KR100820006B1 - 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제 - Google Patents

헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR100820006B1
KR100820006B1 KR1020067016617A KR20067016617A KR100820006B1 KR 100820006 B1 KR100820006 B1 KR 100820006B1 KR 1020067016617 A KR1020067016617 A KR 1020067016617A KR 20067016617 A KR20067016617 A KR 20067016617A KR 100820006 B1 KR100820006 B1 KR 100820006B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
tetrahydro
phenyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020067016617A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070029661A (ko
Inventor
데이비드 가레트 로우헤드
산자 노바코빅
코운드 오양
데이비드 조지 풋맨
마이클 소쓰
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070029661A publication Critical patent/KR20070029661A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100820006B1 publication Critical patent/KR100820006B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 α2 아형 GABAA 수용체를 조절하기 위해 유용한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006058820597-pct00095
본 발명은 추가로 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증, 불안 장애, 정신병 장애, 학습 또는 인지 장애, 수면 장애, 경련성 또는 발작 장애 또는 동통의 치료에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클릭 ＧＡＢＡ-Ａ 아형 선택적 수용체 조절제{HETEROCYCLIC GABA-A SUBTYPE SELECTIVE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 질병을 예방 또는 치료하기에 유용한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
Figure 112006058820597-pct00001
상기 식에서,
R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb; 사이아노, 수소, C2-10-알키닐, C1-6-할로알킬, 할로겐, -(CH2)oS(O)nRi, -(CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri, -C(=Z)Rj, 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIa 또는 화학식 IIb, C3-8-사이클로알케닐, 아릴 또 는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬싸이오, C1-6-알킬설포닐, 할로겐, C1-6-할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 Ra' 및 Rb'는 수소, C1-9-알킬 및 C1-9-알킬카보닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R1은 알킬 쇄의 2개 내지 3개의 비인접 탄소 원자가 -0-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10-알킬이고;
Figure 112006058820597-pct00002
Figure 112006058820597-pct00003
R2는 수소, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬설포닐, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이고, 이때 아릴 또는 아릴알킬은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬싸이오, C1-6-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6-모노알킬아미노설포닐, 다이-C1-6-알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6-할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9-알킬 및 C1-9-알킬카보닐로 구성된 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-9-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시-C1-3-알킬카보닐, 아실, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-6-헤테로알킬, C1-6-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-6-알킬, C1-6-사이아노알킬, C5-8-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬, 다이페닐-C1-6-알킬, 하기 페닐에 대해 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기 둘 다로 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕 시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-6-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-6-알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-6-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 각각의 상기 페닐 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐 기에 포함되고;
Rc는 수소, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 -NRa'''Rb'''이고;
Rd 및 Re는 수소, C1-9-알킬, 하이드록시 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 C1-3-알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, C1-6-헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 페닐 C1-3-알킬, 다이페닐-C1-3-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기 둘 다로 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rc 및 Rd는 함께 C1-6-알킬리데닐, C1-6-헤테로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴리데닐, C3-6-헤테로사이클릴-C1-3-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3-알킬리데닐 및 헤테로아릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐에서 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Rf는 수소 또는 C1-10-알킬이고;
Rg는 C2-10-알케닐이고;
Rh는 H 또는 C1-3-알킬이고;
Ri는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C1-6-헤테로알킬, 또는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-6-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
Rj는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C1-6-헤테로알킬 또는 피리디닐이고;
A는 CH2, O, S 또는 NRf이고;
Y는 O 또는 H,H이고;
Z는 O 또는 NORf이고;
Ra''' 및 Rb'''는 수소, C1-9-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시-C1-3-알킬카보닐, 아실, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-6-헤테로알킬, C1-3-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, 사이아노-C1-3-알킬, C5-8-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 다이페닐-C1-3-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기 둘 다로 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-3-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-3-알킬설포닐, C1-3-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-3-알킬로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
Ra''' 및 Rb'''는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이 소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-6-알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-6-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 페닐 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이-C1-6-알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐 기에 포함되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 2이고;
o는 0 내지 6이고;
p는 0 내지 3이다.
특히, 본 발명은 치환된 7-아릴아미노피라졸 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
GABA, 4-아미노부티르산은 뇌에서의 주 억제성 전달물질이며, 뉴런의 자극과 억제 사이의 균형을 유지한다. GABA 수용체의 3가지 주 부류가 확인되었다: GABAA, GABAB 및 GABAC 수용체. GABAA 및 GABAC 수용체는 리간드-개폐형 이온 통로(ligand-gated ion channel, LGIC)인 반면, GABAB 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. LGIC 수용체는 α1-6, β1-3, γ1-3, ρ1-3, δ, ε, π 및 θ 서브유니트로 이루어진 이종오량체이다. 각각의 서브유니트는 4개의 막에 걸쳐진 도메인을 함유한다. N-말단 도메인 및 C-도메인은 세포외 도메인이며, 작용물질/길항물질 결합 부위는 N-말단상에 위치한다. 3번째 및 4번째 막에 걸쳐진 도메인들 사이에 세포내 루프가 존재한다[M. Chabib and G.A.R. Johnston, J. Med. Chem., 43(8): 1427-1447, 2000].
GABA LGIC 수용체의 조성 및 해부학적 분포를 정의하기 위한 연구가 계속되고 있지만, 주된 모티프는 다양한 α 아형을 갖는 2α2β1γ이다. α1 서브유니트를 함유하는 아형 조립체는 뇌의 대부분의 영역에 존재하며, 래트에서 GABAA 수용체의 40% 이상을 차지하는 것으로 생각된다. α2β2/3γ2 및 α3βnγ2/3 올리고머를 함유하는 아형 구성체는 래트에서 각각 GABAA 수용체의 약 18% 및 17%를 차지하는 것으로 생각된다[R. M. McKernan et al., Trend Neurosci, 19:139-143, 1996]. α5 서브유니트를 함유하는 아형 구성체는 주로 해마 및 피질에서 발현되며, 래트에서 GABAA 수용체의 약 4%를 나타내는 것으로 생각된다. 가장 보편적인 수용체 아형 구성체는 α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2 구성체인 것으로 보인다[H. Mohler et al., Neuroch. Res., 20(5): 631-636, 1995].
모든 공지된 GABAA 수용체는 다수의 명백한 조절 부위를 함유하는데, 이들 중 하나는 벤조다이아제핀(BZ) 결합 부위이다. 다른 조절 부위는 피크로톡신, 바비튜레이트, 신경활성 스테로이드 및 에탄올에 대한 알로스테릭 부위를 포함한다. BZ 결합 부위는 GABAA 수용체 조절 부위 중 가장 많이 연구된 부위이며, 다이아제팜과 같은 불안완화 약물이 그 효과를 나타내는 부위이다. 초기 방사성리간드 결합 연구는 2개의 명백한 벤조다이아제핀-결합 부위의 존재를 시사하였다: BZ1 및 BZ2. BZ1 아형은 β 서브유니트 및 γ2와 함께 α1 서브유니트를 포함하는 GABAA 수용체와 약리학적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 상기 아형이 가장 많은 GABAA 수용체 아형이다. 2개의 다른 주 개체군은 α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형이다. 이들은 함께 전체 GABAA 수용체 목록의 대략 35% 이상을 구성한다. 약리학적으로, α2βγ2 및 α3β2/3γ2 아형은 BZ2 아형과 동등한 것으로 보인다. 충분히 선택적인 작용물질 또는 길항물질이 알려지지 않았기 때문에 지금까지 상기 아형들의 생리학적 역할은 명확하지 않았다.
바비튜레이트 및 벤조다이아제핀은 GABA 수용체 중 임상적으로 유용한 첫 번째 조절제의 하나였으며, 불안, 우울증 및 다른 정신병 장애에 대해서 및 항경련제로서 가장 널리 처방되는 약제의 하나이다. 비교적 부작용이 약한 벤조다이아제핀은 보다 강한 부작용을 갖는 바비튜레이트에 대안을 제공하였다. 유감스럽게, 많은 초기 벤조다이아제핀은 비교적 제한된 아형 선택성을 가져 진정작용, 의존증, 인지 장애, 운동실조, 에탄올 효과의 강화작용, 내성 및 금단증상을 야기하였다.
유전학 및 분자 생물학에서의 진보로 인해 수용체 아형 선택성의 보다 포착하기 어려운 프로브가 수득되었으며, 보다 선택적인 약제의 가능성이 제공되었다. α1, α2, α3 또는 α5 서브유니트를 함유하는 수용체는 다이아제팜 민감성 수용체로 분류된 반면, α4 또는 α6는 다이아제팜 비민감성 수용체로 분류된다. 특히, α1 아형은 진정작용과 관련되며, α1 선택적 리간드는 진정제로서의 가능성을 갖는다[R.M. McKernan et al., Nature Neurosci., 3(6):587-592, 2000]. α1 아형에 선택적으로 결합하는 최면/진정 화합물이 확인되었다[D.J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 47(5):323-340, 1998]. 그러나, 진정작용은 불안완화제에 바람직하지 않다.
벤조다이아제핀 부위, 또는 다른 알로스테릭 부위에 선택적으로 결합하여 GABAA 수용체 통로를 개방하는 GABA의 능력을 증대시키는 화합물은 GABA 수용체의 작용물질(또는 양성 알로스테릭 조절제)이다. 알로스테릭 부위와 상호작용하지만 GABA의 작용을 불리하게 조절하는 화합물은 역 작용물질(음성 알로스테릭 조절제)로 불린다. 역 작용물질은 수용체 통로를 개방하는 GABA의 능력을 감소시킨다. 벤조다이아제핀 부위에 선택적으로 결합하면서 GABA 활성에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않지만 상기 부위에서 작용하는 GABAA 수용체 작용물질 또는 역 작용물질의 작용을 차단할 수 있는 세 번째 부류의 화합물을 길항물질로 지칭한다. 벤조다이아제핀 부위에서 작용하는 작용물질은 불안완화, 진정 및 최면 효과를 나타내지만, 상기 부위에서 역 작용물질로 작용하는 화합물은 불안유발, 인지 강화 및 경련전 효과를 유발한다.
α1 선택적 GABAA 수용체 길항물질 알피뎀 및 졸피뎀은 임상적으로 최면제로서 처방되며, 공지된 불안완화 약물과 관련된 진정작용의 적어도 일부는 α1 서브유니트를 함유하는 GABAA 수용체를 통해 매개됨을 또한 시사한다. 따라서, α1 서브유니트에 비해 α2 및/또는 α3 서브유니트와 보다 선택적으로 상호작용하는 GABAA 수용체 작용물질은 진정작용을 야기할 경향이 감소된 채 불안완화 활성을 유지해야 한다. 또한, α1 아형에서 길항물질 또는 역 작용물질인 약제는 α1 조절제에 의해 야기된 진정작용 또는 최면에 길항작용할 수 있다.
