,2[M+HJ"; HPLC ([AD):ta 10,30 min (93,5 %) Etapa B, C “ Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,019 g (9,7 %); MS m/z: 308,2 [M+H]'; *H-RMN (CD;OD, 400 MHz): 5 2,03-2,11 (m, ” 1H); 2,64-2,83 (m, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,42-5,45 (m, 1H); 6,79-6,82 (m, 2H); 7,20-7,23 (m, 2H); 7,58 (dd, 1H, ÍJ=2,1 Hz, ?J=9,1 Hz); 7,67 (d, 1H, ?J=9,5 Hz); 7,86 (d, 1H, 1)=2,1 Hz); 9,17 (s, 1H); HPLC (JA): ta 9,65 min (100 %) Exemplo 122: 1-(1H-benzo| dlimidazol-5-i1)-5-(4-propoxifenil)pirrolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa À Ácido 4-0x0-4-(4-propoxifenil)butanoico (236 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,215 g (61,3 %); MS m/z: 352,3 [M+H]T"; H- PLC ([AJ): ta 13,13 min (100 %) Etapa B, C Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,023 g (11,2 %); MS m/z: 336,1 [M+H]"; 'H-RMN (CD;OD, 400 MHz): 5 0,97 (t, 3H, 3J=7,5 Hz); 1,67-1,75 (m, 2H); 2,05-2,08 (m, 1H); 2,66-2,80 (m, 3H); 3,82 (t, 2H, ºJ=6,2 Hz); 5,41-5,44 (m, 1H); 6,78-6,81 (m, 2H); 7,18-7,21 (m, 2H); 7,56 (dd, 1H, “J=2,1 Hz, *J=9,1 Hz); 7,67 (d, 1H, *J=9,1 Hz); 7,85 (d, 1H, )=2,1 H2z);9,13(s, 1H); HPLC ([AJ): ta 12,44 min (100 %) Exemplo 123: 1-(1H-benzo[d imidazo1-5-il)-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 AJdioxin- G-il)pirrolidin-2-ona
' O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapa A Ácido 4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-o0xobutanoico (236 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildiimidazol| (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimida- zol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,209 g (59,5 %); MS m/z: 352,3 [M+H]'; HPLC ([AJ): ta 10,25 min (94,8 %) Etapa B, C Mais purificação por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,028 g (14,1 %); MS m/z: 336,1 [M+H]"; IH-RMN (CD;OD, 400 MHz): 5 2,00-2,08 (m, 1H); 2,64-2,83 (m, 3H); 4,13 (s, 4H); 5,36-5,39 (m, 1H); 6,70-6,72 (m, 1H); 6,74-6,76 (m, 2H); 7,60 (dd, 1H, t1J=1,7, J=9,1 Hz); 7,69 (d, 1H, ?J=9,1 ] Hz); 7,89 (d, 1H, “J=1,7 Hz); 9,19 (s, 1H); HPLC ([A)): ta 9,77 min (96,1 %) . Exemplo 124: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilpirrolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 10. Etapaà Ácido 4-0x0-4-fenilbutanoico (178 mg; 1 mmol; 1 eq.), carbonildi- imidazol (162 mg; 1 mmol; 1 eq.) e benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol; 1 eq.); Produção: 0,198 9 (67,6 %); MS m/z: 294,2 [M+H]"; HPLC (IA): ta 10,66 min (87,9 %) EtapaBC Produção: 0,015 g (7,4 %); MS m/z: 278,1 [M+H]"; "H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 2,94-2,10 (m, 1H); 2,70-2,79 (m, 3H); 5,41-5,42 (m, 1H); 7,17-7,19 (m, 1H); 7,23-7,29 (m, 6H); 7,54-7,55 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); HPLC ([AJ): ta 9,64 min (91,5 %) Exemplo 125:2-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-3-fenilisoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 10, ácido 2- benzoilbenzoico (226 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzimidazol- 5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsilano (0,322 ml; 2 mmol; 2 eq.); Produção: 0,074 g (22,8 %); MS m/z: 326,2 [IM+H]"; 1H-RMN (DMSO des, 400 MHz): 56,63 (s, 1H);7,15-7,19 (m, 1H); 7,22-7,32 (m, 5H); 7,48-7,50 (m, 2H); 7,53-7,62 (m, 2H); 7,84-7,86 (m, 2H); 8,16 (s, 1H); 12,42 (br s, 1H); H- PLC (Gradiente 3): ta 11,89 min (96,2 %)
. Exemplo 126: 2-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-3-(4-bifenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-fenilbenzoil)benzoico (1,0 g; 3,3 mmol), DCC (680 mg; 3,3 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (440 mg; 3,3 mmol), TFA (3,92 ml) e trietilsilano (0624 ml; 3,92 mmol; 4 eq) e foi mais purificado por HPLC semi- preparativa; Produção: 0,120 g (9,1 %); MS m/z: 402,1 IM+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 6,79 (s, 1H); 7,28-7,32 (m, 1H); 7,36-7,40 (m, SH); 7,53- 7,60 (m, 5H); 7,63-7,66 (m, 1H); 7,72-7,74 (d, 1H, ºJ=8,7 Hz); 7,76- 7,79 (dd, 1H, ÍJ=1,7 Hz, 3)=8,7 Hz); 7,89- 7,91 (m, 1H); 8,17-8,18 (d, 1H, *J=1,7H2); 9,06 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 15,20 min (97,0 %) Exemplo 127: 2-(1H-benzo[d imidazo1-5-i1)-3-(4-fluorofeniD)isoindolin-1-ona & O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2- (4-fluorobenzoil)benzoico (244 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzi- ” midazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsiltano (0,322 ml; 2 mmol 2 eq); Produção: 0,055 g (16,0 %); MS m/z: 344,1 [M+H]"; “H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 5 6,65 (s, 1H); 7,04-7,09 (m, 2H); 7,30-7,33 (m, 2H); 7,37-7,51 (m, 2H); 7,54-7,63 (m, 3H); 7,84-7,86 (m, 2H); 8,17 (s, 1H); 12,43 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,44 min (95,9 %) Exemplo 128: 2-(1H-benzo| dlimidazol|-5-il)-3-(3-fluorofenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2- (4fluorbenzoil)benzoico (225 mg; 0,92 mmol), DCC (189 mg; 0,92 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (122 mg; 0,92 mmol), TFA (0,25 ml) e trietilsilano (0,08 ml; 0,5 mmol; 2 eq.); Produção: 0,010 g (2,7 %); MS m/z: 343,4 | IM+HJ*; "H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 6,67-6,68 (m, 1H); 6,99-7,02 (m,
25. 1H);7,11-7,12 (m, 1H); 7,16-7,18 (m, 1H); 7,27-7,31 (m, 1H); 7,36-7,37 (m, 1H); 7,40-7,47 (m, 1H); 7,53-7,58 (m, 2H); 7,60-7,63 (m, 1H); 7,85-7,86 (m, 2H); 8,17-8,18 (m, 1H); 1244-1245 (m, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,53 min (93,6 %) Exemplo 129: 2-(1H-benzold imidazo!-5-i1)-3-(3,5-difluorofenil)isoindolin-1- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2- (3,5-difluorbenzoil)benzoico (900 ma; 3,4 mmol), DCC (701 mg; 3,4 mmol),
Ú benzimidazol-5(6)-amina (453 mg; 3,4 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produ- ção: 0,020 g (1,6 %); MS m/z: 361,3 [M+H]'; 1H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 6,77 (s, 1H); 7,06-7,11 (m, 1H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,44 (d, 1H, *J=7,5 Hz); 5 7,58-7,61(m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,89 (d, 1H, J=7,5 Hz); 8,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,07 min (99,6 %) Exemplo 130: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-3-(4-clorofenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-clorbenzoil)benzoico (261 mg; 1 mmol), DCC (206 mg; 1 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (133 mg; 1 mmol), TFA (1 ml) e trietilsilano (0,322 ml; 2 mmol; 2 eq.); Produção: 0,032 g (8,9 %); MS m/z: 360,2 [M+H]'; H- 7 RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 6,66 (s, 1H); 7,30-7,33 (m, 4H); 7,39-7,58 (m, - 2H); 7,54-7,63 (m, 3H); 7,85-7,87 (m, 2H); 8,17 (s, 1H); 12,44 (br s, 1H); H- PLC (Gradiente 3): ta 13,43 min (100 %) Exemplo 131: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-3-(3,4-diclorofenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(3,4-diclorobenzoil)benzoico (720 mg; 2,44 mmol), DCC (503 mg; 2,44 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (325 mg; 2,44 mmol), TFA (9,6 ml) e trietilsilano (1,53 ml; 9,6 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi- preparativa; Produção: 0,007 g (0,73 %); MS m/z: 396,0 [M+H]"; 1H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 6,77 (s, 1H); 7,24-7,27 (m, 1H); 7,41 (d, 1H, *J=7,5 Hz); 7,49-7,51 (m, 1H); 7,58-7,61 (m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,74-7,77 (m, 3H); 7,89 (d, 1H, ?J=7,5 Hz); 8,14 (br s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradient 3): ta 14,24 min (100 %) Exemplo 132: 2-(1H-benzo[dlimidazo|-5-i1)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoindolin- 1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11. O composto foi sintetizado iniciando de ácido 2-(3-cloro-5- fluorobenzoil)benzoico (920 mg; 3,3 mmol), DCC (681 mg; 3,3 mmol), ben- zimidazol-5(6)-amina (439 mg; 3,3 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,004 g (0,3 %); MS mz: 378,2 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5
221/322 | . 6,76 (s, 1H); 7,22-7,29 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42-7,44 (m, 1H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,73-7,76 (m, 2H); 7,88-7,90 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,24 min (100 %) Exemplo 133: 2-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-3-(4-metoxifenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-metoxibenzoil)benzoico (820 mg; 3,2 mmol), DCC (660 mg; 3,2 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (426 mg; 3,2 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produ- ção: 0,044 g (3,9 %); MS m/z: 356,1 IM+HT'; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 363(s,3H,); 6,65 (s, 1H); 6,78-86,81 (m, 2H); 7,18-7,20 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,54-7,65 (m, 1H); 7,61-7,65 (m, 1H); 7,72-7,73 (m, 2H); 7,87 & (d, 1H, ?J=7,5 Hz); 8,12 (br s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 12,39 min (100 %) Ú Exemplo 134: 2-(1H-benzo[d imidazo1-5-i1)-3-(4-propoxifeni)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-propoxibenzoil)benzoico (430 mg; 1,5 mmol), DCC (309 mg; 1,5 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (200 mg; 1,5 mmol), TFA (1,5 ml) e trietilsi- lano (0,239 ml; 1,5 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi- preparativa; Produção: 0,030 g (5,2 %); MS m/z: 384,0 [M+H]'; "H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 0,84-0,91 (m, 3H); 1,58-1,67 (m, 2H); 3,77-3,80 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 6,77-6,80 (m, 2H); 7,16-7,19 (m, 2H); 7,31 (d, 1H, 9UI=7,5 Hz); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,61-7,65 (m, 1H); 7,72 (br s, 2H); 7,87 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,11 (br s, 1H); 9,12 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,00 min (100 %) Exemplo 135: 2-(1H-benzold imidazol-5-11)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)isoin- dolin1i-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)benzoico (390 mg; 1,42 mmol), DCC (293 mg; 1,42 mmol), benzimidazo|-5(6)-amina (189 mg; 1,42 mmol), TFA (0,8 ml) e trietilsilano (0,127 ml; 0,8 mmol; 4 eq.); Produção: 0,020 g (3,8%); MS m/z: 374,2 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 3,68 (s, 3H); 6,54 (s, 1H); 6,97-7,02 (m, 2H); 7,07-7,10 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=7,5 Hz); 7,36-7,49 (m, 2H); 7,51-7,54 (m, 1H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,81-7,83 (m,
222/322 | . 2H); 8,15 (s, 1H); 12,04 (br s, 1H); Produção: 0,020 g (25,0 %); HPLC (Gra- diente 3): ta 12,94 min (94,4 %) Exemplo 136: 2-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-3-(3. 4-dimetoxifenil)isoindolin-1- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(3,4-dimetoxibenzoil)benzoico (1,16 g; 4 mmol), DCC (825 mg; 4 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (533 mg; 4 mmol), TFA (15 ml) e trietilsi- lano (2,88 ml; 15 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi- preparativa; Produção: 0,140 g (9,1 %); MS m/z: 385,4 [M+HT'; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 3,62 (s, 3H,); 3,64 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 6,79-6,81 (m, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,62-7,65 (m, % 1H); 7,76-7,79 (m, 2H); 7,86-7,88 (m, 1H); 8,13-8,14 (m, 1H); 9,19 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,51 min (100 %) 7” Exemplo 137: 3-(benzoldl[1,3 Idioxol-6-il)-2-(1H-benzo[dlimidazol-S-il)isoindo- lin1i-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(benzo[d][1,3Jdioxol-6-il)benzoico (1,44 g; 4,2 mmol), DCC (870 mg; 4,2 mmol), benzimidazo|-5(6)-amina (560 mg; 4,2 mmol), TFA (5,4 ml) e trietilsilano (0,86 ml; 5,4 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi-preparativa; Produção: 0,125 g (25,0 %); MS m/z: 370,0 [M+H]"; nn RMN (DMSO de, 400 MHz): 5 5,89-5,90 (m, 2H); 6,62 (s, 1H), 6,76-7,77 (m, 1H); 6,78-6,80 (m, 1H); 6,85-6,88 (m, 1H); 7,33-7,35 (m, 1H); 7,54-7,58 (m, 1H); 7,62-7,66 (m, 1H); 7,75-7,76 (m, 2H); 7,85-7,87 (m, 1H); 8,14 (br s, 1H); 9,21 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,00 min (100 %) —Exemplo138:2-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-3-(4-fenoxifenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-fenoxibenzoil)benzoico (1,0 g; 3,14 mmol), DCC (648 mg; 3,14 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (418 mg; 3,14 mmol), TFA (12 ml) e trietilsilano (1,9 ml; 12 mmol; 4 eq.) e foi mais purificado por HPLC semi- preparativa; Produção: 0,040 g (3,1 %); MS m/z: 418,3 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 6,71 (s, 1H); 6,84-6,86 (m, 2H); 6,90-6,92 (m, 2H); 7,10-7,14 (m, 1H); 7,29-7,35 (m, 5H); 7,55-7,59 (m, 1H); 7,64-7,67 (m, 1H);
' 7,75-7,76 (m, 2H); 7,88 (d, 1H, ºJ=7,5 Hz); 8,16 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 15,53 min (100 %) Exemplo 139: 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-4,7-dicloro-3-(4-metoxifeniNisoin- dolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-metoxibenzoil)-3,6-diclorobenzoico (430 mg; 1,32 mmol), DCC (272 mg; 1,32 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (176 mg; 1,32 mmol), TFA (0,36 ml) e trietilsilano (0,057 ml; 0,36 mmol; 4 eq.); Produção: 0,010 g (1,8 %); MS m/z: 424,1 [M+H]"; *H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 5 3,60 (s, 3H); 6,47-6,49 (m, H); 6,70-6,72 (m, 2H); 7,09-7,11 (m, 2H); 7,27-7,53 (m, 2H); 7,61-7,62 (m, 2H); 7,65-7,72 (m, H); 8,15 (s, H); 12,41 (brs, H) : Exemplo 140: 2-(1H-benzo[dlimidazol|-5-il)-5,6-dicloro-3-(4-metoxifenil)isoin- - dolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-metoxibenzoil)-4,5-diclorobenzoico (495 mg; 1,52 mmol), DCC (313 mg; 1,52 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (202 mg; 1,52 mmol), TFA (0,36 ml) e trietilsilano (0,057 ml; 0,36 mmol; 4 eq.); Produção: 0,010 g (1,6 %); MS m/z: 424,1 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 3,61 (s, 3H); 6,54 (s, H); 6,76-6,78 (m, 2H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,37-7,51 (m, 2H); 7,56(s,H);7,77(s,H);8,04(s, H); 8,15 (s, H); 12,43 (br s, H) Exemplo 141: 2-(1H-benzo[d]limidazol|-5-il)-5,6-dicloro-3-(4-propoxifeni)isoin- dolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, ácido 2-(4-propoxibenzoil)-4,5-diclorobenzoico (15 mg; 0,04 mmol), DCC (10 mg; 0,04 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (5 mg; 0,04 mmol), TFA (0,08 ml) e trietilsilano (0,013 ml; 0,08 mmol; 4 eq.); Produção: 0,005 (27,7 %); MS m/z: 452,0 [M+H]"; *H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 0,82-0,88 (m, 3H); 1,51-1,63 (m, 2H); 3,80-3,82 (m, 2H); 6,53 (s, H); 6,74-6,76 (m, 2H); 7,13-7,15 (m, 2H); 7,34-7,54 (m, 2H); 7,56 (s, H); 7,76 (s, H); 8,04 (s, H); 815(sH)
. Exemplo 142: (S)-2-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin- Í-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C Ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (724 mg; 4 mmol); [RRCI(C2Ha)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 40 mg (7,4 %); MS m/z: 270,4 [M+HT"; 539,4 [2M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 13,41 min (94,4 %) EtapaD 4-lodbenzen-1,2-diamina (23 mg; 0,1 mmol); 3-(3,4-dime- % toxifenil)isoindolinona (29 mg; 0,11 mmol), iodeto de cobre (1) (2 mg; 0,01 mmol), diaminociclo-hexano (1 mg; 0,01 mmol) e fluoreto de césio (30 mg; 7 0,2 mmol); Produção: 0,015 g (39,0 %); MS m/z: 384,4 IM+H]"; "H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 3,60 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 6,57 (s, 1H); 6,75-6,77 (m, 2H); 6,85-6,86 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, $J=7,1 H2); 7,51-7,55 (m, 1H); 7,58-7,62 (m, 1H); 7,67-7,68 (m, 2H); 7,84 (d, 1H, ?J=7,5 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,94 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,52 min (99,6 %) ' Exemplo 143: (R)-2-(1H-benzo[d imidazol-5-11)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin- 1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C Ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (724 mg; 4 mmol); [RRCI(CaHa)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 150 mg (27,9 %); MS m/z: 270,3 [IM+HY"; 539,5 [2M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 13,57 min (95,8 %) Etapa D 4-lodobenzen-1,2-diamina (117 mg; 05 mmol); 3-(3,4- — dimetoxifenil)isoindolinona (148 mg; 0,55 mmol), iodeto de cobre (1) (10 mg; 0,05 mmol), diaminociclo-hexano (6 mg; 0,05 mmol) e fluoreto de césio (152 mg; 1 mmol); Produção: 0,032 g (16,6 %); MS m/z: 386,3 [M+H]"; "H-RMN
] (DMSO ds, 400 MHz): 5 3,60 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,77-6,79 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,35 (d, 1H, ºJ=7,5 Hz); 7,52-7,55 (m, 1H); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,73-7,75 (m, 2H); 7,84 (d, 1H, *J=7,5 Hz); 8,11 (s, 1H); 9,15 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 11,46 min (99,5 %) Exemplo 144: (R)-2-(1H-benzofdlimidazol-5-iN)-3-(4-propoxifenil)isoindolin-1- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C Ácido 4-propoxifenilborônico (720 mg; 4 mmol); [RhCI(C2Ha)2la (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e : TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 152 mg (28,5 %); MS m/z: 268,3 [M+H]"; - 535,6 [2M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 18,67 min (89,7 %) Etapa D 4-lodbenzen-1,2-diamina (117 mg; 0,5 mmol); 3-(4-propoxife- nilisoindolinona (147 mg; 0,55 mmol), iodeto de cobre (1) (10 mg; 0,05 o mmol), diaminociclo-hexano (6 mg; 0,05 mmol) e fluoreto de césio (152 mg; 1 mmol); Produção: 0,052 g (27,2 %); MS m/z: 384,4 [M+H]*; *H-RMN (DM- SO ds, 400 MHz): 5 0,85-0,89 (m, 3H); 1,59-1,63 (m, 2H); 3,76-3,78 (m, 2H); 6,62(s,1H);6,76-6,78 (m, 2H); 7,15-7,17 (m, 2H); 7,29-7,30 (m, 1H); 7,54- 7,61 (m, 2H); 7,72 (s, 2H); 7,84-7,86 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); H- PLC (Gradiente 3): ta 14,56 min (99,3 %) Exemplo 145: (S)-2-(1H-benzo[d]imidazol-5-iI)-3-(4-propoxifeni)isoindolin-1- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C O composto foi sintetizado iniciando de ácido 4 propoxifenilborônico (720 mg; 4 mmol); [RRCI(C2H4a)2]l2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 72 mg (13,5 %); MS m/z: 268,3 [M+H]"; 535,4 [2M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 18,57 min (97,8 %)
226/322 | * Etapa D 4-lodobenzen-1,2-diamina (47 mg; 0,2 mmol); 3-(4-propoxife- niDisoindolinona (59 mg; 0,22 mmol), iodeto de cobre (1) (4 mg; 0,02 mmol), diaminociclo-hexano (2 mg; 0,02 mmol) e fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol); Produção: 0,016 9g (20,5%); MS m/z: 384,4 [M+H]I'; *H-RMN (DMSO des, 400 MHz): 5 0,84-0,88 (m, 3H); 1,55-1,64 (m, 2H); 3,74-3,77 (m, 2H); 6,51 (s, H); 6,73-6,76 (m, 2H); 7,10-7,13 (m, 2H); 7,26 (d, 1H, %J=7,5 Hz); 7,40-7,42 (m, 1H); 7,47-7,59 (m, 3H); 7,80-7,82 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 12,41 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 14,35 min (100 %) Exemplo 146: (R)-2-(1H-benzold limidazol-5-i1)-3-(4-clorofeniDisoindolin-1- ona * O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C ' Ácido 4-clorofenilborônico (624 mg; 4 mmol), [RhCIKC2H4)2]2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aR, 6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mag; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA BR (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 113 mg (23,3 %); MS miz: 244,4 [M+H]"; 487,5 [2M+H]"; HPLC (Gradiente 3): ta 17,05 min (100 %) 1 Etapa D 4-lodobenzen-1,2-diamina (94 mg; 0,4 mmol); 3-(4-clorofe- nil)isoindolinona (107 mg; 0,44 mmol), iodeto de cobre (1) (8 mg; 0,04 mmol), diaminocíclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol) e fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol); Produção: 0,020 g (13,9 %); MS m/z: 360,2 [M+H]'; "H-RMN (DMSO | de, 400 MHz): 5 6,75 (s, 1H); 7,30-7,37 (m, H); 7,56-7,60 (m, 1H); 7,63-7,67 (m,1H);7,73-7,75 (m, 2H); 7,89 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,13 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,60 min (100 %) Exemplo 147: (S)-2-(1H-benzo[d imidazol-5-iI)-3-(4-clorofenil)isoindolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 12. Etapa B, C Ácido 4-clorfenilborônico (624 mg; 4 mmol), IRhCIC2aH1)2al2 (12 mg; 0,031 mmol), (3aS, 6aS)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (17 mg; 0,066 mmol), metil-2-(tosilimino-metil)benzoato (634 mg; 2 mmol) e TEA
' (0,56 ml; 4 mmol); Produção: 112 mg (23,0 %); MS m/z: 244,3 [M+H]"; 487,4 [2M+H]*; HPLC (Gradiente 3): ta 17,24 min (100 %) Etapa D 4-lodobenzen-1,2-diamina (94 mg; 0,4 mmol); 3-(4-clorofenil)i- soindolinona (107 mg; 0,44 mmol), iodeto de cobre (1) (8 mg; 0,04 mmol), diaminociclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol) e fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol); Produção: 0,029 g (20,3 %); MS m/z: 360,2 [M+H]"; ?H-RMN (DMSO de, 400 MHz): 5 6,72 (s, 1H); 7,28-7,34 (m, 5H); 7,54-7,57 (m, 1H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,68-7,73 (m, 2H); 7,86 (d, 1H, *J=7,1 Hz); 8,11 (s, 1H); 9,11 (br s, 1H); HPLC (Gradiente 3): ta 13,50 min (99,1 %) Exemplo 148: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-(4-fenilciclo-hexiD)imidazolidin-2- : ona % O composto foi sintetizado como o sal de trifluoroacetato inician- do de 5-aminobenzimidazo! (848 mg, 6,38 mmol), fenilciclo-hexil carbaldeiído (1,09,5,31 mmol)), TMSCN (1,39 mL, 10,63 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), di- (imidazol-1-il)netanona (812 mg, 5,01 mmol), como descrito no método 2. O - produto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando um gradiente de água-acetonitrila com 0,04 % de ácido trifluoroacético. i Produção: 0,092 g (4,0 %); MS m/z 361,2 (M+H)*; *H RMN (DM- SO,400 MHz): 5 8,53 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,29-7,14(m, 5H); 4,27 (t, 1H); 4,15-4,10 (m, 2H); 2,42 (t, 1H); 1,83-1,62 (m, 5H); 1,50-1,41 (m, 2H); 1,37- 1,21 (m, 1H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 13,01min (98,6 %). Exemplo 149: 1-(1H-benzo[dlimidazol-6-il)-5-(1-fenilpiperidin-4-i)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[djimidazol-5- amina (0,400 g, 3 mmol), 1-fenilpiperidina-4-carbaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA 1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,082 g (7,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)', 181,7 — (M+2H)?*; IH-RMN (DMSO, 400 MHz): 1,63-1,80 (m, 3H); 1,81-1,89 (m, H); 2,03-2,15 (m, H); 2,90-3,00 (m, H); 3,03-3,15 (m, H); 3,42-3,49 (m, H); 3,59- 3,73 (m, 3H); 4,70-4,77 (m, H); 7,12-7,18 (m, H); 7,24 (d, 2H, ?J=8,3 Hz);
' 7,35 (t, 2H, J=7,5 Hz); 7,66 (dd, H; *J=9,1 Hz , “J=1,7 Hz); 7,79 (d, H, *J=9,1 Hz); 7,98 (s, H); 9,14 (s, H); HPLC (A = 214 nm, [AJ: ta. 5,87 min (99 %) Exemplo 150: 1-(1H-benzold]imidazol-5-il)-5-(4-(3-metoxipropil)feniNimida- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 2 iniciando de 4-(3-metoxipropil)benzaldeído (1,5 9, 8,42 mmol), sililcianeto de trimetila (1,6 mL, 16,84 mmol), 5-amino benzimidazol (1,23 9, 9,26 mmol), 10 % de Pd-C (300 mg), trietilamina (5,8 mL, 41,97 mmol), 1,1'-carbonildiimidazo! (0,84 g, 5,24 mmol). Produção: 0,055 g (0,6 %); MS m/z 293,4 (M+H)"; *H RMN (DMSO, 400 MHz): 5 2,21 (s, 3H); 3,05-3,09 (m, H); 3,83-3,87 (m, H); 5,49-5,53 (m, H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,15 (d, H, J=7,9 Hz); 7,19 (s, H); 7,52- % 7,55 (m, H), 7,60 (d, H, J=8,7 Hz); 7,84 (s, H); 9,16 (s, H), HPLC (A = 214 . nm, [B]: ta 8,05 min (100 %). Exemplo 151: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-5-(4-hidroxifeni)imidazolidin-2- ona 1-(1H-Benzofd]imidazol-5-i1)-5-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona - (308 mg; 1 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em CH2Cbk seco (20 ml) sob atmosfera de argônio e resfriado para 0ºC.
BBr3 (0,285 ml; 3 mmot; 3 eq.) foi adiciona- : do gota a gota.
Após completa adição, a místura foi agitada durante 1 ha 0ºCeem seguida deixada aquecer para temperatura ambiente.
A reação foi saciada com água e a camada orgânica foi separada.
A camada aquosa foi neutralizada pela adição de NaOH a 1 N.
O precipitado resultante foi filtrado, secado e usado sem outra purificação.
Produção: 0,174 g (59,2 %); MS m/z: 295,1 [M+H]"; ?H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 5 3,04-3,06 (m, 1H); 3,72-3,77 (m, 1H); 5,30-5,33 (m, 1H); 6,62-6,64 (m, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,09-7,11 (m, 2H); 7,17-7,19 (m, 1H); 7,34-7,36 (d, 1H, ?/=8,7 Hz); 7,46 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); HPLC (P31/98): ta 6,66 min (100 %) Exemplo 152: 1-(1H-benzo[dlimidazol-5-il)-5-(2-hidroxifenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[d]imidazol- 5-i1)-5-(2-metoxifenil)imidazolidin-2-ona (0,075 g, 0,243 mmol) por tratamento | com borontribrometo (0,069 mL, 0,73 mmol) como descrito no exemplo 151.
Ú Produção: 0,014 g (19,6 %); MS m/z 295,2 (M+H)*”, 'H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,01-3,06 (m, H); 3,86 (t, H, ?J=8,7 Hz); 5,65 (q, H, J=4,6 Hz); 6,63 (t, H; *J=7,9 Hz); 6,83 (d, H; *J=7,9 Hz); 6,92-6,95 (m, H); 6,98-7,04 (m, H); 7,06 (s, H); 7,44 (dd, H; ºJ=9,1 Hz, íJ=1,7 Hz); 7,53 (d, H; *J=91H2);7,77 (d, H, ÍJ=1,7 Hz); 1,82 (s, H); 9,84 (s, H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 8,14 min (100 %) Exemplo 153: 1-(1H-benzo[d]limidazol-5-i1)-5-(2,4-di-hidroxifenil)imidazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- amina (0,400 9,3 mmol), 2,4-dimetoxibenzaldeído (0,5 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di- ? (imidazol-1-i'metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2 para - fornecer 1-(1H-benzo[d]imidazo1|-5-i1)-5-(2,4-dimetoxifenil)imidazolidin-2-ona (Produção: 0,305 g, 0,9 mmol, 30 %). Tratamento com borotribrometo (0,512 mL, 5,41 mmol) como descrito no exemplo 151 fornece o composto do título.
Produção: 0,050 g (17,9 %, 5,4 % durante todas as etapas); MS . m/z 311,1 (M+H)*, *H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,03-3,08 (m, H); 3,80 (t, H, ?J=8,7 Hz); 5,54 (dd, H, *J=9,1 Hz, íJ=5 Hz); 6,07 (dd, H, *J=8,3 Hz, íJ=2,5 ' Hz); 6,31 (d, H, J=2,1 Hz); 6,75 (d, H, *J=8,3 Hz); 7,04 (s, H); 7,47 (dd, H, º?J=91 Hz, (J=2,1 Hz); 7,57 (d, H, ?J=9,1 Hz); 1,79 (d, H, J=1,7 Hz); 8,94 (s, H); 9,19 (s, H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 6,46 min (98 %) Exemplo 154: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-(3,4-di-hidroxifenil)imidazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- amina (0,400 g,3 mmol), 3,4-dimetoxibenzaldeído (0,5 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA 1,05 mL, 7,5 mmol), di- (imidazol-1-i)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2 para fornecer 1-(1H-benzo[d]imidazo|-5-i1)-5-(3,4-dimetoxifenil)imidazolidin-2-ona (Produção: 0,3 g, 0,89 mmol, 29,7 %). Tratamento com borotribrometo (0,505 mL, 5,34 mmol) como descrito no exemplo 151 fornece o composto do título.
