KR102161787B1 - 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공되는 약학적 조성물은 낮은 독성과 부작용으로, 높은 수면유도활성을 나타낼 수 있으므로, 수면 치료제로 사용 가능한 효과가 있다.
Description
수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
수면은 인간 수명의 1/3을 차지하고 있으며, 가장 근본적이고 필수적인 생리현상으로 건강 유지 및 정신적 안정에 매우 중요한 요소이다. 만성적인 수면 부족 및 장애는 심혈관 질환, 고혈압, 기억, 학습, 대사조절, 체중, 면역력, 암 저항력, 당뇨병, 안전사고 및 기분 등 전반적인 신체적 및 정신적 건강에 부정적인 영향을 끼친다. 현재, 세계 인구의 30% 정도가 불면증을 경험하고 있으며 10%는 만성적으로 겪고 있을 만큼 수면장애로 인한 문제가 최근 크게 대두되고 있다.
불면증의 평생 유병율이 지난 수년간 36%에서 49%로 증가되고 있다고 한다. 이로 인한 문제도 심각해서 국제보건기구에서 실시한 공동연구에 의하면 지난 한달 동안에 일을 할 수 없었던 날이 신체질환이 있는 환자의 경우는 평균 4.4 일인 반면, 수면장애가 있는 사람들의 경우는 평균 5.2일로, 수면장애가 우리의 생활에 끼치는 영향이 매우 심각함을 보여주었다. 또한, 1995년 미국에서 실시한 갤럽조사에 의하면 조사대상 성인의 52%는 지난 한해 동안에 졸음운전을 한 경험이 있다고 하였고 수면장애가 있다고 보고한 성인 10명 중 3명만이 자신들의 문제를 의료인과 상의하였다고 하였다. 설령 불면증 환자들이 자신의 증상을 의사에게 호소하더라도 대부분의 의사들은 수면장애에 대한 지식이 단편적이어서 결국 의사들은 수면제를 부적절하게 사용하는 경우가 많다.
수면제는 일반적으로 불면증의 단기적 치료에 효과적이나 약물의존성, 인지기능저하 등 각종 부작용이 있다 하여 초기에는 비약물적 치료를 권고하며 심한 경우 수면제를 처방하는 것이 일반적인 불면증의 치료법이다.
치료 약물로는 벤조디아제핀 계열의 약물(한국특허 10-2001-7014366), 비-벤조디아제핀 계열의 약물, 벤조디아제핀 수용체 작용제와 진정작용이 있는 항우울약 등이 사용되고 있으나, 이러한 약물들은 장기간 사용하였을 때 내성 및 의존성이 형성되는 부작용과 더불어 불안, 흥분 및 금단현상과 유사한 증상이 나타날 수 있어, 일상생활의 어려움뿐만 아니라 인지적 장애나 우울 등 다른 질병을 일으키는 위험요인이 되기도 한다.
따라서 부작용이 적으면서 불안과 불면을 치료할 수 있는 약물을 개발하는 것이 시급한 실정이다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 수면 장애의 예방 또는 치료에 사용 가능한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 환자 또는 이를 필요로 하는 대상(즉, 수면 장애 환자)에게 투여하여 수면 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 수면 장애의 치료에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
(1) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; 및
(2) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은, 수면 장애의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 실시예 화합물은 낮은 독성과 부작용으로, 높은 수면유도활성을 나타낼 수 있으므로, 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용 가능한 효과가 있다.
도 1은 제조예 1 또는 제조예 2 화합물에 의한 수면 유도율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 제조예 1 또는 제조예 2 화합물에 의한 수면 개시 시간을 나타내는 그래프이다.
도 2는 제조예 1 또는 제조예 2 화합물에 의한 수면 개시 시간을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
(1) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; 및
(2) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드.
수면(sleep)은 유기체의 활동이 정적인 상태를 유지하면서 외부 자극에 대한 반응역치가 증가되는 것으로 유기체가 규칙적이고 반복적인 가역적인 상태로 정의한다. 수면의 생리적인 기능은 중추신경계의 항상성 회복, 에너지 저장, 체온 조절, 기억의 조정 등이 있으며 장기간 수면 박탈은 다양한 정신적인 문제들이 발생된다. 생리적인 상태를 기준으로 수면은 NREM(non-rapid eye movement)와 REM(rapid eye movement)로 구분되며 NREM은 대부분의 생리적 기능이 각성상태와 비교하여 맥박이나 호흡 등이 현저히 저하되며 REM은 각성상태와 유사하며 애무 활동적인 뇌기능의 발현이 특징이다. 일반적으로 수면 후 90분이 경과되면 NREM 수면에서 REM 수면 상태로 전환된다.