선택적 α2 및 α3 리간드는 확인하기가 보다 어려웠으며, 상기 수용체들 간에 교차-반응성이 통상적이다. α1에 비해 α2/3에 대해 1000배 내지 100배의 선택성을 갖는 화합물이 보고되었다(예를 들면, 칼링(W.R. Carling) 등의 WO 0044752 호 참조). 점 돌연변이된 마우스 계통을 이용한 실험은 α3가 아니라 α2 아형이 불안완화 활성을 나타냄을 시사한다[U. Rudolph et al., Trends Pharmacol. Sci., 22(4):188-194, 2001; K. Low et al., Science, 290:131-134, 2000]; 그러나, α3-선택적 역 작용물질은 불안유발 및 경련유발 효과를 갖는 것으로 보인다(콜린스(I.J. Collins) 등의 WO 9855480 호). α2 및 아마도 α3 및 α5 선택적 리간드는 최면성 진정 부위(BZ1)를 활성화시키지 않고 (BZ2) 부위를 조절하는 가능성을 갖기 때문에, 이들은 새로운 부류의 비-진정성 불안완화제를 제공할 수 있다. 다른 비-BZ 선택적 α2 GABA 조절제도 또한 많은 원치않는 효과없이 불안완화 성질을 나타낼 수 있다.
본 발명의 GABAA 수용체에 대한 선택적 리간드는 불안 장애, 예를 들면, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 사회 공포증을 포함한 공포증, 강박 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질-유발성 불안 장애; 우울증 또는 양극성 장애, 예를 들면, 단일-에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분부전 장애, I형 양극성 및 II형 양극성 조증 장애; 정신분열증; 학습 및 인지 장애, 예를 들면, 알츠하이머 질병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 예를 들면, 비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로 고생하는 대상에서의, 수면 장애 및 24시간 주기 리듬 장애; 경련 또는 발작 장애, 예를 들면, 간질 및 동통의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
다른 신경전달물질 시스템이 연구되었고 세로톤계 신경전달을 조절하는 약물이 불안 관련 장애의 치료에 가망성을 나타내었다. 최근에, 5HT1A 수용체에서의 부분 작용물질인 부스피론과 같은 약물 및 항우울제로 일반적으로 사용되는 세로토닌 재흡수 억제제가 도입되었다. GABAA 선택적 리간드는 특정한 다른 CNS 활성 화합물의 효과를 강화시킬 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 GABAA 선택적 리간드와 함께 사용될 때 단독으로 사용되는 경우보다 더 큰 항우울 활성을 나타냄이 입증되었다.
본 발명의 일부 인다졸은 본원에 그대로 참고로 인용된 2002년 12월 3일 출원된 미국 출원 제 10/308,386 호에서 코르티코트로핀 방출 인자 수용체의 길항물질인 것으로 개시되었다.
이후에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 질병을 예방 또는 치료하기에 유용한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006058820597-pct00004
상기 식에서,
R1은 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, CO2Ra, -C(O)NRaRb; 사이아노, 수소, C2-10-알키닐, C1-6-할로알킬, 할로겐, -(CH2)oS(O)nRi, -(CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri, -C(=Z)Rj, 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIa 또는 화학식 IIb, C3-8-사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬싸이오, C1-6-알킬설포닐, 할로겐, C1-6-할로알킬, 사이아노, 나이트로, -C(O)NRa'Rb' 및 -NRa'Rb'로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 Ra' 및 Rb'는 수소, C1-9-알킬 및 C1-9-알킬카보닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R1은 알킬 쇄의 2개 내지 3개의 비인접 탄소 원자가 -0-, -S- 또는 -NRf로 치환될 수 있는 C1-10-알킬이고;
Figure 112006058820597-pct00005
화학식 IIb
Figure 112006058820597-pct00006
R2는 수소, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬설포닐, 아릴 또는 아릴-C1-6-알킬이고, 이때 아릴 또는 아릴알킬은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬싸이오, C1-6-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6-모노알킬아미노설포닐, 다이-C1-6-알킬아미노설포닐, 할로겐, C1-6-할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 -NRa"Rb"로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 Ra" 및 Rb"는 각각 독립적으로 수소, C1-9-알킬 및 C1-9-알킬카보닐로 구성된 군에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, C1-9-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시-C1-3-알킬카보닐, 아실, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-6-헤테로알킬, C1-6-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-6-알킬, C1-6-사이아노알킬, C5-8-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬, 다이페닐-C1-6-알킬, 하기 페닐에 대해 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기와 함께 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-6-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-6-알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-6-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 각각의 상기 페닐 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐 기에 포함되고;
Rc는 수소, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 -NRa'''Rb'''이고;
Rd 및 Re는 수소, C1-9-알킬, 하이드록시 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 C1-3-알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, C1-6-헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 페닐 C1-3-알킬, 다이페닐-C1-3-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기 둘 다로 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rc 및 Rd는 함께 C1-6-알킬리데닐, C1-6-헤테로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴리데닐, C3-6-헤테로사이클릴-C1-3-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3-알킬리데닐 및 헤테로아릴-C1-3-알킬-C1-3-알킬리데닐에서 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
Rf는 수소 또는 C1-10-알킬이고;
Rg는 C2-10-알케닐이고;
Rh는 H 또는 C1-3-알킬이고;
Ri는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C1-6-헤테로알킬, 또는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-6-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
Rj는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C1-6-헤테로알킬 또는 피리디닐이고;
A는 CH2, O, S 또는 NRf이고;
Y는 O 또는 H,H이고;
Z는 O 또는 NORf이고;
Ra''' 및 Rb'''는 수소, C1-9-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시알킬, C1-6-알킬싸이오알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시-C1-3-알킬카보닐, 아실, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 다이-C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-6-헤테로알킬, C1-3-아미노알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, 사이아노-C1-3-알킬, C5-8-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 아릴, 아릴-C1-3-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 다이페닐-C1-3-알킬, 및 C3-6-사이클로알킬 및 페닐 기 둘 다로 치환된 C1-3-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때 각각의 사이클로알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-3-알킬아미노, C1-3-다이알킬아미노, 하이드록실-C1-3-알킬, 사이아노, 아실아미노, C1-3-알킬설포닐, C1-3-알킬설포닐옥시 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-3-알킬로 일치환 또는 이치환되거나; 또는
Ra''' 및 Rb'''는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로피리미딘, 헥사하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피롤, 피라졸 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리는 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-아미노알킬, 아실, 아실아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-6-알킬, 아미노카보닐아미노, 아미노설포닐, C1-6-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 페닐 기는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이-C1-6-알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 각각의 상기 아미노 기는 C1-6-알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐 기에 포함되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 2이고;
o는 0 내지 6이고;
p는 0 내지 3이다.
GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 상기 장애는 불안 장애, 예를 들어 광장공포증이 동반되거나 또는 동반되지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 공포증, 사회 공포증, 강박-반응성 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 범불안 장애 또는 물질-유발성 불안 장애; 우울증 또는 양극성 장애, 단일-에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분부전 장애, 정신분열증; 학습 및 인지 장애, 알츠하이머 질병 및 주의력 결핍 과잉행동 장애; 수면 장애 및 일주기성 리듬의 장애, 간질 및 동통으로서 경련성 또는 발작 장애로 구성된 군에서의 치료에 유용한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1이 CHRfRg, C2-10-알키닐, C1-6-할로알킬, 사이아노, -(CH2)oS(O)nRi, -(CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri, -C(=Z)Rj, 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIa 또는 화학식 IIb, 또는 C1-10-알킬이고, 이때 알킬 쇄의 2개 내지 3개의 비인접 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRf로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2가 수소, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-6-할로알킬이고; R3, Ra", Rb", Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, A, Y, Z, m, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 CHRfRg, C2-10-알키닐, (CH2)oS(O)nRi, (CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri, C1-6-할로알킬 또는 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIa 또는 화학식 IIb이고; Ri가 C1-6 알킬이고; R2가 수소 또는 C1-6-알킬이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; A가 CH2이고; Y가 H,H이고; m이 1이고; Ra, Rb, Ra', Rb', Ra", Rb", Ra''', Rb''', Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 (CH2)oS(O)nRi, (CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; n이 2이고; o가 0이고; Ri가 C1-6-알킬이고; R2가 수소 또는 C1-6-알킬이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; A가 CH2이고; Y가 H,H이고; m이 1이고; Ra", Rb", Rc, Rd, Re, Rj 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 에티닐이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; A가 CH2이고; Y가 H,H이고; m이 1이고; Ra', Rb' 및 Ra'''가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIa이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; A가 CH2이고; Y가 H,H이고; m이 1이고; Ra", Rb", Rh 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 테트라졸릴 C0-3 알킬렌-화학식 IIb이고; R2가 메틸 또는 에틸이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; A가 CH2이고; Y가 H,H이고; m이 1이고; Ra", Rb", Rh 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 완화되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006058820597-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, Ra, Rb, Ra', Rb', Ra", Rb", Ra''', Rb''', Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, A, Y, Z, m, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 CRcRdRe, CHRfRg, 할로겐, C2-10-알키닐, -(CH)oS(O)nRi, -(CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfSO2Ri, -C(=Z)Rj, 테트라졸릴 C0-3-알킬렌-화학식 IIa 또는 화학식 IIb, ORa 또는 NRaRb이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; Rc가 (i) 수소, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 -NRa'''Rb'''이고; Rd 및 Re는 수소 및 C1-9-알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) Rc 및 Rd가 함께 C1-6-알킬리데닐, C1-6-헤테로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬리데닐, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴리데닐, C3-6-헤테로사이클릴-C1-3-알킬리데닐, C3-6-헤테로사이클릴알킬-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬리데닐, 아릴-C1-3-알킬-C1-6-알킬리데닐, 헤테로아릴-C1-3-알킬리데닐 및 헤테로아릴 C1-6-알킬-C1-3-알킬리데닐로 구성된 군에서 선택된 2가의 기를 형성하고, 이때 각각의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 C1-6-알킬, 할로알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Re가 수소 또는 C1-9-알킬이거나 또는 Re가 수소, C1-9-알킬 또는 C1-6-알콕시알킬이고; Rf는 수소, C1-10-알킬이고; Rg는 C2-10-알케닐이고; Ri는 C1-6-알킬이고; R2, Ra, Ra", Rb", Ra''', Rb''', Rh, Rj, A, Y, Z, m, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량의 투여를 포함하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의한 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1이 CRcRdRe, C2-10-알키닐, 염소, 브롬, -(CH)oS(O)nRi, -(CH2)oS(O)2NRj 2, -NRfS02Ri 또는 -C(=Z)Rj이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; Rc 및 Rd가 수소이고 Re가 C1-6-알킬이거나, 또는 Rc 및 Rd가 함께 C1-6-알킬리데닐이고 Re가 수소 또는 C1-9-알킬이고; Rf는 수소 또는 C1-10-알킬이고; Rg는 C2-10-알케닐이고; Ri는 C1-3-알킬이고; R2, R3, Ra", Rb", Rj, A, Y, Z, m, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량의 투여를 포함하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의한 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 경감되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, R1이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R2, Rh, Ra", Rb", A, Y, m 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 치료 효과량의 R1, R2, R3, Ra, Rb, Ra', Rb', Ra", Rb", Ra''', Rb''', Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, n, o 및 p가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및 하나 이상의 희석제, 부형제 또는 담체의 투여를 포함하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제에 의해 경감되는 질병의 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기에 나타낸 정의를 갖는다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의"는 달리 명백하게 언급되지 않는 한 복수의 참조물을 포함하는 것으로 주지되어야 한다.
