ES2441178T3 - Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central - Google Patents

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno; R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C,seleccionado del grupo que consiste en; - 1H-bencimidazol-6-ilo; - 1H-bencimidazol-7-ilo; - imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo; - imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo; - imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo; - imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo; - 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo; - imidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo; - imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo; - 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo; - 1H-imidazol-4-ilo; - 1H-imidazol-5-ilo; - 1H-indol-2-ilo; - 1H-indol-3-ilo; - 1H-indol-4-ilo; - 1H-indol-7-ilo; - isoxazol-4-ilo; - 1H-pirazol-4-ilo; - 1H-pirazol-5-ilo; - 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo; - 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo; - piridazin-4-ilo; - piridin-2-ilo; - piridin-3-ilo; - piridin-4-ilo;

Description

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central
Introducción
La presente invención se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.
La Patente Europea Nº 0162 036 B1 describe el compuesto (S)-α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, que es conocido con la Denominación Común Internacional (INN) de levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levorrotatorio, se describe como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio (R)-α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, conocido también por la Patente Europea Nº 0 165 919 B1, carece completamente de actividad (Gower A.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), 222, 193-203).
Belavin I. Yu. et al. (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992), 26 (9-10), 74-76) describe la 1-[1-(1H-bencimidazol1-il)etil]-2-pirrolidinona y su actividad anticonvulsiva.
El documento EP 172 096 describe derivados de 3-imidazol-[1,2-a]piridina para aplicaciones terapéuticas.
El documento US 6.303.638 describe derivados de 3-piridina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central sensibles a la administración de un modulador de m-nAChR.
El documento EP 1 020 447 describe derivados de 1H-pirazol-5-ilo como agentes de control de enfermedades de plantas.
El documento WO 2004/087658 describe derivados de indolona para aplicaciones terapéuticas.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos derivados de 2-oxo-1-pirrolidina demuestran propiedades terapéuticas notablemente mejoradas.
El documento US-5.334.720 describe 4-difenilpirrolidinonas para el tratamiento de la epilepsia.
El documento WO 2005/054188 describe derivados de imidazol que tienen la fórmula A
El imidazol o bencimidazol está unido mediante un nitrógeno al conector de metileno de la pirrolidinona.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en particular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor, temblor hereditario, tics sencillos o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros
trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Otros aspectos de la invención quedarán claros a partir de la descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (I), sus diastereoisómeros y mezclas,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C, dicho
heterociclo se selecciona del grupo que consiste en:
!
1H-bencimidazol-6-ilo;
!
1H-bencimidazol-7-ilo;
!
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
!
imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo;
!
imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo;
!
imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
!
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
!
imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;
!
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
!
3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;
!
1H-imidazol-4-ilo;
!
1H-imidazol-5-ilo;
!
1H-indol-2-ilo;
!
1H-indol-3-ilo;
!
1H-indol-4-ilo;
!
1H-indol-7-ilo;
!
isoxazol-4-ilo;
!
1H-pirazol-4-ilo;
!
1H-pirazol-5-ilo;
!
1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;
!
1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo;
!
piridazin-4-ilo;
3
! piridin-2-ilo; ! piridin-3-ilo; ! piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo;. ! 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo; ! 1,3,4-tiadiazol-2-ilo; ! 1,3-tiazol-5-ilo; ! [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-ilo; ! [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ilo; ! indolizin-3-ilo; R4 en la fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende o que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido
con halógeno, alcoxi C1-4; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; alquinilo C2-12 opcionalmente
sustituido con halógeno; En una realización específica R4 es un alquilo C1-12 o un alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, o R4 es alquenilo C2-12; o R4 es alquinilo C2-12.
R5 es hidrógeno;
En otra realización específica R4 es n-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2-bromo-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluorovinilo. Otra realización específica de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula (I) en la que R3 es un
heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en: ! imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo; ! imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo; ! imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo; ! 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo; ! imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo; ! imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo; ! 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo; ! 1H-imidazol-4-ilo; ! 1H-imidazol-5-ilo; ! isoxazol-4-ilo;
! 1H-pirazol-4-ilo; ! 1H-pirazol-5-ilo; ! 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo; ! 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo; ! piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo; ! 1,3-tiazol-5-ilo; ! [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ilo; ! indolizin-3-ilo. En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y
se selecciona del grupo que consiste en: ! imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo; ! imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo; ! imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo; ! 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo; ! 1H-imidazol-4-ilo; ! 1H-imidazol-5-ilo; ! 1H-pirazol-4-ilo; ! 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo; ! piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo; ! 1,3-tiazol-5-ilo; Dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos p.ej. con un metilo, n-propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, bromo,
cloro, flúor, yodo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, amino,
metilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, 1-pirrolidinilo, ciano, fenilo, bencilo o 3-tienilo.
En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y
se selecciona del grupo que consiste en: 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, 6-(ciclopropiloxi)-2
(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, 6-propoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo, 6-cloroimidazo[2,1
b][1,3]tiazol-5-ilo, 2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 5-cloro-1H-imidazol-4-ilo, 5-bromo-1H-imidazol-4-ilo, 435 bromo-1H-imidazol-5-ilo, 4-cloro-1H-imidazol-5-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1-metil-1H-imidazol-5-ilo, 4-cloro-1-metil-1H
imidazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo. Otra realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula (I) en la que R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y es un imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo sustituido o no sustituido.
Dicho imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido p.ej. con un metilo, ciclopropilo, bromo, cloro, flúor, yodo.
En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en: imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 2cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo.
En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en 6-bromo-2-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 6-bromo-2-ciclopropil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 2,5-dicloro-1H-pirrol-1-ilo, 2-cloro-5-metoxi-1H-bencimidazol1-ilo, 5-bromo-2-cloro-1H-bencimidazol-1-ilo o 2,5-dicloro-1H-bencimidazol-1-ilo.
R4 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno.
R3 se selecciona del grupo que consiste en;
!
imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
!
imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;
!
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
!
3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;
!
1H-imidazol-4-ilo;
!
1H-imidazol-5-ilo;
!
1H-pirazol-4-ilo;
!
1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;
!
piridin-3-ilo;
!
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo;
!
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo;
!
1,3-tiazol-5-ilo;
y está opcionalmente sustituido con metilo, n-propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, bromo, cloro, flúor, yodo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, amino, metilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, 1-pirrolidinilo, ciano, fenilo, bencilo o 3-tienilo.
R4 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno o un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno.
R3 se selecciona del grupo que consiste en
! 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo;
! 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo;
! 1H-pirrol-1-ilo;
! 2-cloro-1H-bencimidazol-1-ilo; opcionalmente sustituido con trifluorometilo, ciclopropilo, bromo, cloro, flúor, metoxi o ciano. Otra realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es un heterociclo aromático de 5 miembros unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C;
R4 es alquilo C1-12; R5 es hidrógeno;
En esta realización en la que R3 es un heterociclo aromático de 5 miembros unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C, los restos específicos R3 se pueden seleccionar de 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1Himidazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-ilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, cloro, bromo, amino, metilamino, dimetilamino, (2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il)metilo, 1-pirrolidinilo, amido, ciano, metoxi, fenilo, 4-metilfenilsulfonilo, bencilo o 2-(bencilamino)-2-oxoetilo.
En esta realización, más restos específicos R3 se seleccionan de 2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-ilo; 2-pirrolidin-1-il-1,3tiazol-5-ilo; 5-bromo-1H-imidazol-4-ilo; 5-cloro-1H-imidazol-4-ilo; 1H-imidazol-5-ilo; 1-metil-1H-imidazol-5-ilo; 4bromo-1-metil-1H-imidazol-5-ilo; 4-cloro-1H-imidazol-5-ilo; 4-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-ilo; 4-ciano-1-metil-1Himidazol-5-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo; 3-metil-1H-pirazol-4-ilo.
En esta realización, la mayor parte de los restos específicos R3 se seleccionan de 5-bromo-1H-imidazol-4-ilo; 5cloro-1H-imidazol-4-ilo; 1H-imidazol-5-ilo; 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-ilo; 4-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-ilo; 1Hpirazol-4-ilo.
También en esta realización, un resto específico R4 es n-propilo. Los compuestos específicos de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en: 1-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-bencimidazol-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[8-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-isopropoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(benciloxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-ciclopropil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona: 1-{[6-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-hidroxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metiltio)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilsulfinyl)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-amino-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(etilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1{[6-propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-pirrolidin-1-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-(isopropilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6-(propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2-fluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2,2-difluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona;
1-[(6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(butilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclobutilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-etoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-isopropoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclobutilmetoxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropiloxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-propoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 3-{[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1-il]metil}-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrilo; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-tien-3-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidln-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-fenil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-({1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetamida; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carbonitrilo;
1-[(4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2,4-dicloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo;
5 1-[(4-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-2-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-3-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
10 1-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
15 1-[(7-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
20 1-(isoxazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
25 1-[(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-tien-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
30 1-[(6-bromo-2-terc-butilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-terc-butil-6-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-6-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
35 1-[(2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-({6-[(1E)-hex-1-enil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}metil)-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6-(feniletinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
5 1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-metoxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona;
10 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-bromofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona;
15 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona;
20 1-{[6-cloro-2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona;
25 4-propil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(bencilamino)piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-aminopiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
30 1-[(2-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-benzoil-6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
35 1-[(6-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(7-oxido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-(1,3,4-tiadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
4-propil-1-{[trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona;
1-[(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
1-[(2-fluoroindolizin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
Los compuestos de la presente invención son para uso como un medicamento, en particular para un trastorno que se selecciona del grupo que consiste en epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor, temblor hereditario, tics sencillos o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Los trastornos específicos son epilepsia, discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, dolor crónico, dolor neuropático.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diferentes restos químicos que constituyen los compuestos según la invención y se pretende que aporten uniformidad a todo lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones y a menos que se indique expresamente otra cosa la definición proporciona una definición más amplia.
"Alquilo C1-12” o “alquilo C1-6” se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 12 o 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de este término los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, nhexilo, trifluorometilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (p.ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p.ej., naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillos saturado o insaturado que contiene, en adición a los átomos de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno y/o azufre. "Heterociclo" incluye tanto "heteroarilo" como "heterocicloalquilo".
Los heterociclos específicos comprenden los siguientes
1H-bencimidazol-6-ilo
1H-bencimidazol-7-ilo
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo
imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo
imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo
imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo
imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo
3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo
1H-imidazol-4-ilo
1H-imidazol-5-ilo
1H-indol-2-ilo
1H-indol-3-ilo
1H-indol-4-ilo
1H-indol-7-ilo
isoxazol-4-ilo
1H-pirazol-4-ilo
1H-pirazol-5-ilo
1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo
1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo
piridazin-4-ilo
piridin-2-ilo
piridin-3-ilo
piridin-4-ilo
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo
1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo
1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo
1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo
1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo
1,3,4-tiadiazol-2-ilo
1,3-tiazol-5-ilo
[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-ilo
[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ilo
indolizin-3-ilo
en los que el asterisco * indica el punto de unión.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillos condensados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidrobenzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, imidazopirimidina, imidazopiridazina, imidazotiazol, imidazotiadiazol.
"Alquenilo C2-6” se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenílica. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (vinilo, -CH=CH2), n2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares.
"Alquinilo C2-6” se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinílica, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH), y similares.
"Cicloalquilo C3-8” se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un único anillo (p.ej., ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (p.ej., norbomilo).
Los cicloalquilos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-8 según la definición anterior, en el cual 1 a 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O, S, NR, siendo definido R como hidrógeno o alquilo C1-6. Los heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1metilpiperazina, morfolina, y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo".
"Amino" se refiere al grupo-NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Amido" se refiere al grupo -C(=O)NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Sulfanilo" se refiere al grupo -SR donde R es “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", ”arilo" o "heteroarilo".
"Sulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)R donde R es “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", "arilo" o "heteroarilo".
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2R donde R es “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, “cicloalquilo C3-8”, "heterocicloalquilo", "arilo" o "heteroarilo".
"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Sustituido o no sustituido": A menos que se indique otra cosa por la definición del sustituyente individual, los grupos indicados antes, como grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en “alquilo C1-6”, “alquenilo C2-6”, “alquinilo C2-6”, "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "amino", "arilo", "heteroarilo", "alcoxi", "halógeno", ciano, hidroxi, mercapto, nitro, "amido", "sulfanilo", "sulfinilo", "sulfonilo" y similares.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales de ácidos o bases no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I que se presenta en su forma libre como una base, se puede obtener tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halohídrico tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, trifluoroacético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sales de adición de base, no tóxicas, terapéuticamente activas, p.ej. sales metálicas o sales de aminas, por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas de sales básicas apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiados.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en forma de solvatos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Muchos de los compuestos de fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, donde dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
La invención se refiere también a todas las formas estereoisómeras tales como formas enantiómeras y diaestereoisómeras de los compuestos de la fórmula I o sus mezclas (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros).
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende englobar dicho compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas, a menos que una forma isomérica particular sea citada específicamente.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque dichas formas no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir también en formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La invención incluye también dentro de su alcance formas pro-fármaco de los compuestos de la fórmula I y sus diferentes sub-campos y sub-grupos.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética.
A. Según una realización, los compuestos que tienen la fórmula general I se pueden preparar por cloración de un compuesto de la fórmula II y la reacción del correspondiente derivado de la fórmula III con un heterociclo de la
fórmula R3H, o por condensación directa de un compuesto de la fórmula II con un heterociclo de la fórmula R3H, según la ecuación:
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones dadas anteriormente para los compuestos de la fórmula 5 I.
Cuando R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante su átomo de N, esta condensación se realiza mejor en condiciones básicas utilizando bases fuertes como LiH o NaH, en DMF, THF o similares.
La síntesis de los intermedios de la fórmula III se puede llevar a cabo utilizando cloruro de tionilo (o cualquier otro agente de cloración tal como HCl, POCl3, PCl5...) puro o en tolueno a una temperatura que varía de 20 °C a 80 °C.
10 La condensación de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula R3H se puede realizar en 1,1',2,2'-tetracloroetano, tolueno, dioxano en presencia de un ácido Lewis tal como AlCl3 a una temperatura que varía de 20 °C a 80 °C.
La condensación directa de un compuesto de la fórmula II con un heterociclo de la fórmula R3H se puede realizar según cualquier método conocido por los expertos en la técnica (p.ej. PTSA/tolueno o TFA, o por el uso de una
15 cantidad catalítica de cloruro de N,N-dietilcarbamoilo en acetonitrilo bajo irradiación de microondas).
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar por hidroxialquilación de un compuesto de la fórmula V con un derivado carbonilo de la fórmula IV según la ecuación
en la que R1, R2, R4 y R5 se definen como se han descrito anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Esta
20 reacción se puede realizar calentando el derivado V de pirrolidona con el aldehído IV (o su equivalente sintético tal como paraformaldehído en el caso de formaldehído) en presencia de un ácido o una base tal como CF3CO2H o NaOH. Los compuestos de la fórmula II se pueden generar también in situ utilizando tecnología de microondas.
B. Según otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en la que R2 es H, se pueden
preparar por aminación reductora del aldehído de la fórmula VI con un derivado aminoácido de la fórmula VII según 25 la ecuación:
en la que R1, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas anteriormente, y R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un átomo de metal (tal como Ba2+ o Na+).
En los compuestos de la fórmula VII, R4 puede formar junto con R5 y la cadena lateral de amino-butirato un ciclo, que 30 lleva a un derivado de la fórmula (VIIa)
en la que R6, R7, R8, R9 y R10 tienen las mismas definiciones descritas anteriormente.
Esta reacción se puede realizar utilizando las condiciones descritas en Abdel-Magid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Synlett (1994), 81-83.
La síntesis de los compuestos de las fórmulas VI, VII y VIIa se puede realizar utilizando el procedimiento estándar descrito en la bibliografía o conocido por los expertos en la técnica.
C. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por alquilación de un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula V según la ecuación
10 en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente Br o Cl; R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones dadas anteriormente para los compuestos de la fórmula I.
Esta reacción se puede realizar en presencia de una base fuerte, preferiblemente hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0 y 40 ºC, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF, en una atmósfera inerte, o como se describe en la patente GB 1.309.692 (UCB). La síntesis de los compuestos de la fórmula VIII se puede realizar utilizando el
15 procedimiento estándar descrito en la bibliografía o conocido por los expertos en la técnica.
D. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por condensación de una amina de la fórmula IX con un derivado ácido halogenado de la fórmula X, o por aminación reductora de una hidroxilactona de la fórmula XI o XII con una amina de la fórmula IX, según la siguiente ecuación
20 En los compuestos de la fórmula X, X1 representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de yodo o de cloro, X2 representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro. Esta reacción se puede realizar como se describe en la Solicitud de Patente GB 2225322 A, o según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
La síntesis de los compuestos de la fórmula IX se puede realizar utilizando el procedimiento estándar descrito en la 25 bibliografía o conocido por los expertos en la técnica.
E. Según otra realización, algunos compuestos de la fórmula I en la que R3 es un grupo de la fórmula
en la que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo amino y el asterisco * indica el punto de unión del anillo R3, se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIII por tratamiento con una solución acuosa ácida o con un agente de alquilación respectivamente, como sigue:
Los compuestos de la fórmula XIII se pueden sintetizar según el método descrito en el punto B.
F. Según otra realización, algunos compuestos de la fórmula I en la que R3 es 1-[2-(bencilamino)-2-oxoetil]-1Himidazol-5-ilo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XIII según la ecuación
La hidrólisis básica y la aminolisis de los compuestos de la fórmula XIV se realizan según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIII por tratamiento con un agente alquilante como se ha descrito anteriormente.
15 G. Según una realización, los compuestos de la fórmula I en la que R3 es
en la que R13 es amino o un grupo amino y el asterisco * indica el punto de unión del anillo R3, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula II con dicloroetileno, seguido por la reacción del derivado aldehído así obtenido de la fórmula XV con una tiourea de la fórmula XVI como sigue:
en la que R1, R2, R4 y R5 se definen como se han descrito anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Esta reacción se puede realizar en ácido sulfúrico concentrado haciendo reaccionar el compuesto II y un dicloroetileno a baja temperatura (tal como 0 °C).
La condensación del aldehído XV con un derivado de tiourea XVI se realiza en un alcohol a reflujo en presencia de una sal yoduro (tal como KI).
H. Según otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I se pueden preparar por transformación del grupo funcional.
(a) el compuesto de la fórmula I en la que R3 es
en donde R14 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo amino, Hal es un átomo de halógeno y el asterisco * indica el punto de unión del anillo R3, se puede preparar a partir del correspondiente compuesto no halogenado de la fórmula I según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(b)
el compuesto de la fórmula I en la que R3 es un 1,3-tiazol-5-ilo 2-sustituido con amino o un grupo amino se puede preparar por reacción de un compuesto de la fórmula I en la que R3 es un 2-halógeno-1,3-tiazol-5-ilo con HCl concentrado o con un derivado amina respectivamente, según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(c)
el compuesto de la fórmula I en la que R3 es un 1,3-tiazol-5-ilo se puede preparar por reacción de un compuesto de la fórmula I en la que R3 es un 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo con nitrito de iso-amilo según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(d)
el compuesto de la fórmula I que lleva al menos un átomo de halógeno sobre el núcleo heteroarilo
donde R1 se define como se ha descrito antes, Hal es un átomo de halógeno y el asterisco * indica el punto de unión del anillo R3, se puede transformar en el correspondiente compuesto de la fórmula I (sustitución de halógeno por hidrógeno, alquino, alquilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, ciano, alquiltio) según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(e)
los compuestos que llevan un resto alquilsulfonilo y alquilsulfóxido se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto sustituido con alquiltio según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(f)
el compuesto de la fórmula I
en la que R1, R2 y R3 se definen como se ha descrito antes se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula I según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(g)
los compuestos que llevan un sustituyente alcoxi en la posición R3 se pueden preparar a partir de los correspondientes derivados hidroxi según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
(h)
los compuestos que llevan un resto N-óxido en la posición R3 se pueden preparar a partir de los correspondientes aza-derivados según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
La presente descripción se refiere a la síntesis de los siguientes intermedios: hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de metilo; 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5 6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-terc-butilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído;
10 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 6-bromo-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído;
15 5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído; 6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-carbaldehído; hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de etilo; 6-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina;
20 3-(bromometil)-6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina; 4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[2-(aminoxi)-2-oxoetil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)acetohidrazida; 4-fenil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona;
25 4-propil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona; 4-(2,3,5-trifluorofenil)-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; {5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetato de etilo;
30 ácido {5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acético; 4-yodo-3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol; 3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído; 3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído; 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído;
35 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-carbaldehído; hidrocloruro de 4-amino-3-(2,3,5-trifluorofenil)butanoato de etilo; 1-({3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
1-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 4-[(piridazin-4-ilmetileno)amino]butanoato de etilo; 4-[(piridazin-4-ilmetil)amino]butanoato de etilo; 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indol;
5 3,3-dibromo-5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-[(6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[(3-nitropiridin-2-il)amino]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[(3-aminopiridin-2-il)amino]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
10 2-cloro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanal; S-4-ciano-1-metil-1H-imidazol-5-carbotioato de etilo; 5-formil-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 4-{[1-(1-tritil-1H-lmidazol-4-il)propil]amino}butanoato de etilo;
15 3-{[(2-metil-1-tritil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}propanoato de etilo; 3-{[(4-metil-1-tritil-1H-imldazol-5-il)metil]amino}propanoato de etilo; 1-(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina; bis[(2-amino-5-clorofenil)acetato] de bario; 5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)furan-2(5H)-ona;
20 1-bencil-5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazina;
25 2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina; 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído; 6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído; 2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído; 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído;
30 (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol; [6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol; (6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol; (2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol; (2-ciclopropil-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol;
35 6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-(4-bromofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(4-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5 6-cloro-2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol; 2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol; 7-cloro-6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-cloro-5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina;
10 7-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(2,2-difluorovinil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
15 (6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol; (5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol; [2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanol; 3-(clorometil)-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(clorometil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina;
20 3-(clorometil)-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 1-[(6-hidroxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 5-bromo-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo;
25 5-bromo-3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo; 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 2,5-dicloro-1H-indol; 1-[(6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 6-bromo-2-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
30 hidrobromuro de ácido (5-cloro-2-imino-1,3-tiazol-3(2H)-il)acético; 3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo; 1-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo; 3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo; 1-(4-metoxibencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato;
35 [3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; [3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-{[3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-{[3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
5 N-(4-metoxibencil)-2-nitroetileno-1,1-diamina; 2-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitro-6-(trifluorometil)isonicotinato de etilo; 2-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitro-6-fenilisonicotinato de etilo; 2-[(4-metoxibencil)amino]-6-metil-3-nitroisonicotinato de etilo; 3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo;
10 3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo; 3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]pyidine-7-carboxilato de etilo; [3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; [3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; [3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol;
15 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-{[3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
20 1-{[3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo; 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo; [6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; 6-bromo-7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
25 1-{[6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; [3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol; 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; [3-(4-metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol;
30 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 3-(4-metoxibencil)-7-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-N,N-dimetiletilenamina; 3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído;
35 1-{[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 6-cloro-8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 6-cloro-7-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina;
8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; 7-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina; N,N-dimetil-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il]etilenamina; N,N-dimetil-2-(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il)etilenamina;
5 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-7-carbaldehído; 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-7-carbaldehído; N,N-dimetil-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]etilenamina; 2-[6-cloro-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]-N,N-dimetiletilenamina; 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído;
10 N,N-dimetil-2-(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)etilenamina; 2-(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)-N,N-dimetiletilenamina; 2-(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)-N,N-dimetiletilenamina; 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído; 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carboxilato de metilo;
15 6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído; 6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carboxilato de metilo; (6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)(metoxi)metanol; [6-cloro-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il](metoxi)metanol; 1-{triisopropilsilil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído;
20 4-propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído; 4-propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-fluoroindolizin-3-il)metanamina; 4-propil-1-(1H-pirrol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
25 1-{[6-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-ciclopropil-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona; 5,7-dicloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 5,7-dicloro-2-ciclopropil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina;
30 5-cloro-2-ciclopropil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 1-(clorometil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; ácido 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxílico; 3-hidroxi-2-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]propanoato de etilo; 2-formil-3-(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)propanoato de etilo;
35 2-bencil-4-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y otros trastornos tales como los mencionados anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, temblor, temblor hereditario, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.
Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que sufre las enfermedades o trastornos mencionados antes, de un compuesto según la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o enfermedad.
El compuesto se administra de forma conveniente en cualquier forma farmacéutica unitaria adecuada, incluyendo pero sin limitación, una que contiene de 3 a 3000 mg, preferiblemente de 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se expresa la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se expresa la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección.
El término "epilepsia", como se usa en la presente memoria, se refiere a una afección crónica neurológica caracterizada por ataques epilépticos recurrentes no provocados. Un ataque epiléptico es la manifestación de una secreción anómala y excesiva sincronizada de una serie de neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término "epilepsia", como se usa en la presente memoria, se puede referir también a un trastorno de la función cerebral caracterizada por la ocurrencia periódica de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se producen en un cerebro normal por afecciones tales como fiebre alta o exposición a toxinas o "epilépticos" cuando se producen sin provocación aparente.
El término "ataque", como se usa en la presente memoria, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debido a la excitación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
La expresión "síntomas parkinsonianos" se refiere a un síndrome caracterizado por la lentitud de movimientos (bradicinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas parkinsonianos se observan en una diversidad de afecciones, más comúnmente en el parkinsonismo idiopático (es decir, enfermedad de Parkinson) pero también después del tratamiento de esquizofrenia, exposición a toxinas/fármacos y lesión cerebral. En general, se aprecia que la patología primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica de la sustancia negra en el cuerpo estriado. Esto ha conducido al amplio uso de agentes de sustitución de dopamina (por ejemplo, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de dopamina) como tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson y dichos tratamientos han tenido éxito aumentando la calidad de vida de los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de sustitución de dopamina tienen limitaciones, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir un deterioro de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición de una variedad de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios anómalos, tales como discinesias.
El término "discinesia" se define como el desarrollo en un sujeto de movimientos anómalos involuntarios. Esto aparece en pacientes con la enfermedad de Huntington, en pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a terapia de sustitución de dopamina crónica, y en pacientes con esquizofrenia expuestos a tratamiento crónico con neurolépticos. Las discinesias, en su conjunto, se caracterizan por el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Un modo en el que pueden producirse discinesias es como un efecto secundario de la terapia de sustitución de dopamina para el parkinsonismo u otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios basales.
El término "migraña", como se usa en la presente memoria, significa un trastorno caracterizado por ataques de cefalea recurrentes que varían ampliamente en intensidad, frecuencia y duración. Los ataques son comúnmente unilaterales y normalmente están asociados con anorexia, nauseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos están precedidos por, o asociados con, alteraciones neurológicas y del estado de ánimo. El dolor de cabeza por migraña puede durar de 4 horas a aproximadamente 72 horas. La Sociedad Internacional de Migraña (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los principales tipos de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas visuales, sensoriales, del habla o motores característicos. En ausencia de dichos síntomas, la cefalea se denomina migraña sin aura.
La expresión "trastornos bipolares", como se usa en la presente memoria, se refiere a los trastornos clasificados como trastornos del estado de ánimo de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª
edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se caracterizan por episodios repetidos (es decir, al menos dos) que se desencadenan espontáneamente en los que se alteran significativamente la hiperexcitabilidad, actividad y estado de ánimo del paciente, consistiendo esta alteración en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y mayor energía y actividad (manía o hipomanía), y en otras ocasiones una bajada del estado de ánimo y menor energía y actividad (depresión). Los trastornos bipolares se dividen en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos bipolares no especificados de otra manera).
La expresión "episodio maníaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un período definido durante el cual existe un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, extenso o irritable con signos de habla acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía", como se usa en la presente memoria, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con menor grado de gravedad.
La expresión "episodio depresivo principal", como se usa en la presente memoria, se refiere a un período de al menos 2 semanas durante el cual existe un estado de ánimo deprimido o una pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con signos de concentración alterada y retraso psicomotor. La expresión "episodio mixto", como se usa en la presente memoria, se refiere a un período de tiempo (de duración de al menos 1 semana) en el cual se cumplen los criterios tanto para un episodio maníaco como para un episodio depresivo principal casi cada día.
La expresión "dolor crónico", como se usa en la presente memoria, se refiere a que la afección se reconoce gradualmente como un proceso de enfermedad distinto de dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor también se puede considerar crónico en el momento en el que el individuo se da cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida en el futuro inmediato. Es probable que la mayoría de los síndromes de dolor crónico impliquen un componente neuropático, que es normalmente más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático" como se usa en esta memoria se refiere al dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un estímulo nocivo cuando no existe tal estímulo reconocible, dando lugar a una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que el sistema del dolor aparece y desaparece por sí mismo.
El término "tics" se refiere a trastornos neurológicos comunes y frecuentemente discapacitantes. Están frecuentemente asociados con dificultades en el comportamiento, incluyendo el trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y control de impulsos. Los tics son movimientos o vocalizaciones de estereotipo no rítmico, involuntario, repentino, rápido, repetitivo. Los tics se manifiestan en una diversidad de formas, con diferentes duraciones y grados de complejidad. Los tics motores sencillos son movimientos rápidos breves que con frecuencia implican sólo un grupo muscular. Los tics motores complejos son movimientos bruscos que implican un grupo de movimientos sencillos o una secuencia más coordinada de movimientos. Los tics vocales sencillos incluyen sonidos tales como gruñidos, aullidos, chillidos y carraspeo. Los tics vocales complejos incluyen sílabas, frases, repeticiones de palabras de otras personas y repeticiones de palabras propias.
La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticonvulsivos se puede determinar en el modelo de ataques audiogénicos. El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial anticonvulsivo de un compuesto por medio de ataques audiogénicos inducidos en ratones susceptibles al sonido, un modelo animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques se producen sin estímulo eléctrico o químico y los tipos de ataques son, al menos parcialmente, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en los seres humanos (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los compuestos de la fórmula I son indicativos de un fuerte efecto farmacológico.
Otro ensayo indicativo de posible actividad anticonvulsivante es la unión al sitio de unión de levetiracetam (LBS) como se describe a continuación en la presente memoria. Como se indica en las solicitudes de Patente de Estados Unidos 10/308.163 y 60/430.372 el LBS ha sido identificado como perteneciente a la familia de las proteínas SV2. Cuando se usa en esta memoria la referencia a "LBS" se debe entender que incluye la referencia a SV2.
La actividad en cualquiera de las indicaciones anteriormente mencionadas se puede determinar por supuesto realizando pruebas clínicas adecuadas de una manera conocida por un experto en la materia pertinente para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear a una dosis diaria eficaz y se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, se mezclan íntimamente uno o más de los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de preparación de compuestos conocidas por los facultativos expertos.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, esto es, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, intratecal, por inhalación o por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, gomas de mascar y similares.
Con este fin, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un emoliente tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención contempla también composiciones que pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o de plástico o recipientes para perfusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también, opcionalmente, un diluyente estéril tal como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiamino-tetra-acético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando métodos que son utilizados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del método de administración. Por lo tanto la cantidad de compuesto de la fórmula I en las composiciones para administración oral es al menos del 0,5 % en peso y puede ser hasta del 80 % en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención se ha encontrado también que los compuestos de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos adicionales que pueden citarse para su uso en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención son agentes antivirales, antiespásticos (por ejemplo, baclofén), antieméticos, antimaníacos estabilizantes del estado de ánimo, analgésicos (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo, mianserin, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina), anticonvulsivos (por ejemplo, ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo, risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo, clorpromazina), bloqueadores del canal de calcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, β-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados del cornezuelo y amantadina.
De particular interés de acuerdo con la presente invención son las combinaciones de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABAA. Los compuestos de la fórmula I muestran un efecto potencializador sobre los compuestos que inducen inhibición neural mediada por los receptores GABAA haciendo posible, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con menores riesgos de efectos adversos.
Los ejemplos de los compuestos que inducen inhibición neural mediada por los receptores GABAA incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides y anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las benzodiazepinas incluyen las 1,4-benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam, y las 1,5benzodiazepinas, tales como clobazam. El compuesto preferido es clonazepam.
Los barbitúricos incluyen fenobarbital y pentobarbital. El compuesto preferido es fenobarbital.
Los esteroides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como acetato de tetracosactida, etc.
Los anticonvulsivos incluyen hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuccinimida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, etc.), ácidos aminobutíricos (por ejemplo, ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), valproato sódico y derivados, carbamazepina y así sucesivamente.
Los compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, pivoxil valproato, valproato sódico, valproato semisódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina y amantadina.
Para las composiciones orales preferidas, la dosificación diaria está en el intervalo de 3 a 3000 miligramos (mg) de los compuestos de la fórmula I.
En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de la fórmula I presente es al menos del 0,5 % en peso y puede ser hasta del 33 % en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la dosificación unitaria está en el intervalo de 3 mg a 3000 mg de los compuestos de la fórmula I.
La dosis diaria puede incluirse dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación de compuesto de la fórmula I y se encuentra generalmente en el intervalo de 3 a 3000 mg. Sin embargo, se debe entender que las dosis específicas se pueden adaptar a casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a discreción del médico.
Los compuestos de unión a LBS proporcionados por esta invención y los derivados marcados de los mismos pueden ser útiles como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de los compuestos de ensayo (por ejemplo, un posible compuesto farmacéutico) para unirse al receptor de LBS.
Los derivados marcados de ligandos de LBS proporcionados por esta invención pueden ser útiles también como radiomarcadores para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía informatizada por emisión de fotón único (SPECT).
La presente invención proporciona por lo tanto adicionalmente ligandos marcados como herramientas para cribar bancos químicos para el descubrimiento de potenciales agentes farmacéuticos, en particular para el tratamiento y prevención de las enfermedades indicadas en esta memoria, sobre la base de la unión más potente a las proteínas LBS/SV2, para localizar proteínas SV2 en los tejidos, y para caracterizar las proteínas SV2 purificadas. Las proteínas SV2 incluyen SV2A, SV2B, y SV2C en donde la SV2A es el sitio de unión del fármaco anti-ataques levetiracetam y sus análogos. Las isoformas de SV2 SV2A, SV2B, o SV2C se pueden derivar de los tejidos, especialmente del cerebro, de cualquier especie de mamífero, incluyendo los seres humanos, ratas o ratones. Alternativamente las isoformas pueden ser versiones clonadas de cualquier especie de mamífero, incluyendo los seres humanos, ratas o ratones, expresadas heterólogamente y utilizadas para ensayos. El método de cribado comprende exponer las membranas de cerebro, tales como las membranas de cerebro de mamíferos o seres humanos, o líneas celulares que expresan proteínas SV2 o fragmentos de las mismas, especialmente SV2A, pero incluyendo SV2B y SV2C, a un agente potencial e incubar las membranas o proteínas o fragmentos y el agente con un compuesto marcado de la fórmula I. El método comprende además determinar si la unión del compuesto de la fórmula I a la proteína es inhibida por el agente potencial, identificando de este modo los compañeros de unión para la proteína. Por lo tanto, los ensayos de cribado hacen posible la identificación de nuevos fármacos o compuestos que interactúan con LBS/SV2. La presente invención proporciona también ligandos fotoactivables de SV2/LBS.
Los ligandos marcados se pueden usar también como herramientas para evaluar el estado de conformación de las proteínas SV2 después de solubilización, purificación y cromatografía. Los ligandos marcados pueden ser marcados directa o indirectamente. Los ejemplos de marcas adecuadas incluyen una radiomarca, tal como 3H, una marca fluorescente, una enzima, europio, biotina y otras marcas convencionales para ensayos de este tipo.
Los ensayos de cribado de la presente invención incluyen métodos para identificar agentes o compuestos que compiten por la unión al LBS (especialmente SV2A). Los compuestos marcados de la fórmula I son útiles en los métodos de la invención como sondas en ensayos para seleccionar nuevos compuestos o agentes que se unan al LBS (especialmente SV2A). En tales realizaciones de ensayo, se pueden utilizar los ligandos sin modificación o se pueden modificar un una variedad de maneras; por ejemplo, por marcado, tal como por la unión covalente o no covalente a un resto que proporciona directa o indirectamente una señal detectable. En cualquiera de estos
ensayos, los materiales pueden ser marcados directa o indirectamente. Las posibilidades para el marcado directo incluyen grupos de marcas tales como: radiomarcas que incluyen pero no se limitan a, [3H], [14C], [32P], [35S] o [125I], enzimas tales como peroxidasa y fosfatasa alcalina, y marcas fluorescentes capaces de monitorizar el cambio en la intensidad de fluorescencia, desplazamiento de la longitud de onda, o polarización de fluorescencia, que incluyen pero no se limitan a la fluoresceina o rodamina. Las posibilidades para el marcado indirecto incluyen la biotinilación de un constituyente seguida por la unión a avidina acoplada a uno de los grupos de marcas anteriores o el uso de anticuerpos anti-ligando. Los compuestos pueden incluir también espaciadores o conectores en los casos en que los compuestos tienen que ser unidos a un soporte sólido. Para identificar los agentes o compuestos que compiten o interactúan con ligandos marcados según la invención por la unión al LBS (especialmente SV2A), se pueden utilizar células intactas, fragmentos celulares o de membrana que contienen SV2A o la proteína SV2 completa o un fragmento que comprende el LBS de la proteína SV2. El agente o compuesto se puede incubar con las células, membranas, proteína o fragmento SV2 antes de, al mismo tiempo, o después de la incubación con L059 o un análogo o derivado del mismo. Los ensayos de la invención se pueden modificar o preparar en cualquier formato disponible, incluyendo cribado de alto rendimiento (HTS) ensayos que monitorizan la unión de L059 o la unión de derivados o análogos del mismo a SV2 o al LBS de la proteína SV2. En muchos programas de cribado de fármacos que analizan bancos de compuestos, son deseables ensayos de alto rendimiento con el fin de maximizar el número de compuestos inspeccionados en un período de tiempo dado. Tales ensayos de cribado pueden utilizar células intactas, fragmentos celulares o de membrana que contienen SV2 así como sistemas libres de células o libres de membranas, tales como pueden ser los derivados con proteínas purificadas o semi-purificadas. La ventaja del ensayo con fragmento de membrana que contiene SV2 o proteínas y péptidos SV2 purificados es que los efectos de la toxicidad y/o biodisponibilidad celular del compuesto de ensayo pueden ser ignorados en general, enfocando principalmente el ensayo en lugar de sobre el efecto del fármaco, sobre el objetivo molecular que se puede poner de manifiesto en una inhibición, por ejemplo, de la unión entre dos moléculas. El ensayo se puede formular para detectar la capacidad de un agente o compuesto de ensayo para inhibir la unión del ligando marcado según la invención a SV2 o a un fragmento de SV2 que comprende el LBS o L059, o derivados o análogos de los mismos, a SV2 o a un fragmento de SV2 que comprende el LBS. La inhibición de la formación del complejo se puede detectar por una variedad de técnicas tales como ensayos de filtración, Flashplates (Perkin Elmer, ensayos de proximidad de centelleo (SPA, Amersham Biosciences). Para los cribados de alto rendimiento (HTS), el ensayo de proximidad de centelleo es un método potente que utiliza microesferas recubiertas con membranas biológicas y no requiere etapas de separación ni de lavado.
Los ligandos marcados son útiles también para evaluar el estado conformacional de SV2 después de solubilización, purificación, y cromatografía. Además, la presente invención proporciona versiones fotoactivables de los ligandos para el marcado y detección en muestras biológicas. Los ligandos fotoactivables se pueden utilizar también para localizar y purificar SV2 de los tejidos, células aisladas, fracciones subcelulares y membranas. Los ligandos fotoactivables se pueden utilizar también para la reticulación de SV2 y la identificación de los dominios de unión de los ligandos LBS.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos. A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los siguientes métodos:
Los espectros de NMR se registran en un espectrofotómetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer provisto de un ordenador Aspect 3000 y una sonda dual 1H/13C de 5 mm o un BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo2 y una sonda triple 1H/13C/15N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d6 (o CDCl3) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se estabiliza con una señal de deuterio de DMSO-d6 (o CDCl3). Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de TMS tomado como patrón interno.
