KR20010032009A - 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수면성 무호흡의 치료에 효과적인 미타자핀 화합물에 관한 것이다. 임의로, 이러한 미타자핀은 플루옥세틴과 같은 SSRI와 배합한다.

Description

수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법{USE OF MIRTAZAPINE FOR TREATING SLLEP APNEAS}

수면성 무호흡은 수면 중 호흡의 정지로서 정의된다. 수면성 무호흡은 수면 중 기류가 방해받는 기간을 수반하는, 다양한 심한 상태 및 이환 상태를 지닌 일련의 호흡 관련된 장애를 포함한다. 수면성 무호흡의 일상적인 분류는 기류가 중단된 기간 동안 호흡 노력의 존재 또는 부재에 따라 폐쇄성 무호흡, 중추성 무호흡 및 혼성 무호흡으로 구별된다. 가장 친숙한 무호흡인 폐쇄성의 수면성 무호흡 증후군의 경우에 있어서는, 환자의 상부 기도의 산발적 재발성 허탈이 수면 중에 일어난다. 허탈이 끝나는 경우, 코 및 입에서 공기 교환이 전혀 없고 호흡이 중단된다. 일상적인 결과로 수면으로부터 부분적인 각성과 정상적인 호흡으로 복귀가 이루어진다. 대부분의 실예에 있어서 환자는 이러한 무호흡 삽간 상태에 대한 어떠한 지식 또는 기억을 가지고 있지 않지만, 본인 스스로가 뚜렷한 이유도 없이 피로 및 낮 시간의 졸음으로부터 끊임없이 고통을 받고 있음을 알게 된다. 이러한 재발성 무호흡 삽간 상태는 결과로서 생기는 저산소혈증 및 단편적인 수면 때문에 심각한 신경계 및 심장계 결과들을 초래할 수 있다. 폐쇄성의 수면성 무호흡이 물리적 차단 장애이지만, 중추성의 수면성 무호흡은 신경학적 장애로서 정의되며, 보통 혈중 산소 포화도를 감소시키면서 수면 중에 모든 호흡 수고의 중지를 일으킨다. 양 유형의 무호흡의 작용은 매우 유사하다. 혼성 무호흡은 이러한 2 가지 유형의 조합 상태이다. 혼성의 수면성 무호흡의 삽간 상태는 보통 중추성 요소로 시작된 후, 자연적으로 폐쇄성 요소가 된다.

오늘날, 수면성 무호흡 증후군은 폭넓게 발생함에 따라 심각한 문제로서 간주되고 있으며, 효과적인 치료가 정말로 부족한 실정이다. 외과술적 및 기계적 개입(intervention)이 수면 중에 산소 투여 단계를 갖고 있는 치료법으로 제안되어 시도되고 있지만, 이들 중 어느 것도 매우 적합한 것으로 인식되고 있는 것은 없다. 사실 여러 종류의 호흡 흥분제, 테오필린, 항진정제 및 프로게스토겐은 수면성 무호흡을 치료하기 위해 사용되고 있지만, 이들 중 어떤 것도 매우 효과적이지 못하다는 것을 알게 되었다.

본 발명은 수면성 무호흡의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 수면성 무호흡에 효과적인 의약품을 제공하는데 있다. 이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효량의 미타자핀(mirtazapine)을 투여하는 단계를 포함하여 수면성 무호흡을 앓고 있는 동물, 예를 들면 인간 환자를 비롯한 포유 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 수면성 무호흡의 치료용 약제의 제조에 미타자핀을 사용하는 방법을 포함한다.

이론으로 정립하고자 하는 것은 아니지만, 출원인은 본 발명의 예기치 못한 잠재적 효과를 통해, 미타자판이 수면성 무호흡에 대한 효능의 원인이 되는 구체적 세로토닌성 프로필을 갖는 것으로 확신하고 있다.