Produção: 0,011 g (3,98 %, 1,18 % durante todas as etapas);
230/322 | - MS m/z 311,1 (M+H)”, 621,4 (2M+H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 6,42 min (99 %) Exemplo 155: 1-(1H-benzol[d imidazol|-5-il)-5-(3-hidroxifenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[dJimidazo!- 5-i)-5-(3-metoxifenil)imidazolidin-2-ona (0,182 g, 0,58 mmol) por tratamento com borotribrometo (0,224 mL, 2,36 mmol) como descrito no exemplo 151. Produção: 0,009 g (4,95 %); MS m/z 295,2 (M+H)*; TH-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 3,03-3,08 (m, H); 3,83 (t, H, 3J=9,5 Hz); 5,40-5,47 (m, H);6,56-6,60 (m, H); 6,68 (s, H); 6,73 (d, H, 3J=7,9 Hz); 7,07 (t, H, *J=7,9); 7,14 (s, H); 7,50 (m, H); 7,55-7,59 (m, H); 7,79 (s, H); 9,01 (s, H); 9,39 (s, H); $ HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 7,30 min (100 %) Exemplo 156: 1-(1H-benzo[d imidazo|-5-i1)-5-(4-(ciclo-hexilóxi)feni)imida- 7 zolidin-2-ona O composto foi sintetizado como o sal de trifluoroacetato inician- do de 5-aminobenzimidazol (2,35 g, 17,64 mmol), ciclo-hexilóxi)fenil carbal- . deído (3,0 g, 14,70 mmol), TMSCN (2,91 g, 29,40 mmol), PdC (10 %, 0,2 9), TEA (9,6 mL, 69,36 mmol), di-(imidazol-1-i))metanona (1,40 g, 8,67 mmol) . como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC pre- parativa.
Produção: 0,11 g (1,7 %); MS m/z 377,4 (M+H)"; 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 5 7,88 (s, 1H); 7,63(s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,25-7,21 (fundido com CDCI3, 3H); 6,80 (d, 2H); 5,28 (t, 2H); 4,70 (s, 1H); 4,16(d, 1H); 3,93(t, 1H); 3,39(t, 1H); 1,93-1,75(m, 4H); 1,55-1,28 (m, 6H), HPLC (A = 214 nm, [A]:ta 12,75min (97,3%). | Exemplo 157: 5-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d imidazol-5-i)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de 5-aminobenzimidazo! (1,3 gmg, 9,99 mmol), 4-(2-metoxietóxi)benzaldeido (1,59g,8,33 mmol), TMSCN (1,64 mL, 16,66 mmol) 10 % de Pd-C (200 mg), TEA (2,5 mL,18,40 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (1,192 9,7,36 mmol), como descrito no método 2. O produto foi purificado por meio de HPLC pre-
, parativa. Produção: 0,04 g (1,3 %); MS m/z 353,3 (M+H)*; 'H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 12,24(s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,55-7,24(m, 5H); 6,96- 6,84(m, 3H); 5,44(s, 1H); 3,99(d, 2H); 3,81 (s, 1H); 3,58 (s, 2H); 3,30 (fundi- docom umidade de DMSO, 3H); 3,08 (s, 1H);, HPLC (A = 214 nm, JA): ta 7,97min (92,93 %). Exemplo 158: (S)-5-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5- iDimidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado como sal de trifluoroacetato iniciando de cianeto de trimetil silila (1,88 mL, 20,72 mmol), 5-amino benzimidazo| (0,82 g, 6,21 mmol), 4-(3-(dimetilamino)propóxi)benzaldeído (1,0 g, 5,18 + mmol), 10 % de Pd-C (250 mg), trietilamina (7,5 mL, 51,91 mmol), 1,1"- . carbonildiimidazo! (1 g, 6,48 mmol). O produto foi também purificado por HPLC prep usando as seguintes condições: Coluna: Chiralpak AD-H Fase móvel: Hexano: Etanol! (0,1 % DEA); taxa de fluxo: 32 mL/min, UV: 210 nm, Diluente: Fase móvel. As frações preparativas foram concentradas em vácuo é e divididas entre água e clorofórmio. A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- " trada em vácuo para fornecer 50 mg do produto como sólido marrom.
Produção: 0,050 g (2,6 %); MS m/z 366,3 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, CDCI3B): 5 10,40 (Bs, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,32-7,16 (fundido com CDCI3, 5H); 6,80 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,00-3,90 (m, 3H); 3,38 (t, 1H); 2,68 (d, 2H); 2,35-2,15 (m, 6H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 5,12 min (88,53 %).
Exemplo 159: 3-(1H-benzol[dlimidazol-5-i1)-1-fenetil-4-(4-propoxifeniD)imida- zolidin-2-ona Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[d]limidazol- 5-iI)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13.
Produção: 10,2 g (86 %)
Etapa B: Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), (2-bromoetil)benzeno (0,14 mL, 1 mmol). O produto foi purificado por cromatografia flash usando clorofórmio como eluente. | 5 Produção: 0,13 g (77 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (0,13 9, 0,19 mmol), TFA (4 mL em 20 mL de metanol) Produção: 0,039 g (46,6 %) Produção Total: 30,9 % MS m/z 441,4 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,87-0,91 (m, 3H); 1,56-1,67 (m 2H); 2,78-2,82 (m, 2H); ' 3,05-3,09 (m, H); 3,36-3,55 (m, 2H); 3,77-3,81 (m, 3H); 5,29-5,32 (m, H); - 6,75-6,78 (m, 2H); 7,12-7,27 (m, 8H); 7,34-7,36 (m, H); 7,47 (s, H); 8,04 (s, H); 12,24 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 14,97min (96 %). Exemplo 160: 3-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-1 -((naftalen-2-il)netil)-4-(4-pro- porxifeni)imidazolidin-2-ona . Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[d]imidazol- i S-iI)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 g, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13. Produção: 10,2 g (86 %) Etapa B: Produto obtido da etapa A (0,145 9, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0139,5,42mmol), 2-(bromometil)naftaleno (0,055 9, 0,25 mmol) Etapa C: Produto bruto obtido da etapa B, TFA (AmL em 20 mL de meta- nol) Produção: 0,005 g (3,9 % de Etapa B+C) Produção Total: 3,3 % MS m/z 477,4 (M+H)"; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,91-0,95 (m, 3H); 1,60-1,71 (m, 2H); 3,17-3,21 (m, H); 3,76- 3,83 (m, 3H); 4,65 (s, 2H); 5,23-5,27 (m, H); 6,74 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,17 (d, |
233/322 | . 2H, J=8,7 Hz); 7,27-7,29 (m, H); 7,43-7, 47 (m, 4H); 7,55 (bs, H); 7,76-7,85 (m, 4H); 8,07 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 16,16min (95,4 %). Exemplo 161: 3-(1H-benzo[d imidazo|-5-i1)-1-(3-fenilpropil)-4-(4-propoxife- niD)imidazolidin-2-ona EtapaA O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[d]imidazo|- 5-11)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 9, 24 mmol) em 50 mL de THF como descrito no método 13. Produção: 10,2 g (86%) Etapa B: : Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), (3-bromopropil)benzeno (0,038 mL, 0,25 mmol). ks Etapa C: Produto bruto obtido da etapa B, TFA (4 mL em 20 mL de meta- nol). Produção: 0,063 g (55,4 % de Etapa B+C) Ú Produção Total: 42,7 % MS m/z 455,4 (M+H)'; '?H RMN (400 . MHz, DMSO- Ds): 5 0,86-0,90 (m, 3H); 1,58-1,66 (m, 2H); 1,73-1,80 (m, 2H); 2,54-2,58 (m, 2H); 3,08-3,12 (m, H); 3,21-3,24 (m, 2H); 3,78-3,85 (m, 3H); 5,31-5,35 (m, H); 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,12-7,25 (m, 8H); 7,35-7,37 (m, H); 7,50 (s, H); 8,04 (s, H); 12,22 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 15,73 min (99,3 %). Exemplo 162: 3-(1H-benzol[d imidazol-5-i0)-1-benzil-4-(4-propoxifenil)imidazo- lidin-2-ona Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 1-(1H-benzo[d]imidazo!- 5-11)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona (6,73 g, 20 mmol), trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) e cloreto de tritila (6,7 9, 24 mmol) em 50 mL de THF como descritonométodo 13. Produção: 10,2 g (86 %)
Etapa B: Produto obtido da etapa A (0,145 g, 0,25 mmol), hidreto de sódio (0,13 g, 5,42 mmol), brometo de benzila (0,03 mL, 0,25 mmol). Etapa C: Produto bruto obtido da etapa B, TFA (4 mL em 20 mL de meta- nol) Produção: 0,062 g (58,1 % de etapa B+C) Produção Total: 50 % MS m/z 427,3 (M+H)*; 'H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,86-0,89 (m, 3H); 1,57-1,66 (m, 2H); 2,97-3,00 (m, H); 3,69- 3,74 (m, H);3,76-3,80 (m, 2H); 4,40 (s, 2H); 5,36-5,40 (m, H); 6,77 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,23-7,34 (m, 6H); 7,37-7,39 (m, H); 7,54 ' (s, H); 8,06 (s, H); 12,24 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 14,43 min (99,8 - %). Exemplo 163: 1-(1H-benzo[d]imidazo|-5-il)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)imidazoli- din-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| " (0,585 g, 44 mmol), 4-fluoro-3-metoxibenzaldeido (0,616 9, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,21 mL, 8,7 mmol), di- ' (imidazol-1-il)netanona (0,767 g, 4,7 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,15 g (11,5 %); MS m/z 327,5 (M+H)*; *H RMN (DM- SO, 400 MHz): 5 3,08-3,12 (m, H); 3,75 (s, 3H); 3,77-3,82 (m, H); 5,43-5,4A7 (m, H); 6,83-6,86 (m, H); .6,91 (s, H); 7,04-7,09 (m, H); 7,14-7,16 (m, H); 7,21 (s, H); 7,37 (s, H); 7,51 (s, H); 8,05 (s, H); 12,21 (br s, Hd), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 8,97 min (94,8 %). Exemplo 164: 1-(1H-benzo[dlimidazo|-5-i1)-5-(3-fluoro-4-propoxifenil)imidazo- lidin-2-ona 3-Fluoro-4-propoxibenzaldeído foi sintetizado iniciando de 3- fluoro4-hidroxibenzaldeído (0,83 9, 5,95 mmol) e 1-iodopropano (1,16 mL, 11,9 mmol) de acordo com as condições reacionais descritas por Liou e ou- tro,J.Med.Chem. 2004, 47 (11), 2903. O composto foi também sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazo! (0,806 g, 6,1 mmol), 3-fluoro-4-propoxibenzaldeído (1,0
9, 5,5 mmol), TMSCN (0,69 mL, 5,5 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (1,44 mL, 10,3 mmol), di-(imidazol-1-i)]metanona (0,92 g, 5,6 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,106 g (5 %); MS m/z 355,2 (M+H); 'H RMN (CD;OD, 400 MHz): 5 0,96-1,00 (m, 3H); 1,68-1,78 (m, 2H); 3,32-3,36 (m, H); 3,89-3,97 (m, 3H); 5,37-5,41 (m, H); 6,93-6,97 (m, H); 7,07-7,09 (m, H); 7,11-7,14 (m, H); 7,24-7,26 (m, H); 7,46-7,50 (m, 2H); 8,06 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 10,73 min (96 %). Exemplo 165: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-5-(2-fluoro-4-propoxifenil)imidazo- lidin-2-ona 2-Fluoro-4-propoxibenzaldeído foi sintetizado iniciando de 3- ' fluoro4-hidroxibenzaldeído (0,1 g, 0,7 mmol) e 1-lodopropano (0,24 g, 1,4 - mmol) sob as condições reacionais descritas por Liou e outro, J.
Med.Chem. 2004, 47 (11), 2903. O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo|l (0,09 g, 0,67 mmol), 2-fluoro-4-propoxibenzaldeído (0,11 g, 0,6 mmol), . TMSCN (0,084 mL, 0,87 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA (0,184 mL, 1,32 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (0,117 g, 0,72 mmol) como descrito no ] método 2. Produção: 0,012 g (4,8 %); MS m/z 355,4 (M+H)*; '*H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 0,96-0,99 (m, 3H); 1,68-1,76 (m, 2H); 3,39-3,42 (m, H); 3,83-3,86 (m, 2H); 3,97-4,02 (m, H); 5,71-5,75 (m, H); 6,63-6,65 (m, 2H); 7,22-7,27 (m, H); 7,46-7,49 (m, H); 7,57-7,59 (m, H); 7,73 (s, H); 8,72 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [B]: ta 10,95 min (95,1 %).
] Exemplo 166: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-(dietilamino)fenil)imida- zolidin-2-ona cHo É Boo-NH, rs K20s0,(OH), ? a Q == fo propano! TPP, Ftalimida "s O NHANHÇHO “am DS” -. or cem emo N [AA " A O 2 x EroN bocNh À 2 " o- Ho Br : QN gema O ” nN Do, ” em Sul; clinica tenra. o o o ”. o "os
HCOOH TFA meo E Tn . IN o Y o y o O composto foi sintetizado de acordo com um método modifica- ' do 3 mostrado acima iniciando de 4-(dietilamino)benzaldeído (2 g, 11,29 mmol), n-butil lítio a 2,3 M (hipoclorito de t-butila (1,9 mL, 17,42 mmol), car- bamato de t-butila (2 g, 17,14 mmol), hidróxido de sódio (0,696 q em 25 mL de água), (DHQ),PHAL (222 mg, 0,285 mmol), di-hidrato de osmato de po- tássio (83 mg, 0,228 mmol), dicarboxilato de dietil azo (1,5 mL, 9,496 mmol), ftalimida (1,023 g, 6,98 mmol), trifenilfosfina (2,48 g, 9,49 mmol), hidrato de hidrazina (20 mL), P-anisaldeído (0,3 mL, 2,768 mmol), boroidreto de sódio (366 mg, 9,68 mmol), solução de HCI a 6 N (15 mL), trietil amina (0,7mL) e CDI (433 mg, 2,67 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (349 mg,1,869 mmol), fluoreto de césio (516 mg, 3,398 mmol), iodeto de cobre (48 mg), 2- diaminociclo-hexano (0,03 mL, 0,254 mmol), ácido fórmico (5 mL), em ácido trifluoro acético (5 mL). Produção: 0,07 g (1,6 %); MS m/z 350,5 (M+H)*; *H- RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 12,26(Bs, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,39(d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,12 (d, 2H); 6,88 (d, 3H); 6,52 (d, 2H); 5,32 (q,
| 237/322 ! .: 1H); 3,73 (t, 1H); 3,39-3,32 (m, 4H); 3,07 (t, 1H); 1,10-0,99 (m, 6H); HPLC (À = 214 nm, [A]; ta 4,44 min (95,4 %) Exemplo 167: 1-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-5-(4-clorofeni)imidazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo! (0,5859g,4,4mmol), 4-clorobenzaldeído (0,56 g, 4 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4 mmol), PdC (10 %, 0,02 g), TEA 1,93 mL, 13,92 mmol), di-(imidazol-1- iDmetanona (1,12 9, 6,9 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,045 g (3,6 %); MS miz 313,1 (M+H)'; 1H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 3 3,04-3,08 (m, H); 3,79-3,84 (m, H); 5,49-5,52 (m, H); 6,93(s,H);7,33-7,38 (m, 5H); 7,19-7,22 (m, H); 7,51 (d, H, J=1,7 Hz); 8,05 (s, H); 12,22 (br s, H), HPLC (A =214 nm, [BJ]; ta 9,62 min (99,7 %). N Exemplo 168: 1-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-5-(4-ciclo-hexilfeniD)imidazolidin-2- ona 7 O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazo|-5- amina (0400 g, 3 mmol), 4-ciclo-hexilbenzaldeído (0,565 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. ' Produção: 0,023 g (21 %); MS m/z 361,0 (M+H); 1H-RMN : (DMSO, 400 MHz): 5 1,05-1,19 (m, H); 1,20-1,34 (m, 4H); 1,59-1,76 (m, 5H); 2,34-241 (m, H); 3,04 (t, H, J=7,9 Hz); 3,78 (a, H, J=6,2 Hz); 5,43 (t, H, J=8,3 Hz); 6,83 (s, 0,5H); 6,90 (s, 0,5H); 7,10 (d, 2H, ?J=7,9Hz); 7,13-7-18 (m, 0,6H); 7,19-7,25 (m, 2H); 7,28-7,37 (m, 2H); 7,40 (d, 0,6H, ?J=8,7 Hz); 7,46 (s, 0,4H); 7,56 (s, 0,5H); 8,04 (d, H, J=10,8 Hz); 12,14-12-25 (m, 0,9H); HPLC (A = 214 nm, [A]; ta. 15,00 min (95 %) | 25 Exemplo 169: 1-(1H-benzold imidazol-5-i)-5-(4-(4-morfolinociclo-hexil)fenil)i- midazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 5-aminobenzimidazo| (486 mg, 3,66 mmol), 34-(4-morfolinociclo-hexil)fenil carbaldeído (1 g, 3,66 mmol), TMSCN (0,98 mL, 7,32 mmol), 10 % de Pd-C (200 mg), TEA (9,16 mL, 90,60 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (1,76 g, 10,88 mmol) como des- crito no método 2. Produção: 0,040 g (2,4 %); MS m/z 446,5 (M+H)*; *H RMN (400
' mHz, CDCI3): 5 7,91 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,25-7,15 (fundido com CDCI3, 5H); 5,35 (t, 1H); 4,81 (t, 1H); 3,99 (t, 1H); 3,57 (s, 4H); 3,56- 3,32 (m, 2H); 2,85 (s, 1H); 2,45 (s, 4H); 2,21 (S, 1H); 1,99-1,82 (m, 4H); 1,69-1,55 (m, 4H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 5,84 min (99,4 %). Exemplo 170: (S)1-(1H-benzoldlimidazol-5-iN)-5-(4-(1-metilpiperidin-4-i)fe- niDimidazolidin-2-ona Br 8 ado SóOMe CH,oH n-BuLi.THF à ACcOH DCM-MeOH eo Do eb o meo To aee Best r Fo » Quiral a . DCM " PAN NH Eúpa ' ES St Etapa À . n-Buli (2,3 M em hexano; 18,4 mL, 42,39 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dibromobenzeno (10 g, 42,39 mmol) em THF (100 mL) a 7 10 -78ºC durante um período de 10 min (sólidos separados ao mesmo tempo que adicionando n-BuLi), agitado durante 30 minutos na mesma temperatura e adicionado n-metil,4-piperidona (4,9 mL, 42,39 mmol) e lentamente aque- cido para temperatura ambiente e agitado durante 1 h em TA.
A massa rea- cional foi saciada com solução de cloreto de amônio e diluída com acetato deetila A camada orgânica separada e lavada com água seguida por solu- ção de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 8,5 g (74 %) do produto como um líquido oleoso que foi usado sem outra caracterização.
Etapa B HC! a 6 N (10 mL) foi adicionado ao produto de Etapa A (500 mg, 1,85 mmol) e agitado ao refluxo durante 16 h.
O RM foi concentrado e o resíduo foi basificado com solução de bicarbonato de amônio saturada e ex- traído com acetato de etila, As camadas orgânicas combinadas foram lava-
das com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 350 mg (75 %) do produto como sólido branco que foi usado sem outra caracterização.
Etapa C % de Pd-C (2 g) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B (8 g, 31,74 mmol) em ACOH (80 mL) e hidrogenados em aparato Parr durante 19 h.
O RM foi filtrado através de leito de celita e lavado com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado para fornecer 7,5 g (90 %) do pro- duto como um líquido oleoso que foi usado sem outra caracterização. 10 EtapaD Cloreto de oxalila (4,1 mL, 45,71 mmol) foi adicionado a uma ' solução do produto de Etapa C (2 g, 11,42 mmol) em DCM (20 mL) a -30ºC . seguido por AICI; (6 9, 45,71 mmol) na mesma temperatura.
Agitado durante 1 h a -30ºC e lentamente aquecido para TA, agitado durante 2 h.
O RM foi resfriado para 0ºC e adicionado metanol (30 mL) lentamente (exotérmico) durante 15 min (Nota: sais formarão e para agitar o RM adicionado mais de * metano! até a solução tornar-se clara). Lentamente aquecido para TA e agi- tado durante 18 h.
O RM foi saciado em solução de Na2CO3 aquosa e diluí- ' do com acetato de etila.
Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila até não existir nenhum composto nos sais.
Camada orgânica foi sepa- rada para formar o filtrado e lavada com água seguida por solução de sal- moura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,3 g (50 %) do produto como óleo marrom que foi usado sem outra caracteriza- ção.
EtapaE LiAIH, (211 mg, 5,57 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (1,3 9, 5,57 mmol) em THF (20 mL) a -0ºC durante um período de 15 min.
Lentamente aquecido para TA e agitado durante 1 h.
O RM foi saciado com solução de sulfato de sódio saturada e diluído com ace- tato de etila.
Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila.
Cama- das orgânicas combinadas e lavadas com água seguida por solução de sal- moura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer
- 850 mg (74,5 %) do produto como um óleo que foi usado sem outra caracte- rização.
Etapa F PCC (1,05 g, 4,87 mmol) foi adicionado a uma solução do produ- todeEtapaE(1g,4,87 mmol!) em DCM (10 mL) e agitado durante 30 min.
A massa reacional foi dissolvida adicionando um pouco de metano! e purifica- da por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 5 % de meta- nol em clorofórmio como eluente para fornecer 750 mg (75 %) de 4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil) carbaldeído como um líquido oleoso que lentamente —precipitou-se em longo descanso que foi usado sem outra caracterização.
O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- à aminobenzimidazol (393 mg, 2,95 mmol), 3-54-(1-metilpiperidin-4-iN)fenil) carbaldeído (500 mg, 2,46 mmol), TMSCN (0,5 mL, 4,92 mmol), 10 % de Pd- ” C (150 mg), TEA (2,23 mL, 16,04 mmol), di-(imidazol-1-i))metanona (334 mg, 2,06mmol)como descrito no método 2. O produto foi também purificado por HPLC preparativa pelas seguintes condições quirais: Coluna: Chiralpak ADH — Fase móvel: Hexano: Etanol: 0,1 % de dietil amina . Taxa de fluxo: 32 mL/min UV: 210 nm Diluentes: Fase móvel Solvente foi evaporado e codestilado com tolueno e lavado com pentano para fornecer 25 mg do produto como sólido marrom Produção: 0,025 g (2,2 %); MS m/z 376,4 (M+H)'; 'H RMN 400 mHz, CDCI3): 5 9,56 (bs, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,66(s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,27- 7,13 (fundido com CDCIs, 7H); 5,35-5,31 (q, 1H); 5,01-4,90 (m, 1H); 4,69 (s, 1H);3,95(t 1H); 3,37 (t 1H); 2,94 (d, 2H); 2,50-2,31 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,04-1,98 (m, 3H); 1,86-1,65 (m, 4H), HPLC (A = 214 nm, [BJ]: ta 5,04 min (97,7 %)
' Exemplo 171: 1-(1H-benzo[d]imidazo1-5-iI)-5-(4-(tetra-hidro-2H-piran4-i)fe- nil)imidazolidin-2-ona o E Br 92 oH O n-BULIVTHF . ) Refiuxo À Etanol | ( Ro Etapa À EsaB — empal O EpaD o Etapa E o HO ? CHCL Método 2 y dO eo EO < Etapa A n-Butil lítio (2,3 M em hexano; 1,83 mL, 4,23 mmol) foi adiciona- ” 5 doauma solução de 1, 4-dibromobenzeno (1 g, 4,23 mmol) em THF seco a -78ºC.
A mistura reacional foi agitada durante 20 min, em seguida o 1H- tetra-hidro 4-ona (0,4 mL, 4,23 mmol) foi adicionado na mesma temperatura.
Lentamente a mistura reacional foi deixada atingir temperatura ambiente du- ' rante 2 h, a mistura reacional saciada com 5 % de solução de ácido cítrico . 10 (10mL)e extraída com acetato de etila (3x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 900 mg (91,8 %) do produto como líquido incolor que foi usado sem outra caracterização.
Etapa B Uma suspensão do produto de Etapa A (2 g, 7,78 mmol) em BF3-eterato (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h.
Em seguida a mistura reacional foi basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combina- das secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 1,5g (81%) do produto que foi usado sem outra caracterização.
Etapa C A uma solução de 10 % de Pd-C (60 0 mg, 10 %) em etanol (50 mL) o produto de Etapa B foi adicionado (6,0 g, 25,01 mmol) em vaso hidro- genado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) durante 16 h.
Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e evaporado o solvente e secado para fornecer 3,42 g (83,7 %) do produto como um líquido de cor amarela clara que foi usado sem outra caracterização.
Etapa D Oxalilcloreto (9 mL, 98,76 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (4,0 g, 24,69 mmol) em diclorometano (50 mL) a - 20ºC.
Esta mistura reacional foi agitada durante 30 min e adicionado AICI; (32,8 g, 246,9 mmol) na mesma temperatura e agitado durante mais 1 h, em seguida deixado atingir temperatura ambiente durante 2 h.
Em seguida, à reação metanol (25 mL) foi adicionado e deixado durante a noite.
À mistura reacional foi basificada com solução de NaHCO; saturada e filtrada e lavada : com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas e . separada a camada orgânica e lavada com solução de salmoura e evapora- da a camada orgânicas para fornecer 4,0 g (74 %) do produto como um lí- —quido incolor que foi usado sem outra caracterização.
Etapa E ” Hídreto de alumínio de lítio (860 mg, 20,45 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa D (4,5 g, 20,45 mmol) em THF seco (40 mL) a 0ºC.
Em seguida a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 h, e a mistura reacional resfriada para 0ºC e saciada com solução de NH4CI saturada (25 mL), e filtrada a mistura e lavada com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas e sepa- rada a camada orgânica e lavada com solução de salmoura e evaporadas as camadas orgânicas para fornecer 3,2 g (82 %) do produto como um sólido amarelo claro que foi usado sem outra caracterização.
Etapa F Clorocromato de piridínio (4,1 g, 19,27 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (3,7 g, 19,27 mmol) em diclorometano (40 mL) em temperatura ambiente.
A mistura reacional agitada durante 1 h e adicionada alumina neutra (10 g) e passada através de uma coluna filtrante com 10 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 2,2 g (60,01 %) do produto como um sólido de cor branca que foi usado sem outra carac-
- terização.
O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol! (840 mg, 6,32 mmol), 3-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-iN)fenil carbaldeído (1,0 g, 5,25 mmol), TMSCN (1,15 mL, 10,52 mmol), 10 % de Pd- C(250mg), TEA (36 mL, 26,7 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (434 mg, 2,67 mmol) como descrito no método 2.
Produção: 0,05 g (2,1 %); MS m/z 363,1 (M+H)'; 1H RMN (400 mHz, CDCI3): 5 12,25 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,59-7,17 (m, 6H); 6,90 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 3,87 (t, 2H); 3,39-3,11 (fundido com umidade de DMSO, 2H); 3,08(t 1H); 2,67 (d, 1H); 1,59 (d, 4H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 10,03 min (99,38 %) ' % Exemplo 172: 1-(1H-benzold imidazo|-5-i1)-5-(4-(4-oxociclo-hexil)fenil)imida- zolidin-2-ona & Etapa C Cs cn CN cHo ” o Etapa À “ Etapa B e ES" o ue PTSA THF TMSCN/ACOH ea AÇOH : õ CA CA ES . O O Oo, o Etapa E o Etapa F QE ae ww, TE NH NH Emo ço eo
H H Etapa À Uma mistura de 4-(4-ciano fenil) ciclo hexanona (3,0 9, 15,05 mmol), etileno glico! (2,1 mL, 37,64 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico catali- tico (430 mg, 2,26 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida a 125-130ºC du- rante 24 h. A massa reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluí- da com tolueno e lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e con- centrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 5 % de acetato de
244/322 l ' etila em éter de petróleo como eluente forneceu 3,36 g do produto como só- lido branco.
Etapa B 25 % de hidreto de alumínio de di isobutila em tolueno (17,3 mL, 27,65 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (3,36 9, 13,83 mmol) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a 40ºC.
A massa reacio- nal foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3,5 h.
A mas- sa reacional foi resfriada para 0ºC e saciada com solução saturada de clore- to de amônio.
Filtrados os sais e lavados com acetato de etila.
As lavagens e filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para fornecer 3,36 g do produto bruto * como xarope amarelo pálido.
Este foi empregado para a próxima etapa sem purificação. ' Etapa C Trimetilsililcianeto (0,87mL, 6,50 mol) foi adicionado a uma solu- ção de 5-amino benzimidazo! (433 mg, 3,25 mmol), o produto de Etapa B . (800 g, 3,25 mmol) em acético ácido (20 mL) e agitado durante 1h e 40 min.
A massa reacional foi saciada com solução de amônia aquosa fria e extraída ' com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 1,0 g do produto bruto como sólido marrom amarelado.
Etapa D Uma solução do produto de Etapa C (1,0 9, 2,58 mmol) em ácido acético (50 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (250 mg) em aparato —Parrdurante 20 h sob pressão de 5,62 kg/em2 (80 Psi). A massa reacional foi filtrada através de celite e lavada com ácido acético.
As lavagens e filtra- dos combinados foram concentrados em vácuo para fornecer 2,56 g do pro- duto bruto como líquido marrom.
Este bruto foi diretamente empregado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
EtapaE Trietilamina (9,8 mL, 70,4 mmol), carbonildiimidazo! (1,14, 7,04 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução de produto bruto de Etapa D (2,76 g, 7,04 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e refluxados durante 18,5 h.
A massa reacional foi resfriada para temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada or- gânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto.
Purifi- cação por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 6-7 % de metanol em clorofórmio como eluente forneceu 270 mg do produto como sólido amarelo pálido.
Este foi levado no estado em que se encontrava para a etapa seguinte.
EtapaF Ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi adicionado a uma solução do ' produto de Etapa E (200 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0ºC e - agitado em temperatura ambiente durante 3,5 h.
Os voláteis foram evapora- dos em vácuo; o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, sal- moura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para 7 fornecer o produto bruto.
Purificação por TLC preparativa usando 5 % de metanol em clorofórmio como eluente e forneceu 70 mg (35,52 %) do produ- ' to como sólido amarelo pálido.
Produção: 70 mg (35,52 %); MS m/z 375,2 (M+H)*, 174,9 (M+2H)?*; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 12,24 (Bs, 1H); 8,06(s, 1H); 7,57- 7,21 (m, 6H); 6,91 (s, 1H); 5,49 (t, 1H); 3,82 (t, 1H); 3,40 (t, 1H); 3,16-2,98 (m, 2H); 2,55 (fundido com DMSO, 1H); 2,37-2,19 (m, 2H); 2,15-0,9 (m, 2H); 0,95-0,85 (m, 2H);; HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 9,93min (94,77 %) Exemplo 173: (S)-1-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-5-(4-(4,4-difluorociclo-hexil)fe- nil)imidazolidin-2-ona CN N Fo F y ” SusSnS o aa, ã RE AO Y Etapa A 7Ãe EaeBo 2X<Ç o Métoio? TI w TOS od DAST (2,6 mL, 19,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (4-ciano fenil) ciclo-hexanona (2,0 g, 10,04 mmol) em diclorometano (50) a
| 246/322 | - ' 0ºC. A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h. A massa reacional foi saciada em água gelada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraida com diclorometano (1X30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (1x50 mL), —salmoura (1xX50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10-12 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 1,5 g (67,63 %) do produto como um só- lido esbranquiçado que foi usado sem outra caracterização.
EtapaB Hidreto de alumínio de di isobutila (8,5 mL, 13,37 mmol) foi adi- : cionado a uma solução do produto de Etapa A (1,5 g, 6,79 mmol) em tetra- & hidrofurano seco (50 mL) a -70ºC. A massa reacional foi aquecida para tem- peratura ambiente e agitada durante 3 h. A massa reacional foi resfriada pa- ra0ºC e saciada com solução saturada de cloreto de amônio. Os sais foram filtrados e lavados com clorofórmio. As lavagens e filtrados combinados fo- - ram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concen- trados em vácuo para fornecer 1,5 g (96,68 %) de 4-(4,4-difluorociclo- ' hexiDfenil carbaldeido como um xarope amarelo pálido que foi usado sem outra caracterização.
O composto do título foi sintetizado iniciando de 5- aminobenzimidazol (297 mg, 2,23 mmol), 3-4-(4,4-difluorociclo-hexil)fenil carbaldeído (500 mg, 2,23 mmol), TMSCN (0,6 mL, 2,23 mmol), 10 % de Pd- C (200 mg), TEA (2,8 mL, 20,0 mmol), di-(imidazol-1-il)netanona (486 mg, 3,0mmol) como descrito no método 2.
