MX2007006825A - Agente preventivo o terapeutico para trastorno del sueno. - Google Patents

Agente preventivo o terapeutico para trastorno del sueno.

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MX2007006825A
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MX2007006825A
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Keisuke Hirai
Masaomi Miyamoto
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

Una combinacion de (S)-N-[2-(1-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b ]furan-8-il)etil] -propionamida con una medicina capaz de prolongar un tiempo de sueno de onda lenta provee un agente preventivo o terapeutico para trastorno del sueno que induce sueno natural, acorta la latencia del sueno, incrementa el sueno profundo, es excelente en mantenimiento del sueno y asegura un tiempo de sueno apropiado.

Description

AGENTE PREVENTIVO O TERAPÉUTICO PARA TRASTORNO DEL SUEÑO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Casi todos los hipnóticos que se usan como un fármaco terapéutico para trastorno del sueño son compuestos de benzodiazepina o análogos de los mismos. Sin embargo, de conformidad con el análisis del electroencefalograma, el sueño inducido por hipnóticos de benzodiazepina es diferente del sueño natural . Aunque ritanserin, que es un antagonista de receptor de 5-HTA/2c/ es un fármaco efectivo para un tratamiento de enfermedades asociadas con ansiedad y depresión, recientemente ha llamado la atención como un fármaco para mejorar la calidad del sueño al incrementar el sueño profundo. El sueño inducido por ritanserin es más natural que el inducido por hipnóticos de benzodiazepina. Por lo tanto, como un fármaco para mejorar la calidad de sueño al incrementar el sueño profundo, la atención se enfoca en antagonista de receptor de 5-HT2A, antagonista de receptor de 5-HT2c, antagonista de receptor de 5-HT2A c, inhibidor de absorción de serotonina, modulador de Ref. 182608 GABA e inhibidor de absorción de GABA y similares. Por otra parte, (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida descrita en la publicación de patente 1 (de aquí en adelante, algunas veces referida como compuesto A) tiene una excelente acción agonística de melatonina, por lo tanto, ese compuesto es esperado como un agente preventivo o terapéutico extremadamente ventajoso para trastorno del sueño que induce sueño más natural que ritanserin anteriormente mencionado. Se desea que el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño tenga las propiedades de, por ejemplo, inducir sueño natural, tener una latencia de sueño corta, incrementar el sueño profundo (es decir, prolongar la duración del sueño de onda lenta) , mantener el sueño y asegurar la duración del sueño apropiada. [Publicación de patente 1] WO 97/32871 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que han de ser resueltos por la invención Un fármaco que tiene completamente las propiedades deseables antes mencionadas para un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño aún no se ha conocido.
Por ejemplo, de los resultados de prueba de los inventores de la presente invención, se ha encontrado que ritanserin incrementa el sueño, pero acorta la duración de sueño total.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño que induzca sueño natural, acorte la latencia del sueño, incremente el sueño profundo, sea excelente en el mantenimiento del sueño y asegure una duración de sueño apropiada.
Medios para resolver los problemas Como un resultado de estudios intensivos, los inventores de la presente encontraron que la latencia de sueño es acortada, el sueño profundo es incrementado, se obtiene un excelente mantenimiento del sueño, y la duración de sueño apropiada se puede asegurar mediante el uso de un fármaco al prolongar la duración del sueño de onda lenta en combinación con el compuesto A (como una combinación de fármacos, al combinar un agente o fármaco concomitante, o similar) , y como resultado de estudios adicionales, la presente invención se ha completado. Es decir, la presente invención provee: [1] Un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño que comprende una combinación de un fármaco para prolongar la duración de sueño de onda lenta y (S)-N-[2- (1, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il) etil] propionamida; [2] El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de conformidad con [1] antes mencionado, en donde el fármaco para prolongar la duración de sueño de onda lenta es por lo menos uno seleccionado de antagonista de receptor de 5-HT2A, antagonista de receptor de 5-HT2c, antagonista de receptor de 5-HT2A/2c/ inhibidor de absorción de serotonina, modulador de GABA e inhibidor de absorción de GABA; [3] El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de conformidad con [1] antes mencionado, en donde el fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta es por lo menos uno seleccionado de M-100907, ritanserin, trazodona, gabapentin, tiagabina, Org-50081 y eplivanserin; [4] El uso de un fármaco para prolongar la duración de sueño de onda lenta en combinación con (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etil] propionamida para la fabricación de un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño; y [5] Un método para prevenir y/o tratar trastorno del sueño, que comprende administrar a un mamífero que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y (S) -N- [2- (1, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] propionamida; etc .