JPH01254627A - 医薬組成物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンズイミダゾールまたはそれとβ−遮断薬
もしくは徐脈剤との組み合わせを有効成分とする医薬組
成物に関する。
もしくは徐脈剤との組み合わせを有効成分とする医薬組
成物に関する。
欧州特許（ＥＰ）−Ｂ−０００８３９１号明細書には、
とりわけ、有用な薬理学的性質、特に抗ウイルス性、イ
ンターフェロン誘導及び抗潰瘍作用の他に、心臓血管活
性、即ち強心性、血圧降下性及び／または抗血栓性活性
を有する式（１）（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル
基、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニル基を示
す） の２位が置換された５−（５−メチル−３−オキソ−４
，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイ
ミダゾールが開示されている。
とりわけ、有用な薬理学的性質、特に抗ウイルス性、イ
ンターフェロン誘導及び抗潰瘍作用の他に、心臓血管活
性、即ち強心性、血圧降下性及び／または抗血栓性活性
を有する式（１）（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル
基、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニル基を示
す） の２位が置換された５−（５−メチル−３−オキソ−４
，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイ
ミダゾールが開示されている。
用語「心臓血管作用」は、心臓及び心臓血管への作用と
定義され、これは現在の段階においては抗血栓性、強心
性効果及び血圧への作用があげられる。
定義され、これは現在の段階においては抗血栓性、強心
性効果及び血圧への作用があげられる。
このような薬理学的性質を考慮すると、ＥＰ−Ｂ−００
０８３９１号明細書に記載の化合物、その３Ｈ互変異性
体、その光学的に活性な対掌体及び無機または有機酸と
の生理学的に許容され得る酸付加塩は、潰瘍の治療並び
にウィルス及びウィルス性疾患との戦いの他にも、慢性
心不全または狭心症の治療及び／または動脈血栓塞栓症
及び動脈閉塞疾患の予防のための使用に適している。
０８３９１号明細書に記載の化合物、その３Ｈ互変異性
体、その光学的に活性な対掌体及び無機または有機酸と
の生理学的に許容され得る酸付加塩は、潰瘍の治療並び
にウィルス及びウィルス性疾患との戦いの他にも、慢性
心不全または狭心症の治療及び／または動脈血栓塞栓症
及び動脈閉塞疾患の予防のための使用に適している。
従ってこれらの化合物の慢性心不全における治療剤とし
ての用途は、動脈血栓塞栓症及び閉塞症の場合における
これらの抗血栓活性、特に血小板活性のみならず、これ
らの強心作用に基づくものである。
ての用途は、動脈血栓塞栓症及び閉塞症の場合における
これらの抗血栓活性、特に血小板活性のみならず、これ
らの強心作用に基づくものである。
本発明らは、上記化合物が、上記の血行力学的及び抗血
栓性活性とは全く別に、心臓における抗虚血効果及びそ
れによる心臓保護活性を有することを見出した。
栓性活性とは全く別に、心臓における抗虚血効果及びそ
れによる心臓保護活性を有することを見出した。
従って、本発明は、上記の式Ｉの化合物の心臓への新規
な抗虚血活性、特に心筋梗塞の予防及び治療、特に急性
心筋梗塞の漠散における用途及びその目的に適した薬物
の製造方法に関する。
な抗虚血活性、特に心筋梗塞の予防及び治療、特に急性
心筋梗塞の漠散における用途及びその目的に適した薬物
の製造方法に関する。
本発明はさらに、上記式夏の化合物及び相乗効果をもた
らすような量で含まれるβ−遮断薬または徐脈剤を担体
及び／またはその他の添加剤とともに含む混合物に基づ
く心筋梗塞の予防または急性心筋梗塞、特に急性心筋梗
塞の渙散療法における治療に用いられる医薬組成物に関
する。
らすような量で含まれるβ−遮断薬または徐脈剤を担体
及び／またはその他の添加剤とともに含む混合物に基づ
く心筋梗塞の予防または急性心筋梗塞、特に急性心筋梗
塞の渙散療法における治療に用いられる医薬組成物に関
する。
好適な化合物は、式Ｉ中、Ｒがメチル、２−ペンチル、
４−メトキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基
である化合物、特に、式■中Ｒが４−メトキシフェニル
または４−ヒドロキシフェニル基である化合物、その３
Ｈ互変異性体、その光学的に活性な対掌体及びその生理
学的に許容され得る酸付加塩である。
４−メトキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基
である化合物、特に、式■中Ｒが４−メトキシフェニル
または４−ヒドロキシフェニル基である化合物、その３
Ｈ互変異性体、その光学的に活性な対掌体及びその生理
学的に許容され得る酸付加塩である。
β−遮断薬の例としては、アテノロール、メトプロロー
ル、ピンドロール、ペンブトロール、プロパノロール、
カラゾロール、アルプレノロール、ブプラノロール、ピ
ップロロール、メビンドロール、メチプラノロール、ベ
タキソロール、アセブトロール、ナドロール、ソタロー
ル、プニトロロール、チモロール及びオキシブレノロー
ルが挙げられ、徐脈剤の例としては、エタフェノン、プ
ロパフェノン、ベラパミル、力゛ロバミル、アニパミル
、ジルシアゼム；１−（７，８−ジメトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノコ−
プロパン（化合物Ｅ）のようなＥＰ−Ａ−０’０６５２
２９号明細書に記載の化合物；３− （（Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン
−３−イル）−メチル）−７，８−ジメトキシ−１，３
゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−
２−オンのようなＥＰ−Ａ−０２２４７９４号明細書に
記載の化合物； ３− ［（Ｎ−（２−ナフチル−２）
−エチル）−ピペリジル−３）−メチル）−７，８−ジ
メトキシ−２−オキソ−１゜３．４．５−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンズアゼピン、３− ［： （Ｎ−（２
−（５−メチル−６＝メトキシ−ナフチル−２）−エチ
ル）−ピペリジル−３）−メチル］−７．８−ジメトキ
シ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２８
−３−ベンズアゼピン、３−Ｃ２−（Ｎ−（２−（６−
メドキシーナフチルー２）−エチル）−ピペリジル−２
）−エチル］−７．８−ジメトキシ−２−オキソ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン
、２− ［（Ｎ−（２−（６−メドキシーナフチルー２
）−エチル）−へキサヒドロ−アゼピニル−３）−メチ
ル〕−６゜７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２−［（Ｎ−
（２−（ナフチル−２）−エチル）−へキサヒドロ−ア
ゼピニル−３）−メチル’］−６．７−メチレシジオキ
シー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン、２− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ
−フェニル）−エチル）−ピペリジル−３）−メチル）
−６，７−シメチルー１．２，３．４−テトラヒドロ−
イソキノリン、２− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシ−フェニル）−エチル）−ピペリジル−３）−メチ
ルクー６．フーシメチルー１−オキソ−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−イソキノリン、２−（（Ｎ−（３−（
４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジル
−３）−メチル］−６．７−シメチルー１−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、３− （
（Ｎ−（４−（チエニル＝２）−ブチル）−ピペリジル
−３）−メチル〕＝７，８−ジメトキシ−２−オキソ−
１，３，４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン、３− （（Ｎ−（２−（ベンゾ［ｂ）フリル−２
）−エチル）−ピペリジル−３）−メチル〕−７゜８−
ジメトキシ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン及び３− （（Ｎ−（２
−（ベンゾ（ｂ）−チエニル−３）−エチル）−ピペリ
ジル−３）−メチル〕−７゜８−ジメトキシ−２−オキ
ソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズ
アゼピンのような１９８７年７月２５日の西独特許出願
第Ｐ３７１７５６１．０号明細書記載の化合物が挙げら
れる。
ル、ピンドロール、ペンブトロール、プロパノロール、
カラゾロール、アルプレノロール、ブプラノロール、ピ
ップロロール、メビンドロール、メチプラノロール、ベ
タキソロール、アセブトロール、ナドロール、ソタロー
ル、プニトロロール、チモロール及びオキシブレノロー
ルが挙げられ、徐脈剤の例としては、エタフェノン、プ
ロパフェノン、ベラパミル、力゛ロバミル、アニパミル
、ジルシアゼム；１−（７，８−ジメトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノコ−
プロパン（化合物Ｅ）のようなＥＰ−Ａ−０’０６５２
２９号明細書に記載の化合物；３− （（Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン
−３−イル）−メチル）−７，８−ジメトキシ−１，３
゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−
２−オンのようなＥＰ−Ａ−０２２４７９４号明細書に
記載の化合物； ３− ［（Ｎ−（２−ナフチル−２）