Mais purificação do composto do título por HPLC preparativa quiral foi conduzida usando as seguintes condições preparativas quirais; Coluna: CHIRALPAK ADH (30x250 mm): 57, Fase móvel: HEXANO: IPA: DEA (80:20:0,1), Taxade fluxo: 35 mL/min, Amax: 225 nm, Solubilidade: Fase móvel.
As frações foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, salmoura, secado
247/322 | - sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida.
Produção: 0,04 g (4,5 %); MS m/z 397,2 (M+H)*; 'H RMN DM- SO-ds): 5:12,29 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,60-7,17 (m,7H); 6,96 (d, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,07 (t, 1H); 2,62 (t 1H); 2,62 (s, 1H); 2,04-1,56 (m, 8H) HPLC(A=214nm,[A]:ta 12,69 min (100 %) Exemplo 174: 1-(1H-benzo| dlimidazol-5-i1)-5-(3-(pirrolidin-1-i)feniimidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(pirrolidin-1-i)benzaldeído (0,526 g, 3 mmol), “TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 9, 4,5 mmol) como descrito no método 2. x Produção: 0,061 g (6,2 %); MS m/z 348,2 (M+H)”, 174,9 (M+2H)**; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): õ 1,83-1,95 (m, 4H); 3,04-3,20 (m, * 5H); 3,81 (t, H, J=9,1 Hz); 5,38 (q, H; J=8,7 Hz); 6,32-6,37 (m, H); 6,50 (s, H);6,54(d,H,J=7,5 Hz); 6,87 (s, H); 7,04 (t, H, J=7,9 Hz); 7,24-7,34 (m, H); 7,39 (d, H, J=8,7 Hz); 7,51-7,55 (m, H); 8,06 (s, H); 12,23 (br s, 0,6H); HPLC (A = 214 nm, [AL: ta. 9,68 min (99 %) ' Exemplo 175: 1-(1H-benzold imidazol-5-i1)-5-(4-(piperidin-1-iNYfenil)imidazoli- . din-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-i)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,006 g (0,5 %); MS m/z 362,4 (M+H)*, 181,7 (Mr2H)2; 'H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,44-1,51 (m, 6H); 3,00-3,06 (m, 5H); 3,75 (t, H, 8,7 Hz); 5,35 (q, H, J=8,7 Hz); 6,78 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,13 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,21-7,23 (m, 0,6H); 7,35 (d, H, J=8,7 Hz); 7,5 (s, H); 8,06 (br s, 0,6H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 5,47 min (90 %) Exemplo 176: 1-(1H-benzo[d imidazol-5-il)-5-(3-(piperidin-1-iNYfenil)imidazo!|i- din-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(piperidin-1-i)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol),
TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,085 g (8,3 %); MS m/z 362,2 (M+H)*, 181,7 (M+2H)?**; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,40-1,57 (m, 6H); 2,95-3,09 (m, 5H;3,73-3,83(m,H); 5,37 (q, H, J=9,1 Hz); 6,63-6,73 (m, 2H); 6,79-6,91 (m, 2H); 7,05 (t, H; J=7,8 Hz); 7,13-7,19 (m, 0,5H); 7,27-7,37 (m, H); 7,38-7,43 (m, 0,5H); 7,44-7,49 (m, 0,5H); 7,53 (s, 0,5H); 8,04 (d, H; J=9,1 Hz); 12,15- 12,25 (m, H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 5,89 min (99 %) Exemplo 177: 1-(1H-benzo[d]limidazo|-5-i1)-5-(4-morfolinofenil)imidazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de 1H-benzo[d]imidazol-5- : amina (0,333 9, 2,5 mmol), 4-morfolinobenzaldeído (0,473 g, 2,5 mmol), . TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1 mL, 7,2 mmol), di- (imidazol-1-i)metanona (0,600 9, 3,7 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,048 g (4,16 %); MS m/z 364,0 (M+H)*”, 182,9 (M+2H)2*; "H-RMN (400 MHz, DMSO-Ds): 5 3,01-3,04 (m, 4H); 3,08-3,11 (m, : H); 3,66-3,68 (m, 4H); 3,82-3,86 (m, H); 5,46-5,50 (m, H); 6,85-6,87 (m, 2H); 7,19-7,21 (m, 3H); 7,57-7,66 (m, 2H); 7,89 (d, H, J=2,1 Hz); 9,33 (s, H); H- ' PLC (A = 214 nm, [AJ: ta 8,02 min (89 %) Exemplo 178: 5-(4-ciclo-hexilfenil)-1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-i)imidazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 9, 3 mmol), 4-ciclo-hexilbenzaldeído (0,565 g, 3 mmol), TMSCN (0,450 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 9), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di(imidazol-1-i)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no mé- todo 2. Produção: 0,067 g (6,2 %); MS m/z 361,0 (M+H)*”; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,10-1,23 (m, H); 1,24-1,38 (m, 4H); 1,6-1,76 (m, 5H); 2,39-2,42 (m, H); 3,05-3,15 (m, H); 3,91 (t, H, ºJ=9,1 Hz); 5,58 (dd, H, ºJ=5,4 Hz J=91Hz);7,17-7,24 (m, 4H); 7,73 (dd, H, *J=7,5 Hz, ÍJ=2,1 Hz); 7,76- 7,79 (m, 2H); 7,87 (d, H, (J=2,1 Hz); 8,00 (d, H, íU=2,1 Hz); 8,61 (d, H, ?J=7,9 Hz); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 15,73 min (99 %)
' Exemplo 179: 1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-il)-5-(4-(pirrolidin-1-i)feni)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(pirrolidin-1-i)benzaldeído (0,530 g, 3 mmol), TMSCN (0,455 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 9, 4,5 mmol) como descrito no mé- todo 2. Produção: 0,019 g (1,8 %); MS m/z 348,2 (M+H)*, 174,9 (M+2H)2; *H-RMN (DMSO, 400 MHz): à 1,74-1,91 (m, 4H); 3,06-3,17 (m, 5H);3,88(t H;J=91Hz); 5,42-5,47 (m, H); 6,46 (d, 2H, *J=8,3 Hz); 7,12 (d, 2H, 3J=8,3 Hz); 7,70-7,76 (m, 2H); 7,85 (d, H, (J=2,1 Hz); 7,99 (d, H, íJ=2,1 ? Hz); 8,57-8,60 (m, H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 9,40 min (94 %) . Exemplo 180: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-(3-(pirrolidin-1-iNfeni)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 g, 3 mmol), 3-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (0,530 g, 3 mmol), . TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 9), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. : Produção: 0,01 g (0,8 %);: MS m/z 348,2 (M+H)*, 174,9 (M+2H)*; ?H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,81-1,91 (m, 4H); 3,03-3,20 (m, 5H); 3,83 (t, H, J=9,1 Hz); 5,39 (q, H, J=9,1 Hz); 6,35-6,39 (m, H); 6,50 (d, 2H, J=7,9 Hz); 7,04-7,09 (m, 2H); 7,23 (s, H); 7,31-7,34 (m, H); 7,50 (dd, H, 3J=7,9 Hz, íJ=2,5 Hz); 7,67 (s, H); 8,380 (d, H, J=7,9 Hz); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta. 10,62 min (100 %) Exemplo 181: 1-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-iI)-5-(4-(piperidin-1-i)fenil)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 g, 3 mmol), 4-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 9, 3 mmol), TMSCN (0,455 mL, 3,6 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no mé- todo 2. Produção: 0,11 g (101 %); MS m/z 362,0 (M+H)*, 181,0
M (M+2H)*; ?H-RMN (DMSO, 400 MHz): 3 1,67-1,78 (m, 2H); 1,87-2,02 (m, 4H); 3,22-3,28 (m, H); 3,45 (t, 4H, J=5,4 Hz); 4,07 (t, H, 9,1 Hz); 5,63-5,68 (m, H); 7,48-7,54 (m, 4H); 7,76 (d, H, J=2,5 Hz); 7,78-7,80 (m, H); 7,84 (dd, 11H, 3J=7,9 Hz, (1=2,1 Hz); 7,91 (d, H, íJ=2,5 Hz); 8,51 (d, H, *J=7,9 Hz); HPLC(A=214nm,[A]:ta. 5,51 min (96 %) Exemplo 182: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-i1)-5-(3-(piperidin-1-i)feni)imidazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 9, 3 mmol), 3-(piperidin-1-il)benzaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 9), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-i))]metanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. % Produção: 0,019 g (1,7 %); MS m/z 362,3 (M+H)*, 181,7 (M+2H)?*; *H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,40-1,61 (m, 6H); 3,05-3,18 (m, ' 4H); 3,89-3,96 (m, H); 5,53 (dd, H; ºJ=9,5 Hz; (J=3,3 Hz); 6,67-6,73 (m, H); 6,87-6,92 (m, H); 7,01 (s, H); 7,18 (t, H; J=7,9 Hz); 7,74 (dd, H; *I=7,5 Hz, t)=2,1 Hz); 7,77 (s, H); 7,80 (s, H); 7,89 (d, H, J=2,1 Hz); 8,02 (d, H, J=2,1 . Hz); 8,62 (d, H; ?J=7,9 Hz); HPLC (A = 214 nm, [AJ: ta. 6,20 min (100 %) Exemplo 183: 1-(H-imidazo[1,2-a]lpiridin-7-iN)-5-(1-fenilpiperidin-4-i)imidazoli- ' din-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de H-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina (0,400 g, 3 mmol), 1-fenilpiperidina-4-carbaldeído (0,570 g, 3 mmol), TMSCN (0,375 mL, 3 mmol), Pd/C (10 %, 0,02 g), TEA (1,05 mL, 7,5 mmol), di-(imidazol-1-il)mnetanona (0,730 g, 4,5 mmol) como descrito no método 2. Produção: 0,007 g (0,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)*, 181,7 (M+2H)?; ?H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 1,38-1,49 (m, 3H); 1,64-1,72 (m, H); 1,90-2,01 (m, H); 2,40-2,43 (m, H); 2,52-2,65 (m, H); 3,63-3,74 (m, 2H); 4,64- 4,69 (m, H); 6,70-6,76 (m, H); 6,89 (d, 2H, ºJ=7,5 Hz); 7,15 (t, 2H, 2J=7,9 Hz); 7,62 (s, H); 7,83 (dd, H, ?J=7,5 Hz, (1=2,1 Hz); 7,94 (d, H, ÍU=2,1 Hz); 8,08 (d, H, (1=2,1 Hz); 8,16 (d, H, “J=2,1 Hz); 8,72 (d, H, *J=7,9 Hz); HPLC (A1=214nm,[A]: ta. 7,02 min (95 %) Exemplo 184: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo|-5-i1)-4-(4-(3-metoxipropil)feni)oxa- zolidin-2-ona
Nate o Nha > —
CETTE E 'oH 'ove oe ou oe eme Etapa G tos Etapat %e vasrae Misc M om o Etapat TRmERO sep. Quiral OVe OMe Etapa A 3-Fenil-propan-1-01 (5 g, 36,71 mmol) em THF (40 mL) foi adi- cionado a uma suspensão de suspensão a 60 % de hidreto de sódio em óleo % mineral (1,05 g, 44,05 mmol) em THF (10 mL) a 0ºC, seguido por iodeto de —metila(6,85mL, 110,31 mmol) e agitada a mistura reacional durante a noite. " A mistura reacional foi saciada em gelo e extraída com acetato de etila. À camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 5 g do produto . como um óleo incolor. EtapaB " Oxalato de etilcioro (4,54 mL, 39,99 mmol) e AICIz (5,33 g, 39,99 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (2,0 g, 13,33 mmol) em diclorometano (25 mL) a -20ºC. A mistura foi agitada durante 0,5 h e deixada aquecer para temperatura ambiente durante 5 h. Saciada com —soluçãode NaHCO3 saturada a 0ºC e filtrada e lavada com excesso de ace- tato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na>SO, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 1,79 do produto como líquido de cor marrom. Etapa C Cloridrato de hidroxilamina (1,66 g, 20 mmol) e acetato de sódio (1,64 g, 20 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B 166a (2,5 9, 10 mmol) em etanol (25 mL) que foi aquecido para 80ºC durante 2,5 horas. Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer com-
' posto bruto.
Composto bruto foi suspenso em água e extraído com dicloro- metano.
Camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio ani- dro e evaporada até a secura para obter 2,7 g do produto como um líquido incolor.
EtapaD A uma solução de 10 % de Pd-C (300 mg, 10 %) em etanol foi adicionado o produto de Etapa C (2,7 9, 10,18 mmol) e hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em temperatura ambiente durante a noite.
Em seguida o catalisador foi filtrado através de leito de celita e evaporado o solvente para fornecer 2,2 g do produto como um líquido incolor.
Etapa E ' Anidrido de Boc (2,1 g, 9,63 mmol) foi adicionado a uma solução & do produto de Etapa D (2,2 g, 8,76 mmol) e trietilamina (1,06 mL, 14,44 mmol) em diclorometano (30 mL), e agitado durante 1 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com * salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter bruto.
O composto bruto foi triturado com n-pentano e se- ' cado para fornecer 2,9 g do produto como óleo marrom.
Etapaf Boroidreto de sódio (1,25 g, 33,04 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (2,9 g, 8,26 mmol) em etanol (30 mL) em TA e aquecido a 50ºC durante 2 h.
Evaporado o solvente sob pressão reduzida para obter bruto.
O bruto foi saciado com solução de NH4CI saturada (25 mL), diluído com água e extraído com diclorometano.
A camada orgânica combinada e lavada com solução de salmoura e evaporada até a secura para fornecer 2,2 g do produto como um sólido.
Purificação por HPLC prepa- rativa quiral usando seguintes condições: Coluna: Chiral pak IC (30x250 mm) 10yu, Fase móvel: Hexano: etanol! (85:15); taxa de fluxo: 34mL/min, UV: 210nm, Diluente: Fase móvel.
As frações preparativas foram concentradas em vácuo e divididas entre água e clorofórmio.
A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e
' concentrada em vácuo para fornecer 670 mg do produto como sólido mar- rom.
Etapa G Cloreto de tionila (1,27 mL, 17,34 mmol) foi adicionado a uma —soluçãodo produto de Etapa F (0,67 9, 2,16 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0ºC.
Em seguida a mistura reacional deixada na temperatura ambien- te durante 12 horas.
O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCO3 saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e as ca- madas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas em vácuo para fornecer 0,35 g do produto como sólido esbranqui- çado. * O produto foi também sintetizado de acordo com o método 5 . etapa D, iniciando do produto de Etapa G (350 mg, 1,48 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (306 mg, 1,78 mmol), fluoreto de césio (450 mg, 2,96 mmol) e iodeto de cobre (42 mg, 0,22 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (25 mg, 0,22 mmol), ácido fórmico (7 mL). ' Produção: 0, 280 g (53,9,3 %); MS m/z 352,2 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, CDCI3): 5 10,26 (Bs, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,23-7,12 (m, 4H); 5,39 (q, 1H); 4,81 (t, 1H); 4,26 (q, 1H); 3,35-3,30 (m, 4H); 2,61 (t 2H); 1,85-1,78 (m, 2H), HPLC (A = 214 nm), [A]; ta 11,38 min (96,6 %), HPLC quiral-96,40 %. Exemplo 185: 3-(1H-benzoldlimidazol-5-11)-4-(4-(3-(dimetilamino)propil)fe- nil)oxazolidin-2-ona Ao OEt CH,COONaNH,OH HC! À oe O = O o O Fo o Foo “ Su eupa : ' Bepa o Step D rs oe TEANBOCLO 2 ” NBA, sm Rs O Dem O = O” —” A A A mens so Etapa À Formaldeído (75 mL) foi adicionado a uma solução de 3- fenilpropil amina (5 g, 36,97 mmol) em ácido fórmico (50 mL) e agitado ao
| 254/322 + refluxo durante 18 h.
Concentrado o RM e basificado o resíduo com solução de bicarbonato saturada e extraído com acetato de etila.
Camadas orgânicas combinadas e lavadas com água seguida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 3,4 g (56 %) do produto como líquido oleoso.
Etapa B Cloreto de etiloxalila (7 mL, 61,34 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa A (2,5 9, 15,33 mmol) em DCM (30 mL) a - 30ºC durante um período de 10 min.
AICI(8,18 9,61,34 mmol) foi adicionado à solução clara acima em três lotes durante um período de 15 min a -30, agitado durante 1 h a -20ºC a -30ºC.
Lentamente aquecido para TA e agita- à do durante 2 h.
A massa reacional foi saciada em solução de Na2CO3 aquo- sa e extraída com acetato de etila.
Os sais foram filtrados e lavados com ” acetato de etila até não existir nenhum composto no precipitado.
Camada orgânica foi separada do filtrado e lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,2 g (29,7 %) do produto como óleo incolor. : Etapa C - Acetato de sódio (748 mg, 9,12 mmol) foi adicionado a uma sus- pensão do produto de Etapa B (1,2 g, 4,56 mmol), HC! de hidroxilamina (634 mg, 9,12 mmol) em etanol (15 mL) e agitado ao refluxo durante 4 h.
Resfria- do para TA e filtrados os sais e lavados a massa com etanol.
O filtrado foi concentrado para fornecer 1,48 g do produto como semissólido branco.
Etapa D 10 % de Pd-C (280 mg) foram adicionados a uma solução do | produto de Etapa C (1,4 g, 5,03 mmol) em etanol (30 mL) e hidrogenados em aparato Parr durante 16-18 h a 5,62 kg/cm2 (80 Psi). Filtrado o RM atra- vés de celita e lavado com etanol.
O filtrado foi concentrado para fornecer 1,2 g (90 %) do produto como líquido oleoso.
EtapaE Anidrido de Boc (1,2 mL, 5,49 mmol) foi adicionado a uma solu- ção do produto de Etapa D (1,2 9, 4,58 mmol) em TEA (0,95 mL, 6,87
” mmol), DOM (20 mL) e agitado durante 2 h.
Adicionada água e separada a camada orgânica.
Camada orgânica foi lavada com água seguida por solu- ção de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 1,2 g (72 %) do produto como óleo incolor.
EtapaF NaBH, (713 mg, 4,69 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (1,7 g. 4,689 mmol) em etanol (20 mL) e lentamente a- quecido para 50ºC e agitado para dissolver.
Resfriado para TA e agitado durante 3 h.
Concentrado o RM e adicionada água ao resíduo, extraído com acetato de etila.
Camadas orgânicas combinadas e lavadas com água se- guida por solução de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e % concentradas para fornecer g do produto como óleo.
Etapa G ç Cloreto de tionila (2,5 mL, 29,81 mmol) foi adicionado a uma so- —lução do produto de Etapa F (1,2 9, 3,72 mmol) em THF (10 mL) e agitado durante h em TA.
Concentrado o RM e o resíduo foi basificado com solução . de bicarbonato saturada, extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por solução de salmoura, secada sobre sulfato : de sódio anidro e concentrada para fornecer 610 mg de produto bruto como óleo.
Prosseguiu no estado em que se encontrava para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 etapa D, iniciando do produto de Etapa G (600 mg, 2,41 mmol), 4-bromo 1, 2-diamino benzeno (497mg, 2,66 mmol), e iodeto de cobre (69 mg, 0,36 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (41mg, 0,362 mmol), ácido fórmico (3 mL). Produção: 0,025 g (2,8 %); MS m/z 365,2 (M+H)Y"; *H RMN (400 mHz, CD30D): 5 8,11 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,33 (d, 3H); 7,20 (d, 2H); 5,63 (q, 1H); 4,25 (a, 1H); 2,77 (t, 2H); 2,63-2,51 (m, 7H); 2,04-1,83 (m, 3H); HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 6,77 min (96,6 %). Exemplo 186: (S)-3-(7-metil-1H-benzo[d]limidazol-5-iI)-4-feniloxazolidin-2-ona | O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2- | ona (1 equiv., 0,326 g, 2 mmol), 5-bromo-3-metilbenzeno-1,2-diamina (1 e-
quiv., 0,402 g, 2 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,038 g, 0,2 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,605 g, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,024 mL, 0,2 mmol). Os sólidos foram fornecidos juntos em um fras- co de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo- hexano-1,2-diaminaem 10 mL de dioxano foi adicionada ao frasco.
A reação foi agitada a 95ºC durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITES, A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0310 %, o produto elui em cerca de 5 %). O (8)-3-(3,4-diamino-5-metilfenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dis- ç solvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos.
Após . resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão | reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradi- entede clorofórmio-metanol (0210 %). Produção: 0,014 g (2,4 %); MS m/z 294,1 (M+H)*; '*H RMN (400 . MHz, DMSO- Ds): 5 2,40-2,43 (m, 3H); 4,11-4,14 (m, H); 4,79-4,84 (m, H); 5,68-5,74 (m, H); 7,06-7,16 (m, H); 7,21-7,27 (m, H); 7,30-7,39 (m, 5H); 8,08- 8,14 (m, H); 12,40 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,57min (99,6 %). Exemplo 187: (S)-3-(6-fluoro-1H-benzo[dlimidazol-5-iN-4-feniloxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2- ona (1 equiv., 0,328 9, 2 mmol), 4-bromo-S-fluorobenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,412 9, 2 mmol), iodeto de cobre(l) (0,1 equiv., 0,040 9, 0,2 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,608 g, 4 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,1 equiv., 0,024 mL, 0,2 mmol). Os sólidos secos foram fornecidos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionado ao frasco.
À reação foi agitada a 95ºC durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITES.
A almofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto intermediário foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0310%, o produto elui em cerca de 5%). Produção: 0,078 g (13,6%) O (S)-3-(4,5-diamino-2-fluorofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dis- solvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos.
Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradi- ente de clorofórmio-metanol (0>10%). Outra purificação por meio de HPLC semi-preparativa (gradiente de acetonitrila/água com 0,04% TFA) foi neces- sária.
Produção Total: 0,003g (1,5%, calc., para sal de TFA); MS m/z ' 298,0 (M+H)*; HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,06 min (100%). P Exemplo 188: (S)-3-(7-fluoro-1H-benzo[dlimidazol-5-iI)-4-feniloxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2- ona (1 equiv., 0,082 g, 0,5 mmol), 5-bromo-3-fluorobenzeno-1,2-diamina (1 . equiv., 0,103 g, 0,5 mmol), iodeto de cobre(l) (0,1 equiv., 0,010 g, 0,05 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,152 9, 1 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,1 equiv., 0,008 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram forneci- dosjuntosem um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de cíclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionado ao frasco.
A reação foi agitada a 95ºC durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITES.
A al mofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto intermediário foi purificado por meio de F- PLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (02310%, o produto elui em cerca de 5%). O (8S)-3-(3 4-diamino-5-fluorofenil)-4-feniloxazolidin-2-ona foi dis- solvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos.
Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida.
O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradi- ente de clorofórmio-metanol (03 10%). Outra purificação por meio de HPLC a : semi-preparativa (gradiente de acetonitrila/água com 0,04% TFA) foi neces- sária.
Produção: 0,008 g (3,9%, calc. para sal de TFA); MS m/z 298,0 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,11-4,15 (m, H); 4,80-4,85 (m, H);5,72-5,76(m,H);7,21-7,25 (m, H); 7,29 (s, H); 7,31-7,32 (m, 2H); 7,36- 7,38 (m, 2H); 7,44 (s, H); 8,46 (s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 9,92min (100%). Exemplo 189: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(ciclo-hexilmetil)oxazolidin- 2-ona mona ooomt coom — ConHol COOH SOCL/MeDH CO 2. (CY rfcoos: — O o NacevEION do À Etapa À Etapa B Etapa € COOMe LAHTHI HOM —carcvrea HOM gocuTHF lapa D Etapa E ea . Etapa G Etapa H Etapa | Etapaà Dietilacetamidomalonato (10 g, 5,72 mmol) foi adicionado a uma solução de etóxido de sódio recentemente preparada dissolvendo metal de sódio (1,26 g, 5,72 mmol) em etanol (20 mL) a 0ºC e agitado durante 30 mi- nutos em temperatura ambiente.
Uma solução de bromo metil ciclo-hexano (5g,2,82 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a 0ºC e agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi di- vidido entre acetato de etila e água.
A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) eluindo com 30% de | acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 5,1 g (35%) do produto | como um sólido gomoso que foi usado sem outra caracterização.
a s ! Etapa B Uma mistura do produto de Etapa A (5 g, 10,7 mmol) e HC] conc. (100 mL) foi refluxada durante a noite.
A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida para fornecer 1,559 (71,5%) do produto como o saldeHCI que foi usado sem outra caracterização.
Etapa C Cloreto de tionila (1,1 mL, 15,1 mmol) foi adicionado a uma mis- tura reacional do produto de Etapa B (1,5 g, 7,3 mmol) em metanol (30 mL) a 0ºC e refluxada durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre ace- tato de etila e solução de NaHCO; saturada.
A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de . sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 1,15 9 (85,18%) do produto que foi usado sem outra caracterização como um só- lido.
Etapa D . Uma solução do produto de Etapa C (1,19, 5,3 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alu- ' mínio de lítio (340 mg, 8,7 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) at -15ºC e agitado durante 2h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada por meio de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, se- cada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 500 mg (60%) do produto como um sólido amarelo que foi usado sem outra caracterização.
Etapa E Cloroformiato de benzila (3,65 g, 21,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa D (2 9, 14,2 mmol), trietilamina (4 mL, 28,4mmol) em diclorometano (15 mL) e agitado durante 1h em tempe- ratura ambiente.
A mistura reacional foi vertida em água e extraída com di- clorometano.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca-
ss"
7 da sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando 50% de acetato de etila em éter de pe- tróleo como eluente para fornecer 1 9 (25,6%) do produto como um sólido gomoso que foi usado sem outra caracterização.
Etapa E Cloreto de tionila (2,2mL, 28,4 mmol) foi adicionado a uma solu- ção agitada do produto de Etapa E (19, 3,6 mmol) em tetra-hidrofurano (15mL) a 0ºC e agitado durante 3 horas em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) u- sando 25% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para forne- ' cer 500 mg (75,75%) do produto como um sólido que foi usado sem outra purificação.
EtapaG Uma mistura do produto de Etapa F (450 mg, 2,4 mmol), 4-lodo . benzeno de 1,2-diamino (620 mg, 3,3 mmol), fluoreto de césio (730 mg, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2-diaminociclo-hexano (20 mg) e iodeto de cobre (35 mg) foram adicionados à mistura reacional, a purga continuada por mais 5 minutos e agitada durante a noite a 120ºC em um tubo selado.
A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita, lavada com dioxano e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
Este foi purificado por TLC preparativa usando 2% metanol em cloroform como eluente para fornecer 200 mg (29%) do produto como um sólido que foi usado sem outra caracterização.
Etapa H Uma mistura do produto de Etapa G (190 mg, 6,57 mmol) em ácido fórmico (2 mL) foi aquecida a 70ºC durante 2 horas.
A mistura reacio- nalfoiresfriada para 0ºC e basificada usando uma solução de bicarbonato de sódio.
O composto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL), lavado com solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concen-
*“ " : trado sob pressão reduzida, O composto foi triturado com éter para fornecer 120 mg (61,22%) do produto que foi usado sem outra caracterização como um sólido.
Etapa | HCl a 1M em éter (0,AmL) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa H (110 mg, 0,36 mmol) em acetona (3 mL) a 0ºC e agi- tado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, lavada com pentano e secada em vácuo, para fornecer o produto como sólido. Produção: 96 mg (78%), MS m/z 300,2 (M+H)*; 'H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,43 (d, 1H); 7,88 (t, 2H); 7,61 (d, 1H); 4,71 (s, 1H); 4,62 Ú (d, 1H); 4,20 (d, 1H); 1,80 (d, 1H); 1,75-1,41 (m, 6H); 1,38-1,07 (m, 4H); ' 0,86-0,80 (m, 2H); HPLC (A = 214 nm), [AJ: ta 11,89 min. (100%); HPLC qui- ral: 99,27%. Exemplo 190: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-5-il)-4-ciclo-hexiloxazolidin-2-ona. E Ee ar XE imo Q & no ther HC) ame to Om E Etapa D Etapa E Etapa F Etapa À A uma solução de L-(+) ciclo-hexil glicina (1,0 g, 6,369 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,849, 22,292 mmol) sob nitrogênio a 0ºC em uma porção. À massa reacio- —nalfoi lentamente aquecida até o refluxo a 70ºC durante 5 horas. A massa reacional foi saciada com acetato de etila e sucessivamente lavada com á- gua e solução salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de só- dio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 0,69 (65,9%) do produto como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra caracterização.
Etapa B A uma solução do produto de Etapa A (0,69, 4,198 mmol) em diclorometano (6ml) foi adicionado trietil amina (0,93g, 9,23 mmol) e dicar- bonato de di-ferc-butila (1,189 g, 5,454 mmol) a 0ºC.
A massa reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas.
A massa reacional foi diluída com diclorometano e lavada com água, salmoura, secada sobre sul- fato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto.
Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60 a 120 malhas) usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para for- necer 0,69 (60%) do produto como um sólido branco que foi usado sem ou- tra caracterização. - Etapa C Cloreto de tionila (1,77ml, 24,69 mmol) foi adicionado ao produto ' de Etapa B (0,69, 2,469 mmol) lentamente gota a gota a 0ºC e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas.
Excesso de cloreto de tionila foi re- movido em vácuo, co-destilado duas vezes com éter de petróleo para forne- cer composto bruto.
Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel ] (60 a 120 malhas) usando 15% de acetato de etila em éter de petróleo como . eluente para fornecer 0,2g (47,9%) do produto como um sólido amarelo que foiusado sem outra caracterização.
Etapa D Uma mistura do produto de Etapa C (200 mg, 1,1834 mmol), 1,2- diamino-4-bromo benzeno (220 mg, 1,1834 mmol), fluoreto de césio (350 mg, 2,366 mmol) e iodeto de cobre (22 mg, 0,1183 mmol) em 1,4-dioxano —(5ml)foipurgada com gás de argônio durante 10 minutos. 1,2-diaminociclo- hexano (13 mg, 0,1183 mmol) foi adicionado à mistura reacional e continua- da purgando por mais 10 minutos.
A massa reacional foi agitada a 95-100ºC em um tubo selado durante 18 horas.
A mistura reacional foi filtrada por meio de celita, lavada com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 300 mg de composto bruto.
Por LC-MS o composto bruto es- tava mostrando 34,9% do produto.
O composto bruto foi empregado no es- | tado em que se encontrava para a etapa seguinte.
Etapa E Uma solução do produto de Etapa D (300 mg), ácido fórmico (5 mL) foi agitado durante 30 minutos a 70ºC e a mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio saturada e acetato de etila.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer com- posto bruto.
O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna so- bre sílica-gel (100-200 malhas) usando 3% metanol em cloroform como elu- ente para fornecer 100 mg do produto 100 com 84% de pureza.
Novamente purificado por HPLC prep.
Os mL's prep. obtidos foram concentrados sob - pressão reduzida e divididos entre clorofórmio e água.
A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo —parafornecer 40 mg (37,3%) do produto como um sólido esbranquiçado: Etapa F - HCl a 1M em éter (0,16 ml,0,16 mmol) foi adicionado a uma so- lução agitada do produto de Etapa E (40 mg, 0,14 mmol) em acetona (SmL) a 0ºC e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente.
O sólido pre- cipitou-se.
O solvente foi destilado completamente sob vácuo.
O sólido foi dissolvido em água destilada e liofilizado para fomecer 40 mg do produto como sólido esbranquiçado.
