JPH11501051A

JPH11501051A - 強迫性障害、睡眠時無呼吸、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置を意図する医薬

Info

Publication number: JPH11501051A
Application number: JP9521756A
Authority: JP
Inventors: ジョルジュフリゴラ−コンスタンサ
Original assignee: ラボラトリオスデルドクトールエステベ，エス．アー．
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1999-01-26
Also published as: AR004378A1; ES2134709B1; CZ255197A3; EP0808166A1; AU1376497A; IL121461A0; MX9706133A; HUP9800198A2; FR2742052B1; AU716665B2; NO973589D0; CA2211161A1; ZA9610457B; PL321779A1; WO1997021439A1; FR2742052A1; CN1177297A; NO973589L; ES2134709A1; TR199700794T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、1-{4-[4-アリール(またはヘテロアリール)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-アゾールの誘導体、並びに生理学的に許容されるその塩の、強迫性障害、睡眠時無呼吸、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置を意図する医薬調製のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】強迫性障害、睡眠時無呼吸、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置を意図する医薬本発明は、1-{4-[4-アリール(またはヘテロアリール)-1-ピペラジニル]ブチル }-1H-アゾール誘導体、並びにそれらの生理学的に許容される塩の、強迫性障害( compulsive obsessive disorders)、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置に使用される医薬製造のための使用に関する。本発明が関する化合物は、ヨーロッパ特許EP-0,382,637およびEP-0,497,659、並びにアリール(またはヘテロアリール)-ピペラジニル-ブチル-アゾール誘導体の調製方法に関するヨーロッパ特許EP-0,502,786に記載されている。我々はヨーロッパ特許EP-0,382,637およびEP-0,497,659の中で、中枢神経系の特定疾患の処置のためのこれらの化合物の使用をクレームした。我々は現在、アリール(またはヘテロアリール)-ピペラジニル-ブチル-アゾール誘導体が、抗強迫作用、睡眠時無呼吸症候群を予防する作用、性的行動を促進する作用、並びに抗嘔吐および抗悪心作用を示し、従ってそれらが、特に細胞障害性放射線療法および／または化学療法または運動によって誘発される強迫性障害、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、および悪心と嘔吐の予防と処置の治療に有用であることを発見した。特に、該化合物は、ヒトおよび動物における鬱病、強迫性障害、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの予防的処置または治癒的処置に使用される。本発明のコンテクスト内で推奨される化合物は、一般式Ｉ［式中、 Arは、種々の置換アリール、種々の置換2-ピリミジン、および3-(1,2-ベンズイソチアゾール)から選択される含窒素または非含窒素芳香族基を示し、 Z1は、窒素原子あるいはC-R₁で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、 Z2は、窒素原子あるいはC-R₂で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、 Z4は、窒素原子あるいはC-R₄で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、および R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、他の芳香環または非芳香環の一部を形成しても良く、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールまたは置換アリール基、スルホニック基(sulphonic radical )、スルホンアミド基、アミノ基上で置換されていても良く又はされていなくても良いアミノカルボニル基、アミノまたは置換アミノ基を示す］およびその治療的に許容される塩に対応する。 Arが種々の置換アリールであるとき、それは好ましくは、下記式［式中、R₇、R₈およびR₉は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アルキル基、ペルハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはシアノ基を示す］で示される基である。本発明によれば、アルキルという用語は、低級アルキル、好ましくは直鎖状または分岐状で、必要に応じて不飽和のC_1-C₆アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ペンチルおよびヘキシル基並びにそれらの種々の異性体を指すと理解される。この定義はまた、アルコキシ基のアルキル残基にも適用される。本発明によれば、ハロゲンという用語は好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指すと理解される。本発明によれば、アリールという用語は、特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ピリジル、ピリミジル等の基から選択される特に芳香族基またはヘテロ芳香族基、好ましくはフェニルで、必要に応じて特にハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールもしくは置換アリール、スルホニックおよびスルホンアミド基、アミノ基上で置換もしくは非置換のアミノカルボニル基、およびアミノもしくは置換アミノ基から選択される１種以上の基で置換されたものを指すと理解される。アミノ基の置換基は、特にアルキルまたはアリール基である。治療的に許容される塩という用語は、ハイドロクロリド、ジヒドロクロリド、メシラートまたはトシラートのような有機酸もしくは無機酸の通常の付加塩を指すと理解される。下記実施例１〜８４で同定される化合物は、特許EP-0,382,637、EP-0,497,659 およびEP-0,502,786に記載される手順によって得られ、それらを同定するためのデータは表Ｉに詳述されている。実施例１． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、２． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}カルバゾール、３． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}インドール、４． 2,3-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}インドール、５． 4-カルボキサミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H -ピラゾール、６． 4-カルボキシ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、７． 3-メチル-5-トリフルオロメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、８． 4,5-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- イミダゾール、９． 2,4,5-トリフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}- 1H-イミダゾール、１０． 4,5-ジフェニル-2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、１１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、１２． 