−エチル）−ピペリジル−３）−メチル）−７，８−ジ
メトキシ−２−オキソ−１゜３．４．５−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンズアゼピン、３− ［： （Ｎ−（２
−（５−メチル−６＝メトキシ−ナフチル−２）−エチ
ル）−ピペリジル−３）−メチル］−７．８−ジメトキ
シ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２８
−３−ベンズアゼピン、３−Ｃ２−（Ｎ−（２−（６−
メドキシーナフチルー２）−エチル）−ピペリジル−２
）−エチル］−７．８−ジメトキシ−２−オキソ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン
、２− ［（Ｎ−（２−（６−メドキシーナフチルー２
）−エチル）−へキサヒドロ−アゼピニル−３）−メチ
ル〕−６゜７−メチレンジオキシ−１−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、２−［（Ｎ−
（２−（ナフチル−２）−エチル）−へキサヒドロ−ア
ゼピニル−３）−メチル’］−６．７−メチレシジオキ
シー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン、２− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ
−フェニル）−エチル）−ピペリジル−３）−メチル）
−６，７−シメチルー１．２，３．４−テトラヒドロ−
イソキノリン、２− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシ−フェニル）−エチル）−ピペリジル−３）−メチ
ルクー６．フーシメチルー１−オキソ−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−イソキノリン、２−（（Ｎ−（３−（
４−メトキシ−フェノキシ）−プロピル）−ピペリジル
−３）−メチル］−６．７−シメチルー１−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、３− （
（Ｎ−（４−（チエニル＝２）−ブチル）−ピペリジル
−３）−メチル〕＝７，８−ジメトキシ−２−オキソ−
１，３，４゜５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン、３− （（Ｎ−（２−（ベンゾ［ｂ）フリル−２
）−エチル）−ピペリジル−３）−メチル〕−７゜８−
ジメトキシ−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン及び３− （（Ｎ−（２
−（ベンゾ（ｂ）−チエニル−３）−エチル）−ピペリ
ジル−３）−メチル〕−７゜８−ジメトキシ−２−オキ
ソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズ
アゼピンのような１９８７年７月２５日の西独特許出願
第Ｐ３７１７５６１．０号明細書記載の化合物が挙げら
れる。
好適な薬物の組み合わせは、両活性物質が同等の半減期
を有するものであり、例えば、２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
（化合物Ａ）及びβ−遮断薬、例えばアテノロール、ベ
タキソロール、メトプロロール、チモロール、ナドロー
ルもしくはプロパノロール、または徐脈剤、例えばジル
チアゼム、１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４゜５
−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ〕プロパン
（化合物Ｅ）もしくは３−（（Ｎ−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル
）−メチル〕−７．８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンか
らなるものまたは、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２
Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール（化合物
Ｂ）及びβ−遮断薬、例えばメトプロロールもしくはピ
ンドロールまたは徐脈剤、例えばジルチアゼム、１−（
７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−アミノコ−プロパン（化合物Ｅ）も
しくは３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）
−７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンからなるものが
ある。
を有するものであり、例えば、２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
（化合物Ａ）及びβ−遮断薬、例えばアテノロール、ベ
タキソロール、メトプロロール、チモロール、ナドロー
ルもしくはプロパノロール、または徐脈剤、例えばジル
チアゼム、１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４゜５
−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノ〕プロパン
（化合物Ｅ）もしくは３−（（Ｎ−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル
）−メチル〕−７．８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンか
らなるものまたは、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２
Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール（化合物
Ｂ）及びβ−遮断薬、例えばメトプロロールもしくはピ
ンドロールまたは徐脈剤、例えばジルチアゼム、１−（
７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−アミノコ−プロパン（化合物Ｅ）も
しくは３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）
−７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラヒドロ
−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンからなるものが
ある。
化合物Ａ及びそれとの組み合わせは、特に経口投与に適
しており、−労化合物Ｂ及びそれとの組み合わせは、静
脈内投与に特に適している。
しており、−労化合物Ｂ及びそれとの組み合わせは、静
脈内投与に特に適している。
弐Ｉの化合物の成人への単位投与量は、０．１〜１０、
Ｏｎｃｇであり、好適には１．０〜２．５ ｍｇであり
、１日当り１回または２回の投与で本発明による活性を
達成できる。
Ｏｎｃｇであり、好適には１．０〜２．５ ｍｇであり
、１日当り１回または２回の投与で本発明による活性を
達成できる。
これに対して、本発明によって使用されるβ−遮断薬ま
たは徐脈剤の単位投与量は、それらの異なる薬効に基づ
いてかなり変化させてもよい。１日当りの投与量は、例
えばアテノロールについては、２５〜１００ｍｇ、好ま
しくは５０ｍｇであり、メトプロロールについては５０
〜１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇであり、チモロー
ルについては５〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇで
あり、ナドロールについては２５〜８０ｍｇ、好ましく
は３０〜６０ｍｇであり、プロパノロールについては５
０〜１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇであり、ジルチア
ゼムについては６０〜３００ｍｇ、好ましくは１８０ｍ
ｇであり、１−（７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５
−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノコ−プロパ
ン（化合物Ｅ）については１〜２０ｍｇ、好ましくは２
〜１０ｍｇであり、３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル
）−メチル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンに
ついては０６１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍ
ｇであり、１回または２回の投与に分割して投与するこ
とができる。
たは徐脈剤の単位投与量は、それらの異なる薬効に基づ
いてかなり変化させてもよい。１日当りの投与量は、例
えばアテノロールについては、２５〜１００ｍｇ、好ま
しくは５０ｍｇであり、メトプロロールについては５０
〜１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇであり、チモロー
ルについては５〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇで
あり、ナドロールについては２５〜８０ｍｇ、好ましく
は３０〜６０ｍｇであり、プロパノロールについては５
０〜１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇであり、ジルチア
ゼムについては６０〜３００ｍｇ、好ましくは１８０ｍ
ｇであり、１−（７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５
−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン
−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−エチル）−アミノコ−プロパ
ン（化合物Ｅ）については１〜２０ｍｇ、好ましくは２
