JP2022523700A - 心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法、ならびに５ｈｔ受容体アゴニストを含む組成物 - Google Patents

心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法、ならびに５ｈｔ受容体アゴニストを含む組成物 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本明細書には、心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法と組成物が提供され、該組成物は５ＨＴアゴニスト（例えばシロシビン）を含む。ある実施形態では、前記組成物は、治療効果をもたらすのに十分であるが有害作用をもたらすほどでない高い量またはレベルで投与される。【選択図】図６

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７９８，９９８号と２０１９年１月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７９９，０１０号に基づく利益を主張するものであり、その各々は全体を参照することで本明細書に引用される。
セロトニン（５ＨＴ）受容体は、中枢神経系と末梢神経系に見られるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）およびリガンド依存性イオンチャネルの群である。５ＨＴ受容体の活発化は実質的に脳機能に影響を及ぼす場合がある。
世界で多くの人々が、とりわけうつ病、不安症、強迫、および外傷後ストレス障害などの心理的障害または気分障害に悩まされている。このような疾病の多くは、（Ａ）神経伝達物質セロトニンと（Ｂ）人体に見られるセロトニン神経伝達物質受容体の様々な亜型との相互作用を含む、個人のセロトニン系に関与していると考えられている。
セロトニン受容体にて活性を調節する様々な組成物が知られている。多くの医薬品（抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤など）が市販で入手可能になっている。気分障害（うつ病、強迫障害、および／または心配性障害など）処置用の多くの主な市販医薬品は、セロトニン経路を標的としている。
しかし、これら医薬品が流行し、市販が成功したにもかかわらず、これら医薬品は、作用までの時間が長く、重度の副作用があり、効果が低いことを特徴としている。多くの場合、これら薬剤は使用者に有害である。例えば、セロトニンを標的とする処方薬を服用する人々では、自殺思考、性機能障害、疲労、高血圧、視力障害、異常な心拍数、悪心、および体重増加が報告されている。
シロシビン（４－ホスホリルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンまたは［３－（２－トリメチルアミノエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］リン酸二水素としても知られる）は、「マジックマッシュルーム」内に含まれる最も豊富な精神活性化合物であると考えられる。シロシビンはさらに、薬物依存、不安症、および気分障害を処置する処方薬開発の候補として試験されている。しかし、シロシビンの治療適用は、幻覚、パニック発作、精神病、悪心、嘔吐、筋力低下、および協調性欠如を含む有害な副作用と結び付けられている。したがって、５ＨＴ受容体に関連付けられる障害を処置する、有害な副作用を生じないシロシビン医薬組成物を開発する必要がある。
本明細書中のある実施形態では、心理性、認知性、行動性、および／または気分性の障害を処置するための方法と組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の障害は、５ＨＴアゴニスト（活性５ＨＴアゴニスト自体（例えばシロシン））、またはその塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）などの本明細書に記載の薬剤を治療上有効な量で投与することで処置される。ある実施形態では、前記薬剤は、治療効果をもたらすほど高い、例えば有害作用（例えばパニック発作、精神病、悪心、嘔吐、筋力低下、または協調性欠如などの幻覚もしくは他の有害作用）を回避するほど高い量またはレベル（例えば低用量、治療上有効な量）で投与される（または前記量またはレベルで本明細書に提供される組成物に存在する）。ある例では、このような低用量の治療薬（および／または本明細書で提供される組成物もしくは方法）により、モチベーション、注意、精度、反応速度、固執、および／または認知性エンゲージメント（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）が改善される。いくつかの実施形態では、このような低用量の治療薬（および／または本明細書で提供される組成物もしくは方法）は、モチベーション、注意、精度、反応速度、固執、および／または認知性エンゲージメントが役割を果たすものなど、行動性および／または認知性障害の処置に使用される。ある実施形態では、本明細書で提供される組成物は、うつ病、不安症、無関心および／または低いモチベーション、注意障害、実行機能および／または認知性エンゲージメントの障害、強迫障害、および／または神経認識障害の処置に有用であるか、またはその処置に使用される。
本明細書中のいくつかの実施形態ではさらに、対象の神経学的疾病またはその１つ以上の症状を管理する方法が提供され、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）と、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される。
本明細書にはさらに、神経学的疾病を患うまたは該疾病にかかりやすい対象の神経学的疾病の症状を処置する方法が提供され、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）と、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む。
特定の実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇなど）の量で存在する。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は低用量医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は制御放出成分を含む。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は制御放出成分と即時放出成分を含む。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）は、６ｎｇ／ｍＬ以上の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの（例えばその活性形態の）最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で、対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）は、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上かつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ約６ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの（例えばその活性形態の）最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で、対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、少なくとも６時間後（例えば、少なくとも１２時間後、少なくとも２４時間後、少なくとも３６時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後など）に少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの（例えばその活性形態の）最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で、対象に提供される。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは５ＨＴ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。
本明細書にはまた医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）と、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）（例えば場合により）界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含む。
本明細書にはまた医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン）と、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）（例えば場合により）界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は低用量医薬組成物である。いくつかの実施形態では、個体への投与後、本明細書で提供される医薬組成物は、前記個体に６ｎｇ／ｍＬ未満の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシン）（またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばシロシビン））（例えば、投与形態にかかわらず５ＨＴ受容体アゴニストの活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。
また本明細書にはさらに、経口投薬形態を含む医薬組成物が開示され、該経口投薬形態は即時放出上部層と制御放出コアを含む。いくつかの実施形態では、前記即時放出層は、（ｉ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）１つ以上の第２の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、前記１つ以上の第２の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、またはリゼルグ酸ジエチルアミドである。ある実施形態では、前記制御放出コアは、（ａ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、（ｃ）場合により界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は低用量医薬組成物である。ある実施形態では、個体への投与後、前記医薬組成物は、前記個体に６ｎｇ／ｍＬ未満の５ＨＴ受容体アゴニスト（またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ）（例えば、投与形態にかかわらず５ＨＴ受容体アゴニストの活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
本開示の様々な態様は添付の特許請求の範囲内で具体的に説明されている。本開示の特徴と利点は、本開示の原理が用いられる例証的な実施形態と添付の図面を説明する、以下の詳細な記載を参照することによって理解されるであろう。