2-エチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１３． 2-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１４． 4-メトキシカルボニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、１５． 4-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１６． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、１７． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-3H-イミダゾ[5,4-b ]ピリジン、１８． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b ]ピリジン、１９． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ベンゾトリアゾール、２０． 2-クロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、２１． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-1,2,4-トリアゾール、２２． 2-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-2H-ベンゾトリアゾール、２３． 2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、２４． 5,6-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ベンズイミダゾール、２５． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、２６． 3,5-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、２７． 3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、２８． 4-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、２９． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、３０． 4-ブロモ-3,5-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３１． 4-ニトロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３２． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール・ジヒドロクロリド、３３． 4-エトキシカルボニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３４． 3-メチル-5-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３５． 4-ブロモ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３６． 4-シアノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３７． 4-フルオロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３８． 4-アミノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３９． 4-メチルスルホンアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４０． 4-ベンズアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４１． 4-アセトアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４２． 4-(2-ブチル)アミノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル }-1H-ピラゾール、４３． 3-クロロ-4-フルオロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４４． 4-(4-メトキシフェニル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４５． 4-(4-クロロフェニル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４６． 4-(1-ピロリル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H -ピラゾール、４７． 4-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、４８． 3,5-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４９． 4-フェニルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５０． 4-(4-メチルベンゼン)スルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５１． 4-ブチルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５２． 4-プロピルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５３． 4-エチルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５４． 3,5-ジメチル-4-(N,N-ジメチルスルホンアミド)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５５． 4-N-メチルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５６． 4-スルホニック-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、５７． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1-イミダゾール、５８． 2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、５９． 4,5-ジクロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- イミダゾール、６０． 4-クロロ-1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、６２． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６３． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、６４． 4-クロロ-1-{4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６５． 1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６６． 1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６７． 1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６８． 4-クロロ-1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、６９． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1 H-イミダゾール、７０． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、７１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、７２． 4-クロロ-1-{4-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、７３． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、７４． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、７５． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、７６． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、７７． 4-クロロ-1-{4-[4-(3−トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、７８． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、７９． 4-クロロ-1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-ピラゾール、８０． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1 -ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、８１． 1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]-ブチル} -1H-1,2,4-トリアゾール、８２． 1-{4-[4=(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]-ブチル} -1H-ベンズイミダゾール、８３． 4-ブロモ-1-{4-[4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、８４． 4-クロロ-{4-[4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-1-ピペラジニル]ブチル} -1H-ピラゾール。以下の実施例は、本発明の範囲内にある数種の誘導体の特性を例示する。Ｉ．強迫性障害セロトニン(5-HT)が情動性疾患の病態生理学に関連すると考えられる場合、薬理学的刺激パラダイムは、なかんずく強迫性障害におけるセロトニン機能の「インビボ」動力学を測定するのに多大に使用されている。5-HT前駆体（α-トリプトファンおよび5-ヒドロキシトリプトファン）、5-HT取込み阻害剤および／または遊離剤（DL-フェンフルアミン）および5-HTに直接作用するアゴニスト（m-CPP 、MK-212およびブスピロン）は、幾つかの情動性疾患において5-HTの中枢神経系の機能的状態の可能性のあるプローブとして重大な関心を引いているが、一般的には5-HTシステムに関する特異性と、特には5-HT受容体サブタイプに関する選択性の両方とも、論争され続けている（マーフィ(Murphy)ら：J．Clin．Psychiatr y 47: 9-15，1986；マーフィら：Br．K．Psychiatry 155(suppl．8): 15-24，19 89；ヴァン・デ・カー，エス．ディー．(Van de Kar，S.D.)：Neurosci．Biobeh av．Rev．13: 237-246，1989）。さらに、5-HT_1Aリガンドであるブスピロン(buspirone)、ゲピロン(gepirone) およびイプサピロン(ipsapirone)が恐らく抗強迫特性を有する抗不安作用剤であるという証拠が益々増えているが、それらの作用メカニズムはあまり明確でない（レシュ(Lesch)ら：Life Sci．46: 1271-1277，1990）。 5-HT_1A受容体に対する親和性を有する薬剤の抗不安活性の研究の間、最も代表的なテストの１つは、非常に眩しく照明された区画を有するボックス、明るいボックス、および別の暗い（明るい／暗いボックス）の中で、マウスの回避行動を測定するものである（コスタール(Costall)ら：J．Pharmacol．Exp．Ther．262 (1): 90-98，1992）。マウスは、彼らを嫌悪させ不安状態を喚起する照明された区画に置かれる。これは、強迫性行動と関連するかもしれない、暗い区画に対する逃避反応を引き起こす。遅延時間は明らかに増大するので、得られた結果（表を参照のこと）は、レソピトロン(lesopitron)が全てのテストされた用量で、暗い区域への強迫性行動の動きの出現を遅らせることを実証している。 II．睡眠時無呼吸症候群睡眠時無呼吸症候群は、異なる度合(gravity)の一連の障害を含む。睡眠時無呼吸は、気流が停止する時間中、呼吸性努力の存在または不存在に依存して、閉塞性、中枢性または混合性として分類される。閉塞性および混合性の無呼吸は、最も通常のものである。それらは、閉塞性睡眠時無呼吸の症候群を示すが、その中では、上気道の再発性および散発性の虚脱が睡眠中に観察される。虚脱が完全である場合、鼻と口を介する空気の循環はなく、呼吸は停止する。通常の帰結は、睡眠からの部分的な覚醒と正常な呼吸への回復である。幾つかのケースでは、患者は無呼吸のこれらの出来事(episode)を覚えていないが、明らかな理由もなく昼間に疲労と眠気を感じる。低酸素症と断眠を伴う再発性無呼吸のこれらの出来事は、神経学的および心臓の重篤な事態に導かれ得る。従来、睡眠時無呼吸症候群の薬理学的治療は、殆ど成功に接していない。最近、数種の公開文献が、睡眠時無呼吸疾患における、5-HT_1Aアゴニストであるブスピロンの可能性のある有用性を報告した（メンデルソン(Mendelson)ら、J．Clin ．Psychopharmacol．1991 11(1):71）。呼吸および睡眠に対するレソピトロンの作用、および結果的に睡眠時無呼吸症候群におけるこの薬剤の使用の可能性を測定するために、ラットの呼吸に対するその効果を、これに関してブスピロンで為された業績にならって研究した（メンデルソンら、Am．Rev．Respir．Dis．14(6): 1527-1530，1990）。得られた結果は、レソピトロンは、用量10および30mg/kgの静注で、麻酔ラットにおける呼吸速度ならびに肺換気量の有意な増加を生み出すことを実証する。ラットの睡眠の脳波検査による研究は、5mg/kgのレソピトロンが睡眠潜時を有意に増加し、同時に全睡眠時間を減少すること、即ち、それが覚醒時間を増加することを実証した。得られた結果を要約すると、レソピトロンは、睡眠中に持続的効果を有する呼吸刺激剤であることが肯定され得る。従って、それは睡眠時無呼吸症候群の処置に適用される。 III 性的機能障害性的機能障害の病因は、心理的要因、個人間および環境的理由、肉体的要因ならびに医薬の二次的効果も含み得る。性的機能障害が、純粋に心因性のものから完全に肉体的な原因にまでわたり得る、広い範囲のこれらの基礎的な原因によるものであり得る場合、単一様式の処置が全てのケースで有効となり得ることを期待するのは現実的ではないであろう。通常の臨床実施では、性的機能障害は、基礎的原因を決定し、それらを可能であればいつでも処置することによって処置される。幾つかのケースでは、男性および女性における性的機能障害の基礎的な原因の同定は非常に複雑で、あるいはさらに、それは確証をもって決定することはできない。性的機能障害の精神薬理学的処置は、現在その乳児期にある。性的機能障害を処置する医薬の使用は、殆ど成功に接しておらす、それは広く受け入れられ、これのための使用が認められる処置が無いことにより実証される。 8-OH-DPATが性的接触の回数を増加し、射精潜時を減少させる場合、5-HT_1A受容体の活性化は、雄ラットの性的行動を促進するように見える（マーフィら：J ．Clin．Psychiatry 47: 9-15，1986；マーフィら：Br．K．Psychiatry 155(sup pl．8): 15-24，1989）。同様の効果は、ブスピロン、ゲピロンまたはイプサピロンのような他の5-HT_1A受容体−選択性製品で見い出されている。しかしながら、雄ラットおよび雌ラットの性的行動における5-HT_1Aアゴニストの効果が、これらの製品による5-HT_1A自己受容体の刺激によるものか−これは5-HT合成を減少させセロトニン様機能の低下を引き起こす−或いは、シナプス後に局在する受容体の刺激により惹起されるものが知られていない。レソピトロンの性的機能障害を改善する能力を実証するために、雄ラットの性的行動に対するその作用を評価した。これに関連して、エム．エム．フォアマン（M.M.Foreman)ら（J．Pharmacol．Exp．Ther．270(3): 1270-1281(1994)）に記載される方法論に従った。製品の作用を評価するのに使用される主たる指標は、 EL（射精に達するのに要求される時間、または挿入後の射精潜時）であった。レソピトロンで得られた結果は、ラットの性的行動の促進における該製品の活性を実証する。 IV．嘔吐本発明の化合物は、コスタールら（ニューロファーマコロジー(Neuropharmaco logy)、1986，25，959-961）に記載された方法に従い、ケナガイタチにおいて嘔吐に対するその効果を研究した。雄雌両方のケナガイタチ（0.7 - 1.4 kg）を一匹ずつ21±1℃のケージに入れ、通常どおりに飼育した。次に、実施例32の化合物またはビヒクルを、シスプラチンの投与（固定した頸動脈カニューラを介して10 mg/kg 静脈内に）より15分前に前処置として、それらを皮下に投与した。