〜１０ｍｇであり、３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル
）−メチル）−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンに
ついては０６１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍ
ｇであり、１回または２回の投与に分割して投与するこ
とができる。
新規に発見された抗虚血性活性は、例えばＡ＝２− （
４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベ
ンズイミダゾール、 Ｂ＝２− （４−ヒドロキシフェニル） −５−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピ
リダジニル）−ベンズイミダゾール、 Ｃ＝２−メチル−５−（５−メチル−３−オキソ−４，
５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール及び Ｄ＝３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−
７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン について、下記の方法に従って行なった。
４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベ
ンズイミダゾール、 Ｂ＝２− （４−ヒドロキシフェニル） −５−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピ
リダジニル）−ベンズイミダゾール、 Ｃ＝２−メチル−５−（５−メチル−３−オキソ−４，
５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール及び Ｄ＝３− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−
７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン について、下記の方法に従って行なった。
１、虚血／再潅流モデルにおける梗塞の大きさへの影響
ウサギ（ロシア種、両性のもの、体重２〜２．５ｋｇ）
をベンドパルビクールの１回投与（４０〜６０ｍｇ／ｋ
ｇ腹膜内）、及び次いで長時間の点滴（１０マイクロｇ
／ｋｇ／時）により麻酔した。体温を３８℃に維持した
。気管内挿管後、動物に５０％０□及び５０％Ｎ２の混
合物を一定圧力で吸わせた。血液ガス及び血液ｐＨを血
液ガス分析装置（ＡＢＬ−２、放射計）により監視した
。左心室における圧力を測定するために、頚動脈を通し
て圧力変換器を左心室へ挿入した。大動脈中の圧力は、
大腿動脈を経て挿入したカテーテルを用いて測定した。
をベンドパルビクールの１回投与（４０〜６０ｍｇ／ｋ
ｇ腹膜内）、及び次いで長時間の点滴（１０マイクロｇ
／ｋｇ／時）により麻酔した。体温を３８℃に維持した
。気管内挿管後、動物に５０％０□及び５０％Ｎ２の混
合物を一定圧力で吸わせた。血液ガス及び血液ｐＨを血
液ガス分析装置（ＡＢＬ−２、放射計）により監視した
。左心室における圧力を測定するために、頚動脈を通し
て圧力変換器を左心室へ挿入した。大動脈中の圧力は、
大腿動脈を経て挿入したカテーテルを用いて測定した。
胸郭を左側の第５肋間の位置で切開した後、左側下行冠
状動脈を６０分間縛り、その後その冠状動脈を再び開い
た。３０分間の再潅流後に、動脈を同じ位置で再び閉め
、普通に潅流された心筋をパテントブルー（左心房へ注
射）で染色した。その後心臓を３つの片に切断し、これ
まで染色されず、虚血性であった組織をトリフェニルテ
トラゾリウムにより、緩衝液中で染色した。
状動脈を６０分間縛り、その後その冠状動脈を再び開い
た。３０分間の再潅流後に、動脈を同じ位置で再び閉め
、普通に潅流された心筋をパテントブルー（左心房へ注
射）で染色した。その後心臓を３つの片に切断し、これ
まで染色されず、虚血性であった組織をトリフェニルテ
トラゾリウムにより、緩衝液中で染色した。
心筋の残存部位は赤レンガ色に染まり、他方、死滅組織
は青白く見えた。心筋の断片をその後撮影し、表面積を
コンピューター内蔵面積測定装置を用いて測定した。
は青白く見えた。心筋の断片をその後撮影し、表面積を
コンピューター内蔵面積測定装置を用いて測定した。
３０〜６０分間の平衡時間後に、試験物質を静脈内注射
し、次いで１０分後に、上記冠動脈を閉めた。抗虚血性
活性を有する物質は、実験終了時に梗塞を起こす虚血性
心筋の比率を減少させた。
し、次いで１０分後に、上記冠動脈を閉めた。抗虚血性
活性を有する物質は、実験終了時に梗塞を起こす虚血性
心筋の比率を減少させた。
下記の表に得られた値を示す。
Ａ ０．５ｍｇ／ｋｇ
３４Ａ＋アテノロール ０．５＋０．３ｍｇ／ｋｇ
１７Ａ＋Ｄ ０．５＋０．１ｍｇ／
ｋｇ １６対 照
４４アテノロール ０．３
ｍｇ／ｋｇ ６３２、左冠状動脈の回旋技の
繰り返された全閉塞後の心筋の副杆による残留潅流−・
の影響 イヌ（両性のモングレス、体重２０〜３０ｋｇ）にモル
ヒネ（１ｍｇ／ｋｇ皮下投与）を前投薬し、ベンドパル
ビタール（２０ｍｇ／ｋｇを１回投与した後、８ｍｇ／
ｋｇを長時間点滴した）で麻酔した。体温を加熱パッド
を用いて３８℃に維持した。気管内挿間後に、動物に２
５％０□と７５％Ｎ、Ｏの混合物を与えた。左心室圧を
微小圧力変換器を用いて測定し、一方大動脈内の圧力を
大腿動脈を経て挿入したカテーテルを用いて測定した。
３４Ａ＋アテノロール ０．５＋０．３ｍｇ／ｋｇ
１７Ａ＋Ｄ ０．５＋０．１ｍｇ／
ｋｇ １６対 照
４４アテノロール ０．３
ｍｇ／ｋｇ ６３２、左冠状動脈の回旋技の
繰り返された全閉塞後の心筋の副杆による残留潅流−・
の影響 イヌ（両性のモングレス、体重２０〜３０ｋｇ）にモル
ヒネ（１ｍｇ／ｋｇ皮下投与）を前投薬し、ベンドパル
ビタール（２０ｍｇ／ｋｇを１回投与した後、８ｍｇ／
ｋｇを長時間点滴した）で麻酔した。体温を加熱パッド
を用いて３８℃に維持した。気管内挿間後に、動物に２
５％０□と７５％Ｎ、Ｏの混合物を与えた。左心室圧を
微小圧力変換器を用いて測定し、一方大動脈内の圧力を
大腿動脈を経て挿入したカテーテルを用いて測定した。
左第５肋間内に胸郭を開いた後に、左冠状動脈の回旋技
を切開し、電磁流量計の測定ヘッド部をその回りに設置
した。放射性ミクロスフェアを注射するために（潅流の
局部測定）、左心房にカニュールを挿入した。対照試料
は、６ｍｌ！／分の流速で２分間にわたって左大腿動脈
を通して得た。血流力学的データをＩＦＤポリグラフを
用いて記録した。
を切開し、電磁流量計の測定ヘッド部をその回りに設置
した。放射性ミクロスフェアを注射するために（潅流の
局部測定）、左心房にカニュールを挿入した。対照試料
は、６ｍｌ！／分の流速で２分間にわたって左大腿動脈
を通して得た。血流力学的データをＩＦＤポリグラフを
用いて記録した。
試験方法
３０分間の平衡期の後、回旋技を一回に４分間で、３０
分間の間隔をおいて６同量じた。その４分間の間、潅流
の局部測定を行なった。回旋技の供給域の潅流は、冠動
脈の副杆血管によって左右される。特に虚血の危険性が
ある心筋の心内膜下層を用いて、副杆潅流の評価を行な
った。第三の閉塞の流量レベルを物質投与前の対照値と
して採用した。
分間の間隔をおいて６同量じた。その４分間の間、潅流
の局部測定を行なった。回旋技の供給域の潅流は、冠動
脈の副杆血管によって左右される。特に虚血の危険性が
ある心筋の心内膜下層を用いて、副杆潅流の評価を行な
った。第三の閉塞の流量レベルを物質投与前の対照値と
して採用した。
下記表に、測定結果を示す。
Ａ １０
＋ ８５Ａ ３０
＋１００Ｂ ９
５ ＋１８２Ｃ１０＋ １ ’０１ Ｃ３０＋１７８ Ｂ＋７テノトル ９５ ＋ ３００
＋１９２８＋Ｄ ９５＋１００
＋２６２アテノロール ３００ − ４
Ｄ １００ ＋ ６７対
照 −５本発明
に従って用いられる化合物は、許容性が高く、例えば化
合物Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは下記の急性毒性を有していた。
＋ ８５Ａ ３０
＋１００Ｂ ９
５ ＋１８２Ｃ１０＋ １ ’０１ Ｃ３０＋１７８ Ｂ＋７テノトル ９５ ＋ ３００
＋１９２８＋Ｄ ９５＋１００
＋２６２アテノロール ３００ − ４
Ｄ １００ ＋ ６７対
照 −５本発明
に従って用いられる化合物は、許容性が高く、例えば化
合物Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは下記の急性毒性を有していた。
Ａ ７２（ラット） ６００（マウス）Ｂ
＞１００（ラット） Ｄ ５０（マウス）７２０（マウス）Ｅ
８９（マウス） １３５０（マウス）本発明によっ
て組み合わせて用いられるβ−遮断薬及び徐脈剤の毒性
は文献により公知であり、治療上の投与量においては許
容性がある。
＞１００（ラット） Ｄ ５０（マウス）７２０（マウス）Ｅ
８９（マウス） １３５０（マウス）本発明によっ
て組み合わせて用いられるβ−遮断薬及び徐脈剤の毒性
は文献により公知であり、治療上の投与量においては許
容性がある。
上記したように、式■の化合物、その３Ｈ互変異性体、
光学的に活性な化合物及び生理学的に許容され得る酸付
加塩は、心臓保護活性を有しており、従って、場合によ
りβ遮断薬または徐脈剤と合わせて、心筋梗塞の予防及
び治療において、特に急性心筋の漠散、例えばｔ−ＰＡ
、ｒｔ−ＰＡ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ
を用いる漠散における付加的療法としての使用に適して
いる。
光学的に活性な化合物及び生理学的に許容され得る酸付
加塩は、心臓保護活性を有しており、従って、場合によ
りβ遮断薬または徐脈剤と合わせて、心筋梗塞の予防及
び治療において、特に急性心筋の漠散、例えばｔ−ＰＡ
、ｒｔ−ＰＡ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ
を用いる漠散における付加的療法としての使用に適して
いる。
薬学的用途に対して、上記の活性物質は、■またはそれ
以上の不活性慣用担体及び／または希釈剤、例えばトウ
モコシデンプン、ラクトース、グルコース、微品性セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グ
リセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、セチルステアリルアル
コール、カルボキシメチルセルロール、または油性物質
、例えば硬脂肪と一緒に、素錠、コーティング錠、カプ
セル、粉剤、懸濁液、滴剤、アンプル、シロップまたは
坐剤などの慣用のガレノス処方物中に加えることができ
る。
以上の不活性慣用担体及び／または希釈剤、例えばトウ
モコシデンプン、ラクトース、グルコース、微品性セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グ
リセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、セチルステアリルアル
コール、カルボキシメチルセルロール、または油性物質
、例えば硬脂肪と一緒に、素錠、コーティング錠、カプ
セル、粉剤、懸濁液、滴剤、アンプル、シロップまたは
坐剤などの慣用のガレノス処方物中に加えることができ
る。
以下実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール２ｍｇを含有するカプセル 組成 （０１）活性物質 ２．ＯＯｍｇ（
０２）ラクトース ９５．ＯＯｍｇ（
０３））ウモロコシデンプン ４０．ＯＯｍｇ（０
４）エーロシル（Ａｅｒｏｓ ｉ ｌ） ２
．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０５）までを−諸に混合し、次いで
サイズ４のカプセル中に充填した。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール２ｍｇを含有するカプセル 組成 （０１）活性物質 ２．ＯＯｍｇ（
０２）ラクトース ９５．ＯＯｍｇ（
０３））ウモロコシデンプン ４０．ＯＯｍｇ（０
４）エーロシル（Ａｅｒｏｓ ｉ ｌ） ２
．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０５）までを−諸に混合し、次いで
サイズ４のカプセル中に充填した。
実施例２
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾールを含有し、分割用切欠部を有す
る錠剤 組成 （０１）活性物質 ２．５０ｍｇ（
０２）ラクトース ５９．５０ｍｇ（
０３））ウモロコシデンブン ５０ 、 ＯＯｍｇ
（０４）ポリビニルピロリドン ５． ＯＯｍｇ
（０５）エーロシル ２．００ｍｇ（
０６）ステアリン酸マグネシウム −シ則頚１２０．０
０ｍｇ 製造方法 活性物質（Ｏｌ）から（０３）を−緒に混合し、エタノ
ール中の（０４）の溶液を用いて顆粒化し、乾婉し、篩
にかけ、（０５）及び（０６）と混合し、次いで圧縮し
て７重重径の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾールを含有し、分割用切欠部を有す
る錠剤 組成 （０１）活性物質 ２．５０ｍｇ（
０２）ラクトース ５９．５０ｍｇ（
０３））ウモロコシデンブン ５０ 、 ＯＯｍｇ
（０４）ポリビニルピロリドン ５． ＯＯｍｇ
（０５）エーロシル ２．００ｍｇ（
０６）ステアリン酸マグネシウム −シ則頚１２０．０
０ｍｇ 製造方法 活性物質（Ｏｌ）から（０３）を−緒に混合し、エタノ
ール中の（０４）の溶液を用いて顆粒化し、乾婉し、篩
にかけ、（０５）及び（０６）と混合し、次いで圧縮し
て７重重径の錠剤の形態とした。
実施例３
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１ｍｇを含有するコーティング
錠 組成 （０１）活性物質 １．００ｍｇ（
０２）ラクトース ６１．００ｍｇ（０
３））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０
４）ポリビニルピロリドン ５ 、００ｍｇ（０
５）エーロシル ２．００ｍｇ製造方
法 物質（０１）から（０３）を−緒に混合し、エタノール
中の（０４）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０５）及び（０６）と混合し、次いで圧縮して７
璽璽径のコアの形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１ｍｇを含有するコーティング
錠 組成 （０１）活性物質 １．００ｍｇ（
０２）ラクトース ６１．００ｍｇ（０
３））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０
４）ポリビニルピロリドン ５ 、００ｍｇ（０
５）エーロシル ２．００ｍｇ製造方
法 物質（０１）から（０３）を−緒に混合し、エタノール
中の（０４）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０５）及び（０６）と混合し、次いで圧縮して７
璽璽径のコアの形態とした。
その後そのコアを慣用の方法によって、コーティング剤
を使用してコーティングした。
を使用してコーティングした。
実施例４
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．Ｏｍｇとアテノロール５０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）アテノロール ５０ 、 ＯＯｍｇ
（０３）ラクトース ４７．ＯＯｍｇ
（０４））ウモロコシデンプン ７０．ＯＯｍｇ（
０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ（０
６）エーロシル ３．００ｍｇ製造方
法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８１Ｍ径
の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．Ｏｍｇとアテノロール５０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）アテノロール ５０ 、 ＯＯｍｇ
（０３）ラクトース ４７．ＯＯｍｇ
（０４））ウモロコシデンプン ７０．ＯＯｍｇ（
０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ（０
６）エーロシル ３．００ｍｇ製造方
法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８１Ｍ径
の錠剤の形態とした。
実施例５
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール０．５ ｍｇ及びアテノロール
５０．５ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 ０．５０ｍｇ（
０２）アテノロール ５０．ＯＯｍｇ（０
３）ラクトース ４７．５０ｍｇ（０
４））ウモロコシデンプン ７０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ（０６）
エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合して、エタノー
ル中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩に
かけ、（０６）＋ （０７）と混合し、圧縮して８韻径
の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール０．５ ｍｇ及びアテノロール
５０．５ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 ０．５０ｍｇ（
０２）アテノロール ５０．ＯＯｍｇ（０
３）ラクトース ４７．５０ｍｇ（０
４））ウモロコシデンプン ７０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ（０６）
エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合して、エタノー
ル中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩に
かけ、（０６）＋ （０７）と混合し、圧縮して８韻径
の錠剤の形態とした。
実施例６
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びナドロール３
０．０ｍｇを含有する錠剤組成 （Ｏｌ）活性物質 １ 、 ＯＯｍ
ｇ（０２）ナドロール ３０． ＯＯ
ｍｇ（０３）ラクトース ６７、ＯＯ
ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ７０．ＯＯｍ
ｇ（０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ
（０６）エーロシル ３．０抛ｇ製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液により顆粒化し、乾燥し、篩にかけ
、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８１ｍ径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びナドロール３
０．０ｍｇを含有する錠剤組成 （Ｏｌ）活性物質 １ 、 ＯＯｍ
ｇ（０２）ナドロール ３０． ＯＯ
ｍｇ（０３）ラクトース ６７、ＯＯ
ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ７０．ＯＯｍ
ｇ（０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ
（０６）エーロシル ３．０抛ｇ製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液により顆粒化し、乾燥し、篩にかけ
、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８１ｍ径の
錠剤の形態とした。
実施例７
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びナドロール６０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．００ｍｇ（
０２）ナドロール ６０．００ｍｇ（
０３）ラクトース ３７．００ｍｇ（０