Produção: 0,040g MS m/z 286,2 (M+H)”; *H-RMN (400 mHz, D20): 5 9,12 (d, 1H); 7,93-7,87 (m, 2H); 7,64(d, 1H); 4,95-4,60 (fundiu-se combDZ20O,3H);4,58-4,46 (m, 1H); 1,65-1,50 (m, 5H); 1,14-.93 (m, 5H); HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 8,85 min (100%). HPLC quiral: 99,61% Exemplo 191: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-5-i1)-4-(4-fenilciclo-hexil)oxazolidin- fcona o o o L, | Á-eo Lo co no x NH, NC VCOOEt H/Pd-C HOL concentrado 3 states Etapa À Etapa B Etapa C
Etapa A A uma solução resfriada de t-butóxido de potássio (2,3 g, 20,68 mmol), em THF (50 mL) foi adicionado acetato de etil isociano (2 9g,20,68 mmol) gota a gota durante um período de 20 min a 0ºC, agitado durante 30 minem temperatura ambiente.
Em seguida adicionado 4-fenilciclo-hexanona (3,0 g; 17,24 mmol) em THF (50 mL) gota a gota durante um período de 30 min, em seguida agitado durante a noite em temperatura ambiente.
Na con- clusão da reação, mistura reacional foi saciada com gelo esmagado, em se- guida extraída em acetato de etila.
Os extratos de acetato de etila combina- dos foram lavados com água (3x100 mL) seguida por salmoura (2x100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro para obter produto bruto.
O produto - bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra, elui com 50 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer (2,5 g, 62,5 " %) como um líquido de cor marrom, que foi usado sem outra caracterização.
EtapaB Uma solução do produto de Etapa A (2,5 g, 8,73 mmol) em eta- nol (200 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (2 g) em aparato Parr du- i rante 18 h sob pressão de 5,62 kg/cm2 (80 Psi). A massa reacional foi filtra- : da através de celita e lavada com etanol, As lavagens e filtrados combinados foram concentrados em vácuo para fornecer o produto (2 g, 79,68 %) como um xarope marrom que foi usado sem outra caracterização.
Etapa C O composto do produto de Etapa B (2 9, 6,97 mmol) em ácido clorídrico (35 %) (150 mL) foi refluxado durante 16 h.
Em seguida a mistura —reacional foi codestilada com tolueno 2 vezes, então lavada com dietil éter para remover impurezas orgânicas e concentrada em vácuo para obter 4 g | do produto (1,5 g 83,33 %) como um sólido esbranquiçado que foi usado para as outras etapas no estado em que se encontrava.
O composto do título foi também sintetizado iniciando de tionil- cloreto (1 mL, 12,87 mmol), trietilamina (1,2 mL, 8,86 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,75 mL, 3,5 mmol), boroidreto de sódio (2,7 g, 47,32 mmol) de acordo com o método 6 iniciando com Etapa C.
Em seguida concentrado em vácuo para obter 1,2 g de estereoisômeros misturados (76,15 %) como um líquido oleoso amarelo pálido.
Os isômeros separados por HPLC preparativa quiral para obter cada isômero 600 mg.
Condições de HPLC preparativa quiral Coluna: Chirahbak ADH (250x20mm)5py Fase móvel: Hexano: Etanol: DEA (95: 5) Taxa de fluxo: 18 mL/min, Comprimento de onda: 210 nm, Diluentes: EtoH - Hexano Depois disso o primeiro isômero de eluição foi tratado também de acordo com o método 6 iniciando de cloreto (0,44 g, 3,76 mmol), 4- bromo-1,2,diaminobenzeno (0,358 g, 1,91 mmol), fluoreto de césio (0,58 9, ' 3,8 mmol) e iodeto de cobre (11) (54 mg, 0,28 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,20 g (8,6 %); MS m/z 362,3 (M+H)*; *H RMN 400 l mHz, DMSO-d6): 5 12,45 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,75-7,56 (m, 2H); 7,30-7,11 (m, 6H); 4,65 (d, 1H); 4,49-4,37 (m, 2H); 2,49-2,42 (m, 1H); 1,77-1,62 (m, 5H); 1,35-1,19 (m, 4H), HPLC (A = 214 nm), [AJ: ta 14,57 min (95,25 %). : Exemplo 192: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-iI)-4-(1-fenilpiperidin-4- iNoxazolidin-2-ona ' O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 1-fenilpiperidina-4-carbaldeído (5 g, 26,4 mmol), cianeto de potássio (2,57 9, 3,96 mmol), carbonato de amônio (12,5 g, 79,3 mmol), cloreto de tionila (5 mL, 61,8 mmol), di carbonato de butila diterciário (2 9, 2 mL, 9,6 mmol), trietil amina (2,5 mL, 17,6 mmol), LAH (0,98 g, 25,86 mmol). Na etapa E os 1,5 g do racemato foram separados nos isômeros usando HPLC preparativa quiral.
Coluna: Chiralbpak ADH — (250 x 20 mm) 5p Fase móvel: Hexano: Etanol: DEA (90:10:0,1) Taxa de fluxo: 40 mL/min, Comprimento de onda: 210 nm, Diluentes: EtoH- Hexano. 0,35 g do primeiro enantiômero de eluição foi tratado também de acordo com o método 6 iniciando de cloreto de tionila (1,57 g, 2 mL, 13,24 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (0,25 g, 1,34 mmol), fluoreto de césio (0,37 g, 5,58 mmol) e iodeto de cobre (1) (35 mg), ácido fórmico (4 mL).
Produção: 0,060 g (0,6 %); MS m/z 363,2 (M+H)"; 17H RMN 400 mHz, DMSO-d6): 5 12,65 (Bs, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,36-7,33 (q, 1H); 7,16 (t, 2H); 6,87-6,70 (m, 3H); 4,73 (t, 1H); 4,48 (q, 1H); 4,2 (q, 1H); 3,66 (s, 2H); 2,54-2,34 (fundido com DMSO, 2H); 1,57-1,17 (m, 5H), HPLC(A=214nm),[A]: ta 4,80 min (95,0 %). Exemplo 193: (S)-4-(1-acetilpiperidin-4-i1)-3-(1H-benzo[d]limidazol|-5- iDoxazolidin-2-ona o o z ex j
E OE E OE OE RO Etapa À Etapa 8 Elapa O PapaD Etapa A ' A uma solução agitada de ácido piperidina-4-carboxílico (4 g, : 10 30,96 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado SOC, (6,7 mL, 92,90 mmol) gota a gota a 0ºC, mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo duran- te 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para for- necer o produto (4,7 g, 85 %) como um sólido esbranquiçado. - Etapa B A uma suspensão agitada do produto de Etapa A (3,7 g, 20,67 ] mmol) em DCM (75 mL) foi adicionado EtaN (14,4 mL, 103,35 mmol) a 0ºC seguido por adição gota a gota de anidrido de Boc (13,3 mL, 62,01 mmol), mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional, camada orgânica foi se- —paradae camada aquosa foi extraída com diclorometano. Camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e con- centrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) usando 2 % de metanol em clorofórmio como eluente para fornecer o produto (5 g, 99 %) como um líquidoincolor. Etapa C A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio de lítio (937 mg, 24,69 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) foi adicionado o produto de Etapa B (5 g, 20,57 mmol) em tetra-hidrofurano seco (25 mL) gota a gota a 0ºC, mistura reacional resultante foi agitada a 0ºC durante 2 h.
A mistura reacional foi saciada com sulfato de sódio saturado, mistura reacional resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, filtrada através de um leito de celita, lavada com acetato de etila.
Filtrado combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto composto (3,5 g, 79 %) como um sólido branco que foi usado nas etapas seguintes sem outra purificação.
Etapa D A uma solução agitada do composto de Etapa C (3,5 g, 16,279 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado IBX (9,1 g, 32,55 mmol), mistura rea- cional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h.
A mistu- i ra reacional foi filtrada, filtrado foi lavado com água, salmoura, secado sobre . sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (100- — 200 malhas) usando 50 % de acetato de etila em éter de petróleo para for- necer 2 g (58 %) do produto como um composto gomoso incolor. - O composto foi também sintetizado de acordo com o método 6. Exemplo 194: 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(1-feniletil)oxazolidin-2-ona . A = NE conter O Aço 00 /MeOH SE Na eroH Etapa A Etapa B Bam O LAH/ THE SE (BOC);O /TEA SE SOCL/THF R —=— NH —— Z Tm Etapa D eme " Etapa F "e Etapa A A uma solução de metal de sódio (1,86 g, 80,86 mmol) em eta- nol foi adicionado malonato de dietil acetamido (12,95 9,59,6 mmol) e deixa- do agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, após resfriar a mas- sa reacional acima para 0ºC e adicionado brometo de fenil metila (10 g, 54,2 mmol) lentamente durante 15 minutos e a massa reacional aquecida para 75ºC durante 14 h.
A massa reacional foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura,
secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 8,0 g (64 %) do produto como líquido de cor marrom.
Etapa B Uma mistura do produto de Etapa A (0,5 g, 2,16 mmol) em 70 % deHCIS50ml, 10,0 vol) foi aquecida para 100ºC durante 14 h e a massa reacional evaporada sob pressão reduzida para fornecer 0,28 g (77 %) do produto.
Etapa C | Cloreto de tionila (0,75 g, 5,02 mmol) foi adicionado a uma solu- çãodo produto de Etapa B (0,3 g, 1,6 mmol) em metanol (3 mL)aOºCea quecido ao refluxo durante 15 h.
Os voláteis foram removidos em vácuo e o : resíduo resultante foi dividido entre clorofórmio e solução de bicarbonato de : sódio saturada.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vá- cuo para fornecer 0,26 9 (81,2 %) do produto como líquido amarelo pálido. - Etapa D Uma solução do produto de Etapa C (0,2 g, 1,0 mmol) em tetra- ' hidrofurano (2 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (43mg,1,1 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) a 0ºC e agitada 15 min. em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada e filtrada sobre celita, lavada com clorofórmio.
O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro. ê concentrado em vácuo para fornecer 150 mg (88,18 %) do produto como líquido marrom pálido.
Etapa E Trietilamina (2,6 mL, 16,6 mmol) e di-ter-butildicarbonato (2,08 mL, 9,08 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produ- to de Etapa D (1,5 g, 9,0 mmol) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente e agitados durante 15 h.
O RM foi vertido em água e extraído com diclorometano (2 x 30 ML). A camada orgânica combinada foi lavada suces- sivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e con-
centrada em vácuo para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre alumina neutra usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 1,65 g (66,5 %) do produto como xarope amarelo pálido.
EtapaF Cloreto de tionila (1,64 mL, 17,8 mmol) foi adicionado a uma so- lução do produto de Etapa E (0,56 9, 2,12 mmo) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0ºC e agitado em temperatura ambiente e agitado durante 15 h.
Os voláteis foram removidos em vácuo, codestilados duas vezes com tolueno para fornecer composto bruto.
Purificação por cromatografia de coluna sobre síilica-gel (60-120 malhas) usando 50 % de acetato de etila em éter de petró- - leo como eluente para fornecer 340 mg (86,8 %) do produto como xarope marrom pálido que cristalizou-se para sólido creme em repouso. " O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D.
Produto de Etapa F (200 mg, 1,0 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (230 mg, 1,2 mmol), fluoreto de césio (228 ma, 1,5 mmol) e iodeto ' de cobre (13 mg, 0,15 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (17 mg, 0,45 mmol), . ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,055 g (17,7,1 %); MS m/z 308,2 (M+HY; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 14,5 (s. 1H); 9,50 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,30 (d, 6H); 7,22 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,37-4,29 (m, 2H); 3,19 (s, 1H); 1,26 (d,1H),1,17 (d, 3H);, HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 9,84 min (100 %). Exemplo 195: (S)4-(4-propoxibenzil)-3-(1H-benzo] dlimidazol-5-il)oxazolidin- 2-ona Br SOC MeOH te (Boc) = coome — NBr LO A se o ceara Etapa B Etapa LAU mr OA EE Ox Etapa D Elapo E o
Etapa A Cloreto de tionila (8 mL, 110,3 mmol) foi adicionado a uma solu- ção agitada de ácido 2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico composto (10 g, 55,19 mmol) em metanol (100 mL) e refluxado durante a noite.
A mistura — reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e ex- traído com acetato de etila.
A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combi- nada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 10 g (78 %) do produto como sólido de cor branca.
Etapa B ' Trietilamina (5,4 mL, 38,87 mmol), anidrido de Boc (2,9 mL, . 12,95 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada do produto composto de Etapa A (3 g, 12,95 mmol) em dioxina seca (40 mL) e agitados durante 4 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi verti- da em água e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada - foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 2 g do produto (52 %) como sólido. : Etapa C Bromo propano (0,4 mL, 4,40 mmol), carbonato de potássio (935 mg, 6,77 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada do produto de Etapa A (1 9, 3,38 mmol) em acetonitrila e refluxados durante a noite, A mistura reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila.
A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob reduzida para fornecer 1 g (87 %) do produto como óleo.
Etápa D O produto de Etapa C (900 mg, 2,67 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foiadicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (800 mg, 8,01 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0ºC e agitado em temperatura ambiente durante 5 h.
A mistura reacional foi saciada com sulfato de sódio saturado e extraída com acetato de etila.
A camada orgâni- ca separada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 800 mg (96 %) do produto como sólido esbranquiçado.
EtapaE Cloreto de tionila (1,4 mL, 19,41 mmol) foi adicionado a uma so- lução agitada de composto o produto de Etapa D (750 mg, 2,42 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) a 0ºC e agitado durante 6 h em temperatura ambi- ente, A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto.
O bruto foi purificado por lavagem com n-pentano para for- necer 505 mg (87 %) do produto como sólido de cor marrom claro. : O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de . acordo com o método 5 iniciando com etapa D iniciando do produto de etapa E (500 mg, 2,12 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (480 mg, 2,55 mmol), fluoreto de césio (580 mg, 3,82 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (29 mg, .25 mmol) e iodeto de cobre (49 mg, .25 mmol), ácido fórmico (5 mL). - Produção: 0,037 g (4,1 %); MS m/z 352,3 (M+H)'; *H RMN 400 mHz, DMSO-d6): 5 9,53 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,06 ' (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 5,00 (s, 1H); 4,43 (t, 1H); 4,22 (q, 1H); 3,86 (t, 2H); 2,89-2,77 (m, 2H); 1,73-1,65 (m, 2H); 0,98-0,94 (m, 3H), HPLC (A = 214 nm), IA]: ta 11,33 min (100 %). Exemplo 196: (S)4-(4-isopropoxibenzil)-3-(1H-benzo[d]limidazol-5- iNoxazolidin-2-ona KA cooMe CH;oH TAL om PT A AI A Etapa À Etapa B sa ÁOX, Etapa C. % Etapa A 2-lodo propano (.45 mL, 4,40 mmol), carbonato de potássio (1 9, 6,77 mmol) foram adicionados sucessivamente à solução agitada de (S)-1- (metoxicarbonil)-2-(4-hidroxifenil)etilcarbamato de terc-butila (1 g, 3,38 mmol) em acetonitrila e refluxados durante a noite.
A mistura reacional foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila.
A camada or- gânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob reduzida para fornecer 900 g (78 %) do produto como um óleo.
Etapa B O produto de Etapa A (600 mg, 2,61 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio delítio (300 g, 8,01 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0ºC e agitado em temperatura ambiente durante 5 h.
A mistura reacional foi saciada com sulfa- ' to de sódio saturado e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica se- ' parada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 600 g (75 %) do produto sólido es- branquiçado.
Etapa C - Cloreto de tionila (1,13 mL, 15,53 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de composto 180b (600 mg, 1,94 mmol) em tetra- ' hidrofurano (15 mL) a 0ºC e agitado durante 6 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer com- posto bruto.
O bruto foi purificado por lavagem com n-pentano para fornecer 415 mg (91 %) de 180c como sólido de cor marrom claro.
O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Eta- paC (400 mg, 1,70 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (397 mg, 2,12 mmol), fluoreto de césio (485 mg, 3,19 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (24 mg, .21 mmol), iodeto de cobre (40 mg, .21 mmol), ácido fórmico (5 mL), éter a 1M -HCI (0,18 mL, 0,18 mmol). Produção: 0,45 g (7,5 %); MS m/z 352,4 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 59,53 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 5,00 (s, 1H); 4,55-4,42 (m, 2H); 4,23 (s, 1H); 2,89-2,76 (m, 2H); 1,22 (s, 6H) HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 10,45 min (100 %), HPLC quiral: 88,05 %; Exemplo — 197: (S)4-(4(ciclo-hexilóxi)benzil)-3-(1H-benzo[dlimidazol-5- iNoxazolidin-2-ona x o RO && x OQ. Q em &' 2º E Ou, Q eorour Ô ACO.CH,COONa Y Reflixo Y Ca a Etapa € P a DD ta 6º
Ê H HH & mm O nn ó "p “sã y Ô Elapa E ó Etapa F Ô Etapa G Õ ou TER COL e % EtapaH Etapa! Uma mistura de brometo de ciclo-hexila (30 mL, 163,06 mmol), p-hidróxibenzaldeído (20 g, 163,7 mmol), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio (500 mg) e carbonato de potássio (113 g, 138,21 mmol) em ' N,N- dimetilformamida (200 mL) e agitada a 140ºC durante 18 h. A mistura . reacional foi vertida em água gelada e extraída com dietil éter. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódioe concentrada sob pressão reduzida para fornecer 18 g (53,8 %) do produto . Etapa B Ácido hipúrico (3,17 9, 17,72 mmol), acetato de sódio anidro (1,45 9, 17,72 mmol) foram adicionados subsequentemente a uma solução do produto de Etapa A (3,6 g, 17,72 mmol) em anidrido acético (20 mL) e refluxados durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada para 0ºC e adicio- nado etanol (20 mL) deixado descansar durante 2 h. Sólido precipitado foi filtrado e lavado com etanol e água quente e secado em vácuo para fornecer 2,6 g (42,5 %) do produto como sólido branco. EtapaC Uma mistura do produto de Etapa B (10 9, 28,82 mmol) e ácido clorídrico a 3 N (100 mL) foi aquecida em temperatura de refluxo durante 12 h.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e secada em vácuo para fornecer 10 g (95 %) do produto de Etapa C como um sólido de cor marrom.
Etapa D Uma solução do produto de Etapa C (10 g, 27,39 mmol) em eta- nol (120 mL) foi hidrogenada sobre 10 % de Pd-C (2 g) durante 6 h a 60psi em um aparato Parr.
A massa reacional foi filtrada através de celita e lavada com etanol.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5 g (50 %) do produto como sólido de cor marrom.
EtapaE Cloreto de tionila (3 mL, 40,87 mmol) foi adicionado à solução do - produto de Etapa D (5,0 g, 13,62 mmol) em metanol (50 ml) sob atmosfera de argônio a 0ºC e aquecido a 65ºC durante 12 h.
A mistura reacional foi ' concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com bicarbona- to de sódio saturado aquoso e extraído com acetato de etila (3X25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o produto (5,0 i 9, 96 %) como um sólido de cor branca. . Etapa E Hidreto de alumínio de lítio (550 mg, 13,12 mmol) foi adicionado em três porções a uma solução do produto de Etapa E (5 g, 13,12 mmol) em THF seco (60 mL) a 0ºC e agitado 12 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi resfriada para 0ºC e saciada com solução de NH4CI saturada e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com —salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo.
O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 60-120 malhas de sílica, o composto puro eluído a 2 % de metanol em clorofórmio para fornecer 3 g (68,3 %) do produto como um sólido de cor marrom.
Etapa G A uma solução de 10 % de Pd-C (300 mg, 10 %) em ácido acéti- co (50 mL) foi adicionado o produto de Etapa F (3,0 g, 8,84 mmol) e hidro- genado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em aparato Parr durante 36 h.
O catalisador foi filtrado através de almofada de celita e concentrado em vácuo e secado para fornecer 1,5 g (68,3 %) do produto como um líquido incolor.
Etapa H Anidrido de Boc (0,56 mL, 2,46 mmol) foi adicionado a uma so- —luçãodo produto de Etapa G (500 mg, 2,00 mmol) e trietilamina (0,54 mL, 4,00 mmol) em diclorometano (10 mL), e agitado durante 3 h.
À mistura rea- cional foi lavada com água (10 mL) e extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 350 mg (50 9%) do produto como um líquido de cor amarela.
Etapa | " Cloreto de tionila (0,6 mL, 8,02 mmol) foi adicionado a uma solu- ção do produto de Etapa H (350 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ' mL) a 0ºC e agitado 12 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com clorofórmio.
A camada orgânica combinada foi lavada com á- gua, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vá- cuo para fornecer 200 mg (72,7 %) do produto como um líquido incolor. - O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Eta- pa 1 (200 mg, 0,727 mmol), 1,2-diamino 4-bromo benzeno (152 mg, 0,872 mmol), fluoreto de césio (1685 mg,1,08 mmol) e iodeto de cobre (20 mg, 0,109 mmol), 1,2-diaminociclo-hexano (12 mg, 0,108 mmol), ácido fórmico (10 mL). Produção: 0,100 g (35,1 %); MS m/z 392,2 (M+H)*; 17H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 12,54 (s, bs); 8,25 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 4,86 (s, 1H); 4,40-4,14 (m, 3H); 2,82-2,74 (m, 2H); 1,87 (s, 2H); 1,69 (s, 2H); 1,36-1,23 (m, 6H); HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 14,61 min (96,4 %). Exemplo 198: 4-(4-morfolinobenzil)-3-(1H-benzo[d imidazol-5-il)oxazolidin-2- | ona
E coon coome cH,oH OG mm Tm T epa O Etapa 8 O Etapa C Ç Etapa o O Etooc. .cooe cooe coone -Q E OE e JO eme (O naceveron — o) Eep 6 o o EtlapaF SOCI/MeOH COoMe |anHmTH CH,OH (Bocl,OITEA à enon Step L o Etapa A ' Uma mistura de 4-fluoro benzonitrila (10 g, 0,82 mmol) e morfoli- ' na (50 mL) foi agitada durante a noite em uma bomba de aço a 100ºC.
A mistura reacional foi vertida em água e extraída com dietil éter.
A camada orgânicacombinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para for- - necer 7 g do produto como sólido gomoso.
Etapa B ' Uma mistura do produto de Etapa A (7 g, 37,23 mmol) e HCI concentrado foi refluxada durante a noite.
A mistura reacional foi concentra- da sob pressão reduzida para fornecer 8,3 g (96,3 %) do produto como sal de HCI.
Etapa C Cloreto de tionila (5,8 mL, 80,380 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional do produto de Etapa B (8,3 9, 40,19 mmol) em metanol (80 mL) a 0ºC e refluxado durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre EtOAC e solução de NaHCO3 saturada.
A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 6 g (67,5 %) do produto como sólido.
Etapa D
Uma solução do produto de Etapa C (6 g, 27,32 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (2 g, 54,21 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -15ºC e agitada 2 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada através de almofada de celita e lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para for- necer 4,12 g (78,58 %) do produto como sólido amarelo.
EtapaE Uma mistura do produto de Etapa D (4,1 9, 21,2 mmol), cloreto ' de tionila (4,5 mL, 63,8 mmol) em clorofórmio (25 mL) foi agitada ao refluxo - durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 4 g (91,3 %) do produto como óleo.
EtapaF Dietilacetamidomalonato (12,64 g, 0,058 mmol) foi adicionado a - uma solução de etóxido de sódio recentemente preparada dissolvendo metal de sódio (890 mg, 38,80 mmol) em etanol (20 mL) a 0ºC e agitado 30 minu- ' tos em temperatura ambiente.
Uma solução do produto de Etapa E (4 9, 19,42mmol)em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistu- ra reacional a 0ºC e agitada durante a noite em temperatura ambiente.
À mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi divi- dido entre acetato de etila e água.
A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (100-200 malhas) eluindo com 30 % de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 6 g (81 %) do produto co- mo sólido gomoso.
Etapa G Uma mistura do produto de Etapa F (6 9, 15,3 mmol) e HCI con- centrado foi refluxada durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,5 g (91,6 %) do produto como sal de
HCl.
Etapa H Cloreto de tionila (1,56 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma mis- tura reacional do produto de Etapa G (3,5 g, 14 mmol) em metanol (30 mL) a OC e refluxado durante a noite.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi dividido entre EtO- AC e solução de NaHCO3 saturada.
A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer 3 g (81 %) do produto como sólido.
Etapa | ' Uma solução do produto de Etapa H (2 9, 7,57 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alu- i mínio de lítio (370 g, 9,84 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 15ºC e agi- tada2hem temperatura ambiente.
A mistura reacional foi saciada com so- lução de sulfato de sódio saturada, filtrada através de almofada de celita e . lavada com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila.
À camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre ' sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,6g(89,8%) do produto como sólido amarelo.
Etapa K Anidrido de Boc foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa | (1,6 g, 6,77 mmol), trietilamina (1,4 mL, 13,54 mmol) em dicloro- metano (15 mL) e agitado 1 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foivertida em água e extraída com diclorometano.
A camada orgânica com- binada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer 700 mg (30,83 %) do produto como sólido gomoso.
Etapa L Cloreto de tionila (0,7mL, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solu- ção agitada do produto de Etapa K (700 mg, 0,48 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) a 0ºC e agitado 3 h em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo e basificada com solução de NaHCO3 saturada e extraída com clorofórmio.
A camada orgânica combinada foi la- vada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto.
Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 200 ma (38 %) do produto como sólido.
O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Eta- pal(175mg,0,67 mmol), 1, 2-diamino 4-iodo benzeno (140 mg, 0,8 mmol), fluoreto de césio (200 mg, 1,32 mmol), 1, 2-diaminociclo-hexano (20 mg) e ' iodeto de cobre (35 mg), ácido fórmico (2 mL), HCl a 1 M em éter (0,2 mL). : Produção: 0,035 g (13,8 %); MS m/z 379,4 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,58 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 4,98 (q, 1H); 4,42 (t, 2H); 4,20 (q, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,09 (s, 4H); 2,85-2,78 (m, 2H); HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 6,59 min (99,18 %). - Exemplo 199: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-4-fenetiloxazolidin-2-ona é ARS ama AS scams : Mx e = QT Etapa À Etapa B Fiapa E me Team em As, Ás = e & = e = ps Etapa A Dietilacetamidomalonato (9,39 g, 43,22 mmol) foi adicionado ao recentemente preparado etóxido de sódio obtido adicionando sódio (2,49 9, 108,05 mmol) ao etanol absoluto (80 mL) a 0ºC.
O RM foi aquecido para temperatura ambiente e agitado durante 25 min, resfriado para 0ºC e uma solução de (2-bromoetil) benzeno (8,0 9, 43,22 mmol) foi adicionada.
A mas- sa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 h, aquecida ao refluxo durante 15 h.
O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água e acetato de etila.
A camada orgâ- nica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmou- ra, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para for- necer composto bruto.
Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (60-120 malhas) usando 25 % de acetato de etila em éter de petróleo como celuente forneceu 2,89 g (20,83 %) do produto como sólido creme.
Etapa B Uma suspensão do produto de Etapa A (2,88 g, 8,97 mmol) em ácido clorídrico concentrado (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 26 h.
Os voláteis foram evaporados em vácuo e co evaporados com tolueno e se- cados sob pressão reduzida para fornecer 1,46 g (90,96 %) do produto como sólido esbranquiçado. - Etapa C Cloreto de tionila (1,2 mL, 16,44 mmol) foi adicionado a uma so- : lução do produto de Etapa B (1,45 g, 8,10 m mmol) em metanol (20 mL) a OºC.A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 15 h.
Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre cloro- fórmio e solução de bicarbonato de sódio saturada.
A camada orgânica foi Ú separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada - orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer 1,36 g (87,2 %) do pro- duto como líquido amarelo pálido.
Etapa D Uma solução do produto de Etapa C (1,05 g, 5,44 mmol) em te- tra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alu- —mínio de lítio (206 mg, 5,44 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a O º%C.A massa reacional foi agitada durante 15 min, novamente resfriada para oºCe saciada com solução de sulfato de sódio saturada, filtrada sobre celita, lava- da com clorofórmio.
As lavagens e filtrados combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo — parafornecer 800 mg (89,18 %) do produto como líquido marrom pálido.
Etapa E | Trietil amina (1,4 mL, 10,04 mmol) e dicarbonato de di-ter-butila
(1,4 mL, 6,10 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa D (800 mg, 4,84 mmol) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente e agitados durante 15 h.
O RM foi vertido em água e extraído com diclorometano (2x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer composto bruto.
Purificação por cromatografia de coluna flash sobre alumina neutra usando 25 % de ace- tato de etila em éter de petróleo como eluente forneceu 800 mg (62,5 %) do produto como xarope amarelo pálido.
Etapaf Cloreto de tionila (2,0 mL, 27,39 mmol) foi adicionado a uma so- - lução do produto de Etapa E (800 mg, 3,02 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0ºC.
A massa reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agi- ' tada durante 15 h.
Os voláteis foram evaporados em vácuo, codestilados duas vezes com tolueno para fornecer o produto bruto.
Purificação por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 50 % de ace- tato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 500 mg (86,8 %) do produto de Etapa F como xarope marrom pálido que cristalizou-se - para sólido creme em repouso.
O composto foi também sintetizado como um sal de cloridrato de acordo com o método 5 iniciando com Etapa D iniciando do produto de Eta- pa F (480 mg, 2,51 mmol), 1,2-diamino-4-bromo benzeno (470 mg, 2,51 mmol), fluoreto de césio (572 mg, 3,76 mmol) e iodeto de cobre (72 mo, 0,376 mmol) 1,2-diaminociclo-hexano (43 mg, 0,376 mmol), ácido fórmico (5 mL),HCla1iMem éter (0,39 mL, 0,39 mmol). Produção: 0,235 g (10,3 %); MS m/z 308,4 (M+H)*; 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 9,47 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,22 (t, 2H); 7,16-7,10 (m, 3H); 4,76-4,75 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 4,36-4,32 (m, 1H); 2,61 - 2,50 (fundido com DMSO, 2H); 1,90-1,81 (m, 2H); HPLC (A = 214 nm), | 30 [A] ta 9,20 min (100 %). Exemplo — 200: 3-(1H-benzo[d imidazol-5-i1)-4-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)oxa- | zolidin-2-ona
| 282/322 | O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 4-(ciclo-hexilóxi)benzaldeído (4 g, 19,60 mmol), cianeto de potássio (1,60 9, 24,50 mmol), carbonato de amônio (5,64 g, 58,8 mmol), 10 % de hidróxido de sódio aquoso (80 mL), 10 % de solução de hidróxido de sódio aquoso (120mL), dicarbonato de di terc-butila (14,47 9, 66 mmol), carbonato de po- tássio (1,78 g, 129,94 mmol), iodeto de metila (1,46 g, 10,31 mmol), boroi- dreto de sódio (1,13 g, 29,76 mmol), cloreto de tionila (20 mL, 273,9 mmol), 4-bromo-1,2-diamino benzeno (561 mg, 3,0 mmol), fluoreto de césio (912 mg, 6,0 mmol), iodeto de cobre (85 mg,0,45 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 120 mg (1,6 %), MS m/z 378,4 (M+H)*; *H-RMN (400 mHz, CD- CI3): 57,91 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,19 (d, 3H); 6,81 (d, 2H); 5,33 i (t, 2H); 4,79 (t, 1H); 4,17 (t 1H); 4,14 (s, 1H); 1,9 (t, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,56- . 1,25 (m, 6H); HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 14,40 min (100 %). Exemplo 201: (S)-3-(7-metil-1H-benzo[d imidazol|-5-il)-4-(4-propoxifenil)oxa- —zolidin-2-ona (S)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi usado como material de * partida e a síntese já foi descrita acima.
O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2- ]' ona (1 equiv., 0,1 9, 0,45 mmol), 5-bromo-3-metilbenzeno-1,2-diamina (1 equiv, 0,091 g, 0,45 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,009 g, 0,045 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,137 g, 0,9 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,1 equiv., 0,006 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram forneci- dos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio.
Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco.
A reação foi agitada a 95ºC durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITES.
A al- mofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto intermediário foi purificado por meio de F- PLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0310 %). Produção: 0,092 g (59,9 %) O (8)-3-(3,4-diamino-S-metilfenil)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2- ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minu-
tos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metano! (0310 %). Produção: 0,016 g (16,9 %) Produção Total: 10,1 %; MS m/z 352,3 (M+H)"; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,89-0,92 (m, 3H); 1,60-1,71 (m, 2H); 2,40-2,42 (m, 3H); 3,81-3,84 (m, 2H); 4,08-4,12 (m, H); 4,75-4,79 (m, H); 5,60-5,64 (m, H); 6,83- 6,86 (m, 2H); 7,04-7,13 (m, H); 7,26-7,35 (m, 3H); 8,08-8,14 (m, H); 12,40 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [B]: ta 11,99 min (93,8 %). Exemplo 202: (S)-3-(6,7-dimetil-1H-benzo[d imidazo!-5-i1)-4-(4-propoxifenil)o- xazolidin-2-ona - (S)-4-(4-propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi usado como material de partida e a síntese já foi descrita acima. " O composto foi sintetizado iniciando de (S)-4-feniloxazolidin-2- ona(1equiv. 0,1 g, 0,45 mmol), 5-bromo-3 4-dimetilbenzeno-1,2-diamina (1 equiv., 0,097 g, 0,45 mmol), iodeto de cobre (1) (0,1 equiv., 0,009 g, 0,045 mmol), fluoreto de césio (2 equiv., 0,137 g, 0,9 mmol), ciclo-hexano-1,2- ' diamina (0,1 equiv., 0,006 mL, 0,05 mmol). Os sólidos secos foram forneci- . dos juntos em um frasco de reação e o frasco foi purgado com argônio. Uma solução de ciclo-hexano-1,2-diamina em 4 mL de dioxano foi adicionada ao frasco. A reação foi agitada a 95ºC durante 48 horas, antes da reação ser resfriada para 45ºC e filtrada por meio de uma almofada de CELITE?. A at mofada foi lavada com diclorometano quente e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto intermediário foi purificado por meio de F- —PLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0210 %).
Produção: 0,020 g (12,5 %) o (S)-3-(4,5-diamino-2,3-dimetilfenil)-4-(4- propoxifenil)oxazolidin-2-ona foi dissolvido em ortoformiato de trietila e foi refluxado durante 30 minutos. Após resfriamento o excesso de ortoformiato de trietila foi removido sob pressão reduzida. O produto final foi purificado por meio de FPLC usando um gradiente de clorofórmio-metanol (0210 %).
Produção: 0,008 g (39,1 %)
Produção Total: 4,9 %; MS m/z 366,4 (M+H)*; H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 0,89-0,93 (m, 3H); 1,61-1,69 (m, 2H); 2,16 (br s, 3H); 2,39 (br s, 3H); 3,78-3,86 (m, 2H); 4,30-4,34 (m, H); 4,77-4,86 (m, H); 5,57- 5,63 (m, H); 6,82-6,83 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,40-7,49 (m, H); 8,09 (br s,H);12,36(brs, H), HPLC (A=214 nm), [B]: ta 11,71 min (90,9 %). Exemplo 203: (S)-4-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-3-(1H-benzo[dlimidazol-5- iNoxazolidin-2-ona Neo x toc Pá E” e S 2-metóxi etanol NaBH, SOCt2 S di TPP.DEADTHF À — À E Í . Etapa A FP emas ? emMao Dá l - Etapa A 2-Metóxi etanol (0,389 mg, 5,12 mmol), trifenil fosfina (1,68 9, 64 mmol) foram adicionados a uma solução de (metoxicarbonil)(4- hidroxifenil)]metilcarbamato de terc-butila (1,2 9, 4,27 mmol) em THF (20 . mL), agitados durante 10 min.
DEAD (1,16 g, 6,4 mmol) foi adicionado.
Em seguida aquecido ao refluxo durante a noite, Na conclusão de material de partida, mistura reacional foi resfriada para temperaturá ambiente.
Em se- —guida diluída com água, extraída em acetato de etila 3 vezes.
Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água (3 x 100 mL) seguida por salmoura (2 x 100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro.
Em se- guida concentrados em vácuo para obter 800 mg (57,14 %) do produto como um líquido oleoso amarelo pálido.
EtapaB A uma solução do produto de Etapa A (800 mg,3,31 mmol) em metanol (20 mL) a 0 ºC foi adicionado boroidreto de sódio (500 mg, 13,27 mmol) em porções e bem agitado em TA durante 16 h.
Em seguida metanol foi destilado e o resíduo obtido foi extraído em acetato de etila.
Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água (3 x 100 mL) segui- da por salmoura (2 x 100 mL) e secados sobre sulfato de sódio anidro.
Em seguida concentrados em vácuo para obter 700 mg (97,22 %) do produto como um líquido oleoso amarelo pálido.
Etapa C A uma solução do produto de Etapa B (700 mg, 2,25 mmol) em THF seco (20 ml) a O OC foi adicionado cloreto de tionila (0,32 mL, 4,5 mmol) ebem agitado em TA durante 16 h.
Em seguida o RM foi concentrado em vácuo para obter 450 mg (84 %) do produto como um sólido amarelo pálido.
O composto foi também sintetizado de acordo com o método 6 iniciando do produto de Etapa C (045 9, 1,89 mmol), 4-bromo- 1,2,diaminobenzeno (0,355 g, 1,89 mmol), fluoreto de césio (0,577 g, 3,79 mmol) e iodeto de cobre (Il) (54 mg, 0,28 mmol), 2-diamino ciclo-hexano (32 mg, 0,28 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,2 g (29,9 %); MS m/z ' 354,3 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 10,10 (Bs, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,26-7,20 (fundido com CDCI3, 3H); 6,85 (d, 2H); 5,35 (q, 1H); 4,79 (t, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,71 (t, 2H) 3,43 (d, 3H), HPLC (A = 214nm), [AJ]: ta 9,98 min (96,48 %). Exemplo 204: (S)-4-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5- . i)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 iniciando ' de 4-(2-(dimetilamino)etóxi)benzaldeído (3 9, 15,70 mmol), n-butil lítio a 2,3 M(1365 mL, 15,7 mmol), brometo de trifenil fosfônio metila (11,21 g, 17 mmol) hipoclorito de t-butila (2,7 mL, 22,32 mmol), carbamato de t-butila (2,66 g, 22,72 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (0,9 g em 57mL de água), di-hidrato de osmato (100 mg, 0,29 mmol), cloreto de tionila (1,2 mL, 16,49 mmol), 4-bromo 1, 2-diamino benzeno (0,31 mg, 0,1,672 mmol), e io- detode cobre (44 mg, 0,228), 1, 2-diaminociclo-hexano (26 mg, 0,228), áci- do fórmico (3 mL). Produção: 0,110 9 (2,0 %); MS m/z 367,2 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, CDCI3): 510,40 (Bs, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,26- 7,19 (fundido com CDCI3, 5H); 6,81 (d, 2H); 5,33 (t, 1H); 4,79 (q, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,00 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,34-2,25 (m, 6H);, HPLC (A = 214 nm), [A]: taS,79min(94,7%). Exemplo 205: 3-(1H-benzo[dlimidazo|-5-i1)-4-(2 6-difluoro4-metoxifenil)oxa- zolidin-2-ona
O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 2,6-difluoro-4-metoxibenzaldeído (4 g, 23,25 mmol), cianeto de potássio (1,8 mg, 27,90 mmol), carbonato de amônio (10,95 g, 69,76 mmol), 10 % de hidróxido de sódio aquoso (50 mL), cloreto de tionila (2,6 mL, 36,86 mmol), boroidreto de sódio (2,31 g, 64,37 mmol), trietilamina (2,4 mL, 17,73 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (1,5 mL, 7,09 mmol), cloreto de tionila (3,3 mL, 46,2 mmol), 4-bromo-1,2,diaminobenzeno (0,734 g, 3,93 mmol), fluoreto de césio (1,19 g, 7,86 mmol) e iodeto de cobre (II) (112 mg, 5,89 mmol), 1,2- diamino ciclo-hexano (67 mg, 5,89 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 175 mg (2,2%). MS m/z 346,3 (M+H)*; *H-RMN (400 mHz, CDCI3): 5 9,45 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,72 (bs, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 6,37 (d, 1H); . 5,87 (s, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,47 (t, 1H); 3,70 (s, 3H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 9,17 min (100 %). ' Exemplo 206: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazo!-5-il)-4-(4-(dietilamino)fenil)oxazoli- din-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de (R)-1-(4-(dietilamino)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butila (0,500 g, ' 21,623 mmol), cloreto de tionila (0,95 mL, 12,98 mmol), 4-bromo1, 2-diamino - benzeno (219 mg, 1,175 mmol), fluoreto de césio (324 mg, 2,136 mmoles) e iodeto de cobre (30 mg, 0,160 mmoles), 1, 2-diaminociclo-hexano (0,02, 0,1602 mmoles), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,05 g (0,6 %). MS m/z 351,4 (M+H)*; *H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): ô 12,44 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,56-7,13 (m, 5H); 6,55 (d, 2H); 5,54 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,09 (t, 1H); 3,39- 3,20 (m, 4H); 1,23-0,98 (m, 6H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 6,04 min (97,7 %. Exemplo 207: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-S-iI)-4-(4-(bis(2-metoxieti)ami- no)fenil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de (R)-1-(4-(bis(2-metoxietil)amino)fenil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butila (0,350 g, 0,951 mmol), cloreto de tionila (0,55 mL, 7,608 mmol), 4-bromo-1, 2-diamino benzeno (111 mg, 0,598 mmol), fluoreto de césio (165 mg, 1,08 mmoles) e iodeto de cobre (15 mg, 0,081 mmoles), 1, 2-diaminociclo-hexano
(0,06, 0,598 mmoles), ácido fórmico (5 mL). Produção: 0,04 g (10,8 %). MS m/z 411,4 (M+H)*; *H-RMN 400 mHz, CDCI3): 5 7,89 (d, 1H); 7,60-7,45 (m, 2H); 7,26-7,11 (fundido com CDCI3, 3H); 6,61 (d, 2H); 5,60 (t, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,33 (t, 1H); 3,60-3,49 (m, 8H); 3,32 (s, 6H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 10,09min(96%) Exemplo 208: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-5-il)-4-(4-(diciclopropilamino)fe- niNoxazolidin-2-ona j x O e Se DIBAL-H Se O 1&co,/DMSO O NacNBH ACO O meo O Cn en Cen cHo Etapa À Etapa B Etapa C . Etapa À Uma suspensão de 4-fluorobenzonitrila (6 g, 0,0495 moles), ci- ' 10 —clopropil amina (10,3 mL, 0,1487moles) e carbonato de potássio (34,21 9, 0,198 moles) em DMSO (50 mL) foi refluxada durante 6 horas.
A massa rea- cional foi resfriada e vertida em água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura, ' secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida - 15 para fomecer composto bruto, purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 10 % de acetato de etila em éter de petró- leo como eluente para fornecer 5 g do produto como sólido branco.
Etapa B Cianoboroidreto de sódio (2,98 g, 47,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa A (5 g, 31,64 mmol) em ácido acé- tico (40 ml) e 1-etóxi ciclopropilóxi trimetilsilano em temperatura ambiente e aquecido para 85ºC durante 3 horas.
Resfriado para temperatura ambiente, diluído com diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida forneceu o composto bruto.
Este foi puri- ficado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 8 % de ace- tato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 3 g do produto sólido cristalino branco.
Etapa C 25 % de DIBAL em tolueno (11,47 ml, 20,2 mmol) foram adicio- nados gota a gota a uma solução do produto de Etapa B (2 g, 10 mmol) em DCM seco (20 ml) a -45ºC e deixados agitar durante 1,5 h, a mistura reacio- nalfoisaciada com solução saturada de cloreto de amônio (50 ml) e extraída : com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água, solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina usando 40 % de acetato de etila eméterde petróleo como eluente para fornecer 2 g do produto como líquido amarelo. i O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 . iniciando do produto de Etapa C (1,6 g, 7,968 mmol), n-butil lítio a 2,3 M em hexano (6,19 mL, 14,92 mmol), brometo de trifenil fosfônio metila (6,68 g, 15,92 mmol), hipocloreto de T-butila (2 mL, 18,85 mmol), carbamato de Boc (2,17 g, 18,60 mmol), (DHQ),PHAL (240 mg, 0,309 mmol), di-hidrato de os- “ mato de potássio (90 mg, 0,247 mmol), cloreto de tionila (0,439 mL, 6,024 mmol), 4-bromo-1, 2-diamino benzeno (130 mg, 0,697 mmol), fluoreto de ' césio (212 mg, 1,395 mmoles) e iodeto de cobre (20 ma, 0,104 mmoles), 1, 2-diaminociclo-hexano (1 mL), acetato de formamidina (23 mg, 0,219 mmo- les). Produção: 0,03 g (0,6 %). MS m/z 375,3 (M+H)'; '*H-RMN 400 mHz, CDCI3): 5 7,94 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,15 (d, 3H); 6,96 (d, 2H); 5,34 (q, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,27 (q, 1H); 2,40-2,38 (t, 1H); 0,88-0,80 (m, 4H); 0,64-0,63 (m, 4H);, HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 14,39 min (95 %). Exemplo 2089: (S)-3-(1H-benzo[dlimidazol|-6-il)-4-(bifenil-4-il)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado iniciando de 4-vinilbifenila (1,55 g 8,6 mmol), carbamato de etila (2,38 9, 26,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (2,6 g, 13,2 mmol), (DHQ)-PHAL (0,402 9, 0,52 mmol), KOsO.x2H;0 (0,127 g, 0,34 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (74 mL, 28 mmol), 4- iodobenzeno-1,2-diamina (0,35 g, 1,5 mmol), iodeto de cobre (1) (0,029 9, 0,15 mmol), fluoreto de césio (0,456 g, 3 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,018 mL, 0,15 mmol), ortoformiato de trietila (10 ml) como descrito no mé-
todo 5. Produção: 0,011 g (0,4 %); MS m/z 356,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,19-4,30 (m, H); 4,73-4,84 (m, H); 5,25-5,51 (m, H); 7,29-7,68 (m, 12H); 7,94-8,22 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [B]): ta 12,22 min (100%). Exemplos 210, 211, 212: 3-(1H-benzo[d]limidazol-5-i1)-4-(4-(4-0xociclo- hexil)fenil)oxazolidin-2-ona, 3-(1H-benzo[d]imidazol|-5-11)-4-(4-(4-metoxiciclo- hexil)fenil)oxazolidin-2-ona, e 3-(1H-benzo[dlimidazo!-5-i)-4-(4-(4-hidroxi- ciclo-hexil)fenil)oxazolidin-2-ona , o. : Pa DUE Ç E Omo TT. - no gen = a socp Ps “O. 2 3 em Go eme Q em Q Cro Etapa! Tae não TF & Teu” & Etapa EtapaK Etapa'k Etapaà Boroidreto de sódio (0,54 g, 14,36 mmol) foi adicionado a uma solução de ciclo-hexanona de 4-fenila (5,0 g, 28,73 mmol) em etanol (50 mL) em TA e agitado durante 0,5 h.
Evaporada a mistura reacional e saciada a mistura reacional com solução de cloreto de amônio e extraída com dicloro- metano.
Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca- da sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 5,0 g do produto como sólido de cor branca.
Etapa B Hidrogeno sulfato de amônio de tetrabutila (1,42 9, 4,21 mmol) seguido por sulfato de dimetila (14,15 g, 112,35 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa A (5,0 g, 28,08 mmol) em uma mistura de relação de 1:1 de 50 % de NaOH: Tolueno (100 mL) e aquecidos a 80ºC du- rante 48 h.
Diluída a mistura reacional com água, acidificada com 10 % de HCl e extraída com acetato de etila.
Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter o composto bruto.
Composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) eluindo em 2-4 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 4,0 g do produto como óleo incolor.
Etapa C Oxalato de etilcloro (7,16 mL, 63,15 mmol) e AICI; (8,42 9, 63,15 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B (2,0 g, 13,33 ' mmol) em diclorometano (60 mL) a -20ºC.
A mistura foi agitada durante 1 he . deixada na temperatura ambiente durante 2 h.
Saciada com solução de NaHCO3 saturada a 0ºC e filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200mL)ea camada orgânica separada, lavada com água, salmoura, seca- da sobre Na-SO, e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3,0 g do á produto como líquido de cor marrom.
Etapa D ' Cloridrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,688 mmol) e acetato de sódio (1,69 9g,20,68 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa C (2,5 9, 10 mmol) em etanol (30 mL) que foi aquecida a 80ºC durante 2 h.
Em seguida a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambien- te e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer composto bruto.
Composto bruto foi suspenso em água e extraído com diclorometano.
Camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e e- vaporada até a secura para obter 3,1 g do produto como um líquido incolor.
Etapa E A uma solução de 10 % de Pd-C (0,62 9, 20 %) em etanol foi adicionado o produto de Etapa D (3,1 g, 10,16 mmol) e hidrogenado a 5,62 kg/cm2 (80 Psi) em temperatura ambiente durante a noite.
Em seguida o catalisador foi filtrado através de leito de celita e evaporado o solvente para fornecer 3,0 g do produto como um líquido incolor.
Etapa F Anidrido de Boc (2,23 g, 10,3 mmol) foi adicionado a uma solu- ção do produto de Etapa E (3,0 9, 10,30 mmol) e trietilamina (1,6 mL, 12,37 mmol) em diclorometano (30 mL), e agitado durante a noite em temperatura ambiente.
À mistura reacional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 2,9 g do produto bruto como óleo marrom.
Etapa G Boroidreto de sódio (0,82 g, 21,48 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa F (2,1 g, 5,37 mmol) em etanol (30 mL) em TA ' e aquecido a 50ºC durante 3 h.
Evaporado o solvente sob pressão reduzida para obter bruto.
O bruto foi saciado com solução de NHA4C! saturada (25 i mL), diluído com água e extraído com diclorometano.
A camada orgânica combinada e lavada com solução de salmoura e evaporada até a secura para fornecer 1,5 g do produto como massa gomosa. . Etapa H Cloreto de tionila (2,5 mL, 34,38 mmol) foi adicionado a uma so- * lução do produto de Etapa G (1,5 g, 4,29 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a0C Em seguida a mistura reacional deixada na temperatura ambiente durante 12 horas.
O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCOB saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo para fornecer 1,0 g do produto como sólido esbranquiçado.
Etapal Uma mistura do produto de Etapa H (1 g, 3,638 mmol), 1,2- diamino 4-bromo benzeno (0,74 g, 3,99 mmol), fluoreto de césio (1,1 g, 7,26 mmol) e iodeto de cobre (0,1 g, 0,54 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi pur- gada com gás de argônio durante 15min. 1,2-Diamino ciclo-hexano (61mg, 0,22 mmol) foi adicionado à mistura reacional e continuou purgando durante mais 15 min.
À massa reacional foi agitada 24 h a 120ºC em um tubo selado.
A mistura reacional foi filtrada através de celita, lavada com dioxano e eva-
| porada até a secura sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra eluindo em 3 % de metanol em clorofórmio como um eluente e para fornecer 1 g do produto como sólido marrom pálido.
Exemplo211 Uma mistura do produto de Etapa | (1,1 g, 2,62 mmol), ácido fórmico (10 mL) foi agitada durante 1 h a 90ºC e a mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida para obter bruto.
O bruto foi basificado com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraído com clorofórmio.
A ca- mada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o ' produto bruto.
Composto bruto foi triturado com n-pentano e secado para .- fornecer 1 g de Exemplo 211, MS m/z 392,5 (M+H)*, HPLC [A]: ta 12,00 min (92,96 %). Exemplo212 Uma solução de 18-coroa-6 (4,46 g, 16,87 mmol) saturada com . iodeto de potássio em diclorometano seco (30 mL) foi adicionada a uma so- lução de Exemplo 211 (1,1 g, 2,81 mmol), resfriada para -30ºC, a isto foi adi- ' cionado tribrometo de bóro (0,8 mL, 8,43 mmol) e agitada em TA durante 3 horas.
Saciada a mistura reacional com solução de bicarbonato de sódio, diluída com água e extraída com diclorometano.
Camada orgânica combina- da foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter o composto bruto.
Composto bruto foi purificado sobre alumina neutra eluindo em 3-4 % de metanol em clorofórmio para fornecer 450 mg de Exemplo 212, MS m/z 378,4 (M+H)*; HPLC [A]: ta 9,95 min (93,81 %) Exemplo 210 Uma solução de Exemplo 212 (0,4 g, 1,06 mmol) em diclorome- tano (20 mL) foi adicionada a uma suspensão de IBX (0,89 g, 3,18 mmol) em DMSO (7 mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Filtrada a mistura reacional, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado o solven-
te sob pressão reduzida para obter 300 mg de PQPL-188 (HPLC-93 %) co- mo sólido esbranquiçado, 80 mg foram também purificados por TLC prepara- tiva eluindo em 4 % metanol em clorofórmio para obter 50 mg de Exem- plo153 como sólido esbranquiçado. Produção: 0,05 g (12,0 %), MS m/z 376,4 (M+H)*; *H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): õ 12,39 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,61-7,20 (m, 7H); 5,73 (d, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,22 (t, 1H); 2,98 (t, 1H); 2,56 (fundido com DMSO, 1H); 2,21 (d, 2H); 1,99 (d, 2H); 1,78 (d, 2H), HPLC [A]: ta 10,69 min (94,8 %) Exemplo 213: 3-(1H-benzo[dlimidazol-5-iI)-4-(4-(4-morfolinociclo-hexil)fe- niloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 iniciando ' de n-butil lítio (2,3M em hexano; 3,668 mL, 7,32 mmol), brometo de tri fenil - fosfônio (2,6 g, 7,32 mmol), 4-(4-morfolinociclo-hexil)benzaldeído (1 g, 3,66 mmol), hipoclorito de t-butila (1,13 mL, 8,85 mmol), carbamato de Boc (1,03 g 8,85 mmol) hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (360 mg em 10 mL), (DHQ)-PHAL (114 mg, mmol), di-hidrato de osmato de potássio (40 mg, 0,12 . mmol), cloreto de tionila (0,6 mL, 8 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (160 mg, 0,84 mmol) e fluoreto de césio (190 ma, 1,26 mmol), iodeto de co- ' bre (25 mg, 0,13 mmol) e 1,2-diaminociclo-hexano (15 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (10 mL). Produção: 40 mg (2,4 %), MS m/z 447,4 (M+H)*; 'H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 12,38 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,60-7,16 (m, 6H); 5,69 (t, 1H); 4,8 (t, 1H); 4,13-4,10 (q, 1H); 3,57 (t, 4H); 2,56 (fundido com DMSO, 1H); 2,33 (s, 4H); 2,11 (s, 1H); 1,91-1,67 (m, 5H); 1,45-1,38 (m, 4H), HPLC (A = 214 nm, [A]: ta 7,95 min (97,87 %) Exemplo214:3-(1H-benzol[dlimidazol-5-il)-4-(4-(pirrolidin-1-iN)fenil)oxazolidin- 2-ona q ssa x came Ss eme TX cmo
ETERNO no
Q Q Pe "
O composto foi sintetizado como descrito acima iniciando de: Etapa A 1-Fenilpirrolidina (1 g, 6,8 mmol), 2-cloro-2-0x0acetato de etila (0,84 mL, 7,5 mmol), cloreto de alumínio (1,81 g, 13,8 mmol). EtapaB Cloridrato de hidroxilamina (0,17 g, 2,49 mmol); acetato de sódio (0,27 g, 3,32 mmol), Etapa C PdC (10 %, 0,02 g), EtapaD Solução a 2 M de hidreto de alumínio de lítio em THF (1,3 mL, ' 2,62 mmol), . Etapa E Di-(imidazol-1-il)metanona (0,2 g, 1,23 mmol), também de acor- docomo método 5 Etapa D iniciando de 4-iodobenzeno-1,2-diamina (0,066 9, 0,28 mmol), iodeto de cobre (1) (0,006 9, 0,028 mmol), fluoreto de césio . (0,085 g, 0,56 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,004 mL, 0,028 mmol), or- toformiato de trietila (1 mL), : Produção: 0,007 g (0,6 %); MS m/z 349,2 (M+H), 175,4 (M+2H);'H RMN (400 MHz, CD3;OD): 5 1,63-1,72 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 4H); 3,32-3,36 (m, 4H); 4,29-4,33 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,61-5,65 (m, H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,51-7,55 (m, 3H); 7,61 (d, H, J=2,1 Hz); 7,94 (s, H); 8,21 (d, H, J=7,7 Hz); 8,49-8,51 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 10,69 min (84,7 %). Exemplo 215: (S)3-(1H-benzo[dlimidazol-5-i1)-4-(4-(piperidin-1-il)fenil)oxazo- lidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-(piperidin-1- ilbenzaldeido (2 g, 10,6 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,1 9, 14,3 mmol), solução a 1,6 M de butillitio em THF (8,9 mL, 14,3 mmol), Produção: 1,5 9 (75,7 %)
Etapa B: Produto obtido da etapa A (1,5 g, 8 mmol), carbamato de etila (2,22 g, 24,9 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2 4-diona (2,41 g, 12,23 mmol), (DHOQ)2PHAL (0,312 g, 0,4 mmol), KOsOsx2H20 (0,118 g, 0,32 mmol), Na- OH aquosoab0,41M (60,2 mL, 24,5 mmol), a Produção: 0,38 g (16,2 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (0,38 g, 1,3 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (35,75 mL), Produção: 0,24 g (75 %) Etapa D: ] Produto obtido da etapa C (0,24 g, 1 mmol), 4-lodobenzeno-1,2- BR diamina (0,234 g, 1 mmol), iodeto de cobre (1) (0,019 g, 0,1 mmol), fluoreto de césio (0,304 g, 2 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,013 mL, 0,1 mmol), ortoformiato de trietila (4ml), Produção: 0,010 g (6,9 %) , Produção Total: 0,010 g (0,7 %); MS m/z 363,2 (M+H)*, 182,2 (M+2H)?*; *H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 1,52-1,54 (m, 2H); 1,63 (br s, 4H); : 3,08-3,10 (m, 4H); 4,22-4,26 (m, H); 4,73-4,77 (m, H); 5,30 (br s, H); 6,79- 6,81 (m, 2H);7,13-7,19 (m, 3H); 7,50 (br s, H); 7,61 (br s, H); 7,95 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 6,54 min (97,8 %). Exemplo 216: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol-5-i1)-4-(3-(piperidin-1-iD)fenil)oxa- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. EtapaA O composto foi sintetizado iniciando de 3(piperidin-1- ilbenzaldeído (1,5 g, 7,9 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (3,83 g, 10,7 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (6,7 mL, 10,7 mmol), Produção: 1,1 g (74 %) EtapaB: Produto obtido da etapa A (1,1 g, 5,9 mmol), carbamato de etila (1,62 9, 18,21 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,76 g, 8,96 mmol),
(DHQ)2PHAL (0,229 g, 0,298 mmol), KOsO4sx2H;O (0,087 g, 0,23 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (44 mL, 17,9 mmol), Produção: 0,2 g (11,6 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (0,2 g, 0,88 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (18,8 mL), Produção: 0,15 g (89 %) Etapa D: Produto obtido da etapa C (0,15 g, 0,61 mmol), 4-lodobenzeno- 1,2-diamina (0,142 g, 0,61 mmol), iodeto de cobre (1) (0,011 g, 0,08 mmol), fluoreto de césio (0,183 g, 1,22 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,008 mL, 0,06 mmol), ortoformiato de trietila (10 ml), - Produção: 0,010 g (4,5 %) Produção Total: 0,010 g (0,3 %); MS m/z 363,2 (M+H)*, 182,2 (M+2H)%; 'H RMN (400 MHz, CDCI;): 5 1,51-1,55 (m, 2H); 1,60-1,64 (m, 4H); 3,04-3,12 (m, 4H); 4,23-4,26 (m, H); 4,76-4,80 (m, H); 5,30-5,34 (m, H); , 6,70-6,72 (m, H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,12-7,16 (m, H); 7,29 (br s, H); 7,46 (br s, H); 7,66 (br s, H); 7,96 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 4,43 min (88 ' %). Exemplo 217: (S)-3-(1H-benzo[d]limidazol|-5-i1)-4-(4-morfolinofenil)oxazolidin- 2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-morfolinobenzaldeído (29,10,5mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,12 mmol), solu- ção a 1,6 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,12 mmol), Produção: 0,78 g (58,6 %) Etapa B: Produto obtido da etapa A (0,78 g, 4,1 mmol), carbamato de etila (1,14 9,12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,24 g, 6,3 mmol), (DHQ)-PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), KOsOsx2H2O (0,06 g, 0,16 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,7mL, 12,5 mmol),
Produção: 0,4 9 (33,1 %) Etapa C:
Produto obtido da etapa B (0,4 g, 1,4 mmol), NaOH a 0,2 M em metanol (37,5 mL),
Produção: 0,285 g (60,1 %) Etapa D:
Produto obtido da etapa C (0,14 9, 0,56 mmol), 4-lodobenzeno- 1,2-diamina (0,13 g, 0,56 mmol), iodeto de cobre (1) (0,011 g, 0,08 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,43 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,008 mL,
0,06 mmol), ortoformiato de trietila (Aml), Produção: 0,062 g (30,2 %) “ Produção Total: 3,5 %; MS m/z 365,3 (M+H)”, 183,4 (M+2H)*; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 3,07-3,09 (m, 4H); 3,77-3,79 (m, 4H); 4,21- ' 4,25 (m, H); 4,74-4,79 (m, H); 5,30-5,34 (m, H); 6,78-6,80 (m, 2H); 7,17-7,19 (m,3H);7,42(brs, H);7,58 (brs, H), 7,87 (br s, H) HPLC (A = 214 nm), [A]: ta 7,31 min (98,8 %). Exemplo 218: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-i1)-4-(3-morfolinofenil)oxazolidin- i 2-ona - O composto foi sintetizado de acordo com o método 5. EtapaÃ:
O composto foi sintetizado iniciando de 3-morfolinobenzaldeído (2 9, 10,5 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,12 mmol), solu- ção a 2 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,12 mmol),
Produção: 1,16 g (58,8 %)
EtapaB:
Produto obtido da etapa A (1,16 g, 6,14 mmol), carbamato de etila (1,7 g, 19 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,84 9, 9,36 mmol), (DHO)2.PHAL (0,239 g, 0,31 mmol), KOsO.x2H,7O (0,09 g, 0,25 mmol), Na- OH aquoso a 0,41 M (46,2 mL, 18,7 mmol),
Produção: 0,27 g (14,9 %) Etapa C: Produto obtido da etapa B (0,27 g, 0,92 mmol), NaOH aquoso a
0,2 M (25,3 mL), Produção: 0,180 g (80 %) Etapa D: Produto obtido da etapa C (0,07 g, 0,28 mmol), 4-lodobenzeno- 1,2-diamina (0,066 g, 0,28 mmol), iodeto de cobre (1) (0,006 g, 0,03 mmol), fluoreto de césio (0,085 9, 0,568 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,004 mL, 0,03 mmol), ortoformiato de trietila (2 mL), Produção: 0,010 g (10 %) Produção Total: 0,010 g (0,7 %); MS m/z 365,2 (M+H)*, 183,4 (M+2H)%; 'H RMN (400 MHz, CD;OD): à 3,00-3,10 (m, 4H); 3,74-3,76 (m, 4H); 4,22-4,26 (m, H); 4,81-4,87 (m, H); 5,55-5,59 (m, H); 6,83-6,84 (m, 2H); ' 6,93 (s, H); 7,16-7,20 (m, H); 7,37 (s, H); 7,87 (br s, H), HPLC (A = 214 nm), . [A]: ta 8,56 min (93,9 %). Exemplo “219: — 3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- iDfeniloxazolidin-2-ona o e os no x > WC o o 'oH ho : bs 2 (OQ mese mess comem (5) une (3) Sem ACIOHOL, om EHCOONa.