Los análisis de HPLC se realizan utilizando uno de los siguientes sistemas:
! un sistema Agilent 1100 series HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 μm, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100 % de disolvente A (acetonitrilo, agua, H3PO4 (5/95/0,001, v/v/v)) hasta 100 % de disolvente B (acetonitrilo, agua, H3PO4 (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min con una pausa al 100 % de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se realiza a 35 °C.
! un sistema HP 1090 series HPLC montado con una columna HPLC Waters Symetry C18, 250 x 4,6 mm. El gradiente va desde 100 % de disolvente A (MeOH, agua, H3PO4 (15/85/0,001M, v/v/M)) hasta 100 % de disolvente B (MeOH, agua, H3PO4 (85/15/0,001 M, v/v/M)) en 10 min con una pausa al 100 % de B de 10 min. El caudal se fija a 1 ml/min. La cromatografía se realiza a 40 °C.
Las medidas espectrométricas de masas en modo LC/MS se realizan como sigue:
Condiciones HPLC
Los análisis se realizan usando un sistema WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 μm, 250 X 4,6 mm.
El gradiente va desde 100 % de disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta 100 % de disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min con una pausa al 100 % de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min y se usa una abertura de 1/25 justo antes de la fuente API.
Condiciones MS
Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 μg/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas de trampa iónica FINNIGAN LCQ (San Jose, CA, Estados Unidos). La fuente APCI operó a 450 °C y el calentador capilar a 160 °C. La fuente ESI operó a 3,5 kV y el calentador capilar a 210 °C.
Las medidas espectrométricas de masas en modo DIP/EI se realizan como sigue: las muestras se vaporizan calentando la sonda de 50 °C a 250 °C en 5 min. Los espectros EI (impacto electrónico) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrupolar en tandem FINNIGAN TSQ 700 (San Josa, CA, USA). La fuente de temperatura se fija a 150 °C.
Las medidas espectrométricas de masas en un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem TSQ 700 (Finnigan MAT, San Jose, CA, Estados Unidos) en modo GC/MS se realizan con un modelo cromatográfico de gas 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, Estados Unidos) equipado con un inyector fraccionado/no fraccionado y una columna de sílice condensada DB-5MS (15 m x 0,25 mm de D.I., 1 μm) de J&W Scientific (Folsom, CA, Estados Unidos). Se usa helio (pureza de 99,999 %) como gas portador. El inyector (automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia funcionan a 290 y 250 ºC, respectivamente. La muestra (1 μl) se inyecta en modo no fraccionado y la temperatura de la estufa se programa como se indica a continuación: 50 ºC durante 5 min, aumentando hasta 280 ºC (23 ºC/min) y manteniendo durante 10 min. El espectrómetro TSQ 700 funciona en modo de impacto electrónico (EI) o de ionización química (CI/CH4) (intervalo de masas 33 - 800, tiempo de exploración 1,00 segundos). La fuente de temperatura se fija a 150 °C. Se utiliza también un sistema LCMSD VL 1100, de cuadrupolo simple, ionización APCI
o API-ES (Agilent Technologies, USA) equipado con las siguientes columnas de HPLC: Luna C18 5 um 100 x 4,6 mm (Phenomenex, USA) o Hi-Q C18 5 um 100 x 4,6 mm (Peeke Scientific, USA) o Betasil C18 10 um 150 x 4,6 mm (ThermoHypersil, USA). Se realiza también la GC/MS con GC 6890 equipado con FID y 5973 MSD, cuadrupolo simple, ionización EI (Agilent Technologies, USA) equipado con la columna: HP-5MS 30 m x 0,25 mm x 0,25 um (Agilent Technologies, USA).
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación se registra a 25 °C en soluciones al 1 % en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH2Cl2 o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
Los puntos de fusión se determinan en un fusionómetro de tipo Büchi 535 o 545 Tottoli, y están sin corregir, o por la temperatura de inicio en un Perkin Elmer DSC 7.
Las separaciones cromatográficas preparativas se realizan en gel de sílice 60 Merck, tamaño de partículas 15-40 μm, referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial Novasep (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes son como se describen en los procedimientos individuales.
Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 μm, 100 x 500 mm usando un instrumento construido en la compañía con diferentes mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a C8 lineales, ramificados o cíclicos a ± 350 ml/min. Las mezclas de disolvente son como se describen en los procedimientos individuales.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
AcOEt
Acetato de etilo
BINAP
(+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
CH3CN
Acetonitrilo
CH2Cl2
Diclorometano
DCE
1,2-dicloroetano
DMF
N,N-Dimetilformamida
MTBE
Metil terc-butil éter
NBS
N-bromosuccinimida
NCS
N-clorosuccinimida
NIS
N-yodosuccinimida
STAB
NaBH(OAc)3
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
Los siguientes ejemplos ilustran cómo se pueden sintetizar los compuestos representados por la fórmula (I). Ejemplo 1. Síntesis de 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 148.
5 1.1. Síntesis de 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2.
Una solución de 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (30 g, 0,236 mol), formaldehído acuoso (37 %, 3,5 equivalentes, 0,826 mol, 71 ml), e hidróxido de potasio (0,05 equivalentes, 0,012 mol, 0,662 g) en 150 ml de etanol se mantiene a reflujo durante 24 horas. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, el producto crudo se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae después con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas se secan
10 sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida para dar el compuesto 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2ona x2 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 100 %.
LC-MS (MH+): 158.
1.2. Síntesis de 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolldin-2-ona 148.
15 Una solución de 5-nitro-1H-indol x3 (100 mg, 1 equivalente, 0,62 mmol), 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (108,27 mg, 1 equivalente, 0,62 mmol), ácido paratoluenosulfónico (11 mg, 0,1 equivalentes, 0,062 mmol) en 5 ml de tolueno se mantiene a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el disolvente a presión reducida y se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa en fase inversa (gradiente: H2O/CH3CN/TFA: 95/5/0,1 (v/v/v) a 5/95/0,1 (v/v/v)) dando 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 148
20 como un aceite incoloro.
Rendimiento: 44 %.
LC-MS (MH+): 302.
Los compuestos 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149 y 150 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 2. Síntesis de 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 153.
2.1. Síntesis de (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil-dietilcarbamato x6.
A una solución de 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (4 g, 25,44 mmol) y trietilamina (1,2 equivalentes, 30,53 mmol, 3,089 g, 4,26 ml) en CH2Cl2 (25 ml) se añade gota a gota una solución de cloruro de dietilcarbamilo (1,1 equivalentes, 27,99 mmol, 3,795 g, 3,55 ml) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente. Se deja reaccionar la mezcla de reacción con agitación y atmósfera inerte durante la noche. Por hidrólisis (15 ml de agua), extracción (CH2Cl2), secado de las capas orgánicas reunidas (MgSO4), filtración y evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil-dietilcarbamato x6 (100 %) que se usa sin ninguna purificación adicional.
1H NMR δH (250 MHz, CDCl3): 0,93 (3H, t), 1,22 (6H, q), 1,4 (4H, m), 2,10 (1H, dd), 2,34 (1H, quintete), 2,53 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,45 (4H, m), 3,65 (1H, dd), 4,78 (2H, q).
2.2. Síntesis de 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 153.
Una solución de indol x4 (117 mg, 1 equivalente, 1 mmol), 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (127 mg, 1 equivalente, 1 mmol), 2-furaldehído x5 (0,33 ml, 4 equivalentes, 4 mmol) y (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil-dietilcarbamato x6 (25 mg, 0,1 equivalentes, 0,1 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calienta 30 minutos en un aparato de microondas (Biotage, 150 W, 130 °C). Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el disolvente a presión reducida, y la mezcla cruda se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2) llevando a 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 153 como un sólido pardo.
Rendimiento: 28 %.
LC-MS (MH+): 323.
Los compuestos 151, 152 y 154 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 3. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 231.
A una solución comercialmente disponible de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina x7 (20,31 mmol, 1,2 equivalentes, 3,19 g) disuelta en TFA (25 ml) se añade 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidln-2-ona x2 (16,93 mmol, 1 equivalente, 2 g). Se calienta la mezcla a 70 °C durante la noche. Se evapora entonces el disolvente a presión reducida. Se añade entonces CH2Cl2 (600 ml) al residuo, y la solución orgánica resultante se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (200 ml). Se seca entonces la fase orgánica sobre MgSO4 y se separan los compuestos volátiles a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 97/3/0,3 (v/v/v)) y se recristaliza en acetonitrilo. Se obtiene 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 231 como un sólido blanco.
Rendimiento: 13 %.
LC-MS (MH+): 258.
Los compuestos 232, 233, 234, 244 y 246 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 4. Síntesis de 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona 7.
A solución de 2-aminopiridina x8 (1 g, 1 equivalente, 10,6 mmol) y bromomalonaldehído x9 (1,6 g, 1 equivalente, 10,6 mmol) en 1.4-dioxano (20 ml) se mantiene a reflujo durante 3 días (se forma imidazo[1,2-a]piridina-35 carbaldehído x10 in situ y no se aísla). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden sucesivamente trietilamina (2,96 ml, 2 equivalentes, 21,25 mmol), hidrocloruro de 4-amino-3-fenilbutanoato de metilo x11 (2,4.4 g, 1 equivalente, 10,6 mmol) y etanol (10 ml). Se deja entonces reaccionar la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, y los disolventes orgánicos se separan a presión reducida. La capa acuosa resultante se extrae con CH2Cl2 y las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran, y se
10 condensan a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/iPrOH: 97/3 (v/v)), se recristaliza después en acetato de etilo llevando a 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilr4fenilpirrolidin-2-ona 7 como un polvo blanco.
Rendimiento: 8 %.
LC-MS (MH+): 292.
15 El hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de metilo x12, útil por ejemplo para la síntesis del compuesto 3, se puede preparar por esterificación del correspondiente ácido según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 28, 29, 155 y 156 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 7.
20 Ejemplo 5. Síntesis de 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 184.
5.1. Síntesis de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina x14.
A una solución de 3-metil-1H-pirazol-5-amina a12 (64,8 mmol, 1 equivalente, 6,3 g) en EtOH (100 ml), en presencia de PTSA, se añade bromomalonaldehído x9 (64,8 mmol, 1 equivalente, 9,79 g). Se calienta la mezcla a 80 °C
25 durante 12 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt: 93/7 (v/v)). Se obtiene 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina x14 como un sólido blanco (4,04 g).
Rendimiento: 30 %.
LC-MS (MH+): 2121214.
30 Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x15
2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 134
x16
6-bromo-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 280/282
x17
6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 274/276
x18
6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 238/240
x19
6-bromo-2-terc-butilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 254/256
x20
6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 230/232
5.2. Síntesis de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído x21.
Se añade POCl3 (1,84 mmol, 1,3 equivalentes, 172 μl) gota a gota a DMF (1 ml) a 0 °C y la solución resultante se agita a 0 °C durante 30 minutos. Después, se añade una solución de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina x14
5 (1,415 mmol, 1 equivalente, 300 mg) en DMF (1 ml) y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se sofoca la reacción con agua (100 ml). El sólido resultante se filtra y se lava con agua para dar 200 mg de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído x21 como un sólido.
Rendimiento: 59 %.
LC-MS (MH+): 240/242.
10 Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x22
2-metilpirazolo[1.5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 162
x23
6-bromo-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 308/310
x24
6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 266/268
x25
2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 214
x26
6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 238
x27
5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 238
x28
2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a)pirimidina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 230
x29
6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-carbaldehído
x30
6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-carbaldehído LC-MS (MH+): 244
5.3. Síntesis de 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 184.
Se obtiene hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de etilo x31 por esterificación del correspondiente ácido carboxílico según cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
15 A una solución de 6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído x21 (0,83 mmol, 1 equivalente, 200 mg) en MeOH (10 ml), se añade hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de etilo x31 (0,916 mmol, 1,1 equivalentes, 192 mg) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade entonces trietilamina (0,916 mmol, 1,1 equivalentes, 128 □l) y se calienta la mezcla a 65 °C. durante 1 hora. Después de este tiempo, se añade borohidruro de sodio (0,916 mmol, 1,1 equivalentes, 34 mg). Se calienta entonces la mezcla de reacción a 65
20 °C durante 2 horas. Se añade agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrae con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml) y se secan sobre MgSO4. Se separan los compuestos volátiles a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 97/3/0,3) para dar 130 mg de 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 184 como un sólido.
Rendimiento: 45 %.
25 LC-MS (MH+): 351/353.
Los compuestos 88, 89, 91, 92, 185, 187 y 193 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 184. Ejemplo 6. Síntesis de 5-cloro-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
35.
6.1. Síntesis de 6-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x35.
Una solución de 6-cloro-3-aminopiridazina x34 (3,16 g, 1 equivalente, 24,2 mmol) y 3-bromo-1,1,1-trifluorobutan-2ona (5 g, 1 equivalente, 24,4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se mantiene a reflujo durante 17 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente y filtración, se separa el disolvente a presión reducida y la mezcla cruda se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/2/0,2 (v/v/v)) llevando a 6-cloro3-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x35.
Rendimiento: 60 %.
LC-MS (MH+): 236/238.
6.2. Síntesis de 3-(bromometil)-6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x36.
Una mezcla de 6-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x35 (3,45 g, 1 equivalente, 14,64 mmol), Nbromosuccinimida (NBS; 2,87 g, 1,1 equivalentes, 16,11 mmol) y azo-bis-iso-butironitrilo (AIBN; 240 mg, 0,1 equivalentes, 1,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se mantiene a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el disolvente a presión reducida y se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2) obteniéndose 3-(bromometil)-6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x36.
Rendimiento: 35 %.
LC-MS (MH+): 315/317.
6.3. Síntesis de 5-cloro-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 35.
A una suspensión de 5-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona x32 (30 g, 1 equivalente, 0,1754 mol) en agua (240 ml), se añade hidróxido de bario (75,15 g, 2,5 equivalentes, 0,4385 mol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 17 horas, se enfría a 0 °C y se añade una solución 6 N de ácido clorhídrico (113 ml) (hasta pH 8). Se calienta la solución resultante a reflujo durante 30 minutos, se enfría a 70 °C en 2 horas y después a 50 °C durante 15 horas. Se enfría progresivamente la suspensión resultante a 0 °C y se recoge el sólido por filtración. Por el posterior lavado del sólido con agua (2 x 90 ml) y secado en estufa de vacío (70 °C) se obtiene bis[(2-amino-5-clorofenil)acetato] de bario x33 como un polvo incoloro (rendimiento: 73 %).
Una mezcla de bis[(2-amino-5-clorofenil)acetato] de bario x33 (1,13 g, 1,5 equivalentes, 3,34 mmol) y 3(bromometil)-6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x36 (0,7 g, 1 equivalente, 2,22 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se mantiene a reflujo durante 9 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra sobre celita y se concentra a presión reducida, se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1 (v/v/v)) y se recristaliza en tolueno para dar 5-cloro1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 35 como un polvo blanco.
Rendimiento: 25 %.
LC-MS (MH+): 401/403/405.
Ejemplo 7. Síntesis de 1-{[6-(bencilamino)piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 229.
7.1 Síntesis de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 228.
Se calienta a 50 °C una solución de 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (0,50 g, 3,93 mmol, 1 equivalente) y 2-cloro-5(clorometil)piridina x37 (0,64 g, 3,93 mmol, 1 equivalente) en acetonitrilo (3 ml). Se añaden NaH (dispersión al 60 % en aceite, 158 mg, 3,93 mmol, 1 equivalente) y acetonitrilo (5 ml) y se agita la solución durante 8 h a 50 °C. Se vierte entonces la mezcla sobre hielo/agua y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1 (v/v/v)) para obtener 790 mg de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2ona 228.
Rendimiento: 80 %.
LC-MS (MH+): 253/255.
El compuesto 224 y la 1-(1-piridin-3-ilpropil)pirrolidin-2-ona racémica se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 228.
Los enantiómeros 225 y 226 se pueden preparar a partir de 1-(1-piridin-3-ilpropil)pirrolidin-2-ona racémica por separación mediante cromatografía quiral.
7.2. Síntesis de 1-{[6-(bencilamino)piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 229.
A una solución de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 228 (100 mg, 0,396 mmol, 1 equivalente), bencilamina (65 μl, 0,61 mmol, 1,6 equivalentes) y carbonato de potasio (274 mg, 1,98 mmol, 5 equivalentes) se añade una solución en agitación de Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 18 mg, 0,02 mol, 0,05 equivalentes) y BINAP (13 mg, 0,02 mol, 0,05 equivalentes) en 2 ml de 1,4-dioxano. Se calienta la mezcla a reflujo durante 36 h, se filtra y se concentra. Se disuelve el producto crudo en agua y se extrae tres veces con CH2Cl2. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. Se purifica el crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH: 97/3/0,3 (v/v/v)) para obtener 14 mg de 1-{[6-(bencilamino)piridin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 229.
Rendimiento: 11 %.
LC-MS (MH+): 324.
Ejemplo 8. Síntesis de 1-{[2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona 252.
8.1. Síntesis de 4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x38.
Se sintetiza 4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x38 a partir de nitrometano y 3-(2,3,5-trifluorofenil)acrilato de etilo según la metodología descrita en Kenda B. et al., J. Med. Chem. (2004), 47, 530-549.
8.2. Síntesis de 1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 250.
En un matraz de tres bocas de 250 ml provisto con un agitador magnético y un embudo de adición, en atmósfera inerte, se suspenden 1,04 g (0,026 mol) de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, lavado con hexano) en THF (80 ml) a 0 °C. Se añade gota a gota el compuesto x38 (4 g, 0,0183 mol), disuelto en THF, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añade una solución de 2-cloro-5-(clorometil)-1,3-tiazol x39 (3,12 g, 0,0186 mol) en THF y se agita la solución a 50 °C durante la noche. Se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve en CH2Cl2, se añade salmuera y la capa acuosa se extrae dos veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. Se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99,5/0,45/0,05 (v/v/v)) para obtener 3,7 g de 1-[(2-cloro-1,3tiazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona pura 250.
Rendimiento: 57 %.
LC-MS (MH+): 347/349.
8.3. Síntesis de 1-{[2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona 252.
En un vaso de 50 ml sellado, se disuelve 1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 250 (0,1 g, 0,3 mmol) en MeOH (3 ml). Se añaden metóxido de sodio (3 mg, 0,06 mmol) y una solución de metilamina (0,09 g, 3 mmol) en MeOH. Se cierra el vaso y se calienta a 95 °C durante 48 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y se recoge el residuo en CH2Cl2 y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con CH2Cl2, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a vacío. Se recristaliza el producto crudo en AcOEt para obtener 185 mg de 1-{[2-(metilamlno)-1,3-tiazol5-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 252.
Rendimiento: 57 %.
LC-MS (MH+): 342.
Ejemplo 9. Síntesis de 4-propil.1-(1,3,4-tiadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 247.
9.1. Síntesis de 1-[2-(aminoxi)-2-oxoetil]-4-propilpirrolidin-2-ona x40.
Se sintetiza 1-[2-(aminoxi)-2-oxoetil]-4-propilpirrolidin-2-ona x40 a partir de bromoacetato de etilo y 4-propilpirrolidin2-ona según la metodología descrita en Kenda B. et al. (J. Med. Chem. (2004), 47, 530-49).
9.2. Síntesis de 2-(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)acetohidrazida x41.
En un matraz de tres bocas de 250 ml provisto con un agitador magnético, se añade hidrato de hidrazina (5,78 g, 0,18 mol, 3 equivalentes) a una solución de 1-[2-(aminoxi)-2-oxoetil]-4-propilpirrolidin-2-ona x40 (11,99 g, 60,29 mmol) en EtOH (125 ml). Se calienta la mezcla 4 h a reflujo, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con salmuera y se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para obtener 11,0 g de 2-(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)acetohidrazida x41.
Rendimiento: 83 %.
LC-MS (MH+): 200.
9.3. Síntesis de 4-propil-1-(1,3,4-tiadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 247.
En un vaso de 25 ml, se agita durante la noche a temperatura ambiente una mezcla de 2-(2-oxo-4-propilpirroildin-1il)acetohidrazida x41 (0,5 g, 2,5 mmol) y ácido acético (5 ml) y se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en AcOEt, se lava con una solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Se satura la fase acuosa con NaCl, se extrae con una mezcla de CH2Cl2 y MeOH (9/1 (v/v)), se satura de nuevo con Na2CO3 y se vuelve a extraer con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. Se disuelve el intermedio crudo (2,3 mmol) en 40 ml de dioxano, se añade P2S5 (0,51 g, 2,3 mmol) a 0 °C y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 9,5 h. Se evapora el disolvente y se purifica el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4,5/0,5 (v/v/v)) para dar 88 mg de 4-propil-1-(1,3,4-tiadiazol-2ilmetil)pirrolidin-2-ona 247.
Rendimiento: 16 %.
LC-MS (MH+): 226. Ejemplo 10. Síntesis de hidrocloruro de 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona 119.
10.1. Síntesis de 4-fenil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona x44.
En un matraz de tres bocas de 500 ml provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se agitan a temperatura ambiente hidrocloruro de 4-amino-3-fenilbutanoato de etilo x42 (sintetizado como se describe en la solicitud de patente EP1265862, 6,2 g, 38 mmol), 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldehído x43 (Dolensky B., Kirk K.L., Collect. Czech. Chem. Commun. (2002), 67, 1335-1344; 8,2 g, 36,1 mmol) y MeOH (150 ml). Se añaden en porciones trietilamina (3,9 ml, 41,85 mmol) y NaBH4 (1,06 g, 41,8 mmol). Se agita la mezcla a 45 °C durante 3 h, después a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden CH2Cl2 (300 ml) y agua (300 ml), se extrae la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de NH4Cl (2 x 150 ml), se secan, se filtran y se concentran a vacío. El producto crudo se recristaliza en AcOEt para obtener 4-fenil-1[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona x44.
Rendimiento: 36 %.
LC-MS (MH+): 484.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x45
4-propil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 450
x46
1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 408
x47
4-(2,3,5-trifluorofenil)-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 538
10.2. Síntesis de hidrocloruro de 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona 119.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve 4-fenil-1[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona x44 (2 g, 4,1 mmol) en CH3CN (20 ml) y se añade Mel (283 μL, 4,5 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente y se añaden dos porciones adicionales de Mel (283 μl y 500 μl) después de 40 h y 46 h. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se concentra la mezcla y se disuelve en una mezcla 1/1 de AcOH y agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, se filtra la mezcla y se evapora a sequedad (por destilación azeotrópica con tolueno). Se disuelve el residuo en una solución de HCl a pH 1 (25 ml) y se extrae con CH2Cl2 (3 x 50 ml). La fase acuosa se lleva a pH 10 añadiendo K2CO3 sólido y se extrae de nuevo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para dar 1 g de producto crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (60 g de SiO2, CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 94/5,4/0,6 (v/v/v)) para dar 0,5 g de 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona. Esta base libre se trata con una solución 3,6 M de HCl (5 ml), y el sólido resultante se recristaliza en CH3CN para llegar a hidrocloruro de 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona 119.
Rendimiento: 33 %.
LC-MS (MH+): 256.
Los compuestos 116, 121 y 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x48 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 119.
Ejemplo 11. Síntesis de 1-[(2,4-dicloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 129.
La síntesis de 1-[(2,4-dicloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 129 se realiza por cloración de 1[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 121 con 2 equivalentes de N-clorosuccinimida en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica.
LC-MS (MH+): 290/292/294.
Ejemplo 12. Síntesis de N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetamida 124.
12.1. Síntesis de hidrocloruro de {5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetato de etilo x49.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade bromoacetato de etilo (560 μl, 4,95 mmol) a una solución de 4-propil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona x45 (1,5 g, 3,3 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Se agita la mezcla a 40 °C durante 3 h, se añaden 1,65 mmol de bromoacetato de etilo y se continúa agitando durante 48 h a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla a vacío, se añaden 20 ml de una mezcla 1/1 de ácido acético y agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla, se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en 25 ml de HCl diluido (pH 1). Se lava la fase acuosa con CH2Cl2, se basifica a pH 10 por adición de Na2CO3 sólido y se extrae tres veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía en placa fina sobre placas preparativas (CH2Cl2/EtOH: 90/10 (vlv)) para dar 275 mg de {5[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetato de etilo (30 %). Se obtiene hidrocloruro de {5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetato de etilo x49 por tratamiento con una solución de HCl en Et2O y recristalización en CH3CN/AcOEt.
Rendimiento: 16 %.
LC-MS (MH+): 294.
12.2. Síntesis de ácido {5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acético x50.
En un matraz de tres bocas de 250 ml, provisto con un agitador magnético, se disuelve hidrocloruro de {5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetato de etilo x49 (5,19 g, 0,018 mol) en HCl 2 M (150 ml) y se calienta a 40 °C durante 20 h. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad para obtener el ácido crudo x50 (6,19 g) que se usa tal cual en la siguiente etapa.
LC-MS (MH+): 266.
12.3. Síntesis de N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetamida 124.
En un matraz de tres bocas de 10 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve ácido {5[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acético x50 (0,1 g, 0,33 mmol) en DMF (1 ml). Se añaden trietilamina (0,1 ml, 0,66 mmol), bencilamina (37 μl, 0,33 mmol) y TBTU (0,16 g, 0,33 mmol) y se agita la mezcla durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añade una cantidad adicional de bencilamina (0,0165 mmol) y se continúa agitando durante la noche. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH/NH4OH: 90/9/1 (v/v/v)). Se trata el producto con una solución metanólica de HCl y el sólido obtenido se recristaliza en acetonitrilo para obtener N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1il}acetamida 124.
Rendimiento: 43 %.
LC/MS (MH+): 355. Ejemplo 13. Síntesis de 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona 167.
13.1. Síntesis de 4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol x52.
En un vaso de reacción de 250 ml, se disuelven 3,5-dimetil-1H-pirazol x51 (0,5 g, 5 mmol), I2 (0,79 g, 30 mmol) y CAN (1,71 g, 3 mmol) en 70 ml de CH3CN y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en AcOEt y se lava con una solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 y salmuera. La fase acuosa se vuelve a extraer con AcOEt y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad para obtener 1,15 g (100 %) de 4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol crudo x52, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (MH+): 223.
13.2. Síntesis de 4-yodo-3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol x53.
En un vaso de reacción de 50 ml bajo argón, se añade una solución de 4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol crudo x52 (1,15 g, 5,2 mmol) en 25 ml de CH2Cl2 seco a cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (1,18 g, 6,2 mmol). Se añade piridina (0,42 ml, 5,2 mmol) y se agita la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexano: 70/30 (v/v)) para obtener 4-yodo-3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol x53 (1,44 g).
Rendimiento: 74 %.
LC-MS (MH+): 377.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x54
4-yodo-3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol LC-MS (MH+): 363
x55
4-yodo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol LC-MS (MH+): 349
13.3. Síntesis de 3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído x56.
En un vaso de reacción, en atmósfera inerte, se disuelve 4-yodo-3,5-dimetil-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol x53 (1,44 g, 3,8 mmol) en THF seco (10 ml) y se enfría a -73 °C. Se añade gota a gota una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (9,6 mmol, 4,8 ml) y se agita la mezcla a -73 °C durante 1 h. Después se añaden 0,44 ml de DMF (5,7 mmol) y se agita la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se añade DMF adicional (1,9 mmol) y se continúa agitando durante 16 h. Se sofoca la mezcla de reacción con una solución saturada de NH4Cl, se extrae tres veces con CH2Cl2, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a vacío para dar 0,88 g de 3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído crudo x56, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 82 %.
LC-MS (MH+): 279.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x57
3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4carbaldehído LC-MS (MH+): 265
x58
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído LC-MS (MH+): 251
x59
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-carbaldehído LC-MS (MH+): 251
13.4. Síntesis de 1-({3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x61.
En un matraz de tres bocas de 100 ml provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelven 3,5dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído x56 (0,87 g, 3,1 mmol) e hidrocloruro de 4-amino-3-(2,3,5trifluorofenil)butanoato de etilo x60 (sintetizado a partir de nitrometano y 3-(2,3,5-trifluorofenil)acrilato de etilo por la misma metodología descrita en Kenda et al., J. Med. Chem. (2004), 47, 530-49; 0,94 g, 3,1 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). Se añaden trietilamina (0,86 ml, 6,3 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,33 g, 6,3 mmol) y la mezcla heterogénea se convierte en una solución. Después de 16 h a temperatura ambiente, se añaden dos porciones adicionales de NaBH(OAc)3 (1,6 mmol después de 16 h y 3,2 mmol después de 48 h) y se añaden 1,6 mmol de trietilamina después de 24 h agitando a temperatura ambiente. Se sofoca la reacción con agua y la fase acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4,5/0,5 (v/v/v)) para obtener 0,83 g de 1-({3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x61.
Rendimiento: 55 %.
LC-MS (MH+): 478.
Los compuestos 158, 159, 160, 161, 163, 165, 169, 175, 176, 179, 180 y 1-({3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x62 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto x61.
13.5. Síntesis de 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona 167.
En un matraz de 100 ml provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve 1-({3,5-dimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x61 (0,83 g, 1,7 mmol) en THF (40 ml). Se añade una solución1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,7 ml, 1,7 mmol) y se calienta la mezcla a 85 °C durante 48 h. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en agua. Se extrae la fase acuosa seis veces con éter dietílico y las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice y se recristaliza en AcOEt para dar 77 mg de 1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 167.
Rendimiento: 14 %.
LC-MS (MH+): 324.
Los compuestos 164, 168 y 181 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto x61.
Los enantiómeros 171 y 172 se pueden obtener después de la separación por cromatografía quiral (Chiralpak AD; hexano/iPrOH/Et2NH: 90/10/01 (v/v/v)) del compuesto racémico 164.
Ejemplo 14. Síntesis de 1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 170.
En un matraz de tres bocas de 25 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade 1(clorometil)-4-propilpirrolidin-2-ona x63 (0,136 g, 0,77 mmol) gota a gota a una suspensión de AlCl3 (0,033 g, 0,25 mmol) en TCE (tricloroetileno) a 0 °C. En otro matraz de tres bocas de 25 ml, provisto con un agitador magnético y
condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve 1-metil-1H-pirazol-5-amina x64 (0,05 g, 0,51 mmol) en TCE (10 ml) y se calienta la mezcla a 65 °C. A esta temperatura, se añade gota a gota la solución que contiene el compuesto x63 y AlCl3 y se calienta la mezcla a 80 °C durante 16 h. Se añaden agua y CH2Cl2, se sube el pH a 8 con bicarbonato de sodio y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice, después por cromatografía preparativa en fase inversa para obtener 19 mg de 1-[(5amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 170.
Rendimiento: 16 %.
LC-MS (MH+): 237.
Ejemplo 15. Síntesis de 1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 183.
15.1. Síntesis de 1-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 182.
Se prepara la 1-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-ilmetil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 182 como en el compuesto x61 partiendo de hidrocloruro de 4-amino-3-(2,3,5-trifluorofenil)butanoato de etilo x60 y 4-bromo-1-metil1H-pirazol-5-carbaldehído x65.
LC-MS (MH+): 388/390.
15.2. Síntesis de 1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 183.
En un recipiente a presión de 250 ml, en atmósfera inerte, se disuelve 1-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-4(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 182 (0,41 g, 1 mmol) en MeOH (50 ml). Se añade Pd sobre carbón activo (82 mg, 20 % p/p) y se hidrogena la mezcla a una presión de 275,8 KPa a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtra la mezcla sobre Celita y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/1,8/0,2 (v/v/v)) y se recristaliza en éter diisopropílico para obtener 0,18 g de 1-[(1metil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 183.
Rendimiento: 58 %.
LC-MS (MH+): 310.
Ejemplo 16. Síntesis de 1-(piridazin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 222.
16.1. Síntesis de 4-[(piridazin-4-ilmetileno)amino]butanoato de etilo x68.
En un matraz de tres bocas de 25 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelven piridazina-4-carbaldehído x66 (0,93 g, 8,6 mmol) e hidrocloruro de 4-aminobutanoato de etilo x67 (1,58 g, 9,5 mmol) en CHCl3 (15 ml). Se añaden trietilamina (1,3 ml, 9,5 mmol) y MgSO4 (2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se filtra la mezcla, se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar 1,92 g (100 %) de 4-[(piridazin-4-ilmetileno)amino]butanoato de etilo crudo x68, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (250 MHz, DMSO): 1,16 (t, 3H), 1,9 (qt, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,05 (q, 2H), 7,89 (m, 1 H), 8,44 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 9,47 (s, 1 H).
16.2. Síntesis de 4-[(piridazin-4-ilmetil)amino]butanoato de etilo x69.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve 4[(piridazin-4-ilmetileno)amino]butanoato de etilo x68 (1,92 g, 8,7 mmol) en MeOH (20 ml). Se añaden ácido acético (1,1 ml, 8,7 mmol), acetato de sodio (0,71 g, 8,7 mmol) y NaCNBH3 (1,1 g, 17,4 mmol) y la temperatura de la reacción sube a 47 °C. Se agita la mezcla durante 1,25 h a temperatura ambiente, se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 96/5,4/0,6 (v/v/v)) para obtener 0,72 g como una mezcla de 4-[(piridazin-4-ilmetil)amino]butanoato de etilo x69 y 1-(piridazin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 47 en una relación 75/25, que se usa tal cual en la siguiente etapa.
LC-MS (MH+): 224.
16.3. Síntesis de 1-(piridazin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 222.
En un matraz de tres bocas de 25 ml, provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve la mezcla descrita en 16.2 (0,72 g, 75/25 (p/p), 3,4 mmol)) en ácido acético (10 ml) y se mantiene a reflujo durante 4,5 h. Se separa el disolvente por destilación azeotrópica con tolueno, Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 92/8 (v/v)) y se recristaliza en tolueno para dar 127 mg de 1(piridazin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 222.
Rendimiento: 21 %.
LC-MS (MH+):178.
Ejemplo 17. Síntesis de 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 227.
17.1. Síntesis de 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1H-indol x72.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve 5-cloro1H-indol x70 (1,13 g, 7,43 mmol) en DMF seca (20 ml). Se añade a 0 °C, NaH (327 mg, 8,18 mmol, al 60 % en aceite mineral) y se agita la mezcla a esta temperatura durante 0,3 h. Se añade entonces una solución de 3(clorometil)-2-fluoropiridina x71 (obtenida a partir de (2-fluoropiridin-3-il)metanol y SOCl2 (1,3 g, 8,92 mmol)) en DMF (5 ml) y se continúa agitando durante 0,5 h a 0 °C. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y la fase acuosa se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. Por purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt: 9/1 (v/v)) se obtiene 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3il)metil]-1H-indol x72 como un sólido (1,13 g).
Rendimiento: 59 %.
1H NMR (250 MHz, DMSO): 5,5 (s, 2H), 6,5 (s,1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
17.2. Síntesis de 3,3-dibromo-5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona x73.
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade perbromuro de hidrobromuro de piridina (4,04 g, 12,65 mmol) a una suspensión de 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3il)metil]-1H-indol x72 (1,10 g, 4,22 mmol) en t-BuOH. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añade agua y la fase acuosa se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad para obtener 1,79 g de 3,3-dibromo-5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona x73, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 98 %.
1H NMR (250 MHz, DMSO): 5,15 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,30 (d, 1H).
17.3. Síntesis de 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 227.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve 3,3dibromo-5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona x73 (1,79 g, 4,12 mmol) en AcOH (20 ml) y se añade, a 0 °C, cinc pulverizado (2,7 g, 41,2 mmol). Se agita la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente, se
5 filtra sobre Celita y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt: 6/4 (v/v)) para dar 104 mg de 5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 227.
Rendimiento: 35 %.
LC-MS (DIP) (M+˙): 276/278.
Ejemplo 22. Síntesis de 1-{[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 251.
En un tubo sellado provisto con un agitador magnético, se disuelve 1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 250 (0,3 g, 0,87 mmol) en una mezcla de THF (4 ml) y H2O (0,1 ml). Se añaden dimetilamina (0,85 ml, 1,7 mmol) y LiOH.H2O (0,043 g, 1 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h y se calienta a 50 °C durante la noche. Se añade dimetilamina (3 x 3,4 mmol, después 1x 5,1 mmol) después 15 de 24 h, 48 h, 72 h y 96 h calentando. Se evapora el THF, se disuelve el residuo en agua y CH2Cl2, se lleva el pH de la fase acuosa a 9 y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice y se recristaliza en éter diisopropílico para obtener 0,1 g de 1-{[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 251.
Rendimiento: 32 %.
20 LC-MS (MH+): 356.
El compuesto 253 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 23. Síntesis de 5-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2(3H)-ona 254.
La síntesis de 5-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2(3H)-ona 250 se realiza mediante 25 hidrólisis de 1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 254 con HCl concentrado (37 % p/p)
en condiciones clásicas conocidas por los expertos en la técnica.
Rendimiento: 5 %.
LC-MS (MH+): 329.
Ejemplo 24. Síntesis de 1-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 6 y 1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 249.
24.1. Síntesis de 2-cloro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanal x83.
En un matraz de tres bocas de 250 ml, provisto con un agitador magnético, se enfría a -10 °C 1(hidroximetil)pirrolidin-2-ona x82 (15 g, 0,13 mol). Se añade gota a gota ácido sulfúrico concentrado (150 ml). A esta temperatura, se añade 1,2-dicloroeteno (46,73 g, 0,482 mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0 °C. Al final de la adición se agita la mezcla a 40 °C durante 2 h. Se añade agua y se ajusta el pH con K2CO3. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El 2-cloro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanal crudo x83 se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
24.2. Síntesis de 1-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 248.
En un matraz de tres bocas de 500 ml, provisto con un agitador magnético y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve 2-cloro-3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanal crudo x83 (14,13 g, 0,08 mol) en MeOH (150 ml). Se añaden tiourea (6,12 g, 0,08 mol) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) y se agita la mezcla a reflujo durante 48 h. Se añade tiourea (3,04 g, 0,04 mol) y se calienta la mezcla durante otras 72 h. Se evapora el disolvente, se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 95/5 (v/v)) para obtener tres fracciones respectivamente de 3,11 g (A), 0,470 g (B) y 2,45 g (C). La fracción B se recristaliza en EtOH para obtener 143 mg de 1-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 248.
Rendimiento: 9 %.
LC-MS (MH+): 198.
24.3. Síntesis de 1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 249.
En un matraz de tres bocas de 250 ml, provisto con un agitador magnético y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve 1-[(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 248 (1,04 g, 6,8 mmol) en THF (20 ml). Se añade nitrito de isoamilo (1,59 g, 13,6 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 95/5 (v/v)) para dar 405 mg de 1-(1,3-tiazol5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 249.
Rendimiento: 31 %.
GC-MS (M+.): 182.
Ejemplo 25. Síntesis de 1-metil-5-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo 127.
25.1. Síntesis de S-4-ciano-1-metil-1H-imidazol-5-carbotioato de etilo x85.
En un matraz de tres bocas de 1 l, provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se agitan a temperatura ambiente ácido 4-ciano-1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico x84 (24,5 g, 0,162 mol) y CH2Cl2 (500 ml). Se añaden a esta suspensión, etanotiol (13,2 ml, 0,178 mol) y DMAP (1,98 g, 0,016 mol), seguido por DCC (36,77 g, 0,178 mol) en dos porciones. La temperatura aumenta a 35 °C y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade después etanotiol (0,0324 mol) y se continúa agitando durante la noche Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt: 6/4 (v/v)) para dar 29,5 g de S-4-ciano-1-metil-1H-imidazol-5-carbotioato de etilo x85.
Rendimiento: 93 %.
1H NMR (250 MHz, DMSO): 1,37 (t, 3H), 3,13 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,56 (s, 1 H).
25.2. Síntesis de 5-formil-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo x86.
En un matraz de tres bocas de 750 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve S-4ciano-1-metil-1H-imidazol-5-carbotioato de etilo x85 (8 g, 0,041 mol) en 400 ml de acetona. Se añade Pd sobre carbón activo (1,6 g) y se enfría la mezcla a 0 °C. Se añade gota a gota trietilsilano (13,1 ml, 0,082 mol) y se agita la mezcla a 0 °C durante 0,5 h. Se monitoriza la reacción por NMR. Se añaden tres porciones adicionales de trietilsilano (0,041 mol, 0,041 mol y 0,0205 mol) a lo largo de un período de 14 h, 17 h y 19 h respectivamente
mientras se agita a 0 °C. Se filtra la mezcla sobre Celita después del consumo completo del producto de partida. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt: 6/4 (v/v)) para obtener 3 g de 5-formil-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo x86.