４）トウモロコシデンプン ７０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ（０６）
エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（Ｏｌ）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８龍径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びナドロール６０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．００ｍｇ（
０２）ナドロール ６０．００ｍｇ（
０３）ラクトース ３７．００ｍｇ（０
４）トウモロコシデンプン ７０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ（０６）
エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（Ｏｌ）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して８龍径の
錠剤の形態とした。
実施例８
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２）１−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びプロパノロ
ール遅延剤５０．０ ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ１９．００ｍｇ及びステアリルアルコール
１１０．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、プロパノロ
ール５０．００ｍｇを分散させ、ステアリン酸マグネシ
ウム１． ＯＯｍｇを加えて１８０．００ｍｇとした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２）１−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びプロパノロ
ール遅延剤５０．０ ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ１９．００ｍｇ及びステアリルアルコール
１１０．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、プロパノロ
ール５０．００ｍｇを分散させ、ステアリン酸マグネシ
ウム１． ＯＯｍｇを加えて１８０．００ｍｇとした。
製造方法
分散液を適当な装置中に噴霧した。３００〜８００マイ
クロメーターの径の小滴が形成されるようなダイを選択
すべきである。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に
対して自由落下させて凝固させた。このようにして得ら
れた噴霧物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合
し、サイズ３の硬ゼラチンカプセル中に充填した。
クロメーターの径の小滴が形成されるようなダイを選択
すべきである。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に
対して自由落下させて凝固させた。このようにして得ら
れた噴霧物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合
し、サイズ３の硬ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例９
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びジルチアゼム
遅延剤１２０．０ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ２９．００ｍｇ及びステアリルアルコール
１８０．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、ジルチアゼ
ム１２０．００ｍｇを分散させ、ステアリン酸マグネシ
ウム１．００ｍｇを加えて３３０．００ｍｇとした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びジルチアゼム
遅延剤１２０．０ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ２９．００ｍｇ及びステアリルアルコール
１８０．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、ジルチアゼ
ム１２０．００ｍｇを分散させ、ステアリン酸マグネシ
ウム１．００ｍｇを加えて３３０．００ｍｇとした。
製造方法
分散液を適当な装置中に噴霧させた。ダイは３００〜８
００マイクロｍの径の小滴が生成されるように選択する
べきである。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に対
して自由落下させて凝固させた。このようにして得られ
た噴霧された物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと
混合して、サイズ１の硬ゼラチンカプセル中に充填した
。
００マイクロｍの径の小滴が生成されるように選択する
べきである。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に対
して自由落下させて凝固させた。このようにして得られ
た噴霧された物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと
混合して、サイズ１の硬ゼラチンカプセル中に充填した
。
実施例１０
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びメトプロロール
遅延剤１００．０ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ２０． ＯＯ…ｇ及びステアリルアルコー
ル５９．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、メトプロロ
ール１００．００ｍｇを分散させ、次いでステアリン酸
マグネシウム１．００ｍｇを加えて１８０．００ｍｇと
した。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びメトプロロール
遅延剤１００．０ｍｇを含有するカプセル 組成 カルナバロウ２０． ＯＯ…ｇ及びステアリルアルコー
ル５９．００ｍｇの溶融液（９０℃）中に、メトプロロ
ール１００．００ｍｇを分散させ、次いでステアリン酸
マグネシウム１．００ｍｇを加えて１８０．００ｍｇと
した。
製造方法
分散液を適当な装置中に噴霧した。３００〜８００マイ
クロｍの径の小滴が生成されるようにダイを選ぶべきで
ある。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に対して自
由落下させて、凝固させた。このようにして得られた噴
霧された物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合
し、次いでサイズ３の硬ゼラチンカプセル中に充填した
。
クロｍの径の小滴が生成されるようにダイを選ぶべきで
ある。小滴を約５〜８℃に冷却された空気流に対して自
由落下させて、凝固させた。このようにして得られた噴
霧された物質をステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合
し、次いでサイズ３の硬ゼラチンカプセル中に充填した
。
実施例１１
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びジルチアゼム９
０．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）ジルチアゼム ９０．００ｍｇ（
０３）ラクトース ３７．００ｍｇ＜
０４．）Ｉ−ウモロコシデンプン ８０．００ｍ
ｇ（０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ
（０６）エーロシル ３．００ｍｇ製
造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して９ ｕ＋
径の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びジルチアゼム９
０．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）ジルチアゼム ９０．００ｍｇ（
０３）ラクトース ３７．００ｍｇ＜
０４．）Ｉ−ウモロコシデンプン ８０．００ｍ
ｇ（０５）ポリビニルピロリドン ８．ＯＯｍｇ
（０６）エーロシル ３．００ｍｇ製
造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して９ ｕ＋
径の錠剤の形態とした。
実施例１２
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びチモロール１０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）チモロール １０．００ｍｇ（０
３）ラクトース ５）．００ｍｇ（０
４）ｌ−ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６
）エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７鶴径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びチモロール１０
．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）チモロール １０．００ｍｇ（０
３）ラクトース ５）．００ｍｇ（０
４）ｌ−ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６
）エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７鶴径の
錠剤の形態とした。
実施例１３
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びベタキソロー