"상기에서 정의한 바와 같다"는 어구는 본 발명의 상세한 설명에 제공된 첫 번째 정의를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 달리 언급하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가의 비분지 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 "알킬"기를 말한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 1 또는 2개의 올레핀성 이중 결합을 갖고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C2-10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소로 이루어진 알케닐을 말한다. 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-부테닐(크로틸)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 하나 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합을 갖는 비분지 또는 분지된 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "C2-10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소로 이루어진 알키닐을 말한다. 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 탄소와 수소 원자로만 이루어진 2가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 3-메틸프로필렌, 2-에틸에틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬싸이오" 또는 "싸이오알킬"은 -S-알킬 기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같이, 예를 들면, 그 이성질체를 포함하여, 메틸싸이오, 에틸싸이오, n-프로필싸이오, i-프로필싸이오, n-부틸싸이오, 헥실싸이오이다. 본원에서 사용된 바와 같이 "저급 알킬싸이오" 또는 "저급 싸이오알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알킬싸이오기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 "C1-10 알킬싸이오"는 -S-알킬을 말하고, 이때 알킬은 C1-10이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 의미하며, 여기서 R은 각각 알킬 또는 아릴이며, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 의미하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'는 수소 또는 C1-3-알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐옥시" 및 "아릴설포닐옥시"는 화학식 -OS(=O)2R의 기를 의미하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐(또는 설파모일)"은 라디칼 -S(O)2NH2를 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노설포닐(또는 N-알킬설파모일)" 및 "다이알킬아미노설포닐(또는 N,N-다이알킬설파모일)"은 라디칼 -S(O)2NR'R"를 말하며, 이때 R' 및 R"는 수소 및 저급 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 독립적으로 각각 저급 알킬이다. 알킬아미노설포닐의 예로는 메틸아미노설포닐, 아이소-프로필아미노설포닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 다이알킬아미노설포닐의 예로는 다이메틸아미노설포닐, 아이소-프로필-메틸아미노설포닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 접두사 N-알킬 또는 N,N-다이알킬은 아민이 알킬과 다른 화합물로 치환되는 경우를 나타내는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 다른 기로 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 라디칼-NR-S(O)2NR'R"를 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-알킬아미노설포닐아미노" 또는 "아미노설포닐-N'-알킬아미노"은 라디칼-NRS(0)2NH2 또는 -NHS(0)2NHR'를 말하고, 이때 R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 화학식-NHC(=O)R의 기를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 저급 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카바모일" 또는 "아미노카보닐"은 라디칼-CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼-CONHR' 또는 CONR'R"를 의미하고, 이때 R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 접두사 N-아릴카바모일"은 라디칼-CONHR'을 의미하고, 이때 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 본원에서 사용된 바와 같은 "아미노카보닐알킬"은 RR' 기를 말하고, 이때 R은 알킬렌을 나타내고 R'는 CONRR'이고, r 및 R'는 알킬 또는 수소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 말하며, R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기에서 질소에 결합된 2개의 알킬 기는 같거나 다를 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-을 말하며, 여기서 n은 1 내지 6이고, R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "C1-10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "페닐아미노"는 -NHPh를 말하고, 이때 Ph는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시알킬"은 라디칼 R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같이, 알콕시 라디칼이고 R"는 본원에 정의된 바와 같이 알킬렌이며, 알콕시알킬 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재할 것이다. C1-6-알콕시알킬은 알킬 부분이 기의 알콕시 부분에서 탄소 원자를 제외한 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 기를 나타낸다. C1-3-알콕시 C1-6-알킬은 알킬 부분이 탄소 원자 1 내지 6을 포함하고, 알콕시 부분이 탄소 원자 1 내지 3인 기를 의미한다. 예는 이들의 이성질체를 포함하는, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 선택적으로 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 싸이오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 -R'R"를 말하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "사이클로알케닐"은 달리 언급하지 않는 한, 선택적으로 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 싸이오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐 및 설포닐아미노로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 1가의 불포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐 라디칼의 예로는 사이클로부텐-1-일, 3-에틸사이클로부텐-1-일, 사이클로펜텐-1-일 및 3-플루오로사이클로헵텐-1-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도, 및 그의 조합을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 임의의 위치에서 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 존재할 것으로 이해된다. 아릴 라디칼은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 싸이오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 특히, 용어 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이고, 하나 이상의 방향족 고리를 가지며 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재할 것으로 이해된다. 당해 분야에 숙련된 자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이들의 전체-탄소 짝 부분 보다 적은 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서 헤테로아릴 기는 약간 정도의 방향족 특성만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬싸이오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 나이트로, 사이아노, 싸이오, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴 잔기는 피리디닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴 및 피리미디닐, 및 그의 유도체가 포함되나 이로 한정되지 않는, 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 잔기를 말한다. 추가로, 용어 헤테로아릴은 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트리아졸리닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴 및 벤조티에닐, 및 그의 유도체를 포함하나 이로 한정되지는 않는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하여 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 잔기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 거치는 것으로 이해되며, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬로 이루어진 군에서 선택되며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬이다. n인 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 NR', O 또는 S(O)n(여기서, R'는 알킬, 헤테로알킬 또는 수소이고, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 기를 함유하는 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 하이드록시, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬 및 아실로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 용어 헤테로사이클릴에는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 테트라하이드로피리미딘-5-일, 테트라하이드로피리미딘-1-일, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 싸이오모폴리노, 싸이오모폴리노-1-옥사이드, 싸이오모폴리노-1,1-다이옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로퀴놀린-1-일 및 테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 아릴 라디칼이다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 4-플루오로페닐메틸, 3,4-다이클로로페닐에틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예로는 3-피리디닐메틸, 4-클로로피리미딘-2-일메틸, 2-싸이오펜-2-일에틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 라디칼 -R'R"를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고 R"는 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 예로는 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2-피페리디닐메틸, 3-피페리디닐메틸, 모폴린-1-일프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 라디칼-NR'R"을 의미하고, 이때 R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 다이사이클로프로필메틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 용어 다이알킬아미노는 R'가 알킬인 경우를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실" 화학식-C(O)H의 포르밀 라디칼 또는 화학식-C(O)R'의 카보닐 라디칼을 의미하고, 이때 R'는 C1-18알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 상기 아미노는 알킬로 일치환 또는 이치환되거나, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐 기에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이다. 알킬리데닐 라디칼의 예는 에틸리데닐, 프로필리데닐, 부틸리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고 이때 R 및 R'는 이들이 결합한 탄소와 함께 본원에 정의된 바와 같은 2가의 사이클로알킬 라디칼을 형성한다. 사이클로알킬리데닐 라디칼의 예는 사이클로페닐리데닐, 3-플루오로사이클로헥실리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼=CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬-알킬리데닐 라디칼의 예는 사이클로프로필메틸리데닐,사이클로헥실메틸리데닐, 1-사이클로펜틸에틸리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. C4-7 사이클로알킬 C1-3 알킬리데닐은 사이클로알킬 기가 4 내지 7개의 탄소 원자이고 알킬리데닐 기가 1 내지 3개의 탄소 원자인 잔기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 사이클로알킬알킬 라디칼이다. 사이클로알킬알킬-알킬리데닐 라디칼의 예는 2-사이클로펜틸에틸리데닐, 1-사이클로헥실프로필리덴-2-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'이고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알킬 라디칼, 또는 수소이고, R'는 헤테로알킬 라디칼 또는 할로알킬 라디칼이다. 헤테로알킬리데닐 라디칼의 예는 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시부틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'이고, 이때 R 및 R'은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 본원에 정의된 바와 같은 2가의 헤테로사이클릴 라디칼을 형성한다. 헤테로사이클릴데닐 라디칼의 예는 피롤리디닐리덴-2-일, 테트라하이드로피라닐리덴-4-일, 피페리디닐리덴-4-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로사이클릴 라디칼이다. 헤테로사이클릴-알킬리데닐 라디칼의 예는 4-피페리디닐메틸리데닐, 4-메틸-1-피페라지닐메틸리덴 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로사이클릴알킬 라디칼이다. 헤테로사이클릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예는 2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸리데닐, 1-(피페리딘-3-일)프로필리덴-2-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬리데닐"은 2가의 라디칼=CRR'를 의미하고, 이때 R은 아릴 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다. 아릴알킬리데닐 라디칼의 예는 4-클로로페닐메틸리데닐, 6,7-다이메톡시나프트-2-일 메틸리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 아릴알킬 라디칼이다. 아릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예는 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)에틸리데닐, 1-(3,4-다이클로로페닐)프로필리덴-2-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬리데닐 라디칼의 예는 3-피리딘일메틸리데닐,4-클로로-2-피리미딘일메틸리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬-알킬리데닐"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로아릴알킬 라디칼이다. 헤테로아릴알킬-알킬리데닐 라디칼의 예는 2-(4-트라이플루오로메틸피리미딘일)에틸리데닐, 1-(싸이오펜-2-일)프로필리덴-2-일 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "페닐설포닐"은 1가의 라디칼-C6H5SO2-을 의미한다. 페닐 기는 "아릴"의 정의에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐"은 1가의 라디칼-C(O)-OR을 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부톡시카보닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "알콕시알킬카보닐"은 1가의 라디칼-C(O)-R-OR'를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고 R'는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 알콕시알킬카보닐 라디칼의 예는 메톡시메틸카보닐, 에톡시메틸카보닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 기술된 정의는 화학적으로 관련된 조합, 예컨대, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성하기 위해 덧붙일 수 있음을 고려해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"란 용어는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며 그 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적 결합"은 상기 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며 상기 설명이 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 알킬화 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등으로 치환되거나 치환되지 않은, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 싸이오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 티에닐옥시 및 다이할로포스피노일옥시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 그의 합성 화학합성에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 또 다른 비보호 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 산소를 차단하는 보호기에 의존한다. 연속적으로 및 선택적으로 제거될 수 있는 알콜성 또는 페놀성 하이드록실 기에 대한 허용가능한 보호 기는 아세테이트, 할로알킬, 카보네이트 벤질 에터, 알킬실릴 에터, 헤테로사이클릴 에터, 메틸 또는 에틸 에터 등으로 보호된 하이드록실 기를 포함한다. 카복실 기에 대한 보호 기 또는 차단 기는 하이드록실 기에 대해 기술된 화합물과 유사하고 바람직하게는 t-부틸, 벤질 또는 메틸 에스터이다.
"아미노-보호 기" 또는 "N-보호된 기"는 합성 과정 동안 바람직하지않은 반응에 대한 질소 원자를 보호하고자하는 유기 기를 지칭하는 보호 기를 의미하고, 벤질, 벤질옥시-카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질-옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC), 트라이플루오로아세틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어 BOC의 경우에 중간의 산, 예를 들어 용매로서 에틸 아세테이트중 트라이플루오로아세트산 또는 염산에 노출시킴에 의해; 또는 CBZ의 경우에 촉매 수소화에 의해 제거의 상대적 용이함 때문에, 아미노-보호 기로서 BOC 또는 CBZ중 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
"하이드록시-보호기"는 달리 특정한 화학 반응에 의해 개질되는 하이드록시 기를 보호하는 보호기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기는 모든 다른 반응 단계, 예컨대 이들의 페닐 고리중 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 트리틸 기의 완료 후 용이하게 제거될 수 있는 에터-형성 기를 포함한다. 다른 적합한 하이드록시-보호기는 알킬 에터 기, 테트라하이드로피라닐, 실릴, 트라이알킬실릴 에터 기 및 알릴 기를 포함한다.