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una gráfica que muestra la acción del agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención sobre latencia de sueño. La figura 2 es una gráfica que muestra la acción de ritanserin sobre la duración del sueño. La figura 3 es una gráfica que muestra la acción del compuesto A sobre la duración del sueño. La figura 4 es una gráfica que muestra la acción del agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención sobre la duración del sueño. La figura 5 es la gráfica que muestra el cambio en etapa de vigilia después de la administración del fármaco. El eje vertical representa la duración (minutos) de la etapa de vigilia, y el eje horizontal representa el tiempo transcurrido (horas) . La figura 6 es una gráfica que muestra el cambio en la etapa de sueño de onda lenta después de la administración del fármaco. El eje vertical representa la duración (minutos) de la etapa de sueño de onda lenta, y el eje horizontal representa el tiempo transcurrido (horas) . La figura 7 es la gráfica que muestra el cambio en la duración del sueño total después de la administración del fármaco. El eje vertical representa la cantidad de sueño total (minutos) en 8 horas durante las cuales se lleva a cabo la medición.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos del fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta que se ha de usar en la presente invención incluyen antagonista de receptor de 5-HT2A/ antagonista de receptor de 5-HT2c, antagonista de receptor de 5-HT2A/2C/ inhibidor de absorción de serotonina, modulador de GABA e inhibidor de absorción de GABA. Como el antagonista de receptor de 5-HT2A, por ejemplo, se prefieren M-100907, Org-50081 y eplivanserin. M-100907 se puede producir por un método descrito, por ejemplo, en Medicinal Chemistry Research, 1996, 6 (pp. 1-10), o un método análogo al mismo. Org-50081 se puede producir por un método descrito, por ejemplo, en EP 0373998, o un método análogo al mismo. Además, eplivanserin se puede producir por un método descrito, por ejemplo, en WO 2005005410, o un método análogo al mismo. Como el antagonista de receptor de 5-HTA/2c, se prefiere, por ejemplo, ritanserin. Ritanserin se puede producir por un método descrito, por ejemplo, en J. Drugs Fut 1986, 11 (5), p. 391, o un método análogo al mismo. Como el inhibidor de absorción de serotonina, se prefiere, por ejemplo, trazodona (clorhidrato de trazodona) . Trazodona está comercialmente disponible (Bristol-Myers Squibb) . Como el modulador de GABA, se prefiere, por ejemplo, gabapentin. Gabapentin está comercialmente disponible (Pfizer) . Como el inhibidor de absorción de GABA, se prefiere, por ejemplo, tiagabina. Tiagabina está comercialmente disponible (Cephalon) . Estos fármacos para prolongar la duración del sueño de onda lenta se pueden usar solos, o como una combinación de 2 o más . El compuesto A que se ha de usar en la presente invención se puede producir por un método descrito, por ejemplo, en el ejemplo 11 de WO 97/32871, o un método análogo del mismo. En la presente especificación, los compuestos o fármacos pueden ser una forma libre o una sal o cualquier forma no hidratada o hidratada, o puede ser cualquiera de un racemato o un compuesto ópticamente activo, a menos que se indique otra cosa. La sal no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable, y ejemplos de la misma incluye una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido, y similar. Ejemplos preferibles de una sal con base inorgánica incluyen sales de metal alcalino tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de aluminio, sal de amonio y similares. Ejemplos preferibles de una sal con base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2 , 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina y N,N-dibenciletilendiamina y similares. Ejemplos preferibles de una sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Ejemplos preferibles de una sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos preferibles de una sal con aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos preferibles de una sal con aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico y similares . En el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención, todos los ingredientes activos pueden estar contenidos en una preparación, o cada uno o una parte de los ingredientes activos pueden ser combinados en preparaciones separadas. Es decir, el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención puede ser, por ejemplo (1) una sola preparación en donde los ingredientes activos, es decir, un fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y compuesto A se formulan, si se desea, con un vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado, etc., de conformidad con un método de producción conocido para formular preparaciones