ル１０．Ｏｎ＋ｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １ 、００ｍｇ
（０２）ベタキソロール １０．００ｍｇ（
０３）ラクト−ス ５）．ＯＯｍｇ（
０４））ウモロコシデンプン ５０．ＯＯｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６
）エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物！（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７龍径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ ｍｇ及びベタキソロー
ル１０．Ｏｎ＋ｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １ 、００ｍｇ
（０２）ベタキソロール １０．００ｍｇ（
０３）ラクト−ス ５）．ＯＯｍｇ（
０４））ウモロコシデンプン ５０．ＯＯｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６
）エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物！（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７龍径の
錠剤の形態とした。
実施例１４
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びメトプロロール
１００．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）メトプロロール １００．ＯＯｍｇ（
０３）ラクトース ２７゜００ｍｇ（
０４）トウモロコシデンプン ８０．ＯＯｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ（０６
）エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して９龍径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及びメトプロロール
１００．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）メトプロロール １００．ＯＯｍｇ（
０３）ラクトース ２７゜００ｍｇ（
０４）トウモロコシデンプン ８０．ＯＯｍｇ（０
５）ポリビニルピロリドン ８．００ｍｇ（０６
）エーロシル ３．００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して９龍径の
錠剤の形態とした。
実施例１５
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及び゛ チモロー
ル５．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）チモロール ５．００ｍｇ（０
３）ラクトース ５６．ＯＯｍｇ（０
４））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６）
エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物′ｒｔ（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノ
ール中の（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥し、篩にかけ
、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して、７票璽径
の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール１．０ｍｇ及び゛ チモロー
ル５．０ｍｇを含有する錠剤組成 （０１）活性物質 １．ＯＯｍｇ（
０２）チモロール ５．００ｍｇ（０
３）ラクトース ５６．ＯＯｍｇ（０
４））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ（０５
）ポリビニルピロリドン ５．００ｍｇ（０６）
エーロシル ２．００ｍｇ製造方法 物′ｒｔ（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノ
ール中の（０５）の溶液で顆粒化し、乾燥し、篩にかけ
、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して、７票璽径
の錠剤の形態とした。
実施例１６
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇと１
− （７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イ
ル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイド
ロクロライド（活性物質Ｉｆ）１．０ｍｇを含有する錠
剤組成 （０１）活性物質Ｉ １．００ｍ
ｇ（０２）活性物質Ｕ １ 、
ＯＯｍｇ（０３）ラクトース ６０．
ＯＯｍｇ（０４）ｌ−ウモロコシデンブン ５０
．００ｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５
．００ｍｇ（０６）エーロシル ２
．００ｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム −」ユ
垣Ｌ１２０、００ｍｇ 製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７１径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇと１
− （７，８−ジメトキシ−１，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イ
ル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイド
ロクロライド（活性物質Ｉｆ）１．０ｍｇを含有する錠
剤組成 （０１）活性物質Ｉ １．００ｍ
ｇ（０２）活性物質Ｕ １ 、
ＯＯｍｇ（０３）ラクトース ６０．
ＯＯｍｇ（０４）ｌ−ウモロコシデンブン ５０
．００ｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５
．００ｍｇ（０６）エーロシル ２
．００ｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム −」ユ
垣Ｌ１２０、００ｍｇ 製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７１径の
錠剤の形態とした。
実施例１７
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及び
１−（７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル
）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイドロ
クロライド（活性物質■） 組成 （０１）活性物質ｒ １．００ｍ
ｇ（０２）活性物質ＩＩ ２．５０
ｍｇ（０３）ラクトース ５８．５０
ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ５０． Ｏ
Ｏｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．
ＯＯ＋ｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム １
．００ｍｇゴ■１誦「 製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて順位化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７ｍｍ径
の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及び
１−（７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル
）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイドロ
クロライド（活性物質■） 組成 （０１）活性物質ｒ １．００ｍ
ｇ（０２）活性物質ＩＩ ２．５０
ｍｇ（０３）ラクトース ５８．５０
ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ５０． Ｏ
Ｏｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．
ＯＯ＋ｍｇ（０７）ステアリン酸マグネシウム １
．００ｍｇゴ■１誦「 製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて順位化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７ｍｍ径
の錠剤の形態とした。
実施例１８
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質ｒ）１．Ｏｍｇ及び
１−（７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル
）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイドロ
クロライド（活性物質１１）５．０ｍｇを含有する錠剤
組成 （Ｏｌ）活性物質１ １．ＯＯｍｇ
（０２）活性物’ｆ（Ｉｆ ５．Ｏ
Ｏｍｇ（０３）ラクトース ５６ 、
ＯＯｍｇ（０４）Ｉ−ウモロコシデンプン ５
０．０ｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．
００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（ｏ７）と混合し、圧縮して７龍径の
錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質ｒ）１．Ｏｍｇ及び