処置対象のラットにおける自発運動と行動兆候に対するシロシビンの効果を示す。Ａのグラフは、シロシビン０．０３～１０ｍｇ／ｋｇの投与に対して進んだ距離（ｃｍで測定される）を示す。Ｂのグラフは、５－ＨＴ２Ａ関連行動に対するシロシビン投与の効果を示す。ｗｅｔ ｄｏｇ ｓｈａｋｅｓ（ＷＤＳ）と背筋収縮（ＢＭＣ）の総数（Ｎ）を投与量（ｍｇ／ｋｇ）に対してプロットする。ハッチング陰影部分は、ビヒクルと統計的に同一のＷＤＳとＢＭＣ行動を誘発したシロシビン投与量を示す。 処置対象のラットにおける累進比率（ＰＲ）に対するシロシビンの効果を示す。Ａのグラフは、試験前ＰＲベースラインを確立するための、高反応ラット群と低反応ラット群によるビヒクルまたはシロシビン投与前のレバープレス（ｌｅｖｅｒ ｐｒｅｓｓｅｓ）の回数を示す。Ｂのグラフは、シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、および０．２ｍｇ／ｋｇの投与にわたる高反応ラット亜群と低反応ラット亜群によるレバープレスの回数を示す。高反応ラットは、ベースライン試験でのレバープレスの最高三分位値を達成するラットと定める。低反応ラットは、ベースライン試験でのレバープレスの最低三分位値を達成するラットである。アスタリスク（＊）は、高反応ラットと低反応ラットとの統計的有意差を示す。 試験間に５秒の間隔を設ける５－選択反応時間課題（５－ＣＳＲＴＴ）を使用した、ラットの認識力に対するシロシビンの効果を示す。Ａのグラフは、シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇの投与とビヒクルおよび０．１ｍｇ／ｋｇの投与とを比較した場合の、全ラットにおける認知促進効果（褒美の餌を集めるために刺激位置へのノーズポーク（ｎｏｓｅ－ｐｏｋｅ）に関する％Ｈｉｔとして測定）を示す。アスタリスク（＊）はビヒクルとの統計的な差を示す。Ｂのグラフは、シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇの投与とビヒクルおよび０．１ｍｇ／ｋｇの投与とを比較した場合の、全ラットにおける認知促進効果（ノーズポークの精度に関する％Ｃｏｒｒｅｃｔとして測定）を示す。Ｃのグラフは、低パフォーマンスの亜群に２つの異なる投与量のシロシビンを投与した場合の認知促進効果（％Ｈｉｔ）を示す。アスタリスク（＊）はビヒクルとの統計的な差を示す。Ｄのグラフは、低パフォーマンスの亜群に２つの異なる投与量のシロシビンを投与した場合の効果（％Ｃｏｒｒｅｃｔ）を示す。高パフォーマンスを示したものは、ベースライン試験においてＨｉｔまたはＣｏｒｒｅｃｔのノーズポークの最高三分位値を完遂するラットと定める。低パフォーマンスを示したものは、ベースライン試験においてＨｉｔまたはＣｏｒｒｅｃｔのノーズポークの最低三分位値を完遂するラットである。 ５－選択反応時間課題（５－ＣＳＲＴＴ）を使用して、早発的反応（ＰＲＥＭ）と固執的反応（ＰＳＶ）を評価する、ラットの認識力に対するシロシビンの効果を示す。Ａのグラフは、２４匹の動物にシロシビンの２つの投与量（０．０５ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合の、ベースライン（ベース）を確立する５秒の試験間間隔（ＩＴＩ）と１０秒のＩＴＩでの、ＰＲＥＭおよびＰＳＶの反応の増加を示す。標準偏差はエラーバーで示す。アスタリスク（＊）は、Ｔ検定を使用してビヒクルに対する有意差（Ｐ＝０．０５）を示す。Ｂのグラフは、低パフォーマンスと高パフォーマンスの両亜群におけるＰＲＥＭとＰＳＶに対するシロシビンの効果を示す。標準誤差はエラーバーで示す。アスタリスク（＊）は、Ｔ検定を使用してビヒクルに対する有意差（Ｐ＜０．０１）を示す。高パフォーマンスを示したものは、ベースライン試験での早発的反応の最高三分位値を達成するラットと定める。低パフォーマンスを示したものは、ベースライン試験での早発的反応の最低三分位値を達成するラットである。 様々な投与量：０．０５ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘシロシン～６±２ｎｇ／ｍｌ（３０分後））または０．１ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘシロシン～１２±３ｎｇ／ｍｌ（３０分後））、１ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘシロシン～８３±５ｎｇ／ｍｌ（３０分後））、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｃｍａｘシロシン～１１０６±１６４ｎｇ／ｍｌ（３０分後））でシロシビンを投与したラットにおけるシロシンの経時的な血漿中濃度を示す。 ラットの認識力に対するシロシビンの効果を示す。Ａのグラフは、注意力の低い、および場合によりうつ病の注意力の低い中間形質を表す、最低のパフォーマンス三分位値（Ｎ＝８）を示す。Ｂのグラフは、注意力の低いラットに関する％Ｈｉｔスコアを示す。Ｄのグラフは、注意力の低いラットの反応速度がより遅いことを示す。ＰＲ試験と同様、５ＣＳＲＴＴの精度（％Ｃｏｒｒｅｃｔと％Ｈｉｔ）に対するシロシビン０．０５と０．１ｍｇ／ｋｇの効果は、ＣとＥのグラフにおいて、注意力の低いラットではビヒクルと比較して強く明らかであることを認めた。アスタリスク（＊）はビヒクルに対する統計的有意差を示す。シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇはさらに、Ｄのグラフにおいて、注意力の低いコホートではビヒクルと比較して反応速度を向上させた。
５ＨＴ（またはセロトニン）受容体
５ＨＴ（またはセロトニン）受容体は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）およびリガンド依存性イオンチャネルの群である。５ＨＴは、セロトニンの化学名である５－ヒドロキシ－トリプタミンの短縮形である。
Figure 2022523700000002
セロトニン受容体は、セロトニン、その天然リガンドにより活性化され、興奮性と阻害性両方の神経伝達を媒介する。セロトニン受容体は、グルタミン酸塩、ＧＡＢＡ、ドーパミン、エピネフリン／ノルエピネフリン、およびアセチルコリンを含む多くの神経伝達物質のほか、オキシトシン、プロラクチン、バソプレシン、コルチゾール、コルチコトロピン、およびサブスタンスＰを含む多くのホルモンの放出を調節する。セロトニン受容体は、攻撃、不安症、食欲、認知、学習、記憶、気分、悪心、睡眠、体温調節など、様々な生物学的かつ神経学的プロセスに影響を及ぼす。
５ＨＴ受容体は、Ｇタンパク質結合受容体の７つのファミリーへと分けられる。５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３が主要なファミリーであり、残る５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６、および５ＨＴ７は、大部分が５ＨＴ１または５ＨＴ２受容体のいずれかと同様に作用する。５ＨＴ受容体は、Ｇタンパク質とともに作用して、イオンチャネルまたは膜酵素を修飾する。
ある実施形態では、本明細書に記載される製剤、組成物、方法などにおける５ＨＴアゴニストは、５ＨＴ１アゴニストである。５ＨＴ１受容体には、セロトニンに対する強い結合親和性がある。一般的に、セロトニンが５ＨＴ１受容体に結合すると、Ｇタンパク質は活性化され、イオンチャネルを開いて、カリウムイオンがニューロンを出るのを可能にする。概して、これによりニューロンはさらに負に帯電されるようになり、起こり得る作用の誘発がより困難となる。すなわち５ＨＴ１受容体へのセロトニン結合は阻害作用である。
いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載される製剤、組成物、方法などにおける５ＨＴアゴニストは、５ＨＴ２アゴニストである。ある実施形態では、５ＨＴ２アゴニストには、５ＨＴ２受容体に対する比較的高い親和性がある（例えば、５ＨＴ１受容体、および／もしくは、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６、５ＨＴ７などの他の５ＨＴ受容体、またはそれらのすべてもしくは一部の組み合わせに対して、２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍高い親和性）。５ＨＴ２受容体には、セロトニンに対してさらに弱い親和性がある。そのためセロトニンは、５ＨＴ１受容体が一旦少なくとも部分的に（または全体的に）飽和されると、５ＨＴ１受容体、一般的には５ＨＴ２受容体にのみ結合することを好む。５ＨＴ２受容体のセロトニン結合は一般的に、Ｇタンパク質を活性化させてカリウムチャネルを閉じ、カリウムイオンの構築をもたらす。一般的に、これにより脱分極が生じ、ニューロンの励起閾値への到達がより容易となる。このため、セロトニンは５ＨＴ２受容体に結合すると、一般的に興奮作用をもたらす。
Figure 2022523700000003
７つのセロトニン受容体ファミリーは、以下の表に示すように全身に分配される１４の受容体亜型を含む。
Figure 2022523700000004
５ＨＴ２受容体
一般に、５ＨＴ２受容体は、セロトニン（および他のインドールアルキルアミン）に対して低い親和性を持つことを特徴とし、シグナル伝達のＧｑ／ホスホリパーゼＣ経路に結合する。様々な例では、このような受容体は、３つ別個の亜型である５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、および５ＨＴ２Ｃを介して、様々な生理的かつ行動的機能を媒介する。
Figure 2022523700000005
５ＨＴ２Ａは、重要な興奮性セロトニン受容体亜型である。いくつかの例では、受容体が媒介する生理的プロセスの非限定的な例として以下が挙げられる。
・中枢神経系－神経的興奮、行動的影響、学習、不安症、および痛覚促進
・平滑筋収縮（気管支と胃腸管）
・血管収縮／血管拡張
・血小板凝集
・記憶と学習の役割
・抗炎症性活性
・ホルモン（オキシトシン、プロラクチン、ＡＣＴＨ、コルチコステロン、レニン）調節
・気分調節（うつ病患者には正常な個体よりも多くの５ＨＴ２Ａ受容体があり、このことは５ＨＴ２Ａがうつ病の病因に関係することを示唆している）。
いくつかの例では、５ＨＴ２Ａのアゴニズムは、認知機能、社会的相互関係、またはそれらの症状に関与する障害の処置または管理を容易にすることが、認知機能および社会的相互関係を媒介する脳領域内の５ＨＴ２Ａ受容体の広範な局在化により明らかとなっている。いくつかの例では、５ＨＴ２Ａ受容体が関与する障害として、統合失調症、うつ病／自殺、不安症、強迫障害（ＯＣＤ）、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、神経性食欲不振などの摂食障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、神経精神病学的疾患・障害、勃起障害などの性的障害、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、肥満症や糖尿病などの代謝疾患、中枢神経系障害、末梢神経系障害、アルツハイマー病、いびき、睡眠無呼吸（閉塞性睡眠無呼吸、中枢性睡眠無呼吸）、不眠症、睡眠遮断、不隠下肢症候群、錯睡眠、悪夢、夜驚症、夢遊病、過眠症（日中の眠気）、ナルコレプシー、疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
あらゆる適切な５ＨＴ（例えば５ＨＴ２Ａなどの５ＨＴ２）アゴニストも、本明細書に記載されるあらゆる組成物、製剤、方法、治療などで利用される。いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載される製剤、組成物、方法などにおける５ＨＴアゴニストは、５ＨＴ２Ａアゴニストである。ある実施形態では、５ＨＴ２Ａアゴニストには、５ＨＴ２Ａ受容体に対する比較的高い親和性がある（例えば、５ＨＴ１、および／、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６、５ＨＴ７、５ＨＴ２Ｂ、５ＨＴ２Ｃ、またはそれらのすべてもしくは一部の組み合わせに対して、２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍高い親和性）。いくつかの例では、５ＨＴ２Ａアゴニストは、前前頭皮質のドーパミンレベルを上昇させる。ある実施形態では、本明細書で提供される５ＨＴ２Ａアゴニストは、以下のクラスの５ＨＴ２Ａアゴニスト、すなわちエルゴリン、トリプタミン、およびフェネチルアミンのうち１つである。特異的な実施形態では、本明細書で利用される５ＨＴ（例えば５ＨＴ２Ａ）受容体アゴニストはエルゴリンである。
Figure 2022523700000006
いくつかの例では、エルゴノビン、エルゴタミン、それらの合成誘導体として、子宮収縮薬メテルギン、抗片頭痛薬ジヒドロエルゴタミンとメチルセルギド、ヒデルギン（メタンスルホン酸ジヒドロエルゴトキシン、ＩＮＮ：エルゴリンメシレートの混合物）、およびブロモクリプチンが挙げられる。ある例では、合成エルゴリンとしてペルゴリドおよびリスリドが挙げられる。
ある例では、前記エルゴリンは、リゼルグ酸アミドなどのエルゴリン誘導体、または後述のものなどのペプチドアルカロイドである。いくつかの例では、前記エルゴリンは、クラビン（例としてフェスツクラビン、フミガクラビンＡ、フミガクラビンＢ、およびフミガクラビンＣが挙げられる）、および、カベルゴリン、ペルゴリド、リスリドなどの前記カテゴリーに分類されないその他誘導体である。
リゼルグ酸アミド
典型的なリゼルグ酸アミドとして、エルジン（ＬＳＡ、Ｄリゼルグ酸アミド）、エルゴノビン（エルゴバシン）、メテルギン（ＭＥ－２７７）、メチルセルギド（ＵＭＬ－４９１）、ＬＳＤ（ＬＳＤ）、ＬＳＨ（Ｄリセルグ酸α－ヒドロキシエチルアミド）が挙げられる。下記の表でこれらの構造式と関連性を要約する。
Figure 2022523700000007
ペプチドアルカロイド
典型的なペプチドアルカロイドとしてペプチドバッカクアルカロイド（エルゴペプチンまたはエルゴペプチド）が挙げられる。これは、プロリンおよびその他２つのα－アミノ酸を含むトリペプチド構造（リゼルグ酸誘導体のアミド基と同じ位置に結合）を包含するエルゴリン誘導体である。例として、エルゴトキシン（Ｒ２のバリン）－エルゴクリスチン、エルゴコルニン、α－エルゴクリプチン、β－エルゴクリプチンエルゴタミン（Ｒ２のアラニン）－エルゴタミン、エルゴバリン、α－エルゴシン、β－エルゴシンが挙げられる。
Figure 2022523700000008
トリプタミン