farmacéuticas, (2) preparaciones en donde cada uno de los ingredientes activos, es decir, un fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y compuesto A se formulan, si se desea, con un vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado, etc., para usarse en combinación (uso combinado) simultáneamente o en tiempos diferentes, o (3) un conjunto combinado (productos de equipo, etc.) de preparaciones en donde cada uno de los ingredientes activos se formula por separado apropiadamente con un excipiente por un método convencional . Las formas de dosis del agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención no están particularmente limitadas, y se prefiere una forma de dosis que pueda ser administrada oralmente a un paciente (por ejemplo, tabletas, granulos finos, cápsulas, granulos, etc.). Entre ellos, las tabletas, granulos finos y cápsulas son particularmente preferidos. Estas preparaciones de la presente invención pueden producirse por un método conocido como tal (el método descrito en la Japanese Pharmacopoeia (farmacopea japonesa) , etc.) o un método análogo al mismo, y un vehículo farmacológicamente aceptable usad convencionalmente se usa apropiadamente en una cantidad apropiada . El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención se puede usar de manera efectiva para prevenir y/o tratar trastorno del sueño (insomnio) de un mamífero (v.gr., humano, gato, perro, mono, etc . ) . Ejemplos del trastorno del sueño incluyen: (1) trastornos del sueño intrínsecos (v.gr., insomnio psicofisiológico) , trastornos del sueño extrínsecos y trastornos del ritmo circadiano (v.gr., síndrome de cambio de zona de tiempo (retraso por viaje en avión) , trastornos del sueño por turno de trabajo, patrón de vigilia de sueño irregular, síndrome de fase de sueño retardada, síndrome de fase de sueño avanzada, trastorno de vigilia del sueño que no es de 24 horas) ; (2 Iparasomnios; (3) trastornos del sueño asociados con trastornos médicos/psiquiátricos (v.gr., enfermedad pulmonar oclusiva crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por multiinfartos, esquizofrenia, depresión, trastornos de ansiedad) . Además, en la presente especificación, el trastorno del sueño (insomnio) incluye dificultad para dormir (insomnio de inicio de sueño) , despertar y vigilia durante el sueño (insomnio de mantenimiento de sueño) , despertar temprano en la mañana y una combinación de los mismos. Además, el compuesto A se puede usar de manera efectiva solo, es decir, sin combinarse con un fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta para prevenir y/o tratar trastorno del sueño (insomnio) de un mamífero (v.gr., humano, gato, perro, mono, etc.). Ejemplos del trastorno del sueño incluyen: (1) trastornos del sueño intrínsecos (v.gr., insomnio psicofisiológico) , trastornos del sueño extrínsecos y trastornos del ritmo circadiano (v.gr., síndrome de cambio de zona de tiempo (retraso por viaje en avión) , trastornos del sueño por turno de trabajo, patrón de vigilia de sueño irregular, síndrome de fase de sueño retardada, síndrome de fase de sueño avanzada, trastorno de vigilia del sueño que no es de 24 horas) ; (2 )parasomnios; (3) trastornos del sueño asociados con trastornos médicos/psiquiátricos (v.gr., enfermedad pulmonar oclusiva crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por multiinfartos, esquizofrenia, depresión, trastornos de ansiedad) . El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención tiene baja toxicidad y se puede administrar de manera segura oralmente a un mamífero tal como un humano. El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención se puede administrar antes de ir a dormir, en un momento de despertar durante la noche y/o en el momento de despertar temprano en la mañana según el tipo de trastorno del sueño antes mencionado (insomnio) . Además, de la misma manera, cuando el compuesto A se usa solo, la composición farmacéutica que contiene compuesto A se puede administrar antes de ir a la cama, en el momento de despertar durante la noche y/o en el momento de despertar temprano en la mañana según el tipo de trastorno del sueño antes mencionado (insomnio) . La dosis del agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención es variado según el sujeto al que se ha de administrar, la vía de administración, enfermedad, tipo de ingredientes activos que se han de usar y similares. Por ejemplo, la siguiente cantidad en términos de dosis de cada uno de los ingredientes se puede administrar por día en una sola dosis o en dosis divididas a un adulto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) de trastorno del sueño, y se prefiere que cada ingrediente s administre en combinación simultáneamente o en tiempos diferentes de 30 minutos a 3 horas. Cuando el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención comprende una combinación de fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y el compuesto A se usa, la dosis para los mismos se puede reducir en comparación con el caso en el que el fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y el compuesto A se usan solos, respectivamente. Por ejemplo, en el caso de un agente que comprende una