FIOH CH o ctapaA , EspaB(() Elpal o Etapa D OE e Etapa F o = il o o o o Etapa A: Oxalato de cloro de etila (5,5 mL, 49,38 mmol) e AICI; (6,5 9, 49,38 mmol) foram adicionados a uma solução de tetra-hidro-4-fenil-2H- pirano (2,0 g, 12,34 mmol) em diclorometano (25 mL) a -20ºC.
A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Em seguida a mistura foi saciada com solução de NaHCO; saturada a 0ºC e filtrada e lavada com excesso de acetato de etila (200 mL) e a camada orgâ- nica separada e secada com Na2SO, e evaporada sob pressão reduzida pa- ra fornecer 2,0 g (62,5 %) do produto como um líquido de cor marrom.
EtapaB: Hidroxilaminacloridrato (1,65 g, 23,86 mmol) e acetato de sódio (1,95 g, 23,86 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de Etapa B (2,5 g, 9,54 mmol) em etanol (25 mL) e foram aquecidos para 80ºC duran- te 12 horas.
Em seguida a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi evaporado até a secura para fornecer 2,42 g (91%) do produto como um líquido incolor.
Etapa C: Uma solução de Pd-C a 10% (350 mg, 10%) em etanol foi adi- cionada ao produto de Etapa B (3,5 g, 12,63 mmol) em vaso hidrogenado a 5,62 kg/cm? em temperatura ambiente durante 24 horas.
Em seguida o cata- lisador foi filtrado através de leito de celite e evaporou o solvente para forne- cer 1,7 g (51,5 %) do produto como um líquido incolor.
Etapa D: Boc-anidrido (2,5 mL, 11,40 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (3,0 g, 11,40 mmol) e trietilamina (2,4 mL, 11,40 S mmol) em diclorometano (40 mL), e agitado durante 3 horas.
A mistura rea- . cional foi lavada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada.
O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra, o produto puro eluído a - 15 % de acetato de etila em éter de petróleo como solvente para fornecer 2,3 g (56 %) do produto como um líquido de cor amarela. i Etapa E: Hidreto de alumínio de lítio (150 mg, 3,57 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa C (1,3 g, 3,57 mmol) em THF seco (40 mL) a 0ºC.
Em seguida a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas, e a mistura reacional resfriada para 0ºC e saciada com solução de NH,CI saturada (25 mL), e filtrou-se a mistura e lavou-se com acetato de etila (100 mL). A solução foi dividida entre duas camadas, e a camada orgânica separada lavada com solução de salmoura, e as cama- das orgânicas evaporadas para fornecer 900 mg (81,8 %) do produto como um sólido amarelo claro.
Etapa F: Cloreto de tionila (1,5 mL, 19,93 mmol) foi adicionado a uma so- lução do produto de Etapa E (800 mg, 2,49 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0ºC.
Em seguida a mistura reacional deixada em temperatura ambien-
te durante 12 horas. O solvente foi evaporado e basificado com solução de NaHCO; saturada (10 mL) e extraído com clorofórmio (3x25 mL) e as cama- das orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio anidro e concen- tradas a vácuo para fornecer 480 mg (78 %) do produto como um sólido a- mareloclaro. O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando a partir do produto de Etapa F (400 mg, 1,617 mmol), 1,2- diamino 4-bromo benzeno (333 mg, 1,78 mmol), fluoreto de césio (490 mg,3,22 mmol), iodeto de cobre (45 mg, 0,241 mmol), ácido fórmico (5 mL). Produção: 150 mg (25,5 %), MS m/z 364,3 (M+H)*; !H-RMN (400 mHz, DM- SO-d6): 5 12,38 (s, 1H); 8,15(s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,55 (bs, 1H); 7,33-7,20 . (m, 5H); 5,72 (t, 1H); 4,80 (t, 1H): 4,12 (t, 1H); 3,88 (d, 2H); 3,37-3,29 (fundi- do com umidade de DMSO, 2H); 2,60 (d, 1H); 1,60-1,23(m, 4H), HPLC (A = ' 214 nm, [A]; 10,93 minutos em temperatura ambiente (98,93%).
Exemplo 220: 3-(1H-benzol[dlimidazol-5-il)-4-(4-(1-metilpiperidin-4-iDfenil)o- xazolidin-2-ona o o 6 o Foo o neon dom a lrre Rnpos Ee ' O eo E se PE-CIH, & (BOCLO.TEA E LARTHE 7 SOCL,THF ? ' Etapa À ' Etapa B ' epa o Etapa D ' Etapa€E = Etapar = V Etapa A: Cloreto de oxalila de etila (13 mL, 114,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-4-fenilpiperidina (5 g, 28,57 mmol) em DCM (50 mL) a-30ºC durante um período de 5 minutos. Adicionou-se cloreto de alumínio (15,2 g, 114,28 mmol) à solução acima em 3 lotes durante um período de 15 minutos. Agitou-se a RM a -30ºC durante 1 hora. Lentamente aqueceu-se a RM para temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas em temperatura ambiente. À massa de reação foi saciada em solução de Na;CO; aquosa e extraída em acetato de etila. Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila. A camada orgânica separada do filtrado e lavada com água, segui- da por solução de salmoura. Secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada para fornecer 2,8 g (35,8 %) do produto como um líquido oleoso mar-
rom.
Etapa B: Acetato de sódio (596 mg, 7,27 mmol), hidroxilamina.HCI (505 mg, 7,27 mmol) foram adicionados sucessivamente ao produto de Etapa À (19,36 mmol) em etanol (8 mL) e agitados em refluxo durante 2 horas.
Os sais foram separados e lavados com etanol.
O filtrado foi concentrado para fornecer 1,5 g do produto bruto.
Etapa C: Pd-C a 10% (200 mg) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa B (1,59g,5,17 mmol) em etanol (25 mL) e hidrogenado em 5,62 kg/cm2 durante 15 horas.
A RM foi filtrada através de celite e lavada com , etanol.
O filtrado foi concentrado para fornecer 1 g (70,4 %) do produto como Óleo grosso. ' Etapa D: Trietilamina (0,6 mL, 4,34 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de Etapa C (1 g, 3,82 mmol) em DCM (10 mL) e agitada durante 15 minutos.
Adicionou-se (Boc)O (0,95 mL, 4,34 mmol) e agitou-se durante Ú 1 hora em TA.
Adicionou-se água e extraiu-se em acetato de etila.
As cama- - das orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguidas por solução de salmoura.
Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para for- necer 700 mg do produto bruto como óleo que foi usado sem outra caracteri- zação.
Etapa E: LAH (90 mg, 2,39 mmol) foi adicionado à solução do produto de EtapaD (900 mg, 2,39 mmol) em THF (15 mL) a 0ºC lentamente durante um período de 5 minutos.
Agitado durante 2 horas a 0ºC-5ºC e a RM foi saciada com solução de sulfato de sódio saturada e diluída com acetato de etila.
Os sais foram filtrados e lavados com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguida por solução de salmoura.
Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 550 mg do produto como óleo.
Etapa F: Cloreto de tionila (1 mL, 14,37 mmol) foi adicionado à solução do produto de Etapa E (600 mg, 14,37 mmol) em THF (10 mL) a 0ºC e lenta- mente aquecido para TA e agitado durante 18 horas. Concentrou-se a RM abaixode45ºC e basificou-se com solução de bicarbonato de sódio satura- da e extraiu-se com acetato de etila, As camadas orgânicas foram combina- das e lavadas com água, seguidas por solução de salmoura. Secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 290 mg do produto co- mo sólido amarelo.
O composto foi também sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando a partir do produto de Etapa F (290 mg, 1,11 mmol), ,2- Ú diamino-4-bromo benzeno (229 mg, 1,22 mmol), fluoreto de césio (339 mg, . 2,23 mmol) e iodeto de cobre (1) (31 mg, 0,167 mmol), ciclo-hexano de 1,2- diamino (19 mg, 0,467 mmol), ácido fórmico (3 mL). Produção: 50 mg (11,9%), MS m/z 377,4 (M+H); 1H-RMN 400 mHz, CDCI3): 5 7,95 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,51 (s, 2H); 7,25-7,15(fundido com CDCI3, 5H); 5,42-5,39(q, z 1H); 4,79(t, 1H); 4,254,22 (q, 1H); 2,95(d, 2H); 2,49-2,39(m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,06-1,99(m, 2H); 1,77-1,65(m, 4H), HPLC (A = 214 nm, [AJ]: 5,63 minu- ' tos em temperatura ambiente (94,45 %). Exemplo 221: (S)-3-(1H-benzo[dlimidazo|-6-il)-4-(3-(4-metilpiperazin-1-i)fe- nil)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 6 iniciando de 3-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldeído (11 g, 53,92 mmol), KCN (3,5 g, 53,9 mmol), carbonato de amônio (4,381 g, 67,40 mmol), NaOH (12 g, 775,32 mmol), cloreto de tionila (22,74 9, 313,25 mmol), dicarbonato de dibutila ter- ciária (1,8 g, 11,59 mmol), trietilamina (3,23 mL, 23,18 mmol), boroidreto de sódio (2,45 g, 65,01 mmol), cloreto de tionila (0,864 mL, 11,54 mmol), 1,2- diamino-4-bromo benzeno (181 mg, 0,969 mmol), fluoreto de césio (267 mg, 1,762 mmol), ciclo-hexano de cis-1,2-diamino (0,015 mL, 0,132 mmol), ácido fórmico(5 mL). Produção: 50 mg (0,25 %), MS m/z 378,3 (M+H), H-RMN (400 mHz, DMSO-d6): 5 12,39 (d, 1H); 8,16(d, 1H); 7,59-7,11 (m, 4H); 6,95(d, 1H); 6,28-6,72 (m, 2H); 5,63-5,61 (q, 1H); 4,8 (t, 1H); 4,12 (t, 1H);
3,07 (d, 4H); 2,49-2,40 (m, 4H); 2,19(s, 3H), HPLC (A = 214 nm), [A] em temperatura ambiente 6,53 minutos (93,54 %) Exemplo 222: (S)-3-(3-metilH-imidazo[1,2-a]piridin-7-iI)-4-feniloxazolidin-2- ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D iniciando de 7-bromo-3-metilH-imidazo[1,2-a]Jpiridina (84 mg; 0,4 mmol; 1 equivalente) dioxano (5 ml), (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (72 mg; 0,44 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(l) (8 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (121 mg; 0,8 mmol; 2 equivalentes), diaminociclo-hexano (5 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente) Produção: 57 mg (48 %); MS m/z 294,2 (M+H)*; *H RMN (400 - MHz, DMSO- Ds): 5 2,37 (s, 3H); 4,17 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=2,9 Hz); 4,86 (t, 1H, 3J=8,7 Hz); 5,81 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=2,9 Hz); 7,23-7,37 (m, 6H); Ú 7,40-7,42 (m, 2H); 8,17 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (A = 214 nm), [B]: 10,78 minutos em temperatura ambiente (99,7%). Exemplo 223: (S)-3-(3-(triluorometil)H-imidazo[1,2-alpiridin-7-11)-4-feniloxa- : zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5 Etapa D . iniciando de 7-bromo-3(trifluorometil)H-imidazo[1,2-a]piridina (80 mg; 0,3 mmol; 1 equivalente), dioxano (5 ml), (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (54 mg; 0,33 mmol; 1,1 equivalente), iodeto de cobre(l) (6 mg; 0,03 mmol; 0,1 equi- valente), fluoreto de césio (91 mg; 0,6 mmol; 2 equivalentes), diaminociclo- hexano (4 mg; 0,04 mmol; 0,1 equivalente). Produção: 39 mg (37%); MS m/z 348,0 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 54,21 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2J=3,3 Hz); 4,90 (t, 1H, 3J=8,7 Hz); 5,88 (dd, 1H, 3J=8,7 Hz, 2)=3,7 Hz); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,56 (d, 1H, 4J=2,1 Hz); 7,67 (dd, 1H, 3J=7,5 Hz, 2J=2,1 Hz); 8,15 (s, 1H); 8,52 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (A = 214 nm), [B]: 14,43 minutos em temperatura ambiente (98,6 %). Exemplo 224: (S)4-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(H-imidazo[1,2- alpiridin-7-iN)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5,
Etapa A:
O composto foi sintetizado iniciando de 2,3-di hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldeído (0,5 g, 3,05 mmol), brometo de me- tiltrifenilfosfônio (1,A7 9, 4,11 mmol), solução a 2M de butillitio em THF
(2,068mL,4,11mmol),
Produção: 0,41 g (82,9%) Etapa B:
Produto obtido a partir da etapa A (0,41 g, 2,4 mmol), carbonato de terc-butila (0,91 g, 7,75 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,75 g,
3,8 mmol), (DHO)-PHAL (0,12 g, 0,45 mmol), KOsO4sx2H2O (0,037 9, 0,1 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (20 mL, 7,6 mmol). - Produção: 0,3 g (40,6 %) Etapa C: Ú O produto obtido a partir da etapa B (0,3 g, 1,3 mmol) foi dissol- vidoem 40 mL de diclorometano e 5 mL de TFA foram adicionados.
Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi readotado em THF.
Di(1H-imidazol!-1- Ú i)metanona (0,2 g, 1,22 mmol) e trietilamina (0,17mL, 1,22 mmol) foram adi- - cionados.
A reação foi agitada durante 48 horas a 50ºC antes do solvente ser removido sob pressão reduzida.
O resíduo restante foi readotado em acetato de etila e lavado com água.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido usando um evaporador giratório.
O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (acetato de etila/gradiente de heptano). Produção: 0,12 g (53,4 %) Etapa D:
Produto obtido a partir da etapa C (0,12 g, 0,54 mmol), 7- bromoimidazo([1,2-a]piridina (0,11 g, 0,55 mmol), iodeto de cobre(l) (0,011 9, 0,055 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,1 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina
(0,007 mL, 0,055 mmol), Produção: 0,030 g (16,5 %) Produção Total: 0,010 g (3%); MS m/z 388,2 (M+H)*; *H RMN
(400 MHz, DMSO- Ds): 5 4,08-4,12 (m, H); 4,15 (s, 4H); 4,75-4,79 (m, H); 5,63-5,66 (m, H); 6,78-6,89 (m, 3H); 7,25-7,29 (m, 2H); 7,43 (s, H); 7,77 (s, H); 8,42 (d, H, J=7,5 Hz), HPLC (A = 214 nm), [A]: 7,55 minutos em tempera- tura ambiente (98,5 %). Exemplo 225: (S)4-(4-ciclo-hexilfenil)-3-(H-imidazo]1,2-a]lpiridin-7-i)oxazoli- din-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-ciclo-hexilbenzaldeído (2,39g,12,2 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,9 g, 16,5 mmol), solu- ção a 2M de butillítio em THF (8,25 mL, 16,5 mmol), ' Produção: 2,08 g (91,4 %) - Etapa B: Produto obtido a partir da etapa A (2,08 9, 11,17 mmol), carba- mato de etila (3,08 g, 34,61 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (3,35 9, 17,03 mmol), (DHQ)PHAL (0,434 g, 0,56 mmol), KOsO,x2H2O (0,165 g, - 0,45 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (84 mL, 34,05 mmol). Produção: 1,35 g (41,5 %) ' Etapa C: Produto obtido a partir da etapa B (1,35 g, 4,684 mmol), NaOH aquoso a 0,2 M (128 ml)), Produção: 0,675 g (59,3%) Etapa D: Produto obtido a partir da etapa C (0,2 9, 0,82 mmol), 7- — bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,16 g, 0,82 mmol), iodeto de cobre(l) (0,016 9, 0,082 mmol), fluoreto de césio (0,25 g, 1,63 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,010 mL, 0,082 mmol). Produção: 0,160g (54 %) Produção Total: 12,1%; MS m/z 362,2 (M+H)*; 'H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 1,13-1,31 (m, 6H); 1,60-1,70 (m, 4H); 2,38-2,42 (m, H); 4,10-4,14 (m, H); 4,78-4,82 (m, H); 5,71-5,75 (m, H); 7,17-7,19 (m, 2H); 7,28- 7,30 (m, 4H); 7,41 (br s, H); 7,76 (s, H); 8,40-8,42 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: 15,01 minutos em temperatura ambiente (98,3%). Exemplo 226: (S)-3-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iI)-4-(4-(piperidin-1-il)fenil)oxa- zolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa: O composto foi sintetizado iniciando de 4(piperidin-1- iNbenzaldeído (1,17 g, 6,18 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (2,98 g, 8,35 mmol), solução a 1,6 M de butillítio em THF (5,22 mL, 8,35 mmol), Produção: 0,72 g (62,2 %) EtapaB: Produto obtido a partir da etapa A (0,72 9, 3,85 mmol), carbama- : to de etila (1,14 g, 12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,24 9, 6,3 : mmol), (DHQ)-PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), KOsOsx2H,O (0,06 g, 0,16 mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,7mL, 12,5 mmol). Produção: 0,2 g (17,8 %) Etapa C: : Produto obtido a partir da etapa B (0,2 9, 0,69 mmol), NaOH a- quoso a 0,2 M (18,8 ml). ] Produção: 0,165 g (97,8 %) EtapaD: Produto obtido a partir da etapa C (0,09 g, 0,37 mmol), 7- bromoimidazo([1,2-a]piridina (0,07 g, 0,37 mmol), iodeto de cobre(l) (0,007 9, 0,037 mmol), fluoreto de césio (0,11 g, 0,73 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,005 mL, 0,037 mmol). Produção: 0,02 9 (15,1%) Produção Total: 1,6 %; MS m/z 363,2 (M+H)'; 17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 1,63-1,72 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 4H); 3,32-3,36 (m, 4H); 4,29-4,33 (m, H); 4,85-4,89 (m, H); 5,61-5,65 (m, H); 7,42-7,44 (m, 2H); 7,51- 7,55 (m, 3H); 7,61 (d, H, J=2,1 Hz); 7,94 (s, H); 8,21 (d, H, J=7,7 Hz); 8,49- 8,51(m,H), HPLC (A=214 nm), [A]: 3,87 minutos em temperatura ambiente (98 %). Exemplo 227: (S)-3-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-i1)-4-(4-morfolinofenil)oxazo-
lidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A: O composto foi sintetizado iniciando de 4-morfolinobenzaldeído (29,10,5mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (5,04 g, 14,1 mmol), solu- ção a 1,6 M de butillítio em THF (8,8 mL, 14,1 mmol), Produção: 0,78 g (39,4 %) Etapa B: Produto obtido a partir da etapa A (0,78 g, 4,1 mmol), carbamato de etila(1,149,12,7 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,24 g, 6,3 mmol), (DHQ)-PHAL (0,16 g, 0,21 mmol), KOsO,x2H2O0 (0,06 g, 0,16 ' mmol), NaOH aquoso a 0,41 M (30,6 mL, 12,5 mmol), . Produção: 0,4 g (33,1%) Etapa C: Produto obtido a partir da etapa B (0,4 g, 1,36 mmol), NaOH a- quoso a 0,2 M (37,5 ml), - Produção: 0,29 g (84,5 %) Etapa D: ' Produto obtido a partir da etapa C (0,14 9, 0,56 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-a]lpiridina (0,11 g, 0,56 mmol), iodeto de cobre(l) (0,011 9, 0,06 mmol), fluoreto de césio (0,17 g, 1,43 mmol), ciclo-hexano-1,2-diamina (0,008 mL, 0,06 mmol), Produção: 0,05 g (24,3%) Produção Total: 2,7%; MS m/z 365,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, CDCls):53,10-3,12 (m, 4H); 3,79-3,81 (m, 4H); 4,19-4,22 (m, H); 4,74-4,79 (m, H); 5,380-5,33 (m, H); 6,83 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,08 (s, H); 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,44 (s, H); 7,47 (s, H); 7,59-7,61 (m, H); 7,99-8,01 (m, H), HPLC (A = 214 nm), [A]: 7,28minutos em temperatura ambiente (95,1%). Exemplo 228: (S)-3-(H-imidazo[1,2-alpiridin-7-1)-4-(4-(4-fenilpiperazin-1- iNfeni)oxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 5, Etapa A:
O composto foi sintetizado iniciando de 4-(4-fenilpiperazin-1- i)benzaldeído (1,03 g, 3,87 mmol), brometo de metiltrifenilfosfônio (1,88 9, 5,22 mmol), solução a 2M de butillítio em THF (2,61 mL, 5,22 mmol), Produção: 0,66 g (64,5 %) EtapaB: Produto obtido a partir da etapa A (0,66 g, 2,5 mmol), carbonato de terc-butila (0,91 g, 7,75 mmol), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,75 9, 3,83 mmol), (DHQ)2PHAL (0,117 g, 0,15 mmol), KOOsO,x2H20O (0,037 9, 0,1 mmol), NaOH aquoso a 0,38 M (20 mL, 7,68 mmol), Produção: 0,26 g (26,2 %) Etapa C: ' O Produto obtido a partir da etapa B (0,26 g, 0,66 mmol) foi dis- solvido em 40 mL de diclorometano e 5 mL de TFA foram adicionados.
Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi readotado em diclorometano.
Di(1H- imidazol-1-i)Mmetanona (0,13 g, 0,79 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,79 : mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada durante 90 minutos em tem- peratura ambiente antes do solvente ser removido sob pressão reduzida.
O . resíduo restante foi readotado em acetato de etila e lavado com água.
A ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi re- movido usando um evaporador giratório.
O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (gradiente de acetato de etila/hexano). Produção: 0,08 g (37,8 %) Etapa D: Produto obtido a partir da etapa C (0,08 9, 0,25 mmol), 7- bromoimidazo[1,2-alpiridina (0,049 g, 0,25 mmol), iodeto de cobre(l) (0,005 g, 0,025 mmol), fluoreto de césio (0,076 g, 0,5 mmol), ciclo-hexano-1,2- diamina (0,003 mL, 0,025 mmol). Produção: 0,004 g (3,8 %) Produção Total: 0,2 %; MS m/z 440,4 (M+H)*, 220,9 (2M+H)**; 1H RMN (400 MHz, CD;OD): 5 3,33-3,34 (m, 8H); 4,28-4,31 (m, H); 4,89- 4,92 (m, H); 5,68-5,70 (m, H); 6,92-6,95 (m, H); 7,05-7,08 (m, 4H); 7,27-7,33 |
(m, 4H); 7,76-7,78 (m, H); 7,84 (d, H, J=2,1 Hz); 7,93 (d, H, J=2,1 Hz); 7,99(d, H, J=2,1 Hz); 8,61 (d, H, J=7,6 Hz), HPLC (A = 214 nm), [A]: 12,38 minutos em temperatura ambiente (93,6 %). Exemplo 229: (S)-1-(1H-benzo[dlimidazol-S-il)-5-(4-(bis(2-metoxietil)>ami- nojfeni)imidazolidin-2-ona É ame O E . , menor E propanol Fm ? ro . vela "O. & o . Ss o, EX o S em OO e Fes v E, Tur SOS E mmO e e da dA.
PT Fo ST 7 O composto foi sintetizado de acordo com um método 3 modifi- cado mostrado acima iniciando de 4-(bis(2-metoxietil)amino)benzaldeído (1,180 g, 4,97 mmol), b-butil lítio a 2,3 M (4,3mL, 9,95 mmol), metil brometo de trifenil fosfônio (3,5 g, 9,95 mmol), hipocloreto de t-butila (1 mL, 9,342 mmol), carbamato de t-butila (1,075 g, 9,191 mmol), hidróxido de sódio (0,373 g em 22 mL de água), (DHQ)2PHAL (119 mg, 0,153 mmol), di-hidrato de osmato de potássio (45 mg, 0,122 mmol), ftalimida (1,318 g, 8,967 mmol), fosfina de trifenila (3,2 g, 12,28 mmol), dicarboxilato de dietilazo (2 mL de 12,28 mmol), hidrato de hidrazina (30 mL), P-anisaldeído (0,32 ml, 2,656 mmol), boroidreto de sódio (350 mg, 9,296 mmol), trietilamina (0,539 mL) e CDI (0,301 g, 1,86 mmol), 1,2-dibromo 4-bromo benzeno (200 mg,1,065 mmol), fluoreto de césio (300 mg, 1,936 mmol), iodeto de cobre (50 mg), 1,2- diaminociclo-hexano (16 mg, 0,145 mmol), ácido fórmico (5 ml), ácido trifluo- roacético (5 ml). Produção: 0,040 g (1,968 %); MS m/z 410,6 (M+H)+; 1H
RMN (400 mHz, CDCI3): 5 7,89 (d, 1H); 7,60-7,45 (m, 2H); 7,26-7,11 (fundi- do com CDCI3, 3H); 6,61 (d, 2H); 5,60 (t, 1H); 4,77 (t, 1H); 4,33 (t, 1H); 3,60- 3,49 (m, 8H); 3,32 (s, 6H); HPLC (A = 214 nm, [A]: em temperatura ambiente 8,46 minutos (98,3%). Exemplo 230: 5-(4-(N-(2-(dimetilamino)etil)- N-metilamino)fenil)-1-(1H- benzo[d]imidazol-5-iN)imidazolidin-2-ona na er TE AEE OO EO e O Seo Om IO mão en o : — mes . a PO SOS, : SS.
EP Tu Etapa A: Uma suspensão de 4-fluorobenzonitrila (5 g, 41,3 mmoles), tri- metil etilamina (6 ml, 1,2 em volume) foi refluxada durante 16 horas.
A mas- sade reação foi resfíriada e diluída em água fria (100 ml), e extraída com acetato de etila (3x100 mL) e secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada a vácuo para fornecer 5 g (58,8 %) do produto como um líquido incolor.
Etapa B: A uma suspensão do produto de Etapa A (5 g, 24,27 mmol) em ácido fórmico a 85 % (10 volumes, 50 mL) foi adicionado Ni de Raney (1 vo- lume, 5 g) em temperatura ambiente durante 12 hora.
Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de leito de celite e lavada com acetato de etila (50 mL). A mistura foi basificada com solução de NaHCO; saturada extraída com acetato de etila (3X50 mL). Secada sobre sulfato de sódio anidro e con-
centrada a vácuo para fornecer 4 g (78,8 %) de 196 b como um líquido inco- lor.
Etapa C: : n-butil lítio a 2,3 M (25,65 mL, 58,2 mmol) foi adicionado a uma — solução agitada de metil brometo de trifenil fosfônio (20,78 g, 58,2 mmol) em tetra-hidrofurano (110 mL) a -10ºC e agitado durante 30 minutos.
Uma solu- ção do produto de Etapa B (6 9, 29,12 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a -10ºC e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi saciada com solu- ção de cloreto de amônio saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para for- . necer produto bruto; este foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, o que forneceu 3,2 g (54,2) do produto como líquido incolor.
Etapa D: . Hipocloreto de t-butila (8,1 mL, 74,72 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de carbonato de t-butila (8,8 g, 75,98 mmol) em 1- ' propanol (90 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 0,4 M (2,98 g em 157 mL de água)a0C e agitado durante 15 minutos.
Uma solução de (DHQ) 2PHAL (954 mg, 1,22 mmol) em 1-propanol (90 mL) foi adicionada.
Em seguida o produto de Etapa C (5,0 g, 24,50 mmol) em 1-propano! (90 mL) seguido por di-hidrato de osmato de potássio (360 mg, 0,98 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 0,5 horas em temperatura ambiente.
À mistura reacional foi saciada com solução de sulfeto de sódio saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combi- nada foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,0 g crus do produto.
Etapa E: Dicarboxilato de dietilazo (0,53 mL, 4,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de ftalimida (431mg, 2,93 mmol), trifenilfosfina (1,04 g, 4,0 mmol) e o produto de Etapa D (900 mg, 2,67 mmol) em THF seco (200 mL)
a 0ºC e aquecido a 90ºC durante a noite.
O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (60-120 malhas) usando 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 900 mg (72,5 %) do produto como sóli- doamarelo claro.
Etapa F: Hidrato de hidrazina (10 mL) foi adicionado a uma solução do produto de Etapa E (900 mg, 1,934 mmol) em etanol (5 ml!) em temperatura ambiente.
Em seguida a massa de reação agitada a 80ºC durante 2 horas, a massa de reação foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada até a secura e a RM foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila Ú (3X50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio . anidro e concentrada para fornecer o composto bruto purificado em coluna por 4 % de metanol em DCM como eluente em alumina neutra para fornecer 550mg (84,5%) do produto como sólido amarelo claro.
Etapa G: . P-anisaldeído (0,4 mL, 3,27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto de Etapa F (1,0 g, 2,97 mmol) em etanol absoluto (10 ' mL) e agitado durante 5 horas em temperatura ambiente.
Resfriado para OC, boroidreto de sódio (395 mg, 10,4 mmol) foi adicionado e a massa de reação foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente.
A massa de reação foi despejada em solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila (2X75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 750 mg (55,59%) do produto como sólido branco.
Etapa H: Solução de HCl a 3N (10 mL) foi adicionada a uma solução do produto de Etapa G (750 mg, 1,64 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a OCA massa de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 horas.
THF foi evaporado a vácuo e o resíduo tornado alcalino usando solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). A mistura foi ex-
traída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi la- vada sucessivamente com água (20 mL), salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a vácuo para fornecer 500 mg (85,47%) do produto como líquido viscoso.
Etapal Trietilamina (0,57 mL, 4,20 mmol) e CDI (327 mg, 2,02 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do produto de Etapa H (600 mg, 1,68 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) em temperatura ambien- te.
A massa de reação foi aquecida para 70ºC e mantida durante 2 horas.
O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado sucessivamente com água, salmoura, secado sobre sulfato de ] sódio anidro e concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto.
O com- . posto bruto foi purificado por coluna usando alumina neutra.
O composto puro eluído em 2 % de metanol em clorofórmio como fase móvel para forne- cer260 mg (39,1%) do produto como líquido viscoso.
Etapa J: - Uma mistura do produto de Etapa | (200 ma, 0,523 mmol), 1,2- diamino-4-bromobenzeno (107 mg, 0,575 mmol), fluoreto de césio (159 mg, ' 1,04 mmol) e iodeto de cobre (15mg, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi —purgado com gás de argônio durante 15 minutos. 1,2-diaminociclo-hexano (9 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a purga continuada por mais 10 minutos.
A massa de reação foi agitada a 110-115ºC em um tubo selado durante 38 horas.
A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com dioxano e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.
O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2 a 3 % de metanol em clorofórmio como elu- ente para fornecer 80 mg (31,3%) do produto como sólido marrom.
Etapa K: Acetato de formamidina (25 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a —uma solução do produto de Etapa J (80 mg, 0,163 mmol) em ACN (5 ml), foi aquecido a 70-75ºC durante 2 horas.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
A RM foi dissolvida em 50 mL de 10% de metanol em clo-
rofórmio e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para fornecer 60 mg (74 %) do produto como um sólido marrom.
Etapa L:
Uma solução do produto de Etapa K (60 mg, 0,12 mmol) em áci- do trifluoroacético (AmL) foi aquecida durante 4 horas a 70ºC, em seguida resfriada para temperatura ambiente.
TFA foi destilado; o composto bruto foi dissolvido em acetato de etila, lavado com 10% de solução de bicarbonato de sódio, água e solução de salmoura.
Secado sobre sulfato de sódio anidro e evaporado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa usando 6 % de metanol em clorofórmio como eluente para ' fornecer 25 mg (56,4 %) do produto como sólido marrom.