トリプタミン（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミン）は、アミノエチレン基に結合するインドール環を含む。置換トリプタミンは、以下に例示するようにインドール環（Ｒ１、Ｒ２）、エチレン鎖（Ｒ３）、および／またはアミノ基（Ｒ４、Ｒ５）上で修飾されるなど、あらゆる適切な基で置換され、本明細書では総体的にトリプタミンと称する。トリプタミンの例として、セロトニン、メラトニン、シロシビン、およびＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミンが挙げられる。加えて、トリプタミン構造は、より複雑な錯化合物の部分、例えばＬＳＤ、イボガイン、ミトラギニン、ヨヒンビンなどを含む場合がある。
Figure 2022523700000009
自然発生の置換トリプタミンの非限定的な例として、以下が挙げられる。
Figure 2022523700000010
合成の置換トリプタミンの非限定的な例として、以下が挙げられる。
Figure 2022523700000011
フェネチルアミン
フェネチルアミンはアミノエチレン基に結合したフェニル環を含む。置換フェネチルアミンは随意にあらゆる適切な様式で置換される。例えば後述のように、フェニル環（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および／またはＲ５）、エチレン鎖（Ｒ６および／またはＲ７）、および／またはアミノ基（Ｒ８および／またはＲ９）の上での置換により随意に修飾される。
Figure 2022523700000012
フェネチルアミンの例として、以下の表に示すものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022523700000013
Figure 2022523700000014
ある実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は抗うつ薬を含む。同様にいくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、本明細書に記載の製剤または組成物を利用するなど、抗うつ薬の投与を含む。ある例では、抗うつ薬は３つのファミリー、すなわちモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）に分類される。概してＳＳＲＩは、シナプス前ニューロンによるセロトニン再吸収を低下させることで作用する。このため、より多くのセロトニンが長期間にわたりシナプス間隙にとどまり、より少量のセロトニンを補う。ＳＳＲＩの副作用は一般的に、ＭＡＯＩまたは三環系抗うつ薬よりも少ない。注目すべきことに、ＳＳＲＩは一般的に、三環系抗うつ薬と異なりセロトニン再取り込みポンプを遮断するだけであり、これによりノルエピネフリン再取り込みポンプも遮断される。しかし一般的に、ノルエピネフリン量はセロトニン量と密接に関連するため、ＳＳＲＩは間接的にノルエピネフリンに影響を及ぼす。セロトニン量が増加すると自動的にノルエピネフリン量も増加する。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬の非限定的な例として、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））、およびパロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））が挙げられる。
本明細書中のある実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が記載される。このような薬剤は本明細書で総体的に５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤と称される。いくつかの例では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの医薬組成物または製剤は、バイオアベイラビリティと効果が増強されており、より少量で投与することができ、細胞毒性が少なく、および／または副作用が少ない。
処置の方法
本明細書には、障害または疾病を管理し、障害または疾病の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。前記方法により用法と用量が改善され、対象に対するバイオアベイラビリティと効果が増強される。
本明細書にはさらに、対象の神経学的疾病またはその症状を管理する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、神経学的疾病を患う対象の神経学的疾病の症状を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、神経学的疾病にかかりやすい対象の神経学的疾病の症状を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、神経学的障害または疾病を管理するための方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。本明細書にはさらに、神経学的障害または疾病の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、対象の神経学的疾病またはその症状を管理する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ２受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、５ＨＴ受容体アゴニストが５ＨＴ２受容体アゴニストである方法が提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ２受容体アゴニストが５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト、および／または５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである方法が提供される。
いくつかの実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニストのあらゆる適切な用量が個体に投与されてもよく、例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約５０ｍｇが投与される。ある実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、またはあらゆる適切もしくは望ましい期間にわたり、有効成分（ａｃｔｉｖｅ）の少なくとも一部を放出する剤形で投与される。
本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇなど）の量で存在する方法が、提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが約１０ｍｇの量で存在する方法が、提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが約２０ｍｇの量で存在する方法が、提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが約３０ｍｇの量で存在する方法が、提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが約４０ｍｇの量で存在する方法が、提供される。本明細書にはさらに、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが約５０ｍｇの量で存在する方法が、提供される。
本明細書にはさらに、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される方法が、提供される。
本明細書にはさらに、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物（例えばシロシン、シロシビンの活性代謝物）、誘導体、もしくはプロドラッグが、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上かつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ６ｎｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される方法が、提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間などにわたり、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最小治療濃度を提供するために、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えば十分な用量と適切な製剤における）を提供する工程を含む。
本明細書の様々な実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、あらゆる適切な頻度で投与される。いくつかの例では、投与は毎日、隔日、週に約２回、週に少なくとも３回（例えば、５日間投与し、２日間休止）、またはあらゆる適切なスケジュールで行われる。
いくつかの実施形態では、本明細書にはさらに、対象の神経学的疾病またはその１つ以上の症状を管理する方法が開示され、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでおり、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはさらに、神経学的疾病を患うまたは該疾病にかかりやすい対象の神経学的疾病の症状を処置する方法が開示され、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでおり、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇなど）の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は低用量医薬組成物である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は制御放出成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は制御放出成分と即時放出成分を含む。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、６ｎｇ／ｍＬ以上の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上かつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ６ｎｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、少なくとも６時間後（例えば少なくとも１２時間後、少なくとも２４時間後、少なくとも３６時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後など）に少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬなど）の前記ＨＴ受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、プロドラッグ（例えばその活性形態の血漿中濃度）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される。
いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは５ＨＴ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はさらに、界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口製剤、頬側製剤、鼻用製剤、または吸入製剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、スプレー、エアロゾル、霧、噴霧（ｎｅｂｕｌａｅ）、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、膏薬、溶液、懸濁液、チンキ、パッチ、および微粒化蒸気の形態にある。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は有効量の第２の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は血管拡張薬または血管収縮薬である。いくつかの実施形態では、前記血管収縮薬は、エピネフリン、フェニレフリン、メトキサミン、ノルエピネフリン、ゾルミトリプタン、テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚａｌｉｎｅ）、ナファゾリン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、リゼルグ酸ジエチルアミド、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は５ＨＴ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は抗精神病薬剤である。いくつかの実施形態では、前記抗精神病薬剤は、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、イロペリドン、ジプラシドン、アセナピン、ルラシドン、セルチンドール、アミスルプリド、クロチアピン、モサプラミン、ペロスピロン、スルピリド、ゾテピン、ハロペリドール、ベンペリドール、ロクサピン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、メソリダジン、チオチキセン、クロルプロチキセン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ドロペリドール、およびズクロペンチキソールである。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は、ノルエピネフリンモジュレータ、αアドレナリン作動性アゴニスト（例えばクロニジン）、βアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えばプロプラノロール）、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は前記医薬組成物と同時に、順に、または交互に投与される。いくつかの実施形態では、前記第２の薬剤は前記医薬組成物と同時に、順に、または交互に投与される。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は最初に投与され、および前記第２の薬剤を少なくとも１回投与してから前記医薬組成物が続いて投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は最初に投与され、および前記第２の薬剤を１回より多く投与してから前記医薬組成物が続いて投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１日１回以下の頻度（例えば、２日に１回以下の頻度、３日に１回以下の頻度、週に２回以下の頻度、週に１回以下の頻度、２週に１回以下の頻度など）で対象に投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１日１回、１日おき、週に３回、週に２回、週に１回、１週おき、月に２週、月に３週、月に１回、月に２回、または月に３回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１日１回程度投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１日おき程度で投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、週に１回程度投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、２週に１回以上程度投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、または３年間投与される。
いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は神経障害である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は神経認知障害である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病の症状は、身体性、行動性、情動性、精神性、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は嗜癖性障害である。いくつかの実施形態では、前記嗜癖障害はアルコール中毒、物質濫用、喫煙、または肥満症である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は摂食障害または聴力障害である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は疼痛（例えば慢性疼痛）である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は、うつ病、双極性障害、不安症、社交不安症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、恐怖症、統合失調症、精神病質、または非社会性人格障害である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は衝動型障害である。いくつかの実施形態では、前記衝動型障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、トゥーレット症状群、または自閉症である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は強迫性障害である。いくつかの実施形態では、前記強迫性障害は、強迫障害（ＯＣＤ）、ギャンブル、または異常性行動である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病は人格障害である。いくつかの実施形態では、前記人格障害は、行為障害、非社会的人格、または攻撃性態度である。
経口製剤
いくつかの実施形態では、本明細書には、５ＨＴ受容体アゴニストの有効成分を含む組成物および製剤が記載される。いくつかの実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む製剤は、バイオアベイラビリティと効果が増強されており、より少量で投与することができ、細胞毒性が少なく、および副作用が少ない。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤は経口製剤である。いくつかの例では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む経口製剤は、バイオアベイラビリティと効果が増強されており、より少量で投与することができ、細胞毒性が少なく、および副作用が少ない。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、充填剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、充填剤を含む。いくつかの実施形態では、前記充填剤の量は約１０重量％～約２０重量％である。いくつかの実施形態では、前記充填剤の量は約１０重量％～約４０重量％である。いくつかの実施形態では、前記充填剤の量は約２０重量％～約４０重量％である。いくつかの実施形態では、前記充填剤の量は、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、結合剤を含む。いくつかの実施形態では、前記結合剤の量は約５重量％～約１５重量％である。いくつかの実施形態では、前記結合剤の量は約５重量％～約２５重量％である。いくつかの実施形態では、前記結合剤の量は約１５重量％～約２５重量％である。いくつかの実施形態では、前記結合剤の量は、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態では、前記懸濁化剤の量は約２重量％～約３重量％である。いくつかの実施形態では、前記懸濁化剤の量は約２重量％～約４重量％である。いくつかの実施形態では、前記懸濁化剤の量は約１重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態では、前記懸濁化剤の量は、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、前記崩壊剤の量は約２重量％～約３重量％である。いくつかの実施形態では、前記崩壊剤の量は約２重量％～約４重量％である。いくつかの実施形態では、前記崩壊剤の量は約１重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態では、前記崩壊剤の量は、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、前記潤滑剤の量は約２重量％～約３重量％である。いくつかの実施形態では、前記潤滑剤の量は約２重量％～約４重量％である。いくつかの実施形態では、前記潤滑剤の量は約１重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態では、前記潤滑剤の量は、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤（例えば経口組成物または製剤）は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約０．１重量％～約２重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約０．１重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約１重量％～約１５重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８重量％ｗ／ｗ、約４．９重量％ｗ／ｗ、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約０．５重量％～約５重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約０．５重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約１重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約２重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約３重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約４重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約７重量％～約１５重量％である。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤の量は約０．５重量％～約２重量％である。
二層製剤
いくつかの実施形態では、前記組成物または製剤は、二層製剤（例えば経口投薬形態）であるか、または該二層製剤を含む。いくつかの例では、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む二層製剤は、バイオアベイラビリティと効果が増強されており、より少量で投与することができ、細胞毒性が少なく、および／または副作用が少ない。
いくつかの実施形態では、前記二層製剤は、（例えば即時放出または制御放出）上部層またはコーティング、および制御放出コアを含む経口投薬形態であり、ここで、（ｉ）上部層もしくはコーティング、または（ｉｉ）制御放出コアのうち少なくとも１つは、５ＨＴ（例えば５ＨＴ２）受容体アゴニストを含む。特定の例では、（例えば即時放出または制御放出）上部層またはコーティング、および制御放出コアはともに、５ＨＴ（例えば５ＨＴ２）受容体アゴニストを含み、前記コアおよびコーティングの５ＨＴ受容体アゴニストは同じもの、または異なるものである。本明細書に記載のあらゆる追加の薬剤（例えば刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせ）などの追加の薬剤が、（ｉ）上部層またはコーティング、および（ｉｉ）コアのいずれかまたは両方に企図される。
制御放出コーティング製剤
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの（例えば制御放出）コーティング（例えば少なくとも部分的または全体的）は、経口投薬形態のコアを取り囲むものである。ある実施形態では、制御放出コーティングは安定した制御放出モノリシックコーティングであり、このコーティングは、中間コーティングによるコーティングコアを形成するためにコーティング組成物でコアを被覆する工程、および安定した制御放出コーティングを形成するためにコーティングコアを硬化させる工程を含むプロセスにより、形成される。少なくとも１つの実施形態では、前記コーティング組成物は、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散体、融点が少なくとも５５℃のポリグリコール、および１つ以上の第２の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの例では、前記硬化する工程は、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で行われる。少なくとも１つの実施形態では、前記安定した制御放出コーティングは、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマー、融点が少なくとも５５℃のポリグリコール、および１つ以上の第２の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