과학 간행물[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 260 NO.2, pp. 917∼924(1992)]에서는 5-HT(세로토닌) 유도된 무호흡을 조절하는 수용체의 약리학적 특성이 마취된 래트에서 호흡 및 횡경막 신경 활성 시에 외인성 5-HT의 억제 효과를 연구하므로써 조사되었음을 언급하고 있다. 이 연구는 요즘 인식되고 있는 호흡에 있어서 세로토닌 수용체의 잠재적인 중요성을 주장하고 있으며, 5-HT 및 2-메틸-5-HT 자극된 중추성 무호흡이 선택적인 5HT₃길항 물질인 온단세트론(ondansetron)(GR 38032 F)에 의해 길항 작용을 받는다는 점을 지적하고 있다.

본 발명은 수면성 무호흡에 효과적인 의약품이 화합물 미타자핀을 기본으로 하여 제공된다는 발견에 있다. 이 화합물은 동시에 배합된 5HT2A, 5HT2C 및 5HT3 길항 물질이라는 효과에 결합되는 세로토닌성 길항 물질의 활성을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명은 수면성 무호흡의 치료용 의약품의 제조에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것인데, 놀랍게도 상기 화합물은 중추성 유형의 수면성 무호흡에 대한 치료제로서 유용할 뿐만 아니라 패쇄성 유형 및 혼성 유형의 수면성 무호흡에도 유용하다.

미타자핀은, 예를 들어 미국 특허 제4,062,848호에 공지되어 있다. 키랄성 중심부를 함유하고 있는 화합물인 미타자핀은 상이한 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 특정한 거울상 이성질체를 단독으로 사용하는 방법 또는 라세믹 혼합물 비롯하여 일정한 비율의 하나 이상의 부분입체 이성질체와의 혼합물로 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 산 부가 염(예, 염산, 푸마르산, 말레인산, 시트르산 또는 숙신산)과 같은 상기 화합물의 임의의 염을 들 수 있는데, 이들 산은 예시적인 것일 뿐 제한되지 않는다. 이들 화합물은 본 명세서에서 참고 인용하고 있는 미국 특허 제4,062,848호에 따라 제조할 수 있다.

바람직한 실시양태에 있어서, 전술한 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 배합한다. SSRI 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지되어 있는데, 이들은 1980년대 초반 이후로 이용할 수 있었다. 이러한 것들로는 지멜리딘, 플루옥세틴 및 플루복사민을 들 수 있다. 다른 SSRI의 예로는 시탈로프람, 세리클라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 세트랄린, 파록세틴 및 리톡세틴이 있다. SSRI는 당업자에게 공지되어 있으며, 해당 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 플루옥세틴 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 명세서에 참고 인용하고 있는 미국 특허 제4,314,081호에 따라 제조할 수 있다.

미타자핀의 추가 이점은, 항진정제 및 불안제거제의 특성도 갖는다는 점인데, 이것은 수면성 무호흡 환자가 앓고 있을 수 있는 부수적인 증후군을 극복하는데 도움을 줄 수 있다. 또한, 미타자핀은 일반적인 수면의 질을 향상시키는데, 이것은 최근까지도 수면성 무호흡의 치료에 의해 달성되지 않은 것이다.

본 발명에 따라 사용된 화합물은 0.01∼30 mg/kg(수용자 체중)/일의 투여량으로, 바람직하게는 0.1∼5 mg/kg(체중) 범위로 투여할 수 있다. 대부분의 실예에 있어서, 미타자핀의 투여량은 5∼45 mg/kg인 것이 바람직하고, 15∼30 mg/kg인 것이 보다 바람직하다. SSRI 투여량은 특정한 활성 물질의 효능 및 효과에 따라 다양할 수 있지만, 일반적으로 5∼300 mg/kg의 범위로 존재한다. 예를 들어, 시탈로프람 및 파록세틴은 40∼50 mg의 투여량이 적당한 한편, 플루복사민 및 세트랄린의 투여량은 200∼300 mg/일이 적당하다. 일반적으로, 인간에게 투여하는데 SSRI 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 적당한 투여량은 0.01∼50 mg/kg(수용자 체중)/일의 범위, 바람직하게는 0.1∼3 mg/kg(수용자 체중)/일의 범위로 존재한다. 바람직한 SSRI로는 플루옥세틴인데, 이 플루옥세틴은 폐쇄성 유형 및 혼성 유형의 수면성 무호흡의 치료에 매우 효과적인 약제를 제공하는 최선의 선택으로서 미타자핀 형태의 상기 바람직한 투여량과 함께 0.01∼10 mg/kg(수용자 체중)/일의 범위, 바람직하게는 0.1∼1 mg/kg(수용자 체중)/일의 범위 내에 있는 투여량으로 투여된다.