Produção: 0,025 g (55 %); MS m/z 379,5 (M+H)*; *H RMN (400 mHz, DMSO-d6): à 12,28 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,80-7,33(m, 4H); 7,21 (d, 2H); 6,69-(d, 2H); 4,72 (t, 1H); 4,23(t, 1H); 3,60 (t, 1H); 3,41 (t, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,35(t, 2H); 2,17 (s, 6H) HPLC (A = 214 nm, [A]: em temperatura ambi- : ente 7,43 minutos (91,9%). Exemplo 231: 3-(1H-benzo[dlimidazol-5-11)-4-(4-(4 A4-difluorociclo-hexil)fe- 7 niloxazolidin-2-ona O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 210,
Trifluoreto de enxofre de dietil amino (0,25 g, 0,31 mL, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo 210 (0,15 g, 0,4 mmol) em diclo- rometano (5 mL) a 0ºC e aquecido ao refluxo durante 48 horas.
A mistura reacional foi saciada com gelo, basificada com solução de bicarbonato satu-
radae extraída com diclorometano.
A camada orgânica combinada foi lava- da com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até a secura para obter 140 mg do produto como sólido marrom.
Produção: 0,02 g (15,0%), MS m/z 398,4 (M+H)*; *H-RMN (400 mHz, CDCI3): 5 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21-7,1 (Fundido com CDCI3, 4H), 5,45-5,41
(q, 1H),4,81(t 1H), 4,25-4,22 (q, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,86- 1,25 (m, 7H), HPLC (A = 214 nm, [A]: 14,79 minutos em temperatura ambien- te (99,3%)
Exemplo 232: 2-(1H-benzo[d]imidazol|-5-il)-4,7-difluoro-3-(4-propoxifenil)isso- indolin-1-ona O composto foi sintetizado de acordo com o método 11, Ácido 2-(4-propoxibenzoil)-3,6-difluorobenzóico (577 mg; 1,8 S mmol), DCC (371 mg; 1,8 mmol), benzimidazol-5(6)-amina (239 mg; 1,8 mmol), TFA (1,28 ml) e trietilsilano (0,204 ml; 1,28 mmol; 4 equivalentes) foram adicionalmente purificados por HPLC semi-preparativa.
Produção: 0,043 g (5,6 %); MS m/z: 420,3 [M+H]", "H-RMN (DMSO ds, 400 MHz): 5 0,86 (t, 3H, 3J=7,5 Hz); 1,55-1,64 (m, 2H); 3,74-3,77 (m, 2H);6,65(s, 1H); 6,72-6,74 (m, 2H); 7,14-7,16 (m, 2H); 7,31-7,48 (br m, 4H); 7,707-7,711 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 12,41 (br s, 1H); HPLC (A = 214 nm), * [B]: ta 14,98 minutos em temperatura ambiente (99,3%). Exemplo 233: 2-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iI)-3-(3 4-dimetoxifenil)isoindolin-1- ona 7-bromoH-imidazo[1,2-alpiridina (39 mg; 0,2 mmol; 1 equivalen- te) foi dissolvido em dioxano (5 ml). 3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona (59 : mg; 0,22 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(l) (4 ma; 0,02 mmol; 0,1 equivalen- te), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo- - hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100ºC sob argônio durante a noite.
A reação foi saciada com solu- ção de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre NasSO,, evaporadas e purificadas por cromatografia flash em sílica com um gradiente de CHCI;3/MeOH.
Produção: 24 mg (31%); MS m/z 386,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 3,61 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 6,56 (s, 1H); 6,76-6,82 (m, 2H); 6,908-6,913 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 7,45-7,62 (br m, 5H); 7,68-7,69 (m, 1H); 7,84 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); 8,44 (d, 1H, 3J=7,5 Hz); HPLC (A = 214 nm), [B]: 11,93 minutos em temperatura ambiente (91,4 %). Exemplo 234: (S)-2-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-i1)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoin- dolin-1-ona 7-bromoH-imidazo[1,2-a]piridina (39 mg; 0,2 mmol; 1 equivalen- te) foi dissolvido em dioxano (5 ml). (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)isoindolin-1-ona
(59 mg; 0,22 mmol; 1,1 eq.), iodeto de cobre(l) (4 mg; 0,02 mmol; 0,1 equiva- lente), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo- hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100ºC sob argônio durante a noite.
A reação foi saciada com solu- çãode NaHCO; saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre Na>SO,, evaporadas e purificadas por HPLC semi-preparativa.
Produção: 21 mg (27%); MS m/z 386,1 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- D;): à 3,64 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 6,81-6,86 (m, 2H);6,93(brs, 1H); 7,37-7,38 (m, 1H); 7,48-7,57 (m, 4H); 7,61-7,65 (m, 1H); 7,71 (br s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,85-7,87 (m, 1H); HPLC (A = 214 nm), [B]: ” 11,61 minutos em temperatura ambiente (98,4 %). Exemplo 235: (S)-3-(3 4-dimetoxifenil)-2-(3-metilH-imidazo[1,2-a]piridin-7-iN)i- ' soindolin-1-ona 7-bromo-3-metilH-imidazo[1,2-a]piridina (42 mg; 0,2 mmol; 1 e- quivalente) foi dissolvido em dioxano (5 m) (8) 3-(34 . dimetoxifenil)isoindolin-1-o0na (59 mg; 0,22 mmol; 1,1 equivalentes), iodeto de cobre(l) (4 mg; 0,02 mmol; 0,1 equivalente), fluoreto de césio (60 mg; 0,4 - mmol; 2 equivalentes) e diaminociclo-hexano (3 mg; 0,02 mmol; 0,1 equiva- lente) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100ºC sob argônio durante a noite.
A reação foi saciada com solução de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc (3x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre NazSO,, evaporadas e purificadas por HPLC semi-preparativa.
Produção: 21 mg (27%); MS m/z 400,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO- Ds): 5 2,39 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 6,60 (s, 1H); 6,81-6,82 (m, 2H); 6,91-6,93 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35-7,38 (m, 1H); 7,50- 7,57 (m, 3H); 7,69-7,79 (m, 1H); 7,85-7,87 (m, 1H); 8,18-8,20 (m, 1H); HPLC (A = 214 nm), [B]: 12,13 minutos em temperatura ambiente (92,9%). Análise de atividade Ensaios fluorométricos Todas as medições foram realizadas com um BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30ºC.
A atividade de QC foi avaliada fluorometricamente usando H-GIn-ANA. As amostras consistiam em substrato fluorogênico a 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidase (Unizyme, Harsholm, Denmark) em Tris/HCI a 0,2 M, pH 8,0 contendo EDTA a 20 mM e uma alíquota apropriadamente diluída de QC em um volume final de250pul Os comprimentos de onda de excitação/emissão eram 320/410 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela adição de glutaminil ciclase. A atividade de QC foi determinada a partir de uma curva padrão de naftilamina sob condições de ensaio. Uma unidade é definida como a quan- tidade de QC que catalisa a formação de 1 umol de pGlu-BNA a partir de H- —GIn-BNA por minutos sob as condições descritas.
Em um segundo ensaio fluorométrico, o QC era a atividade de- terminada usando H-GIn-AMC como substrato. As reações foram realizadas - a 30ºC utilizando o leitor NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologi- es). As amostras consistiam em variação de concentrações do substrato flu- — orogênico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidase (Qiagen) em Tris/HCI a 0,05 M, pH 8,0 contendo EDTA a 5 mM e uma alíquota apropriadamente diluída - de QC em um volume final de 250 ul. Os comprimentos de onda de excita- ção/emissão eram 380/460 nm. As reações de ensaio foram iniciadas pela Í adição de glutaminil ciclase. Atividade de QC foi determinada a partir de uma curva padrão de 7-amino-4-metilcumarina sob condições de ensaio. Os da- dos cinéticos foram avaliados usando software GraFit. Ensaio espectrofotométrico de QC Este novo ensaio foi usado para determinar os parâmetros ciné- ticos para maioria dos substratos de QC. A atividade de QC foi analisada espectrofotometricamente usando um método contínuo, que foi derivado a- daptando-se um ensaio descontínuo anterior (Bateman, R. C. J. 1989 J Neu- rosci Metods 30, 23-28) utilizando glutamato desidrogenase como enzima auxiliar. As amostras consistiam no respectivo substrato de QC, NADH a 0,3 MM, ácido a-cetoglutárico a 14 mM e 30 U/mL de glutamato desidrogenase emum volume finalde 250 ul. As reações foram iniciadas por adição de QC e prosseguidas monitorando-se a diminuição em absorvência a 340 nm du- rante 8 a 15 minutos.
As velocidades iniciais foram avaliadas e a atividade enzimática foi determinada a partir de uma curva padrão de amônia sob condições de ensaio.
Todas as amostras foram medidas a 30ºC, usando o SPECTRAFIuor Plus ou o leitor Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas.
Os dados ci- —néticosforam avaliados usando software GraFit.
Ensaio de inibidor Para o teste inibidor, a composição de amostra foi a mesmo co- mo descrito acima, exceto do composto inibidor putativo adicionado.
Para um teste rápido de inibição de QC, as amostras continham 4 mM do respec- tivo inibidor e uma concentração de substrato em 1 Km.
Para investigações detalhadas da inibição e a determinação de valores de K, a influência do ' inibidor sobre as enzimas auxiliares foi investigada primeiro.
Em cada caso, não houve nenhuma influência sobre a enzima detectada, desse modo per- mitindo a determinação confiável da inibição de QC.
A constante inibidora foi avaliada fixando-se o conjunto de curvas de progresso à equação geral para inibição competitiva usando software GrafFit. ' Resultados Os exemplos 2, 3, 5, 7-12,14-30, 32-43, 45-51, 53-62, 65-66, 68, 7 70-92, 95-96, 98, 99, 102, 116, 118, 121-123, 125-151, 156-173, 175, 177- 179, 181-182, 184-186, 188-192, 194-197, 199-201, 203-221, 224-228 e 232-234 foram testados e forneceram valores de hQC ICso menores do que 10uM.
Certos valores específicos são fornecidos na tabela abaixo: [ss es om o o e om as ess | on
Métodos analíticos HPLC: Método [A]: O sistema de HPLC analítico consistia em um dispositivo de Merck-Hitachi (modelo LaChromº) utilizando um LUNAS RP 18 (5 pm), colu- na analítica (comprimento: 125 mm, diâmetro: 4 mm), e um detector de ar- ranjo de diodo (DAD) com 2 = 214 nm como o relato do comprimento de on- da.
Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto; pela qual o eluente (A) era acetonitrila, eluente (B) era água, ambos contendo 0,1 % (volume/volume) de ácido trifluoroacético apli- ' 10 candoo seguinte eluente: O minuto - 5 minuto > 5 % (A), 5 minutos - 17 mi- . nutos > 5 - 15 % (A), 15 minutos - 27 minutos > 15 - 95 % (A) 27 minutos - 30 minutos > 95 % (A), Método [B]: O minutos - 15 minutos > 5 - 60 % (A), minutos - 20 minutos > 60 - 95 % (A), 20 minutos - 23 minutos > 95 % (A), Método [C]: O minuto - 20 minutos > 5 - 60 % (A), 20 minutos - 25 minu- - 15 tos>60-95%(A). 25 minutos - 30 minutos > 95 % (A). Método [B]: O sistema de HPLC analítico consistia em um Agilent MSD 1100 Í utilizando um Waters SunFire RP 18 (2,5 um), coluna analítica (comprimen- to: 50 mm, diâmetro: 2,1 mm), e um detector de arranjo de diodo (DAD) com )à = 254 nm como o relato do comprimento de onda.
Os compostos foram analisados usando um gradiente em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/minuto; pelo qual o eluente (A) era acetonitrila, eluente (B) era água e eluente (0) 2 % de ácido fórmico em acetonitrila aplicando o seguinte gradiente: Pa Ka Ts a ass E é | As purezas de todos os compostos relatados foram determina- das pela porcentagem da área de pico a 214 nm.
Espectrometria de massa, espectroscopia de RMN: Os espectros de massa de ESI foram obtidos com um espectrô- metro de SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando o modo de ionização posi- tivo.
Os espectros de 'H RMN (500 MHz) foram registrados em um BRUKER AC 500, o solvente foi DMSO-Ds, a menos que de outro modo es- pecificado. Os desvios químicos são expressos como partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano. Os padrões de divisão foram designados como segue: s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto de dupleto), t (tripleto), m (multipleto) e br (sinal amplo). Espectrometria de massa de MALDI-TOF . A espectrometria de massa de desabsorção/ionização a laser assinada por matriz foi realizada usando o Hewlett-Packard G2025 LD-TOF ' System com um tempo linear de analisador de voo. O instrumento foi equi- pado com um laser de nitrogênio de 337 nm, uma fonte de aceleração po- tencial (5 kV) e um tubo de voo de 1,0 m. A operação do detector foi no mo- : do de íon positivo e os sinais foram registrados e filtrados usando osciloscó- pio de armazenamento LeCroy 9350 m ligado a um computador pessoal. As - amostras (5 ul) foram misturadas com volumes iguais da solução matriz. Pa- raa solução matriz DHAP/DAHC foi usado, preparado solvendo-se 30 mg de 2',6-di-hidroxiacetofenona (Aldrich) e 44 mg de citrato de hidrogênio de diamônio (Fluka) em 1 mL de acetonitrila/0,1% de TFA em água (1/1, volu- me/volume). Um pequeno volume (= 1 ul) da mistura de analisdo matriz foi transferido para uma extremidade da sonda e imediatamente evaporado em uma câmara de vácuo (acessório de preparação de amostra Hewlett- Packard G2024A) para assegurar a cristalização de amostra rápida e homó- loga.
Para téste de longa duração de ciclização de Glu', peptídeos derivados de AB foram incubados em 100 ul de tampão de acetato de sódio a01M pH5,2ou0,1M de tampão de Bis-Tris, pH 6,5 a 30ºC. Os pepti- deos foram aplicados em concentrações de 0,5 mM [AB(3-11)a] ou 0,15 mM | [AB(3-21)a], e 0,2 U QC é adicionado durante as 24 horas completas. No caso de AB(3-21)a, os ensaios continham 1 % de DMSO. Em tempos dife- rentes, as amostras são removidas do tubo de ensaio, os peptídeos extraí- dos usando ZipTips (Millipore) de acordo com as recomendações do fabri- cante, misturadas com solução matriz (1:1 volume/volume) e subsequente- menteos espectros registrados. Os controles negativos não contêm nenhum QC ou enzima desativada por calor. Para os estudos de inibidor a composi- ção de amostra foi igual como descrito acima, com exceção do composto inibidor adicionado (5 MM ou 2 mM de um composto de teste da invenção).
Os compostos e combinações da invenção podem ter a vanta- gem de que eles são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm me- nos efeitos colaterais, têm melhores propriedades de formulação e estabili- . dade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, são mais biodisponí- veis, são capazes de atravessarem a barreira hematoencefálica e serem ' mais eficazes no cérebro de mamíferos, são mais compatíveis ou eficazes em combinação com outros fármacos ou são facilmente sintetizados, dife- rente dos compostos da técnica anterior.
Ao longo da especificação e das reivindicações que seguem, e menos que o contexto exija de outra forma, a palavra 'compreender", e vari- - ações, tais como, compreende' e “compreendendo', serão entendidas impli- carainclusãode um número inteiro estabelecido, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas, porém não à exclusão de qualquer outro núme- ro inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas.
Todas as patentes e pedidos de patente mencionados ao longo da especificação da presente invenção são aqui incorporados em sua totali- dade porreferência.
A invenção abrange todas as combinações de grupos preferidos e mais preferidos e modalidades de grupos recitados acima.
Abreviações (DHQ)-PHAL 1,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina AcOH ácido acético DAD detector de disposição de diodo DCC carbodiimida de diciclo-hexila
DEA Dietilamina DHAP/DAHC fosfato de di-hidroxiacetona/di-hidro-5-azacitidina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
EDTA ácido etilenodiamina-N,N,N' N'-tetraacético EtOAc acetato de etila EtoH etanol FPLC cromatografia líquida de rápido desempenho HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
IPA isopropanol LD-TOF espectrometria de massa de tempo de vôo de desabsorção
' de leiser YR ML lixívia mãe
MS espectrometria de massa
RMN ressonância magnética nuclear Pd>adba; tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
- TEA trietil amina TFA ácido trifluoroacético Í THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
TMSCN cianeto de trimetilsilila. |

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (1): R3
A
Z gi o (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, soltato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros do mesmo where- in: . R' representa heteroarila, -carbociclil-heteroarila, -C2.6 alquenil- Iheteroarila, -C,.salquilheteroarila, ou (CHo)CRºRº(CH>)pheteroarila em que 7 a e b independentemente representam números inteiros 0-5 contanto que a +b=0-5eRº e Rº sejam alquileno que juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-Cs; cicloalquila; em que qualquer dos grupos heteroarila supra citados pode op- " cionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C;. . salquila, Cz.ealquenila, Ca.salquinila, Ci.shaloalquila, -Ci.sticalquila, -SOC1. ,alquila, -SOxCialquila, Crsalcóxi-, -O-C3 gcicloalquila, Cz.gcicloalquila, - SOzCaxgcicloalquila, -SOCz3gcicloalquila, Ca salquenillóxi-, Ca.6alquinilóxi-, - C(O)C,.salquila, -C(0)OC, salquila, Ci.salcóxi-C,.salquit-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(O0)OH, -NH>2, -NHC, 4alquila, -N(C1.4alquil)IN(C1-,alquila), - C(O)N(C 1 4alquil)iN(C1.2alquila)) — -C(ONH2, — -C(O)NH(Cisalquila) e - C(O)NH(Cz+ocicloalquila); e em que qualquer dos grupos carbociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de C14 alquila, oxo, halogênio e C,, alcóxi; R? representa H, C;.; alquila, arila, heteroarila, carbociclila, hete- rociclila, -C14 alquilarila, -C14 alquilheteroarila, -C1.4 alquilcarbociclila ou -C14 alquilheterociclila; em que qualquer dos grupos arila ou heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados de
Ci.salquila, Ca6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.5 haloalquila, -C1.6 tioalquila, - SOC alguilar -SOsCisalquilay Cigalcóxi, -O-Cagcicloalquila, Ca scicloalquila, -SO2C3.5 cicloalquila, -SOC3.6 cicloalquila, Ca.6 alquenillóxi-, C3.6 alquinilóxi-, -C(O0)C1. é alquila, -C(O0)OC'1.salquila, C1.5alcóxi-Ci.salquil-, C1. —salcóxi-C,salcóxi-, nitro, halogênio, haloC,.salquila, haloC;.salcóxi, ciano, hi- droxila, -C(0)OH, -NH>, -NHC14 alquila, -N(C4alquiDi)(C1alquila), -N(C1- salquil)IN(C1-4alquil)-N(C14alquil)IN(C1-,alquila), -C1.4alquil-N(C,4alquiDiIN(C1. aalquila), -C i 4alcóxi-N(C14alquil)iN(C14alquila), -N(C;3.gcicloalquill)(C3. scicloalquila), — -N(-C1.salquil-C1 .salcóxi)(-C1 .salquil-C,.salcóxi), — -C(O)N(C1- alquiDiN(Cisalquila),) -C(ONH2, -C(O)NH(Cisalquila) e -C(O)NH(C3 10cicloalquila);
' e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra . citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nados de C14 alquila, oxo, halogênio, -C(O)C1.salquila e C1.4 alcóxi;
ou R? representa fenila substituída por fenila, fenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico, fenila substituída por fenóxi, fenila - substituída por heterociclila, fenila substituída por heterociclila em que a refe- rida heterocíclila é substituída por fenila, fenila substituída por -O-C,,alquil- , heterociclila, fenila substituída por benzilóxi, fenila substituída por carbocicli- la,fenila substituída por carbociclila em que a referida carbociclila é substitu- ída por heterociclila, fenila substituída por -O-carbociclila, heterociclila substi- tuída por fenila, carbociclila substituída por fenila, fenila fundido a carbocicli- la, fenila fundida à heterociclila, -C,,alquilffenila substituída por fenila), -C1. salquilfenila substituída por um grupo heteroarila monocíclico), -C1. alquilfenila substituída por um grupo heterociclla monocíclico), -C1. aalquil(fenila substituída por um grupo -O-carbociclila), -C14alquilífenila subs- tituída por benzilóxi), -Ci,alquil(fenila opcionalmente substituída fundido a opcionalmente substituído carbociclila ou -Cisalquilífenila opcionalmente substituída fundido a opcionalmente substituído heterociclila); em que qualquer dos grupos fenila, benzilóxi e heteroarila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- nados de C;, alquila, halogênio e C14 alcóxi,
e em que qualquer dos grupos carbociclila e heterociclila supra citados pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecio- | nados de metila, fenila, oxo, halogênio, hidroxila e Cy 4alcóxi; R? representa H, -C1.4 alquila ou arila; em que a arila supra citada pode opcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados de C1.5 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1.5 haloalquila, -C1.stioalquila, -SOC,,alquila, -SOzCi4alquila, C1.8 alcóxi-, -O-Ca.5 cicloalquila, C3.5 cicloalquila, -SO2C3.gcicloalquila, -SOC3. ecicloalquila, C3.6 alquenillóxi-, C3.5 alquinilóxi-, -C(O)C1.salquila, -C(0)OC1.
salquila, Cisalcóxi-Ci.ealquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, -C(0)OH, - NH, -NHCialquila, -N(C,4alquil)iN(Cialquita), -C(O)N(Ci4alquil)iN(C1. ' 1alquila), -C(O)NH>z, -C(O)NH(C1.4alqui!) and, -C(O)NH(C3.,ocicloalquila); . ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbociclila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1.2 alquila; ou R? e Rº são unidos para formar um anel carbocíclila que é fundido a fenila, em que a carbociclila e/ou fenila supracidada(s) pode(m) - opcionalmente ser substituída(s) por um ou mais grupos selecionados de C1. 41alquila, halogênio e C14 alcóxi; ' ou R? e R? são unidos para formar um anel carbociclila que é fundido à heteroarila monocíclica, em que a carbociclila e/ou heteroarila su- pra citada(s) pode(m) opcionalmente ser substituída(s) por um ou mais gru- pos selecionados de C1,4 alquila, halogênio e C14 alcóxi; X representa C=O, O, S, CR'Rº, -0-CH7- ou -CH2-CH>2-; Y representa CHRº, C=O ou C=S; Z representa -N-R$, O ou CHR'**, de modo que quando X repre- senta O ou S, Z deve representar CHR"; ou X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C;.2 alquila; Rº representa H, -C,.salquila, -C(O)C1 salquila ou -NH>; R” e Rº independentemente representam H, -C14 alquila ou arila; em que a referida arila supra citada pode ser opcionalmente substituída por C1.salquila, Ca.salquenila, C2.salquinila, Ci.shaloalquila, -C1. etioalquila, -SOC,,4alquila, -SO2C 1 4alquila, Ca1.6alcóxi-, -O-C;.gcicloalquila, Cz. scicloalquila, -SOsC3.acicloalquila, -SOCz.ecicloalquila, C3.salquenillóxi-, C3. salquinilóxi-, -C(O)C1.ealquila, -C(0)OC, .salquila, C1-.salcóxi-C,.salquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxilay -C(O)OH, -NHo, -NHCi4alquila, -N(C1- 4a lquil)IN(C, 42alquilta), -C(O)N(C1-4alquil)IN(C14alquila), -C(O)NH>, - C(O)NH(C 4alquila) e, -C(O)NH(C3-10 cicloalquila); Rº e R** independentemente representam H ou metila; contanto que a porção -Y-Z-X- representa uma porção diferente de-C(=O)-NCR$)-C(=O)- ou -C(=S)-N(-Rº)-C(=0)-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R' repre- senta heteroarila não substituída ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1.5 alquila (por exemplo, metila), halogênio (por e- xemplo, flúor) ou C1.5 haloalquila (por exemplo, trifluorometila).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R' repre- senta um anel fenila fundido a um anel heteroarila de 5 membros em que R é ligado ao núcleo de fórmula (1) através do anel fenila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação . 3, em que R' representa N e as
TJ x
H Rs emque B representa uma ligação, -CH>, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, - CH(Me)-CHz- ou -CH2-CH(Me)- e R** e R'º independentemente representam H ou C,.2alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R' repre- senta
' NES ( À A H ou :
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R' repre- senta
AS & |
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 . a 6, em que R? representa arila, heteroarila, fenila substituída por fenila, feni- lafundidaà heterociíclila ou R? e Rº são unidos para formar um anel carboci- clila que é fundido à fenila; as supra citadas arila, heteroarila, fenila, heterociclila e carboci- ' clila opcionalmente sendo substituídas.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R? repre- senta arila, heteroarila, fenila substituída por fenila ou fenila fundida à hete- rociclila; as supra citadas arila, heteroarila, fenila e heterociclila opcionalmen- te sendo substituídas.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R? repre- senta arila opcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R? re- presenta fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos seleciona- dos de C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, hidroxila, haloC1.5 alquila, haloC1.6 alcóxi, ha- logênio, “Cisalcóxi-C1.salquil., — Ci.salcóxi-Ci.salcóxi-, -N(Ci4alquil)iN(C1- 4alquil)-N(C 1alquil)iN)(C1,4alquila), “N(C1.4alquiN)iN(C1.,alquila), -N(Cz.
gcicloalquill(C3.gcicloalquila), “Ca 4alquil-N(C,4alquil)i)(Cisalquila), — -C1. salcóxi-N(C,4alquiN)iN(C14alquila), -N(-C1.salquil-C1 .salcóxi)(-C1.salquil-C1. galcóxi).
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R? re-
presenta fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos seleciona- dos de metila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, isopropilóxi, hidroxila, trifluorometila, tetrafluoroetilóxi, cloro, flúor, -(CH2)3;-OMe,-O-(CH2);-OMe, - N(Me)-(CH2)2-N(Me)2s, -N(etil)il)(etil)), -N(ciclopropi)iN(ciclopropil)), -(CH2)3- — N(metiDil)(metila), -O(CH72)>-N(metil)il)(metil)), -N((CH2)-OMe)(CH2)-OMe)).
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R? re- presenta fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos C1.6 alcóxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R? re- presenta fenila opcionalmente substituída por um ou mais grupos seleciona- dosdemetóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou isopropilóxi.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R? re- presenta fenila opcionalmente substituída por um grupo propóxi.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que Rº representa H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que Rí representa H.
:
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa -N-R* '
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que X re- presenta CH,, Y representa C=O e Z representa -NH.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa C=O, Y representa CHRº e Z representa -N-R$.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa CR'Rô, Y representa C=O e Z representa O.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa CR'Rº, Y representa CHRº e Z representa C- HRIº
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa S, Y representa C=O e Z representa CHR'*
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa S, Y representa C=S e Z representa CHR'*
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa CR'Rº, Y representa C=O e Z representa CHR'*
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1.2 alquila, tal como 2, 5-diclorofenila ou 3,4 diclorofenila, e Y representa C=O.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que X representa -O-CHz-, Y representa CO e Z representa CHR'*
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a16,emque X representa -CHz-CH7z-, Y representa CO e Z representa O.
28. Composto conforme descrito em qualquer um dos exemplos 1 a 235 ou um sal farmaceuticamente aceitável, soltato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros.
29. Composto conforme descrito em qualquer um dos exemplos 12a14 ou um sal farmaceuticamente aceitável, soltato ou polimorfo do mesmo, incluindo todos os tautômeros e estereoisômeros. '
30. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 29, para uso como um medicamento. .
31. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 opcionalmente em combinação com um ou mais diluentes ou veículos terapeuticamente aceitáveis.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, que compreende adicionalmente pelo menos um composto, selecionado do grupo que consiste em neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, inibi- dores de deposição de proteína amiloide, inibidores de síntese beta amiloi- de, antidepressantes, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fár- macos anti-esclerose múltipla.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 ou32,que compreende adicionalmente pelo menos um composto, selecio- nado do grupo que consiste em inibidores de PEP, LiCI, inibidores de enzi- | mas tipo DP IV ou DP IV, inibidores de acetilcolinesterase (ACE), realçado-
res de PIMT, inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores de neutral endopeptidase, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE+A), inibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor M1 muscarínico, antagonis- tas de receptor NMDA, inibidores de receptor sigma-1, antagonistas de his- tamina H3, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores ou um agente selecionado do grupo que consiste em antegren (natalizumabe), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferina (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina), inibidores de metaloproteinase matriz, interferon-tau (trofoblastina) e SAIK-MS.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33 para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em doença de Kennedy, câncer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorretal, síndrome Zolliger- Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por Helicobacter pylori, condi- . ções psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilidade, neoplasia, respos- tas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase maligna, melanoma, pso- : ríase, respostas imunes prejudicadas mediadas por humor e célula, proces- sos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicados, regulação homeostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica prejudicada, equilíbrio hor- monal prejudicado ou regulação prejudicada de fluidos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré e poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em dano cognitivo brando, doença de Alzheimer, De- —mência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neurodegene- ração em Sindrome de Down e doença de Huntington.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33 para uso no tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose.
37. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecio- nada do grupo que consiste em doença de Kennedy, doença de úlcera, cân- cer duodenal com ou sem infecções por Helicobacter pylori, câncer colorre- tal, síndrome Zolliger-Ellison, câncer gástrico com ou sem infecções por He- licobacter pylori, condições psicóticas patogênicas, esquizofrenia, infertilida- de, neoplasia, respostas de hospedeiro inflamatórias, câncer, metástase ma- ligna, melanoma, psoríase, respostas imunes prejudicadas mediadas por humor e célula, processos de adesão e migração de leucócito no endotélio, ingestão de alimento prejudicada, sono-vigília prejudicados, regulação ho- meostática prejudicada de metabolismo de energia, função autonômica pre- judicada, equilíbrio hormonal prejudicado ou regulação prejudicada de flui- dos corporais, esclerose múltipla, a síndrome Guillain-Barré e poliradiculo- L neuropatia desmielinizante inflamatória crônica, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em ' qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou de uma composição farmacêuti- cacomo definida em qualquer uma das reivindicações 31 a 33,
38. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecio- nada do grupo que consiste em dano cognitivo brando, doença de Alzhei- mer, Demência Britânica Familiar, Demência Dinamarquesa Familiar, neuro- degeneração em Síndrome de Down e doença de Huntington, que compre- ende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou uma composi- ção farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 31 a 33,
39. Método de tratamento ou prevenção de uma doença selecio- —nadado grupo que consiste em artrite reumatoide, aterosclerose, pancreatite e restenose, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou de uma composição farmacêutica como definia em qualquer uma das reivindicações 31 a 33,
40. Processo para a preparação de um composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, que compreende: (a preparar um composto de fórmula (1) de um composto de fórmu- la (1): R3
AA
AR
H Y (11) em que R2, Rê, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1; (b) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº representa hi- drogênio, Y representa CO, Z representa -N-Rº e X representa CR'Rº e Rº representa hidrogênio por hidrogenação de um composto de fórmula (Ill): í R2 R Í Ls
O (1) em que R', R?, Rº e R? são como definidos na reivindicação 1; (co) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº? representa hi- drogênio, Y representa CO, Z representa CH? e X representa CH, por hidro- genação de um composto de fórmula (IV): R2 Ao o (IV) em que
R' e R2 são como definidos na reivindicação 1; (d) preparar um composto de fórmula (I) em que R? representa hi- drogênio, Y representa CO, Z representa -N-Rº e X representa CH, de um composto de fórmula (V):
HR RÉ ' N
N Rn > R? V) em que R', R? e Rº são como definidos na reivindicação 1; (e) preparar um composto de fórmula (1) em que R? representa hi- drogênio, Y representa CH7, Z representa -N-Rº e X representa CO de um composto de fórmula (VI):
HQ RR ' N —N : RI o R2 (VI) em que R', Re Rº são como definidos na reivindicação 1; O preparar um composto de fórmula (1) em que R' representa 1H- benzoldlimidazol-S-ila, Rô representa hidrogênio, Y representa CO, Z repre- senta -NH e X representa CH, de um composto de fórmula (VII): O. pi Ye /
N
N H2aN R2 NH>
(VII) em que R? é como definido na reivindicação 1; (g) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº? representa hi- drogênio,Y representa CO e X e Z são unidos para formar um anel carbocíclico ou então X e Z representam dois átomos de carbono adjacentes de um ane! fenila que é fundido naquela posição e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio ou C1.2 alquila, de um composto defórmula (VIII): > x A
A o NH ds (VII) - em que R', R2, X e Z são como definidos na reivindicação 1; ' (h) preparar um composto de fórmula (1) em que X representa S, por exemplo, um composto de fórmula (1) em que Rº representa hidrogênio, Y representa CO, Z representa -CH, e X representa S de um correspondente composto em que X representa O; (1) preparar um composto de fórmula (1) em que Rº representa -NH, de um correspondente composto de fórmula (1) em que Rº representa H por tratamento com nitrito seguido por redução; (0) preparar um composto de fórmula (I) em que Rº representa -C1.8 alquila ou -C(O)C1.6 alquila de um correspondente composto de fórmula (1) em que Rº representa H por tratamento com um agente de alquilação ou alcanoilação; (À) interconversão de compostos de fórmula (1); ou (1) desproteger um composto de fórmula (1) que é protegido.