動物を240分間、嘔吐の開始時および後に観察した。嘔吐は、固体または液状物質の排出を伴うもの（即ち、嘔吐）であるか、又は口からの物質の通過を伴わないもの（悪心）である、律動的な腹部収縮を特徴とする。悪心または嘔吐の出来事の回数を記録した。実施例32の化合物は、シスプラチンによって誘発された嘔吐に拮抗することができる（図１）。図１：実施例32の化合物は、ケナガイタチにおいて、シスプラチンにより誘発された嘔吐に拮抗することができる。動物は、シスプラチン(10mg/kg)の静脈内投与より 15分前に、ビヒクル(V，n = 7)または実施例32の化合物(0.05-0.5mg/kg 皮下に，n=4)を、各レベルの用量のために投与された。動物を、240分間観察した。Vと比較したときの有意差は、sP ＜ 0.05と示される（マン−ウィットニーＵ検定(M ann-Whitney U test)）。ヒトの治療では、投与量は明らかに、処置される愁訴の深刻さの関数である。それは一般に、約5〜約100mg/日の範囲である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤もしくはゼラチンカプセルの形態で、或いは静脈内に投与される。２つの具体的な製薬的形態が、下記に実施例として示される。錠剤形態の実施例実施例32の化合物 20 mg ラクトース 50 mg 微結晶セルロース 20 mg ポビドン 5 mg 前ゼラチン化デンプン 3 mg コロイド二酸化シリカ 1 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 錠剤重量 100 mgゼラチンカプセル剤型の実施例実施例32の化合物 20 mg ポリオキシエチレン化グリセロール 125 mg グリセリルベヘナート（Glyceryl behenate） 5 mg 150 mg 賦形剤：軟ゼラチン十分な量注射アンプル剤型の実施例一般式Ｉの化合物に関連する有利な薬理学的特性を仮定すれば、本発明は、これらの化合物の医薬としての使用、それらを含む製薬的組成物、ならびに強迫性障害、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置における使用のための医薬製造のためのそれらの使用、特に、抗強迫剤、睡眠時無呼吸症候群を予防するための薬剤、性的行動を促進する薬剤、および抗嘔吐剤および抗悪心剤の製造のためのそれらの使用を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 231/16 Ｃ０７Ｄ 231/16 233/61 １０２ 233/61 １０２ 233/68 233/68 403/12 ２０７ 403/12 ２０７２０９２０９２３１２３１２３３２３３２３５２３５２３９２３９ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ 417/12 ２３１ 417/12 ２３１２３３２３３２３５２３５ 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】ヒトを含む哺乳動物における強迫性障害、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置に使用する医薬調製のための一般式Ｉ［式中、 Arは、種々の置換アリール、種々の置換2-ピリミジン、および3-(1,2-ベンズイソチアゾール)から選択される含窒素または非含窒素芳香族基を示し、 Z1は、窒素原子あるいはC-R₁で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、 Z2は、窒素原子あるいはC-R₂で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、 Z4は、窒素原子あるいはC-R₄で示され得る置換または非置換炭素原子を示し、および R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、他の芳香環または非芳香環の一部を形成しても良く、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールまたは置換アリール基、スルホニック基、スルホンアミド基、アミノ基上で置換されていても良く又はされていなくても良いアミノカルボニル基、アミノまたは置換アミノ基を示す］で示される化合物およびその治療的に許容される塩の使用。一般式Ｉで示される化合物が下記の群：１． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、２． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}カルバゾール、３． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}インドール、４． 2,3-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}インドール、５． 4-カルボキサミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H -ピラゾール、６． 4-カルボキシ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、７． 3-メチル-5-トリフルオロメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、８． 4,5-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、９． 2,4,5-トリフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}- 1H-イミダゾール、１０． 4,5-ジフェニル-2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、１１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、１２． 2-エチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１３． 2-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１４． 4-メトキシカルボニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、１５． 4-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、１６． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、１７． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-3H-イミダゾ[5,4-b ]ピリジン、１８． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾ[4,5-b ]ピリジン、１９． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ベンゾトリアゾール、２０． 2-クロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、２１． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-1,2,4-トリアゾール、２２． 2-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-2H-ベンゾトリアゾール、２３． 2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ベンズイミダゾール、２４． 5,6-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ベンズイミダゾール、２５． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、２６． 3,5-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、２７． 3,5-ジメチル-4-ニトロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、２８． 4-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、２９． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、３０． 4-ブロモ-3,5-ジメチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３１． 4-ニトロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３２． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール・ジヒドロクロリド、３３． 4-エトキシカルボニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３４． 3-メチル-5-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、３５． 4-ブロモ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３６． 4-シアノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３７． 4-フルオロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３８． 4-アミノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、３９． 4-メチルスルホンアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４０． 4-ベンズアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４１． 4-アセトアミド-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４２． 4-(2-ブチル)アミノ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル }-1H-ピラゾール、４３． 3-クロロ-4-フルオロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４４． 4-(4-メトキシフェニル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４５． 4-(4-クロロフェニル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、４６． 4-(1-ピロリル)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H -ピラゾール、４７． 4-フェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-ピラゾール、４８． 3,5-ジフェニル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、４９． 4-フェニルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５０． 4-(4-メチルベンゼン)スルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５１． 4-ブチルスルファモイル-1-{4-「4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５２． 4-プロピルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５３． 4-エチルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５４． 3,5-ジメチル-4-(N,N-ジメチルスルホンアミド)-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、５５． 4-N-メチルスルファモイル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-ピラゾール、５６． 4-スルホニック-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1 H-ピラゾール、５７． 1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1-イミダゾール、５８． 2-メチル-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H-イミダゾール、５９． 4,5-ジクロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- イミダゾール、６０． 4-クロロ-1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、６２． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６３． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、６４． 4-クロロ-1-{4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-ブチル}-1H- ピラゾール、６５． 1-{4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６６． 1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６７． 1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}ピロール、６８． 4-クロロ-1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、６９． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(フェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1 H-イミダゾール、７０． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、７１． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、７２． 4-クロロ-1-{4-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、７３． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル] ブチル}-1H-イミダゾール、７４． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-イミダゾール、７５． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、７６． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、７７． 4-クロロ-1-{4-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、７８． 4-クロロ-1-{4-[4-(2-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H- ピラゾール、７９． 4-クロロ-1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル ]ブチル}-1H-ピラゾール、８０． 4,5-ジクロロ-2-メチル-1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1 -ピペラジニル]ブチル}-1H-イミダゾール、８１． 1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]ブチル}- 1H-1,2,4-トリアゾール、８２． 1-{4-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]ブチル}- 1H-ベンズイミダゾール、８３． 4-ブロモ-1-{4-[4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール、８４． 4-クロロ-{4-[4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-1-ピペラジニル]ブチル} -1H-ピラゾールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。ヒトを含む哺乳動物の強迫性障害、睡眠時無呼吸症候群、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置に使用する医薬調製のための4-クロロ-1-{4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル}-1H-ピラゾール・ジヒドロクロリドの使用。