combinación de un tipo de fármacos para prolongar la duración del sueño de onda lenta y el compuesto A, la dosis individual de compuesto A es usualmente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 16 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 10 mg. Además, la dosis individual del fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta se puede seleccionar en una cantidad apropiada según el tipo del fármaco, y es usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3,000 mg, y preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 900 mg. En cuanto a compuestos más específicos, la dosis individual de M-100907 es usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, y preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg. La dosis individual de ritanserin es usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, y preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg. La dosis individual de trazodona es usualmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, y preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg. La dosis individual de gabapentin es usualmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2,400 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,600 mg, y muy preferiblemente aún de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 900 mg. La dosis individual de tiagabina es usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, y preferiblemente de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 56 mg. La relación de combinación (relación de administración) del fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y compuesto A en el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención es usualmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 400:1, y preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente :1 (relación en peso) . En particular, cuando el fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta es gabapentin, la relación de combinación (relación de administración) de gabapentin y compuesto A es usualmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 400:1, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 400:1, muy preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 200:1, y muy preferiblemente aún de aproximadamente 80 a aproximadamente 120:1. Además, el agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de la presente invención se puede usar conjuntamente en combinación con otros ingredientes activos siempre que su propiedad ventajosa no sea sustancialmente interferida. Los otros ingredientes activos, fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y compuesto A se pueden mezclar de conformidad con un método conocido como tal para dar una composición farmacéutica (v.gr., tabletas, polvos, granulos, cápsulas (que incluyen cápsulas blandas) , líquidos, inyecciones, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.), y la composición obtenida se puede administrar, o las preparaciones formuladas por separados e pueden administrar al mismo sujeto simultáneamente o en tiempos diferentes de la misma manera que la preparación de la presente invención. La presente invención se describirá en detalle a través de los siguientes experimentos y ejemplos de preparación. Sin embargo, estos son apenas un ejemplo, y la presente invención no está limitada por los ejemplos, y se pueden hacer cambios sin apartarse del alcance de la presente invención. En los siguientes ejemplos, el compuesto A se preparó para usarse por un método descrito en WO 97/32871. Además, ritanserin se obtuvo de Sigma-Aldrich Co.
Experimento 1 Método 3 Macaca fascicularis hembras se usaron para el experimento. Los fármacos se administraron de conformidad con diseño cruzado. Los animales de prueba se operaron para colocar un electrodo para medir un electroencefalograma, y fueron naturalizados completamente a la jaula de prueba. Los animales de prueba se criaron bajo ciclos de luz-oscuridad de un periodo de 12 horas de luz y un periodo de 12 horas de oscuridad (el periodo de luz es de 6:00 a 18:00). La dosis del compuesto A fue de 0.3 mg/kg, y la dosis de ritanserin fue de 1 mg/kg, y éstos fueron suspendidos en solución de metilcelulosa al 0.5% para hacer una dosis de 1 ml/kg. Como control, se usó una solución de metilcelulosa de 0.5%. La administración se condujo oralmente con el uso de un catéter transnasal 5 a 10 minutos antes de la extinción (17:50-17:55).
Los aspectos de medición fueron electroencefalograma, movimiento ocular y potencial miogénico, y el comportamiento se observó mediante el uso de una cámara infrarroja. La medición se llevó a cabo durante 12 horas de luz apagada (18:00) a luz encendida (6:00). Con respecto a la condición de sueño y vigilia de los animales, la etapa del sueño se clasificó en vigilia, NREM de luz (etapa 1 y 2: sueño con luz, LS) , sueño de onda lenta (etapa 3 y 4: SWS) y sueño REM basado en estos resultados de conformidad con la clasificación internacional de encefalograma de sueño humano de Rechtschaffen and Kales (1968) . El análisis de datos se llevó a cabo para latencia del sueño y duración total del sueño en la noche. Esos resultados se muestran en las figuras 1 a 4.