수면 장애(sleep disorders)는 일반적으로 성인의 1/3 정도가 일생 동안 한 번은경험하는 것으로 알려져 있다. 이러한 수면 장애는 증상에 따라 불면증(insomnia), 졸림(excessive somnolence), 수면-각성 일정 장애 등이 있다. 현재 임상에서는 미국 정신의학회에 분류한 수면 장애 분류법을 적용하여 원발성(일차성) 수면 장애, 다른 정신질환과 관련된 수면 장애, 기타 수면 장애로 분류한다. 원발성 수면 장애는 수면 이상(dyssomia)와 수면 수반증(paracomnia)로 구분하며 수면 이상은 불면증, 과다 수면증, 기면증(narcolepsy), 호흡 관련 수면 장애(수면 무호흡증), 일주기 리듬 수면 장애 등으로 세분하며 수면 수반증은 악몽, 야경증, 몽유증 등으로 세분화된다. 기타 수면 장애는 일반적으로 신체질환 또는 물질-유잘성 수면 장애이다. 불면증(insomnia)은 통상 수면 개시, 수면 유지 또는 이 2가지의 복합적인 형태로 나타난다. 그렇기 때문에 불면증을 평가하는데 있어서 수면 개시와 수면의 유지 시간이 가장 중요하다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 실시예 화합물 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 화합물은 농도 의존적으로 입면 시간을 감소시키거나 수면 지속 시간을 증가시킴으로써 수면 장애를 예방 또는 치료할 수 있고, 상기 수면 장애의 구체적인 질병명으로는 불면증, 기면증, 수면 중 이상행동, 과수면증 등이 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 일 측면은, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 실시예 화합물은 낮은 독성과 부작용으로, 높은 수면유도활성을 나타낼 수 있으므로, 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<
제조예
1> N-(5-(3-(3-
이소프로필우레이도
)페닐)-1H-
피라졸로[3,4-b]피리
딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드 제조
제조예 1의 화합물을 한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 제조하였다.
<
제조예
2> 4-(4-
메틸피페라진
-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-
b]피리딘-3-일)벤즈아미드 제조
제조예 2의 화합물을 한국 등록특허 10-1753654를 참조하여 제조하였다.
<
실시예
1> 수면유도활성 평가
<1-1> 실험 재료
(1) 실험동물 : Sprague Dawley (SD) rats (male, 5 weeks, Orient Bio, South Korea Inc.)
(2) 화합물 : 제조예 1, 제조예 2 화합물
(3) 용매 : 폴리에틸렌 글리콜 400 (SAMCHUN, Cat #:25322-68-3), D.W
<1-2> 실험 방법
(1) 실험동물 SD rat은 3일 동안 24℃(±1), 습도 56%(±0.5%) 환경에서 적응(adaptation)시킨 후 이상 행동이나 신체 이상 유무를 확인하여 실험 시작 하루 전 선별한다.
(2) 선별된 실험동물은 경구 투여 전 식품 상호작용(Food interaction)을 최소화하기 위해 2시간 이상 사료 공급을 제한하고, 음수는 제한하지 않는다.
(3) 선별된 동물은 제조예 1 또는 제조예 2 화합물을 30% PEG 400에 녹여 경구로 약물을 투여하였으며, Vehicle 그룹에 대해서는 30% PEG 400만 투여한다. 이때 투여 용량은 개체 체중에 따른 10㎕/g 으로 계산하여 투여하였다.
(4) 약물 투여 후 cage 안에서 동물의 이상행동 유무를 관찰한다.
(5) 30분 후 각 개체마다 독립된 챔버 속에 넣어 두어 5분간 적응 시간을 가진 후 관찰이 진행되었다. 보다 구체적으로, 30 분이 지난 후 서로 개체간 영향이 미치지 않는 6개의 구획으로 나눠진 챔버로 이동시켰으며, 약물을 투여하지 않은 Vehicle 그룹과 약물을 투여한 그룹을 동시에 관찰하였다. 시험은 30 분, 1 시간 계속해서 관찰하였다.
(6) 수면의 여부는 상대적인 정적 상태의 유지와 외부 자극에 대한 반응 역치 증가를 유지 여부 및 이와 관련된 동물의 행동의 반복적이며 규칙적인 행동 유무로 판단하였다. 외부 자극에 대한 반응은 본-프로이 필라멘트(von-Frey filament)를 사용하여 자극하였다.
(7) 수면 개시(sleep initiation)는 눈을 감고 정적 상태 유지가 개시된 시간을 측정하여 사용하였다.
(8) 본 실험은 NREM(non-rapid eye movement) 수면과 REM(rapid eye movement) 수면 구성되어 있는 생리적인 상태인 수면 중에서 일차적으로 NREM을 기준으로 분석하였다.
<1-3> 실험 결과
실험 결과를 도 1, 도 2에 나타내었다.
도 1은 제조예 1 또는 제조예 2 화합물에 의한 수면 유도율을 나타내는 그래프이고; 도 2는 제조예 1 또는 제조예 2 화합물에 의한 수면 개시 시간을 나타내는 그래프이다.
제조예 1 화합물의 경우, 4마리 중 3마리에서 수면 효과를 확인하였으며, 수면 개시 시간은 60분인 것으로 나타났다.
제조예 2 화합물의 경우, 4마리 중 2마리에서 수면 효과를 확인하였으며, 수면 개시 시간은 동일하게 60분인 것으로 나타났다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
화합물 500㎎
유당 100㎎
탈크 10㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화합물 500㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화합물 500㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화합물 500㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
화합물 100㎎
이성화당 10g
만니톨 5g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
Claims (4)
- 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(1) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; 및
(2) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 농도 의존적으로 입면 시간을 감소시키거나 수면 지속 시간을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 수면 장애는 불면증, 기면증, 수면 중 이상행동 및 과수면증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수면 장애인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
(1) N-(5-(3-(3-이소프로필우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; 및
(2) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)벤즈아미드.
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