본 발명에 따른 화합물을 동물, 예를 들면 인간을 비롯한 포유 동물에게 치료 용도로 투여하는 수면성 무호흡의 치료 방법은, 비경구 투여, 경구 투여 또는 직장 투여를 비롯한 모든 방법을 사용하여 통상적인 방식으로 수행할 수 있다. 투여에 있어서는, 형태 또는 경구 투여 단위(예, 정제 또는 캅셀제)가 바람직하다. 의약품을 제조하는데 전술한 화합물을 사용하는 본 발명에 따른 방법에 있어서, 화합물은 투여하고자 하는 방법에 따라 모든 종류의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합할 수 있다. 바람직한 경구 투여 방법의 경우에는, 활성 화합물이 과립제 또는 정제를 제조하는 조성물 중에 공지된 방식으로 함유되어 있다.

″투여 단위″라는 용어는, 일반적으로 소정의 효과를 생성시킬 수 있도록 계산된 활성 물질의 선결정된 양을 각각 함유하는 인간 용도의 단일 투여 용량으로서 적합한 물리적인 불연속 단위, 실예를 들면 정제, 환제, 분말제, 좌제, 캅셀제 등을 의미한다.

이러한 투여 단위를 제조하기 위한 방법 및 조성물은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 정제 및 환제를 제조하기 위한 통상적인 기법은 표준적인 참고 문헌, 즉 겐나로 등의 문헌{[Remington's Pharmarceutical Sciences, 18판, 맥킹 출판사(1990), 특히 8장: 약학 제제 및 이들의 제조] 참조}에 설명되어 있다. 투여 단위, 예를 들면 정제를 제조하기 위해서는 통상적인 첨가제(예, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등)의 사용도 고려해야 한다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 저해하지 않은 한 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 하나 이상으로 조성물에 사용할 수 있다. 조성물에 투여할 수 있는 적합한 담체는 적당한 양으로 사용되는 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다. 락토오스는 바람직한 담체이다. 담체의 혼합물을 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 투여 단위의 제조는 추가 설명 없이도 당업자에 공지된 표준 약학적 방법을 포함할 수 있다.

시험 실시예

본 발명에 따른 화합물의 효능은, 6 시간 동안 수면, 호흡 및 혈압을 관찰하므로써 성인 스프라그-달웨이 래트에 있어서 미타자핀(0.05∼25 mg/kg의 범위)의 투여 효과를 연구하므로써 시험하였다. 이것은 허용된 생리학적 동물 모델{몬티 등의 문헌[Pharmacol. Biochem.Behav., 51, pp. 125∼131(1995)] 참조}에 따른 것이다. 래트 모델에서 수면성 무호흡의 미타자핀에 의한 효과적인 억제는 인간에 있어서 유사한 효능을 나타내었다.

Claims (7)

1. 수면성 무호흡의 치료용 약제의 제조에 미타자핀(mirtazapine) 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법.
2. 제1항에 있어서, SSRI를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여용 투여 단위인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 치료적 유효량의 미타자핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 동물의 수면성 무호흡을 치료하는 방법.
5. 제4항에 있어서, SSRI를 추가로 투여하는 것인 방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 동물은 인간인 것인 방법.
7. 제4항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여는 경구 방식으로 실시하는 것인 방법.