ある実施形態では、コーティング組成物（例えばコーティングを形成するために利用される）は、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散体を含む。いくつかの実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散体は、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー分散体である。アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー分散体の非限定的な例として、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースとする中性コポリマーの３０％水性分散体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースとする中性コポリマーの４０％水性分散体（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティング組成物に使用される、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、またはそれらの混合物である。あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、ある実施形態では、使用される治療上活性な薬剤と望まれる制御放出特性に応じて、コーティング組成物の約１重量％～約３５重量％の量で存在してもよい。ある実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、コーティングの乾燥重量の約２０重量％～約９９．５重量％の量で存在する。他の実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、コーティングの乾燥重量の約２５重量％～約６０重量％の量で存在する。また他の実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、コーティングの乾燥重量の約３７重量％～約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、コーティングの乾燥重量の約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、および約４９重量％の量で存在する。ある実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、錠剤の乾燥重量の約０．４重量％～約３９．８重量％の量でコーティング組成物に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．８重量％～約２４重量％の量で存在する。他のいくつかの実施形態では、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマーは、錠剤の乾燥重量の約２重量％～約５．５重量％、例えば約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％の量でコーティング組成物に存在する。
いくつかの実施形態では、制御放出剤形は、水吸収後に寸法的に制限のない様式で膨張しない。ある実施形態では、水吸収後に寸法的に制限のない様式で制御放出剤形が膨張する場合がある。ある実施形態では、制御放出コーティングは、水吸収後の剤形の膨張を制限する。
ある実施形態では、コーティング組成物は、少なくとも約５５℃の融点を持つものなどのポリグリコールを含む。いくつかの実施形態では、融点が少なくとも約５５℃のポリグリコールは、約４，０００～約３５，０００ダルトンに及ぶ平均分子量を持つポリエチレングリコールである。融点が少なくとも約５５℃のポリグリコールの非限定的な例として、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００、またはそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、およびそれらの混合物からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、コーティング組成物に使用されるポリグリコールはポリエチレングリコール８０００である。ポリグリコールは、ある実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約１０重量％の両で存在してもよい。ある実施形態では、ポリグリコールは、コーティングの乾燥重量の約０．５重量％～約２８重量％の量で存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、コーティングの乾燥重量の約４重量％～約１７重量％の量で存在する。また他の実施形態では、ポリグリコールは、コーティングの乾燥重量の約７．２重量％～約１５．２重量％、例えば約７．３重量％、約７．４重量％、約７．５重量％、約７．６重量％、約７．７重量％、約７．８重量％、約７．９重量％、約８重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％、約９重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０重量％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％、約１０．７重量％、約１０．８重量％、約１０．９重量％、約１１重量％、約１１．１重量％、約１１．２重量％、約１１．３重量％、約１１．４重量％、約１１．５重量％、約１１．６重量％、約１１．７重量％、約１１．８重量％、約１１．９重量％、約１２重量％、約１２．１重量％、約１２．２重量％、約１２．３重量％、約１２．４重量％、約１２．５重量％、約１２．６重量％、約１２．７重量％、約１２．８重量％、約１２．９重量％、約１３重量％、約１３．１重量％、約１３．２重量％、約１３．３重量％、約１３．４重量％、約１３．５重量％、約１３．６重量％、約１３．７重量％、約１３．８重量％、約１３．９重量％、約１４重量％、約１４．１重量％、約１４．２重量％、約１４．３重量％、約１４．４重量％、約１４．５重量％、約１４．６重量％、約１４．７重量％、約１４．８重量％、約１４．９重量％、約１５重量％、および約１５．１重量％の量で存在する。ある実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．１重量％～約１１．２重量％の量でコーティング組成物に存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．１重量％～約８重量％の量でコーティング組成物に存在する。また他の実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．２重量％～約２．８重量％、例えば約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、および約２．７重量％の量で、コーティング組成物に存在する。融点が少なくとも約５５℃のその他適切なポリグリコール誘導体は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、およびそれらの混合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。
コポリマーとポリグリコールに加えて、コーティング組成物は場合により、その他１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。この賦形剤として、抗タッキング剤、乳化剤、消泡剤、親水性薬剤、調味料、着色剤、甘味料、およびこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、賦形剤は一連の方法でコーティングの特性に影響を及ぼす場合があり、このため、コーティング製剤に使用される多くの物質が多機能として記載されてもよい。当業者は自身の技術知識に基づき、どの薬学的に許容可能な賦形剤が所望の制御放出コーティング組成物に適しているかを把握することになる。
いくつかの実施形態では、胃腸液との接触時にコーティングの湿潤を促すなどのために、親水性薬剤が本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティングに含まれる。
このような親水性薬剤の非限定的な例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えばＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６もしくはＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）もしくはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポリエチレングリコールとポリビニルアルコールとのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、これらのコポリマー、および組み合わせなどの親水性水溶性ポリマーが挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、コーティング組成物に使用される親水性薬剤はＨＰＭＣである。ある実施形態では、親水性薬剤はｐＨ依存性ポリマーを含み、その非限定的な例として、酢酸フタル酸セルロース（例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ Ｄ、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ ＤＰ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ＬＦ、ＭＦ、ＨＦグレード（例えばＡＱＯＡＴ（登録商標））、ポリ酢酸フタル酸ビニル、およびそれらの混合物が挙げられる。親水性薬剤がコーティング組成物に含まれる場合、この薬剤はあらゆる適切な量、ある実施形態ではコーティング組成物の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する。他の実施形態ではコーティング組成物の約０．１重量％～約５重量％、また他の実施形態では約０．１重量％～約３重量％で存在する。ある実施形態では、疎水性薬剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約３５重量％の量で存在する。他の実施形態では、疎水性薬剤は、コーティングの乾燥重量の約８重量％～約３０重量％の量で存在する。また他の実施形態では、疎水性薬剤は、コーティングの乾燥重量の約１２重量％～約２６重量％、例えば約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、および約２５重量％の量で存在する。ある実施形態では、疎水性薬剤は、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約１４重量％の量でコーティング製剤に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．２重量％～約６重量％の量で存在する。また他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．８重量％～約２．５重量％、例えば約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、および約２．４重量％の量で存在する。
いくつかの例では、剤形のコーティング、およびその後の硬化工程（コーティング後の熱処理）には、高分子フィルムの粘着性が重要である。ある例では、セルロースまたはアクリルポリマーのいずれかによるコーティング中に、一部の顆粒、ビーズ、または最悪の場合にはロット全体に望まれない、かつ時折不可逆的な凝塊形成が、特に高い生成物処理温度で生じる場合がある。したがっていくつかの実施形態では、抗タッキング剤をコーティング製剤に加えることが望ましい。随意に使用される抗タッキング剤として、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水添植物油、ステロテックス、モノステアリン酸グリセリン、タルク（例えばＴａｌｃ４００）、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも１つの実施形態では、抗タッキング剤としてタルク（例えばＴａｌｃ４００）が使用される。いくつかの例では、タルクは湿潤剤としても機能する。いくつかの実施形態では、抗タッキング剤の混合物が利用される。コーティング分散体の約１重量％～約１５重量％、ある実施形態では約１重量％～約７重量％など、あらゆる適切な量の抗タッキング剤がコーティング組成物に利用される。ある実施形態では、抗タッキング剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約５０重量％の量で存在する。他の実施形態では、抗タッキング剤は、コーティングの乾燥重量の約２重量％～約４０重量％の量で存在する。また他の実施形態では、抗タッキング剤は、コーティングの乾燥重量の約１０重量％～約３０重量％、例えば約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、および約２９重量％の量で存在する。ある実施形態では、抗タッキング剤は、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約２０重量％の量でコーティング製剤に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約１２重量％の量で存在する。また他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．６重量％～約７重量％、例えば約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、約６重量％、約６．１重量％、約６．２重量％、約６．３重量％、約６．４重量％、約６．５重量％、約６．６重量％、約６．７重量％、約６．８重量％、および約６．９重量％の量でコーティング製剤に存在する。