"탈보호" 또는 "탈보호된"은 보호 기가 선택적인 반응이 완료된 후 제거됨에 의한 공정이다. 특정한 보호 기는 제거의 용이함 또는 상대적인 용이함 때문에 다른 방법에 비해서 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실 또는 카복실 기에 대한 탈보호 시약은 알콜성 용액중 칼륨 또는 탄산 나트륨, 수산화 리튬, 메탄올, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 보론 트라이브로마이드중 아연 등을 포함한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 다이-메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함하는 이들과 함께 결합으로 기술된 반응의 조건 하에서 비활성 용매를 의미한다. 반대로 구체화되지 않는다면, 본 발명에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 원자 결합 순서 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물들을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"로 칭하고, 비-중첩 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 부른다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 상기 이성질체는 반대 키랄성을 갖는 2개의 거울상이성질체 형태를 가지며, 개별적 거울상이성질체로 또는 거울상이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 반대 키랄성을 갖는 개개 거울상이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울상이성질체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 상기 키랄 중심의 절대 구조(R 또는 S)에 의해 규정될 수 있다. 절대 구조는 키랄 중심에 결합된 치환체들의 공간에서의 배열을 말한다. 문제의 키랄 중심에 결합된 치환체는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 순위 규칙(the Sequence Rule)에 따라 위치를 정한다[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385, 1966; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem., 78, 413, 1966; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.(London), 612, 1951; Cahn et al., Experientia, 12, 81, 1956; Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116, 1964].
"기하 이성질체"는 이중 결합에 대한 입체장애 회전으로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 상기 구조는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E로 그 이름에 구분을 짓는데, 이것은 상기 기가 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라 분자내에 이중 결합의 동일하거나 반대쪽 측면상에 존재함을 나타낸다.
"회전장애 이성질체"는 이들의 존재가 중심 결합에 대해 큰 기의 장애 회전으로 인해 존재하는 이성질체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 어구는 다른 가능한 구조에 비해 약 90 몰% 이상의 목적 화합물, 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 존재함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 어구는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며 동물 및 인간 약제 용도로도 허용됨을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 본원에 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가짐을 의미한다. 상기 염으로는 (i) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염; 또는 (ii) 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 생성되는 염이 포함된다. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 주지해야 한다.
용어 "결정 형태"(또는 "다형체")는 화합물이 모두 동일한 원소 조성을 가지면서 상이한 결정 충전 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요인들로 인해 하나의 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 생성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 H2O로 그 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 결합함으로써 생성되며, 상기 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 생물학적 유체 또는 효소에 의해, 화합물의 약학적으로 활성 형태로 투여한 후 대상에 의해 목적하는 약학적 효과를 제조하기 위해서 생체내에서 대사되는 화합물의 약학적으로 불활성 형태를 의미한다. 화학식 I또는 화학식 II의 화합물의 전구약물은 변형기(들)이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변형시켜 제조한다. 전구약물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하고, 이때 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물중 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기는 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 생성할 수 있는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예로는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들면, 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체), 하이드록시 작용기의 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스터(예를 들어, 에틸 아세테이트, 모폴리노에탄올 에스터), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아미논, 화학식 I 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
전구약물은 흡수전, 흡수동안, 흡수후 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 대사산물이 1차적으로 간에서 많은 화합물을 발생시킴에도 불구하고, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사산물을 전달할 수 있다. 화합물의 전구약물 형태를 이용하여 예를 들어 생체이용율을 개선시키고, 대상 수용력, 예컨대 불쾌한 특성, 예컨대 쓴맛 또는 위장 감수성을 차폐하거나 감소시킴에 의해 개선시키고, 정맥용으로 용해도 변화시키고 지연되거나 지속적인 방출 또는 전달을 제공하고 제형화의 용이함을 개선시키거나 화합물의 부위-특이적 전달을 제공할 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 참조는 화합물의 전구약물을 형태를 포함한다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action, by Richard B. 25 Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401]; [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985]; [Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977] 및 [Drug Delivery Systems, ed. by R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기술된다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 설치류를 포함한 연구용 동물, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 조류 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에 투여될 때 질환 상태에 대해 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 건강상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
"기분 장애" 또는 "정서 장애"는 전반적인 기분의 장애가 핵심 징후를 구성하는 정신병리학적 상태를 의미한다. 상기 용어는 불안 및 관련 신경증, 특히 우울성 형태를 포함한다. "기분 장애" 또는 "정서 장애"의 예로는 우울증, 주요 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동 학대 유발성 우울증, 산후 우울증, 기분부전, 단극성 장애, 불면증 및 섭식 장애의 징후를 갖는 양극성 장애, 기분부전 장애, 이중 우울증, 병적 및 임상적 우울증, 조증 및 순환성기분장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 표준 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식 I의 특정 화합물을 화학식 I에 대한 반응식 1에서 설명되는 제조방법인 중간체 브로모피라졸(7)로부터 제조할 수 있고, 이때 R2, R3 및 n은 상기에서 기술된 바와 같다.
Figure 112006058820597-pct00008
반응식 1에 따라서, 치환되거나 치환되지 않은 아닐린(1)(R3이 독립적으로 1내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)을 ω-이탈기, 예컨대 할로겐을 갖는 카복실 산 유도체와 아실화되어 아마이드(2)를 제공하고, 이후에 염기 조건 하에서 이탈 기를 갖는 탄소 상에서 고리화되어 (3)을 수득한다. N-아릴 락탐(3)을 상응하는 싸이온(4)로 전환시키고, 탈수소화하고, C-아실화하고, 동시에 S-메틸화하여 메틸 카복실레이트(5)를 형성한다. (5)를 R2-치환된 히드라진으로 처리하여 피라졸리논-결합된 헤테로사이클(6)을 수득하고, 브롬화하여 브로모피라 졸(7)을 수득한다. 아닐린을 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴아민으로 대체시키는 것과 유사하게 R3이 헤테로아릴인 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 2-다이메틸아미노-4-메틸-5-아미노 피리딘에서 출발하여 화합물 1-12(표 1)을 제조하였다(에바라(T. Ebara) 등의 일본 특허 제 54028330 호[CAN 91: 40904]).
Figure 112006058820597-pct00009
중간체 브로모파라졸(7)을 화학식 I에 대한 반응식 2에서 설명된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 이때 R2, R3, R5, Rd, Re 및 n은 상기에서 기술된 바와 같다. 중간체 브로모피라졸(7)은 금속화되고 알데하이드 또는 케톤(ReC(O)CH2R5)와 반응하여 상응하는 알켄(9)으로 제거될 수 있는 알콜(8a)을 수득한다. Re 및 R5의 특성에 따라서, 알켄(9)으로 제거 반응을 초래할 수 있는 이중 결합 입체화학은 E-이중 결합, Z-이중 결합 또는 다양한 비로 둘 다의 혼합물일 수 있다. 수소화에 의해 알켄(9)의 이후의 반응에서 예를 들어 알칸(10)을 수득한다. 상기에서 정의된 바와 같이 (10)에서 Rd는 각각 알콜(8a) 또는 알켄(9)의 CH2-R5 또는 CH-R5에 상응한다. 다르게는, 알콜(8a)은 예를 들어 라디칼 조건 하에서 탈산소화되어 직접 알칸(10)을 수득할 수 있다. (7)의 금속화는 알킬 할라이드 친전자성 할라이드 유도체(예를 들어, Br2 및 DAST), 다이메틸다이설파이드, 메틸 메탄싸이오설포네이트 등을 포함하는 다양한 친전자체로 반응을 중단시킴에 의해 다양한 3-치환된 화합물을 제조하는데 용이하게 사용될 수 있는 카바니온(carbanion)을 수득한다. 상기 리스트는 제한되지 않고 대안적인 친전자체가 당해 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 숙지된다.
Figure 112006058820597-pct00010
다르게, 중간체 브로모피라졸(7)을 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 이때 R3은 화학식 I에 대해 반응식 3에서 설명된 바와 같이 RaRbN-이고, R2, R3, Rb 및 n은 상기에서 기술된 바와 같다. 중간체 브로모피라졸(7)은 금속화되고 이산화 탄소 또는 이산화 탄소 등가물과 반응하여 카복실산(11)을 수득한다. 산(11)을 아마이드 재배열, 예컨대 호프만(Hofmann), 로센(Lossen) 또는 슈미트(Schmidt) 반응에 의해 또는 중간체 카바메이트(12)를 포함하는 커티우스(Curtius) 재배열에 의해 반응식 3에서 설명된 바와 같이 상응하는 아민(13)으로 전환시킨다. 아민(13)을 적합한 알데하이드 또는 케톤 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등을 사용하여 각각 환원적 아민화 또는 연속적인 환원적 아민화에 의해 일치환된 또는 이치환된 아민(14)으로 전환시킨다. 다르게는, 아민(13)을 적합한 카복실산 유도체, 예컨대 상응하는 산 클로라이드와 아실화에 의해 및 적합한 환원제, 예컨대 다이보란, 보란-THF 착체 등과 환원에 의해 일치환된 또는 이치환된 아민(14)으로 전환시킨다. 아민(13)을 일치환된 또는 이치환된 아민(14)으로의 또다른 대안적 전환은 선택적으로 염기 조건 하에서 적합한 알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 등과 알킬화에 의해서 이다. 본원에서 기술된 동일한 합성 경로를 사용하여 각각의 치환체 Ra 및 Rb를 도입할 수 있거나, 본원에서 기술된 다른 합성 경로에 의해 각각의 치환체를 도입할 수 있음이 알려져 있다.
Figure 112006058820597-pct00011
다르게는, 중간체 카복실산(11)을 반응식 4에서 설명된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 이때 R2, R3, Ra, Rb 및 n은 상기에서 기술된 바와 같다. 중간체 카복실산(11)을 상응하는 아마이드(15)로 전환시키고 선택적으로 추가로 아민(16)으로 환원시킨다.
Figure 112006058820597-pct00012
다르게는, 피라졸리논-결합된 헤테로사이클(6)을 3-알콕시피라졸 유도체(17)의 화합물로 전환시키고, 이때 R2, R3, Ra 및 n은 화학식 I에 대해 반응식 5에서 설명된 바와 같이 상기에서 기술된 바와 같다.
Figure 112006058820597-pct00013
다르게는, 중간체 브로모피라졸(7)을 화학식 I의 3-아릴피라졸 및 3-헤테로아릴피라졸의 화합물로 전환시키고, 이때 R2, R3 및 n은 반응식 6에서 설명된 바와 같이 상기에서 기술된 바와 같다. 반응식 6에 따라서, 중간체 브로모피라졸(7)을 금속-촉매화된 아릴 커플링 반응을 수행하여 예를 들어 페닐 피라졸(18)(이때 X는 선택적으로 치환된 페닐이다)에 의해 설명된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 피라졸을 수득한다.
반응식 1 내지 6에서 설명된 합성 경로는 상기에서 정의된 같이 R3이 예를 들어 각각이 치환되거나 치환되지 않은, 나프틸, 피리미디닐 또는 피리디닐인 화합물을 포함하는 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 적합하다. 또한, 반응식 1 내지 6의 예시적 합성 순서에 관련된 바와 같이 R2가 상기에서 정의된 바와 같은 보호기일 수 있고, 통상적으로 제거되어 R2를 수소로서 수득하거나, R2를 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아실 또는 알킬설포닐로서 도입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여용 투여형 및 담체에 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여는 정 제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서 연속적(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있다), 구강내, 비강내, 흡입 및 좌약 투여를 포함하여 다른 투여 경로에 의해 투여할 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 요법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 그의 약학적으로 유용한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않 은 화합물을 말하며, 동물 용도로 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 하나 및 하나 이상의 상기 부형제 둘 다를 포함한다.