Rendimiento: 54 %.
GC-MS (M+.): 135.
25.3. Síntesis de 1-metil-5-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo 127. Se prepara 1-metil-5-{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrilo 127 según el método
descrito en 10.1 partiendo de 5-formil-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo x86 e hidrocloruro de 4-amino-3-(2,3,5trifluorofenil)butanoato de etilo x60. Rendimiento: 25,8 %. LC-MS (MH+): 335. Los compuestos 117 y 122 racémico se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 127. Ejemplo 26. Síntesis de trifluoroacetato de 1-({1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4
propilpirrolidin-2-ona 111.
En un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto con un agitador magnético, un condensador de reflujo y un embudo de goteo, en atmósfera inerte, se disuelven 1,56 g (3,5 mmol) de 4-propil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]pirrolidin-2ona x45 en acetonitrilo (9 ml). Se añade gota a gota a esta solución una mezcla de 1-(clorometil)-4-propilpirrolidin-2ona x63 (0,98 g, 5 mmol) en 9 ml de acetonitrilo que se lleva primero a pH 8 añadiendo trietilamina. Se calienta la mezcla a 75-80 °C durante 32 h, se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en ácido acético (10 ml) y agua (10 ml). Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. Se recoge el residuo con una solución de HCl (pH 2) y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se lleva a pH 8 con Na2CO3 sólido y se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MTBE/CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 45/45/9/1 (v/v/v/v)), el compuesto (0,4 g) se disuelve en CH2Cl2 (10 ml), se trata con ácido trifluoroacético (80 μl), se concentra y se recristaliza en THF/isopropanol para obtener 0,23 g de trifluoroacetato de 1-({1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]1H-imidazol-4-il}metil)-4-propilpirrolidin-2-ona 111.
Rendimiento: 11 %.
LC-MS (MH+): 347.
Ejemplo 27. Síntesis de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida 123.
En un matraz de tres bocas de 25 ml, provisto con un agitador magnético, un condensador de reflujo y un embudo de goteo, en atmósfera inerte, se disuelven 150 mg (0,61 mmol) de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-4-carbonitrilo 122 en MeOH (9 ml) con agua (3 ml) y NaOH acuoso (35 % p/p, 30 μl). Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo 72 h, se enfría a temperatura ambiente y se evapora el disolvente a sequedad. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
96/3,6/0,4 (v/v/v/v)) y se recristaliza en CH2Cl2/hexano para obtener 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-4-carboxamida 123 (0,07 g). Rendimiento: 43 %. LC-MS (MH+): 247. Ejemplo 28. Síntesis de 1-[(4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 126.
28.1. Síntesis de 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 110.
En un matraz de reacción de 50 ml provisto con un agitador magnético, se disuelve 4-propil-1-[(1-tritil-1H-imidazol-4il)metil]pirrolidin-2-ona x45 (1,8 g, 4 mmol) en una mezcla 1/1 de CH3CO2H/H2O (30 ml) y se agita la solución durante 36 h a temperatura ambiente. Se separan la mayor parte de los disolventes a vacío y se disuelve el residuo en HCl 1 N y se diluye con CH2Cl2. Se separa la primera fase orgánica y se ajusta el pH de la fase acuosa a 9 por adición de Na2CO3 sólido. Después se añade CH2Cl2 y se separa la segunda fase orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad, dando 730 mg de 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 110.
Rendimiento: 88 %.
LC-MS (MH+): 208.
Los compuestos 115, 118 y 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona x87 (LC-MS (MH+): 226) se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
El compuesto 139 se obtiene en dos etapas siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 34 seguido por la reacción con MeI como se ha descrito en el ejemplo 28.1.
28.2. Síntesis de 1-[(4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 126.
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto con un agitador magnético y en atmósfera inerte, se disuelve 1-(1Himidazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 110 (500 mg, 2,4 mmol) en una mezcla 1/1 de CH3CN/THF (40 ml) y se enfría la solución a 0 °C. Se añade N-clorosuccinimida (410 mg, 3,1 mmol) en porciones mientras se mantiene la temperatura a 0 °C. Se agita la mezcla durante 18 h a esta temperatura. Se separan la mayor parte de los disolventes a vacío y se disuelve el residuo en HCl 1 N y se diluye con CH2Cl2. Se separa la primera fase orgánica y se ajusta el pH de la fase acuosa a 9 por adición de Na2CO3 sólido. Después se añade CH2Cl2 y se separa la segunda fase orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. Por purificación por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/05/0,5 (v/v/v)) se obtienen 440 mg de 1-[(4-cloro1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 126.
Rendimiento: 76 %.
LC-MS (MH+): 242/244.
Los compuestos 112, 131, 133, 135, 136, 137 y 140 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Se obtiene 1-[(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 128 por bromación de 1-[(1-metil-1Himidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 121 con N-bromosuccinimida utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica.
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 300/302.
Los compuestos 113, 114, 132 y 138 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 29. Síntesis de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carbonitrilo 125.
En un matraz de tres bocas de 2 l, provisto con un agitador magnético y condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelve DMAP (60,4 g, 0,495 mol) en DMF (900 ml) y se enfría la solución a 0 °C. Se añade bromuro de cianógeno (54,4 g, 0,495 mol) en porciones mientras se mantiene la temperatura entre 0 y 10 °C. Se agita la mezcla durante 0,5 h a esta temperatura y se añade una solución de 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2ona 121 (36,5 g, 0,165 mol) en DMF (500 ml). Se calienta la mezcla a 40 °C durante la noche. Se añade el complejo DMAP-BrCN (0,165 mol) en 350 ml de DMF a 5 °C (después de agitar durante 1 h) y se calienta la mezcla a 45 °C durante la noche. Se prepara de nuevo un equivalente del complejo DMAP-BrCN en DMF (150 ml) y se añade a la mezcla a una temperatura comprendida entre 0 °C y 10 °C. Se agita la mezcla a 45 °C durante la noche. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en AcOEt, después se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. Por purificación por cromatografía preparativa sobre gel de sílice se obtienen 13,5 g de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2carbonitrilo 125.
Rendimiento: 33 %.
LC-MS (MH+): 247.
Ejemplo 30. Síntesis de los dos enantiómeros de 1-[1-(1H-imidazol-4-il)propil]pirrolidina-2-ona 106 y 107.
30.1. Síntesis de 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ol x88.
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve yoduro de etilo (1,1 ml, 0,0136 mol) en Et2O (25 ml). A -70 °C, se añade gota a gota una solución 1,5 M de t-BuLi en pentano (17 ml, 0,026 mol). Se agita la mezcla 0,3 h a esta temperatura y 0,75 h a temperatura ambiente. Se añade gota a gota a 0 °C una solución de 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldehído x43 (2 g, 0,00591 mol) en THF (25 ml). Se agita la mezcla durante 1 h y se vierte sobre hielo. Se añade HCl hasta que el pH es ligeramente ácido (pH: 3-5) y la fase acuosa se extrae dos veces con Et2O. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4,5/0,5 (v/v/v)) para obtener 1,21 g de 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ol x88.
Rendimiento: 56 %.
LC-MS (MH+): 369.
30.2. Síntesis de 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ona x89.
En un matraz de tres bocas de 50 ml provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se disuelven 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ol x88 (1,21 g, 3,3 mmol) y MnO2 (2,85 g, 33 mmol) en 20 ml de dioxano y la mezcla se mantiene a reflujo durante 1 h. Se filtra la mezcla sobre Celita y se evapora el disolvente. Por purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/9/1 (v/v/v)) se obtienen 0,96 g de 1(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ona pura x89.
Rendimiento: 80 %.
1H NMR (250 MHz, DMSO): 1,05 (t, 3H), 2,9 (q, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,5 (m, 10), 7,6 (s, 1H).
30.3. Síntesis de 4-{[1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propil]amino}butanoato de etilo x90.
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelve hidrocloruro de 4-aminobutanoato de etilo a17 (1,75 g, 0,0104 mol) en MeOH (30 ml). Se añaden acetato de sodio
(1,28 g, 0,0156 mol), una solución de 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propan-1-ona x89 (0,96 g, 2,6 mmol) en una mezcla de MeOH (7 ml) y Et2O (20 ml), NaBH3CN (0,15 g, 2,34 mmol) y finalmente Na2SO4. Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre Et2O/H2O. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a vacío. El 4-{[1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propil]amino}butanoato de etilo x90 crudo (0,814 g) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 65 %.
LC-MS (MH+): 482.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x91
3-{[(2-metil-1-tritil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}propanoato de etilo LC-MS (MH+): 468
x92
3-{[(4-metil-1-tritil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}propanoato de etilo LC-MS (MH+): 468
30.4. Síntesis de los dos enantiómeros de 1-[1-(1H-imldazol-4-il)propil]pirrolidin-2-ona 106 y 107.
En un matraz de tres bocas de 25 ml provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, en atmósfera inerte, se mantuvo a reflujo durante 48 h una solución de 4-{[1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)propil]amino}butanoato de etilo x90 (0,81 g, 1,68 mmol) en ácido acético (10 ml). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4,5/0,5 a 92/7,2/0,8 (v/v/v)). Se separan los enantiómeros por cromatografía quiral y se recristalizan en AcOEt para obtener 106 (A-1§, 33 mg, rendimiento: 48 %) y 107 (B-1§, 37 mg, rendimiento: 54%).
LC-MS (MH+): 194.
Los compuestos 108 y 109 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 31. Síntesis de 1-[(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 120.
31.1. Síntesis de 1-(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina x94.
En un matraz de tres bocas de 250 ml, provisto con un agitador magnético, un condensador de reflujo y en atmósfera inerte, se disuelve 4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida x93 (1,45 g, 9,5 mmol) a temperatura ambiente en THF anhidro (80 ml). Se añade hidruro de litio y aluminio (685 mg, 18 mmol) en porciones mientras se sube la temperatura a 30 °C. Se agita la mezcla durante 7 h a 60 °C y se enfría a temperatura ambiente. Después se añade isopropanol y se agita la mezcla durante otras 16 horas a temperatura ambiente. En primer lugar se añade HCl al 37 % (p/p) a la mezcla de reacción para alcanzar pH 1, después KOH 5 N para ajustar el pH a 10. Se separan los disolventes a vacío. Se disuelve el residuo en una mezcla de CH2Cl2/MeOH (80/20), se filtra a través de una capa de celita y se concentra a sequedad. Por purificación por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (condiciones: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1 (v/v/v)) se obtienen 500 mg de 1-(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5il)metanamina x94.
Rendimiento: 38 %.
DIP (MH+): 141.
31.2. Síntesis de 1-[(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 120.
En un matraz de tres bocas de 50 ml provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se agitan 1-(4-metoxi1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamina x94 (0,37 g, 2,62 mmol), Na2SO4 (0,37 g, 2,62 mmol) y tamices moleculares pulverizados, en CH2Cl2 (25 ml) a 0 °C. A esta temperatura, se añaden KOH pulverizado (0,53 g, 9,44 mmol) y una solución de bromuro de tetra-n-butil-amonio (48 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Se agita la mezcla durante 0,25 h a 0 °C y se añade gota a gota cloruro de 4-bromobutanoilo (366 μl, 3,14 mmol). Se continúa agitando durante 2 h. Se filtra la mezcla sobre Celita y se evapora a vacío. Se disuelve el residuo en DMF (25 ml) y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,12 g, 3,14 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade una porción adicional de NaH (0,52 mmol) y se agita la mezcla durante 4 horas más a temperatura ambiente. Se diluye entonces la mezcla con 30 ml de CH2Cl2, se filtra sobre Celita y se concentra a sequedad. Se purifica el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4,5/0,5 (v/v/v)) y se recristaliza en éter diisopropílico para obtener 150 mg de 1-[(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona 120. Rendimiento: 27 %. LC-MS (MH+): 210. Ejemplo 32. Síntesis de 4-fenil-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 162.
En un matraz de tres bocas de 250 ml, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se condensan 20 ml de amoníaco líquido y se añade sodio hasta que la solución se vuelve azul. Se añade una solución de 1-[(1-bencil1H-pirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 160 (1 g, 2,6 mmol) en THF (5 ml) y se agita la mezcla a 78 °C durante 5 minutos. Se añaden NH4Cl y agua, se evapora el amoníaco a vacío y se extrae la fase acuosa con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa en fase inversa C18 (CH3CN/H2O/NH4HCO3, gradiente) para obtener 73 mg de 4-fenil-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 162.
Rendimiento: 12 %.
LC-MS (MH+): 242.
Ejemplo 33. Síntesis de 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 173.
33.1. Síntesis de (2-aminofenil)acetato de sodio x96.
En un matraz de tres bocas de 25 ml provisto con un agitador magnético y un condensador de reflujo, se calientan a 100 °C durante la noche oxindol x95 (1 g, 7,5 mmol) y 15 ml de NaOH 4 N (37,5 mmol). Esta solución que contiene ácido (2-aminofenil)acético x96 se usa tal cual en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (MH+): 152.
El bis[(2-amino-5-clorofenil)acetato] de bario x97 se sintetiza según el mismo procedimiento (LC-MS (MH+): 186/188 y (M-H)-:184/186) partiendo de 5-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
33.2. Síntesis de hidrato de 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 173.
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto con un agitador magnético, se disuelve 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirazol-4-carbaldehído x58 (1,65 g, 6,6 mmol) en una mezcla 1/1 de THF/H2O (50 ml) y se añade la solución que contiene ácido (2-aminofenil)acético x96 (1 g, 66 mmol). Se ajusta el pH a 5 con ácido acético y se enfría la mezcla a 0 °C. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (2,10 g, 10 mmol) y se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añade agua y la fase acuosa se extrae tres veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se evaporan. Por purificación del residuo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice y recristalización en AcOEt se obtienen 106 mg de hidrato de 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona puro 173.
Rendimiento: 8 %.
LC-MS (MH+): 214.
Ejemplo 34. Síntesis de 5-cloro-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 174.
En un matraz de tres bocas de 50 ml provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se disuelven 1-[(4metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4-carbaldehído x58 (0,4 g, 1,6 mmol) y bis[(2-amino-5-clorofenil)acetato] de bario x97
5 (0,2 g, 0,4 mmol) en una mezcla1/1 de TFA y CH2Cl2 (10 ml) y se añade Et3SiH (0,26 ml, 1,6 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se añaden 3,2 mmol de Et3SiH. Al final de la reacción, se diluye la mezcla con agua y CH2Cl2, se extrae tres veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa y se recristaliza en AcOEt y Et2O para obtener 9,3 mg de 5-cloro-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 174.
10 Rendimiento: 6 %.
LC-MS (MH+): 248/250.
El compuesto 134 se puede sintetizar como se ha descrito para el compuesto 174.
Ejemplo 35. Síntesis de {[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2ona 33.
Se lava hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 0,82 g, 1,3 equivalentes, 20,5 mmol) tres veces con hexano (15 ml). Se añaden THF (15 ml) a temperatura ambiente a este hidruro de sodio limpio, una solución de 4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona x98 (3,42 g, 23 mmol, 1,4 equivalentes) y 3-(bromometil)-6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina x36 (4,97 mg, 15,8 mmol, 1 equivalente) en THF (15 ml). Después de 3 horas 20 de agitación a temperatura ambiente, se añade una pequeña cantidad de hidruro de sodio con el fin de completar la reacción y se continúa la agitación durante la noche. Se añade entonces agua (25 ml) a la mezcla y se separa el THF por evaporación a presión reducida. Se extrae la capa acuosa por acetato de etilo (2 x 50 ml), la capa orgánica resultante se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (bencina/AcOEt: 50/50) para obtener 4,33 g de {[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3
25 il]metil}-4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona 33.
Rendimiento: 72 %.
LC-MS (MH+): 381/383.
Los compuestos 30, 31, 32, 34 y 50 se pueden sintetizar como se ha descrito para el compuesto 33.
Se puede preparar la 4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x103, usada en la síntesis del compuesto 50, según el siguiente esquema:
(i)
5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)furan-2(5H)-ona x100.
Se agitan juntos ácido glioxílico monohidrato (2,43 g, 26,4 mmol), hidrocloruro de morfolina (3,59 g, 29 mmol) y dioxano (10,5 ml) a temperatura ambiente. Se añade agua (14 ml) y se agita la mezcla de reacción durante unos minutos hasta que se hace homogénea. Se añade 4,4,4-trifluorobutiraldehído x99 (3,16 g, 25,1 mmol) y se agita la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente y en condiciones de reflujo durante la noche. Se diluye la mezcla en terc-butil-metil-éter y se lava con agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con terc-butil-metil-éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío para obtener 5-hidroxi-4(2,2,2-trifluoroetil)furan-2(5H)-ona x100 como un aceite amarillo (3,76 g, 81 %). El producto se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional.
(ii)
1-bencil-5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona x101.
Se añade una solución de 5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)furan-2-ona x100 (3,76 g, 20,4 mmol) en alcohol isopropílico (20 ml) a una solución de bencilamina (2,7 ml, 25,0 mmol) en alcohol isopropílico (20 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 30 °C durante la noche hasta que sea completa. La solución que contiene 1-bencil-5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona cruda x101 se usa tal cual en la siguiente etapa.
(iii) 1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x102.
La solución cruda de 1-bencil-5-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona x101 en alcohol isopropílico (40 ml) se añade a una suspensión de Pd(C) (10 %) (0,53 g) en alcohol isopropílico (40 ml) y la solución resultante se desgasifica con nitrógeno. Se agita la mezcla de reacción bajo hidrógeno (balón) durante 1 día. Se separa el Pd(C) por filtración a través de celita, y los filtrados se concentran a presión reducida. Por purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10/50) se obtienen 1,67 g de 1-bencil-4-(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x102.
1H NMR (CDCl3): 2,16 (3H, m); 2,59 (2H, m); 2,92 (1H, t; J=9,6 Hz); 3,36 (1 H, t, J=9,6 Hz); 4,38 (2H, dd, J=14,4 & 24 Hz); 7,17 (2H, m); 7,27 (3H, m).
(iv) 4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x103.
Se disuelve 1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x102 (1,67 g, 6,5 mmol) en éter dietílico (17 ml) y tercbutanol anhidro (7 ml). Se enfría la solución a -78 °C y se condensa amoníaco (33 ml) en el matraz. Se añade sodio (0,373 g, 16,2 mmol) a la solución en porciones a -78 °C, seguido por el terc-butanol anhidro (7 ml). Se agita la mezcla de reacción a -78 °C durante 2-3 h. Se añade lentamente etanol (50 ml). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se añade cloruro de amonio saturado y se extrae la mezcla con éter (3 veces). Se reúnen las capas orgánicas, se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío para obtener 4(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona x103 como un sólido anaranjado (0,61 g).
Rendimiento: 56 %.
1H NMR (CDCl3): 2,10 (1H, m); 2,21 (2H, m); 2,45 (1H, dd, J=2,4 & 8,4 Hz); 2,75 (1H, m); 3,10 (1H, t; J=8,8 Hz); 3,52 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,11 (H, s ancho).
Ejemplo 36. Síntesis de 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona
62.
36.1. Síntesis de 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina x105.
5 Una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina x104 (24,63 g, 0,19 mol) y 2-bromo-1-ciclopropiletanona (31 g, 0,190 mol, 1 equivalente) en dimetoxietano (400 ml) se mantiene a reflujo en atmósfera inerte durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el disolvente a presión reducida, se recoge el crudo en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida para dar 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina x105 (rendimiento: 42 %) que se usa tal cual
10 en la siguiente etapa. Nótese que además el compuesto del título x105 se puede extraer de la capa acuosa después de neutralización a pH 5 mediante la adición de hidróxido de sodio, extracción con diclorometano, secado (MgSO4), filtración y condensación a presión reducida (se recogen entonces 11,13 g adicionales).
Rendimiento global: 73 % (26,85 g).
LC-MS (MH+): 194/196.
15 Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x106
6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina 1H NMR (DMSO): 2,36 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,94 (s, 1H)
x107
6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2b]piridazina LC-MS (MH+): 208/210
x108
2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2a]piridina LC-MS (MH+): 177
x109
6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2a]piridina LC-MS (MH+): 193/195
36.2. Síntesis de 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído x110.
Se calientan a 60 °C durante 6 días 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina x105 (1,88 g, 9,71 mmol) y hexametiltetramina (HMTE, 13,61 g, 97,09 mmol, 10 equivalentes) en ácido trifluoroacético (75 ml). Después de
20 enfriamiento y evaporación del disolvente a presión reducida, se disuelve el producto crudo en diclorometano (150 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y la capa acuosa resultante se extrae con diclorometano (150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se separa el disolvente por evaporación a presión reducida. El compuesto crudo resultante se purifica por cromatografía preparativa (bencina/AcOEt: 80/20) obteniéndose 0,82 g de 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído x110.
25 Rendimiento: 45 %.
LC-MS (MH+): 222/224.
1H NMR (CDCl3) δ 1,20 (m, 4 H), 2,89 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 10,49 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x111
6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbaldehído LC-MS (MH+): 272/274
x112
6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazina-3carbaldehído 1H NMR (CDCl3) δ 2,15 (m, 1H), 2,42-2,51 (m, 5H), 4,29 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,42 (s, 1H)
x113
2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina3-carbaldehído LC-MS (MH+): 205
x114
6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina3-carbaldehído LC-MS (MH+): 221/223
36.3. Síntesis de (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol x115.
Se añade borohidruro de sodio (5,62 mg, 6,62 mmol, 1,3 equivalentes) gota a gota, a temperatura ambiente, a una solución de 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído x110 (958 mg, 4,32 mmol) en metanol (100
5 ml). Después de 1 hora, se sofoca la reacción con agua (100 ml) y el producto crudo se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida para obtener (6cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol x115 que se usa sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 93 %.
1H NMR δ 0,95 (m, 4 H), 2,24 (m, 1 H), 4,84 (m, 2 H), 5,21 (m, 1 H), 7,28 (d, 9,35 Hz, 1 H), 8,04 (d, 9,35 Hz, 1 H).
10 Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x116
[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metanol LC-MS (MH+): 274/276
x117
(6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin3-il)metanol 1H NMR (CDCl3) δ 2,10 (m, 1H), 2,34-2,56 (m, 5H), 3,81 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,86 (d, 1H)
x118
(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin3-il)metanol LC-MS (MH+): 207
x119
(2-ciclopropil-6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3il)metanol LC-MS (MH+): 223/225
36.4. Síntesis de 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 62.
Una solución de (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol x115 (889 mg, 3,97 mmol), 4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona (643 mg, 4,37 mmol, 1,1 equivalentes) y ácido paratoluenosulfónico (76 mg, 0,40 mmol, 15 0,1 equivalentes) en tolueno (20 ml) se calienta a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, se separa el disolvente a presión reducida, se disuelve el producto crudo en diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lava con agua (150 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (bencina/AcOEt: 60/40) para obtener 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2
20 difluorovinil)pirrolidin-2-ona 62 después de recristalización en éter diisopropílico.
Rendimiento: 28 %.
LC-MS (MH+): 353/355.
Los compuestos 18, 19, 51, 52, 71 y 72 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 62.
Ejemplo 37. Síntesis de 1-{[2-ciclopropil-6-(propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin2-ona 65.
Se calienta durante 1,5 h a reflujo una solución de 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]4-(2,2
5 difluorovinil)pirrolidin-2-ona 62 (340 mg, 0,964 mmol), tercbutóxido de sodio (11,2 mg, 1,16 mmol, 1,2 equivalentes), acetato de paladio (II) (21,6 mg, 0,093 mmol, 0,1 equivalentes) y BINAP (120 mg, 0,193 mmol, 0,2 equivalentes) en tolueno (20 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción cruda. La capa orgánica se lava con agua (2 x 30 ml) y se seca sobre MgSO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y Se purifica el producto crudo por cromatografía preparativa (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 97/3/0,3 (v/v/v)). Se obtiene 1-{[2-ciclopropil-6
10 (propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 65 después de recristalización en diclorometano/hexano.
Rendimiento: 55 %.
LC-MS (MH+): 376.
Los compuestos 66, 67, 68 y 70 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 65.
15 Ejemplo 38. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2ona 42.
Una solución de {[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluoro-vinil)pirrolidin-2-ona 33 (500 mg, 1,31 mmol, 1 equivalente) y metóxido de sodio (142 mg, 2,63 mmol, 2 equivalentes) en metanol (5 ml) se
20 calienta en un aparato de microondas (300 W, T 150 °C) hasta conversión completa (0,5 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (10 ml) y se separa el metanol a presión reducida. Por la posterior extracción con diclorometano (2 x 20 ml), secado de las capas orgánicas reunidas sobre MgSO4, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, se obtiene la mezcla de reacción cruda que se recristaliza en AcOEt/iPr2O para dar 0,46 g de 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 42.
25 Rendimiento: 93 %.
LC-MS (MH+): 377.
Los compuestos 36, 38, 39, 58, 60, 75, 76, 77, 78, 79, 80 y 81 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 42.
Ejemplo 39. Síntesis de 1-{[6-(butilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,230 difluorovinil)pirrolidin-2-ona 73.
Una solución de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 33 (200 mg, 0,48 mmol, 1 equivalente) y n-butilamina (0,14 g, 0,96 mmol, 2 equivalentes) en acetonitrilo (2 ml) se calienta en un aparato de microondas (300 W, Tmax 150 °C) hasta conversión completa (2 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (10 ml) y la mezcla de reacción cruda se extrae con diclorometano (3 x 20 ml). Por posterior secado de las capas orgánicas reunidas sobre MgSO4, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene la mezcla de reacción cruda que se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5) para dar 1-{[6(butilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 73.
Rendimiento: 80 %.
LC-MS (MH+): 418.
Los compuestos 41, 44, 54, 55, 57, 59, 61, 63 y 74 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 73.
Ejemplo 40. Síntesis de 1-{[6-(metiltio)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 46.
Una mezcla de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 30 (400 mg, 1,11 mmol) y metanotiolato de sodio (155 mg, 222 mmol, 2,2 equivalentes) en THF, se calienta en un aparato de microondas (300 W, Tmax 150 °C) durante 15 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, hidrólisis (15 ml de agua), extracción (acetato de etilo, 3 x 15 ml), las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida para obtener un aceite que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre gel de sílice (gradiente: CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 (v/v/v)). Por recristalización en éter diisopropílico se obtiene 1-{[6-(metiltio)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 46.
Rendimiento: 26 %.
LC-MS (MH+): 373.
Ejemplo 41. Síntesis de 1-{[6-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
48.
A 1-{[6-(metiltio)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 46 (100 mg, 0,27 mmol) en cloroformo (5 ml) se añade ácido 4-cloroperbenzoico (93 mg, 0,54 mmol, 2 equivalentes) a -30 °C. Después de 15 minutos, se calienta la mezcla a temperatura ambiente y después se agita durante 16 horas adicionales. Se añade entonces más ácido 4-cloroperbenzoico (46 mg, 0,27 mmol, 1 equivalente) y se continúa agitando durante 16 h adicionales. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (3 ml), después con una solución acuosa saturada de Na2S2O5 (3 ml). Después de secado sobre MgSO4 y filtración, se condensa la capa orgánica a presión reducida. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1) para dar 1-([6-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 48.
Rendimiento: 55 %.
LC-MS (MH+): 405.
Ejemplo 42. Síntesis de 1-{[6-(metilsulfinyl)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-y]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
49.
Se añade ácido 4-cloroperbenzoico (36 mg, 0,134 mmol, 1 equivalente) a una solución de 1-{[6-(metiltio)-2(triftuorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 33 (50 mg, 0,134mmol) en cloroformo (2 ml) a -30 °C. Después de 30 minutos, se calienta la mezcla a temperatura ambiente y después se agita durante 16 horas adicionales. Después de hidrólisis con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y extracción con CHCl3 (2 ml), las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 y se condensan a presión reducida. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía de líquidos de fase inversa (gradiente acelonitrilo/agua/TFA) para dar 1-{[6(metilsulfinyl)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 82.
Rendimiento: 38 %.
LC-MS (MH+): 389.
Ejemplo 43. Síntesis de 3-{[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1-il]metil}-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6carbonitrilo 82.
Una solución de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 33 (1 g, 2,63 mmol), bromuro de níquel (II) (579 mg, 2,63 mmol, 1 equivalente) y cianuro de sodio (257 mg, 5,25 mmol, 2 equivalentes) en N-metilpirrolidin-2-ona (15 ml) se calienta a 200 °C en un aparato de microondas durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade éter etílico (100 ml), y la solución resultante se lava tres veces con 50 ml de agua. La capa orgánica resultante se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se condensa a presión reducida. El aceite crudo resultante se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1), después se recristaliza en acetato de etilo y éter diisopropílico para obtener 3-{[4(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1-il]metil}-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrilo 82.
Rendimiento: 23 %.
LC-MS (MH+): 372.
Ejemplo 44. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-{[6-fenil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona
84.
Se añade una solución de carbonato de sodio (28 mg, 0,26 mmol, 2 equivalentes en 0,25 ml de agua) a una solución de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 33 (50 mg, 0,13 mmol), ácido fenilborónico (18 mg, 0,144 mmol, 1,1 equivalentes) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (8 mg, 0,007 mol, 0,05 equivalentes) en dimetoxietano (2 ml) a 75 °C. Se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción, se condensa a presión reducida, se recoge el residuo en 2 ml de agua y se extrae con acetato
de etilo (2 x 2 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida para obtener el producto crudo que se purifica por cromatografía preparativa (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1 (v/v/v)) dando la 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-fenil-2-{trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2ona 84.
Rendimiento: 58 %. LC-MS (MH+): 423. Los compuestos 83, 85 y 86 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 84. Ejemplo 45. Síntesis de 1-{[6-ciclopropil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 40.
Se añade lentamente y gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio recientemente preparado (como se describe en
J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 13856-63; con bromuro de ciclopropilo (48 mg, 0,4 mmol, 1,2 equivalentes) y polvo de magnesio (10 mg) en 5 ml de THF) a una mezcla de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}4-propilpirrolidin-2-ona 30 (120 mg, 0,33 mmol) y acetilacetonato de hierro (III) (3 mg, 0,0165 mmol, 0,05 equivalentes) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Se mantiene la reacción a temperatura ambiente durante 16 h, después se hidroliza (10 ml de HCl 1 N ), se neutraliza con una solución saturada de NaHCO3 hasta pH alcalino. Se extrae el producto crudo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/2/0,2 (v/v/v)) para obtener 1-{[6-ciclopropil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 40.
Rendimiento 25 %
LC-MS (MH+): 367.
Ejemplo 46. Síntesis de 1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 202.
46.1. Síntesis 6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x122.
A una solución de 3-fenil-1H-pirazol-5-amina x120 (31,4 mmol, 1 equivalente, 5 g) en AcOH (30 ml) se añade 1,1,3,3-tetraetoxi-2-metilpropano x121 (31,4 mmol, 1 equivalente, 7,36 g). Se calienta la mezcla a 100 °C durante 4 horas. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, el producto crudo se vierte en solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae después con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. La mezcla cruda se recristaliza en AcOEt para obtener 6-metil-2fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x122 como un sólido (3 g).
Rendimiento: 45 %.
LC-MS (MH+): 210.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x123
2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 202
x124
2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 196
x125
2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 186
x126
2-(4-bromofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 274/276
x127
2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 214
x128
2-(4-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 244/246
x129
2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 230/232
x130
6-cloro-2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 264/266/ 268
46.2. Síntesis de 1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 202.
A una solución de 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (3,18 mmol, 1 equivalente, 0,5 g) en tolueno (20 ml) se
5 añade cloruro de tionilo (3,5 mmol, 1,1 equivalentes, 0,416 g). Se agita la mezcla vigorosamente durante la noche a 80 °C. Después de este tiempo, se añaden sucesivamente 6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x122 (3,18 mmol, 1 equivalente, 0,665 g) y AlCl3 (3,18 mmol, 1 equivalente, 0,424 g). Se agita la mezcla a 80 °C durante 2 horas. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, se vierte la mezcla cruda sobre agua y se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran sobre celita y se evaporan a presión
10 reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v)) y se recristaliza con AcOEt para obtener 0,5 g de 1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]4-propilpirrolidin-2-ona 202.
Rendimiento: 50 %.
LC-MS (MH+): 349.
15 Los compuestos 205 y 210 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 202.
Ejemplo 47. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona
207.
47.1. Síntesis de 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol x133.
20 A una solución de 3-fenil-1H-pirazol-5-amina x131 (52 mmol, 1 equivalente, 8,3 g) en 50 ml de AcOH, se añade 2fluoro-3-oxobutanoato de etilo x132 (57 mmol, 1,2 equivalentes, 8,5 g). Se calienta la mezcla a 100 °C durante 0,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto resultante se filtra, se lava con EtOH y se seca para obtener 8,1 g de 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol x133.
Rendimiento: 55 %
LC-MS (MH+): 244. Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x134
5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol LC-MS (MH+): 240
x135
2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol LC-MS (MH+): 190
47.2. Síntesis de 7-cloro-6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x136.
Se calienta a 125 °C durante la noche una solución de 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol x133 (25 mmol, 1 equivalente, 6,2 g) en POCl3 (150 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la solución en diclorometano y se sofoca sobre hielo (se debe mantener la temperatura por debajo de 25 °C). Después de la separación de la capa orgánica, se extrae dos veces la fase acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4. se filtran, se evaporan a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2) para obtener 6,6 g de 7-cloro-6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x136.
Rendimiento: 89 %.
LC-MS (MH+): 262/264.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x137
7-cloro-5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 258/260
x138
7-cloro-2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 208/210
47.3. Síntesis 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x139.
A una solución de 7-cloro-6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x136 (22,9 mmol, 1 equivalente, 6 g) en 150 ml de AcOH a 0 °C, se añade polvo de cinc (68 mmol), 3 equivalentes, 4,5 g). Se agita la mezcla a 25 °C durante la noche. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, el producto crudo se vierte sobre hielo y se sofoca con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida para dar 6-fluoro-5-metil-2fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x139.
Rendimiento: 90 %.
LC-MS (MH+): 228.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x140
5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 224
x141
2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina LC-MS (MH+): 174
47.4. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona 207.
Se prepara 4-(2,2-difluorovinil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona x142 como se ha descrito en el ejemplo 1.1 a partir de 4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona x98.
A una solución de 6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x139 (5,6 mmol, 1 equivalente, 1,28 g) en 60 ml de tolueno se añade sucesivamente 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona (5,6 mmol, 1 equivalente, 1 g) y ácido paratoluenosulfónico (0,56 mmol, 0,1 equivalente, 0,107 g). Se agita la mezcla vigorosamente durante la noche a 100 °C. Se separa el disolvente a presión reducida. Se vierte el residuo en agua y se extrae con tolueno. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2) para obtener 237 mg de 4-(2,2-difluorovinil)-1[(6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona 207 como un sólido.
Rendimiento: 11 %.
LC-MS (MH+): 387.
Los compuestos 186, 188, 190, 198, 200, 206, 209, 210, 214, 215, 216, 217 y 218 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 207. Ejemplo 48. Síntesis de 1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 191.
A una solución de 2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x124 (25,6 mmol, 1 equivalente, 5 g) en ácido trifluoroacético (150 ml) se añade 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (38,4 mmol, 1,5 equivalentes, 6 g). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante tres días. Se separa el disolvente a presión reducida, se añade hielo y la mezcla se alcaliniza con NaHCO3 sólido. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lavan las capas orgánicas con salmuera
10 y se secan sobre Na2SO4. Se separa el disolvente a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 40/60). Después de cristalización en AcOEt/hexano, se obtienen 2,06 g de 1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 191.
Rendimiento: 24 %.
LC-MS (MH+): 335.
15 Los compuestos 21, 25, 26, 27, 203, 243 y 245 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 191.
Ejemplo 49. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinilil)-1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona 211.
49.1. Síntesis de (6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol x143.
A una solución de 6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído x26 (3,37 mmol, 1 equivalente, 0,8 g) en
20 MeOH (20 ml) mantenida a 0 °C se añade borohidruro de sodio (3,7 mmol, 1,1 equivalentes, 0,14 g) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de este tiempo, se separa el disolvente a presión reducida. El residuo sólido se lava con agua, se filtra y se seca (a vacío) para dar 0,58 g de (6-metil-2fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol puro x143.
Rendimiento: 72 %.
25 LC-MS (MH+): 240.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x144
(5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol LC-MS (MH+): 240
x145
[2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanol LC-MS (MH+): 232
49.2. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona 211.
A una solución de (6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol x143 (2,4 mmol, 1 equivalente, 0,58 g) en 30 tolueno (20 ml) se añade cloruro de tionilo (4,8 mmol, 2 equivalentes, 353 μ□l). Se calienta la mezcla a 80 °C durante
62 5
2 horas. Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente y se separa el disolvente a presión reducida para obtener 3-(clorometil)-6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x146, a la que se añaden 5 ml de DMF seca.
La 3-(clorometil)-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina x147 y 3-(clorometil)-2-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina x148 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método
La solución mencionada antes del intermedio x146 se añade a una solución que contiene 4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona x98 (2,64 mmol, 1,1 equivalentes, 0,356 g), 6 ml de DMF seca e hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 2,64 mmol, 1.1 equivalentes, 0,1 g) que ha sido agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 1 hora. Se vierte la mezcla en agua y se extrae con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se recristaliza el residuo en AcOEt para obtener 0,443 g de 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-metil-2fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)rnetil]pirrolidin-2-ona 211.
Rendimiento: 50 %.
LC-MS (MH+): 369.
Los compuestos 212 y 213 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 211.
Ejemplo 50. Síntesis de 1-[(2-terc-butil-6-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 192.
A una solución de 1-[(6-bromo-2-tercbutilpirazolo(1,5-a)pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 190 (0,56 mmol, 1 equivalente, 0,2 g) en 5 ml de DME (dimetoxietano) se añade sucesivamente paladio-tetrakis-trifenilfosfina (0,019 mmol, 0,03 equivalentes, 22 mg), ácido ciclopropil-borónico (0,727 mmol, 1,1 equivalentes, 62 mg), y K3PO4 (1,98 mmol, 3 equivalentes, 0,42 g) disueltos en 4 ml de agua. Se desgasifica la mezcla y se agita vigorosamente a 90 °C durante 4 horas. Se separa el disolvente a presión reducida, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO4. Se separan los compuestos volátiles a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1) para obtener 58 mg del compuesto 1-[(2-terc-butil-6-ciclopropilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 192 en forma pura.
Rendimiento: 25 %.
LC-MS (MH+): 355.
Los compuestos 194, 195, 196 y 197 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 192.
Ejemplo 51. Síntesis de 1-{[2-metil-6-(feniletinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 199.
A una solución de 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 184 (0,66 mmol, 1 equivalente, 0,26 g) en 2 ml de agua y 2 ml de alcohol isopropílico, se añaden sucesivamente paladio sobre carbón activado (10 %, 0,284 mmol, 0,5 equivalentes, 30 mg), fenilacetileno (0,68 mmol, 1,2 equivalentes, 70 mg), y K3PO4 (1,13 mmol, 2 equivalentes, 0,24 g) disueltos en 2 ml de agua. Se desgasifica la mezcla y se agita vigorosamente durante la noche a 100 °C. Se separa el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/hexano: 4/6) para obtener 25 mg de 1-{[2-metil-6-(feniletinil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirlrolidin-2-ona 199.
Rendimiento: 11 %.
LC-MS (MH+): 373. Ejemplo 52. Síntesis de 1-{[2-metil-6-(feniletinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 204.
52.1. Síntesis de 1-[(6-hidroxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona x149.
A una solución de 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 186 (24 mmol, 1 equivalente, 10 g) en 100 ml de agua, se añaden sucesivamente paladio sobre carbón activado (10 %, 1,2 mmol, 0,05 equivalentes, 1,2 g) y K3PO4 (48 mmol, 2 equivalentes, 10,25 g). Se desgasifica la mezcla y se agita vigorosamente a 130 °C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra sobre celita y se añade una solución de ácido clorhídrico 5 N (10 ml) (hasta pH 7). Se separa el agua a presión reducida y se tritura el crudo con THF caliente. Después de filtración y evaporación del THF, se obtiene 1-[(6-hidroxi2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona x149 (1,9 g).
Rendimiento: 22 %.
LC-MS (MH+): 351.