Resultado Al administrar únicamente ritanserin, la latencia del sueño de LS se redujo de 18.7 minutos a 12.0 minutos y la latencia de sueño de SWS se redujo de 67.3 minutos a 39.3 minutos. Además, al interrumpirse la duración del sueño, SWS se incrementó de 152 minutos a 249 minutos, y una acción de incremento de sueño profundo se confirmó, pero se vio una tendencia a reducir la duración total del sueño de 602 minutos a 573 minutos (figura 2). Al administrar únicamente el compuesto A, la latencia del sueño de LS se redujo de 15.0 minutos a 13.3 minutos, y la latencia del sueño de SWS se redujo de 57.7 minutos a 31.3 minutos. Además, al interrumpirse la duración del sueño, SWS fue casi invariable, es decir, se redujo de 136 minutos a 135 minutos, y hubo una tendencia a incrementar ligeramente la duración total del sueño de 601 minutos a 610 minutos (figura 3). Cuando esos dos fármacos se usaron en forma conjunta, la latencia del sueño de LS se incrementó ligeramente de 10.3 minutos a 12.7 minutos. En este caso, se supone que el grupo de control de vehículo tuvo una latencia del sueño corta, y la latencia del sueño del grupo tratado con fármaco permaneció casi la misma que la de los grupos de control de vehículo probados antes. Al mismo tiempo, la latencia del sueño de SWS se redujo de 62.7 minutos a 33.3 minutos (figura 1). Además, al interrumpirse la duración del sueño, SWS se incrementó de 127 minutos a 200 minutos, una acción de incremento de sueño profundo se confirmó y la duración total del sueño se mantuvo de 599 minutos a 599 minutos (figura 4) . A partir de los resultados anteriores, se encontró que aungue ritanserin que tenía una acción de incrementar el sueño profundo prolonga la duración del sueño SWS, se ve una tendencia a reducir la duración total del sueño y al administrar únicamente el compuesto A se muestra una acción de inicio de aceleramiento de sueño sin cambiar la fase del sueño, y al usar ambos juntos, se puede obtener un perfil ideal de sueño en el cual mientras se acelera el inicio del sueño, la fase de sueño profundo se incrementa y la duración total del sueño /se mantiene. / Experimento 2 Efecto de uso combinado de compuesto A y gabapentin (GBP) sobre vigilia de sueño de gato Método 1. Implantación de un electrodo crónico Animales usados : se usaron 4 gatos siameses (comprados de Narc co.), 2 gatos europeos de pelo corto (comprados de Nisseken co. Ltd.) y 1 gato mestizo (comprado de Narc co . ) . Bajo anestesia con pentobarbital, se implantó el siguiente electrodo y similares. Un antibiótico se administró para prevenir infección bacteriana, y la domesticación a la jaula para medir electroencefalograma se inició de 3 a 4 días después de la operación. La medición de electroencefalograma se llevó a cabo después de 1 a 2 semanas de domesticación. • electrodo para registrar electroencefalograma en lóbulo frontal de corteza cerebral, lóbulo frontal de hipocampo • electrodo de electrooculograma en el hueso de la órbita • alambre de acero inoxidable para registrar electromiograma en músculo cervical dorsal 2. Grupo de administración de fármaco 1) Compuesto A (0.1 mg/kg) + vehículo (metilcelulosa al 0.5% en agua destilada) 2) Compuesto A (0.1 mg/kg) + gabapentin (10 mg/kg) Con el vehículo y fármacos que se han de administrar se llenó una cápsula (cápsula No. 1 de la farmacopea japonesa) , y se administró obligatoriamente por vía oral . Los grupos tratados estuvieron compuestos de 7 animales por un grupo, y se llevó a cabo la prueba cruzada. 3. Programa para administración y medición de electroencefalograma de sueño Después de fijar los electrodos para medición de aproximadamente 8:30 en la mañana, los gatos se colocaron en una caja de prueba. La administración se condujo por 9:55 a :05 en la mañana, y el electroencefalograma de sueño durante 8 horas después de la administración se midió. 4. Medición de electroencefalograma y análisis de electroencefalograma Los datos de electroencefalograma se obtuvieron mediante el uso de Synafit 2500 de NEC Saneisha. Sleep Sign Ver. 2.0 que es un programa para estudio de análisis del sueño de Kissei Comtec Co . LTD., se usó para análisis. Como parámetro característico, la onda d se fijó por la forma de onda derivada de la corteza y la onda ? se fijó por la forma de onda derivada del hipocampo. El análisis se llevó a cabo cada 20 segundos con el método de Si ...Entonces, mediante el uso de este parámetro, y se juzgaron automáticamente la vigilia, sueño de onda lenta (SWS) y sueño de REM (REM) . Además, después de completarse estos juicios automáticos, el juicio visual se condujo y el juicio se modificó cuando el juicio de la etapa de sueño fue aparentemente diferente. Además, la etapa juzgada como sueño de onda lenta se extrajo, el análisis de frecuencia se llevó a cabo y el espectro de potencia durante el sueño de onda lenta se calculó. a= EMG integral <100 ? Sí, vigilia i No 20< Delta % de tiempo <100 y 0< EMG integral <b ? Sí SWS i No 25< Teta % de tiempo <100 y 0< EMG integral <c ? Sí REM i No 3< onda rápida % de tiempo <100 —> Sí vigilia i No Etapa previa (juicio inmediatamente anterior del sueño) * los valores de a, b, c se deben determinar con un valor numérico apropiado para cada cuerpo.