고형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제제" 또는 "투여형"이란 용어는 활성 화합물을 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 제형화시켜 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 활성성분이 담체와 함께 존재하는 캡슐을 제공함을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
액체 제형도 또한 경구 투여에 적합하며, 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용 액, 수성 현탁액을 포함한 액체 제형도 또한 경구 투여에 적합한 형태이다. 이들은 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절하고 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공될 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 문제 의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 학자는 명세서 교지내용 안에서 제형을 변형시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 그 치료 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공할 수 있다.
이들을 물 또는 기타 비히클에 보다 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 변형은, 예를 들면, 당해 분야에 통상적인 기술에 포함되는, 미미한 변형(염 제형, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명 화합물의 약물동력학을 유지하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여법을 변형시키는 것도 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 포함된다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제 형일 수 있다.
실시예 28의 약학 조성물은 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.
다음 제조예 및 실시예는 당분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고 단지 설명적이고 예시적인 것으로 이해되어야 한다.
사용되는 수(예를 들어, 양, 온도)에 관한 정확성을 확실히 하고자 노력하였지만, 보정에서 차, 대략의 수를 포함하는 일부의 실험적 오차 및 편차가 허용됨이 고려된다.
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 설명한 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 참조문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edtion Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-9, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-11, 1996; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃ 범위의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20℃에서 수행한다.
하기 반응식중 일부 화합물은 일반화된 치환체를 사용하여 설명되지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 R기의 특성을 변화시켜 본 발명에 포함되는 다양한 화합물을 수득할 수 있음을 바로 인지할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적인 것이며, 대체 조건도 적합하다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구의 범위에 나타낸 바와 같 은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 공칭법의 산출용 베일스테인 연구소(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v. 4.0을 기준으로 한다.
실시예 1
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-1)
Figure 112006058820597-pct00014
(1-1)
단계 1
5-클로로펜탄산(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드
Figure 112006058820597-pct00015
THF 150㎖중 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린(14.7g) 및 다이아이소프로필에틸아민(18㎖)의 용액에 THF 75㎖중 5-클로로발러릴 클로라이드(12.2㎖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 여과하고 회전 증발기에 서 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 1M 수성 HCl, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 황산 마그네슘과 건조하고 회전 증발기에서 농축하여 1:1 헥산 및 다이에틸 에터 혼합물과 합한 고체를 수득하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 여과하고 수집한 고체를 건조하여 5-클로로펜탄산(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드(융점 80.6-82.9℃) 12.2g을 수득하였다.
단계 2
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온
Figure 112006058820597-pct00016
5-클로로펜탄산(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)아마이드(21.7g), 칼륨 t-부톡사이드(9.34g) 및 요오드화 나트륨(1.2g)을 t-부탄올 200㎖중에 합하고 혼합물을 60℃ 오일 욕에서 3시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온(융점 107.7-108.7℃) 18.9g을 고체로서 수득하였다.
단계 3
1-(2-클로로-4. 6-다이메틸페닐)피페리딘-2-싸이온
Figure 112006058820597-pct00017
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-온(18.8g) 및 라웨쏜(Lawesson) 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이싸이아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드](19.2g)를 톨루엔 150㎖과 합하고 혼합물을 80℃ 오일 욕에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켜 잔류물을 9:1 헥산/아세톤으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래하여 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-싸이온(융점 146.8-148.0℃) 19.4g을 수득하였다.
단계 4
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설파닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
Figure 112006058820597-pct00018
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)피페리딘-2-싸이온(5.11g), 다이메틸 카보네이트(17.0㎖), 수소화 나트륨(광유중 60% 분산액 3.7g) 및 메탄올(0.5㎖)을 다이옥산 100㎖중에 합하고 혼합물을 120℃ 오일 욕에서 4시간동안 교반하였다. 반응물 을 실온으로 냉각시킨 후, 수성 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 중단시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트를 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 아세톤/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설파닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(융점 85.3-87.6℃) 5.00g을 수득하였다.
단계 5
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온
Figure 112006058820597-pct00019
1-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸설파닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3카복실산 메틸 에스터(4.99g), 메틸히드라진(16.4㎖), p-톨루엔황산 일수화물(2.91g) 및 메탄올(75㎖)을 텔폰(Telfon, 상표명) 스크류 캡으로 밀봉된 유리 용기에서 합하였다. 반응 혼합물을 130℃ 오일 욕에서 24시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/다이클로로메탄 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-온(1-15)(융점 95.9-99.9℃) 3.21g을 수득하였다.
단계 6
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112006058820597-pct00020
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온(3.16g) 및 인 옥시브로마이드(15.5g)를 합하고 110℃ 오일 욕에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 다이클로로메탄중에 용해시키고 빙수 200㎖에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 30분동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고 수성 상을 추가의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 상을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3-브로모-7-(2-클로로-4,6다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-1)(융점 106-107℃) 1.16g을 수득하였다.
실시예 2
3-브로모-7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4 -b]피리딘(1-2)
Figure 112006058820597-pct00021
(1-2)
화합물 1-2를 단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4-다이클로로아닐린으로 대체하고, 단계 4는 다음과 같이 수행하여 실시예 1에서 기술된 과정에 따라 제조하였다:
1-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸설파닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
Figure 112006058820597-pct00022
에터중 3M 용액 에틸마그네슘 브로마이드 39.6㎖에 질소 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 100㎖을 첨가하였다. 이어서, 다이아이소프로필아민 16.7㎖를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 1시간동안 냉각하였다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중 1-(2,4-다이클로로페닐)피페리딘-2-싸이온 6.19g의 용액으로 처리하고, 80℃에서 30분동안 가열하고, 다시 실온으로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 다이메틸카보네이트 10.0㎖로 조금씩 처리하고 80℃로 26시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음 100g을 1.2M HCl 150㎖와 함께 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 100㎖ 부분으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 100㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축한 후, 고진공 하에 50℃에서 유지하고 보다 높은 비등 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 용매로서 7% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸설파닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 황색의 고체로서(융점 83-86℃) 5.25g을 수득하였다.
화합물 1-3 내지 1-11
2,4-다이클로로아닐린을 각각 2,4,6-트라이메틸아닐린 및 3-아미노-2-다이메틸아미노-4-메틸 피리딘으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 1-3 및 1-12를 실시예 1에 따라 제조하였다.
단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4,6-트라이메틸아닐린으로 대체하고 5-클로로발러릴 클로라이드를 6-클로로카프로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 1-4를 실시예 1에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1에서 2-클로로-4,6-다이메틸아닐린을 2,4,6-트라이메틸아닐린으로 대체하고 단계 5에서 메틸 히드라진을 히드라진으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 1-5를 실시예 1에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
2,4-다이클로로아닐린을 각각 1,3,5-트라이클로로아닐린, 4-메톡시-2-메틸-아닐린, 4-클로로아닐린 및 3-아미노-2-다이메틸아미노-4-메틸피리딘으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 1-6, 1-7, 1-8 및 1-12를 실시예 2에 따라 제조하였다.
POBr3을 POCl3로 대체하고 1-15를 각각 1-16, 1-17 및 1-18로 대체한 것을 제외하고, 화합물 1-9, 1-10 및 1-11을 실시예 1의 단계 6에 따라 제조하였다.
화합물 1-13을 실시예 2의 단계 5에서 제조하였다.
실시예 3
3-메톡시-7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-14) 및 3-메톡시-7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1,2-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 황산 모노메틸 에스터
Figure 112006058820597-pct00023
7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(16)을 1-7의 제조시 단계 5에서 단리하였다.
질소 대기 하에서 7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올(16; 0.150g, 0.55mmole) 및 다이메틸 설페이트(0.40g, 3.2mmole)의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후에 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 준비된 박층 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄: 3/97)에 의해 정제하여 1-14 O.010g(6% 이론치)을 밝은 갈색의 점성 오일(ms(M+H)+ = 288)로서 수득하였다. 반응 혼합물로부터 단리된 주된 생성물 3-메톡시-7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1,2-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4,-b]피리딘 황산 모노메틸 에스터(17; 0.058g; 25% 이론치)를 무색의 오일로서(ms(M)+ = 302) 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00024
Figure 112006058820597-pct00025
Figure 112006058820597-pct00026
Figure 112006058820597-pct00027
실시예 4
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올(2-1)
Figure 112006058820597-pct00028
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-1; 122mg) 및 1,10-페난트로린의 결정을 무수 테트라하이드로푸란 3㎖중에 용해시키고 용액을 아르곤 대기 하에서 -78℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 n-부틸리튬(2.0M 사이클로헥산중)을 짙은 색상의 유기리튬/테난트로린 착체가 존재할 때까지 첨가하였다. 이어서, 추가의 부틸리튬 용액 0.17㎖를 첨가하였다. 10분 후, 테트라하이드로푸란 1㎖중 4-헵탄온(42.6mg)의 용액을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 가온하였다. 염화 암모늄 수용액으로 반응을 중단시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 황산 마그네슘과 건조하고 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 9:1 헥산/아세톤으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 헥산으로부터 재결정화된 4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-b피리딘-3-일]헵탄-4-올(2-1)(융점 129-130℃) 76.0mg을 수득하였다.
화합물 2-2 내지 2-16
화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-2를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 1-(싸이엔-2-일)부탄온으로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-3을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 1-1을 화합물 1-4로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-4를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 1-1을 화합물 1-2로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-5를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 1,3-비스-메톡시프로판-2-온으로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-6을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 1,4-비스-메톡시부탄-2-온으로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-7을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 1-(싸이아졸-2-일)부탄-2-온으로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-8을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 2-푸란카복스알데하이드로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-9를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 프로파날로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-10을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 1-(1-에틸이미다졸-2-일)부탄-2-온으로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-11을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 테트라하이드로피란-4-온로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-12를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 물로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-13을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 아세트알데하이드로 대체하고 화합물 1-1을 각각 화합물 1-2 및 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-14 및 2-15를 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
4-헵탄온을 아세톤으로 대체하고 화합물 1-1을 각각 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-16을 실시예 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 5
7-(2,4-다이클로로-페닐)-2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-17)
Figure 112006058820597-pct00029
THF 2㎖중 3-브로모-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-2; 0.100g, 0.277mmol)의 용액을 -78℃로 무수 빙-아세톤 욕에 아르곤 대기 하에서 냉각하고 헥산중 1.6M n-부틸리튬 0.2l㎖로 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 요오도메탄(0.21㎖, 0.047g, 0.33mmol)으로 처리하고 -78℃에서 1시간동안 교반하고 밤새도록 실온이 되게하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 40㎖로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트 25㎖ 부분으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켜 조질의 생성물 79mg을 수득하였다. 에틸 아세테이트/톨루엔(1:9)를 사용하여 준비된 TLC에 의해 정제하여 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-17; 23% 이론치) 19mg을 분홍색의 고체(융점 66.6-76.6℃)로서 수득하였다.
화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-18을 실시예 5에 따라 제조하였다.
요오도메탄을 N-플루오로벤젠설폰이미드(문헌[D. F. Duerr, et al., J. Org. Chem. 1988 53: 2120])로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 2-19를 실시예 5에 따라 제조하였다. 상기 과정으로 화합물 2-19를 13% 수율로 갈색의 고체로서((M +H)+ = 274) 수득하였다.