El compuesto 201 se puede preparar de acuerdo con el mismo método.
52.2. Síntesis de 1-[(6-metoxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 204.
A una solución de 1-[(6-hidroxi-2-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona x149 (1,71 mmol, 1 equivalente, 0,6 g) en acetona (100 ml) se añaden yodometano (17,1 mmol, 10 equivalentes, 1,065 ml) y K2CO3 (17,1 mmol, 10 equivalentes, 2,36 g). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 5 minutos. Se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/hexano: 1/1) y se recristaliza en AcOEt para obtener 0,19 g de 1-[(6-metoxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2ona 204.
Rendimiento: 30 %.
LC-MS (MH+): 365.
Ejemplo 53. Síntesis de 1-[(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 208.
A una solución de 1-[(5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 205 (0,575 mmol, 1 equivalente, 0,22 g) en MeOH (10 ml) se añade metóxido de sodio (5,75 mmol, 10 equivalentes, 0,4 g). Se calienta la mezcla a 80 °C durante 2 horas. Se separa el disolvente a presión reducida, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, y se secan sobre MgSO4. Se separan los compuestos volátiles a presión reducida para obtener 89 mg de 1-[(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 208.
Rendimiento: 33 %.
LC-MS (MH+): 289.
Ejemplo 55. Síntesis de 1-[(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 221.
55.1. Síntesis de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina x153.
Se sintetiza la 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina x153 según el método descrito en el ejemplo 20,1 utilizando 3-metil-1H-pirazol-5-amina b40 y bromomalonaldehído a9.
Rendimiento: 10 %.
LC-MS (MH+): 212/214.
55.2. Síntesis de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo x154.
A una solución de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina x153 (13,4 mmol, 1 equivalente, 2,86 g) en acetonitrilo (10 ml) se añaden di(terc-butil)dicarbonato (13,4 mmol, 1 equivalente, 2,94 g) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (13,4 mmol, 1 equivalente, 1,64 g). La mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 1 minuto. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora el disolvente a presión reducida, y el residuo se lava con agua, se filtra y se seca a vacío para obtener 3,62 g de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo x154 como un sólido.
Rendimiento: 86 %.
LC-MS (MH+): 312/314.
55.3. Síntesis de 5-bromo-3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo x155.
Una mezcla de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo x154 (10,8 mmol, 1 equivalente, 3,37 g), N-bromosuccinimida (1,92 g, 1 equivalente, 10,8 mmol) y azo-bisiso-butironitrilo (AIBN) (10,8 mmol, 1 equivalente, 1,77 g) en CCl4 (50 ml) se calienta durante 2 horas a 80 °C. Se separa el disolvente a presión reducida, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y los compuestos volátiles se separan a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 8/2) y se recristaliza en AcOEt para obtener 0,28 g de 5-bromo-3(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo puro x155.
Rendimiento: 6,6 %.
LC-MS (MH+): 390/392/394.
55.4. Síntesis de 1-[(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 221.
A una solución de 4-(2.2-difiuorovinil)pirrolidin-2-ona x98 (2,86 mmol, 2 equivalentes, 0,42 g) en DMF seca (5 ml) mantenida a 0 °C, se añade hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite; 2,86 mmol, 2 equivalentes, 0,114 g). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se añade 5-bromo-3-(bromometil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo x155 (1,43 mmol, 1 equivalente, 0,56 g) disuelto en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla en agua y se extrae con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. La mezcla cruda se purifica dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2) para obtener 1-[(5bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona pura 221 (0,025 g).
Rendimiento: 4,9 %.
LC-MS (MH+): 357/359.
Ejemplo 56. Síntesis de 1-[(6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 235.
A una solución de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x156 (2,5 mmol, 1,06 equivalentes, 0,49 g) en 15 ml de tolueno se añade sucesivamente 1-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (2,35 mmol, 1 equivalente, 0,37 g) y ácido 5 paratoluenosulfónico (1,25 mmol, 0,5 equivalentes, 0,24 g). Se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se sofoca la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae después con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), después por cromatografía en fase inversa (columna Sunfire Prep MS C18 ODB (5 μm, 19 x 50 mm); eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo/TFA; 25 °C) para
10 obtener 224 mg de 1-[(6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 235 como un sólido.
Rendimiento: 28 %.
LC-MS (MH+): 336/338.
Los compuestos 236, 237, 238 y 239 se pueden preparar como se ha descrito para el compuesto 235.
Ejemplo 57. Síntesis de 1-[(7-oxido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 239.
A 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 231 (100 mg, 1 equivalente, 0,39 mmol) disuelta en 1,2dimetoxietano (3 ml) se añade ácido m-cloroperoxibenzoico (111 mg, 1,6 equivalentes, 0,64 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade hexano (10 ml) a la mezcla de reacción, y el jarabe decantado se lava dos veces con hexano por decantación y se seca a vacío. Se añaden al sólido residual 3
20 ml de agua y una solución saturada de K2CO3 hasta pH 9. Se extrae la mezcla resultante con CH2Cl2 y la fase orgánica se seca sobre MgSO4. Se separan los compuestos volátiles a presión reducida y se purifica el residuo dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/05) para dar 50 mg de 1-[(7-oxido-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 239.
Rendimiento: 47 %.
25 LC-MS (MH+): 274.
Ejemplo 66. Síntesis de 1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 93.
66.1. Síntesis de hidrobromuro de ácido (5-cloro-2-imino-1,3-tiazol-3(2H)-il)acético x171.
A temperatura ambiente, se añade 5-cloro-1,3-tiazol-2-amina x170 (1,49 g, 11,03 mmol, 1 equivalente) a una solución bien agitada de ácido bromoacético (1,68 g, 11,03 mmol, 1 equivalente) en EtOH (50 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, el precipitado resultante se filtra, se seca a vacío para dar 288 mg de hidrobromuro de ácido (5-cloro-2-imino-1,3-tiazol-3(2H)-il)acético x171 como un sólido blanco.
Rendimiento: 10 %.
LC-MS (MH+): 193/195
66.2. Síntesis de 2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol x172.
Se añade POCl3 (0,5 ml, 5,27 mol, 5 equivalentes) a una suspensión de ácido x171 (0,288 g, 1,05 mol, 1 equivalente) y N,N-dietilanilina (0,17 ml, 1,05 mmol, 1 equivalente) en tolueno (10 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla negra resultante se vierte sobre hielo triturado. Se extrae la capa acuosa con AcOEt (3 x 10 ml) y las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se evaporan a presión reducida para dar 171 mg de 2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol x172 como un polvo amarillo.
Rendimiento: 85 %.
LC-MS (MH+): 193/195/197.
66.3. Síntesis de 1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 93.
A temperatura ambiente, se añade AlCl3 (0,237 g, 1,78 mmol, 2 equivalentes) a una solución de 2,6dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol x172 (0,171 g, 0,89 mmol, 1 equivalente) y 1-(clorometil)-4-propilpirrolidin-2-ona x63 (0,185 g, 1,06 mmol, 1,2 equivalentes) en 1,4-dioxano (25 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se añade agua (20 ml) y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se purifica el crudo sobre gel de sílice (CH2Cl2/AcOEt: 9/1) obteniéndose 200 mg de 1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 93 como un sólido blanco.
Rendimiento: 74 %.
LC-MS (MH+): 332/334/336.
Ejemplo 67. Síntesis de 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 17.
67.1. Síntesis de (2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol x174.
Se añade NaBH4 (1,52 g, 41,33 mmol, 1,5 equivalentes) a una solución de 2-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3carbaldehído x173 (4,96 g, 27,56 mmol, 1 equivalente) en EtOH (100 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añade agua (100 ml) y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se evaporan a presión reducida. El sólido blanco resultante se recristaliza en CH2Cl2/hexano para dar 3,9 g de (2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol x174.
Rendimiento: 78 %.
LC-MS (MH+): 183/185.
67.2.
Síntesis de 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 17.
La 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 17 se sintetiza según el procedimiento descrito en el ejemplo 36.4. Rendimiento: 8,5 %. LC-MS (MH+): 292/294.
68.1.
Síntesis de 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x176.
Se añade níquel Raney (2,5 g) a una mezcla de 4-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina x175 comercialmente disponible (7,0 g, 45,7 mmol) en metanol (300 ml), y la mezcla de reacción obtenida se hidrogena en el aparato de Parr a una presión de hidrógeno de 3 atmósferas hasta que se alcanza la conversión total del compuesto x175 durante aproximadamente 1,5-2 h. Se separa el catalizador por filtración, se lava el filtrado con metanol, y la solución alcohólica se evapora a sequedad. Se añaden CH(OMe)3 (100 ml) y PTSA (0,5 g) al residuo, y se monta un condensador de reflujo por aire. El aparato es insuflado con argón, y la mezcla de reacción obtenida se calienta a 125 °C con agitación vigorosa durante 10 h. La solución formada se evapora, y se disuelve el residuo en HCl al 5 % (100 ml). Se mantiene la solución a reflujo durante 1 h y se evapora hasta un tercio del volumen. Se neutraliza la solución a pH 7 y se extrae con terc-butanol al 10 % en cloroformo (4 x 100 ml). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x176.
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 134.
68.2. Síntesis de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxílico x177.
Se añaden Na2CO3 (3,3 g, 1 equivalente, 31,5 mmol) y agua (200 ml) al producto 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x176 (4,2 g, 31,5 mmol). Se calienta la mezcla de reacción hasta ebullición, lo que causa su transformación en una solución. Se añade KMnO4 (12,5 g, 2,5 equivalentes, 78,9 mmol) en pequeñas porciones a la solución hirviente obtenida. Una vez que se ha añadido completamente el KMnO4, se mantiene adicionalmente la mezcla de reacción a 100 °C durante 1 h y se enfría a 50-60 °C. Se separa por filtración el MnO2, y se lava adicionalmente el residuo con agua caliente (2 × 50 ml) sobre un filtro. La solución acuosa obtenida se evapora a vacío hasta un volumen de 50 ml, se enfría a 5 °C, y se acidifica con HCl al 10 % hasta pH 2-3. La suspensión obtenida se mantiene a 5 °C durante 1 h. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua enfriada con hielo (2 × 10 ml), y -se seca a vacío (1 mm de Hg) sobre P2O5 durante la noche para dar 2,06 g de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-7carboxílico x177.
Rendimiento: 40 %.
LC-MS (MH+): 164.
El siguiente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método:
68.3. Síntesis de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x179.
Se añade metanol absoluto (30 ml) al ácido x177 (2,0 g). Se añade H2SO4 concentrado (4 ml) a la suspensión obtenida a 0 °C. Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo con protección de la humedad del aire y con agitación vigorosa durante 10 h. Después de 3 h se disuelve completamente el sólido. A la mañana siguiente se evapora la mezcla de reacción hasta la mitad del volumen a vacío en un evaporador rotatorio y se neutraliza bajo enfriamiento con hielo con amoníaco acuoso hasta pH 8-9. Se separa rápidamente el precipitado formado por filtración, se lava con agua enfriada con hielo (2 × 30 ml), y se seca sobre P2O5 durante la noche para obtener 1,74 g de 3Himidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x179.
Rendimiento: 80 %.
LC-MS (MH+): 257.
El siguiente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x180
2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo LC-MS (MH+): 192
68.4. Síntesis de la mezcla de 3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo y 1-(4metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo (75/25) x181.
Se añade NaH al 60 % en aceite mineral (0,42 g, 1,1 equivalentes, 10,6 mmol) en argón con agitación vigorosa a 0 °C a una mezcla de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x179 (1,7 g, 9,6 mmol) en DMF absoluta (30 ml). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 20 min, y se añade una solución, que contiene una mezcla de cloruro de p-metoxibencilo (1,8 g, 1,2 equivalentes, 11,5 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,62 g, 0,2 equivalentes, 1,9 mmol) en DMF absoluta (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a 5 °C durante 3 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. Después se evapora la DMF a 45 °C a la presión residual de 1 mm de Hg. Se reparte el residuo en el sistema NaH2PO4 acuoso al 10 % -acetato de etilo. La capa acuosa se somete adicionalmente a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre Na2SO4 anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol) para obtener 2,0 g de la mezcla regioisomérica 75/25 de 3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo y 1-(ametoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x181. Se ha encontrado que es más ventajoso separar los isómeros en la siguiente etapa en este caso, esto es, después de la reducción de la función éster a la función alcohol.
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 298.
El siguiente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x182
mezcla de 3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo y 1-(4metoxibencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo LC-MS (MH+): 312
68.5. Síntesis de [3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x183.
Se disuelve el compuesto x181 (1,95 g, 6,56 mmol, mezcla 75/25 de los dos regioisómeros) en etanol absoluto. Se añade NaBH4 (0,48 g, 4 equivalentes, 12,76 mmol) a 5 °C con agitación. Se separa el baño de enfriamiento después de 4 h, y se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Se continúa la agitación a esta temperatura durante 20 h. Se evapora la mezcla de reacción a vacío en un evaporador rotatorio a 35 °C, y el residuo se somete a reparto en una mezcla de acetato de etilo/NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol). Por evaporación de las correspondientes fracciones seguida por el secado a vacío se obtiene [3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x183 (1,06 g).
Rendimiento: 59 %.
LC-MS (MH+): 270.
El siguiente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x184
[3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol LC-MS (MH+): 284
68.6. Síntesis de 1-{[3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x187.
Se disuelve [3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x183 (0,5 g, 1,86 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añade gota a gota SOCl2 (2 ml). Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se separan por destilación los compuestos volátiles a vacío en un evaporador rotatorio. Después se separan adicionalmente por destilación 50 ml de cloroformo desde el residuo. Se añade gota a gota la solución de cloroformo residual a 0 °C a una solución acuosa saturada de NaHCO3 con agitación vigorosa. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se mantiene el residuo a 1 mm de Hg durante 1,5 h a 40 °C para obtener 7-(clorometil)3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina x185 suficientemente pura para la siguiente etapa.
La 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x186 se puede obtener de acuerdo con el mismo método.
Se disuelve 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (0,26 g, 1,1 equivalentes con respecto a x183, 2,0 mmol) en DMF absoluta (10 ml). Después se añade NaH al 60 % (0,080 g, 1,1 equivalentes, 2,0 mmol) a 0 °C en una corriente de argón. Se agita la mezcla de reacción durante 10 min a 0 °C, y después durante 10 min a temperatura ambiente para completar la reacción. Después se enfría de nuevo la mezcla a 0 °C. Se añade gota a gota a la suspensión obtenida una solución del cloruro x185 preparada antes en DMF absoluta (5 ml) que contiene adicionalmente 0,1 g (0,2 equivalentes, 0,32 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio. Se agita la mezcla de reacción a 5 °C durante 4 h. Se separa el baño de enfriamiento, y se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente se evapora la DMF a 45 °C bajo 1 mm de Hg. Se somete a reparto el residuo en mezcla de NaH2PO4 acuoso al 10 %/acetato de etilo. La capa acuosa se somete a extracción adicional con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía para obtener 0,6 g de 1-{[3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x187.
Rendimiento: 85 % (calculado a partir del alcohol x183)
LC-MS (MH+): 458.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x188
1-{[3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-fenilpirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 412
x189
1-{[3-(4-metoxibencil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 393
68.7. Síntesis de 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 95.
Se agita en una corriente de argón a 20 °C durante 2 h una solución que contiene 1-{[3-(4-metoxibencil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x187 (0,6 g), anisol (0,4 ml) y H2SO4 concentrado (0,2 ml) en ácido trifluoroacético (4 ml). La mezcla de reacción homogénea se añade gota a gota a 0 °C a una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separa la capa orgánica. La capa acuosa (pH - 8) se somete a extracción adicional con cloroformo que contiene 10 % de terc-butanol. Las capas orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 95 (0,34 g).
Rendimiento: 85 %.
LC-MS (MH+): 259.
Los compuestos 1, 2, 96 y 102 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 69. Síntesis de 4-propil-1-{[5-{trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona 103.
69.1. Síntesis de N-(4-metoxibencil)-2-nitroetileno-1,1-diamina x191.
El hidrocloruro x190 (de Chem. Ber. 1963, 96, 3306; Arch. Pharm. 1986, 319(1), 14; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32
(3) 963; Synthesis (GE) 1991, 10, 835; 6,14 g, 39,7 mmol) se disuelve en metanol absoluto (90 ml). Se añade gota a gota a 0 °C una solución de metóxido de sodio [recientemente preparada a partir de 0,96 g (1,05 equivalentes) de sodio] en metanol absoluto (20 ml). La suspensión obtenida se agita adicionalmente durante 20 min a 0 °C. Se separa por filtración el NaCl, y se evapora el filtrado hasta un volumen de 30 ml. Se añade 4-metoxianilina (10,9 g, 2 equivalentes, 79,4 mmol), y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se evapora hasta un volumen mínimo y se diluye con 150 ml de éter. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con éter, y se seca a vacío para obtener 8,4 g de N-(4-metoxibencil)-2-nitroetileno-1,1-diamina x191.
Rendimiento: 95 %.
LC-MS (MH+): 224.
69.2. Síntesis de 2-[(4-metoxibencil)aminol-3-nitro-6-(trifluorometil)isonicotinato de etilo x193.
Una mezcla de 5,5,5-trifluoro-2,4-dioxopentanoato de etilo x192 (descrito en el siguiente trabajo: Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (Russian Chemical Bulletin), 1990, 6. 1410-1414 (véase Kondrat'ev, P. N.; Skryabina, Z. E.; Saloutin, V. I.; Rudíaa, M. N.; Sinitsyna, T. A.; Pashkevich, K. I.; BACCAT; Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl. Transl.); 39; 6; 1990; 1273-1277; IASKA6); 1,8 g, 8,5 mmol) y (E)-N-(4-metoxibencil)-2nitroetileno-1,1-diamina x191 (2,1 g, 1,1 equivalentes, 9,3 mmol) en etanol absoluto (70 ml), se mantiene a reflujo en una corriente de argón durante 48 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. Se disuelve el residuo en cloroformo. Se filtra la solución, y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CCl4/MeCN) para dar 2,7 g de 2-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitro-6-(trifluorometil)isonicotinato de etilo x193.
Rendimiento: 80 %.
LC-MS (MH+): 400.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método: 69.3. Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo x196.
x194
2-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitro-6-fenilisonicotinato de etilo LC-MS (MH+): 408
x185
2-[(4-metoxibencil)amino]-6-metil-3-nitroisonicotinato de etilo LC-MS (MH+): 346
Se disuelve 2-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitro-6-(trifluorometil)isonicotinato de etilo x193 (2,6 g, 6,5 mmol) en metanol
(100 ml), y se añade níquel Raney (0,8 g). El compuesto de partida se hidrogena en un aparato de Parr con una
presión de hidrógeno de 3 atmósferas hasta que la conversión de x193 es completa (1,5-2 h). Se separa el
5 catalizador por filtración y se lava con metanol. Se evapora el filtrado a sequedad. Se añaden ortoformiato de trietilo
(100 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,15 g). El matraz está equipado con un condensador de reflujo. Se pasa una
corriente de argón por el aparato, y la mezcla de reacción obtenida se calienta con agitación vigorosa a 150 °C
durante 6 h. La solución de reacción se evapora a vacío. Se somete a reparto el residuo entre diclorometano y una
solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se 10 purifica el producto objetivo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetona) para obtener 1,5 g de 3
(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo x196.
Rendimiento: 60 %.
LC-MS (MH+): 380.
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x197
3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo LC-MS (MH+): 388
x198
3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de etilo LC-MS (MH+): 326
69.4. Síntesis de [3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x199. Esta etapa se realiza como se ha descrito en el ejemplo 68.5. para la síntesis de [3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il]metanol x183 con el uso de 3 equivalentes de NaBH4 para 1,45 g (3,8 mmol) de 3-(4-metoxibencil)-5(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x196. Por purificación por cromatografía sobre gel de
20 sílice se obtienen 0,58 g de [3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x199. Rendimiento: 45 %. LC-MS (MH+): 338. Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x200
[3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metanol LC-MS (MH+): 346
x201
[3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-metanol LC-MS (MH+): 284
25 69.5. Síntesis de 1-{[3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x205.
Se disuelve [3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x199 (0,55 g, 1,63 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añade gota a gota SOCl2 (2 ml). Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se evaporan los compuestos volátiles en equipo rotatorio. Después se separan por destilación 50 ml de cloroformo
30 adicionalmente desde el residuo. La solución clorofórmica resultante se añade gota a gota a 0 °C con agitación vigorosa a NaHCO3 acuoso saturado. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, se evapora, y se seca a presión de 1 mm de Hg durante 1,5 h a 40 °C. Se obtiene 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina x202 (0,55 g, 95 %) suficientemente pura para la siguiente etapa.
Se pueden obtener 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x203 y 7-(clorometil)-3-(435 metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x204 de acuerdo con el mismo método.
Se disuelve 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (0,22 g, 1,1 equivalentes con respecto a x199, 1,7 mmol) en THF absoluto (10 ml). Se añade una solución 1,06 M de Li-HMDS en THF (1,76 ml, 1,1 equivalentes, 1,87 mmol) a -78 °C en una corriente de argón. Se agita la mezcla de reacción durante 15 min a -30 °C y se enfría de nuevo a -78 °C. Se añade gota a gota una solución de 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina x202 en THF 40 absoluto (10 ml) a esta temperatura. Se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente. Con el fin de completar la reacción, se mantiene a reflujo la mezcla de reacción a la mañana siguiente durante 1 h, y después se somete a reparto entre NH4Cl acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se purifica el producto por HPLC (agua/acetonitrilo) para obtener
0,14 g de 1-{[3-(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x205 (0,14 g). Rendimiento: 20 %. LC-MS (MH+): 447. Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método:
x206
1-{[3-(4-metoxibencil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 489
x207
1-{[3-(4-metoxibencil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona LC-MS (MH+): 393
69.6. Síntesis de 4-propil-1-{[5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona 103. Esta etapa se realiza como se ha descrito en el ejemplo 68.7. para la síntesis de 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 95. En este caso, la desprotección tiene lugar muy lentamente. Con el fin de completar 10 la reacción, se mantiene la mezcla de reacción en una corriente de argón a 37 °C durante 5 días. A partir de 0,13 g
del compuesto x205, se obtienen 60 mg de 4-propil-1-{[5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2ona 103. Rendimiento: 70 %. LC-MS (MH+): 327.
15 Los compuestos 97, 98 y 101 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método. Ejemplo 70. Síntesis de 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 99.
70.1. Síntesis de 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pyidine-7-carboxilato de metilo x209.
Se añade metanol absoluto (30 ml) a ácido 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxílico x208 (Zerenex; 2,2 g, 9,1
20 mmol). Se añade H2SO4 concentrado (4 ml) a la suspensión obtenida a 0 °C. Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo con protección de la humedad del aire y agitación vigorosa durante 10 h. Se evapora entonces la mezcla de reacción a la mitad del volumen a vacío en un evaporador rotatorio y se neutraliza con enfriamiento con hielo con amoníaco acuoso hasta pH 8-9. Se separa rápidamente el precipitado formado por filtración, se lava con agua enfriada con hielo (2 × 30 ml), y se seca sobre P2O5 a 1 mm de Hg durante la noche para obtener 6-bromo-1H
25 imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x209 (1,63 g).
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 257.
70.2. Síntesis de 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x210.
Se suspende 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x209 (1,425 g, 5,56 mmol) en THF absoluto (40 ml) y se añade NaH al 60 % (0,235 g, 1,05 equivalentes, 5,84 mmol) a 0 °C con agitación vigorosa. Se agita la mezcla de reacción durante 15 min hasta que se disuelva completamente el compuesto x209. Se añade bromuro de tetrabutilamonio (0,54 g, 0,3 equivalentes, 1,67 mmol) a la solución obtenida. Después se añade gota a gota cloruro de p-metoxibencilo (0,96 g, 1,1 equivalentes, 6,12 mmol). Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo en una corriente de argón durante 5 h. A la mañana siguiente se evapora la mezcla de reacción. Se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se separa por filtración un sólido. La fase orgánica se lava con NaH2PO4 al 10 %, se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 1,26 g de compuesto protegido x210.
Rendimiento: 60 %.
LC-MS (MH+): 377.
70.3. Síntesis de [6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x211.
Se disuelve 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxilato de metilo x210 (1,2 g, 3,19 mmol) en etanol absoluto. Se añade NaBH4 (0,36 g, 3 equivalentes, 9,57 mmol) a 5 °C con agitación. Se separa el baño de enfriamiento después de 4 h, y se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Se continúa la agitación a esta temperatura durante 20 h. Se evapora la mezcla de reacción a vacío en un evaporador rotatorio a 35 °C, y el residuo se somete a reparto en una mezcla de acetato de etilo/NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) para obtener 0,72 g de [6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il]metanol x211.
Rendimiento: 65 %.
LC-MS (MH+): 349.
70.4. Síntesis de 1-{[6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x213.
Se disuelve el alcohol primario x211 (0,61 g, 1,75 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añade gota a gota SOCl2 (2 ml). Se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se separan por destilación los compuestos volátiles a vacío en un evaporador rotatorio. Después se separan por destilación 50 ml de cloroformo adicionalmente desde el residuo. Se añade gota a gota la solución de cloroformo residual a 0 °C a una solución acuosa saturada de NaHCO3 con agitación vigorosa. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se mantiene el residuo bajo presión de 1 mm de Hg durante 1,5 h a 40 °C. La 6-bromo-7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-3Himidazo[4,5-b]piridina x212 (0,59 g, 94 %) obtenida es suficientemente pura para la siguiente etapa.
Se disuelve 4-propilpirrolidin-2-ona x1 (0,23 g, 1,1 equivalentes, 1,8 mmol) en DMF absoluta (10 ml). Después se añade NaH al 60 % (0,072 g, 1,1 equivalentes, 1,8 mmol) a 0 °C en una corriente de argón. Se agita la mezcla de reacción durante 10 min a 0 °C, y después durante 10 min a temperatura ambiente para completar la reacción. Se enfría de nuevo la mezcla a 0 °C y se añade gota a gota a la suspensión obtenida una solución de 6-bromo-T(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina x212 (0,59 g, 1 equivalente) en DMF absoluta (5 ml) que contiene adicionalmente 0,1 g (0,2 equivalentes, 0,32 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio. Se agita la mezcla de reacción durante 4 h a 5 °C, después durante la noche a temperatura ambiente. Se evapora la DMF a 45 °C a presión de 1 mm de Hg. Se somete a reparto el residuo en mezcla de NaH2PO4 acuoso al 10 % /acetato de etilo. La capa acuosa se somete a extracción adicional con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 0,52 g de 1{[6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x213.
Rendimiento: 65 % (calculado a partir del alcohol x211).
LC-MS (MH+): 458.
70.5. Síntesis de 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 99.
Se agita en una corriente de argón a 20 °C durante 2 h una solución que contiene 1-{[6-bromo-3-(4-metoxibenzy)3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x213 (0,5 g, 0,1 mmol), anisol (0,4 ml) y H2SO4 concentrado (0,2 ml) en ácido trifluoroacético (4 ml). La mezcla de reacción homogénea se añade gota a gota a 0 °C a una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separa la capa orgánica. La capa acuosa (pH - 8) se somete a extracción adicional con cloroformo que contiene 10 % de tercbutanol. Las capas orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 0,31 g de 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 99.
Rendimiento: 85 %.
LC-MS (MH+): 337/339. Ejemplo 71. Síntesis de 1-[(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 105.
5 71.1. Síntesis de [3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x214.
Un reactor que contiene [6-bromo-3-(4-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]pyidin-7-il]metanol x211 (0,55 g, 1,58 mmol) en propionitrilo (4 ml) y metanol (1 ml) se carga secuencialmente con ácido fenilborónico (0,24 g, 1,25 equivalentes, 1,98 mmol), carbonato de sodio (0,34 g) en agua (1,6 ml, 2 equivalentes como una solución acuosa 2 M, 3,16 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (0,1 g, 0,2 equivalentes, 0,32 mmol). El contenido del reactor se evacúa varias veces 10 y posteriormente se hace pasar una corriente de argón. Después se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,09 g, 5 mol %, 0,08 mmol). El reactor está equipado con un condensador de reflujo. El aparato completo se vacía dos veces y posteriormente se pasa por él una corriente de argón. Se mantiene la mezcla de reacción durante 26 h en una corriente de argón con agitación vigorosa a una temperatura del baño de 110 °C. En el procedimiento, la mezcla de reacción fuertemente heterogénea se transforma en una solución. Cuando la reacción es completa, la solución se
15 somete a reparto en mezcla NaH2PO4 acuoso al 10 % /acetato de etilo. La capa orgánica se lava adicionalmente con NaHCO3 acuoso saturado, se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora a vacío. El compuesto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/isopropanol) para obtener 0,46 g de [3-(4-metoxibencil)-6fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x214.
Rendimiento: 85 %.
20 LC-MS (MH+): 346.
71.2. Síntesis de 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x216.
Este compuesto se sintetiza según el método descrito en el ejemplo 70,4 con 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-6fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x215 como intermedio.
Rendimiento: 87 %.
25 LC-MS (MH+): 455.
71.3. Síntesis de 1-[(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 105.
Este compuesto se sintetiza según el método descrito en el ejemplo 70,5, utilizando 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-fenil-3Himidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x216 como material de partida.
Rendimiento: 85 %.
30 LC-MS (MH+): 335.
Ejemplo 72. Síntesis de 1-[(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 104.
72.1. Síntesis de [3-(4-metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x217.
El alcohol que contiene bromo x211 (1,7 g, 4,9 mmol) se disuelve en dioxano absoluto recientemente destilado (15
5 ml). Se añade [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,072 g, 2 % en moles, 0,098 mmol) en una corriente de argón. Se añade gota a gota a la suspensión obtenida una solución 1,2 M de ZnMe2 en tolueno (8,2 ml, 2 equivalentes, 9,8 mmol). Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción en una corriente de argón durante 1,5 h y se neutraliza con una solución acuosa saturada de K2CO3. Se añade acetato de etilo (100 ml). Se separa por filtración el sólido inorgánico. Se separa la capa orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora a vacío. El
10 producto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener 1,18 g de [3-(4metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metanol x217.
Rendimiento: 85 %.
LC-MS (MH+): 284.
72.2. Síntesis de 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x219.
15 Este compuesto se sintetiza según el método descrito en el ejemplo 70,4, con 7-(clorometil)-3-(4-metoxibencil)-6metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x218 como intermedio. Rendimiento: 87 %. LC-MS (MH+): 393.
72.3. Síntesis de 1-[(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 104.
20 Este compuesto se sintetiza según el método descrito en el ejemplo 70,5, utilizando 1-{[3-(4-metoxibencil)-6-metil3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x219 como material de partida. Rendimiento: 85 %. LC-MS (MH+): 273.
Ejemplo 73. Síntesis de 1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 100.
73.1. Síntesis de 7-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x221.
Se añade Ni Raney (1,5 g) a una mezcla de 4-metil-3-nitropiridin-2-amina x220 que contiene nitrógeno
5 comercialmente disponible (4,0 g, 26,1 mmol) en metanol (150 ml), y la mezcla de reacción obtenida se hidrogena en el aparato de Parr a una presión de hidrógeno de 3 atmósferas hasta que se alcanza la conversión total del compuesto x220 durante aproximadamente 1,5-2 h. Se separa el catalizador por filtración, se lava el filtrado con metanol, y la solución alcohólica se evapora a sequedad. Se disuelve el residuo en sulfolano (10 ml), después se añaden PhC(OMe)3 (5,7 g, 1,2 equivalentes, 31,3 mmol) y PTSA (0,3 g), y se monta un condensador de reflujo de
10 aire. Se hace pasar argón por el aparato, y la mezcla de reacción obtenida se calienta a 165 °C con agitación vigorosa durante 10 h. Se añaden a la mezcla de reacción agua (100 ml), NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), y hexano (50 ml). Se agita la suspensión obtenida durante 5 min, y el residuo se separa por filtración. Se lava el residuo con agua (50 ml) y hexano (100 ml), y se seca a vacío sobre P2O5 hasta peso constante a 45 °C para dar 7-metil-2-fenil3H-imidazo[4,5-b]piridina x221 (2,2 g).
15 Rendimiento: 40 %.
LC-MS (MH+): 210.
El siguiente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método:
73.2. Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-7-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x223.
20 Se obtiene 3-(4-metoxibencil)-7-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x223 (2,3 g) isoméricamente pura siguiendo el procedimiento experimental del ejemplo 70,2, utilizando 2,1 g (10 mmol) de 7-metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x221.
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 330.
25 73.3. Síntesis de 2-[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-N,N-dimetiletilenamina x224.
Se añade (Me2N)2CHOtBu (1,8 g, 1,5 equivalentes, 10,2 mmol) en argón a una solución de 3-(4-metoxibencil)-7metil-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina x223 (2,25 g, 6,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano absoluto (7 ml), y la solución obtenida se mantiene a 60 °C durante 16 h. Después se mantiene la solución adicionalmente a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con hexano, y se mantiene a 3 °C durante 1 h. El
30 precipitado formado de enamina se separa por filtración, se lava con hexano, y se seca a vacío para obtener 2 g de 2-[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-N,N-dimetiletilenamina x224 (pureza 90 % según los datos de LC/MS).
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 385.
73.4. Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído x225.
Se añade peryodato de sodio (3,3 g, 3 equivalentes, 15 mmol) con agitación vigorosa a una suspensión de 2-[3-(4metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-N,N-dimetiletilenamina x224 (2 g, aproximadamente 5 mmol) en una mezcla 1/1 de agua/THF (60 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se alcanza la conversión completa de la enamina de partida durante aproximadamente 5 h. Se añaden a la mezcla acetato de etilo (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). Se agita la mezcla, y se separa por filtración el precipitado de sales inorgánicas. Se separa la capa orgánica de la mezcla de dos fases obtenida y se seca sobre Na2SO4 anhidro. Se evapora la solución, y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/isopropanol) para obtener 1 g de 3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído x225.
Rendimiento 60 %
LC-MS (MH+): 344.
73.5. Síntesis de 1-{[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x226
Se disuelve 3-(nitrometil)hexanoato de etilo (0,52 g, 1,1 equivalentes, 2,55 mmol) en metanol absoluto (8 ml). Después se añaden con agitación vigorosa Pd al 10 %/C (0,2 g) y formiato de amonio (1 g). Después de 15 min, se diluye la mezcla con éter (100 ml) y se filtra. Se lava el sólido sobre el filtro con éter (2 × 50 ml). Se añade inmediatamente una solución de 3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldehído x225 (1 g, 1 equivalente, 2,9 mmol) en metanol (5 ml). Se evapora la solución reunida a vacío en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en metanol (10 ml), se añade CH(OMe)3 (0,5 ml) y la solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade entonces un exceso de NaBH4 (1 g en varias porciones pequeñas) con agitación vigorosa durante 20 min. Se evapora la mezcla de reacción a vacío en un evaporador rotatorio. Se somete el residuo a reparto entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (10 ml), y se mantiene la solución a reflujo durante 24 h para completar la ciclación. Se separa el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CCl4/MeCN) para dar 0,79 g de 1-{[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona x226.
Rendimiento: 60 %.
LC-MS (MH+): 414.
73.6. Síntesis de 1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 100
La etapa de desprotección de 1-{[3-(4-metoxibencil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x226 se realiza como se ha descrito en el ejemplo 68.7 para obtener 1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 100.
LC-MS (MH+): 335.
Ejemplo 74. Síntesis de 4-fenil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona 255.
74.1 Síntesis de 6-cloro-8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x229 y 6-cloro-7-metil-3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x230.
En ausencia de humedad en el aire, se disuelve la mezcla regioisomérica 3:1 de 6-cloro-4-metilpiridazin-3(2H)-ona hidrazona x227 y 6-cloro-5-metilpiridazin-3(2H)-ona hidrazona x228 (7,88 g, 4,97 mmol, obtenida según R.J. Cregge,
J.E. Coutant, Patente de Estados Unidos 4578464, 1986) en TFA (77 ml) y se mantiene con agitación a una temperatura del baño de 90 °C durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción, se separa el TFA a presión reducida, y se disuelve el residuo en diclorometano (200 ml). Se lava la solución con una solución saturada de NaHCO3 y se seca sobre Na2SO4 anhidro. Se evapora la solución y se seca a vacío para dar la mezcla de intermedios x229 y x230 en la relación molar 2,6:1 según los datos de 1H NMR como una masa sólida blanca.
Rendimiento: 87 % (10,24 g).
1H NMR (DMSO-d6): 2,44 (d, J 1,23 Hz), 2,69 (d, J 1,23 Hz), 7,66 (d, J 1,22 Hz), 8,59 (d, J 1,22 Hz).
74.2. Síntesis de 8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x231 y 7-metil-3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x232
La mezcla de intermedios x229 y x230 (10 g, 42,3 mmol) se disuelve en etanol (640 ml). Se añaden Pd/C (10 %, 2,8 g) y amoníaco acuoso (25 %, 172 ml), y se hidrogena la mezcla en el aparato de Parr con una presión de hidrógeno de 2 atmósferas a temperatura ambiente durante 50 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de la capa de Celita, y se lava la Celita con etanol. Los extractos reunidos se evaporan, y se disuelve el residuo en cloroformo. Se lava la solución con salmuera y se seca sobre Na2SO4 anhidro. Se separa el disolvente a presión reducida y el residuo (8,6 g) se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1/1) para dar la mezcla 1:3 de isómeros x231 y x232 (0,48 g), la mezcla 2:1 de isómeros x231 y x232 (1,16 g), y el isómero x232 (1,70 g; Rendimiento: 27,5 % calculado para el isómero de partida x230).
Rendimiento total: 39 %.
x32: 1H NMR (DMSO-d6): 2,46 (d, J 1,22 Hz, 3H), 8,35 (t, J 1,71 Hz, 1H), 8,78 (d, 1,96 Hz, 1H).
74.3 Síntesis de N,N-dimetil-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il]etilenamina x233.
Se añade con agitación el reactivo de Brederick (1-terc-butoxi-N,N,N,N-tetrametilmetanodiamina, 2,8 ml, 13,5 mmol, 1,6 equivalentes) a una solución de 7-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x232 (1,70 g, 8,4 mmol) en DME seco (32 ml). Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche durante 16 h. El precipitado formado se separa por filtración y se seca para dar N,N-dimetil-2[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il]etilenamina cruda x233 (0,44 g) como un polvo amarillo. Se añade adicionalmente el reactivo de Brederick (0,5 ml, 2,4 mmol) a las aguas madres, que contenían el regioisómero x232 sin reaccionar según los datos de TLC, y se mantiene a reflujo la mezcla obtenida durante 8 h. Después se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con hexano (10 ml), y se mantiene durante la noche. Se separa el precipitado formado por filtración y se seca para dar adicionalmente el intermedio x233 (0,32 g,).
Rendimiento total: 35 % (0,76 g).
1H NMR (DMSO-d6): 2,94 (s, 6H), 5,13 (d, J 13,4 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 8,8 (s, 1 H).
La N,N-dimetil-2-(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il)etilenamina x234 se puede preparar de acuerdo con el mismo método.
74.4. Síntesis de 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-7-carbaldehído x235.
5 Se añade polvo de NaIO4 finamente pulverizado a una solución de 7-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazina x233 (0,52 g, 2,0 mmol) en metanol absoluto (42 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h y se diluye con un volumen igual de diclorometano. Se filtra la mezcla a través de la capa de Celita, y se separan los disolventes a presión reducida. Se purifica el residuo (0,5 g) por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3/2) para dar 0,34 g de 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-7-carbaldehído
10 x235 como un sólido blanco.
Rendimiento: 78 %.
1H NMR (CDCl3): 8,70 (d, J 1,95 Hz, 1H); 9,03 (d, J 1,71 Hz, 1H), 10,17 (s, 1 H).
El 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-7-carbaldehído x236 se puede preparar de acuerdo con el mismo método.