１−（７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル
）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチル）−アミノコプロパン−ハイドロ
クロライド（活性物質１１）５．０ｍｇを含有する錠剤
組成 （Ｏｌ）活性物質１ １．ＯＯｍｇ
（０２）活性物’ｆ（Ｉｆ ５．Ｏ
Ｏｍｇ（０３）ラクトース ５６ 、
ＯＯｍｇ（０４）Ｉ−ウモロコシデンプン ５
０．０ｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．
００ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（ｏ７）と混合し、圧縮して７龍径の
錠剤の形態とした。
実施例１９
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及び
３− ［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−７，
８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−２Ｈ
−３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロライド
（活性物質１１）０．５ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質■１．００ｍｇ （０２）活性物質■０．５０ｍＨ （０３）ラクトース ６０．５０ｍｇ
（０４）ｌ−ウモロコシデンプン ５０ 、 Ｏ
Ｏｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン５． ＯＯｍｇ（
０６）エーロシル ２．００１製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７ ｕ＋
径の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２８−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及び
３− ［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−７，
８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−２Ｈ
−３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロライド
（活性物質１１）０．５ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質■１．００ｍｇ （０２）活性物質■０．５０ｍＨ （０３）ラクトース ６０．５０ｍｇ
（０４）ｌ−ウモロコシデンプン ５０ 、 Ｏ
Ｏｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン５． ＯＯｍｇ（
０６）エーロシル ２．００１製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して７ ｕ＋
径の錠剤の形態とした。
実施例２０
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質Ｎ］、Ｏｍｇ及び３
− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−７，８
−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−２８−
３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロライド（
活性物質１１）１．０ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質１ １．００ｍｇ
（０２）活性物質Ｕ １．ＯＯｍｇ
（０３）ラクトース ６０．ＯＯｍｇ
（０４））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ
（０５）ポリビニルピロリドン ５．ＯＯｍｇ（
０６）エーロシル ２．００ｍｇ製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）とともに混合し、圧縮して７
１１径の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニル
）−ベンズイミダゾール（活性物質Ｎ］、Ｏｍｇ及び３
− （（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−７，８
−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−２８−
３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロライド（
活性物質１１）１．０ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質１ １．００ｍｇ
（０２）活性物質Ｕ １．ＯＯｍｇ
（０３）ラクトース ６０．ＯＯｍｇ
（０４））ウモロコシデンプン ５０．００ｍｇ
（０５）ポリビニルピロリドン ５．ＯＯｍｇ（
０６）エーロシル ２．００ｍｇ製造
方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて顆粒化し、乾燥し、篩にか
け、（０６）及び（０７）とともに混合し、圧縮して７
１１径の錠剤の形態とした。
実施例２１
２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−’２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及
び３− （（Ｎ−’（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−
７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロラ
イド（活性物質１１）２．０ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質１ １．Ｏｆ）ｍ
ｇ（０２）活性物質ＩＩ ２．０
０ｍｇ（０３）ラクトース ５９ 、
００ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ５０．
ＯＯｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．０
０ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて頚粒化し、乾遅し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して？ ＋＋
＋ｍ径の錠剤の形態とした。
−オキソ−４，５−ジヒドロ−’２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール（活性物質１）１．０ｍｇ及
び３− （（Ｎ−’（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル）−
７，８−ジメトキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロ−
２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン−ハイドロクロラ
イド（活性物質１１）２．０ｍｇを含有する錠剤 組成 （０１）活性物質１ １．Ｏｆ）ｍ
ｇ（０２）活性物質ＩＩ ２．０
０ｍｇ（０３）ラクトース ５９ 、
００ｍｇ（０４））ウモロコシデンプン ５０．
ＯＯｍｇ（０５）ポリビニルピロリドン ５．
ＯＯｍｇ（０６）エーロシル ２．０
０ｍｇ製造方法 物質（０１）から（０４）を−緒に混合し、エタノール
中の（０５）の溶液を用いて頚粒化し、乾遅し、篩にか
け、（０６）及び（０７）と混合し、圧縮して？ ＋＋
＋ｍ径の錠剤の形態とした。
実施例２２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド１．
Ｏｍｇとメトプロロール５ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質 １． ｏｏｍｇ
（０２）メトプロロール ５．００ｍｇ（
０３）マンニトール １００． ＯＯｍｇ
（０４）ＩＮＨＩを加えてｐＨ２，７約２．４μ！（０
５）注射用水を加えて ２．０ｍｌ製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸で
ｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過後に、２ｍＪのアンプル
へ移した。滅菌は１２０℃で２０分間行なった。
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド１．
Ｏｍｇとメトプロロール５ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質 １． ｏｏｍｇ
（０２）メトプロロール ５．００ｍｇ（
０３）マンニトール １００． ＯＯｍｇ
（０４）ＩＮＨＩを加えてｐＨ２，７約２．４μ！（０
５）注射用水を加えて ２．０ｍｌ製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸で
ｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過後に、２ｍＪのアンプル
へ移した。滅菌は１２０℃で２０分間行なった。
実施例２３
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド１．
Ｏｍｇ及びピンドロール０．４ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質 １ 、 ＯＯｍ
ｇ（０２）ピンドロール ０．４０ｍｇ
（０３）マンニトール １００．ＯＯｍｇ
（０４） ＩＮＨＣＪ！を加えてｐＨ２，７約２．２
μβ（０５）注射用水を加えて 約２．０ ｍ
ｌ製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸を