실시예 6
2-메틸-3-메틸설파닐-7-(2,4,6-트라이메틸-1-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리린(2-20) 및 7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-3-메탄설포닐-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-21)
Figure 112006058820597-pct00030
단계 1
2-메틸-3-메틸설파닐-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-20)은 요오도메탄을 메틸 메탄싸이오설포네이트(문헌[A. I. Meyers and M. A. Sturgess, Tetrahedron Lett. 1988 29: 5339])로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 5에 따라 제조하여 2-20을 박색의 고체(48% 이론치; 융점 = 90.3-91.7℃)로 수득하였다.
단계 2
아세톤 8㎖중 2-20(0.116g, 0.38mmol)의 용액을 이형질의 황색 혼합물로 수득되는 물 2㎖에 용해된 OXONE(칼륨 퍼옥시모노설페이트; 0.710g, 1.15mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 1M 수산화 나트륨으로 pH를 14로 조정하고, 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 및 다이클로로메탄 10㎖로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-메탄설포닐-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-21) 21mg을 백색 고체(16% 이론치)(융점 181.6-183℃)로서 수득하였다.
화합물 2-22는 요오도메탄을 토실 시아나이드(문헌[K.J. Rutan, et al. J. Org. Chem 1995 60: 2948])로 대체한 것을 제외하고, 실시예 5에 따라 제조하여, 수율 20%(융점 128.5-136.6℃)로 수득하였다.
화합물 2-23은 요오도메탄을 N-메톡시-N-메틸-액트아마이드로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 5에 따라 제조하여, 수율 5%인 점성 갈색의 오일로서 수득하였다.
화합물 2-24는 요오도메탄을 N,N-다이메틸포름아마이드로 대체하고 화합물 1-1을 화합물 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 5에 따라 제조하여, 갈색의 고체(21% 이론치)(융점 120.5-123.5℃)로서 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00031
Figure 112006058820597-pct00032
Figure 112006058820597-pct00033
Figure 112006058820597-pct00034
Figure 112006058820597-pct00035
실시예 7
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3-1)
Figure 112006058820597-pct00036
4-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]헵탄-4-올(2-1; 594mg) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(74mg)을 톨루엔 13㎖와 합하고 교반된 혼합물을 110℃로 11시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 상을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 헥산으로부터 재결정화된 화합물 3-1(융점 86.7-88.2℃) 461mg을 수득하였다.
화합물 3-2 내지 3-6
화합물 2-1을 화합물 2-2로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-2를 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-3로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-3을 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-4로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-4를 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-5로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-5를 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-8로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-6을 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-14로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-7을 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-15로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-8을 실시예 7에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
화합물 2-1을 화합물 2-16으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3-9를 실시예 6a에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 8
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-에티닐-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3-10)
Figure 112006058820597-pct00037
메탄올(3㎖)중 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드(2-24; 0.030g, 0.097mmol)의 용액을 다이메틸-1-다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(0.022g, 0.12mmol)(문헌[P. Gallant,; et al., Syn. Comrriun 198414(2): 155]에 따라 제조됨)로 처리하고 혼합물을 빙욕중 질소 대기 하에서 냉각하였다. 상기 용액에 탄산 칼륨(0.027g, 0.19mmol)을 첨가하여 황색 혼합물을 수득하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 채우고, 이후에 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(5:95)으로 용리하면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3-10(융점 105-107.5℃) 0.013g(43% 이론치)을 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00038
Figure 112006058820597-pct00039
실시예 9
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(4-1)
Figure 112006058820597-pct00040
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부트-1-엔일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3-1; 41.5mg)을 아세트산(1㎖)중에 용해시키고 탄소상 10% 팔라듐 12mg을 첨가하였다. 혼합물을 수소하에서 1대기압에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통하여 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 여과물을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 4-1 10.2mg을 결정성 필름으로서(ms(MH+)= 374) 수득하였다.
화합물 4-1 내지 4-5
화합물 3-1을 화합물 3-2로 대체한 것을 제외하고, 실시예 9에서 기술된 과정에 따라 화합물 4-2를 제조하였다.
화합물 3-1을 화합물 3-3으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 9에서 기술된 과정에 따라 화합물 4-3을 제조하였다.
화합물 3-1을 화합물 3-4로 대체한 것을 제외하고, 실시예 9에서 기술된 과정에 따라 화합물 4-4를 제조하였다.
화합물 3-1을 화합물 3-8로 대체한 것을 제외하고, 실시예 9에서 기술된 과정에 따라 화합물 4-5를 제조하였다.
화합물 3-1을 화합물 3-9로 대체한 것을 제외하고, 실시예 9에서 기술된 과정에 따라 화합물 4-7을 제조하였다.
실시예 10
7-(2,4-다이클로로-페닐)-3-에틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(4-6).
Figure 112006058820597-pct00041
메탄올 2㎖중 7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-비닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3-7; 0.046g, 0.15mmol)의 용액에 이칼륨 아조다이카복실레이트(0.174g, 0.90mmol)[문헌[D. J. Pasto and R. J. Taylor, Organic Reactions 1991 40: 91]에 따라 제조됨]를 첨가하였다. 황색 현탁액에 메탄올 2㎖중 아세트산(0.102㎖, 1.80mmol)을 40분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 반복해서 이칼륨 아조다이카복실레이트(0.087g, 45mmol)로 처리한 후 메탄올 1㎖중 아세트산(0.051㎖, 90mmol)을 20분동안 첨가하였다. 3시간 후 실온에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액 10㎖으로 처리하고, 다이클로로메탄 25㎖의 부분으로 3회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 조질의 생성물 41mg을 수득하였다. 조질의 생성물을 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-6을 무색의 오일로서(ms(M+H)+ = 310) 30mg(65% 이론치)을 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00042
Figure 112006058820597-pct00043
실시예 11
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(5-1)
Figure 112006058820597-pct00044
3-브로모-7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-1; 1.46g) 및 1,10 페난트롤린 약간의 결정을 무수 테트라하이드로푸란 25㎖중에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 -78℃ 냉각시켰다. 사이클로헥산중 n-부틸리튬의 2.0M 용액을 페난트롤린/오가노리튬 착제의 짙은 색상이 지속될 때까지 적가하였다. 추가로 n-부틸리튬 용액 2.05㎖을 첨가하였다. 10분 후, 이산화 탄소가 드라이 아이스로부터 발생하고, 5분동안 반응 혼합물을 통하여 기포가 발생하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고 물을 첨가함에 의해 반응을 중단시키기 전에 5분동안 혼합물을 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 황산 마그네슘과 건조하고 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물 5-1(융점 247.8-248.3℃) 1.11g을 수득하였다.
화합물 1-1을 1-3으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 11에서 기술된 과정에 따라 화합물 5-2를 제조하였다.
실시예 12
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 t-부틸 에스터(5-3)
Figure 112006058820597-pct00045
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(5-1)의 시료 159mg을 t-부탄올 2.5㎖과 합하고 트라이에틸아민 140㎕를 첨가하였다. 상기 혼합물에 다이페닐포스포릴 아자이드 129㎕를 첨가하고 반응 혼합물을 85℃로 2시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 이어서 1M 중황산 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산 마그네슘과 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 비등된 헥산의 소량에 슬러리화된 고체 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 5-3(융점 171.4-175.7℃) 71mg을 수득하였다.
t-부탄올을 에탄올로 대체한 것을 제외하고, 실시예 12에서 기술된 과정에 따라 화합물 5-4를 제조하였다.
실시예 13
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]다이프로필아민(5-5)
Figure 112006058820597-pct00046
단계 1
Figure 112006058820597-pct00047
다이클로로메탄 9㎖중 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 t-부틸 에스터(실시예 12) 287mg의 0℃ 용액에 트라이플루오로아세트산 3㎖을 첨가하였다. 15분 후, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 묽은 수산화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘과 건조하고 농축한 후, 유기 상을 추가의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 잔류물을 메탄올/다이클로로메탄 구배로 용리하면서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7-(2클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45)(융점 234-236℃) 182mg을 수득하였다.
단계 2
Figure 112006058820597-pct00048
다이클로로에탄 3㎖중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45; 55mg)의 용액에 프로피온알데하이드 29㎕를 첨가한 후 수분 후 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드 124mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 프로피온알데하이드 30㎕ 및 추가의 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드 62mg를 첨가하여 반응을 완료하는 동안 2d에 대하여 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 묽은 수산화 나트륨 수용액으로 희석하였다. 유기 상을 황산 마그네슘에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 헥산으로부터 재결정화된 고체를 수득하고 화합물 5-5(융점 90-91℃) 17mg을 수득하였다.
실시예 14
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민(5-6)
단계 2를 다음과 같이 수행한 것을 제외하고, 실시예 13에서 기술된 과정에 따라 화합물 5-6을 제조하였다:
단계 2
Figure 112006058820597-pct00049
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45; 45.7mg) 및 4-헵탄온(24㎕)를 용해시키고 다이클로로에탄 3㎖에서 교반하였다. 15분 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드 44.5mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 낮 동안 60℃에서 및 3d 동안 밤새도록 실온에서 교반하였다. 상기 기간동안, 추가의 4-헵탄온 109㎕ 및 추가의 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드 104mg을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 황산 마그네슘과 건조하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 결정성 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일](1-프로필부틸)아민(5-6)(ms(MH+) = 389) 11mg을 수득하였다.
실시예 15
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-M피리딘-3-일]푸란-2-일메틸프로필아민(5-7)
Figure 112006058820597-pct00050
단계 1:
Figure 112006058820597-pct00051
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(40㎖)중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45; 0.51g) 및 트라이에틸아민(0.27㎖)의 교반된 용액에 25분동안 다이클로로메탄(10㎖)중 프로피오닐 클로라이드(0.17㎖)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 1시간동안 0℃에서, 이후에 14시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10분동안 5% 시트르산 수용액(40㎖)과 함께 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조제로부터 경사분리하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로피온아마이드(7-6; 0.49g)를 회백색 고체로서(ms(MH+) = 347) 수득하였다.
단계 2
Figure 112006058820597-pct00052
테트라하이드로푸란(9㎖)중 N-[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로피온아마이드(0.48g)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 질소 대기 하에서 보란-THF 착체(1.0M 테트라하이드로푸란 용액 4.1㎖)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 후 48시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1:2 아세트산/에틸 아세테이트(11㎖)로 처리하고, 간단히 혼합하고, 실온에서 24시간동안 정치하였다. 생성된 혼합물을 3% 수산화 나트륨 수용액(75㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 건조제로부터 경사분리하고 진공에서 농축시켜 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로필아민(5-53; 0.45g)을 단계 3에서 직접 사용되는 담황색 고체(ms(MH+) = 333)로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112006058820597-pct00053
[7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로필아민(17mg)을 1,2-다이클로로에탄(0.38㎖)중 2-푸란카복스알데하이드(9mg)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 아세트산(15mg), 이어서 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(30mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간동안 실온에서 회전 진탕기를 사용하여 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(2㎖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 2㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 이어서 진공에서 농축하였다. 생성된 오렌지색 잔류물을 역상(C18) 실리카 겔(구배, 아세토나이트릴-0.1% 트라이플루오로아세트산 = 10:90 내지 90:10) 상에서 준비된 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 [7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]푸란-2-일메틸프로필아민, 트라이플루오로아세테이트 염(5-7; 5mg)을 황색의 고체로서(ms(MH+) = 413) 수득하였다.