ある実施形態では、本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティングは、非限定的な例としてシリコン油、シメチコン（例えばシメチコンエマルジョン）、およびそれらの混合物などの抗起泡剤を含む。少なくとも１つの実施形態では、抗起泡剤はシメチコンである。抗起泡剤は存在する場合、コーティング組成物の最大約０．５重量％、他の実施形態ではコーティング組成物の約０．１重量％～約０．４重量％などの適切な量で利用される。ある実施形態では、抗気泡剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約３重量％の量で存在する。他の実施形態では、抗気泡剤は、コーティングの乾燥重量の約０．４重量％～約２重量％の量で存在する。また他の実施形態では、抗気泡剤は、コーティングの乾燥重量の約０．８重量％～約１．５重量％、例えば約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、および約１．４重量％の量で存在する。ある実施形態では、抗気泡剤は、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約１．２重量％の量でコーティング製剤に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約０．８重量％の量で存在する。また他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％～約０．２重量％、例えば約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、および約０．１９重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、コーティングの製造中に実際の乳化を促すため、および／または製品の貯蔵期限中にエマルジョンを安定させるなどのために、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒまたはｅｍｕｌｇｅｎｔとも呼ばれる）が、本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティングに含まれる。いくつかの例では、適切な乳化剤として、ポリサッカリドや、グリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル、およびポリソルベートなどの、自然発生の材料およびその半合成誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。混合物は操作可能である。少なくとも１つの実施形態では、使用される乳化剤はポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。乳化剤は存在する場合、ある実施形態ではコーティング組成物の０重量％超～約０．５重量％の量で存在してもよい。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤は、コーティング組成物の約０．１重量％～約０．３重量％の量で存在する。ある実施形態では、乳化剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約２重量％の量で存在する。他の実施形態では、乳化剤は、コーティングの乾燥重量の約０．１重量％～約１重量％の量で存在する。また他の実施形態では、乳化剤は、コーティングの乾燥重量の約０．２５重量％～約０．７５重量％、例えば約０．３０重量％、約０．３５重量％、約０．４０重量％、約０．４５重量％、約０．５０重量％、約０．５５重量％、約０．６０重量％、約０．６５重量％、および約０．７０重量％の量で存在する。ある実施形態では、乳化剤は、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約０．８重量％の量でコーティング製剤に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約０．４重量％の量で存在する。また他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約０．２重量％、例えば約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、および約０．１９重量％の量で存在する。
ある実施形態では、本明細書に記載のコーティングなどに着色料が利用される。いくつかの例では、着色剤は非水溶性色素（顔料）である。いくつかの例では、顔料は、光に対し化学的に安定しており、良好な不透明度と包括力を提供し、所与のフィルムの水蒸気に対する不透性を最適化する傾向があるという点で、水溶性色素より優れた利点を持つ。適切な着色剤の例として酸化鉄顔料、二酸化チタン、およびアルミニウムレーキが挙げられるが、これらに限定されるものではない。混合物は操作可能である。少なくとも１つの実施形態では、使用される顔料または着色剤は二酸化チタンである。顔料または着色剤は存在する場合、ある実施形態ではコーティング組成物の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在してもよい。少なくとも１つの実施形態では、着色剤は、コーティング組成物の約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。少なくとも１つの実施形態では、着色剤は、コーティング組成物の約０．１重量％～約２重量％の量で存在する。ある実施形態では、着色剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約２０重量％の量で存在する。他の実施形態では、着色剤は、コーティングの乾燥重量の約０重量％超～約１０重量％の量で存在する。また他の実施形態では、着色剤は、コーティングの乾燥重量の約２．２重量％～約６．２重量％、例えば約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、約６重量％、および約６．１重量％の量で存在する。ある実施形態では、着色剤は、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約８重量％の量でコーティング製剤に存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約５重量％の量で存在する。また他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０重量％超～約１重量％、例えば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、および約０．９重量％の量で存在する。
ある実施形態では、本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティングは、第１および第２の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。少なくとも１つの実施形態では、第２の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば制御放出コーティングにおける）は、あらゆる官能基を含まない中性エステルコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、またはそれらの混合物）、ＨＰＭＣ（例えばＰｈａｒｍａｃｏａｔＲ６０６）、タルク（例えばＴａｌｃ４００）、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００、またはそれらの混合物）、シメチコン、ポリソルベート８０、二酸化チタン、およびそれらの混合物のうち少なくとも１つを含む。
少なくとも１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティング（例えば安定した制御放出コーティング）は、水に入れられると水和する。少なくとも１つの実施形態では、剤形（例えば制御放出コーティングで被覆される）は、水に浮かぶ。少なくとも１つの実施形態では、（例えば制御放出）剤形は、患者に経口投与されると、患者の上部消化管（例えば胃）の少なくとも１つの領域に有効量の活性薬物の制御放出を行う。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のあらゆる組成物、製剤、コア、またはコーティング（例えば制御放出コーティング）は、有機溶媒の使用を必要としないプロセスにより形成される。このような実施形態では、制御放出コーティング組成物は水系であるが溶媒系ではない（ある水系の制御放出コーティングで被覆された剤形の例では「ＡＱ」と称す）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物、製剤、コア、またはコーティング（例えば制御放出コーティング）は、溶媒系であるプロセス（例えば「ＰｈａｒｍａＰＡＳＳ（商標）」組成物）により形成される。
様々な実施形態では、コーティング組成物は、プロセスにより有効量の治療上活性な薬剤を含むコアの上に適用される。前記プロセスは、錠剤コアの床上にコーティング組成物（溶液または懸濁液）を噴霧化（スプレー）する工程を含む。フィルムコーティングに適した装置の例の一部として、ＡＣＣＥＬＡ ＣＯＴＡ（登録商標）（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，ＵＫ）、ＨＩ－ＣＯＡＴＥＲ（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｊａｐａｎ）、ＤＲＩＡＣＯＡＴＥＲ（商標）（Ｄｒｉａｍ Ｍｅｔａｌｌｐｒｏｄｕｋｔ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＴＦ／１５０（商標）（ＧＳ，Ｉｔａｌｙ）、およびＩＤＡ（商標）（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ，Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。流動床原理に基づき機能するユニットの例として、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ（商標）（Ｆｉｅｌｄｅｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ａｎｄ ＵＫ）およびＧＬＡＴＴ ＡＧ（商標）（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、使用される装置はＡＣＣＥＬＡ ＣＯＴＡ（登録商標）である。
いくつかの例では、コーティング組成物は、所望の速度でペリスタル型ポンプからコーティング装置へと送達され、回転または流動する錠剤コアに噴霧される。錠剤コアは予め約３０℃に暖められる。コーティングプロセス中、製品温度の範囲は、入口空気と出口空気の流速、入口空気の温度、および噴霧速度の調整により、約２５℃と３５℃の間に維持される。コーティング組成物の単一層が適用され、一旦噴霧が完了すると、コーティングされた錠剤コアは、低パン速度（ｐａｎ ｓｐｅｅｄ）および低気流で約３～約５分間、約３０℃と約４０℃の間で乾燥される。前記パンはジョグ速度（ｊｏｇ ｓｐｅｅｄ）に再調整され、乾燥は約１２～約１５分間継続される。
ある実施形態では、コーティングされた錠剤コアはトレーに載せられ、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点よりも高い温度で電気オーブンまたはスチームオーブンの中で硬化される（コーティング後の熱処理）。少なくとも１つの実施形態では、硬化温度は、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点より高い。少なくとも１つの実施形態では、硬化時間は約２～約７時間である。硬化したコーティング錠剤は続いて、ほぼ室温に冷まされる。