74.5. Síntesis de 4-fenil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona 255.
15 Se añade hidrocloruro de 4-amino-3-fenilbutanoato de metilo x11 (0,19 g, 0,83 mmol, 1,05 equivalentes) a una solución de aldehído x235 (0,17 g, 0,79 mmol) en dicloroetano seco (DCE) (7,8 ml). Se mantiene la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, se enfría a 10-12 °C, y se añade gota a gota una solución de trietilamina (0,15 ml, 0,83 mmol, 1,05 equivalentes) en DME seco (2,5 ml). Se agita la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 1 h y se enfría a 0-5 °C. Después se añade STAB (0,23 g, 1,10 mmol, 1,4 equivalentes) en porciones con
20 agitación vigorosa. Se agita la mezcla adicionalmente a 0-5 °C durante 30 min y se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. Después se calienta la mezcla a 60 °C durante 2 h y se enfría a temperatura ambiente. Se añade un volumen igual de diclorometano, y se lava la mezcla con K2CO3 al 10 % (2 × 10 ml). Se seca la mezcla sobre Na2SO4 anhidro y se evapora. El residuo oleoso se tritura con éter, y los cristales formados se separan por filtración, se lavan dos veces con éter, y se secan a vacío para dar 4-fenil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3
25 b]piridazin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona 255 como polvo blanco cristalino fino.
Rendimiento: 36 % (0,101 g).
LC-MS (MH+): 362.
Ejemplo 75. Síntesis de 4-propil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona 258.
30 75.1. Síntesis de N,N-dimetil-2-[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]etilenamina b1502.5a.
La mezcla isomérica (3 g, 6,3 mmol.) de 8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x231 y 7-metil-3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x232 se disuelve en DME (30 ml), y se añade reactivo de Brederick (1,7 g, 10,0 mmol, 1,6 equivalentes) a la solución obtenida. Se agita la mezcla de reacción a 60-65 °C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente, y se separan los disolventes en exceso a presión reducida. Se seca el residuo a
35 vacío para dar la mezcla de enamina x237 y el isómero de partida x232 (2,24 g) en la relación molar 2,5:1 según los datos de 1H NMR. Se utiliza esta mezcla para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2-[6-cloro-3-(tifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]-N,N-dimetiletilenamina x238 se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método.
75.2 Síntesis de 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído x239. La mezcla previa (x237 y el isómero de partida x232) se disuelve en metanol absoluto (137 ml), y se añade NaIO4 finamente triturado (4,24 g, 19,8 mmol) a la solución obtenida. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4,5 h, se diluye con igual volumen de diclorometano, y se filtra a través de la capa de Celita. Se 5 separan los disolventes a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 1/1) para dar 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído x239 como una sustancia sólida blanca (0,42 g). Rendimiento: 31 %. 1H NMR (DMSO-d6): 8,04 (d, J 4,40 Hz, 1H), 9,14 (d, J 4,40 Hz, d, 1H), 10,49 (s, 1H).
10 75.3. Síntesis de 4-propil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona 258.
Se sintetiza 4-propil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona 258 como se ha
descrito en el ejemplo 74,5 a partir del aldehído x239 (0,182 g. 0,84 mol), hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato
de metilo x12 (0,165 g, 0,84 mmol), TEA (0,123 ml, 0,885 mmol), y NaBH(OAc)3 (0,25 g, 1,18 mmol) en DCE (11,3
ml).
15 Rendimiento: 30 % (0,084 g). LC-MS (MH+): 258. El compuesto 257 se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método. Ejemplo 76. Síntesis de 4-fenil-1-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]pirrolidin-2-ona 259.
20 76.1. Síntesis de 8-metil-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x241.
Se disuelve 6-cloro-8-metil-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x240 en etanol (300 ml), y se añaden Pd al 10 %/C (0,9 g) y amoníaco acuoso al 25 % (60 ml). Se hidrogena la mezcla en el aparato de Parr con una presión de hidrógeno de 2,5 atmósferas a temperatura ambiente durante 1 h 10 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de una capa de Celita, que se lava con etanol. Los filtrados reunidos se evaporan, y se disuelve el residuo en
25 diclorometano. Se lava la solución con salmuera y se seca sobre Na2SO4 anhidro. Se separa el disolvente a presión reducida para obtener 2,9 g de 8-metil-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x241.
Rendimiento: 85 %.
1H NMR (DMSO-d6): 2,67 (d, J 1,23 Hz, 3H), 7,54-7,64 (m, 4H), 8,37-8,39 (m, 2H), 8,61 (d, J 4,4 Hz, 1H).
76.2. Síntesis de N,N-dimetil-2-(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)etilenamina x242.
30 Se añade reactivo de Brederick (3,2 g, 18 mmol) a una solución de 8-metil-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina x241 (2,9 g, 18 mmol) en DME (26 ml), y se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 h. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se separan los disolventes a presión reducida, y el residuo (4,9 g) de N,N-dimetil-2-(3fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)etilenamina x242 se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2-(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)-N,N-dimetiletilenamina x243 y la 2-(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,335 b]piridazin-8-il)-N,N-dimetiletilenamina x244 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
76.3. Síntesis de 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído x245 y 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8carboxilato de metilo x246.
Se disuelve enamina cruda x242 en etanol absoluto (86 ml). Se añade NaIO4 en polvo finamente molido (8,86 g, 41,4 mmol), y la mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Después se diluye la mezcla con un volumen igual de diclorometano, se filtra a través de una capa de Celita, y los disolventes se separan a presión reducida. Se purifica el residuo (5,9 g) por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener, según los datos de 1H NMR, una mezcla 2:1 de 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído x245 y 3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carboxilato de metilo x246 (1,2 g).
1H NMR (DMSO-d6): 4,03 (s), 7,57-7,67 (m), 7,85 (t, J 4,16 Hz), 8,33-8,39 (m), 8,89 (d, J 4,41 Hz), 9,01 (d, J 4,15 Hz), 10,55 (s).
La mezcla de 6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8-carbaldehído x247 y 6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-8carboxilato de metilo x248 (relación 1/2) se puede obtener de acuerdo con el mismo método.
LC-MS (MH+): 187 y 213.
76.4. Síntesis de 4-fenil-1-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]pirrolidln-2-ona 259.
Esta etapa se realiza como se ha descrito en el ejemplo 74,5 a partir de la mezcla previamente sintetizada de x245 y x246 (0,60 g), hidrocloruro de 4-amino-3-fenilhexanoato de metilo x11 (0,39 g, 1,7 mmol), TEA (0,23 ml, 1,66 mmol), y NaBH(OAc)3 (0,56 g, 2,6 mmol) en DCE (30 ml). Se purifica el compuesto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 0,57 g de producto 4-fenil-1-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8il)metil]pirrolidin-2-ona 259.
Rendimiento: 90 %.
LC-MS (MH+): 370.
Los compuestos 257 y 261 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 77. Síntesis de 1-[(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 260.
77.1. Síntesis de (6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)(metoxi)metanol x249.
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 76.3, a partir de una solución de 2-(6-cloro-3fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)-N,N-dimetiletilenamina x243(1,84 g, 6,14 mmol) en metanol absoluto (30 ml) y NalO4 (3,92 g, 18,4 mmol) con agitación durante 24 h, se obtiene el semiacetal x249 (0,73 g) después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1/1).
Rendimiento: 41 %.
1H NMR (DMSO-d6): 3,47 (s, 3H), 6,05 (d, J 7Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,51 (d, J 7,34 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 4H).
Se utiliza el mismo método para la síntesis de [6-cloro-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8il](metoxi)metanol x250 pero en este caso, el compuesto se observa también como su hidrato y su metil-hemiacetal.
77.2. Síntesis de 1-[(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 260.
Esta etapa se realiza como se ha descrito en el ejemplo 74.5 a partir del semiacetal x249 (0,37 g, 1,3 mmol), hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de metilo x12 (0,26 g, 1,33 mmol), trietilamina (0,19 ml, 1,33 mmol), y NaHB(OAc)3 (0,38 g, 1,8 mmol) en DCE (20 ml). Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1/1), se obtiene 1-[(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]-4-propilpirrolidin-2ona 260 (0,23 g).
Rendimiento: 49 %.
LC-MS (MH+): 370/372.
Los compuestos 262 y 263 se pueden sintetizar de acuerdo con el mismo método. Ejemplo 78. Síntesis de 1-(isoxazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 157.
Se añade una solución de 5-hidroxi-4-propildihidrofuran-2(3H)-ona x252 (0,44 g, 3,0 mmol) en DCE seco (8 ml), DIEA (0,364 g, 2,8 mmol), y varias gotas de AcOH a una suspensión de hidrocloruro de 1-isoxazol-4-ilmetanamina x251 (0,46 g, 3,0 mmol) en DCE seco, y se añade NaHB(OAc)3 (0,976 g, 2,3 mmol) en 50 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 h y se lava con K2CO3 al 20 % (2 × 25 ml). La capa acuosa se somete a extracción con diclorometano (3 × 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera (40 ml), se secan sobre Na2SO4, y se evaporan. Se purifica el residuo (0,55 g) por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo 1/1) para obtener 0,202 g de 1-(isoxazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 157 (rendimiento 0,202 g, 32 %).
Rendimiento: 32 %.
LC-MS (MH+): 209.
Ejemplo 79. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 241.
79.1. Síntesis de 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x254.
Se disuelve la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x253 comercialmente disponible (0,94 g, 4,77 mmol) en 1,2dimetoxietano absoluto recientemente destilado (15 ml). Después se añade NaH al 100 % (0,126 g, 1,1 equivalentes, 5,25 mmol, obtenido por lavado de una emulsión de NaH al 60 % con hexano en una corriente de argón) a 0 °C con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se separa del baño de enfriamiento y se agita durante 15 min a temperatura ambiente. Después de esto, se añade gota a gota cloruro de triisopropilsililo (1,1 g, 1,2 equivalentes, 5,73 mmol), y se añade bromuro de tetrabutilamonio (0,307 g, 0,2 equivalentes, 0,95 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 5 h en una corriente de argón, se enfría, y se vierte sobre NaHCO3 acuoso al 5 % (10 ml). Se extrae el producto con hexano (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/CCl4) para obtener 1,15 g de 5bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x254.
Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 354.
79.2. Síntesis de 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído x255.
Se disuelve el bromuro x254 (1,1 g, 3,11 mmol) en THF absoluto recientemente destilado (40 ml). Se añade gota a gota una solución 1,7 M de t-BuLi en pentano (1,92 ml, 1,05 equivalentes) a -100 °C con agitación vigorosa en una corriente de argón. Se agita la mezcla de reacción durante 45 min y mientras tanto se deja calentar lentamente hasta -78 °C. Después de esto, se añade gota a gota una solución de N-formilpiperidina (0,42 g, 1,2 equivalentes, 3,73 mmol) en THF absoluto recientemente destilado (5 ml) durante 5 min. Se deja calentar la mezcla hasta 0 °C con agitación en el baño de enfriamiento, y después se vierte en una mezcla de NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y mezcla
1:1 de hexano/éter (100 ml). Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se
purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, CCl4/MeCN) para obtener 0,7 g de 1-(triisopropilsilil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-5-carbaldehído x255.
Rendimiento: 75 %.
LC-MS (MH+): 303.
79.3. Síntesis de 4-propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}pirrolidin-2-ona x256.
Se disuelve 3-(nitrometil)hexanoato de etilo (0,52 g, 1,1 equivalentes, 2,55 mmol) en metanol absoluto (8 ml). Después se añaden con agitación vigorosa Pd al 10 %/C (0,2 g) y formiato de amonio (1 g). Después de 15 min, se diluye la mezcla con éter (100 ml) y se filtra. Se lava el sólido sobre el filtro con éter (2 × 50 ml). Se añade inmediatamente una solución de aldehído x255 (0,7 g, 1 equivalente, 2,3 mmol) en metanol (5 ml). Se evapora la solución reunida a vacío en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en metanol (10 ml), se añade CH(OMe)3 (0,5 ml), y la solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade entonces un exceso de NaBH4 (1 g en varias porciones pequeñas) a la solución de reacción con agitación vigorosa durante 20 min. Se evapora la mezcla de reacción a vacío en un evaporador rotatorio. Se somete el residuo a reparto entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (10 ml), y se mantiene la solución a reflujo durante 24 h para completar la ciclación. Se separa el disolvente por destilación. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CCl4/MeCN) para obtener 4propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}pirrolidin-2-ona x256.
Rendimiento: 75 % (0,72 g).
LC-MS (MH+): 414.
79.4. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 241.
Se disuelve 4-propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}pirrolidin-2-ona x256 (0,7 g, 1,7 mmol) en THF absoluto (7 ml). Se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,7 M, 1 equivalente). La solución obtenida se agita durante 10 min a temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de éter (100 ml) y agua (20 ml). Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/isopropanol) para dar 0,43 g de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 241.
Rendimiento: 99 %.
LC-MS (MH+): 258.
Ejemplo 80. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 240.
80.1. Síntesis de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido ×257.
Se disuelve 1H-pirrolo[2,3-b]piridina x7 comercialmente disponible (6,0 g, 50,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml). Se añade una solución de ácido m-cloroperbenzoico al 70-75 % (17 g, 1,4 equivalentes, 71,1 mmol) en 1,2dimetoxietano (40 ml) con enfriamiento con agua fría a una temperatura inferior a 25 °C. La suspensión de la sal obtenida se agita adicionalmente durante 1 h, se mantiene durante la noche a -20 °C y se filtra. Se lava el sólido sobre el filtro con éter (2 × 30 ml) y se seca al aire. El producto obtenido se disuelve en un mínimo de agua. Se ajusta el pH de la solución a 9 mediante la adición de K2CO3 acuoso con agitación y enfriando con agua fría. La suspensión formada del compuesto x257 libre de N-óxido se mantiene a +3 °C durante la noche y se filtra. Se lava el producto sobre agua enfriada con hielo (2 × 10 ml) y se seca sobre P2O5 a 1 mm de Hg de presión para dar 1Hpirrolo[2,3-b]piridina-7-óxido x257 (3,4 g).
Rendimiento: 41 %.
LC-MS (MH+): 135.
80.2 Síntesis de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x258.
Se disuelven 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-7-óxido x257 (3,4 g, 25,4 mmol) y bromuro de tetrametilamonio (4,7 g, 1,2 equivalentes, 30,4 mmol) en DMF (33 ml). Después se añade Ms2O (8,8 g, 2 equivalentes, 50,8 mmol) a 0 °C en pequeñas porciones. La mezcla obtenida se agita durante 1 h a 0 °C, después durante 4 h a temperatura ambiente, y se diluye con agua (66 ml). Se ajusta el pH a 7 con NaOH sólido, y se añaden 130 ml más de agua. La suspensión resultante se mantiene a 5 °C durante 1 h. Se separa el precipitado por filtración, se lava con agua enfriada con hielo (2 × 10 ml), y se seca sobre P2O5 a 1 mm de Hg de presión. La muestra cruda de x258 (- 80 % pura) se purifica hasta un estado analíticamente puro por HPLC para dar 2,2 g de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x258.
Rendimiento: 45 %.
LC-MS (MH+): 198.
80.3. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 240.
La posterior transformación del bromuro ×258 en el producto 240 deseado se realiza completamente conforme a la transformación del bromuro b191-1 en el producto ucb-108891-1 como se ha descrito en los ejemplos 79.2 a 79.4. Los rendimientos son similares para los intermedios 4-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x259, 1(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbaldehído x260 y 4-propil-1-{[1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il]metil}pirrolidin-2-ona x261. Como resultado, 1,0 g (5,1 mmol) de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina x258 dan 0,45 g de 4-propil-1-(1H-pynrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 240.
Rendimiento global: 35 %.
LC-MS (MH+): 258.
Ejemplo 81. Síntesis de 1-[(2-fluoroindolizin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 264.
81.1. Síntesis de 1-(2-fluoroindolizin-3-il)metanamina x263.
Se añade LiAlH4 (0,175 g, 4,6 mmol) en porciones con agitación en argón a una solución de 2-fluoroindolizin-3carbonitrilo x262 [X. Fang, Y.-M. Wu, J. Deng, S.-W. Wang, Tetrahedron 2004, 60, 5487-5493] (0,46 g, 2,9 mmol) en éter absoluto (15 ml) durante 3 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se enfría a 0-5 °C, y se sofoca por la adición de una solución al 10 % de NaOH (4 ml). Se separa la capa orgánica, y la capa acuosa se somete a extracción con éter (3 × 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre Na2SO4 anhidro. Se separan los disolventes a presión reducida para dar 1-(2-fluoroindolizin-3-il)metanamina x263 (0,38 g).
Rendimiento: 85 %.
1H NMR (DMSO-d6): 1,81 (s ancho, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,65 (t, J 6,85 Hz, 1H), 6,80 (t, J 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J 8,81 Hz, 1 H), 8,24 (d, J 8,09 Hz, 1H).
Ejemplo 83. Síntesis de 1-[(2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 90.
83.1. Síntesis de 2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol x266.
Una mezcla de bromoacetofenona (0,775 g, 3,895 mmol, 1,1 equivalentes) y 5-ciclopropil-2-amino-tiadiazol x265 (0,5 g, 3,54 mmol, 1 equivalente) en EtOH (20 ml) se calienta en microondas a 120 °C durante 5 horas. Se añade agua (20 ml) y después la capa acuosa se extrae con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 anhidro, se separan por filtración y se evaporan a presión reducida para dar 2-ciclopropil-6fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol puro x266 como un polvo amarillo (850 mg,
Rendimiento: 25 %. LC-MS (MH+): 242.
83.2. Síntesis de 1-[(2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 90. Se sintetiza 1-[(2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 90 según el método
descrito en el ejemplo 66.3, utilizando 2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol x266 como material de partida. Rendimiento: 38 %. LC-MS (MH+): 381. Ejemplo 84. Síntesis de 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 4.
A una solución a reflujo de ácido acético (8 ml) y ácido sulfúrico (2 gotas) se añade, gota a gota, una solución de 1(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona x2 (400 mg, 2,54 mmol) en 3 ml de ácido acético. Se añade entonces de una vez 6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina x267 (309 mg, 1,27 mmol, 0,5 equivalentes). Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 3 días. Después de enfriar, se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre 150 ml de solución concentrada de hidróxido de sodio (40 % en peso) y el producto crudo se extrae con diclorometano (4 x 150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida llevando al producto crudo que se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 80/20). La 1-{[6cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 4 se recristaliza en acetato de etilo.
Rendimiento: 9 %.
LC-MS (MH+): 382/384.
Ejemplo 85. Síntesis de 1-{[6-hidroxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 45.
Una solución de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 30 (500 mg, 1,38 mmol), hidróxido de sodio (110 mg, 2,77 mmol, 2 equivalentes) en 5 ml de una mezcla 1/1 de acetonitrilo y agua se calienta en una estufa de microondas durante 20 min (Tmax 150 °C). Se separa el acetonitrilo de la mezcla de reacción a presión reducida, se acidifica la capa acuosa utilizando solución acuosa de ácido clorhídrico y el producto crudo se extrae entonces con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida llevando a un residuo oleoso que se purifica por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (diclorometano/ isopropanol 99/1). El sólido resultante se seca en una estufa de vacío y se recristaliza en acetato de etilo para obtener 1-{[6-hidroxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 45.
Rendimiento: 10 %.
LC-MS (MH+): 343.
Ejemplo 86. Síntesis de 1-{[6-amino-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 53.
86.1. Síntesis de 1-{[6-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin2-ona x268.
5 La 1-{[6-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona x268 se prepara según el método descrito en el ejemplo 39.
LC-MS (MH+): 492.
86.2. Síntesis de 1-{[6-amino-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 53.
Se agita 1-{[6-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
10 x268 (396 mg, 0,83 mmol) a temperatura ambiente en ácido trifluoroacético hasta que se consume completamente (17 horas). Después de la separación de TFA a presión reducida, se recoge el residuo en solución acuosa saturada de K2CO3 y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida para dar el material crudo que se purifica por cromatografía preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua/TFA) para obtener 1-{[6-amino-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3
15 il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 53.
Rendimiento: 11 %.
LC-MS (MH+): 342.
Ejemplo 87. Síntesis de 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3il]metil}pirrolidin-2-ona 56.
Se disuelve 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-pirrolidin-2-ona 57 (178 mg, 0,44 mmol) en una solución acuosa de ácido bromhídrico (62 % en peso, 5 ml). La solución resultante se mantiene en agitación durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de neutralización hasta pH alcalino con solución acuosa saturada de K2CO3, se aísla el compuesto del título después de extracción con diclorometano
25 (3 x 15 ml), secado de las capas orgánicas reunidas sobre MgSO4, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida. El producto resultante se recristaliza en acetato de etilo para obtener 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 56.
Rendimiento: 69 %.
LC-MS (MH+): 484/486.
30 Ejemplo 88. Síntesis de 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 64 y 4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 67.
Una mezcla de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 33
5 (500 mg, 1,31 mmol), paladio sobre carbón activo (10 % en peso, 50 mg) en 20 ml de etanol, se hidrogena (5 bares de H2) durante 17 horas. Después de filtración del catalizador sobre celita y evaporación del disolvente, los dos compuestos del título se purifican y se separan por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 99/1/0,1). Ambos compuestos se recristalizan en acetato de etilo.
4-(2,2-difluorovinil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 64:
10 Rendimiento: 24 %. LC-MS (MH+): 347. 4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 67: Rendimiento: 16 %. LC-MS (MH+): 349.
15 Ejemplo 89. Síntesis de 1-{[6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 87.
A una solución de 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 30 (72 mg, 0,2 mmol) en metanol (1 ml) se añade gota a gota borohidruro de sodio (15 mg, 2 equivalentes, 0,4 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días, después se añade una pequeña cantidad de borohidruro 20 de sodio para completar la reacción. Después de 17 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade agua (2 ml) y se separa el metanol a presión reducida. La adición de 2 ml de solución acuosa saturada de NH4Cl va seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 5 ml). Por secado de las capas orgánicas reunidas sobre MgSO4, filtración y evaporación se obtiene el producto crudo que se purifica por cromatografía preparativa en fase inversa sobre gel de sílice (gradiente de acetonitrilo/agua/TFA) para dar 1-{[6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4
25 propilpirrolidin-2-ona 87.
Rendimiento: 72 %.
LC-MS (MH+): 331.
35 Ejemplo 90. Síntesis de 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 242.
Se añade tercbutóxido de potasio (522 mg, 4,65 mmol, 1,1 equivalentes) a una solución de 6-azaindol x269 (500 mg, 4,23 mmol) en 4 ml de THF a 0 °C. Después de 1 hora de reacción a 0 °C, una solución recientemente preparada de 4-(clorometil)-4-propilpirrolidin-2-ona x63 (0,814 mg, 4,65 mmol, 1,1 equivalentes, en 3 ml de THF) a 0 °C. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3 días de agitación, se añade agua (10 ml) y la capa acuosa se lava con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se neutraliza entonces la capa acuosa hasta pH 9 y se extrae con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas de diclorometano reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se condensan a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,4 (v/v/v)), se recristaliza en acetato de etilo, llevando a 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 242 como un sólido.
Rendimiento: 7,5 %.
LC-MS (MH+): 258.
Ejemplo 91. Síntesis de 1-[(5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona
219.
91.1. Síntesis de 5,7-dicloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x272.
Una solución de etóxido de sodio (EtOH/EtONa, 0,5 N, 400 ml) que contiene malonato de dietilo (50 mmol, 1 equivalente, 5,8 ml, 6,6 g) y 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (50 mmol, 1 equivalente, 6,16 g) se mantiene a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico (5 N, 240 ml) hasta que se obtiene pH 5. Se separan entonces los componentes volátiles a presión reducida y se seca el residuo a vacío para obtener 2-ciclopropil-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona x271. Se añade sucesivamente a este residuo POCl3 (125 ml, 1,34 mol) y N,N-dimetilanilina (12,5 ml, 0,1 mol, 2 equivalentes) y la mezcla resultante se mantiene a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se agita durante una hora a esta temperatura. Se extrae la mezcla de reacción con diclorometano, y la fase orgánica resultante se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexano: 40/60) para obtener 5,85 g de 5,7-dicloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x272 como un sólido.
Rendimiento: 52 %.
LC-MS (MH+): 228/230/232.
La 5,7-dicloro-2-ciclopropil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina x273 (LC-MS (MH+): 242/244/246) se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método.
91.2. Síntesis de 5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x274.
A una solución de 5,7-dicloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x272 (26,7 mmol, 1 equivalente, 6,08 g) en 125 ml de AcOH se añade Zn polvo (0,107 mol, 4 equivalentes, 6,97 g). Se agita entonces la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se evapora el disolvente a presión reducida y la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se sofoca con NaHCO3, y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre
Na2SO4, se filtra y se evapora a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexano: 50/50) para obtener 5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x274 como un sólido (3,60 g). Rendimiento: 70 %.
LC-MS (MH+): 194/196. La 5-cloro-2-ciclopropil-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina x275 (LC-MS (MH+): 208/210) se puede sintetizar de acuerdo con el mismo método.
91.3. Síntesis de 1-[(5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 219.
A una solución de 1-(clorometil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona x276 (2,55 mmol, 2 equivalentes, 500 mg) en 15 ml de dioxano a 0 °C se añaden sucesivamente AlCl3 (5,1 mmol, 2 equivalentes, 680 mg) y 5-cloro-2ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina x274 (2,55 mmol, 1 equivalente, 495 mg). Se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora, después se sofoca con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla resultante con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/2/0,2), seguido por una etapa de cristalización en hexano. Se obtiene 1-[(5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona 219 como un sólido (623 mg).
Rendimiento: 69 %.
LC-MS (MH+): 353/355.
El compuesto 220 se puede preparar de acuerdo con el mismo método.
Ejemplo 92. Síntesis de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo 130.
92.1. Síntesis de ácido 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxílico ×277.
En una botella a presión de Parr, se disuelve el compuesto 125 (1,8 g, 7,34 mmol) en 80 ml de HCl (18 % p/p) y la reacción se calienta durante la noche a 100 °C. Se añade otra porción de HCl (37 % p/p, 10 ml) y se restablece el calentamiento durante 6 h a 100 °C. Se enfría la mezcla a 20 °C durante la noche, se evapora a sequedad y se seca por destilación azeotrópica con tolueno para obtener ácido 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol2-carboxílico ×277 (2,3 g, cuantitativo) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
92.2. Síntesis de 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo 130.
En un matraz de dos bocas, provisto con un condensador de reflujo, bajo argón, se añade azida de difenilfosforilo (0,37 g) al ácido 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxílico x277 (1 g, 3,33 mmol, cuidadosamente desecado por destilación azeotrópica con tolueno), se disuelve en tolueno (se seca sobre Na) a temperatura ambiente, seguido por Et3N (0,7 ml). Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añade alcohol bencílico (0,69 ml) y se calienta la mezcla de reacción rápidamente a 90 °C durante una hora, se enfría a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se diluye el residuo sólido en DCM, se lava con NaHCO3 acuoso, y la capa orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a vacío. La mezcla de reacción se purifica varias veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MTBE/MeOH/NH4OH 50/48/1,98/0,2) para obtener 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo 130 (0,04 g).
Rendimiento: 3,2 %.
LC-MS (MH+): 371.
Ejemplo 93. Síntesis de 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 178.
93.1 Síntesis de 3-hidroxi-2-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]propanoato de etilo x279.
En un matraz de tres bocas, provisto con un condensador de reflujo, bajo argón, se añade una solución de 3(aminometil)hexanoato de etilo (11,8 g, 0,042 mol) en EtOH (50 ml) mediante una jeringa de bombeo (5 ml/h) sobre una solución de 2-(hidroximetil)acrilato de etilo x278 (5 g, 0,038 mol) y Et3N (8,03 ml) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 6 h, se filtra la mezcla de reacción sobre celita, se lava con NaHCO3 saturado y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2 (2 x150 ml), se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a vacío. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MTBE/MeOH 50/49/1), para obtener 3,7 g de 3-hidroxi-2-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]propanoato de etilo c279.
Rendimiento: 37 %.
LC-MS (MH+): 258.
93.2. Síntesis de 2-formil-3-(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)propanoato de etilo x280.
En un matraz de tres bocas, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade DMSO (secado sobre CaH2, 0,83 g, 0,01 mol) en CH2Cl2 (5 ml) sobre una solución de (COCl)2 (0,72 g, 0,0052 mol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada a -78 °C. Después de 0,5 h a -78 °C, se añade 3-hidroxi-2-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]propanoato de etilo x279 (0,92 g, 0,0035 mol) en CH2Cl2 (10 ml), se agita durante 2,5 h a -60 °C, se sofoca con Et3N (2,75 ml), se agita durante la noche a 4 °C, se lava con NH4Cl saturado y se extrae 3 veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran, se concentran a vacío para dar el crudo x280 (1,2 g) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (MH+): 256.
93.3. Síntesis de 2-bencil-4-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona ×281.
En un matraz de tres bocas, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade 2-formil-3-(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)propanoato de etilo x280 (0,9 g) en PhMe (10 ml) sobre una solución de Et3N (1,6 ml) y PhCH2NHNH2.2HCl (0,75 g, 0,0039 mol.) en PhMe (30 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 40 °C durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente, se lava con NH4Cl (saturado) y la capa acuosa se acidifica a pH 3 por adición de HCl (5 N). Después de 3 extracciones con AcOEt, las capas orgánicas se secan sobre MgSO4, se concentran a vacío para obtener la mezcla de reacción cruda que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (primera purificación con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/018/0,02; segunda purificación con AcOEt/iPrOH 95/5; tercera purificación por LC/MS preparativa de fase inversa) para obtener 2-bencil-4-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2,4dihidro-3H-pirazol-3-ona x281 como un aceite rojo (0,18 g).
Rendimiento: 14 %.
LC-MS (MH+): 314.
93.4. Síntesis de 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 178.
En un matraz de tres bocas, provisto con un agitador magnético, en atmósfera inerte, una mezcla de POCl3 (0,13 g, 0,9 mmol), 2-bencil-4-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona x281 (0,18 g, 0,43 mmol) y PhMe (4 ml) se calienta a 95 °C durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente durante la noche y se sofoca con
5 NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrae 3 veces con CH2Cl2, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a vacío para obtener el cloruro crudo que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 8/4/0,04 (v/v/v)) seguido por una segunda purificación por HPLC preparativa para obtener 0,036 g de 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 178 como un sólido.
10 LC-MS (MH+): 332/334.
Ejemplo 94. Síntesis de 1-[(2-aminopiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 230.
A una solución de 2-aminonicotinaldehído x282 (8,19 mmol, 1 equivalente, 1 g) en 10 ml de EtOH, se añade hidrocloruro de 3-(aminometil)hexanoato de etilo x31 (9,83 mmol, 1,2 equivalentes, 2,06 g) y la solución resultante 15 se agita a temperatura ambiente durante 1 h 30 min. Después, se añade trietilamina (9,0 mmol, 1,1 equivalentes, 909 mg) y se agita la mezcla durante 0,5 horas. Se añade entonces borohidruro de sodio (9,83 mmol, 1,2 equivalentes, 372 mg). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se calienta a 55 °C durante 21 horas y después durante la noche a temperatura ambiente. Se separan los compuestos volátiles a vacío y CH2Cl2 (50 ml) y se añade agua (25 ml). La capa orgánica se lava con agua (25 ml) y se seca sobre MgSO4.
20 Después de filtración, se separan los compuestos volátiles a presión reducida. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v)) y se recristaliza en AcOEt para obtener 1[(2-aminopiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 230 como un sólido blanco (152 mg).
Rendimiento: 8 %.
LC-MS (MH+): 234.
25 La Tabla I indica la información estereoquímica en las columnas encabezadas con "configuración": la primera columna indica si un compuesto no tiene ningún centro estereogénico (aquiral), si es un enantiómero puro (puro), un racemato o es una mezcla de dos estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (mezcla); la segunda columna contiene la asignación estereoquímica para el centro reconocido, siguiendo la numeración de la IUPAC usada en la columna "nombre según IUPAC". Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese
30 centro. Un número seguido por 'R' o 'S' indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido por '§' indica la existencia de solamente una configuración absoluta pero desconocida en ese centro. La letra (A, B) delante es una manera de distinguir los diversos enantiómeros de la misma estructura. La Tabla 1 indica también el tipo de sal, que se sintetiza (si no es la base libre), el nombre según IUPAC del compuesto, el pico iónico observado en la espectroscopía de masas y la rotación óptica en el caso de los compuestos quirales.