실시예 16
(1-메톡시메틸프로필)-f2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민(5-40)
Figure 112006058820597-pct00054
2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-44; 101mg, 0.373mmol)을 CH2Cl2(2㎖)중에 용해시켰다. Et3N(0.25㎖, 1.79mmol) 및 1-메톡시-부탄-2-온(65mg, 0.636mmol)을 실온에서 첨가하였다. 톨루엔(1 M; 0.35㎖, 0.35mmol)중 TiCl4의 용액을 주사기에 의해 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 메탄올(1㎖)중 NaCNBH3(120mg, 1.9mmol)을 천천히 첨가하였다. 교반을 실온에서 0.5시간동안 지속하고 2N NaOH(2㎖)를 첨가하여 반응 중단시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Si02(구배 용리: 20분동안 0.1% NH40H를 함유하는 CH2Cl2중 2% MeOH에서 0.15% NH40H를 함유하는 CH2Cl2중 3% MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5-40(0.286mmol; 77%) 102mg을 수득하였다.
실시예 17
메틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민(5-49)
Figure 112006058820597-pct00055
화합물 5-1을 화합물 5-2로 대체한 것을 제외하고, 실시예 12에 따라서 [2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 t-부틸 에스터를 제조하였다.
THF(3㎖)중에 용해된 [2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-카밤산 t-부틸 에스터 (0.150g, 0.40mmol)의 용액을 THF(0.80㎖, 0.80mmol)중 1M 리튬 수소화 알루미늄을 천천히 첨가 처리하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 위치시키고 8시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 과량의 시약을 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 적가함에 의해 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하고 10% 로셀 염 용액(40㎖) 및 염수(25㎖)로 순차적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서(3:2) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민(5-49)(융점 143.3-144.9℃) 0.056g(48% 수율)을 수득하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 피리딘-2-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-8을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 피리딘-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-9를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 이미다졸-2-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-10을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 피리딘-3-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-11을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-12를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 3,4,5-트라이메톡시벤즈알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-13을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 2,3,4-트라이메톡시벤즈알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-14를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 1-메틸이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-15를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 3-메틸이미다졸-4-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-16을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 싸이아졸-2-카복스알데하이드로 대체하고, [7-(2-클로로-4,6-다이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]프로필-아민(5-53)을 (2-메톡시-에틸)-[7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민(5-54)으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-17을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-18을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 3,4,5-트라이메톡시벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-19를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 4-사이아노벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-20을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 프로피온알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-21을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 3,4-다이메톡시벤즈알데하이드으로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-22를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 사이클로프로필카복스알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-23을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-24를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 n-부티르알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-25를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 싸이아졸-2-카복스알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-26을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 4-사이아노벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-27을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 3,4-다이메톡시벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-28을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
2-푸란카복스알데하이드를 사이클로프로판카복스알데하이드로 대체하고 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-29를 실시예 15 단계 3에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 벤즈알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-30을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 n-부티르알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-31을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 싸이오펜-2-카복스알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-32을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 아세트알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-33을 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 아세트알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-34를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 n-프로피온알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-55로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-35 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다 .
1-메톡시-부탄-2-온을 3-펜탄온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-36을 실시예 16에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
1-메톡시-부탄-2-온을 1,3-다이메톡시-프로판-2-온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-37 실시예 16에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
1-메톡시-부탄-2-온을 1,4-다이메톡시-부탄온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-38을 실시예 16에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 15 단계 3에서, 2-푸란카복스알데하이드를 사이클로프로필카복스알데하이드로 대체하고, 화합물 5-53을 화합물 5-54로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-39를 실시예 15에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
1-메톡시-부탄-2-온을 1-메톡시-2-부탄온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-40을 실시예 16에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
1-메톡시-부탄-2-온을 1-메톡시-2-펜탄온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-41을 실시예 16에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
소텐-바우만(Schotten-Bauman) 조건을 이용하는 프로필-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-55)과 페닐설포닐 클로라이드를 처리하여 화합물 5-42를 제조하였다.
(7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 t-부틸 에스터(5-3)를 각각 [7-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]카밤산 t-부틸 에스터 및 [2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-카밤산 t-부틸 에스터로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-43 및 5-44를 실시예 13 단계 1과 같이 제조하였다.
화합물 5-45를 5-43으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-46을 실시예 13, 단계 2와 같이 제조하였다.
프로피온알데하이드를 알데하이드 유형으로 대체하고, 화합물 5-45를 화합물 5-44로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-47을 실시예 13, 단계 2와 같이 제조하였다.
화합물 5-53을 [2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-프로필-아민(5-55)으로 대체하고, 푸란-2-카복스알데하이드를 3-사이아노프로피온알데하이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-48을 실시예 15, 단계 3과 같이 제조하였다.
화합물 5-55와 에틸 3-클로로-3-옥소프로피오네이트의 아실화 이후에 생성된 아마이드를 리튬 수소화 알루미늄으로 처리하여 화합물 5-50을 제조하였다.
단계 1에서, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45)을 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-52)으로 대체하고, 프로피오닐 클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-54를 실시예 15, 단계 1 및 2에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1에서, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-45)을 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-44)으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 5-55을 실시예 15 단계 1 및 2의 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112006058820597-pct00056
Figure 112006058820597-pct00057
Figure 112006058820597-pct00058
Figure 112006058820597-pct00059
Figure 112006058820597-pct00060
Figure 112006058820597-pct00061
Figure 112006058820597-pct00062
Figure 112006058820597-pct00063
Figure 112006058820597-pct00064
Figure 112006058820597-pct00065
Figure 112006058820597-pct00066
실시예 18
1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일]에탄온 0-메틸-옥심
Figure 112006058820597-pct00067
단계 1
무수 THF 6㎖중 3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-3; 0.040g, 1.2mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 -78℃로 무수 빙-아세톤 욕중에 냉각하고 헥산(0.83㎖, 1.32mmol)중 n-부틸리튬을 처리하였다. 10분 후, 1M 에터(3.59㎖, 3.59mmol)중 염화 아연의 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 아세틸 클로라이드(0.113g, 1.44mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(28mg, 0.024mmol)을 첨가하고 갈색의 용액을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 25㎖에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트 25㎖ 부분으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(15:85)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에탄온을 무색의 오일로서(ms (M+H)+ = 298) 23mg(6% 수율)을 수득하였다.
단계 2
Figure 112006058820597-pct00068
95% 에탄올 2㎖중 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에탄온(20mg, 0.067mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(12mg, 0.148mmol) 및 분쇄된 탄산 칼륨(39mg, 0.26mmol)의 혼합물을 75℃에서 질소 대기 하에서 1시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖로 처리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 아세톤/헥산(4:96)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸[3,4-b]피리딘-3-일]에탄온 O-메틸-옥심(6-4) 10mg(47% 수율)을 갈색의 오일로서(ms(M+H)+ = 327) 수득하였다.
실시예 19
1-{2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-부탄-1-온
Figure 112006058820597-pct00069
-78℃에서 테트라하이드로푸란 1㎖중 3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(0.053g, 0.159mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(0.12㎖, 0.19mmol)을 첨가하고, 황색의 용액을 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 에터 용액(0.45㎖, 0.45mmol)중 1.0M 염화 아연을 첨가하고, 생성된 흐릿한 담오렌지색 용액을 실온에서 10분동안 교반한 후, 부티릴 클로라이드(0.020㎖, 0.19mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.003g, 0.003mmol)을 첨가하였다. 황금빛의 황색의 용액을 3시간동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액 1㎖로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 물 5㎖ 및 다이클로로메탄 5㎖ 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄 5㎖로 추출하고, 합한 유기 층을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고 황색의 오일로 농축시켰다. 칼럼 크로모토그래피(0.20% EtOAc/헥산)하여 1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-부탄-1-온 0.021g(41%)을 밝은 순수하지 않은 담황색 오일로서 수득하였고 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112006058820597-pct00070
Figure 112006058820597-pct00071
실시예 20
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸프로필아마이드
Figure 112006058820597-pct00072
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(5-1; 107.0mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(50.3mg), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(72.5mg), 트라이에틸아민(93㎕) 및 N-프로필사이클로프로판메틸아민(49㎕)를 다이클로로메탄 4㎖중에 합하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 염산 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산 나트륨 수용액로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 헥산으로부터 재결정화된 고체를 수득하고, 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산사이클로프로필메틸프로필아마이드(융점 120.6-122.0℃) 75.6mg을 수득하였다.
실시예 21
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온
Figure 112006058820597-pct00073
다이클로로메탄 5㎖중 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(5-2) 125mg의 현탁액을 트라이에틸아민 116㎕, 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 56mg, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드 88mg 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 52㎕로 처리하고 질소 대기 하에서 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 희석하고, 0.5M HCl 30㎖로 세척하고, 포화 중탄산 나트륨 용액 30㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켜 (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온(융점 80.3-87.7℃) 149mg을 수득하였다.
2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(5-52)와 프로피오닐 클로라이드를 아실화하여 화합물 7-3을 제조하였다.
화합물 5-52와 메톡시아세틸 클로라이드를 아실화하여 화합물 7-4를 제조하였다.
실시예 22
2-{2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 다이하이드로클로라이드
Figure 112006058820597-pct00074
무수 테트라하이드로푸란 6㎖중 (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)[2-메틸-7-(2,4,6트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄온 140mg의 용액을 테트라하이드로푸란중 1M 보란-테트라하이드로푸란 착제 4㎖로 처리하고 질소 대기 하에서 실온에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl 5㎖로 천천히 처리하고 45℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체 중탄산 나트륨을 조심스럽게 첨가하여 알칼리화 하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖ 일부로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 30㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 10% 아세톤/헥산 용액으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 유리 염기 47mg을 수득하였다. 에터중 1M HCl를 사용하여 다이하이드로클로라이드 염을 제조하고 2-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 다이하이드로클로라이드(융점 236.4-241℃) 49mg을 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00075
실시예 23
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112006058820597-pct00076
무수 테트라하이드로푸란 15㎖중 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-온(실시예 1, 단계 5) 200mg 및 트라이페닐포스핀 337mg의 혼합물을 4-헵탄올 124mg 및 다이에틸아조다이카복실레이트 224mg으로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로모토그래피에 의해 정제하여 7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-3-(1-프로필부톡시)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 84mg을 무색의 오일로서(ms(MH+) = 390) 수득하였다.
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 화합물 1-13으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 8-2을 실시예 23에 따라 제조하였다.
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 8-3을 실시예 23에서 기술된 과정에 따라 제조하였다
7-(2-클로로-4,6-다이메틸페닐)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온을 7-(6-다이메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 8-4를 실시예 23에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112006058820597-pct00077
실시예 24
2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112006058820597-pct00078
3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘 200mg, 2-트라이플루오로메틸페닐보론산 124mg 및 다이옥산 2㎖중 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 14mg의 혼합물을 물 2㎖중 탄산 나트륨 210mg의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에 위치시키고 100℃ 20시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 20㎖로 희석하고, 1M HCl 20㎖ 및 염수 20㎖로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 용매로서 7% 아세톤/헥산을 사용하면서 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로모토그래피에 의해 정제하여 2-메틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(융점 59-63℃) 87mg을 수득하였다.