他の実施形態では、コーティングされた錠剤コアはコーティングパンに載せられ、二段階で硬化される。第１の段階中、コーティングされた錠剤は、一定期間（例えばある実施形態では約１５分～約９０分、少なくとも１つの実施形態では約６０分）にわたり、第１の硬化温度（例えばある実施形態では約５０℃と約５９℃）で硬化される。第２の段階中、コーティングされた錠剤は、さらに一定期間（例えばある実施形態では約３０分～約１８０分、少なくとも１つの実施形態では約１２０分）にわたり、少なくともポリグリコールの融点以上の第２の硬化温度（例えばある実施形態では約６０℃～約７０℃）で硬化される。少なくとも１つの実施形態では、コーティングされた錠剤の二段階硬化により、硬化プロセスが錠剤に引き起こす非機能的な欠陥が少なくなる。少なくとも１つの実施形態では、二段階硬化プロセスにより、硬化プロセスが錠剤に引き起こす非機能的な欠陥を実質的になくなる。硬化プロセスが剤形に引き起こす非機能的な欠陥として、コーティングの外観上の欠陥（例えば色の悪さ、不均一さ、および／またはくすんだ（ｄｕｌｌ）外観）、コーティング表面の欠陥（例えばコーティング表面の粗さ、および／またはコーティングのしわ）、ならびにコーティング同士および／またはコーティングパンへの付着を挙げることができる。加えて、錠剤の色と滑らかさの欠陥が少なくなると、錠剤の印刷の改善が可能となる。
いくつかの実施形態では、コーティング製剤は、様々な５ＨＴ受容体アゴニストコアを被覆するために使用され、かつ、所望の薬物放出プロファイルを得るために調整されてもよい。遅延の長さと時間は、水和速度とコーティングの厚みにより調節される。遅延後の薬物放出速度は、水和したコーティングの厚みと浸透性により決定される。このため、所望の制御放出薬物プロファイルを達成できるように、コーティングの水和速度と浸透性を調節することができる。厚みは使用される薬物、および望まれる制御放出プロファイルに左右されるため、好ましいコーティング厚みは存在しない。コーティングの厚みと組み合わせた他のパラメータは、安定したコーティング組成物の一部成分の濃度を変更すること、および／またはコーティングされた錠剤コアの硬化温度と硬化時間を変更することを含む。当業者は、どのパラメータまたはパラメータの組み合わせが所望の制御放出の変化に好ましいかを把握する。
即時放出コーティング製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物または製剤（例えば経口剤形）は、（例えば５ＨＴ受容体アゴニストの即時放出を提供する）即時放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、即時放出コーティングは５ＨＴ受容体アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、即時放出コーティングは１より多くの５ＨＴ受容体アゴニストを含む。さらなる実施形態では、即時放出コーティングは薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、即時放出コーティングは、５ＨＴ受容体アゴニストと追加の（例えば薬学的に活性な）薬剤とを含む。他の実施形態では、即時放出コーティングは、５ＨＴ受容体アゴニストではなく追加の（例えば薬学的に活性な）薬剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、５ＨＴ受容体アゴニストの投与に関連する有害な副作用を低減、緩和、または排除する。いくつかの実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニストの投与に関連する有害な副作用を低減、緩和、または排除する追加の薬剤は、５ＨＴ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、即時放出コーティング中の追加の薬剤は５ＨＴ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、即時放出コーティング中の追加の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、即時放出形態にある（例えば治療上）有効量の即時放出活性薬剤は、本明細書に記載の製剤に被覆される。例えば、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの製剤からの持続放出が制御放出コーティングに起因するいくつかの例では、追加の薬剤の即時放出層は、制御放出コーティングの上部に過剰被覆されることになる。いくつかの実施形態では、追加の薬剤の即時放出層は基質の表面上に被覆され、ここで５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、制御放出マトリックスに組み込まれる。５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの有効な単位投与量を含む複数の徐放性基質（例えばペレット、球体、ビーズなどを含む多重微粒子系）が硬ゼラチンカプセルに組み込まれる場合、粉末または顆粒として十分な量の即時放出抗ヒスタミン剤または鎮吐剤をカプセルに風雨に有することで、このゼラチンカプセルに副作用を低減する化合物を組み込むことができる。代替的に、ゼラチンカプセル自体は場合により、追加の薬剤の即時放出層で被覆される。
抗ヒスタミン剤または鎮吐剤などの追加の薬剤を含む即時放出を包含するコーティングは場合により、最終の剤形を提供するために（例えば本明細書に記載の５ＨＴ受容体アゴニストなどを含む制御放出錠剤コア）の外部に加えられる。このようなコーティングは任意の適切な方法で調製され、例えば、プロメタジンのような化合物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水／イソプロピルアルコール、および酢酸トリエチルと混合することで調製される。このような即時放出コーティングは場合により、錠剤コアへと噴霧により被覆される。いくつかの例では、即時放出コーティングは、プロメタジン８０重量％、ラクトース２０重量％、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０型からなる配合物を用いたプレスコーティングプロセスを使用して適用される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物または製剤（例えば即時放成分と制御放出成分を含む製剤）は、第１の層および第２の層などを含む二層錠剤の形態にある。いくつかの実施形態では、第１の層は即時放出層であり、および／または第２の層は制御放出層である。第１（もしくは上部）または即時放出層は、５ＨＴ受容体アゴニストなどの第１の活性薬剤、および／または、鎮痛剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、および刺激薬から選択される薬剤などの別の薬剤を含む。いくつかの例では、第２または制御放出層は、５ＨＴ受容体アゴニストなどの第２の薬物を含む。いくつかの実施形態では、第２の薬物は、５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、第２の薬物は、本明細書に記載の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの製剤である。二層錠剤は、二層錠剤が第１の薬物の治療域内にある血漿中濃度を提供する期間の少なくとも約７０％（すなわち１２時間）と同一の広がりを持つ期間にわたり、第２の薬物の治療域内にある血漿中濃度を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、刺激薬を含む。いくつかの実施形態では、刺激薬は、アミノフィリン、カフェイン、ジフィリン（ｄｙｐｈｌｌｉｎｅ）、オキシトリフィリン（ｏｘｉｔｒｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、テオフィリン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、マチンドール、メタンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリン、シブトラミン、モダフィニル、アトモキセチン、フェンジメトリジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒｉｚｉｎｅ）、フェンテラミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）、アドラフィニル、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シネフリン、アンフェタミニル、フルフェノレックス、またはそれら組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、鎮吐剤を含む。いくつかの実施形態では、鎮吐剤は、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルベラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビス、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、抗ヒスタミン剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤は、２－（ｍ－フルオロフェニル）－ヒスタミン、クロルフェニラミン、ピリラミン、テルフェナジン、アステミゾール、トリプロリジン、エタノールアミンカルビノキサミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、フェキソフェナジン、ブロムフェニラミンクロルフェニラミン、シプロヘプタジン、ロラタジン、セチリジン、ジマプリト、イムプロミジン、アムタミン、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ファモチジン、Ｒ－α－メチルヒスタミン、イメチット、イムピップ、チオペラミド、ヨードフェンプロピット、クロベンプロピット、クロベンプロピット、イメチット、クロザピン、チオペラミド、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セトリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エメダスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、メクリジン、オロパタジン、フェニンダミン、プロメタジン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、抗うつ薬を含む。いくつかの実施形態では、抗うつ薬は、Ａｂｉｌｉｆｙ（アリピプラゾール）、Ａｄａｐｉｎ（ドキセピン）、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（クロミプラミン）、Ａｐｌｅｎｚｉｎ（ブプロピオン）、Ａｓｅｎｄｉｎ（アモキサピン）、Ａｖｅｎｔｙｌ ＨＣＩ（ノルトリプチリン）、Ｃｅｌｅｘａ（シタロプラム）、Ｃｙｍｂａｌｔａ（デュロキセチン）、Ｄｅｓｙｒｅｌ（トラドゾン）、Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ（ベンラファキシン）、Ｅｍｓａｍ（セレギリン）、Ｅｔｒａｆｏｎ（ペルフェナジンおよびアミトリプチリン）、Ｅｌａｖｉｌ（アミトリプチリン）、Ｅｎｄｅｐ（アミトリプチリン）、Ｆｅｔｚｉｍａ（レボミルナシプラン）、Ｋｈｅｄｅｚｌａ（デスベンラファキシン）、Ｌａｔｕｄａ（ルラシドン）、Ｌａｍｉｃｔａｌ（ラモトリジン）、Ｌｅｘａｐｒｏ（エスシタロプラム）、Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（アミトリプチリンおよびクロルジアゼポキシド）、Ｍａｒｐｌａｎ（イソカルボキサジド）、Ｎａｒｄｉｌ（フェネルジン）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（デシプラミン）、Ｏｌｅｐｔｒｏ（トラドゾン）、Ｐａｍｅｌｏｒ（ノルトリプチリン）、Ｐａｒｎａｔｅ（トラニルシプロミン）、Ｐａｘｉｌ（パロキセチン）、Ｐｅｘｅｖａ（パロキセチン）、Ｐｒｏｚａｃ（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、Ｐｒｉｓｔｉｑ（デスベンラファキシン）、Ｒｅｍｅｒｏｎ（ミルタザピン）、Ｓａｒａｆｅｍ（フルオキセチン）、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ ＸＲ（クエチアピン）、Ｓｅｒｚｏｎｅ（ネファゾドン）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（ドキセピン）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（トリミプラミン）、Ｓｙｍｂｙａｘ（フルオキセチンおよび非定型抗精神病薬オランザピン）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（イミプラミン）、Ｔｒｉａｖｉｌ（ペルフェナジンおよびアミトリプチリン）、Ｔｒｉｎｔｅｌｌｌｉｘ（ボルチオキセチン）、Ｖｉｉｂｒｙｄ（ビラゾドン）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（プロトリプチリン）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（ブプロピオン）、Ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリン）、およびＺｙｐｒｅｘａ（オランザピン）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、抗炎症剤を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、アセクロフェナク、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、モンテルカスト、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プランルカスト、サルサレート、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、バルデコキシブ、ザフィルルカスト、およびジレウトンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出もしくは制御放出のコーティングまたは層）は、成長因子を含む。いくつかの実施形態では、成長因子は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コーティングまたは層（例えば即時放出層）は、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、またはオロチン酸リチウムなどのリチウム化合物を含む。