. Análisis estadístico El método de una prueba cruzada de dos tratamientos, dos periodos, de paquete preclínico SAS se aplicó a análisis estadístico, y el caso en el que la relación de peligro fue *P<0.05 se juzgó como estadísticamente significativa.
Resultado Los cambios de cada etapa de sueño después de la administración de fármaco se mostraron en las figuras 5 a 7. En el grupo al que se administró únicamente el compuesto A, un incremento en duración de sueño de onda lenta de aproximadamente 4 horas a partir de 2 horas después de la administración se observó en comparación con el grupo de uso combinado con GBP (duración total de sueño de onda lenta: 124.9 minutos —> 142.1 minutos). Además, en el grupo de uso combinado con GBP, la duración total del sueño se incrementó significativamente en comparación con el grupo al que se administró únicamente compuesto A (figura 7). A partir de los resultados anteriores, se encontró que los efectos del uso combinado del compuesto A y GBP se observó que eran mucho más altos en términos de incremento en duración del sueño de onda lenta e incrementan en la duración total del sueño que los efectos de únicamente el compuesto A, y se puede obtener un buen perfil de sueño. Además, a partir del conocimiento acerca de la zona de tiempo en la cual se ve un efecto sobre el incremento en la duración del sueño de onda lenta, se observa un efecto inhibidor sobre el despertar durante el sueño .
Ejemplo de Preparación 1 (1) Ritanserin 10.0 g (2) Compuesto A 10.0 g (3) Lactosa 60.0 g (4) Almidón de maíz 35.0 g (5) Gelatina 3.0 g (6) Estearato de magnesio 2.0 g Una mezcla de ritanserin 10.0 g, compuesto A 10.0 g, lactosa 60.0 g y almidón de maíz 35.0 g se granuló a través de un tamiz de malla de 1 mm mediante el uso de una solución acuosa al 10% en peso de gelatina 30 ml (3.0 g como gelatina) , y los granulos se secaron a 40°C, y se hicieron pasar a través del tamiz nuevamente. Los granulos resultantes se mezclaron con estearato de magnesio 2.0 g, y la mezcla se comprimió. Las tabletas de núcleo resultantes son revestidas con azúcar mediante el uso de una suspensión de sacarosa, óxido de titanio, talco y goma arábiga en agua. Las tabletas revestidas se pulieron con cera de abeja amarilla para dar 1,000 tabletas revestidas.
Campo de Aplicación Industrial De conformidad con la presente invención, se provee un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño que induce sueño natural, acorta la latencia del sueño, incrementa el sueño profundo, es excelente en mantenimiento de sueño y asegura una duración de sueño apropiada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño caracterizado porque comprende una combinación de un fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y (S) -N- [2- (1, 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etil] -propionamida.
  2. 2. El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta es por lo menos uno seleccionado de antagonista de receptor de 5-HT2A, antagonista de receptor de 5-HT2c/ antagonista de receptor de 5-HT2A/2c, inhibidor de absorción de serotonina, modulador de GABA e inhibidor de absorción de GABA.
  3. 3. El agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta es por lo menos uno seleccionado de M-100907, ritanserin, trazodona, gabapentin, tiagabina, Org-50081 y eplivanserin.
  4. 4. El uso de un fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta en combinación con (S) -N- [2- (1 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-2H-indeno [5 , 4-b] furan-8-il) etil] -propionamida para la fabricación de un agente preventivo o terapéutico para trastorno del sueño.
  5. 5. Un método para prevenir y/o tratar trastorno del sueño, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de fármaco para prolongar la duración del sueño de onda lenta y (S) -N- [2- (1, 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [5, 4-b] furan-8-il) etil] -propionamida.
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