35 Tabla 1
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1
4 1-[(1-metil-1H-bencimidazol-6il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 272 (DMSO): 0,83 (t, 7,16 Hz, 3 H), 1,15-1,39 (m, 4 H), 2,00 (dd, 16,31, 7,53 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1H), 2,44 (dd, 16,31, 8,53 Hz, 1 H), 2,86 (m, 1H), 3,35 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,47 (s, 2 H), 7,07 (d, 8,04 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,60 (d, 8,04 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
2
4 1-(1H-bencimidazol-7-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 258 0,89 (t, J 7,18 Hz, 3 H), 1,231,32 (m, 2 H), 1,34-1,40 (m, 2 H), 2,14 (dd, J 16,87, 7,81 Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,59 (dd, J
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
16,87, 8,81 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J 9,82, 6,92 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J 9,57, 8,31 Hz, 1 H), 4,59 (d, J 17,60 Hz, 1 H), 4,64 (d, J 17,60 Hz, 1H), 7,12 (d, J 7,05Hz, 1 H), 7,22 (t, J 7,31 Hz, 1 H), 7,81 (d, J 8,06 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 11,14 (s (ancho), 1H)
0,82 (m, 3 H), 1,24 (m, 4 H),
2,01 (dd, 25,62, 12,32 Hz, 1 H),
2,26 (m, 1 H), 2,42 (d, 25,86
3
4 1 CF3COOH 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)4-propilpirrolidin-2-ona 258 Hz, 1H), 2,92 (dd, 14,64, 10,86 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 4,84
(m, 3 H), 7,58 (td, 10,25, 3,23
Hz, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 8,23 (s,
1 H), 8,75 (d, 10,74 Hz, 1 H)
0,82 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,23 (m,
4 H), 2,09 (m, 1 H), 2,21 (m, 1
4
4
1-{[6-cloro-2-(4metilfenil)imidazol[1,2-a]piridin-3il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 382/384 H), 2,42 (s Hz, 3 H), 2,56 (dd, 16,60, 8,30 Hz, 1 H), 2,71 (dd, 9,05, 6,92 Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 4,94 (m, 2 H), 7,20 (d, 9,56
Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,60
(m, 3 H), 8,43 (s, 1 H)
0,81 (m, 3 H), 1,21 (m, 4 H),
2,09 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H),
2,35 (s, 3 H), 2,55 (dd, 16,60,
5
4 1-{[2-(4-clorofenil)-6metilimidazo[1,2-a]piridin-3il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 382/384 8,30 Hz, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 3,15 (t, 8,68 Hz, 1 H), 4,93 (m, 2 H), 7,12 (d, 9,05 Hz, 1 H), 7,27 (d, 0,75 Hz, 1 H), 7,45 (d,
7,55 Hz, 2 H), 7,55 (d, 9,31 Hz,
1 H), 7,69 (d, 7,29 Hz, 2 H),
8,08 (s, 1 H)
2,69 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H),
2,96 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,65
(m, 2 H), 4,87 (dd, 16,10, 3,65
6
4 1 CF3COOH 1-[(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-fenilpirrolidin-2-ona 306 Hz, 1 H), 5,28 (dd, 16,10, 3,77 Hz, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 7,16
(m, 2 H), 7,29 (m, 4 H), 7,58
(m, 1 H), 7,78 (d, 4,02 Hz, 1 H),
8,11 (dd, 8,55, 3,40 Hz, 1 H)
2,64 (m, 1H), 2,82 (m, 2 H),
3,33 (dd, 14,64, 10,98 Hz, 1 H),
7
4 1 CF3COOH 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)4-fenilpirrolidin-2-ona 292 3,56 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 4,90 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 7,29 (m, 4 H), 7,75 (m, 1 H),
7,89 (s, 1 H), 8,28 (m, 1 H),
8,84 (d, 10,98 Hz, 1 H)
0,87 (m, 3 H), 1,30 (m, 4 H),
2,11 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H),
8
4 1 HCl 1-[(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 272 2,57 (m, 4 H), 2,96 (t, 6,67 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,85 (m, 2
H), 7,16 (m, 1H), 8,02 (d, 44,52
Hz, 2 H), 8,73 (m, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
0,89 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,34 (m,
4 H), 2,14 (dd, 16,85, 8,05 Hz,
1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,60 (dd,
9
4 1 HCl 1-[(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 336 17,10, 8,68 Hz, 1 H), 3,00 (dd, 8,80, 7,42 Hz, 1 H), 3,49 (t, 8,80 Hz, 1 H), 4,85 (m, 2 H),
7,89 (d, 9,56 Hz, 1 H), 8,10 (s,
1 H), 8,24 (d, 9,56 Hz, 1 H),
9,19 (s, 1H)
0,87 (t, 11,10 Hz, 3 H), 1,31 (m,
4 H), 2,11 (m, 1 H), 2,32 (m,
10
4 1 HCl 1-[(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 272 1H), 2,57 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 3,49 (m, 1 H), 4,92 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,58 (d, 11,47
Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,73 (d,
10,74 Hz, 1 H)
0,89 (m, 3 H), 1,32 (m, 4 H),
2,14 (dd, 26,60, 12,57 Hz, 1 H),
11
4 1 HCl 1-[(6-yodoimidazo[1,2-a]piridin3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 384 2,36 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,99 (dd, 15,37, 11,10 Hz, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 4,83 (m, 2 H),
8,01 (m, 2 H), 8,11 (dd, 15,13,
1,22 Hz, 1 H), 9,26 (s, 1H)
Hz, 3 H), 1,30 (m, 4 H), 2,13
1-{[8-cloro-6
(m, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 2,59
12
4 1 CF3COOH (trifluorometil)imidazo[1,2a]piridin-3-il]metil}-4 360/362 (m, 1 H), 2,94 (dd, 15,13, 10,98 Hz, 1H), 3,42 (m, 1 H), 4,79 (m,
propilpirrolidin-2-ona
2 H), 7,56 (d, 2,20 Hz, 1 H),
7,88 (s, 1 H), 9,08 (m, 1 H)
0,88 (t, 11,22 Hz, 3 H),1,31 (m,
4 H), 2,16 (m, 1 H), 2,34 (m, 1
H), 2,57 (m, 4 H), 2,97 (dd,
13
4 1 HCl 1-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 272 14,88, 11,10 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,85 (m, 2 H), 7,67 (dd,
14,64,1,83 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1
H), 8,18 (d, 14,88 Hz, 1 H),
8,85 (s, 1 H)
0,88 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,33 (m,
4 H), 2,11 (dd, 16,85, 8,30 Hz,
1-[(6,8-dibromoimidazo[1,2
1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,57 (dd,
14
4 1 HCl a]piridin-3-il)metil]-4 414/416/418 16,85, 8,80 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,62 (m, 1 H), 5,00 (m, 2 H),
8,06 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,30
(s, 1 H)
0,88 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,33 (m,
4 H), 2,12 (dd, 17,10, 8,17 Hz,
1-[(6,8-dicloroimidazo[1,2
1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,57 (dd,
15
4 1 HCl a]piridin-3-il)metil]-4 326/328/330 16,85, 8,55 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,62 (m, 1 H), 4,99 (d,
27,92 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H),
8,75 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H)
0,86 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,29 (m,
16
4 1-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 292/294 4 H), 2,12 (dd, 16,60, 8,05 Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,58 (dd,
16,85, 8,68 Hz, 1 H), 2,86 (dd,
9,56, 6,79 Hz, 1 H), 3,34 (dd,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
9,56, 8,17 Hz, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 7,19 (dd, 9,56, 2,01 Hz, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 8,50 (m, 1 H)
0,86 (t, 7,14 Hz, 3 H), 1,29 (m,
4 H), 2,08 (m, 1 H), 2,27 (m, 1
H), 2,53 (dd, 16,85, 8,70 Hz, 1
17
4 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 292/294 H), 2,93 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 4,77 (m, 2 H), 6,89 (t, 6,78 Hz,
1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,54 (d,
8,98 Hz, 1 H), 8,42 (d, 6,96 Hz,
1 H)
18
4 1-[(2-ciclopropil-6fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 336 1,24 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,71 (dd, 17,07, 8,66 Hz, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,84 (m, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 8,73 (s Hz, 1 H)
19
4 1-[(6-cloro-2ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3il)metil]-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 352/354 (DMSO): 0,94 (m, 4 H), 2,21 (m, 2 H), 2,5 (m, 1H), 2,98-3,13 (m, 2 H), 3,46 (t, 8,16 Hz, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,82 (s Hz, 2 H), 7,24 (dd, 9,54,1,76 Hz, 1 H), 7,48 (d, 9,54 Hz, 1 H), 8,56 (d, 1,25 Hz, 1 H)
0,82 (m, 3 H), 1,24 (m, 4 H),
1,99 (dd, 25,62, 12,32 Hz, 1 H),
2,25 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H),
20
4 1 CF3COOH 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 259 2,92 (dd, 14,64, 11,10 Hz, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 4,83 (m, 2 H), 7,61 (dd, 10,98, 6,95 Hz, 1 H),
8,19 (s, 1 H), 8,96 (dd, 6,83,
2,56 Hz, 1 H), 9,08 (dd, 10,98,
2,56 Hz, 1 H)
0,82 (m, 3 H), 1,22 (m, 4 H),
2,08 (dd, 16,85, 7,80 Hz, 1 H),
2,21 (m, 1 H), 2,54 (dd, 16,85,
1-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2
8,43 Hz, 1 H), 2,75 (m, 1 H),
21
4 a]pirimidin-3-il]metil}-4 369/371 3,22 (t, 8,68 Hz, 1 H), 4,96 (m,
propilpirrolidin-2-ona
2 H), 6,92 (dd, 5,53, 4,28 Hz, 1
H), 7,48 (d, 7,55 Hz, 2 H), 7,78
(d, 7,55 Hz, 2 H), 8,61 (m, 1 H),
8,79 (d, 6,79 Hz, 1 H)
2,46 (dd, 26,35, 13,66 Hz, 1 H),
2,92 (dd, 14,64, 10,74 Hz, 1 H),
22
4 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona 293 3,24 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 6,90 (m, 6 H), 7,47 (s, 1 H), 8,29 (dd, 6,59,
3,17 Hz, 1 H), 8,57 (dd, 10,98,
3,17 Hz, 1 H)
0,87 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,31 (m,
23
4 1-[(6-cloroimidazo[1,2a]pirimidin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 293/295 4 H), 2,11 (dd, 16,85, 8,05 Hz, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,57 (dd, 16,85, 8,55 Hz, 1 H), 2,93 (dd, 9,56, 7,04 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
8,50 (d, 2,52 Hz, 1 H), 8,99 (d, 2,52 Hz, 1 H)
24
4 1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2a]pirimidin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 361/363 0,89 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,33 (m, 4 H), 2,11 (dd, 16,92, 8,08 Hz, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 2,57 (dd, 16,92, 8,59 Hz, 1 H), 2,98 (dd, 9,60, 7,07 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,85 (m, 2 H), 8,63 (d, 2,53 Hz, 1 H), 9,25 (d, 2,53 Hz, 1 H)
0,81 (m, 3 H), 1,19 (m, 4 H),
2,03 (m, 1 H), 2,15 (d, 7,55 Hz,
25
4 1-[(6-fenilimidazo[1,2b][1,2,4]triazin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 336 1 H), 2,51 (dd, 16,62, 8,44 Hz, 1 H), 2,74 (dd, 9,32, 6,67 Hz, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 5,16 (m, 2 H), 7,45 (m, H), 7,49 (m, 2 H), 7,97
(d, 7,05 Hz, 2 H), 8,41 (d, 2,01
Hz, 1 H), 8,49 (d, 2,01 Hz, 1 H)
0,84 (m, 3 H), 1,24 (m, 4 H),
1,56 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H),
2,19 (dd, J = 3,27, 3,27, 2,01,
26
4 1-{[6-cloro-2-(4metilfenil)midazo[1,2-b]piridazin3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 383/385 0,88 Hz, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,85 (dd, 9,31, 6,92 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 5,07 (d, 1,76 Hz, 2 H), 7,12 (d, 9,31 Hz, 1 H),
7,46 (d, 8,30 Hz, 2 H), 7,87 (d,
8,55 Hz, 2 H), 7,93 (d, 9,56 Hz,
1 H)
0,84 (m, 3 H), 1,23 (m, 4 H),
2,04 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H),
27
4 1-{[6-cloro-2-(4clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin3-il]metil}4-propilpirrolidin-2-ona 403/405/407 2,50 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,12 (dd, 9,31, 2,01 Hz, 1 H), 7,46 (dd, 8,30,1,63 Hz, 2 H),
7,87 (dd, 8,30,1,51 Hz, 2 H),
7,93 (dd, 9,31, 1,89 Hz, 1 H)
0,89 (m, 3 H), 1,33 (m, 4 H),
2,09 (dd, 16,35, 7,67 Hz, 1 H),
28
4 1-[(6-cloroimidazo[1,2b]piridazin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 293/295 2,33 (m, 1 H), 2,55 (dd, 16,35, 8,68 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 7,07 (dd, 9,56, 1,26 Hz, 1 H),
7,75 (s, 1 H), 7,91 (dd, 9,56,
1,26 Hz, 1 H)
2,60 (dd, 17,10, 8,17 Hz, 1 H),
2,86 (dd, 17,10, 8,93 Hz, 1 H),
1-[(6-cloroimidazo[1,2
3,38 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H),
29
4 b]piridazin-3-il)metil]-4 327/329 3,79 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H),
fenilpirrolidin-2-ona
7,07 (d, 9,31 Hz, 1 H), 7,17 (d,
7,55 Hz, 2 H), 7,31 (m, 4 H),
7,79 (s, 1 H), 7,91 (m, 1 H)
0,87 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,30 (m,
1-{[6-cloro-2
4 H), 2,09 (dd, 16,60, 7,80 Hz,
30
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4 361/363 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,54 (dd, 16,85, 8,68 Hz, 1 H), 2,84 (dd,
propilpirrolidin-2-ona
9,05, 6,79 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 5,01 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
8,00 (d, 9,56 Hz, 1 H)
31
4 1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2.3.5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 449/451 2,57 (dd, 17,10, 7,55 Hz, 1 H), 2,87 (dd, 17,10, 9,05 Hz, 1 H), 3,21 (dd, 9,56, 6,29 Hz, 1 H), 3,69 (t, 8,93 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 8,00 (d, 9,56 Hz, 1 H)
32
1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2ona 319/321 1,97 (m, 2 H), 2,39 (t, 8,05 Hz, 2 H), 3,24 (t, 7,04 Hz, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 7,20 (d, 9,56 Hz, 1 H), 7,96 (d, 9,56 Hz, 1 H)
33
4 1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 381/383 2,23 (dd, 16,83, 8,04 Hz, 1 H), 2,66 (dd, 16,83, 8,79 Hz, 1 H), 2,98 (dd, 9,04, 7,28 Hz, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,44 (t, 8,67 Hz, 1 H), 4,18 (dd, 24,36, 9,42 Hz, 1 H), 5,03 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 8,08 (d, 9,54 Hz, 1 H)
34
4 1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4fenilpirrolidin-2-ona 395/397 2,60 (dd, 16,92, 8,08 Hz, 1 H), 2,86 (dd, 17,18, 8,97 Hz, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,63 (t, 8,71 Hz, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 7,14 (d, 7,58 Hz, 2 H), 7,28 (m, 4 H), 7,98 (d, 9,35 Hz, 1 H)
35
5-cloro-1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-1,3-dihidro2H-indol-2-ona 401/403/405 3,60 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,66 (d, 8,34 Hz, 1 H), 7,12 (dd, 8,59,1,89 Hz, 1 H), 7,18 (d, 9,60 Hz, 1 H), 7,22 (d, 0,51 Hz, 1 H), 7,97 (d, 9,60 Hz, 1 H)
36
4 1-{[6-metoxi-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 357 0,85 (m, 3 H), 1,28 (m, 4 H), 2,06 (dd, 16,67, 7,96 Hz, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,53 (dd, 16,67, 8,59 Hz, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 4,97 (m, 2 H), 6,85 (d, 9,85 Hz, 1 H), 7,84 (d, 9,85 Hz, 1 H)
37
4 1-[(6-cloro-2ciclopropilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 333/335 0,89 (m, 3 H), 1,05 (m, 4 H), 1,32 (m, 4 H), 2,07 (dd, 16,42, 7,32 Hz, 1 H), 2,29 (m, 2 H), 2,53 (dd, 16,42, 8,46 Hz, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 6,99 (d, 9,35 Hz, 1 H), 7,75 (d, 9,35 Hz, 1 H)
38
4 1-{[6-isopropoxi-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 385 0,83 (t, 7,18 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4 H), 1,40 (dd, 6,04, 3,78 Hz, 6 H), 2,06 (dd, 16,37, 7,93 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,52 (dd, 16,62, 8,81 Hz, 1 H), 2,76 (dd, 9,32, 6,92 Hz, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 4,94 (m, 2 H), 5,31 (m, 1 H), 6,78 (d, 9,82 Hz, 1 H), 7,82 (d, 9,57 Hz, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
0,86 (m, 3 H), 1,26 (m, 4 H),
2,04 (dd, 16,42, 7,96 Hz, 1 H),
39
4 1-{[6-(benciloxi)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 433 2,23 (m, 1 H), 2,50 (dd, 16,67, 8,59 Hz, 1 H), 2,73 (dd, 9,35, 6,95 Hz, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 4,97 (m, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 6,88 (d, 9,60 Hz, 1 H), 7,37 (m,
3 H), 7,58 (d, 6,82 Hz, 2 H),
7,87 (d, 9,85 Hz, 1H)
40
4 1-{[6-ciclopropil-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 367 0,85 (t, 8 Hz, 3H), 1,14-1,35 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 2,25 (m, 1 H), 2,55 (dd, 8 & 16 Hz, 1H), 2,72 (dd, 8 & 12 Hz, 1 H), 3,24 (t, 8 Hz, 1H), 4,98 (dd, 16 & 24 Hz, 2 H), 7,06 (d, 8 Hz, 1 H), 7,85 (d, 8Hz, 1 H)
0,85 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4 H), 2,06 (dd, 16,67, 7,96 Hz,
41
4 1-{[6-(dimetilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 370 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,52 (dd, 16,67, 8,59 Hz, 1 H), 2,73 (dd, 9,35, 6,69 Hz, 1 H), 3,14 (s, 6 H), 3,28 (m, 1 H), 4,97 (d, 10,61 Hz, 2 H), 6,89 (d, 10,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, 10,10 Hz, 1 H)
2,21 (dd, 16,83, 8,29 Hz, 1 H),
2,64 (dd, 16,83, 8,79 Hz, 1 H),
42
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi2-(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 377 2,90 (dd, 9,54, 7,28 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 4,11 (dd, 9,54, 2,01 Hz, 1 H), 4,18 (dd, 9,54,
ona
2,01 Hz, 1 H), 4,99 (m, 2 H),
6,84 (d, 9,54 Hz,1 1 H), 7,92 (d,
9,54 Hz, 1 H)
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6
2,22 (m, 1 H), 2,45 (m, 2 H),
cloro-2
2,72 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H),
43
4 (trifluorometil)imidazo[1,2 417/419/421 3,54 (m, 1 H), 5,02 (m, 2 H),
b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2
7,24 (d, 9,54 Hz, 1 H), 8,00 (d,
ona
9,54 Hz, 1 H)
0,85 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,28 (m,
4 H), 2,07 (dd, 16,56, 7,91 Hz,
44
4 1-{[6-(metilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 356 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,53 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,76 (dd, 9,29, 6,78 Hz, 1 H), 3,00 (d, 5,02 Hz, 3 H), 3,27 (m, 1 H), 4,68 (d, 4,77 Hz, 1 H), 4,93 (m,
2 H), 6,57 (d, 9,79 Hz, 1 H),
7,63 (d, 9,79 Hz, 1 H)
0,87 (t, 7,16 Hz, 3 H), 1,30 (m,
1-{[6-hidroxi-2
4 H), 2,27 (m, 2 H), 2,66 (dd,
45
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4 343 16,58, 8,16 Hz, 1 H), 2,79 (dd, 9,54, 6,66 Hz, 1 H), 3,31 (m, 2
propilpirrolidin-2-ona
H), 4,96 (m, 2 H), 6,88 (d, 9,54
Hz, 1 H), 7,86 (d, 9,80 Hz, 1 H)
46
4 1-{[6-(metiltio)-2(trifluorometil)imidazo[1,2 373 0,87 (m, 3 H), 1,30 (m, 4 H), 2,08 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
b]piridazin-3-il]metil}-4
2,54 (dd, 16,58, 8,79 Hz, 1 H),
propilpirrolidin-2-ona
2,67 (s, 3 H), 2,81 (dd, 9,54,
6,91 Hz, 1 H), 3,28 (m, 1 H),
5,04 (m, 2 H), 7,03 (d, 9,54 Hz,
1 H), 7,83 (d, 9,54 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,18 Hz, 3 H), 1,29 (m,
4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6
4 H), 2,07 (m, 1 H), 2,29 (m, 1
cloro-2-
H), 2,53 (dd, 16,62, 8,56 Hz, 1
47
4 (trifluorometil)imidazo[1,2 461/463/465 H), 2,80 (dd, 9,32, 7,05 Hz, 1
b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-
H), 3,31 (m, 1 H), 3,54 (s Hz, 3
ona
H), 5,08 (m, 2 H), 7,83 (d, 9,57
Hz, 1 H), 8,28 (d, 9,57 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,16 Hz, 3 H), 1,29 (m,
4 H), 2,08 (dd, 16,58, 8,16 Hz,
1-{[6-(metilsulfonil)-2
1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,53 (dd,
48
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4 405 16,58, 8,67 Hz, 1 H), 2,82 (dd, 9,04, 7,16 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,54 (s, 3 H), 4,98 (m, 2 H),
7,83 (d, 9,54 Hz, 1 H), 8,26 (d,
9,54 Hz, 1 H)
0,84 (m, 3H), 1,24 (m, 4 H),
1-{[6-(metilsulfinil)-2
2,04 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H),
49
4 1 CF3COOH (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4 389 2,50 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,08 (s Hz, 3 H), 3,31 (m, 1 H),
propilpirrolidin-2-ona
5,04 (m, 2 H), 7,89 (d, 9,57 Hz,
1 H), 8,27 (d, 9,57 Hz, 1 H)
50
4 1-{[6-cloro-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-2-ona 401/403 2,23 (m, 3 H), 2,66 (m, 2 H), 3,02 (dd, 9,29, 7,03 Hz, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 5,02 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 8,02 (d, 9,54 Hz, 1 H)
0,89 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,11 (m, 3 H), 2,45 (m, 6
1-[(6-cloro-2-
H), 3,03 (dd, 9,57, 6,92 Hz, 1
51
4 2 CF3COOH ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin 347/349 H), 3,52 (m, 1 H), 4,02
3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona
(quintete, 8,88 Hz, 1 H), 4,82
(m, 2 H), 7,40 (d, 9,57 Hz, 1 H),
8,65 (d, 9,57 Hz, 1 H)
2,16 (dd, 16,83, 7,79 Hz, 1 H),
2,41 (s, 3 H), 2,61 (dd, 16,83,
1-{[6-cloro-2-(4
8,54 Hz, 1 H), 2,96 (m, 2 H),
52
4 metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin3-il]metil}-4-(2,2 403/405 3,38 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,11 (d, 9,29 Hz,
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
1 H), 7,32 (d, 8,04 Hz, 2 H),
7,75 (d, 8,04 Hz, 2 H), 7,93 (d,
9,29 Hz, 1 H)
0,85 (t, 8 Hz, 3H), 1,21-1,35 (m,
4H), 2,08 (dd, 8 & 16 Hz, 1 H),
1-{[6-amino-2
2,25 (m, 1 H), 2,55 (dd, 8 & 16
53
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4 342 Hz, 1 H), 2,75 (t, 8 Hz, 1 H), 3,25 (t, 8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2
propilpirrolidin-2-ona
H),4,89 (dd, 16 & 36 Hz, 2 H),
6,66 (d, 8 Hz, 1 H), 7,74 (d,
8Hz, 1 H)
54
4 1-{[6-(etilamino)-2 370 0,85 (t, 7,03 Hz, 3 H), 1,28 (m,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
(trifluorometil)imidazo[1,2
7 H), 2,06 (dd, 16,58, 7,91 Hz,
b]piridazin-3-il]metil}-4
1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,52 (dd,
propilpirrolidin-2-ona
16,58, 8,54 Hz, 1 H), 2,75 (dd,
9,29, 6,91 Hz, 1 H), 3,26 (t,
8,67 Hz, 1 H), 3,50 (m, 2 H),
4,54 (m, 1 H), 4,92 (m, 2 H),
6,54 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,63 (d,
9,80 Hz, 1 H)
0,85 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,02 (t,
7,40 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4 H),
1,67 (m, 2 H), 2,06 (dd, 16,56,
4-propil-1-{[6-(propilamino)2
7,78 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H),
55
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 384 2,52 (dd, 16,56, 8,66 Hz, 1 H), 2,75 (dd, 9,54, 6,78 Hz, 1 H),
ona
3,25 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H),
4,58 (t, 5,27 Hz, 1 H), 4,91 (m,
2 H), 6,55 (d, 9,54 Hz, 1 H),
7,63 (d, 9,79 Hz, 1 H)
56
4 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6(propilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2ona 484/486 1,02 (m, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 3,39 (m, 3 H), 4,55 (s, 1 H), 4,93 (q, 15,07 Hz, 2 H), 6,55 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H)
1,02 (t, 7,43 Hz, 3 H), 1,68 (m,
57
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6(propilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 404 2 H), 2,20 (dd, 16,69, 8,07 Hz, 1 H), 2,63 (dd, 16,69, 8,62 Hz, H), 2,88 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,37 (m, 3 H), 4,14 (m, 1 H), 4,56 (t, 5,14 Hz, 1 H), 4,93 (m,
ona
2 H), 6,56 (d, 9,72 Hz, 1 H),
7,64 (d, 9,72 Hz, 1 H)
2,17 (dd, 16,58, 8,04 Hz, 1 H),
2,40 (s, 3H), 2,62 (dd, 16,58,
58
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi2-(4-metilfenil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 399 8,67 Hz, 1 H), 2,86 (dd, 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 5,07 (d, 3,01 Hz, 2 H), 6,74 (d,
ona
9,80 Hz, 1 H), 7,28 (d, 8,04 Hz,
2 H), 7,68 (d, 8,29 Hz, 2 H),
7,82 (d, 9,80 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,24 Hz, 3 H), 1,24 (m,
2 H), 1,39 (m, 2 H), 2,05 (m, 4
59
4 1 CF3COOH 4-propil-1-{[6-pirrolidin-1-il-2(trifluorometil)midazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 396 H), 2,20 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,67 (dd, 16,85, 8,43 Hz, 1 H), 2,82 (dd, 9,71, 6,78 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,49 (t, 6,60 Hz,
ona
4H), 4,96 (m, 2 H), 6,83 (d,
9,89 Hz, 1 H), 7,94 (d, 9,89 Hz,
1 H)
4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6
2,21 (m, 1 H), 2,50 (m, 2 H),
metoxi-2
2,72 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H),
60
4 (trifluorometil)imidazo[1,2 457/459 3,43 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H),
b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2
4,99 (m, 2 H), 6,87 (d, 9,71 Hz,
ona
1 H), 7,86 (d, 9,71 Hz, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
0,58 (dd, 3,48, 1,65 Hz, 2 H),
0,89 (dd, 6,60, 1,65 Hz, 2 H),
1-{[6-(ciclopropilamino)-2
2,21 (dd, 16,67, 8,06 Hz, 1 H),
61
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2 402 2,65 (m, 2 H), 2,90 (dd, 9,71, 6,96 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
3,38 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H),
4,96 (m, 3 H), 6,80 (d, 9,71 Hz,
1 H), 7,72 (d, 9,71 Hz, 1 H)
1,06 (m, 4 H), 2,23 (m, 2 H),
1-[(6-cloro-2
2,64 (dd, 16,83, 8,54 Hz, 1 H),
62
4 ciclopropilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2 353/355 3,09 (m, 2 H), 3,56 (t, 8,29 Hz, 1 H), 4,19 (dd, 24,36, 9,29 Hz,
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
1 H), 4,94 (s, 2 H), 7,01 (d, 9,29
Hz, 1 H), 7,76 (d, 9,29 Hz, 1 H)
1,27 (m, 6 H), 2,19 (m, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6
2,63 (dd, 16,69, 8,80 Hz, 1 H),
(isopropilamino)-2
2,89 (dd, 9,54, 7,24 Hz, 1 H),
63
4 (trifluorometil)imidazo[1,2 404 3,07 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H),
b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2
4,13 (m, 2 H), 4,33 (m, 1 H),
ona
4,93 (m, 2 H), 6,50 (d, 9,72 Hz,
1 H), 7,64 (d, 9,72 Hz, 1 H)
2,23 (dd 8 & 20 Hz, 1H), 2,65
64
4 4-(2,2-difluorovinil}-1-{[2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 347 (dd 8 & 20 Hz, 1H), 2,93 (dd 8 & 12 Hz, 1 H), 3,39 (t 12 Hz, 1 H), 4,13 (dd 12 & 18 Hz, 1 H), 5,07 (dd 16 & 40 Hz, 2H), 7,23
ona
(dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,52 (d,
1H)
65
4 1-{[2-ciclopropil-6(propilamino)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 376 0,99 (m, 7 H), 1,67 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 2,63 (dd, 16,58, 8,54 Hz, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 3,32 (q, 6,53 Hz, 2 H), 3,52 (t, 8,54 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 6,35 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,50 (d, 9,54 Hz, 1 H)
0,99 (m, 4 H), 2,08 (s, 1 H),
2,20 (dd, 16,81, 8,16 Hz, 1 H),
66
4 1-({2-ciclopropil-6-[(2fluoroetil)amino]imidazo[1,2b)piridazin-3-il}metil)-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 380 2,63 (dd, 16,81, 8,78 Hz, 1 H), 2,96 (dd, 9,54, 7,15 Hz, 1 H), 3,09 (d, 8,28 Hz, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 4,66 (m, 3 H), 4,85 (s, 2 H),
6,41 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,54 (d,
9,54 Hz, 1 H)
1,00 (m, 4 H), 2,09 (m, 1 H),
2,20 (dd, 16,56, 8,16 Hz, 1 H),
2,63 (dd, 16,56, 8,78 Hz, 1 H),
1-({2-ciclopropil-6-[(2,2
2,98 (dd, 9,54, 7,28 Hz, 1 H),
67
4 difluoroetil)amino]imidazo[1,2b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2 398 3,09 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
4,62 (s, 1 H), 4,86 (d, 1,76 Hz,
2 H), 6,05 (m, 1 H), 6,43 (d,
9,54 Hz, 1 H), 7,57 (d, 9,54 Hz,
1 H)
68
4 1-({2-ciclopropil-6-[(2,2,2trifluoroetil)amino]imidazo[1,2 416 1,00 (m, 4 H), 2,11 (m, 1 H), 2,20 (dd, 16,83, 8,29 Hz, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2
2,63 (dd, 16,83, 8,79 Hz, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
2,97 (dd, 9,54, 7,16 Hz, 1 H),
3,08 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H),
4,15 (m, 3 H), 4,61 (t, 6,66 Hz,
1 H), 4,87 (s, 2 H), 6,44 (d, 9,54
Hz, 1 H), 7,60 (d, 9,54 Hz, 1 H)
1,95 (m, 3 H), 2,17 (m, 1 H),
4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2
2,60 (m, 3 H), 2,94 (m, 1 H),
69
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 349 3,40 (m, 1 H), 5,07 (m, 2 H), 5,80 (m, 1 H), 7,23 (dd, 9,29,
ona
4,52 Hz, 1 H), 8,06 (d, 9,29 Hz,
1 H), 8,51 (d, 4,27 Hz, 1 H)
70
4 1-{[2-ciclopropil-6(ciclopropilamino)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 374 0,58 (d, 2,51 Hz, 1 H), 0,83 (d, 5,02 Hz, 2 H), 0,99 (m, 4 H), 2,18 (m, 2H), 2,63 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 6,61 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,57 (d, 9,54 Hz, 1 H)
1,99 (s, 1 H), 2,15 (m, 2 H),
2,34 (dt, 8,29, 2,61 Hz, 2 H),
1-[(6-cloro-2
2,48 (m, 2 H), 2,62 (dd, 16,58,
71
4 ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin3-il)metil]-4-(2,2 367/369 8,67 Hz, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 3,91 (t, 8,67 Hz,
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,82 (s, 2
H), 7,04 (d, 9,29 Hz, 1 H), 7,88
(d, 9,29 Hz, 1 H)
1,09 (m, 4 H), 2,29 (m, 1 H),
2,50 (dd, 16,81, 7,65 Hz, 1 H),
1-[(6-cloro-2
2,85 (dd, 16,81, 9,03 Hz, 1 H),
72
4 ciclopropilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)metil]-4-(3-cloro 419/421/423 3,29 (dd, 9,79, 6,53 Hz, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H),
4-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
5,00 (q, 15,31 Hz, 2 H), 7,03
(m, 3 H), 7,17 (dd, 6,78, 1,76
Hz, 1 H), 7,75 (d, 9,29 Hz, 1 H)
0,97 (t, 7,33 Hz, 3 H), 1,45 (m,
2 H), 1,62 (m, 2 H), 2,20 (dd,
73
4 1-{[6-(butilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 418 16,67, 8,24 Hz, 1 H), 2,63 (dd, 16,67, 8,79 Hz, 1 H), 2,89 (dd, 9,34, 7,24 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,38 (m, 3 H), 4,14 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H),
6,55 (d, 9,71 Hz, 1 H), 7,64 (d,
9,71 Hz, 1 H)
1,88 (m, 4 H), 2,22 (dd, 16,83,
8,16 Hz, 1 H), 2,50 (m, 2 H),
74
4 1-{[6-(ciclobutilamino)-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 414 2,65 (dd, 16,83, 8,79 Hz, 1 H), 2,87 (dd, 9,54, 7,03 Hz, 1 H), 3,07 (m, H), 3,35 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,74 (d, 6,53 Hz, 1 H), 4,93 (m, 2 H),
6,53 (d, 9,80 Hz, 1 H), 7,65 (d,
9,54 Hz, 1 H)
75
4 1-[(2-ciclopropil-6metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3il)metil]-4-(2,2 349 1,01 (m, 4 H), 2,18 (m, 2 H), 2,64 (dd, 16,83, 8,67 Hz, 1 H), 3,06 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
3,99 (s, 3 H), 4,17 (dd, 24,61,
9,42 Hz, 1 H), 4,91 (s, 2 H),
6,64 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,67 (d,
9,29 Hz, 1 H)
1,45 (t, 7,03 Hz, 3 H), 2,20 (dd,
16,83, 8,29 Hz, 1 H), 2,63 (dd,
4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-etoxi-2
16,58, 8,67 Hz, 1 H), 2,90 (dd,
76
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 391 9,54, 7,28 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H),
ona
4,43 (q, 7,03 Hz, 2 H), 4,97 (m,
2 H), 6,84 (d, 9,80 Hz, 1 H),
7,84 (d, 9,54 Hz, 1 H)
1,40 (dd, 6,05, 3,66 Hz, 6 H),
2,20 (dd, 16,67, 8,43 Hz, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6
2,63 (dd, 16,85, 8,79 Hz, 1 H),
isopropoxi-2
2,91 (dd, 9,34, 7,33 Hz, 1 H),
77
4 (trifluorometil)imidazo[1,2 405 3,08 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H),
b]piridazin-3-il]metil}pirolidin-2
4,14 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H),
ona
5,03 (m, 1 H), 5,31 (m, 1 H),
6,79 (d, 9,71 Hz, 1 H), 7,82 (d,
9,89 Hz, 1 H)
0,43 (m, 2 H), 0,67 (m, 2 H),
1,31 (m, 1 H), 2,20 (dd, 16,67,
1-{(6-(ciclopropilmetoxi)-2
8,43 Hz, 1 H), 2,63 (dd, 16,67,
78
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2 417 8,79 Hz, 1 H), 2,89 (dd, 9,53, 7,24 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
3,36 (m, 1 H), 4,16 (m, 3 H),
4,96 (m, 2 H), 6,88 (d, 9,71 Hz,
1 H), 7,84 (d, 9,71 Hz, 1 H)
1,94 (m, 4 H), 2,18 (m, 3 H),
2,64 (dd, 16,58, 8,79 Hz, 1 H),
1-{[6-(ciclobutilmetoxi)-2
2,80 (m, 1 H), 2,90 (dd, 9,54,
79
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2 431 7,03 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
4,33 (d, 6,53 Hz, 2 H), 4,98 (m,
2 H), 6,86 (d, 9,80 Hz, 1 H),
7,83 (d, 9,80 Hz, 1 H)
0,86 (m, 4 H), 2,21 (m, 1 H),
1-{[6-(ciclopropiloxi)-2
2,63 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H),
80
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2 403 3,09 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
5,01 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H),
7,85 (m, 1 H)
1,06 (t, 7,40 Hz, 3 H), 1,84 (m,
81
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-propoxi2-(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 405 2 H), 2,21 (dd, 16,81, 8,28 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,34 (m, 2 H),
ona
4,97 (m, 2 H), 6,85 (d, 9,54 Hz,
1 H), 7,84 (d, 9,54 Hz, 1 H)
2,23 (dd, 16,87, 8,25 Hz, 1 H),
3-{[4-(2,2-difluorovinil)-2
2,66 (dd, 16,87, 8,25 Hz, 1 H),
82
4 oxopirrolidin-1-il]metil}-2(trifluorometil)imidazo[1,2 372 3,04 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,46 (t, 8,53 Hz, 1 H), 4,19 (m,
b]piridazina-6-carbonitrilo
1 H), 5,07 (m, 2 H), 7,49 (d,
9,35 Hz, 1 H), 8,23 d, 9,35 Hz,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1 H)
83
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-tien-3-il2-(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2ona 429 2,21 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,90 (dd, 9,35, 7,15 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 5,11 (m, 2 H), 7,49 (dd, 5,14, 2,93 Hz, 1 H), 7,62 (d, 9,54 Hz, 1 H), 7,84 (dd, 5,14, 1,19 Hz, 1 H), 8,04 (m, 2 H)
2,14 (dd, 16,81, 8,28 Hz, 1 H),
84
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-fenil-2(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 423 2,58 (dd, 16,81, 8,78 Hz, 1 H), 2,87 (dd, 9,54, 7,15 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 5,08 (m, 2 H),
ona
7,48 (m, 3 H), 7,66 (d, 9,54 Hz,
1 H), 8,01 (m, 3 H)
2,22 (dd, 16,69, 8,07 Hz, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil-1-{[6-metil-2
2,65 (m, 4 H), 2,91 (dd, 9,54,
85
4 (trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 361 6,97 Hz, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H),
ona
5,04 (m, 2 H), 7,09 (d, 9,35 Hz,
1 H), 7,91 (d, 9,35 Hz, 1 H)
2,20 (dd, 16,81, 8,28 Hz, 1 H),
2,64 (dd, 16,81, 8,78 Hz, 1 H),
2,95 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-piridin
3,43 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H),
86
4 3-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 424 5,15 (m, 2 H), 7,54 (dd, 8,03, 4,77 Hz, 1 H), 7,76 (d, 9,79 Hz,
ona
1 H), 8,16 (d, 9,79 Hz, 1 H),
8,54 (dt, 8,03, 2,26 Hz, 1 H),
8,78 (dd, 4,77, 1,85 Hz, 1 H),
9,22 (d, 2,26 Hz, 1 H)
0,91 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,35 (m,
87
4 4-propil-1-{[2-(trifluorometil)5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2 331 4 H), 2,00 (m, 3 H), 2,33 (m, 1 H), 2,47 (m, 1 H), 2,94 (t, 6,65 Hz, 2 H), 3,12 (dd, 9,54, 7,03 Hz, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 3,56 (t,
ona
8,78 Hz, 1 H), 4,46 (m, 2 H),
6,49 (t, 6,15 Hz, 1 H)
88
4 1-[(6-metilimidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 279 0,88 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 2,07 (dd, 16,62, 7,81 Hz, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,52 (dd, 16,62, 8,56 Hz, 1 H), 2,90 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H)
0,84 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H),
2,06 (dd, 16,49, 7,88 Hz, 1 H),
89
4 1-{[6-(4-metilfenil)imidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 355 2,21 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,53 (dd, 16,30, 8,52 Hz, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 5,00 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H),
7,63 (d, 7,88 Hz, 2 H), 8,55 (s,
1 H)
90
4 1-[(2-ciclopropil-6fenilimidazo[2,1 381 0,84 (m, 3 H), 1,11-1,33 (m, 8 H), 2,04 (dd, 16,51, 7,70 Hz, 1
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-
H), 2,14-2,31 (m, 2 H), 2,51
propilpirrolidin-2-ona
(dd, 16,69, 8,53 Hz, 1 H), 2,80
(dd, 9,35, 6,69 Hz, 1 H), 3,29
(m, 1 H), 4,94 (s Hz, 2 H), 7,32
(t, 7,43 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H),
7,72 (m, 2 H)
0,90 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,34 (m,
4 H), 2,11 (dd, 16,85, 7,92 Hz,
1-[(6-metilimidazo(2,1
1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,57 (m, 4
91
4 1 CF3COOH b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4 278 H), 2,98 (dd, 9,05, 7,04 Hz, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,43 (t, 8,68 Hz, 1 H), 4,62
(m, 2 H), 7,17 (d, 4,28 Hz, 1 H),
8,04 (d, 4,28 Hz, 1 H)
0,88 (t, 7,28 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,06 (dd, 16,83, 7,79 Hz,
1-[(6-cloroimidazo[2,1
1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,51 (dd,
92
4 b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4 298/300 16,83, 8,67 Hz, 1 H), 2,99 (dd,
propilpirrolidin-2-ona
9,80, 6,91 Hz, 1 H), 3,47 (m, 1
H), 4,61 (m, 2 H), 6,84 (d, 4,52
Hz, 1 H), 7,77 (d, 4,52 Hz, 1 H)
0,90 (t, 7,28 Hz, 3 H), 1,22-1,44
(m, 4 H), 2,07 (dd, 16,81, 8,03
1-[(2,6-dicloroimidazo[2,1-
Hz, 1 H), 2,27-2,40 (m, 1 H),
93
4 b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4 332/334/336 2,53 (dd, 16,81, 8,78 Hz, 1 H),
propilpirrolidin-2-ona
2,99 (dd, 9,79, 6,90 Hz, 1 H),
3,47 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H),
7,81 (s Hz, 1 H)
0,88 (t, J 6,90 Hz, 3 H), 1,22
1,45 (m, 4 H), 2,09-2,22 (m, 1
H), 2,31-2,42 (m, 1 H), 2,59
95
4 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona 259 (dd, J 16,06, 8,53 Hz, 1 H), 3,03 (t, J 8,79 Hz, 1 H), 3,50 (t, J 8,53 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H),
4,97 (m, 1 H), 7,08-7,15 (m, 1
H), 8,28-8,53 (m, 2 H), 11,26 y
13,27 (two s ancho, 1H)
96
4 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona 293 (DMSO): 2,49-2,58 (m, 1 H), 2,78 (dd, J 16-31, 8,78 Hz, 1 H), 3,31-3,38 (m, 1 H solapado con la señal del disolvente), 3,65 (m, 1 H), 3,76 (t, J 8,54 Hz, 1 H), 4,84 (s (ancho), 2 H), 7,08 (d, J 4,77 Hz, 1 H), 7,20
7,26 (m, 1 H), 7,28-7,33 (m, 4H), 8,30 (s (ancho), 1 H), 8,43 (s (ancho), 1H), 13,12 (s (ancho). 1H)
97
4 4-fenil-1-[(5-fenil-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]pirrolidin-2-ona 369 (DMSO): 2,49-2,59 (m, 1 H), 2,82 (dd, J 16,56, 8,78 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J 9,29, 7,03 Hz, 1 H, solapado con la señal del disolvente), 3,66 (m, 1 H), 3,82 (t, J 8,78 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,277,32 (m, 5 H), 7,42 (t, J 7,28 Hz, 1 H), 7,50 (t, J 7,28 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,03 (d, J 7,53
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
Hz, 2 H), 8,46 (s, 1 H)
(DMSO): 2,55 (m, 1 H), 2,81
(dd, 16,58, 8,79 Hz, 1 H), 3,38
4-fenil-1-{[5-(trifluorometil)-3H
(m, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,79
98
4 imidazo[4,5-b]piridin-7 361 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 7,27 (m,
il]metil}pirrolidin-2-ona
5 H), 7,52 (s Hz, 1 H), 8,73 (s
Hz, 1 H), 13,23-13,75 (singlete
ancho, 1 H)
0,81 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,22
(m, 4 H), 1,98 (dd, J 16,31,
99
4 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 337/339 7,65 Hz, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,41 (dd, J 16,31, 8,53 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J 9,03, 6,78 Hz, 1 H), 3,25 (t, J 8,66 Hz, 1 H),
4,79 (m, 2 H), 8,48 (d, J 7,53
Hz, 2 H), 13,28 (s, 1 H)
0,84 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,201,34 (m, 2 H), 1,34-1,40 (m, 2 H), 2,08 (dd, J 16,31, 7,78 Hz, 1 H), 2,36 (m, H), 2,47 (m, 1 H,
1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5
solapado con la señal del
100
4 b]piridin-7-il)metil]-4 335 disolvente), 3,05 (dd, J 9,29,
propilpirrolidin-2-ona
7,03 Hz, 1 H), 3,51 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 7,01 (d, J 4,77 Hz, 1 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 8,23-8,31 (m, 3 H), 13,57 (s, 1 H)