用いてｐＨ２，１に調整し、滅菌濾過後に２ｍｌのアン
プルへ移した。１２０℃で２０分間滅菌した。
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド１．
Ｏｍｇ及びピンドロール０．４ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質 １ 、 ＯＯｍ
ｇ（０２）ピンドロール ０．４０ｍｇ
（０３）マンニトール １００．ＯＯｍｇ
（０４） ＩＮＨＣＪ！を加えてｐＨ２，７約２．２
μβ（０５）注射用水を加えて 約２．０ ｍ
ｌ製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸を
用いてｐＨ２，１に調整し、滅菌濾過後に２ｍｌのアン
プルへ移した。１２０℃で２０分間滅菌した。
実施例２４
２−（４−ヒドロキシフェニル’）−５−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド（活
性物質１）１．Ｏｍｇ及び１−（７゜８−ジメトキシ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン−２−オン−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−
アミノコプロパン−ハイドロクロライド（活性物質Ｉ［
）１．０ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質１ １ 、００ｍｇ
（０２）活性物質ＩＩ １ 、 Ｏ
Ｏｍｇ（０３）マンニトール １００．０
０ｍｇ（０４） ＩＮＨ（Ｊを加えてｐＨ２，７約２
．０μ１（０５）注射用水を加えて ２．０
ｍ／製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸に
よりｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過後に２ｍｌのアンプ
ル中へ移した。１２０℃で２０分間滅菌した。
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール−ハイドロクロライド（活
性物質１）１．Ｏｍｇ及び１−（７゜８−ジメトキシ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン−２−オン−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−
アミノコプロパン−ハイドロクロライド（活性物質Ｉ［
）１．０ｍｇを含有するアンプル 組成 （０１）活性物質１ １ 、００ｍｇ
（０２）活性物質ＩＩ １ 、 Ｏ
Ｏｍｇ（０３）マンニトール １００．０
０ｍｇ（０４） ＩＮＨ（Ｊを加えてｐＨ２，７約２
．０μ１（０５）注射用水を加えて ２．０
ｍ／製造方法 （０１）、（０２）及び（０３）を水に溶解し、塩酸に
よりｐＨ２，７に調整し、滅菌濾過後に２ｍｌのアンプ
ル中へ移した。１２０℃で２０分間滅菌した。
Claims (9)
- （１）有効成分として式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシフ
ェニルまたはメトキシフェニル基を示す） の化合物、その３Ｈ互変異性体、その光学的に活性な対
掌体またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、１
またはそれ以上の不活性担体及び／または希釈剤ととも
に含有する心臓への抗虚血効果、特に心臓保護活性を有
する医薬組成物。 - （２）式中Ｒがメチル、２−ペンチル、４−メトキシフ
ェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である式 I の
化合物を含有する請求項１に記載の医薬組成物。 - （３）式中Ｒが４−メトキシフェニルまたは４−ヒドロ
キシフェニル基である式 I の化合物を含有する請求項
１に記載の医薬組成物。 - （４）２−（４−メトキシフェニル）−５−（５−メチ
ル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダ
ジニル）−ベンズイミダゾールを含有する請求項１に記
載の医薬組成物。 - （５）２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾールを含有する請求項１に
記載の医薬組成物。 - （６）式 I の化合物及び相乗効果をもたらす量のβ−
遮断薬または徐脈剤を含有する混合物をベースとする請
求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - （７）心筋梗塞の予防または急性心筋梗塞、特に急性心
筋梗塞の渙散療法における治療に適した請求項６に記載
の医薬組成物。 - （８）式 I の化合物の単位投与量が、０．１〜１０ｍ
ｇ、好ましくは１〜２．５ｍｇである請求項１〜７のい
ずれか１項に記載の医薬組成物。 - （９）請求項１に記載の式 I の化合物、その３Ｈ互変
異性体、その光学的に活性な対掌体またはその生理学的
に許容され得る酸付加塩を、場合によりβ−遮断薬また
は徐脈剤と共に、１またはそれ以上の不活性担体及び／
または希釈剤中に混入することを特徴とする請求項１〜
８のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3805635A DE3805635A1 (de) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica |
| DE3805635.6 | 1988-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01254627A true JPH01254627A (ja) | 1989-10-11 |
Family
ID=6347977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1045052A Pending JPH01254627A (ja) | 1988-02-24 | 1989-02-23 | 医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0330052B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01254627A (ja) |
| AT (1) | ATE98488T1 (ja) |
| DE (2) | DE3805635A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859151A (en) * | 1994-06-21 | 1999-01-12 | The B. F. Goodrich Company | Degradable blend composition |
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|---|---|---|---|---|
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| US20040138306A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| ES2211846T3 (es) * | 2002-07-25 | 2004-07-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Uso de cilobradina o sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento o la prevencion de la insuficiencia cardiaca. |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
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| PT2370070E (pt) | 2008-11-25 | 2013-11-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Utilização de pimobendano para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica felina |
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| MX2014001556A (es) | 2011-08-12 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Composicion farmaceutica de sabor enmascarado. |
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- 1988-02-24 DE DE3805635A patent/DE3805635A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-02-14 AT AT89102505T patent/ATE98488T1/de active
- 1989-02-14 EP EP89102505A patent/EP0330052B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-14 DE DE89102505T patent/DE58906387D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-23 JP JP1045052A patent/JPH01254627A/ja active Pending
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| EP0330052B1 (de) | 1993-12-15 |
| DE58906387D1 (de) | 1994-01-27 |
| EP0330052A2 (de) | 1989-08-30 |
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