BR112012008346-5A 2009-09-11 2010-09-13 Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica BR112012008346B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24143209P 2009-09-11 2009-09-11
US61/241,432 2009-09-11
PCT/EP2010/063341 WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2010-09-13 Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012008346A2 true BR112012008346A2 (pt) 2020-09-15
BR112012008346B1 BR112012008346B1 (pt) 2021-12-21

Family

ID=43732030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012008346-5A BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2010-09-13 Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8486940B2 (pt)
EP (1) EP2475428B1 (pt)
JP (1) JP5934645B2 (pt)
KR (1) KR101755737B1 (pt)
CN (1) CN102695546B (pt)
AU (1) AU2010294214B2 (pt)
BR (1) BR112012008346B1 (pt)
CA (1) CA2772488C (pt)
DK (1) DK2475428T3 (pt)
EA (1) EA022007B1 (pt)
ES (1) ES2548913T3 (pt)
HK (1) HK1175135A1 (pt)
IL (1) IL218259A (pt)
MX (1) MX2012002993A (pt)
NZ (1) NZ598685A (pt)
PL (1) PL2475428T3 (pt)
SG (1) SG178953A1 (pt)
WO (1) WO2011029920A1 (pt)
ZA (1) ZA201201366B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2570167T3 (es) * 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
SG10201604304RA (en) 2011-05-27 2016-07-28 Probiodrug Ag Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors
WO2014145314A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cancer Research Technology, Llc Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation
EP2970235B1 (en) * 2013-03-15 2019-06-19 Probiodrug AG Novel inhibitors
TWI477479B (zh) * 2013-07-18 2015-03-21 Daxin Materials Corp 二胺苯化合物、聚合物、配向膜用組成物、配向膜以及液晶顯示元件
DE102015011780A1 (de) * 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
GB201705263D0 (en) 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP3747437A1 (en) * 2017-07-24 2020-12-09 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of sirpa - cd47 interaction
ES2812698T3 (es) * 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
US20210261539A1 (en) * 2018-02-06 2021-08-26 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
US11958871B2 (en) 2018-02-23 2024-04-16 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases
TWI715156B (zh) * 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
AU2019333295B2 (en) * 2018-08-31 2021-07-29 Academia Sinica Benzimidazole compounds and use thereof for treating alzheimer's disease or huntington's disease
AU2022298746A1 (en) 2021-06-24 2023-11-30 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis
CN115448892B (zh) * 2022-09-19 2023-07-07 郑州铁路职业技术学院 一种苯并噻二唑杂环化合物的合成方法

Family Cites Families (596)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
DE3680578D1 (de) 1985-04-16 1991-09-05 Suntory Ltd Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung.
EP0201743B1 (en) 1985-04-16 1992-04-01 Suntory Limited Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE3786229T2 (de) 1986-11-20 1993-10-07 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
ES2046195T3 (es) 1986-12-29 1994-02-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Un procedimiento para la preparacion de los derivados de prolinal.
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2528343B2 (ja) 1987-02-04 1996-08-28 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナ―ル誘導体
ATE87306T1 (de) 1987-02-04 1993-04-15 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
EP0461677B1 (en) 1987-02-23 1997-04-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolidine derivatives
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
ATE250587T1 (de) 1989-06-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
JPH082791B2 (ja) 1989-07-24 1996-01-17 キッセイ薬品工業株式会社 健忘症治療剤
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
TW201738B (pt) 1990-03-20 1993-03-11 Sanofi Co
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
WO1991018891A1 (en) 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
DE69116692T2 (de) 1990-06-07 1996-09-05 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
JPH07108897B2 (ja) 1990-07-27 1995-11-22 日本たばこ産業株式会社 新規なプロリン誘導体
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
WO1992021333A2 (en) 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
US5449750A (en) 1991-06-20 1995-09-12 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Prolyl endopeptidase inhibitors SNA-115 and SNA-115T, and process for the production and productive strain thereof
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
JP3010795B2 (ja) 1991-07-04 2000-02-21 不二製油株式会社 ペプチドの苦味除去方法
WO1993003034A1 (en) 1991-07-29 1993-02-18 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
TW226375B (pt) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
CA2126212A1 (en) 1991-12-19 1993-07-08 Albert Tseng A novel molecule which inhibits neuropeptide tyrosine biological function
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
JP2932693B2 (ja) 1992-10-05 1999-08-09 宇部興産株式会社 ピリミジン化合物
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
US5536737A (en) 1992-11-20 1996-07-16 Japan Tobacco Inc. Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
WO1994020476A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
JPH11501281A (ja) 1993-06-18 1999-02-02 ユニバーシティ オブ シンシナティ 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト
AU6983894A (en) 1993-06-30 1995-01-24 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and medicine containing the same
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5756763A (en) 1993-07-23 1998-05-26 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Pyrrolidine derivatives
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
AU684861B2 (en) 1993-12-02 1998-01-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Prolyl endopeptidase inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
EP0716854A3 (en) 1994-10-20 1996-08-28 Lilly Co Eli Compositions for inhibiting neuropeptide Y
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
IL120724A0 (en) 1995-09-01 1997-08-14 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
WO1997025041A1 (en) 1996-01-09 1997-07-17 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
DK0892796T3 (da) 1996-04-12 2001-11-19 Aventis Pharma Inc Isatinderivater som acetylcholinesteraseinhibitorer og analgetika
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
EP1007073A4 (en) 1996-06-04 2002-03-27 Synaptic Pharma Corp METHODS OF MODIFYING FOOD BEHAVIOR, COMPOUNDS USEFUL IN SAID METHODS, AND DNA ENCODING A HYPOTHALAMIC NEUROPEPTIDE Y / PEPTIDE YY Y5 RECEPTOR
DK0942751T3 (da) 1996-07-05 2002-12-02 Wwk Trust Præparater til behandling af perifere nuropatier indeholdende antidepressiver og/eller monoaminoxidase-inhibitorer og/eller vitamin B12 og/eller prekursere til eller inducere af en neurotransmitter
CA2260982A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
ES2197354T3 (es) 1996-07-23 2004-01-01 Neurogen Corporation Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
ATE230403T1 (de) 1996-07-23 2003-01-15 Neurogen Corp Einige amido- und ammo- substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifische ligande
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
PT984778E (pt) 1996-08-23 2002-09-30 Agouron Pharma Ligandos do neuropeptido y
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
WO1998010757A2 (en) 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
WO1998015647A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO1998040102A1 (en) 1997-03-13 1998-09-17 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
AU7129098A (en) 1997-04-16 1998-11-11 Arqule, Inc. Synthesis and use of alpha-ketoamide derivatives and arrays
JP2001527554A (ja) 1997-05-07 2001-12-25 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション 抗うつ薬とｎｍｄａレセプター拮抗薬とを組み合わせる神経障害痛の治療用組成物及び治療方法
AU7472798A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
CN1136187C (zh) 1997-06-30 2004-01-28 莫茨股份公司 1-氨基烷基环己烷nmda受体拮抗剂
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
US6303617B1 (en) 1998-05-04 2001-10-16 Neotherapeutics, Inc. Serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3879899A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
DK1078005T3 (da) 1998-05-21 2010-08-09 Univ Tennessee Res Foundation Fremgangsmåder til amyloidfjernelse ved anvendelse af anti-amyloidantistoffer
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
JP2002538078A (ja) 1998-11-12 2002-11-12 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション 痛みを治療するｎｍｄａ−ブロッカーと組み合わされたｃｏｘ−２阻害剤
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002540098A (ja) 1999-03-23 2002-11-26 住友製薬株式会社 三環性インドール−２−カルボン酸化合物
CA2363984A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
MXPA01011321A (es) 1999-05-05 2003-08-01 Johnson & Johnson Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
AU780474B2 (en) 1999-06-16 2005-03-24 Boston Biomedical Research Institute Incorporated Immunological control of beta-amyloid levels in vivo
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6053900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Morris Notelovitz Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
JP2003507013A (ja) 1999-08-13 2003-02-25 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク βシートフィブリルのＲＡＧＥへの結合を阻害する方法及びその結果
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI292316B (en) 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003520266A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害薬
AU2001233277B2 (en) 2000-02-03 2004-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor
KR100767146B1 (ko) 2000-02-24 2007-10-15 워싱톤 유니버시티 Ａβ 펩티드를 격리시키는 인간화 항체
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20030144255A1 (en) 2000-03-06 2003-07-31 Bain Allen I Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
ATE343562T1 (de) 2000-03-23 2006-11-15 Elan Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP4150519B2 (ja) 2000-04-13 2008-09-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
WO2001081295A1 (en) 2000-04-26 2001-11-01 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivative as subtype selective nmda receptor antagonists
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
JP2003535073A (ja) 2000-06-01 2003-11-25 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択性ｎｍｄａレセプター拮抗物質としてのシクロヘキシルアミン誘導体
WO2001094321A1 (en) 2000-06-06 2001-12-13 Warner-Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
ATE349439T1 (de) 2000-06-22 2007-01-15 Pharmos Corp Neue nicht psychotropische cannabinoide
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
ATE314343T1 (de) 2000-06-30 2006-01-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
PL360856A1 (en) 2000-07-04 2004-09-20 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
AU2001288432A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20040236450A1 (en) 2000-09-25 2004-11-25 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3880051B2 (ja) 2000-11-02 2007-02-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
AU2002239765A1 (en) 2000-11-03 2002-06-03 Proteotech, Inc. Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
EP1436258A4 (en) 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ES2437875T3 (es) 2001-04-30 2014-01-14 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el péptido beta-amiloide
WO2002088307A2 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
AU2002314914A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer's disease and similar diseases
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP2005500319A (ja) 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
ATE385238T1 (de) 2001-06-27 2008-02-15 Probiodrug Ag Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände
ZA200301312B (en) 2001-06-27 2004-03-30 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipertidyl peptidase IV catalysis.
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE60228969D1 (pt) 2001-07-24 2008-10-30 Richter Gedeon Nyrt
US20040234990A1 (en) 2001-07-31 2004-11-25 Hiroto Komano Method of screening alzheimer's disease-associated gene
CA2455863C (en) 2001-08-03 2010-10-12 Schering Corporation Tetrahydroquinoline derivatives as gamma secretase inhibitors
CA2455861A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Sulfonamide derivatives as gamma secretase inhibitors
EP1420032B2 (en) 2001-08-03 2015-12-16 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibody recognizing gm1 ganglioside-bound amyloid beta-protein and dna encoding the antibody
EP1432444A4 (en) 2001-08-17 2005-11-02 Lilly Co Eli ANTI-BETA ANTIBODIES
US20060073149A1 (en) 2001-08-17 2006-04-06 Bales Kelly R Rapid improvement of cognition in condition related to abeta
EP1423127A1 (en) 2001-08-30 2004-06-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP4547152B2 (ja) 2001-10-23 2010-09-22 オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション β−セクレターゼ阻害剤および使用方法
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1448601A4 (en) 2001-11-02 2006-04-26 Diagenics Internat Corp METHOD AND COMPOSITIONS OF MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO BETA-AMYLOIDE PROTEINS
WO2003037376A1 (fr) 2001-11-02 2003-05-08 Kensuke Egashira Prophylactiques et/ou remedes pour le traitement de l'arteriosclerose apres transplantation dans le cas de rejet de greffe
WO2003040183A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 The Genetics Company, Inc Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
US7338965B2 (en) 2001-11-19 2008-03-04 Pharmacia & Upjohn Company 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines
WO2003045128A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID β, PRION PROTEIN, AMYLIN, α-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
CA2837936A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2002354433A1 (en) 2001-12-06 2003-06-17 Japan As Represented By Secretary Of Chubu National Hospital Alzheimer's disease-associated gene and protein and use thereof
AU2002366355A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF ABeta IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
AU2002360763A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20060210555A1 (en) 2001-12-21 2006-09-21 Antigenics, Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057204A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
EP1467729A1 (en) 2002-01-18 2004-10-20 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
KR20040081165A (ko) 2002-01-31 2004-09-20 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크놀로지 디벨롭먼트 엘.피. 펩타이드 항체 및 이를 이용한 아밀로이드-관련 질환의진단 및 치료 방법
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
JP4216197B2 (ja) 2002-02-13 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ピリジン及びキノリン誘導体
DE60333166D1 (de) 2002-02-13 2010-08-12 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrimidin-derivate
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP2005526811A (ja) 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1491531B1 (en) 2002-03-29 2007-12-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative
AU2003226356A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
CN100360555C (zh) 2002-04-19 2008-01-09 多伦多大学董事局 治疗阿尔茨海默氏病的免疫学方法及组合物
ATE448242T1 (de) 2002-04-24 2009-11-15 Hiroshi Mori Gamma-sekretase-inhibitoren
DE60324544D1 (de) 2002-04-26 2008-12-18 Schering Corp Muskarin antagonisten
WO2003099202A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Merck & Co., Inc. Beta-secretase inhibitors
DK1509232T3 (da) 2002-05-31 2009-02-23 Lundbeck & Co As H Kombination af en NMDA-antagonist og acetylcholin-esterase inhibitorer til behandling af Alzheimers sygdom
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CA2487636A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Janice Catherine Parker Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
MXPA04012226A (es) 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
MXPA04012498A (es) 2002-06-19 2005-07-14 Surface Specialties Sa Composiciones de recubrimiento en polvo semi-brillante.
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
AU2003251869A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040019118A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
EP2308878A3 (de) 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
WO2010012004A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyoid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
ATE506072T1 (de) 2002-09-12 2011-05-15 Univ California Immunogene und entsprechende antikörper, die spezifisch sind für häufige hochmolekulare aggregations-zwischenprodukte von amyloiden aus proteinen unterschiedlicher sequenz
DE60332847D1 (de) 2002-09-12 2010-07-15 Chemo Sero Therapeut Res Inst Menschlicher anti-mensch-mcp-1-antikorper sowie antikorperfragment davon
WO2010011999A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response
EP1560811B9 (en) 2002-09-19 2008-03-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
EP1539725A1 (en) 2002-09-20 2005-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
CA2501091A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
BR0315157A (pt) 2002-10-09 2005-08-09 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratar doença de alzheimer empregando-se anticorpos direcionados contra peptìdeo beta amilóide e composições deste
ATE390416T1 (de) 2002-10-18 2008-04-15 Merck & Co Inc Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
TW200418446A (en) 2002-10-24 2004-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
WO2004039773A2 (en) 2002-10-30 2004-05-13 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7452911B2 (en) * 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1562897B1 (en) 2002-11-12 2009-09-16 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006510630A (ja) 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
JP4504924B2 (ja) 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7371853B2 (en) 2003-01-07 2008-05-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20050118669A (ko) 2003-02-01 2005-12-19 뉴랄랩 리미티드 가용성 ａ-베타에 대한 항체를 생성하기 위한 능동 면역화
WO2004069826A1 (en) 2003-02-04 2004-08-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
EP1596809B1 (en) 2003-02-10 2010-05-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Abeta binding molecules
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2006517979A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 ロスカンプ リサーチ エルエルシー βセクレターゼインヒビターおよびγセクレターゼインヒビターの抗脈管形成特性および抗腫瘍特性
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
RU2358735C2 (ru) 2003-03-28 2009-06-20 Акадиа Фармасьютикалз Инк. Агонисты м1 мускариновых рецепторов для противоболевой терапии
CA2520853A1 (en) 2003-03-28 2005-03-31 Centocor, Inc. Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
JP4621659B2 (ja) 2003-04-09 2011-01-26 ワイス・エルエルシー ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストとしてのその使用
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
ES2246177B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Universidad De Zaragoza. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
TW200510405A (en) 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE602004023932D1 (de) 2003-05-14 2009-12-17 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
AU2004238607B2 (en) 2003-05-16 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
KR20070104480A (ko) 2003-05-27 2007-10-25 포레스트 래보러토리즈, 인코포레이티드 우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP2006527194A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての縮合インドール
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP4579239B2 (ja) 2003-06-17 2010-11-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
MXPA05013904A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirido[2,1-a] isoquinolinas como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv(dpp-iv).
KR101215821B1 (ko) 2003-06-30 2012-12-28 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크놀로지 디벨롭먼트 엘.피. 아밀로이드 관련 질환을 진단 및 처치하기 위한 펩타이드, 그것에 대한 항체, 및 그 사용방법
CA2529994A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2530006A1 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
EP1648520B1 (en) 2003-07-16 2010-05-05 RVX Therapeutics, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of tgf-beta
EP1671129A1 (en) 2003-07-21 2006-06-21 Angiogenetics Sweden AB Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
WO2005009421A2 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
US7259160B2 (en) 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20050124016A1 (en) 2003-08-01 2005-06-09 Enh Research Institute Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
WO2005018545A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005023858A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
WO2005025616A1 (ja) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 抗体の用途
US20070110750A1 (en) 2003-09-12 2007-05-17 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
EP1667984B1 (en) 2003-09-24 2011-05-18 Merck Sharp & Dohme Ltd. Gamma-secretase inhibitors
US7829597B2 (en) 2003-10-03 2010-11-09 Merck, Sharp & Dohme, Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
BR0318533A (pt) 2003-10-06 2006-09-12 Torrent Pharmaceuticals Ltd azolidinacarbonitrilas e seu uso como inibidores de dpp-iv
JP4503607B2 (ja) 2003-10-06 2010-07-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー γ−セクレターゼ阻害剤として有用な置換ジベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピン誘導体
US20070021414A1 (en) 2003-10-08 2007-01-25 Pfizer, Inc. 1-'2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
MXPA06003762A (es) 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
TW200526194A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa The use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic Aβ peptides in amyloidopathies
EP1824846A2 (en) 2003-11-03 2007-08-29 Probiodrug AG Novel compounds for the treatment of neurological disorders
WO2005044195A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0416450A (pt) 2003-11-11 2007-03-06 Hoffmann La Roche derivados de ácido fosfìnico, inibidores de beta - secretase para o tratamento de mal de alzheimer
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
ATE517861T1 (de) 2003-11-24 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Benzylether und benzylaminoverbindungen als inhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7550481B2 (en) 2003-12-19 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005070429A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
WO2005072705A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2005215775B2 (en) 2004-02-13 2011-02-03 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
ES2326666T3 (es) 2004-02-18 2009-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv.
WO2005080435A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd. モノクローナル抗体およびその利用
KR20130016435A (ko) 2004-02-23 2013-02-14 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 디펩티딜펩티다아제 ⅳ의 억제제
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005092009A2 (en) 2004-03-19 2005-10-06 Axonyx, Inc. Acetylcholinesterase inhibitors and n-methyl-d-aspartate antagonists useful in the treatment of cognitive disorders
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
CN1950358A (zh) 2004-04-05 2007-04-18 先灵公司 新颖的γ分泌酶抑制剂
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
EP1740559B1 (en) 2004-04-20 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
WO2005105133A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
EP1741783A4 (en) 2004-04-27 2009-05-27 Chemo Sero Therapeut Res Inst HUMAN ANTIAMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODY AND ANTIBODY FRAGMENT THEREOF
CN1950349A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
PT1753748E (pt) 2004-05-12 2009-08-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina e a sua utilização como inibidores de dipeptidil peptidase iv
EP1756040A4 (en) 2004-05-13 2008-04-30 Merck & Co Inc PHENYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS BETA SECRETASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
AU2005247895A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1766396B1 (en) 2004-06-07 2010-08-11 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
AU2005257904A1 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005265148B2 (en) 2004-06-21 2011-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
CN101602741A (zh) 2004-06-30 2009-12-16 先灵公司 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺
US7371825B2 (en) 2004-06-30 2008-05-13 Centocor, Inc. Anti-MCP-1 antibodies, compositions, methods and uses
WO2006014478A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Northwestern University MONOLOCAL ANTIBODIES THAT TARGET PATHOLOGICAL ASSEMBLIES OF AMYLOID β (ABETA)
WO2006017292A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006014638A2 (en) 2004-07-19 2006-02-09 The General Hospital Corporation ANTIBODIES TO CROSS-LINKED AMYLOID β OLIGOMERS
WO2006008661A2 (en) 2004-07-19 2006-01-26 Neurochem (International) Limited Diagnostic methods of multiple organ amyloidosis
ES2355733T3 (es) 2004-07-22 2011-03-30 Schering Corporation Inhibidores de amida beta-secretasa sustituidos.
ES2306200T3 (es) 2004-07-28 2008-11-01 Schering Corporation Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa.
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
AU2005290250A1 (en) 2004-07-30 2006-04-06 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
JP4820757B2 (ja) 2004-08-11 2011-11-24 国立大学法人京都大学 抗体及びその利用
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2005276631A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
JP2008510759A (ja) 2004-08-25 2008-04-10 サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー α−ケトカルボニルカルパイン阻害剤
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
TWI374935B (en) 2004-08-27 2012-10-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Production of α-abeta
CA2579472A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
CA2580238A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
JP2008513497A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 コメンティス，インコーポレーテッド メマプシン２βセクレターゼ活性を阻害するアミノ含有化合物およびその使用方法
EP1799260A4 (en) 2004-09-29 2011-09-28 Centocor Inc ANTI-AMYLOID ANTIBODIES, COMPOSITIONS, TECHNIQUES AND USES
ATE481969T1 (de) 2004-10-01 2010-10-15 Merck Sharp & Dohme Aminopiperidine als dipeptidylpeptidase-iv- inhibitoren zur behandlung oder prävention von diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
US20080070922A1 (en) 2004-10-08 2008-03-20 Bryan Burkey Combination of Organic Compounds
EP2008660A1 (en) 2004-10-12 2008-12-31 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
AU2005295814A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzhermer's disease
JP2008516899A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 ビオファーマコペ デジン アンテルナショナル インク． 癌治療のための植物抽出物から成る方法および成分
US7780963B2 (en) 2004-10-25 2010-08-24 Merck & Co., Inc. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
WO2006047248A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
MX2007005053A (es) 2004-10-28 2007-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd Metodo para evaluar la enfermedad de alzheimer y reactivo de diagnostico.
JP2008518969A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用な２−アミノピリジン化合物
CA2587083A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Merck & Co., Inc. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1817312B1 (en) 2004-11-23 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8394837B2 (en) 2004-11-23 2013-03-12 Merck, Sharp & Dohme, Corp. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
SG157415A1 (en) 2004-11-23 2009-12-29 Adamas Pharmaceuticals Inc Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
EP2623099A1 (en) 2004-11-24 2013-08-07 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition and method for treating neurological disease
AU2005309606B2 (en) 2004-11-29 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0516667A (pt) 2004-11-30 2008-09-16 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e utilização desses compostos
EP1827478A4 (en) 2004-12-03 2009-08-05 Mucosal Therapeutics Llc METHODS OF TREATING JOINED OR SICK JOINTS
WO2006066233A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited An immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
US7625560B2 (en) 2004-12-15 2009-12-01 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP2008523815A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体
JP2008524247A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのアミロイドβ抗体
WO2006066747A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2425846A1 (en) 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
JP2008526861A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炎症性障害を治療するための薬剤併用療法および医薬組成物
CN101106994A (zh) 2005-01-19 2008-01-16 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的氨基甲基β-分泌酶抑制剂
AU2006208226A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
US20060216331A1 (en) 2005-02-28 2006-09-28 Lines Thomas C Composition for treating mental health disorders
WO2006094674A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Michael Hermanussen Nmda receptor antagonists in the medical intervention of metabolic disorders
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
MX2007013471A (es) 2005-04-27 2008-01-22 Novartis Ag Metodos de tratamiento de aterosclerosis.
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
PE20110071A1 (es) 2005-05-19 2011-01-31 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones y metodos
ES2441178T3 (es) 2005-06-01 2014-02-03 Ucb Pharma, S.A. Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central
EP1921137A4 (en) 2005-06-21 2011-01-26 Med & Biological Lab Co Ltd ANTIBODIES WITH INHIBITOR EFFECT ON THE FORMATION OF AMYLOID FIBRILLES
WO2007011810A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20090170830A1 (en) 2005-08-03 2009-07-02 Nantermet Philippe G Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease
US20090182021A1 (en) 2005-08-03 2009-07-16 Nanternet Philippe G Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease
WO2007021793A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
US8124076B2 (en) 2005-08-18 2012-02-28 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Single chain antibodies against β-amyloid peptide
WO2007038772A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 American Life Science Pharmaceuticals Novel drugs for dementia
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
MX2008007477A (es) 2005-12-12 2008-09-03 Ac Immune Sa Anticuerpos monoclonales especificos 1-42 beta con propiedades terapeuticas.
MY181173A (en) 2005-12-12 2020-12-21 Ac Immune Sa Therapeutic vaccine
WO2007084595A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
CA2638775A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Peptide vaccine for inducing production of anti-amyloid-.beta.-peptide antibody
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
UA94734C2 (ru) 2006-03-30 2011-06-10 Глаксо Груп Лимитед ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ СВЯЗЫВАЕТСЯ С b-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДОМ
PL2046833T3 (pl) 2006-07-14 2014-01-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
SI2074145T1 (sl) 2006-10-02 2017-12-29 Ac Immune S.A. Humanizirano protitelo proti amiloid beta
EP2091328B1 (en) 2006-10-30 2011-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
DK2091945T3 (da) 2006-11-09 2014-04-22 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
ES2481442T3 (es) 2006-11-09 2014-07-30 Probiodrug Ag Inhibidores novedosos de glutaminil ciclasa
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US20100216875A1 (en) 2006-12-20 2010-08-26 Gregory Hook Methods of treating alzheimer's disease
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
WO2008110523A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Probiodrug Ag Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2142513B1 (en) 2007-04-18 2014-03-12 Probiodrug AG Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
US8227498B2 (en) 2007-04-18 2012-07-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2160389B1 (en) 2007-04-18 2014-03-12 Probiodrug AG Thioxoquinazolinone derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
JP5675343B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としての尿素誘導体
JP5675344B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのニトロビニルジアミン誘導体
EP2142536B1 (en) 2007-04-20 2015-10-21 Probiodrug AG Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
BRPI0810244A2 (pt) * 2007-04-20 2014-09-30 Univ New York State Res Found Molécula, e, métodos para tratar um paciente infectado com mycobacterium tuberculosis e com francisella tulerensis
MX2009012525A (es) 2007-05-25 2009-12-09 Elan Pharm Inc Pirazol-pirrolidinas como inhibidores de gamma secretasa.
AU2008267037B2 (en) 2007-06-12 2014-08-07 Ac Immune S.A. Monoclonal anti beta amyloid antibody
WO2008151927A2 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
JP5240871B2 (ja) 2007-07-05 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション テトラヒドロピラノクロメンガンマセレクターゼ阻害剤
EP2178882B1 (en) 2007-07-17 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitors
EA026787B1 (ru) 2007-08-27 2017-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" Конструкция нуклеиновой кислоты и ее применение для лечения, предотвращения и сдерживания болезни альцгеймера
WO2009033743A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
WO2009042694A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
WO2009042907A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
EP2226081A4 (en) 2007-10-25 2011-10-12 Univ Kagoshima PEPTIDE VACCINE WITH A MIMIC MOLECULE OF AMYLOID PEPTIDE
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
UA103602C2 (ru) 2007-10-29 2013-11-11 Енсерм (Енстітю Насьональ Де Ля Санте Е Де Ля Решер Медікалє) АНТИТЕЛО, СПЕЦИФИЧНОЕ К β-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДАМ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
HUE033825T2 (en) 2007-11-16 2018-01-29 Univ Rockefeller Beta-amyloid protein protofibrillum-specific antibodies
US9345753B2 (en) 2008-01-16 2016-05-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Vaccine for alzheimer's disease
ITNA20080006A1 (it) 2008-01-28 2009-07-29 Consiglio Nazionale Ricerche Proteine chimeriche capaci di formare particelle virus-like, che contengono sequenze peptidiche del beta-amiloide e la componente e2 della alfachetoacido deidrogenasi di "geobacillus stearothermophilus", utili per l'induzione di una risposta anticorp
EP2257167B1 (en) 2008-02-28 2015-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
ES2523720T3 (es) 2008-04-28 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzoimidazoles como inhibidores de prolilhidroxilasa
CA2729965A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CA2730804A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Abbott Laboratories Amyloid .beta. peptide analogues, oligomers thereof, processes for preparing and compositions comprising said analogues or oligomers, and their uses
WO2010016912A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Mercia Pharma, Llc Immunotherapeutic compositions for the treatment of alzheimer's disease
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
BRPI0918564B1 (pt) 2008-09-04 2023-11-28 Vivoryon Therapeutics N.V Derivados de imidazolidina como inibidores, seu processo de preparação e seu uso, e composição farmacêutica
ES2634230T3 (es) 2008-10-16 2017-09-27 The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Péptido beta amiloide modificado
NZ592823A (en) 2008-11-23 2012-12-21 Pfizer Spirocyclic lactams for treating neurodegenerative and/or neurological disorders
EP2393776B1 (en) 2009-02-06 2014-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel trifluoromethylsulfonamide gamma secretase inhibitor
EP2398789B1 (en) 2009-02-20 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
EA022007B1 (ru) 2015-10-30
DK2475428T3 (en) 2015-09-28
IL218259A (en) 2016-09-29
CA2772488A1 (en) 2011-03-17
US9173885B2 (en) 2015-11-03
SG178953A1 (en) 2012-04-27
EA201200474A1 (ru) 2012-10-30
EP2475428A1 (en) 2012-07-18
US20160039795A1 (en) 2016-02-11
JP5934645B2 (ja) 2016-06-15
EP2475428B1 (en) 2015-07-01
PL2475428T3 (pl) 2015-12-31
BR112012008346B1 (pt) 2021-12-21
AU2010294214B2 (en) 2015-05-07
WO2011029920A1 (en) 2011-03-17
ES2548913T3 (es) 2015-10-21
US9650362B2 (en) 2017-05-16
HK1175135A1 (en) 2013-06-28
AU2010294214A1 (en) 2012-03-29
KR20120105421A (ko) 2012-09-25
NZ598685A (en) 2013-05-31
US20140065095A1 (en) 2014-03-06
ZA201201366B (en) 2013-09-25
US20110092501A1 (en) 2011-04-21
IL218259A0 (en) 2012-04-30
CN102695546B (zh) 2014-09-10
JP2013504544A (ja) 2013-02-07
CN102695546A (zh) 2012-09-26
MX2012002993A (es) 2012-04-19
US8486940B2 (en) 2013-07-16
CA2772488C (en) 2018-04-17
KR101755737B1 (ko) 2017-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9650362B2 (en) Inhibitors
EP2142514B1 (en) Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142513B1 (en) Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2160380B1 (en) Cyano-guanidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CA2735795C (en) Novel inhibitors
EP2545047B9 (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2142515B1 (en) Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2686313B1 (en) Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008128986A1 (en) Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP3461819B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07B Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: VIVORYON THERAPEUTICS AG (DE)

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: VIVORYON THERAPEUTICS N.V. (DE)

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/09/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.