0,85 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,191,32 (m, 2 H), 1,34-1,45 (m, 2 H), 2,04 (dd, J 16,31, 7,65 Hz,
101
4 1-[(5-metil-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 273 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H, solapado con la señal del disolvente), 2,53 (s, 3 H), 2,97 (t, J 7,0 Hz, 1 H), 3,44 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 12,88 (s, 1 H)
(DMSO): 0,85 (t, J 7,15 Hz, 3
H), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,32
1,39 (m, 2 H), 2,05 (dd, J
16,31, 7,65 Hz, 1 H), 2,32 (m, 1
102
4 1-[(2-metil-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 273 H), 2,45 (m, 1 H solapado con la señal del disolvente), 2,52 (s, 3 H), 2,96 (t, J 9,03 Hz, 1 H), 3,42 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,69 (s
(ancho), 2 H), 6,90 (d, J 5,02
Hz, 1 H), 8:16 (s,1 H), 12,80 (s,
1 H, aparece otra señal ancha
a 12,4 ppm)
0,84 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,181,30 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 2
103
4 4-propil-1-{[5-(trifluorometil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-7il]metil}pirrolidin-2-ona 327 H), 2,05 (dd, J 16,31, 7,28 Hz, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H solapado con la señal del disolvente), 3,00 (dd, J 9,29, 6,40 Hz, 1 H), 3,48 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 7,45 (s,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1 H), 8,72 (s, 1 H)
0,79 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,11
1,28 (m, 4 H), 1,98 (dd, J
16,31, 7,78 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1
104
4 1-[(6-metil-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 273 H), 2,32 (s, 3 H), 2,42 (dd, J 16,56, 8,66 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 3,21 (t, J 9,3 Hz, 1 H), 4,71 (d, J 14,3 Hz,
1H), 4,78 (d, J 14,3 Hz, 1H),
8,19 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H),
12,82 (s (ancho), 1 H)
0,78 (t, J 6,90 Hz, 3 H),1,06
1,18 (m, 4 H), 1,67 (dd, J
105
4 1-[(6-fenil-3H-imidazo[4,5b]piridin-7-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 335 15,81, 7,78 Hz, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 2,12 (dd, J 15,81, 8,5 Hz, 1 H), 2,56 (s, H), 3,01 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 7,38-7,48 (m, 5
H), 8,20 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H),
13,11 (s (ancho), 1 H)
106
A-1§ 1-[1-(1H-imidazol-4il)propil]pymolidin-2-ona 194 1,00 (t, J 7,0, 3 H), 1,90-2,10 (m, 4 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 3,28 (m, 1 H), 3,39 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,90 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H)
107
B-1§ 1-[1-(1H-imidazol-4il)propil]pirrolidin-2-ona 194 1,00 (t, J 7,0, 3 H), 1,90-2,10 (m, 4 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 3,28 (m, 1 H), 3,39 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,90 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H)
108
1-[(5-metil-1H-imidazol-4il)metil]pirrolidin-2-ona 180 (DMSO): 1,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,20 (t, J 7,1 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,35 (s, 1H)
109
1-[(2-metil-1H-imidazol-4il)metil]pirrolidin-2-ona (DMSO): 1,90 (m, 2H), 2,25 (t, J 7 Hz y s, 5H), 3,25 (t, J 7 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,75 (s, 1 H)
(CD3CN): 0,91 (t, J 7,17 Hz,
3H); 1,29-1,43 (m, 4H), 1,95
110
4 1 CF3COOH 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 2,06 (m, 1 H solapado con el disolvente); 2,33-2,48 (m, 2H); 3,01 (t, J 7,55 Hz, 1H), 3,47 (t,
J 8,19 Hz, 1H); 4,48 (s, 2H),
7,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)
0,80-0,95 (m, 6 H), 1,25-1,50
(m, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,30
1-({1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1
2,65 (m, 4H), 3,06 (dd, J 8,0,
111
4,4 1 CF3COOH il)metil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4 16,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J 8,0 Hz,
propilpirrolidin-2-ona
2 H), 4,45 (d, J 8,0 Hz, 1 H),
4,55 (d, J 8,0 Hz, 1H), 5,50 (s,
2 H), 7,19 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
112
4 1-[(5-cloro-1H-imidazol-4il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 330/332 2,54 (dd, J 17,0, 7,2 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J 17,2, 8,7 Hz, 1 H), 3,39-3,51 (m, 1 H), 3,77-3,92 (m, 2 H), 4,43 (d, J 17,0 Hz,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1H), 4,50 (d, J 17,0 Hz, 1H), 6,58-6,72 (m, 1 H), 6,79-6,92 (m, 1 H), 7,45-7,56 (m, 1 H), 10,67-11,13 (s (ancho), 1 H)
2,54 (dd, J 8,0, 17,0 Hz, 1 H),
2,85 (dd, J 6,0,16,0 Hz, 1H),
113
4 1-[(5-bromo-1H-imidazol-4il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 374/376 3,41-3,51 (m, 1 H), 3,79-3,90 (m, 2 H), 4,41 (d, J 15,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J 15,0 Hz, 1H), 6,58-6,75 (m, 1 H), 6,78-6,99
(m, 1 H), 7,43-7,73 (m, 1 H),
11,03-11,38 (m, 1 H)
114
1-[(5-bromo-1H-imidazol-4il)metil]-5-cloro-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona 326/3281330 3,63 (s, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,74 (d, J 8,28 Hz, 1 H), 7,28 (d, 8,28 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 12,48 (s, 1 H)
115
1-(1H-imidazol-5ilmetil)pirrolidin-2-ona 2,00 (m, 2H), 2,89 (t, J 8,2, 2H), 3,44 (t, J 7,0, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H)
116
1 HCl 1-[(1-metil-1H-imidazol-5il)metil]pirrolidin-2-ona 180 (DMSO) 1,90 (m, 2H), 2,25 (t, J 8 Hz, 2H), 3,25 (t, J 7,0, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
117
1-metil-5-[(2-oxopirrolidin-1il)metil]-1H-imidazol-4carbonitrilo 205 1,99-2,15 (m, 2 H), 2,36-3,48 (m, 2 H), 3,37-3,46 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 7,46 (s, 1 H)
2,62 (dd, J 9,0, 17,1 Hz, 1 H),
2,84 (dd, J 8,8, 17,1 Hz, 1 H),
3,43 (t, J 7,6 Hz, 1 H), 3,60
118
4 1 HCl 1-(1H-imidazol-5-ilmetil)-4fenilpirrolidin-2-ona 242 3,70 (m, 1 H), 3,83 (t, J 8,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J 15,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J 15,0 Hz, 1H), 7,13
7,21 (m, 5 H), 7,37 (s, 1 H),
9,23 (s, 1 H), 10,76 (s (ancho),
1 H)
2,61 (dd, J 8,0, 17,0 Hz, 1 H),
2,85 (dd, J 8,0,17,0 Hz, 1 H),
3,32 (dd, J 8,85, 7,06 Hz, 1 H),
119
4 1 HCl 1-[(1-metil-1H-imidazol-5il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona 256 3,52-3,80 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 4,50 (d, J 15,8 Hz, 1 H),
4,74 (d, J 15,8 Hz, 1H), 7,13
7,38 (m, 5 H), 7,46 (s, 1 H),
9,56 (s, 1 H)
120
1-[(4-metoxi-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]pirrolidin-2-ona 210 1,87-2,05 (m, 2 H), 2,37 (t, J 7,0 Hz, 2 H), 3,30 (t, J 7,0 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,38 (s, 2 H), 7,05 (s, 1 H)
0,90 (t, J 7,06 Hz, 3 H), 1,21
1,47 (m, 4 H), 2,09 (dd, J
121
4 1 HCl 1-[(1-metil-1H-imidazol-5il)metil]-4-propilpirrolidin-n-2-ona 222 16,56, 7,86 Hz, 1 H), 2,26-2,48 (m, 2 H), 2,55 (dd, J 16,56,
8,54 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J 9,38,
6,94 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J 9,3,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
8,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 4,44 (d, J 15,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J 15,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H)
122
4 1-metil-5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-4-carbonitrilo 0,91 (t, J 7 Hz, 3 H), 1,35 (m, 4 H), 2,08 (dd, J 16,5, 7,8 Hz, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,56 (q, J 15,6 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H)
0,88 (t, J 6,9 Hz, 3 H), 1,30 (m,
3 H), 2,05 (m, 1 H), 2,26 (m, 1
123
4 1-metil-5[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-4-carboxamida 265 H), 2,50 (m, 1 H), 2,97 (dd, J 10,4, 6,9 Hz, 1 H), 3,49 (dd, J 10,2, 7,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,93 (s, 2 H), 5,35 (s ancho,
1 H), 7,04 (s ancho, 1 H), 7,36
(s, 1 H)
(DMSO): 0,84 (t, J 6,94 Hz, 3
H), 1,08-1,39 (m, 4 H), 1,77
1,97 (m, 1 H), 2,07-2,36 (m, 2
124
4 1 HCl N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-1-il}acetamida 355 H), 2,79 (m, 1 H), 3,20-3,6 (m, 1H, solapado con la señal del disolvente), 4,32 (m, 2 H), 4,47 (m, 2 H), 4,97 (d, J 1,53 Hz, 2
H), 7,23-7,38 (m, 5 H), 7,62 (d,
J 0,61 Hz, 1 H), 8,90 (m, 1 H),
8,98 (m, 1 H)
125
4 1 CF3COOH 1-metil-5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-2-carbonitrilo 247 0,91 (t, J 7,0 Hz, 3 H), 1,34 (m, 4 H), 2,13 (m, 1 H), 2,32 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,89 (dd, J 9,5, 6,9 Hz, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,47 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H)
126
4 1-[(4-cloro-1H-imidazol-5il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 242/244 0,91 (t, J 7,30 Hz, 3 H), 1,241,35 (m, 2 H), 1,36-1,44 (m, 2 H), 2,06 (dd, J 16,62, 7,81 Hz, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,51 (dd, J 16,62, 8,81 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J 9,82, 6,92 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J 9,57, 8,18 Hz, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H)
(DMSO): 2,59 (dd, J 16,93,
5,43 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J
1-metil-5-{[2-oxo-4-(2,3,5
17,18, 7,07 Hz, 1 H), 3,42 (m, 1
127
4 trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil} 335 H), 3,76 (d, J 2,27 Hz, 3 H),
1H-imidazol-4-carbonitrilo
3,83 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,65
(dd, J 5,31, 2,78 Hz, 1 H), 6,80
6,90 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H)
128
4 1-[(4-bromo-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 300/302 (DMSO): 0,90 (t, J 7,20 Hz, 3 H), 1,24-1,44 (m, 4 H), 2,06 (dd, J 16,67, 7,83 Hz, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,52 (dd, J 16,93, 8,72 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J 9,85, 6,82 Hz, 1 H), 3,42 (dd,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
J 9,60, 8,08 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,44 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H)
0,91 (t, J 7,07 Hz, 3H), 1,26
1,36 (m, 2 H), 1,36-1,45 (m, 2
H), 2,07 (dd, J 16,67, 7,96 Hz,
1-[(2,4-dicloro-1-metil-1H
1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,52 (dd, J
129
4 imidazol-5-il)metil]-4 290/292/294 16,67, 8,59 Hz, 1 H), 2,93 (dd,
propilpirrolidin-2-ona
J 9,60, 6,95 Hz, 1 H), 3,45 (t, J
9,35 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H),
4,46 (m, 2 H), 4,36 (d, J 15,6
Hz, 1H), 4,47 (d, J 15,6 Hz, 1H)
0,92 (t, J 7,18 Hz, 3 H), 1,24
1,37 (m, 2 H), 1,37-1,49 (m, 2
H), 2,14 (dd, J 16,87, 7,81 Hz,
130
4 1 CF3COOH 1-metil-5-[(2-oxo-4propilpirrolidin-1-il)metil]-1Himidazol-2-ilcarbamato de bencilo 371 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,60 (dd, J 16,87, 8,56 Hz, 1 H), 2,91 (t, J 7,68 Hz, 1 H), 3,38 (t, J 8,31 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 4,38 (d, J 15,7 Hz, 1 H), 4,55 (d, J 15,7
Hz, 1H), 5,24 (s, 2 H), 7,02 (s,
1 H), 7,36 (m, 5 H), 8,62 (s
(ancho), 2 H)
0,90 (t, J 7,20 Hz, 3 H), 1,24
1,41 (m, 4 H), 2,06 (dd, J
16,67, 7,96 Hz, 1 H), 2,31 (m, 1
131
4 1-[(4-cloro-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 256/258 H), 2,52 (dd, J 16,93, 8,72 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J 9,85, 6,82 Hz,1 H), 3,42 (dd, J 9,85, 8,08
Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,40 (d,
J 15,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J 15,4
Hz, 1H), 7,31 (s, 1 H)
0,91 (t, J 7,30 Hz, 3 H), 1,30
1,45 (m, 4 H), 2,13 (dd, J
17,12, 8,18 Hz, 1 H), 2,35 (m, 1
132
4 1 CF3COOH 1-[(2-bromo-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 300/302 H), 2,59 (dd, J 16,87, 8,81 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J 9,57, 7,05 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J 9,57, 8,06 Hz,
1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,37 (d, J
15,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J 15,4
Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H)
0,92 (t, J 7,18 Hz, 3 H), 1,30
(m, 2 H), 1,42 (m, 2 H),
2,18(dd, J 17,12, 8,18 Hz, 1 H),
133
4 1 CF3COOH 1-[(2-cloro-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 256/258 2,38 (m, 1 H), 2,64 (dd, J 16,87, 8,69 Hz, 1 H), 2,96 (dd,
J 9,57, 7,05 Hz, 1 H), 3,43 (m,
1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,48 (m, 2
H), 7,15(s, 1 H)
134
5-cloro-1-(1H-imidazol-5-ilmetil)1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 248/250 3,60 (s, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,05 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1 H), 11,94 (s, 1 H)
135
4 1-[(2,4-dicloro-1H-imidazol-5il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 364/366/368 2,60 (dd, J 7,5, 17,1 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J 17,07, 8,78 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J 10,0, 13,0 Hz, 1 H), 3,83-3,92 (m, 2 H), 4,41 (d,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
J 15,3 Hz, 1H) 4,48 (d, J 15,3 Hz, 1H), 6,67-6,71 (m, 1 H), 6,83-6,90 (m, 1 (s (ancho), 1 H)
136
4 1-[(2,4-dicloro-1-metil-1Himidazol-5-il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 378/380/382 2,57 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,74-3,83 (m, 2 H), 4,48 (d, J 15,8 Hz, 1H) 4,54 (d, J 15,8 Hz, 1H), 6,67-6,71 (m, 1 H), 6,836,90 (m, 1 H)
2,58 (dd, J 17,12, 7,81 Hz, 1
H), 2,88 (dd, J 17,0, 9,19 Hz, 1
H), 3,28 (dd, J 9,82, 6,55 Hz, 1
1-[(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-
H), 3,58 (s, 3 H), 3,68 (t, J 9,54
137
4 5-il)metil]-4-(2,3,5 344/346 Hz, 1 H), 3,74-3,82 (m, 1 H),
trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
4,47 (d, J 15,8 Hz, 1H), 4,51 (d,
J 15,8 Hz, 1H), 6,60-6,64 (m, 1
H), 6,82-6,90 (m, 1 H), 6,91 (s,
1 H)
2,59 (dd, J 17,07, 7,53 Hz, 1
H), 2,88 (dd, J 17,01, 8,78 Hz,
138
4 1 CF3COOH 1-[(4-bromo-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 388/390 1 H), 3,37 (dd, J 10,8, 3,01 Hz, 1 H), 3,74-3,84 (m, 5H con a s, 3 H a 3,76), 4,55 (s, 2 H), 6,63 (s (ancho), 1 H), 6,60-6,68 (m,
1 H), 6,82-6,90 (m, 1 H), 7,74
(s, 1 H)
3,56 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 4,89
5-cloro-1-[(1-metil-1H-imidazol
(s, 2 H), 6,88 (d, J 8,53 Hz, 1
139
5-il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2 262/264 H), 7,13 (s, 1 H), 7,20 (d, J 8,28
ona
Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,40 (s,
1 H)
140
4 1 CF3COOH 1-[(4-cloro-1-metil-1H-imidazol5-il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 344 2,57 (dd, J 17,3, 6,7 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J 17,3, 6,7 Hz, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,74-3,82 (m, 2 H), 4,54 (s, 2 H), 6,59-6,66 (m, 1 H), 6,826,89 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H)
0,83 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,27 (m,
4 H), 2,08 (m, 1 H), 2,23 (m, 1
H), 2,54 (dd, 16,37, 8,56 Hz, 1
141
4 1-(1H-indol-2-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 257 H), 2,86 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H),
7,13 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H),
7,38 (d, 8,06 Hz, 1 H), 7,68 (d,
8,06 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H)
0,83 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,25 (m,
4 H), 2,09 (dd, 16,35, 7,80 Hz,
1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,54 (dd,
142
4 1-(1H-indol-3-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 257 16,35, 8,55 Hz, 1 H), 2,86 (dd, 9,31, 7,04 Hz, 1 H), 3,34 (t, 8,80 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H),
7,16 (m, 3 H), 7,37 (d, 8,05 Hz,
1 H), 7,68 (d, 7,80 Hz, 1 H),
8,54 (s, 1 H)
143
4 3-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1 282 0,85 (t, 7,18 Hz, 3 1,29 (m, 4
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo
H), 2,11 (dd, 16,62, 7,81 Hz, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,57 (dd, 16,62, 8,69 Hz, 1 H), 2,89 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 7,32 (d, 2,27 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H)
144
4 1-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 271 0,83 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,26 (m, 4 H), 2,07 (dd, 16,60, 7,92 Hz, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,52 (dd, 16,35, 8,55 Hz, 1 H), 2,83 (dd, 9,81, 6,92 Hz, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,57 (d, 7,55 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H)
145
4 1-[(7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]4-propilpirrolidin-2-ona 287 0,83 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4 H), 2,08 (dd, 16,35, 8,05 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,54 (dd, 16,60, 8,43 Hz, 1 H), 2,85 (dd, 9,56, 6,92 Hz, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 4,60 (m, 2 H), 6,66 (d, 7,80 Hz, 1 H), 7,04 (t, 7,80 Hz, 1 H), 7,12 (d, 2,26 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H)
146
4 1 CF3COOH 1-[(6-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 302 0,84 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,28 (m, 4 H), 2,12 (dd, 16,60, 7,80 Hz, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,58 (dd, 16,60, 8,80 Hz, 1 H), 2,90 (dd, 9,56, 6,79 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 7,48 (d, 2,52 Hz, 1 H), 7,74 (d, 8,80 Hz, 1 H), 8,00 (dd, 8,80, 2,01 Hz, 1 H), 8,36 (d, 2,01 Hz, 1 H), 9,37 (s, 1 H)
147
4 1 CF3COOH 4-propil-1-{[6-(trifluorometil)-1Hindol-3-il]metil}pirrolidin-2-ona 325 0,84 (t, 7,04 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4 H), 2,10 (dd, 16,60, 7,92 Hz, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,57 (dd, 16,60, 8,55 Hz, 1 H), 2,86 (dd, 9,56, 6,79 Hz, 1 H), 3,34 (dd, 9,31, 7,92 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 7,31 (d, 2,26 Hz, 1 H), 7,37 (dd, 8,55, 0,88 Hz, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,77 (d, 8,55 Hz, 1 H), 8,33 (m, 1 H)
148
4 1 CF3COOH 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 302 0,85 (t, 7,17 Hz, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 2,19 (dd, 16,60, 7,92 Hz, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 2,66 (dd, 16,60, 8,55 Hz, 1 H), 2,99 (dd, 9,56,6,79 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 7,37 (d, 2,01 Hz, 1 H), 7,44 (d, 8,80 Hz,1 H), 8,10 (dd, 8,80, 2,01 Hz, 1 H), 8,61 (d, 2,01 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
0,84 (t, 7,18 Hz, 3 H), 1,26 (m,
4 H), 2,10 (dd, 16,37, 7,93 Hz,
1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,55 (dd,
16,37, 8,44 Hz, 1 H), 2,86 (dd,
149
4 1 CF3COOH 1-[(7-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 275 9,57, 6,67 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 6,91 (dd,
11,08, 7,81 Hz, 1 H), 7,02 (td,
7,81, 4,78 Hz, 1 H), 7,19 (d,
2,27 Hz, 1 H), 7,44 (d, 7,81 Hz,
1 H), 8,61 (s, 1 H)
0,85 (m, 3 H), 1,28 (m, 4 H),
2,17 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H),
2,44 (s, 3 H), 2,63 (m, 1 H),
150
4 1 CF3COOH 1-[(5-cloro-2-metil-1H-indol-3il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 305/307 2,87 (dd, 9,82, 6,80 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H),
7,09 (dd, 8,56, 2,01 Hz, 1 H),
7,19 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H),
8,05 (s, 1 H)
0,83 (m, 3 H), 1,29 (m, 4 H),
2,17 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H),
151
4,1 1-[1H-indol-il(fenil)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 333 2,85 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,92 (d, 2,52 Hz,
1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,19 (m, 1
H), 7,35 (m, 6 H), 8,14 (s, 1 H)
0,86 (t, 7,07 Hz, 3 H), 1,02 (t,
7,20 Hz, 3 H), 1,25 (m, 6 H),
2,01 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H),
152
4,1 1-[1-(1H-indol-3-il)propil]-4propilpirrolidin-2-ona 285 2,51 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 5,53 (m, 1 H),
7,10 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H),
7,36 (d, 8,08 Hz, 1 H), 7,67 (m,
1 H), 8,23 (s Hz, 1 H)
0,84 (m, 3 H),1,27 (m, 4 H),
2,13 (m, 2 H), 2,57 (m, 1 H),
3,03 (dd, 9,60, 6,57 Hz, 1 H),
153
4,1 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 323 3,30 (dd, 9,60, 7,58 Hz, 1 H), 6,32 (d, 2,53 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,22 (t,
7,45 Hz, 1 H), 7,38 (d, 8,08 Hz,
1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,55 (d, 8,08
Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H)
0,87 (m, 3 H), 1,31 (m, 4 H),
2,16 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H),
3-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1
2,64 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H),
154
1,4 il)(fenil)metil]-1H-indol-5 358 3,35 (m, 1 H), 6,82 (m, 1 H),
carbonitrilo
7,12 (dd, 10,04, 1,88 Hz, 1 H),
7,35 (m, 6 H), 7,63 (m, 1 H),
8,53 (m, 1 H)
0,83 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,26 (m,
4 H), 2,12 (m, 1 H), 2,24 (m, 1
H), 2,57 (dd, 16,17, 8,46 Hz, 1
155
4 1-(1H-indol-4-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 257 H), 2,81 (dd, 9,85, 6,82 Hz, 1 H), 3,28 (dd, 9,60, 8,08 Hz, 1
H), 4,73 (m, 2 H), 6,66 (m, 1 H),
6,97 (d, 7,07 Hz, 1 H), 7,14
(m,1 H), 7,20 (t, 2,78 Hz, 1 H),
7,36 (d, 8,34 Hz, 1 H), 8,55 (s,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1 H)
0,85 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,28 (m,
4 H), 2,09 (dd, 16,67, 8,08 Hz,
1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,53 (dd,
16,67, 8,84 Hz, 1 H), 2,97 (dd,
156
4 1-(1H-indol-7-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 257 9,85, 6,95 Hz, 1 H), 3,45 (dd, 9,850, 8,84 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2
H), 6,53 (dd, 3,03, 2,15 Hz, 1
H), 7,01 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H),
7,61 (d, 7,33 Hz, 1 H), 10,02 (s,
1 H)
(DMSO): 0,86 (t, J 7,15 Hz, 3
H), 1,21-1,36 (m, 4 H),1,95 (dd,
J 16,06, 7,53 Hz, 1 H), 2,27 (m,
157
4 1-(isoxazol-4-ilmetil)-4propilpirrolidin-2-ona 209 1 H), 2,38 (dd, J 8,78, 16,06 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J 9,29, 6,78
Hz, 1 H), 3,39 (t, J 8,28 Hz, 1
H), 4,25 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H),
8,88 (s, 1 H)
158
4 1-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 372 2,56 (dd, J 16,87, 7,55 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J 16,87, 8,94 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J 10,8,14,7 Hz, 1 H), 3,74-3,86 (m, 2 H), 4,45 (d, J 14,8 Hz, 1 H), 4,51 (d, J 14,8 Hz, 1 H), 6,68 (m, 1 H),
ona
6,82 (m, 1 H), 7,29 (t, J 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (t, J 7,4 Hz, 2 H), 7,64-7,69 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H)
2,52 (dd, J 16,87, 7,55 Hz, 1
H), 2,84 (dd, J 16,87, 9,06 Hz,
159
4 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 310 1 H), 3,30 (dd, J 9,57, 6,17 Hz, 1 H), 3,70-3,82 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H),4,33 (d, J 14,8 Hz, 1
ona
H), 4,43 (d, J 14,8 Hz, 1H),
6,64 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H),
7,35 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H)
2,51 (dd, J 16,87, 7,30 Hz, 1
H), 2,83 (dd, J 16,87, 9,06 Hz,
1 H), 3,28 (dd, J 9,57, 6,29 Hz,
160
4 1-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)metil]4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 386 1 H), 3,69 (dd t, J 9,0 Hz, 1H), 3,82 (m, 1 H), 4,33 (d, J 15,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J 15,1 Hz,
ona
1H), 5,27 (s, 2 H), 6,64 (m, 1
H), 6,83 (m, 1 H), 7,20-7,22 (m,
2 H), 7,30-7,37 (m, 4 H), 7,47
(s, 1 H)
2,20 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,52
(dd, J 16,87, 7,30 Hz, 1 H),
2,84 (dd, J 16,87, 9,32 Hz, 1
4-(2,3,5-trifluorofenil)-1-[(1,3,5-
H), 3,19 (dd, J 9,82, 6,17 Hz, 1
161
4 trimetil-1H-pirazol-4 338 H), 3,60 (t, J 9,1 Hz, 1 H), 3,69
il)metil]pirolidin-2-ona
3,71 (m, 4H con s a 3,71, 3 H),
4,25 (d, J 14,8 Hz, 1 H), 4,37
(d, J 14,8 Hz, 1 H), 6,60 (m, 1
H), 6,82 (m, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
162
4 4-fenil-1-(1H-pirazol-4ilmetil)pirrolidin-2-ona 242 2,58 (dd, J 16,67, 8,46 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J 16,93, 9,09 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J 9,35, 6,95 Hz, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,69 (m, 1H), 4,45 (s, 2 H), 7,17 (d, J 8,3 Hz, 2 H), 7,24-7,28 (m, 2 H including disolvente signal), 7,31 (t, J 7,1 Hz, 2 H), 7,56 (s, 2 H)
2,43 (s, 3 H), 2,56 (dd, J 16,87,
7,93 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J
16,87, 9,19 Hz, 1 H), 3,28 (dd,
163
4 1-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirazol-4-il}metil)-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 450 J 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,68 (t, J 9,1 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 6,65-6,69 (m, 1 H), 6,83-6,89 (m, 1 H), 7,34 (d,
J 8,31 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H),
7,89 (d, J 8,31 Hz, 2 H), 8,04
(s, 1 H)
2,55 (dd, J 16,87,7,55 Hz, 1 H),
2,86 (dd, J 16,87, 8,94 Hz, 1
H), 3,31 (dd, J 9,32, 6,29 Hz, 1
164
4 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 296 H), 3,68-3,84 (m, 2 H), 4,43 (d, J 15,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J 15,1 Hz, 1 H), 6,63-6,65 (m, 1 H),
6,79-6,86 (m, 1 H), 7,67 (s
(ancho), 2 H), 10,74 (s (ancho),
1H)
2,23 (s, 3 H), 2,54 (dd, J 16,93,
7,83 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J
16,93, 9,22 Hz, 1 H), 3,21 (dd,
1-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-
J 9,85, 6,69 Hz, 1 H), 3,63 (t, J
165
4 pirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5 358/360 9,3 Hz, 1 H), 3,73-3,81 (m, 4 H
trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
con s a 3,77ppm), 4,38 (d, J
15,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J 15,4
Hz, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 6,83
(m, 1 H)
2,53 (dd, J 17,43, 7,71 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 17,18, 9,09 Hz,
1 H), 3,50 (dd, J 9,60, 6,32 Hz,
1-[(1-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]
1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,91 (t, J
166
4 4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 330/332 8,59 Hz, 3H), 5,45 (d, J 13,9
ona
Hz, 1H), 4,50 (d, J 13,9 Hz,
1H), 6,55-6,60 (m, 1 H), 6,80
6,90 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H),
7,61 (s, 1 H)
2,26 (s, 6 H), 2,54 (dd, J 16,95,
7,67 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J
16,55,9,08 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J
1-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4
9,69, 6,46 Hz, 1 H), 3,61 (t, J
167
4 il)metil]-4-(2,3,5 324 9,3 Hz, 1 H), 3,72-3,79 (m, 1
trifluorofenil)pirolidin-2-ona
H), 4,31 (d, J 14,1 Hz, 1 H),
4,38 (d, J 14,1 Hz, 1 H), 6,60
6,65 (d, J 6,86 Hz, 1 H), 6,80
6,85 (m, 1 H)
168
4 1-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 310 2,31 (s, 3 H), 2,54 (dd, J 16,87, 7,55 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
ona
16,87, 9,06 Hz, 1 H), 3,25 (dd,
J 9,57, 6,42 Hz, 1 H), 3,67 (t, J
8,8 Hz, 1 H), 3,72-3,83 (m, 1
H), 4,35 (d, J 14,9 Hz, 1H),
4,43 (d, J 14,9 Hz, 1H), 6,60
6,65 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1
H), 7,46 (s, 1 H)
2,15 (s, 3 H), 2,50 (dd, J 16,93,
7,07 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J
169
4 1-[(5-amino-1,3-dimetil-1Hpirazol-4-il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 339 16,93, 8,84 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J 9,35, 5,68 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,74-3,86 (m, 2 H), 4,12 (d, J 15,4 Hz, 1H), 4,22-4,25 (m, 3
H), 6,60-6,65 (m, 1 H), 6,80
6,85 (m, 1 H)
(D2O): 0,81 (t, J 7,20 Hz, 3
H),1,13-1,27 (m, 2 H), 1,26
1,35 (m, 2 H), 2,11 (dd, J
17,18,6,95 Hz, 1 H), 2,35 (m, 1
170
4 1 CF3COOH 1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4il)metil]-4-propilpirolidin-2-ona 237 H), 2,56 (dd, J 16,93, 8,84 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J 10,11, 6,06
Hz, 1 H), 3,47 (dd, J 10,11,
8,08 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H),
4,15 (d, J 15,6 Hz, 1H), 4,24 (d,
J 15,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1 H)
2,55 (dd, J 16,81, 7,65 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 16,81, 8,91 Hz,
171
A-4§ (-)-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2ona 296 1 H), 3,31 (dd, J 9,54, 6,27 Hz, 1 H), 3,70-3,85 (m, 2 H), 4,42 (d, J 14,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J 14,8 Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 1
H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 7,57 (s,
2 H), 11,02 (s (ancho), 1 H)
2,55 (dd, J 16,81, 7,65 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 16,81, 8,91 Hz,
172
B-4§ (+)-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-4(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 296 1 H), 3,31 (dd, J 9,54, 6,27 Hz, 1 H), 3,70-3,85 (m, 2 H), 4,42 (d, J 14,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J
ona
14,8 Hz, 1H), 6,60-6,70 (m, 1
H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 7,57 (s,
2 H), 11,12 (s (ancho), 1 H)
(DMSO): 3,58 (s, 2 H), 4,74 (s,
2 H), 6,99 (t, J 7,1 Hz, 1 H),
173
1 H2O 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona 214 7,05 (d, J 7,58 Hz, 1 H), 7,207,27 (m, 2 H), 7,47 (s (ancho),
1H), 7,70 (s (ancho), 1H), 7,90
(s (ancho), 1H), 12,71 (m, 1 H)
174
5-cloro-1-(1H-pirazol-4-ilmetil)1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 248/250 (DMSO): 3,64 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 6,96 (d, J 8,28 Hz, 1 H), 7,29 (d, J 8,53 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1H), 7,61 (s (ancho), 2 H), 12,66 (m, 1 H)
175
5-cloro-1-({1-[(4metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-4il}metil)-1,3-dihidro-2H-indol-2 402/404 (DMSO): 2,38 (s, 3H), 3,62 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 6,96 (d, J 8,28 Hz, 1 H), 7,26 (d, J 8,56 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (d, J
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
ona
8,0 Hz, 2H), 7,77-7,83 (m, 3H), 8,46 (s, 1 H)
0,89 (t, J 7,3 Hz, 3 H), 1,33 (m,
4 H), 2,11 (dd, J 16,6,8,1 Hz, 1
1-{[5-cloro-1-metil-3-
H), 2,30 (m, 1 H), 2,57 (dd, J
176
4 (trifluorometil)-1H-pirazol-4 324/326 16,9, 8,8 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J
il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
9,6, 7,1 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H),
3,90 (s, 3H), 4,45 (q, J 15,1 Hz,
2 H)
(DMSO-CDCl3): 2,61 (dd, J 17,0, 7,7 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J 17,0, 8,7 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J
177
4 2 CF3COOH 1-[(5-amino-1H-pirazol-4il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 311 9,2, 6,7 Hz, 1 H), 3,75-3,92 (m, 2 H), 4,28-4,35 (m, 2H solapado con la señal del disolvente), 6,63-6,65 (m, 1 H), 6,79-6,86 (m, 1 H), 7,26 (m, 1H solapado con la señal del disolvente), 7,46 (s, 2 H)
0,89 (t, J 7,3 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,07 (dd, J 16,56, 7,78
Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,52
178
4 1 CF3COOH 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 332/334 (dd, J 16,56, 8,66 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H),
5,32 (s, 2 H), 7,21 (d, J 7,03
Hz, 2 H), 7,28-7,37 (m, 3 H),
7,51 (s, 1 H)
2,22 (s, 3 H), 2,58 (dd, J 16,93, 8,08 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J 17,18, 9,22 Hz, 1 H), 3,27 (dd,
1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-
J 9,60, 6,82 Hz, 1 H), 3,60-3,70
179
4 il)metil]-4-(2,3,5 324 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 4,47 (d,
trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
J 15,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J 15,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1 H), 6,606,70 (m, 1 H), 6,80-6,90 (m, 1 H)
180
4 1-({1-[(4-metilfenil)sulfonil}-1Hpirazol-5-il}metil)-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 450
2,55 (dd, J 16,8, 7,3 Hz, 1 H),
2,88 (dd, J 16,8, 8,97 Hz, 1 H),
3,39 (dd, J 5,7, 9,3 Hz, 1 H),
181
4 1-(1H-pirazol-5-ilmetil)-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 296 3,76-3,86 (m, 2 H), 4,53 (d, J 14,9 Hz, 1 H), 4,63 (d, J 14,9
Hz, 1H), 6,28 (d, J 2,0 Hz, 1 H),
6,68-6,70 (m, 1 H), 6,80-6,84
(m, 1 H), 7,55 (d, J 2,0 Hz, 1 H)
2,56 (dd, J 16,93, 7,71 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 17,18, 8,84 Hz,
1-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5
1 H), 3,31 (dd, J 9,60, 6,44 Hz,
182
4 il)metil]-4-(2,3,5 388/390 1 H), 3,71-3,82 (m, 2 H), 3,93
trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
(s, 3 H), 4,55 (d, J 15,4 Hz,
1H), 4,63 (d, J 15,4 Hz, 1H),
6,60-6,70 (m, 1 H), 6,80-90 (m,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
1 H), 7,44 (s, 1 H)
183
4 1-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]4-(2,3,5-trifluorofenil)pirolidin-2ona 2,59 (dd, J 17,12, 7,93 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J 17,12, 9,19 Hz, 1 H), 3,27 (dd, J 9,82, 6,67 Hz, 1 H), 3,67 (dd t, J 9,31 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,54 (d, J 15,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J 15,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J 1,76 Hz, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 7,42 (d, J 1,76 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,30 (m,
4 H), 2,07 (dd, 16,67, 7,83 Hz,
1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5
1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,51 (m, 4
184
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 351/353 H), 2,87 (dd, 9,60, 6,82 Hz, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,36 (dd, 9,60, 7,96 Hz, 1
H), 4,64 (m, 2 H), 8,40 (d, 2,27
Hz, 1 H), 8,68 (d, 2,27 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,29 (m,
4 H), 2,07 (dd, 16,67, 7,96 Hz,
185
4 1-[(2-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 273 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,52 (m, 4 H), 2,89 (dd, 9,60, 6,82 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 6,75 (dd, 6,82, 4,04 Hz, 1 H),
8,43 (dd, 3,79,1,64 Hz, 1 H),
8,56 (m, 1 H)
0,81 (m, 3 H), 1,18 (m, 4 H),
1,98 (dd, 16,37, 7,81 Hz, 1 H),
186
4 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 413/415 2,11 (m, 1 H), 2,45 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,74 (dd, 9,54, 6,65 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 7,46 (m, 3 H),
7,79 (m, 2 H), 8,47 (d, 2,01 Hz,
1 H), 8,82 (d, 2,01 Hz, 1 H)
0,83 (t, 7,30 Hz, 3 H), 1,24 (m,
4 H), 2,08 (m, 1 H), 2,21 (m, 1
H), 2,54 (dd, 16,62, 8,44 Hz, 1
1-[(6-bromo-2-tien-2-
H), 2,80 (dd, 9,57, 6,67 Hz, 1
187
4 ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 419/421 H), 3,27 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H),
il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona
7,18 (m, 1 H), 7,42 (d, 5,04 Hz,
1 H), 7,76 (d, 3,78 Hz, 1 H),
8,46 (d, 2,01 Hz, 1 H), 8,78 (d,
2,01 Hz, 1 H)
0,82 (m, 3 H), 1,24 (m, 4 H),
1,71 (s, 1 H), 2,14 (m, 2 H),
2,54 (dd, 16,31, 8,53 Hz, 1 H),
4-propil-1-[(2-tien-2
2,82 (dd, 9,79, 6,78 Hz, 1 H),
188
4 ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 341 3,29 (m, 1 H), 4,96 (m, 2 H),
il)metil]pirrolidin-2-ona
7,18 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H),
7,76 (m, 1 H), 8,48 (dd, 4,02,
1,76 Hz, 1 H), 8,66 (dd,
7,03,1,51 Hz, 1 H)
189
4 1-[(6-bromo-2ciclopropilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4il i lidi 2 377/379 0,84 (m, 3 H),1,01 (m, 4 H), 1,28 (m, 4 H), 2,17 (m, 3 H), 2,55 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
propilpirrolidin-2-ona
8,36 (m, 1 H), 8,61 (m, 1 H)
0,96 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,38 (m,
4 H), 1,54 (s, 9 H), 2,20 (dd,
190
4 1-[(6-bromo-2-tercbutilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 393/395 16,37, 8,06 Hz, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,65 (dd, 16,37, 8,56 Hz, 1 H), 2,87 (dd, 9,82, 6,92 Hz, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 4,94 (m, 2 H),
8,51 (d, 2,01 Hz, 1 H), 8,83 (d,
2,01 Hz, 1 H)
0,81 (m, 3 H), 1,18 (s, 4 H),
1,96 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H),
2,45 (dd,16,31, 8,53 Hz, 1 H),
191
4 1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 335 2,75 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 6,85 (m, 1 H),
7,47 (m, 3 H), 7,81 (d, 7,53 Hz,
2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,69 (d, 7,03
Hz, 1 H)
0,72 (m, 2 H), 0,84 (m, 3 H),
1-[(2-terc-butil-6
1,04 (m, 2 H), 1,26 (m, 4 H),
192
4 ciclopropilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4 355 1,43 (m, 9H), 1,93 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 2,53 (m, 1H),
propilpirrolidin-2-ona
2,77 (m, 1 H). 3,22 (m, 1H),
4,84 (m, 2 H), 8,32 (m, 2 H)
0,82 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 2,09 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,54 (dd,16,56, 8,41 Hz, 1 H), 2,82 (dd, 9,79, 6,78 Hz, 1
193
4 1-{[2-(2-furil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 325 H), 3,29 (dd, 9,54, 7,91 Hz, 1 H), 4,95 (m, 2 H), 6,57 (dd, 3,26, 1,88 Hz, 1 H), 6,85 (dd, 7,03, 4,02 Hz, 1 H), 7,21 (d,
3,26 Hz, 1 H), 7,59 (d, 1,25 Hz, 1 H), 8,50 (dd, 4,02, 1,76 Hz, 1 H), 8,68 (dd, 7,03, 1,76 Hz, 1 H)
0,86 (t, 7,18 Hz, 3 H), 1,30 (m,
4 H), 2,08 (dd, 16,56, 7,78 Hz,
1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,53 (m, 4
1-[(2-metil-6-tien-2-ilpirazolo[1,5-
H), 2,91 (dd, 9,79, 6,78 Hz, 1
194
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 355 H), 3,40 (dd, 9,54, 8,03 Hz, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 4,68 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H),
7,32 (d, 3,51 Hz, 1 H), 7,38 (d,
5,02 Hz, 1 H), 8,68 (m, 1 H),
8,73 (m, 1 H)
0,87 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,09 (dd, 16,62, 7,93 Hz,
1-[(2-metil-6-fenilpirazolo[1,5
1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,53 (m, 4
195
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 349 H), 2,93 (dd, 9,79, 6,78 Hz, 1
propilpirolidin-2-ona
H), 3,41 (dd, 9,54, 8,03 Hz, 1
H), 4,70 (m, 2 H), 7,50 (m, 5H),
8,71 (m, 2 H)
0,85 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,28 (m,
1-[{2-metil-6-(1H-pirrol-2
4 H), 2,10 (dd, 16,62, 7,81 Hz,
196
4 il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 338 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,42 (s, 3
il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
H), 2,54 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,93 (dd, 9,82, 6,80 Hz, 1
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
H), 3,41 (m, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 6,31 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 8,67 (m, 1 H), 8,76 (m,1 H),10,27 (m, 1 H)
0,86 (t, J 7,3 Hz, 3 H), 0,94 (t, J
7,3 Hz, 3 H), 1,35 (m, 8 H),
1-({6-[(1E)-hex-1-enil]-2
2,07 (dd, J 16,4, 7,8 Hz, 1 H),
197
4 metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 355 2,24 (m, 3 H), 2,52 (m, 4 H),
il}metil)-4-propilpirolidin-2-ona
2,88 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H).