2-트라이플루오로메틸페닐보론산을 2,6-비스메톡시페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 9-6을을 실시예 24에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 25
3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
Figure 112006058820597-pct00079
루테늄(IV) 옥사이드 수화물(22mg)을 물 35㎖중에 용해시키고 과요오드화 나트륨(684mg)을 첨가하였다. 카본 테트라클로라이드 25㎖중 3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1-3; 505mg)을 적가하면서, 상기 혼합물을 신속하게 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 아이소프로판올을 첨가하고 혼합물을 추가 1시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘과 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온(9-4) 54.4mg을 수득하였다.
실시예 26
2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-b]옥사진
Figure 112006058820597-pct00080
DMF(17㎖)중 4-(2,4,6-트라이메틸페닐)-모폴린-3-온(4.96g, 23mmol)의 용액에 POCl3(5㎖)을 첨가하고 용액을 2.5시간동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 진공하에서 제거하고, 메틸히드라진(5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 농축하고, 9:1 톨루엔/에틸 아세테이트로 용리하면서 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로피라졸[4,3-b][1,4]옥사진 672mg을 회백색 고체로서(융점 103.6-104.8℃) 수득하였다.
Figure 112006058820597-pct00081
실시예 27
35S-TBPS 결합 분석
결합 분석은 문헌 [K. Gee et a., Eur. J. Pharmacol., 136:419-423, 1987]에 기록된 분석법을 기초로 한다.
균질액 제조: GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 HEK293 세포의 막 제제를 상기 지(Gee) 등의 상기 문헌에서 이미 기술한 변형된 절차에 따라 수행하였다. pH 7.4로 조정된 D-PBS(칼슘/마그네슘 비함유) 완충액 중의 전체 HEK 293 세포를 7,280 x g에서 20 분간 원심분리하였다. 상등액을 경사분리한 후에, 펠릿을 완충액에 재현탁하고 1,820 x g에서 10 분간 원심분리하였다. 그 다음, 상등액을 경사분리하고 펠릿을 얼음-냉각시킨 제제 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 4℃ 및 150mM KCl)에 재현탁하고, 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron) PT3000(세팅 6)을 이용하여 30초동안 균질화시키고 4℃에서 48,000 x g에서 30분간 원심분리하였다. 원심분리 및 균질화 절차를 총 3회로 2회 이상 반복한 다음 막을 0.5㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 막을 재현탁하였다. 이어서, 최종 막 제제의 분취량(30㎖)을 48,000 x g에서 30분간 원심분리하고 생성된 펠릿을 -80℃에서 필요할 때까지 저장하였다.
35S-TBPS 결합 분석: GABAA α1β2γ2 또는 GABAA α2β3γ2 구조물을 함유하는 막 펠릿을 얼음위에서 해동하고 10㎖의 50mM 트리스 HCl(pH 7.4, 4℃) 및 150mM KCl에 재현탁하고 4℃에서 48,000 x g에서 30분간 원심분리하였다. 상등액을 경사분리한 후에, 펠릿을 30㎖ 배양 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 25℃ 및 150mM KCl)에 약 0.5㎎/㎖의 단백질 농도로 재현탁하였다. 35S-TBPS 경쟁 연구에서, HEK293 막을 실온에서(약 22℃) 125㎕ 배양 완충액 중에서 0.01nM 내지 10μM 범위의 농도로 경쟁체의 부재 또는 존재하에 35S-TBPS(최종농도 5nM) 및 GABA(1μM)와 함께 배양하였다. 비-특이적 결합은 피크로톡신(100μM 최종 농도)으로 분석하였다. 결합 반응은 0.1% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 GF/B 필터를 통해 진공 여과한 다음 1㎖의 얼음 냉각한 세척 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 4℃ 및 150mM KCl)으로 3회 세척하였다. 결합된 방사능의 측정은 팩카드 마이크로플레이트(Packard Microplate) 96웰 탑카운트 섬광 계수기를 사용하여 수행하였다. 경쟁 곡선의 분석 및 시험 화합물의 pIC50 값의 평가는 소프트웨어 프로그램 액티비티베이트 앤드/오어 프리즘(ActivityBase and/or Prism)(v 3.0)을 사용하여 수행하였다.
Figure 112006058820597-pct00082
실시예 28
여러 경로를 통해 투여하기 위한 주제 화합물을 함유하는 약학 조성물을 본 실시예에 기술한 바와 같이 제조한다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure 112006058820597-pct00083
성분들을 혼합하고 각각 약 100㎎을 함유하는 캡슐로 분배한다; 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure 112006058820597-pct00084
성분들을 혼합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20㎎의 활성 화합물 함유)로 제조한다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure 112006058820597-pct00085
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(D)
Figure 112006058820597-pct00086
활성 성분을 주입용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주입용 물로 용액을 중량까지 보충하고 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 패키징하였다.
좌약 제형(E)
Figure 112006058820597-pct00087
성분들을 함께 용융시키고 스팀 욕조상에서 혼합하고 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.
국소용 제형(F)
Figure 112006058820597-pct00088
물을 제외한 성분 모두를 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분량의 물을 강하게 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 후 약 100g까지 충분량의 물을 가하였다.ra
코 스프레이 제형(G)
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 고 스프레이 제형으로 제조한다. 제형은 불활성 성분, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유하거나 함유하지 않는다. 염산을 가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동당 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 분무이다.
본 발명을 그 특정 태양들과 관련하여 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 특정 상황, 화합물, 조성물, 과정, 과정 단계 또는 단계들을 적용하도록 여러 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다. 상기 변형은 청구의 범위가 권리를 부여하는 등가물의 전체 범위와 함께 하기의 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 하는 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 각각의 개별적 특히, 특허출원 또는 출판물이 그렇게 개별적으로 의미하는 것과 동일한 정도로 전체로 본원에 참고로 인용된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 사회 공포증, 범불안 장애, 물질-유발성 불안 장애, 정신분열증, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 일주기성 리듬의 장애, 경련성 또는 발작 장애, 및 동통으로 구성된 군에서 선택되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약학 제제:
    화학식 I
    Figure 112007081595515-pct00096
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2, 메틸, COCH3, CHO, 에티닐, 에테닐, 에틸, i-프로필, CO2CH3, NH2, NHCH3, N(n-Pr)2, N(CH3)2, n-PrN(CH2)3CN, n-PrN(CH2)3OH, SCH3, SO2CH3 또는 아이소프로페닐이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 메틸, 메톡시 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고;
    A는 CH2이고;
    Y는 H,H이고;
    m은 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 2,4-다이클로로페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 2,4,6-트라이메틸페닐 또는 2-메틸-4-메톡시페닐인 약학 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007081595515-pct00097
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)2, 메틸, COCH3, CHO, 에티닐, 에테닐, 에틸, i-프로필, CO2CH3, NH2, NHCH3, N(n-Pr)2, N(CH3)2, n-PrN(CH2)3CN, n-PrN(CH2)3OH, SCH3, SO2CH3 또는 아이소프로페닐이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 메틸, 메톡시 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고;
    A는 CH2이고;
    Y는 H,H이고;
    m은 1이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 2,4-다이클로로페닐, 2,4,6-트라이클로로페닐, 2,4,6-트라이메틸페닐 또는 2-메틸-4-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 6 항에 있어서,
    3-브로모-2-메틸-7-(2,4,6-트라이클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-브로모-2-메틸-7-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-클로로-7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-클로로-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    1-[7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-에탄올,
    1-[7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-에탄올,
    2-[7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-프로판-2-올,
    7-(2,4-다이클로로-페닐)-2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-플루오로-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    2-메틸-3-메틸설파닐-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-메탄설포닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    1-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-에탄온,
    2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데하이드,
    7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-3-비닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-3-비닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-아이소프로페닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-에티닐-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-에틸-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    7-(2,4-다이클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    3-아이소프로필-2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘,
    7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일-아민,
    [7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-다이프로필-아민,
    다이메틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
    4-{[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-프로필-아미노}-부티로나이트릴,
    메틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-아민,
    3-{[2-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-프로필-아미노}-프로판-1-올,
    7-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터, 및
    2,3-다이메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘; 트라이플루오로-아세트산과 함께의 화합물로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020067016617A 2004-02-18 2005-02-11 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제 KR100820006B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54552404P 2004-02-18 2004-02-18
US60/545,524 2004-02-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070029661A KR20070029661A (ko) 2007-03-14
KR100820006B1 true KR100820006B1 (ko) 2008-04-08

Family

ID=34860523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067016617A KR100820006B1 (ko) 2004-02-18 2005-02-11 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7432283B2 (ko)
EP (1) EP1718299A1 (ko)
JP (1) JP2007523109A (ko)
KR (1) KR100820006B1 (ko)
CN (1) CN1921854A (ko)
AU (1) AU2005211920A1 (ko)
BR (1) BRPI0507763A (ko)
CA (1) CA2555287A1 (ko)
RU (1) RU2006133265A (ko)
WO (1) WO2005077363A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007115966A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gaba alpha subtype selective receptor modulators
WO2009095752A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP2488511A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AR079545A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Bayer Cropscience Ag Tienilpiri(mi)dinilazol
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
EP2886116A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-24 Biocodex Benzodioxol derivatives for use in the treatment of attention deficit and/or hyperactivity
KR102161787B1 (ko) * 2018-07-02 2020-10-06 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044244A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2003048160A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Ring fused pyrazole derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69323212T2 (de) 1992-12-17 1999-05-27 Pfizer Pyrazole mit crf antagonistischer aktivität
US5705646A (en) 1993-09-30 1998-01-06 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US5668145A (en) 1993-11-12 1997-09-16 Pfizer Inc. Amino-substituted pyrazoles having CRF antagonistic activity
US5646152A (en) 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5760225A (en) 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
WO2001072749A1 (fr) 2000-03-27 2001-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de pyrazole condense, procede de production et utilisation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044244A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2003048160A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Ring fused pyrazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMPSON SALLY-ANNE ET AL, Molecular Pharmacology, April 2002, Vol.61, No.4, pp 861-869

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007523109A (ja) 2007-08-16
CA2555287A1 (en) 2005-08-25
CN1921854A (zh) 2007-02-28
RU2006133265A (ru) 2008-04-10
AU2005211920A1 (en) 2005-08-25
KR20070029661A (ko) 2007-03-14
WO2005077363A1 (en) 2005-08-25
US7432283B2 (en) 2008-10-07
BRPI0507763A (pt) 2007-07-10
EP1718299A1 (en) 2006-11-08
US20050197330A1 (en) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5690823B2 (ja) Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
AU2004265101B2 (en) Gabanergic modulators
US8309578B2 (en) Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
KR100820006B1 (ko) 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제
PT2252611E (pt) (di-hidro)pirrolo[2,1-a]isoquinolinas
KR100760072B1 (ko) 고리 축합된 피라졸 유도체
KR100767854B1 (ko) 피리딜옥시메틸 및 벤즈이속사졸 아자비시클릭 유도체
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
SK12222003A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitia proti depresii a úzkosti
JP5898233B2 (ja) 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
US20060166974A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders
AU2004292546A1 (en) Pyridin-4-ylamine compounds useful in the treatment of neuropathic pain
MXPA06009179A (es) Moduladores de receptores selectivos del subtipo gaba-a heterociclicos

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee