JPH02282328A - 陽性の筋変力作用を有する医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 第２位で置換された、式（Ｉ）の５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール、その３Ｈ−互変異性体、光学的
対掌体又は生理的に許容し得る付加塩が、有用な薬理特
性、特ｊこ、抗ウイルス性、インターフェロン誘導活性
及び抗潰瘍活性、心臓血管に対する活性、すなわち、強
心性、血圧降下作用及び抗血液凝固活性を有することが
、ヨーロッパ特許第０００８３９１号に開示されている
。

■ （式中Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキル基、ヒドロキ
シフェニル又はメトキンフェニル基を示す。） 用語“心臓血管に対する活性′″とは、心臓及び血管に
作用する活性を示すことを意図するものと定義されてお
り、この活性は、例えば、抗血液凝固活性、心臓血管活
性及び血圧に対する作用により証明されるものである。

これらの薬理学的特性に照らして、ヨーロッパ特許第０
００８３９１号に記載の化合・物、その３Ｈ−互変異性
体、光学的対掌体、又はその無機酸又は有機酸との生理
的に許容し得る付加塩は、慢性心不全又は慢性狭心症の
治療、及び／又は動脈血栓閉塞症及び動脈閉塞性疾患の
防止及び潰瘍の治療、ウィルス及びウィルス疾患との戦
いに適当である。

したがって、前記化合物の慢性心不全の治療薬としての
使用は、心臓血管活性に基づき、動脈血栓閉塞症及び動
脈閉塞性疾患においては、その抗血液凝固活性、特に、
血小板活性に基づくものである。

さらに、本発明の先行文献ではないが、ヨーロンパ公開
公報第０３３０５２号は、本明細書記載の式（Ｉ）のベ
ンズイミダゾール及びβ−ブロッカーの組合せ、及びそ
れが心臓に対し虚血効果を有することを開示している。

また、β−ブロンカーは、心筋にまだ疾患が及んでいな
い虚血性心臓病治療に優れた効果示すものとしてこれま
でに使用されていることが知られているが、近年、慢性
心不全において心臓の緊張を緩和し、血液循環機能を改
善するために、βブロッカ−を使用することが試みられ
ている。

心臓の収縮力減少を伴うある臨床像、例えば、種々の原
因によって生じる心不全において（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ　
　５５巻　９Ａ−１４Ａ　（１９８５）参照）、β−ブ
ロッカーは、動物試験及び臨床試験の双方で望ましくな
い陰性の筋変力作用を示した。

これに対し、式（Ｉ＞の前記ベンズイミダゾールとβ−
ブロッカーを組合せると、後者の陰性の筋変力作用をな
くすことができたばかりでなく、さらに、物理的ストレ
ス下での心臓機能の改善をもたらした。この発見は驚く
べきものであり、身体的ストレスがかかっている間、交
換神経系活性の増加を介して心臓機能の生理的機能の増
加がある。交換神経系活性のこの増加した機能は、βブ
ロッカ−が活性である場合にはもはやいかなる作用をも
有しない。陽性の筋変力作用物質は、安静条件下で、β
−ブロッカーの陰性の筋変力作用を補償することができ
る。しかしながら、β−ブロックキングを行っている開
に身体的ストレスに対し、心臓機能の反動的な適応が陽
性の筋変力作用によって回復する、と予言することはで
きない。

したがって、本発明は、相乗作用を有する新規な医薬組
成物であって、β−ブロッカー及び前記式（Ｉ）のベン
ズイミダゾール、その３Ｈ−互変異性体、光学的対掌体
又は生理的に許容し得る付加塩を含む組成物、その製造
及び使用、この種のシナシスト作用を有する混合物を使
用して陽性の筋変力作用を有する医薬組成物を製造する
ことに関する。

好ましい式（１）のベンズイミダゾールは、式（Ｉ）中
のＲが、メチル、２−ペンチル、４−メトキンフェニル
又は４−ヒトつキシフェニル基、特に、式（Ｉ）のベン
ズイミダゾールで、式中のＲが、４−メトキシフェニル
又は４−ヒドロキシフェニル基を有するものであるか、
その３Ｈ−互変異性体、光学的対掌体及び生理的に許容
し得る付加塩である。

また、β−ブロッカーの例としては、アテノロール、メ
トプロロール、ピンドロール、ペンブトローノペプロパ
ノロール、カラゾロール、アルプレノロール、ブプラノ
ロール、ビンプロロール、メピンドロール、メチブラノ
ローノベベタキソローノヘアセブトロール、ナドローノ
ペソクロールブニトロローノペチモロール及びオキプレ
ノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）がある。

特に好ましい医薬用の組合せは、二つの活性物質が同様
の半減期を有するようなものであり、２−（４−メトキ
シフェニル）−５−（５−メチル３−オキソ−４，５−
ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾ
ール（化合物Ａ）及びアテノロール、ベクキソロール、
メトプロロール、チモロール、ナドロール又はプロパノ
ロールのようなβ−ブロッカーからなる組合せ、又は２
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ピリタジニル）
−ベンズイミダゾール（化合物Ｂ）及びメトプロロール
又はピンドロールのようなβ−ブロッカーからなる組合
せが好ましい。これらの最初の組合せは、経口投与に特
に適しており、二番目の組合せは、静脈投与に適してい
る。

本発明の作用を得るために、式（Ｉ）の化合物を成人に
対して一回あたりＯ，ｌから１０．０　ｍｇの間、好ま
しくは１．０ないし２．５　ｍｇの間で、−日１回ない
し２回投与する。

一方、本発明に従って使用されるβ−ブロッカーは作用
の強弱があるので、単回投与量はかなり多様なものとな
ってもよい。該単回投与量は、例えば１又は２の単回投
与量に分割して、アテノロールの場合に一日あたり２５
ないし１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ、メトプロロー
ルの場合には５０ないし１５０ｍｇ、好ましくは１００
ｍｇ、チモロールの場合には５ないし１５ｍｇ、好まし
くは５ないし１０ｍｇ、ナドロールの場合には２５ない
し８０ｍｇ、好ましくは３０ないし６０ｍｇ、及びプロ
パノロールの場合には５０ないしｌＱＯｍｇ、好ましく
は５０ｍｇとすればよ５）。

式（１）のベンズイミダゾールとβ−ブロッカーを含む
本発明による新規な組合せを、化合物Ａとアテノロール
の組合せを一例として研究した。

身体的負荷に対しての心臓機能の反射適合変化への影響 イヌ（雑種、両性、体重２２ないし３２ｋｇ）を０．２
ｄ／ｋｇのポラミウ゛エツト（Ｐｏｌａｍｉｖｅｔ）と
０．０５祿／ｋｇのコンベレン（Ｃｏｍｂｅ　１ｅｎ）
の組み合わせで前処置した。気管内挿管した後に、該動
物を１％ハロタン、２４％Ｄ２及び７５％Ｎ２０の混合
物中で呼吸させた。殺菌条件下に胸郭を左側の第５肋間
部位まで切開しケーニヒベルグ圧力計を心臓先端の棒状
切開部を通して左心室内に導入した。該圧力計を左心室
内の圧力を測定するように固定し、ケーブルを引き出し
て胸郭を閉じた。手術後に該動物を２力月間回復させ、
その間にトレッドミルに慣れさせた。

試験方法 トレッドミルを継続することにより（トレンドミルの速
度：　００−２−４−６−８ｋ／時）上記のイヌに身体
的負荷を、各段階の負荷を３分間持続しつつ増加させな
がら与えた。第一試験は対照値を得るた杓に行い、一方
、第二試験は試験物質を静脈内投与した後に行った。上
記の試験全体を通して左心室内の圧力を測定し、ＬＶ−
ｄｐ／ｄｔｆｉａや　（心臓収縮力の測定）とともに心
拍数を記録した。以下の表に測定値を示す。

物　質　投与量 ｉ、　Ｖ、　（ｍｇ／ｋｇ） 対照 化合物へ　〇、３ 対照 アテノロール ０．１ 対照　・・ ＾／アテノロール ０、３１０．１ しＶ−ｄｐ／ｄｔ、ａ、　　　　　　（ｍｍｔ１ｇ／ｓ
）安静　試験中最大負荷＜８Ｈｍ／ｈ） １．８８±０．１３　　　２．９８±０，２０３．４０
±０．１８　　　４．７７±０．１８１．９８士１２０
　　　２．８８±０．１９１．８８±０．１６　　　２
．１５±０．１７１．９５±０．１５　　　３．２８±
０．２１２．５７±０．１４　　　４．１８±０．２０
本発明により使用される化合物は耐容性が良好である。

従って、例えば化合物Ａは以下の急性毒性を有する。

物質 Ｄ５０ ｉ、ｖ、　　ｍｇ／ｋｇ ７２（ラット） ＞　１００　＜ラット） ｐ、ｏ、ｍｇ／ｋｇ ６００（マウス） 本発明による組合せにおいて使用されるβ−ブロッカー
は文献既知であり、治療量での耐容性が良好である。

本発明により使用される組合せも耐容性が良好であり、
従って、例えば化合物Ａとアテノロールの組合せに使用
される投与量では有毒の副作用は全く観測されなかった
。

医薬としての使用のためには上記の活性物質を、例エバ
コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリ
スクリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリ
ビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノ
ール、水／グリセロール、水／ソルビトーノベ水／ポリ
エチレンクリコール、プロピレングリコール、セチルス
テアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若
シくハハードファット等の脂肪物質等の常用の不活性担
体及び／または希釈剤の１以上と処方して手錠若しくは
コーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤、ドロップ
剤、アンプル剤、シロップ剤若しくは座剤等の常用の公
定処方物を製造することができる。

以下の例は本発明を具体的に説明するためのものである
。

実施例１ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ヒリタジニル）
−ベンズイミダゾール１．Ｏｍｇ及びアテノロール５０
．０　ｍｇを含む錠剤組成： （０１）活性物質　　　　　１．００ｍｇ（０２）アテ
ノロール　　　　　　　　　５０．　ＯＯｍｇ（０３）
ラクトース　　　　　　　　　４７．００ｍｇ（０４）
コーンスターチ　　　　　　　　７０．　ＯＯｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン　　　　　　８．００ｍｇ（
０６）アエロジル　　　　　　　　３．　ＯＯｍｇ（０
７）ステアリン酸マグネシウム　　　　１．００ｍｇ１
８０、０Ｏｎ＋ｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径３＋＋
＋ｎ＋の錠剤となるよう圧縮した。

実施例２ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール０．５ｍｇ及びアテノロール５０
、Ｏｍｇを含む錠剤組成： （０１）活性物質　　　　　０．５０ｍｇ（０２）アテ
ノロール　　　　　　　　　５０．００ｍｇ（０３）ラ
クトース　　　　　　　　　４７．　ＯＯｍｇ（０４）
コーンスターチ　　　　　　　　？０．　ＯＱ＋ｎｇ（
０５）ポリビニルピロリドン　　　　　　８．００ｍｇ
（０６）アエロジル　　　　　　　　３．　ＯＯｍｇ（
０７）ステアリン酸マグネシウム　　　１．００ｍｇ１
８０．００ｍｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６〉及び（０７）を加えて混合し、直径３ｍｍ
の錠剤となるよう圧縮した。

実施例３ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ヒＩＪ　ｆジニ
ル）−ベンズイミダゾール１．０　ｍｇ及びナドロール
３０．０　ｍｇを含む錠剤組成： （０１）活性物質　　　　　　　　１．００ｍｇ（０２
）ナドロール　　　　　　　　　　３０．００ｍｇ（０
３）ラクトース　　　　　　　　　　６７、０ｈ＋ｇ（
０４）コーンスターチ　　　　　　　　７０．　ＯＯｍ
ｇ（０５）ポリビニルピロリドン　　　　　　８．　Ｏ
Ｏｍｇ（０６）アエロジル　　　　　　　　　　　３．
　ＯＯｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム　　　１
．００ｍｇ１８０、０Ｏｎ＋ｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分げ
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径３ｎ＋
＋ｎの錠剤となるよう圧縮した。

実施例４ ２−（４−メトキシフェニル）　−５−＜５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６＝ピリタジニ
ル）−ベンズイミダゾール１．０　ｍｇ及びナドロール
６０．０　ｍｇを含む錠剤組成 （０１）活性物質　　　　　　　　１．　ＯＯｍｇ（０
２）ナドロール　　　　　　　　　　　６０．００ｍｇ
（０３）ラクトース　　　　　　　　　　３７．　ＯＯ
ｍｇ（０４）コーンスターチ　　　　　　　　７０．０
０ｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン　　　　　　８．
００ｍｇ（０６）アエロジル　　　　　　　　　　　３
．００ｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム　　　１
．００ｍｇ１８０、００ｍｇ 調製方法 （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径３ｍｍ
の錠剤となるよう圧縮した。

実施例５ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．３ｍｇ及びプロパツール抑
制剤５０．０　ｍｇを含むカプセル剤組成：　（溶融温
度９０℃） カルナウバワックス　　　　　　　　１９．００ｍｇス
テアリルアルコール　　　　　　１１０．００＋ｎｇプ
ロパノロール　　　　　　　５０．００ｍｇ分散した活
性物質　　　　　　　　　１．００ｍｇ１８０、００ｍ
ｇ 調製方法： 分散液を適当な容器中に噴霧した。このスプレーノズル
は、直径が３００〜８００μｍの飛沫が生じるように選
ばなければならない。飛沫は自由落下カウンター中の約
５〜８℃に冷却した空気流に移動して凝固した。このよ
うにして得たスプレー材料を、ステアリン酸マグネシウ
ム１ｍｇと混合し、サイズ３の硬ゼラチンカプセルに封
入した。

実施例６ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．、　Ｏｍｇ及びメトプロロ
ール抑制剤１００．０　ｍｇを含むカプセル剤組成：　
（溶融温度９０℃） カルナウバワックス　　　　　　　　２０．００ｍｇス
テアリルアルコール　　　　　　　５９．００ｍｇメト
プロロール　　　　　　　１００．００ｍｇ分散した活
性物質　　　　　　　　　１．００ｍｇ１８０、　ｏｏ
ｍｇ 調製方法 分散液を適当な容器中に噴霧した。このスプレーノズル
は、直径が３００〜８００μｍの飛沫が生じるように選
ばなければならない。飛沫は自由落下カウンター中の約
５〜８℃に冷却した空気流に移動して凝固した。このよ
うにして得たスプレー材料に、ステアリン酸マグネシウ
ム１　ｍｇを混合し、サイズ３の硬ゼラチンカプセルに
封入した。

実施例７ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ７ｉびチモロール１
０．０　ｍｇを含む錠剤組成： （０１活性物質　　　　　　　　１．００ｍｇ（０２チ
モロール　　　　　　　　　　１０゜ＯＯｍｇ（０３ラ
クトース　　　　　　　　　　５１．　ＯＯｍｇ（０４
コーンスターチ　　　　　　　　５０．　ＯＯｍｇ（０
５ポリビニルピロリドン　　　　　　５．　ＯＯｍｇ（
０６アエロジル　　　　　　　　　　　２．　ＯＯｍｇ
（０７）ステアリン酸マグネシウム　　　１．００ｍｇ
１２０、００ｍｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径７■の
錠剤となるよう圧縮した。

実施例８ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ビリダジニル）
−ベンズイミダゾール１．　Ｏｍｇ及びベタキソロール
ｌ　Ｏ，Ｏｍｇを含む錠剤組成： （０１活性物質　　　　　　　　１．００ｆｆ１ｇ（０
２ベタキソロール　　　　　　　　１０．　ＯＯｍｇ（
０３ラクトース　　　　　　　　　　５１．００ｍｇ（
０４コーンスターチ　　　　　　　　５０．００ｍｇ（
０５ポリビニルピロリドン　　　　　　５．００ｍｇ（
０６アエロジル　　　　　　　　　　　２．　ＯＯｍｇ
（０７ステアリン酸マグネシウム　　　１．００ｍｇ１
２０、００ｍｇ 調製方法； （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径７ｍｍ
の錠剤となるよう圧縮した。

実施例９ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール１．　Ｏｍｇ及びメトプロロール
１００．０　ｍｇを含む錠剤組成： （０１活性物質　　　　　　　　１．００ｍｇ（０２メ
トプｏｏ−ル　　　　　　　　１００．００ｍｇ（０３
ラクトース　　　　　　　　　　　２７．００ｍｇ（０
４コーンスターチ　　　　　　　　８０．００＋ｎｇ（
０５ポリビニルピロリドン　　　　　　８．　ＯＯｍｇ
（０６アエロジル　　　　　　　　　　　３．　ＯＯｍ
ｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム　　　１．００ｍ
ｇ２２０、００ｍｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７〉を加えて混合し、直径９ｍｍ
の錠剤となるよう圧縮した。

実施例１０ ２−（４−メトキンフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１、Ｏｍｇ及びチモロール５．
０　ｍｇ、を含む錠剤組成： （０１活性物質　　　　　　　　１．００ｍｇ（０２チ
モロール　　　　　　　　　　５．００ｍｇ（０３ラク
トース　　　　　　　　　　５６．　ＯＯｍｇ（０４コ
ーンスターチ　　　　　　　　５０．００ｍｇ（０５ポ
リビニルピロリドン　　　　　　５．００ｍｇ（０６）
アエロジル　　　　　　　　　　　２．００ｍｇ（０７
）ステアリン酸マグネシウム　　　１．００ｍｇ１８０
．００ｍｇ 調製方法： （０１）〜（０４）の物質を一緒に混合し、エタノール
に溶解した（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥、篩い分け
し、（０６）及び（０７）を加えて混合し、直径７ｍｍ
の錠剤となるよう圧縮した。

実施例１１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール−ヒドロクロライド１．　Ｏｍ
ｇ及びメトプロロール５．０　ｍｇを含むアンプル剤 組成： （０１）活性物質　　　　　１．００ｍｇ（０２）メト
プロロール　　　　　　　　　５．００ｍｇ（０３）マ
ンニトール　　　　　　　　１００．　ＱＯｍｇ＜０４
）ＩＮ塩酸（ｐＨ２，４調製用）　　　約２．４μ１（
０５）注射用水を加えて　　　　　　　２０遊調製方法
： （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶かし、塩酸を
用いてｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過し、２遊のアンプ
ルに移した。１２０℃で２０分間滅菌を行った。

実施例１２ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−＜５メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール−ヒト０クロライド１．　Ｏｍ
ｇ及びピンドロール０．４　ｎ＋ｇを含むアンプル剤 組成 （０１）活性物質　　　　　１．　ＯＯｍｇ（０２）ピ
ンドロール　　　　　　　　　　０．４．ＯｆＩｌｇ（
０３）マンニトール　　　　　　　　１００．００ｍｇ
（０４）ＩＮ塩酸（ｐＨ２，７調製用）　　　約２．２
μβ（０５）注射用水を加えて　　　　　　　２０ｍ調
製方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶かし、塩酸を
用いてｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過し、２ｍｌのアン
プルに移した。１２０℃で２０分間滅菌を行った。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ベンズイミダゾール及びβ−ブロッカーとともに
   担体及び／又は他の添加剤よりなる混合物をベースとす
   る、陽性の筋変力作用を有する医薬組成物であって、ベ
   ンズイミダゾールが下記一般式（ I ）で表わされる化
   合物、その３Ｈ−互変異性体、光学的対掌体又は生理的
   に許容し得る付加塩であり、かつ相乗効果を生じる量の
   β−ブロッカーを含有することを特徴とする前記医薬組
   成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは、炭素原子数１〜５のアルキル基、ヒドロキ
   シフェニル又はメトキシフェニル基を示す。）
2. （２）式中のＲが、メチル、２−ペンチル、４−メトキ
   シフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基である、式（
   I ）のベンズイミダゾールを含む、請求項（１）記載
   の組成物。
3. （３）式中のＲが、４−メトキシフェニル又は４−ヒド
   ロキシフェニル基である、式（ I ）のベンズイミダゾ
   ールを含む、請求項（１）記載の組成物。
4. （４）式中のＲが、４−メトキシフェニル基である、式
   （ I ）のベンズイミダゾールを含む、請求項（１）記
   載の組成物。
5. （５）式中のＲが、４−ヒドロキシフェニル基である、
   式（ I ）のベンズイミダゾールを含む、請求項（１）
   記載の組成物。
6. （６）請求項（１）〜（５）記載の式（ I ）のベンズ
   イミダゾールの１回当たりの投与量が０．１〜１０ｍｇ
   、好ましくは１〜２．５ｍｇである請求項（１）〜（５
   ）の何れか１項に記載の組成物。
7. （７）β−ブロッカーとして、アテノロール、メトプロ
   ロール、ピンドロール、ペンブトロール、プロパノロー
   ル、カラゾロール、アルプレノロール、ブプラノロール
   、ビソプロロール、メピンドロール、メチプラノロール
   、ベタキソロール、アセブトロール、ナドロール、ソタ
   ロール、ブニトロロール、チモロール又はオキプレノロ
   ールを含む請求項（１）〜（６）の何れか１項に記載の
   組成物。
8. （８）β−ブロッカーとして、アテノロール、ベタキソ
   ロール、メトプロロール、チモロール、ナドロール、又
   はプロパノロールを含む請求項（４）又は（６）項記載
   の組成物。
9. （９）β−ブロッカーとして、メトプロロール又はピン
   ドロールを含む請求項（５）又は（６）項記載の組成物
   。
10. （１０）請求項（１）〜（５）記載の化合物とβ−ブロ
    ッカーを、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤中で一
    体に混合することを特徴とする、請求項（１）〜（９）
    の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法。