4,65 (m, 2 H), 6,29 (s, 2 H),
8,39 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H)
198
4 1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 369/371 0,80 (s, 3 H),1,17 (m, 4 H), 2,03 (m, 2 H), 2,45 (dd, 16,11, 8,31 Hz, 1 H), 2,74 (m, 1 H), 3,21 (t, 8,31 Hz, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,73 (s. 1H)
199
4 1-{[2-metil-6(feniletinil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]metil}-4propilpirrolidin-2-ona 373 0,87 (m, 3 H), 1,30 (m, 4 H), 2,07 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,53 (m, 4 H), 2,90 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H) 3,38 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 7,39 (m, 3 H), 7,56 (m, 2 H), 8,50 (d, 1,51 Hz, 1 H), 8,69 (d, 1,76 Hz, 1 H)
2,09 (dd, 16,81, 7,78 Hz, 1 H),
2,56 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H),
1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5
2,91 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H),
200
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2 433/435 3,94 (ddd, 24,6, 9,54, 2,0 Hz, 1
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
H), 4,93 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H),
7,79 (m, 2 H), 8,48 (d, 2,26 Hz,
1 H), 8,82 (d, 2,01 Hz, 1 H)
0,84 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,28 (m,
4 H), 2,13 (m, 1 H), 2,29 (m, 1
201
4 1-[(6-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 289 H), 2,48 (s, 3 H), 2,59 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,92 (dd, 9,54, 7,03 Hz, 1 H), 3,39 (t, 8,91 Hz, 1 H), 4,70 (m, 2 H),
8,23 (d, 1,76 Hz, 1 H),9,01 (d,
2,01 Hz, 1 H), 10,56 (m, 1 H)
0,80 (t, 6,02 Hz, 3 H), 1,17 (m,
4 H), 1,97 (m, 1 H), 2,09 (m, 1
1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-
H), 2,44 (m, 4 H), 2,74 (dd,
202
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 349 9,54, 6,69 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 4,91 (s, 2 H), 7,41 (m, 1 H),
7,48 (m, 2 H), 7,79 (m, 2 H),
8,37 (m, 1 H), 8,47 (m, 1H)
0,81 (t, 6,69 Hz, 3 H), 1,19 (m,
4 H), 1,97 (m, 1 H), 2,13 (m, 1
H), 2,47 (dd, 16,32, 8,53 Hz, 1
4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-
H), 2,78 (dd, 9,54, 6,69 Hz, 1
203
4 fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 355 H), 3,27 (t, 8,89 Hz, 1 H), 4,91
il)metil]pirrolidin-2-ona
(m, 2 H), 6,86 (m, 1 H), 7,18 (t,
8,53 Hz, 2 H), 7,83 (dd, 8,07,
5,50 Hz, 2 H), 8,50 (d, 4,03 Hz,
1 H), 8,67 (d, 6,79 Hz. 1H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
0,80 (m, 3 H), 1,16 (m, 4 H),
1,94 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H),
2,45 (dd, J 16,3, 8,4 Hz, 1 H),
1-[(6-metoxi-2-fenilpirazolo[1,5
2,74 (dd, J 9,2, 6,8 Hz, 1 H),
204
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 365 3,22 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H),
propilpirrolidin-2-ona
4,90 (s, 2 H), 7,40 (m, 1 H),
7,47 (m, 2 H), 7,78 (d, J 8,1 Hz,
2 H), 8,24 (d, J 1,5 Hz, 1 H),
8,38 (s, 1 H)
0,88 (t, 7,06 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,10 (dd, 16,32, 7,70 Hz,
1-[(5-cloropirazolo[1,5
1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,55 (dd,
205
4 1 C2H2O4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 293/295 16,51, 8,80 Hz, 1 H), 2,99 (m, 1
propilpirrolidin-2-ona
H), 3,46 (m, 1 H), 4,63 (s, 2 H),
6,80 (d, 7,15 Hz, 1 H), 8,13 (m,
1 H), 8,54 (d, 7,15 Hz, 1H)
2,10 (dd, 16,56, 7,53 Hz, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5,6
2,32 (s, 3 H), 2,55 (m, 4 H).
206
4 dimetil-2-fenilpirazolo[1,5a]pyimidin-3-il)metil]pirrolidin-2 383 2,89 (m, 2 H), 3,34 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,91 (m, 2 H),
ona
7,44 (m, 3 H), 7,77 (d, 7,28 Hz,
2 H), 8,36 (s, 1 H)
2,10 (dd, 16,56, 7,53 Hz, 1 H),
207
4 4-(2,2-difluorovinilil-[(6-fluoro-5metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2 387 2,56 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H). 2,64 (d, 3,01 Hz, 3 H), 2,89 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,91 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H),
ona
7,76 (m, 2 H), 8,52 (d, 4,27 Hz,
1 H)
0,88 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,31 (m,
4 H), 2,07 (dd, 16,56, 7,78 Hz,
1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,53 (dd,
1-[(5-metoxipirazolo[1,5
16,56, 8,78 Hz, 1 H), 2,95 (dd,
208
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4 289 9,54, 6,90 Hz, 1 H), 3,44 (dd,
propilpirrolidin-2-ona
9,79, 8,16 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3
H), 4,56 (s, 2 H), 6,32 (d, 7,28
Hz, 1 H). 7,93 (s, 1 H), 8,37 (d,
7,28 Hz, 1 H)
2,24 (dd, 17,07, 7,65 Hz, 1 H),
2,69 (dd, 17,07, 8,53 Hz, 1 H),
1-{[2-(4-bromofenil)pirazolo[1,5
3,01 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H),
209
4 a]pirimidin-3-il]metil},4-(2,2 433/435 4,02 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
6,92 (dd, 7,03, 4,02 Hz, 1 H),
7,66 (m, 4 H), 8,54 (d, 3,51 Hz,
1 H), 8,73 (d, 7,03 Hz, 1 H)
0,82 (m, 3 H), 1,19 (m, 4 H),
1,98 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H),
2,47 (dd, J 16,3, 8,4 Hz, 1 H),
1-{[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5
2,78 (dd, J 9,5, 6,6 Hz, 1 H),
210
4 a]pirimidin-3-il]metil}-4 353 3,27 (t, J 9,0 Hz, 1 H), 4,91 (s,
propilpymolidin-2-ona
2 H), 6,87 (m, 1 H), 7,18 (t, J
8,4 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J 8,1,
5,5 Hz, 2 H), 8,48 (d. J 4,0 Kz,
1 H), 8,67 (d, J 6,8 Hz, 1 H)
211
4 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-metil-2fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 369 2,09 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,56 (dd, 16,81, 8,53 Hz, 1 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
il)metil]pirrolidin-2-ona
2,90 (m, 2 H), 3,34 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,78 (d, 7,28 Hz, 2 H), 8,37 (m, 1 H), 8,48 (m, 1 H)
2,09 (dd, 16,69, 7,52 Hz, 1 H),
2,55 (dd, 16,69, 8,4,4 Hz, 1 H),
4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5-metil-2
2,62 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H),
212
4 fenilpirazolo[1,5-a] pirimidin-3 369 3,35 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H),
il)metil]pirrolidin-2-ona
4,92 (m, 2 H), 6,70 (d, 6,97 Hz,
1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,78 (m, 2
H), 8,52 (d, 7,15 Hz, 1 H)
2,23 (dd, 16,69, 7,79 Hz, 1 H),
2,66 (dd, 16,69, 8,71 Hz, 1 H),
3,00 (m, 2 H), 3,41 (dd, 9,54,
4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-tien-2
7,78 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H),
213
4 ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 361 4,98 (m, 2H), 6,85 (dd, 6,97,
il)metil]pirrolidin-2-ona
4,03 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H),
7,43 (d, 5,14 Hz, 1 H), 7,75 (d,
3,67 Hz, 1 H), 8,48 (dd, 3,85,
1,47 Hz, 1 H), 8,66 (m, 1 H)
0,81 (m, 3 H), 1,19 (m, 4 H),
2,01 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H),
1-{[2-(4-clorofenil)-6
2,46 (m, 4 H), 2,77 (dd, 9,72,
214
4 metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 383/385 6,69 Hz, 1 H), 3,25 (m, 1 H),
il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona
4,89 (s, 2 H), 7,45 (d, 8,62 Hz,
2 H), 7,77 (d, 8,62 Hz, 2 H),
8,38 (m, 1 H), 8,46 (m, 1 H)
2,24 (dd, 16,87, 7,70 Hz, 1 H),
2,69 (dd, 17,06, 8,62 Hz, 1 H),
2,99 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H),
1-{[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5
4,02 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H),
215
4 a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2 389/391 6,92 (dd, 7,15, 4,13 Hz, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
7,48 (d, 8,44 Hz, 2 H), 7,75 (d,
8,40 Hz, 2 H), 8,54 (dd,
4,03,1,65 Hz, 1 H), 8,72 (dd,
6,97, 1,65 Hz, 1 H)
2,11 (dd, 16,69, 7,70 Hz, 1 H),
2,56 (dd,16,51, 8,53 Hz, 1 H),
1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5
2,89 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H),
216
4 a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2 389/391 3,94 (m, 1 H), 4,93 (m, 2 H),
difluorovinil)pymolidin-2-ona
7,49 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H),
8,43 (d. 2,20 Hz, 1 H), 8,72 (d,
2,20 Hz, 1 H)
217
4 1-{[6-cloro-2-(4clorofenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 423/425/427 2,15 (dd, 16,69, Hz, 1 H), 2,59 (dd, 16,69, 8,62 Hz, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 7,48 (d, 8,44 Hz, 2 H), 7,78 (d, 8,44 Hz, 2 H), 8,44 (d, 2,20 Hz, 1 H), 8,71 (d, 2,38 Hz, 1 H)
218
4 1-[(2-ciclopropil-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)metil]-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 333 1,03 (m, 4 H), 2,20 (m, 2 H), 2,56 (s Hz, 3 H), 2,65 (dd, 16,51, 8,71 Hz, 1 H), 3,01 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H),
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
6,56 (d, 7,15 Hz, 1 H), 8,34 (d, 7,15 Hz, 1 H)
1,04 (m, 4 H), 2,21 (m, 2 H),
1-[(5-cloro-2
2,65 (dd, 16,81, 8,66 Hz, 1 H),
219
4 ciclopropilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2 353/355 3,03 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
4,73 (s Hz, 2 H), 6,68 (d, 7,28
Hz, 1 H), 8,38 (d, 7,28 Hz, 1 H)
2,22 (dd, 16,56, 8,03 Hz, 1 H),
1-[(5-cloro-2,6
2,36 (d, 0,50 Hz, 3 H), 2,47 (s,
220
4 dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3il)metil]4-(2,2 341/343 3 H), 2,64 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 3,49 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H),
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
4,61 (s, 2 H), 8,35 (d, 0,75 Hz,
1 H)
221
4 1-[(5-bromo-1H-pirazolo[3,4b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2difluorovinil)pirrolidin-2-ona 357/359 (DMSO) 2,19 (dd, 16,28, 8,14 Hz, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 3,08 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 8,41 (d, 2,03 Hz, 1 H), 8,60 (d, 2,03 Hz, 1 H), 13,76 (s, 1 H)
(DMSO): 1,95 (quintete, J 7,79
Hz, 2H), 2,29 (t, J 8,22 Hz, 2H),
222
1-(piridazin-4-ilmetil)pirrolidin-2ona 3,28 (t, J 7,10 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1 H), 9,08
(m, 1H), 9,12 (dd, J 1,15, 4,12
Hz, 1H).
223
1-[(1-oxidopiridin-2il)metil]pirolidin-2-ona 193 2,20 (m, 2 H), 2,40 (t, J 8,0 Hz, 2 H), 3,55 (t, J 8,0 Hz, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 7,15-7,35 (m, 3 H solapado con la señal del disolvente), 8,25 (d, J 7,40 Hz, 1 H)
(DMSO): 0,79 (t, J 7,0 Hz, 3 H),
1,18-1,33 (m, 4 H), 2,03 (dd, J
11,2, 8,7 Hz, 1 H). 2,39-2,50
224
4 1 HCl 4-propil-1-(piridin-3ilmetil)pirrolidin-2-ona 219 (m, 2 H), 2,99 (dd =t, J 10,8 Hz, 1 H), 3,43(t, J 10,8 Hz, 1 H), 4,48 (d, J 15,7 Hz, 1 H),
4,61 (d, J 15,7 Hz, 1H), 8,01(m,
1H), 8,40 (d, J 8,29 Hz, 1H),
8,68-8,73 (m, 2H)
0,96 (t, J 7,32 Hz, 3 H), 1,96
(m, 4 H), 2,41 (m, 2 H), 3,02
225
A-1§ (+)-1-(1-piridin-3ilpropil)pirrolidin-2-ona (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 5,23 (dd, J 9,23, 6,75 Hz, 1 H), 7,26
(m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,50
8,60 (m, 2 H)
0,96 (t, J 7,32 Hz, 3 H), 1,96
(m, 4 H), 2,41 (m, 2 H), 3,02
226
B-1§ (-)-1-(1-piridin-3-ilpropil)pirrolidin2-ona (204) (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 5,23 (dd, J 9,23, 6,75 Hz, 1 H), 7,26
(m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 8,50
8,60 (m, 2 H)
227
5-cloro-1-[(2-fluoropiridin-3 (DMSO): 3,77 (s, 2H), 4,49 (s,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
il)metil]-1,3-dihidro-2H-indol-2
2H), 6,97 (d, J 8,39 Hz, 1H),
ona
7,31-7,39 (m, 2H), 7,44 (d, J 2
Hz, 1H), 7,82 (t, J 8,09 Hz, 1H),
8,21 (d, J 4,72 Hz, 1H)
(DMSO): 0,86 (t, J 7,3 Hz, 3 H),
1,30 (m, 4 H), 2,01 (dd, J 16,2,
7,6 Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H).
228
4 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 253/255 2,43 (m, 1 H), 2,89 (dd, J 9,3, 6,6 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H),
4,39 (s, 2 H), 7,51 (d, J 8,1 Hz,
1 H), 7,71 (dd, J 8,3, 2,5 Hz, 1
H), 8,31 (d, J 2,3 Hz, 1 H)
(DMSO): 0,85 (t, J 7,1 Hz, 3
H),1,27 (m, 4 H), 1,95 (dd, J
16,4, 7,6 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1
H), 2,39 (dd, J 16,2, 8,6 Hz, 1
229
4 1-{[6-(bencilamino)piridin-3il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 324 H), 2,82 (dd, J 9,3, 6,6 Hz, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H),
4,46 (d, J 6,1 Hz, 2 H), 6,49 (d,
J 8,6 Hz, 1 H), 7,05 (t, J 5,8 Hz,
1 H), 7,28 (m, 5 H), 7,84 (d, J
1,5 Hz, 1 H)
0,89 (t, J 7,2 Hz, 3 H), 1,32 (m,
4 H), 2,09 (m, 1 H), 2,32 (m, 1
H), 2,55 (dd, J 16,7, 8,6 Hz, 1
230
4 1-[(2-aminopiridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 234 H), 2,89 (dd, J 9,5, 6,8 Hz, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H),
5,34 (s, 2 H), 6,56 (dd, J 7,2,
5,1 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H),
8,02 (dd, J 5,0, 1,7 Hz, 1 H)
0,84 (t, 7,20 Hz, 3 H), 1,27 (m,
4 H), 2,09 (dd, 16,42, 7,96 Hz,
1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,55 (dd,
231
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 16,42, 8,59 Hz, 1 H), 2,86 (dd, 9,60, 6,57 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 7,10 (dd,
8,08, 4,67 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1
H), 8,06 (d, 7,83 Hz, 1 H), 8,34
(d, 4,29 Hz, 1 H), 10,51 (s, 1 H)
0,83 (t, 7,18 Hz, 3 H), 1,26 (m,
4 H),1,48 (dd, 7,05, 1,51 Hz, 6
H), 2,08 (dd, 16,37, 7,81 Hz, 1
232
4 1-[(2-isopropil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 300 H), 2,23 (m, 1 H), 2,54 (dd,16,37, 8,56 Hz,1 1 H), 2,82 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 4,62
(m, 2 H), 7,10 (dd, 7,81, 4,91
Hz, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 8,29 (d,
4,28 Hz, 1 H), 12,37 (s, 1 H)
(DMSO) 0,87 (t, 6,95 Hz, 3 H),
1,28 (m, 4 H), 2,05 (dd, 16,42,
233
4 1-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 334 7,58 Hz, 1 H), 2,23 (s, 1 H), 2,52 (dd, 16,42, 8,59 Hz, 1 H), 2,8 (d, 6,32 Hz, 1 H), 3,28 (m, 1
H), 4,78 (s, 2 H), 7,23 (dd, 7,83,
4,67 Hz, 1 H), 7,59 (d, 7,33 Hz,
1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,79 (m, 2
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
H), 8,08 (dd, 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 8,38 (dd, 4,80,1,52 Hz, 1 H)
0,83 (t, 6,95 Hz, 3 H), 1,03 (t,
7,33 Hz, 3 H), 1,27 (m, 4
H),1,82 (m, 2 H), 2,08 (dd,
4-propil-1-[(2-propil-1H
16,42, 7,83 Hz, 1 H), 2,23 (m, 1
234
4 pirrolo[2,3-b]piridin-3 300 H), 2,54 (dd, 16,42, 8,59 Hz, 1
il)metil]pirrolidin-2-ona
H), 2,84 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H),
4,59 (m, 2 H), 7,09 (m, 1 H),
8,00 (d, 7,58 Hz, 1 H), 8,20 (m,
1 H), 11,41 (s, 1H)
0,84 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,13-1,46
(m, 4 H), 2,09 (dd, 16,56,7,78
Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,55
1-[(6-bromo-1H-pirrolo[2,3
(dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,86
235
4 b]piridin-3-il)metil]-4 336/338 (dd, 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 3,34
propilpirrolidin-2-ona
(m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 7,24 (d,
8,28 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H),
7,96 (d, 8,28 Hz, 1 H), 11,23 (s,
1 H)
0,87 (t, 7,15 Hz, 3 H), 1,20-1,40
(m, 4 H), 2,09 (dd, 16,56, 7,91
Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 2,56
236
4 1-[(1-benzoil-6-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 440/442 (dd, 16,56, 8,66 Hz, 1H), 2,89 (dd, 9,29, 6,78 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1H), 4,55 (m, 2 H), 7,33 (d, 8,28 Hz, 1 H), 7,51 (t, 7,65 Hz,
2 H), 7,65 (t, 7,53 Hz, 1 H),
7,71 (s, 1 H), 7,78 (d, 7,53 Hz,
2 H), 7,91 (d, 8,28 Hz, 1 H)
0,83 (m, 3 H), 1,27 (m, 4 H),
2,10 (dd, 16,56, 8,03 Hz, 1 H),
2,24 (m, 1 H), 2,56 (dd, 16,56,
1-[(6-fenil-1H-pirrolo[2,3
8,53 Hz, 1 H), 2,85 (dd, 9,29,
237
4 b]piridin-3-il)metil]-4 334 7,03 Hz, 1 H), 3,33 (m, 1 H),
propilpirrolidin-2-ona
4,59 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H),
7,46 (m, 1 H), 7,52 (m, 3 H),
8,01 (d, 7,28 Hz, 2 H), 8,12 (d,
8,03 Hz, 1 H), 11,65 (s, 1 H)
2,25 (dd, 16,81, 8,28 Hz, 1 H),
2,68 (dd, 16,81, 8,78 Hz, 1H),
2,99 (dd, 9,29, 7,15 Hz, 1 H),
1-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3
3,10 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H),
238
4 b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2 356/358 4,12 (ddd, 24,35, 9,54, 1,76 Hz,
difluorovinil)pirrolidin-2-ona
1 H), 4,58 (m, 2 H), 7,33 (d,
2,26 Hz, 1 H), 8,17 (d, 2,01 Hz,
1 H), 8,37 (d, 2,01 Hz, 1 H),
10,32 (s, 1 H)
0,84 (m, 3 H), 1,27 (m, 4 H),
2,07 (dd, 16,56, 7,78 Hz, 1 H),
239
4 1-[(7-oxido-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 274 2,24 (m, H), 2,53 (dd, 16,56, 8,53 Hz, 1 H), 2,84 (dd, 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H),
4,55 (s, 2 H), 7,07 (dd, 7,78,
6,40 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H),
7,86 (d, 7,78 Hz, 1 H), 8,22 (d,
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
6,27 Hz, 1 H), 13,35 (m, 1 H)
0,86 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,20
1,42 (m, 4 H), 2,15 (dd, J
16,56, 7,78 Hz, 1 H), 2,31 (m, 1
H), 2,61 (dd, J 16,56, 8,53 Hz,
1 H), 2,86 (dd, J 9,54, 6,90 Hz,
240
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 1 H), 3,33 (t, J 8,0 Hz, 1 H), 4,72 (d, J 15,0 Hz, 1H), 4,76 (d,
J 15,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J 3,51
Hz, 1 H), 6,97 (d, J 4,77 Hz, 1
H), 7,37 (d, J 3,51 Hz, 1 H),
8,34 (s, 1H), 10,79 (s (ancho),
1H)
(DMSO): 0,82 (t, J 7,15 Hz, 3
H), 1,18-1,35 (m, 4 H), 1,98
(dd, J 16,31, 7,78 Hz, 1 H),
2,24 (m, 1 H), 2,42 (dd, J
16,31, 8,78 Hz, 1 H), 2,85 (dd,
241
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 J 9,29, 6,90 Hz, 1 H), 3,35 (m, 1 H, solapado con la señal del
disolvente), 4,44 (m, 2 H), 6,42
(d, J 1,25 Hz, 1 H), 7,47 (t, J
2,76 Hz, 1 H), 7,80 (d, J 0,50
Hz, 1 H), 8,11 (d, J 1,25 Hz, 1
H), 11,63 (s, 1 H)
0,84 (t, 7,05 Hz, 3 H), 1,28 (m,
4 H), 2,10 (dd, 16,62, 8,06 Hz,
1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,56 (dd,
242
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 16,62, 8,56 Hz, 1 H), 2,88 (dd, 9,57, 6,80 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H),
7,63 (dd, 5,54, 1,01 Hz, 1 H),
8,25 (d, 5,54 Hz, 1 H), 8,83 (s,
1 H), 1087 (s, 1H)
0,78 (t, 7,03 Hz, 3 H), 1,20 (m,
4 H), 1,94 (dd, 16,31, 7,53 Hz,
1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,39 (dd,
243
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 16,56, 8,66 Hz, 1 H), 2,77 (dd, 9,54, 6,53 Hz, 1 H), 4,48 (m, 2
H), 7,49 (d, 5,27 Hz, 1 H), 7,55
(s, 1 H), 8,07 (d, 5,52 Hz, 1 H),
8,72 (s, 1 H), 11,63 (m, 1 H)
0,85 (t, 7,07 Hz, 3 H), 1,26 (m,
4 H), 2,07 (m, 1 H), 2,26 (m, 1
H), 2,51 (dd,16,67, 8,72 H, 1
H), 3,12 (dd, 10,11, 6,69 Hz, 1
244
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 H), 3,62 (dd, 9,85, 8,08 Hz, 1 H), 4,72 (m, 2 H), 7,13 (dd,
8,08, 4,55 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1
H), 7,68 (dd, 8,08, 1,14 Hz, 1
H), 8,48 (d, 1,01 Hz, 1 H), 8,94
(s, 1 H)
0,84 (t, 7,18 Hz, 3H), 1,29 (m, 4
245
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 H), 2,10 (dd, 16,62, 7,93 Hz, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,56 (dd,
16,62, 8,56 Hz, 1 H), 2,92 (dd,
9,32, 6,92 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
H), 4,67 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,33 (d, 5,79 Hz, 1 H), 8,31 (d, 5,79 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H)
246
4 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona 258 (DMSO) 0,79 (m, 3 H), 1,21 (m, 4 H), 1,96 (dd, 16,17, 7,58 Hz, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 2,41 (dd, 16,42, 8,59 Hz, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 3,32 (t, 8,72 Hz, 1 H), 4,53 (m, 2 H), 7,38 (d, 5,56 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 8,17 (d, 5,56 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 11,49 (s, 1 H)
0,90 (t, J 7,28 Hz, 3 H), 1,25
1,35 (m, 2 H), 1,37-1,45 (m,
2H), 2,10 (dd, J 16,81, 7,78 Hz,
247
4 4-propil-1-(1,3,4-tiadiazol-2ilmetil)pirrolidin-2-ona 226 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,56 (dd, J 16,81, 8,53 Hz, 1 H), 3,08 (dd,
J 9,54, 6,78 Hz, 1 H), 3,56 (dd,
J 9,54, 7,91 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2
H), 9,12 (s, 1 H)
248
1-[(2-amino-1,3-tiazol-5il)metil]pirrolidin-2-ona 198 1,89 (m, 2 H), 2,18 (t, J 8,3 Hz, 2H), 3,15-3,27 (m, 2H con disolvente peak), 4,30 (s, 2 H), 6,74 (s (ancho), 2H), 6,76 (s, 1H)
249
1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)pirrolidin-2ona (182) 1,91 (m, 2 H), 2,21 (t, J 7,63 Hz, 2H), 3,24 (t, J 6,9 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 7,82 (d, J 0,7 Hz, 1 H), 9,04 (d, J 0,7 Hz, 1 H)
2,57 (dd, J 16,87, 7,93 Hz, 1
250
4 1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-4(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2 347 H), 2,86 (dd, J 16,87, 8,94 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J 9,06, 6,55 Hz, 1 H), 3,81 (m, 2 H), 4,63 (m, 2
ona
H), 6,68 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H),
7,43 (s, 1 H)
2,53 (dd, J 16,87, 7,30 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 16,87, 9,06 Hz,
1 H), 3,08 (s, 6 H), 3,32 (dd, J
1-{[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-5
9,57, 6,04 Hz, 1 H), 3,72 (t, J
251
4 il]metil}-4-(2,3,5 356 9,2 Hz, 1 H), 3,81 (m, 1H), 4,44
trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
(d, J 15,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J
15,3 Hz, 1H), 6,65-6,70 (m,
1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,02 (s,
1 H)
2,54 (dd, J 16,87, 7,43 Hz, 1
H), 2,86 (dd, J 17,12, 8,94 Hz,
1 H), 2,96 (s, 3 H), 3,33 (dd, J
252
4 1-{[2-(metilamino)-1,3-tiazol-5il]metil}-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 342 9,57, 6,29 Hz, 1 H), 3,73 (t, J 8,81 Hz, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 4,46 (d, J 15,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J 15,3 Hz, 1H), 5,15 (s
(ancho), 1 H), 6,65-6,70 (m, 1
H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 6,99 (s,
1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
253
4 1-[(2-pirrolidin-1-il-1,3-tiazol-5il)metil]-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-2-ona 382 2,0-2,1 (m, 4 H), 2,53 (dd, J 16,87, 7,30 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J 16,87, 8,94 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J 9,57, 6,17 Hz, 1 H), 3,403,50 (m, 4 H), 3,72 (t, J 9,3 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1H), 4,47 (d, J 15,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J 15,3 Hz, 1H), 6,65-6,70 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H)
254
4 5-{[2-oxo-4-(2,3,5trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}1,3-tiazol-2(3H)-ona 329 2,56 (dd, J 16,87, 7,68 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J 16,87, 8,94 Hz, 1 H), 3,37 (t, J 6,3 Hz, 1 H), 3,73-3,89 (m, 2 H), 4,35 (s~2d, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,70-6,75 (m, 1 H), 6,82-6,87 (m, 1 H) 8,13 (s (ancho), 1 H)
255
4 4-fenil-1-{[3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-7-il]metil}pirrolidin-2ona 362 2,70 (dd, J 17,32, 8,66 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J 17,07, 8,78 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J 9,03, 7,28 Hz, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,78 (t, J 9,00 Hz, 1 H), 4,57 (d, J 15,80Hz, 1 H), 4,72 (d, J 15,80 Hz, 1H), 7,20 (d, J 7,30 Hz, 2 H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,34 (t, J 7,03 Hz, 2H) 8,04 (s, 1 H), 8,56 (d, J 1,76 Hz, 1 H)
256
4 4-fenil-1-[(3fenil[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-7-il)metil]pirrolidin-2ona 370 (DMSO): 2,60 (dd, J 16,31, 9,29 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J 16,56, 8,66 Hz, 1 H), 3,39 (t, J 8,28 Hz, 1 H), 3,74 (q, J 8,53 Hz, 1 H), 3,79 (t, J 8,53 Hz, 1H), 4,56 (d, J 16,06 Hz, 1H), 4,67 (d, J 16,06 Hz, 1H), 7,217,27 (m, 1 H), 7,30-7,35 (m, 4 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H), 8,37 (d, J 7,03 Hz, 2 H), 8,65 (d, J 2,01 Hz, 1 H)
257
4 4-fenil-1-{[3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2ona 362 2,67 (dd, J 17,07, 8,53 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J 17,07, 8,53 Hz, 1 H), 3,61-3,73 (m, 2 H), 4,05 (t, J 8,03 Hz, 1 H), 4,96 (d, J 16,3 Hz, 1H), 5,02 (d, J 16,3 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 4 H), 7,34 (t, J 7,8 Hz, 2 H), 8,50 (d, J 4,52 Hz, 1 H)
258
4 4-propil-1-{[3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2ona 328 0,92 (t, J 7,28 Hz, 3 H),1,261,34 (m, 2 H), 1,39-1,50 (m, 2 H), 2,14 (dd, J 16,56, 8,03 Hz, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,58 (m, 1H), 3,25 (dd, J 9,29, 7,28 Hz, 1 H), 3,73 (t, J 8,78 Hz, 1 H), 4,87 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,97 (d, J 16,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J 4,27 Hz, 1 H), 8,52 (d, J 4,27 Hz, 1 H)
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
259
4 4-fenil-1-[(3fenil[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il)metil]pirrolidin-2ona 370 (DMSO): 2,61 (dd, J 16,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J 16,56, 8,78 Hz, 1 H), 3,52 (t, J 8,53 Hz, 1 H), 3,74 (quintete, J 8,63 Hz, 1 H), 3,90 (t, J 8,78 Hz, 1 H), 4,87 (d, J 17,07 Hz, 1 H), 4,97 (d, J 17,07 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2 H), 7,32-7,37 (m, 4 H), 7,56-7,65 (m, 3 H), 8,38 (d, J 7,03 Hz, 2 H), 8,70 (d, J 4,52 Hz, 1 H)
260
4 1-[(6-cloro-3fenil[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 370/372 0,89 (t, J 7,28 Hz, 3 H), 1,261,34 (m, 2 H), 1,39-1,45 (m, 2 H), 2,10 (dd, J 7,02, 15,06 Hz, 1 H), 2,38-2,50 (m, 2 H solapado con la señal del disolvente), 3,15 (dd, J 9,03, 7,15 Hz, 1 H), 3,60 (t, J 8,78 Hz, 1 H), 4,78 (d, J 17,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J 17,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1 H), 7,57-7,67 (m, 3 H), 8,30 (d, J 8,28 Hz, 2 H)
261
4 1-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il)metil]-4fenilpirrolidin-2-ona 328/330 2,59 (dd, J 16,31, 9,29 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J 16,31, 8,78 Hz, 1 H), 3,49 (t, J 8,28 Hz, 1 H), 3,74 (quintete, J 8,53 Hz, 1 H), 3,87 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,82 (d, J 17,57 Hz, 1H), 4,92 (d, J 17,57 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 6 H), 9,70 (s, 1 H)
262
4 1-{[6-cloro-3(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il]metil}-4fenilpirrolidin-2-ona 396/398 2,59 (dd, J 16,31, 9,41 Hz, 1H), 2,78 (dd, J 16,31, 8,78 Hz, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,73 (quintete, J 8,53 Hz, 1 H), 3,85 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,87 (d, J 17,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J 17,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1 H), 7,347,36 (m, 4 H), 7,58 (s, 1 H)
263
4 1-[(6-cloro-3fenil[1,2,4]triazolo[4,3b]piridazin-8-il)metil]-4fenilpirrolidin-2-ona 404/406 (DMSO): 2,61 (dd, J 16,56, 9,29 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J 16,31, 8,66 Hz, 1 H), 3,51 (t, J 8,54 Hz, 1 H), 3,76 (quintete, J 8,50 Hz, 1 H), 3,90 (t, J 8,66 Hz, 1 H), 4,87 (d, J 17,57 Hz, 1 H), 4,97 (d, J 17,57 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 5 H), 7,58-7,66 (m, 3 H), 8,30 (d, J 7,03 Hz, 2 H)
264
4 1-[(2-fluoroindolizin-3-il)metil]-4propilpirrolidin-2-ona 275 0,78 (t, J 7,15 Hz, 3 H), 1,101,27 (m, 4 H), 1,97 (dd, J 16,31, 7,53 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,42 (dd, J 16,31, 8,66 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J 9,29, 6,53 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J 9,29, 8,28 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 6,71 (t, J 7,03 Hz, 1 H solapado con la señal del disolvente), 6,85 (t, J 8,78 Hz, 1
n°
Configuración Sal Nombre según IUPAC MH+ (M+·) 1H NMR delta (CDCl3 a menos que se especifique otra cosa)
H), 7,42 (d, J 9,03 Hz, 1 H), 8,13 (d, J 7,03 Hz, 1 H)
Ejemplo 95. Ensayo de Unión a LBS.
[LBS indica el sitio de unión a Levetiracetam, véase M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146,]
La constante de inhibición (Ki) de un compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una sola concentración de un ligando radioactivo en equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de ensayo no marcada. La concentración de la sustancia de ensayo que inhibe el 50 % de la unión específica del radioligando se denomina CI50. La constante de disociación del equilibrio Ki es proporcional a la CI50 y se calcula usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración normalmente incluye unidades de 6 log con etapas variables (de 0,3 a 0,5 log). Los ensayos se realizan de manera individual o por duplicado, cada determinación de Ki se realiza en dos muestras diferentes de la sustancia de ensayo.
Se homogeneiza la corteza cerebral de ratas Sprague-Dawley machos de 200-250 g utilizando un homogeneizador Potter S (10 golpes a 1.000 rpm; Braun, Alemanía) en 20 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4 ºC. El homogenato se centrifuga a 30.000 g durante 15 min. El sedimento de membrana crudo obtenido se resuspende en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba durante 15 min a 37 ºC, se centrifuga a 30.000 g durante 15 min y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se resuspende en tampón A a una concentración de proteína que varía de 15 a 25 mg/ml y se conserva en nitrógeno líquido.
Las membranas (150-200 μg de proteína/ensayo) se incuban a 4 ºC durante 120 min en 0,5 ml de un tampón Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4) que contiene 2 mmol/l de MgCl2, de 1 a 2 10-9 mol/l de [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1pirrolidinil]butanamida y concentraciones crecientes del compuesto de ensayo de la fórmula (I). La unión no específica (NSB) se define como la unión residual observada en presencia de una concentración de la sustancia de referencia (por ejemplo, 10-3 mol/l de levetiracetam) que se une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y los libres se separan por filtración rápida mediante filtros de fibra de vidrio (equivalente a GF/C o GF/B de Whatman; VEL, Bélgica) pre-impregnados en polietilenimina al 0,1 % y 10-3 mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se aclaran al menos con 6 ml de tampón Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4). Todo el procedimiento de filtración no supera los 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se cuenta por centelleo líquido en un contador β (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realiza mediante un método informatizado de ajuste de curvas no lineales usando un conjunto de ecuaciones que describen varios modelos de unión que asumen poblaciones de receptores independientes no relacionados, que obedecen a la ley de masas.
Ejemplo 96. Modelo animal de ratones susceptibles al sonido.
El objetivo de este ensayo es evaluar la potencia anticonvulsiva de un compuesto en ratones susceptibles al sonido, un modelo animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los ataques se producen sin estímulo eléctrico o químico y los tipos de ataques son, al menos parcialmente, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en los seres humanos (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se utilizan ratones machos o hembras genéticamente sensibles al sonido (14-28 g; N=10), derivados de una cepa DBA originalmente seleccionados por el Dr. Lehmann de Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) y criados en la unidad de cría de animales de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental consistió en varios grupos, recibiendo un grupo el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de ensayo. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audiogénicos. El intervalo de las dosis administradas tenía una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10-5 mol/kg y 1,0 x 10-3 mol/kg, pero si es necesario se ensayan dosis menores o mayores.
Para el ensayo, los animales se colocan en pequeñas jaulas, un ratón por jaula, en una cámara de sonido atenuado. Después de un período de orientación de 30 segundos, los estímulos acústicos (90 dB, 10-20 kHz) se suministran durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se registra la presencia de las 3 fases de actividad espasmódica, concretamente marcha descontrolada, convulsiones clónicas y tónicas. Se calcula la proporción de ratones protegidos contra la marcha descontrolada y las convulsiones clónicas y tónicas, respectivamente.
Para los compuestos activos, se calcula un valor de DE50, es decir la dosis que produce el 50 % de protección con respecto al grupo control, junto con límites de confianza del 95 % usando un análisis Probit (Programa informático SAS/STAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad espasmódica.
Los compuestos sintetizados según el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 94 y descritos en la tabla 1 (excepto los compuestos 106, 180, 222 y 225) se analizan en el ensayo de unión a SV2 y/o de ataques audiogénicos en ratones, según el procedimiento descrito antes, y se ha encontrado que son activos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
    en la que: R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno; R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C,
    seleccionado del grupo que consiste en;
    •
    1H-bencimidazol-6-ilo;
    •
    1H-bencimidazol-7-ilo;
    •
    imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
    •
    imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo;
    •
    imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo;
    •
    imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
    •
    5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
    •
    imidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;
    •
    imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
    •
    3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;
    •
    1H-imidazol-4-ilo;
    •
    1H-imidazol-5-ilo;
    •
    1H-indol-2-ilo;
    •
    1H-indol-3-ilo;
    •
    1H-indol-4-ilo;
    •
    1H-indol-7-ilo;
    •
    isoxazol-4-ilo;
    •
    1H-pirazol-4-ilo;
    •
    1H-pirazol-5-ilo;
    •
    1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;
    •
    1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo;
    •
    piridazin-4-ilo;
    •
    piridin-2-ilo;
    •
    piridin-3-ilo;
    •
    piridin-4-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo;
    •
    1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo;
    •
    1,3,4-tiadiazol-2-ilo;
    •
    1,3-tiazol-5-ilo;
    •
    [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-7-ilo;
    •
    [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ilo;
    •
    indolizin-3-ilo;
    R4 es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-4; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; R5 es hidrógeno.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es n-propilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-cloro-2,2-difluoroetilo; 2bromo-2,2-difluoroetilo; 2,2-difluorovinilo.
  3. 3.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en;
    •
    imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo;
    •
    imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo;
    •
    imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
    •
    5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
    •
    imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;
    •
    imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
    •
    3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;
    •
    1H-imidazol-4-ilo;
    •
    1H-imidazol-5-ilo;
    •
    isoxazol-4-ilo;
    •
    1H-pirazol-4-ilo;
    •
    1H-pirazol-5-ilo;
    •
    1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;
    •
    1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo;
    •
    piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo;
    •
    1,3-tiazol-5-ilo;
    •
    [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ilo;
    •
    indolizin-3-ilo.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es un imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo.
  5. 5.
    A compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1, R2 y R5 son hidrógeno, R4 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, un alquenilo C2-6 o alquinilo C2-12 ambos opcionalmente
    sustituidos con halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en
    •
    imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;
    •
    imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;
    •
    imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
    •
    3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;
    •
    1H-imidazol-4-ilo;
    •
    1H-imidazol-5-ilo;
    •
    1H-pirazol-4-ilo;
    •
    1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;
    •
    piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo;
    •
    1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo;
    •
    1,3-tiazol-5-ilo.
  6. 6. Un compuesto en particular según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en: 1-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-bencimidazol-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[8-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;
    1-[(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
    1-[(6,8-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-fenilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-isopropoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(benciloxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-ciclopropil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-dfiluorovinil)-1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-hidroxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metiltio)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(metilsulfinyl)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-amino-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(etilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil)pirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-(propilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metoxi-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-pirrolidin-1-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-1-{[6-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-(isopropilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6-(propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2-fluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2,2-difluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-({2-ciclopropil-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}metil)-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(butilamino)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclobutilamino)-2-(trifluorometil)imidazo(1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-etoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-isopropoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclobutilmetoxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-(ciclopropiloxi)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-propoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 3-{[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1-il]metil}-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrilo; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-tien-3-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-fenil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-{[6-piridin-3-il-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{(6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(4-metilfenil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2,6-dicloroimidazo(2,1-b][1,3]tiazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-({1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-bencil-2-{5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-1-il}acetamida; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carbonitrilo; 1-[(4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2,4-dicloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo; 1-[(4-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-brorno-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-2-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-3-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(5-nitro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(7-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[2-furil(1H-indol-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H-indol-7-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(isoxazol-4-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propytpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-terc-butilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-terc-butil-6-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-6-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-({6-[(1E)-hex-1-enil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}metil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6-(feniletinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-metoxi-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5,6-dimetil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(5-metoxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-bromofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(6-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1-[(2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-2,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona;
    4-propil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-(bencilamino)piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-aminopiridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[(2-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]pirrolidin-2-ona; 1-[(6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(1-benzoil-6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(6-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-(2,2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona; 1-[(7-oxido-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-(1,3,4-tiadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(6-cloro-3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-fluoroindolizin-3-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;
  7. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor, temblor hereditario, tics sencillos o
    35 complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
  10. 10. El uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en epilepsia, 40 discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, dolor crónico, dolor neuropático.
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