制御放出マトリックス製剤
いくつかの実施形態では、本明細書には制御放出製剤または組成物（例えば、錠剤などの経口剤形、経口剤形のコア、または経口剤形の層）が提供される。ある実施形態では、制御放出製剤または組成物は、他の組成物または製剤で被覆または層状にされる。いくつかの例では、制御放出製剤または組成物は、本明細書に記載されるものなどの即時放出および／もしくは制御放出のコーティングまたは層で被覆または層状にされる。特定の実施形態では、本明細書で提供される制御放出組成物または製剤は、制御放出マトリックスと、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えば、約０．１～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、または約１ｍｇ～約１５ｍｇ）とを含む、５ＨＴ受容体アゴニスト製剤を含む。いくつかの実施形態では、制御放出および／もしくは即時放出コーティングまたは層は、５ＨＴアゴニストなどの第１の活性薬剤、および／または、鎮痛剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、および刺激薬から選択される薬剤などの別の薬剤を含む。ある実施形態では、コーティング（例えば制御放出および／または即時放出のコーティング）は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症剤、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、および５ＨＴ受容体アンタゴニストなどの適切な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティング（例えば制御放出および／または即時放出のコーティング）は、本明細書に記載されるものなどの５ＨＴ受容体アゴニストと、非限定的な例として刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症剤、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせなどの第２の薬剤とを含む。
制御放出マトリックス
活性薬剤は、あらゆる適切な形で制御放出マトリックスから放出される。制御放出マトリックスから活性薬剤を放出する典型的な２つの機構として、拡散および／または分解が挙げられる。一般的に、生物活性剤がポリマーマトリックス中の孔を通って、またはマトリックスのポリマー鎖間を通ることで放出されると、拡散が生じる。典型的に拡散系では、生物活性薬剤はマトリックス全体にわたり分散するか、またはマトリックス内で、もしくは該マトリックスに隣接するリザーバ内で局在化されてもよい。いくつかの実施形態では、制御放出製剤はリザーバシステムを利用し、該システムは一般的に生物活性薬剤のリザーバを含み、例えば固形薬剤、溶液、または高濃縮薬物溶液はポリマーマトリクス内で、生物活性薬剤が拡散可能である制御放出材料に取り囲まれる。一般的に分解可能な系では、マトリックスがインビボで分解されると生物活性薬剤が放出される。いくつかの例では、生物活性薬剤はこのような機構の組み合わせにより放出される。本明細書に記載の制御放出マトリックスのいくつかの実施形態では、生物活性薬剤の放出は、拡散と分解両方の組み合わせにより導かれる。ある例では、放出速度は、薬物とポリマーとの比を変えること（例えば、より高い薬物濃度は、より速い放出速度をもたらす傾向がある）、および／または高分子マトリックスの化学的性質を変えること（例えば、ガラス転移温度（Ｔｇ）が約４０℃未満または約０℃未満のポリマーを含めることで、Ｔｇが４０℃を超えるポリマーよりも早い溶出速度をもたらす傾向があり、水を吸収するポリマーは、水を吸収しない疎水性ポリマーよりも速やかに薬物を溶出する傾向がある）により、調節される。いくつかの例では、これらの変更は、製造プロセスに使用される材料の選択により制御される。
いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、投与２４時間以内に少なくとも約４０％および最大約６０％、または少なくとも５０％の生物活性薬剤を放出するように構成される。別の実施形態では、制御放出マトリックスは、投与後７日以内に少なくとも約８０％もしくは最大約１００％、または少なくとも９０％の生物活性薬剤を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは生物分解性である。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは生物分解性ポリエステルを含む。生物分解性ポリエステルの例として、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、および、ポリ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）およびポリ（グリコリド－ｃｏ－カプロラクトン（ＰＧＣ）などそれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＰＣＬは、スタナスオクトエート（Ｓｔａｎｎｏｕｓ Ｏｃｔａｎｏａｔｅ）などの触媒を使用したε－カプロラクトンの開環重合により調製される生物分解性ポリエステルを指す。ＰＣＬの融点は約６０℃であり、生理学的条件下でのエステル結合の加水分解により分解される。ＰＬＡは、トウモロコシ、デンプン、またはサトウキビなどの再生資源の細菌発酵により産生可能であるとともに融解温度が約１７３℃と１７８℃の間である、生物分解性の熱可塑性ポリエステルである。ＰＧＡは、縮合重合または開環重合によりグリコール酸から調製される生物分解性の熱可塑性ポリエステルである。ＰＧＡの融点は約２２５℃～約２３０℃である。ＰＬＧＡポリマーは、グリコール酸および乳酸の単量体に対する無作為の開環共同重合により形成される、乳酸とグリコール酸との生物分解性コポリマーを指す。重合中、単量体単位はエステル結合により一体的に結合されることで、脂肪族のポリエステルをもたらす。ＰＬＧＡは非晶質であり、そのガラス転移温度は約４０℃と６０℃の間である。一般的にＰＬＧＡコポリマーの重量平均分子量は、約１０００Ｄａ～約５０，０００Ｄａ、または約５０００Ｄａと２５，０００Ｄａの間である。乳酸とグリコール酸と比率は変動してもよい。一般的に、乳酸の量を増加させることで、ポリマーはさらにゆっくりと分解する。グリコール酸を増加させることで、ポリマーはさらに速やかに分解する。加えて、グリコール酸を増加させると、Ｔｇと水のポリマーへの浸透が低減し、結果としてより速やかな化合物の放出が可能となる傾向がある。一般的に、乳酸とグリコール酸との比は、約１００：０～約２５：７５、約６０：４０と４０：６０の間、または約５０：５０である。他の適切な生物分解性ポリマーとして、ポリ（トリメチレン）カーボネート（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４－ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）、ポリ（トリメチレン）カーボネート（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４－ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、およびポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、高分子材料またはポリマーは生物安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）である。生物安定性ポリマーの例として、ポリウレタン、シリコーンゴム、スチレン－イソブチレン－スチレンのブロック共重合体、エーテル－エステルのブロック共重合体（例えばＲＴＰ Ｃｏ．のＲＴＰ１５００－４０Ｄ）、およびポリ（エチレン－ｃｏ－ビニル）アセテート（ＰＥＶＡ）を含むがこれに限定されないビニル材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、エラストマー（または「軟」）成分および非エラストマー（または「硬」）成分を有するコポリマーを含むエラストマー高分子材料を含む。別の実施形態では、エラストマー高分子材料は、エラストマー成分および非エラストマー成分を有する高分子配合物を含む。いくつかの実施形態では、適合性のあるポリマーまたは高分子材料は熱可塑性である。本明細書では、用語「熱可塑性プラスチック」は、熱により柔らかくなり、冷却により硬くなり、次いで熱により何度も繰り返して柔らかくなることが可能であるポリマーまたは高分子材料を指す。一般的に、熱可塑性プラスチック材料は架橋されない。しかし別の実施形態では、適合性のあるポリマーまたは高分子材料は架橋されてもよい。
生物活性材料は、使用される場合に当業者に知られる様々な技法のいずれかを使用して、制御放出マトリックスへと組み込まれる。一実施形態では、生物活性薬剤は制御放出マトリックス全体に分散される。制御放出マトリックスを調製する技法として、溶解押し出しプロセス、射出成形、またはスプレー鋳造が挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な溶解押し出しプロセスでは、高分子材料および生物活性薬剤を含む混合物が押し出し成形機内で組み合わされ、高分子材料が溶ける温度に加熱され、次いで所望の断面形状の開口部を通って吐出される。押し出された材料は、所望の寸法を持つ生成物を得るために制御条件（例えば速度、温度、および湿度）下で集められる。一実施形態では、押出成形物の質量流速、および最終の押出形態の収集速度は、所望の物理寸法を達成するように調節されてもよい。例えば、最終押出形態がフィルムである場合、フィルムの厚みを少なくし、かつ反対にフィルムの厚みを増やすために、フィルムの収集速度は押出成形物の質量流速に対して上げられてもよい。押出成形物は溶融状態で開口部を通って吐出されるため、押出成形物を最終寸法に伸長させることができる。続いて押出成形物は凝固のために、周囲条件、冷蔵液体、またはガス槽に曝露することで、または、冷却ローラーなどの温度調節した表面への曝露により冷却される。一実施形態では、溶解押し出しプロセスは、フィルムを形成するために使用される。代替的に実施形態では、溶解押し出しプロセスは、後に所望のフィルムまたはカラー構成へと成型される場合があるペレットまたはビーズを形成するために使用される。溶解押し出しプロセスの利点の一部として、有機溶媒が不要であること、かつ高い処理能力の連続的な製造が挙げられる。一般的に加工温度は、生物活性薬剤の生物活性に悪影響を及ぼすことなく高分子材料を溶かすのに十分な温度である。一般的に加工温度は、少なくとも８０℃もしくは約１００℃、および１８０℃未満、１６０℃未満、または約１１０℃と約１５０℃の間である。いくつかの実施形態では、特定の温度は、高分子材料および生物活性薬剤の溶解温度と分解温度に左右される。さらに溶解処理は、連続操作を行い、操作パラメータを調節し、かつ製造をスケールアップさせることができる。代替的な実施形態では、射出成形プロセスが使用される。典型的な射出成形プロセスでは、高分子材料と生物活性薬剤を含む混合物は管に供給され、その中で高分子材料を溶かすのに十分な温度に加熱されて型穴へと押し流されると、冷えて型穴の形に固まる。条件（例えば温度および圧力）は、成型される材料に左右される。一実施形態では、射出成形プロセスは、フィルムまたはカラーを形成するために使用される。また別の実施形態では、溶媒鋳造技法が使用される。典型的な溶媒鋳造プロセスでは、高分子材料および生物活性薬剤は適切な溶媒と組み合わされると、後に基板上で鋳造される高分子溶液を形成する。次いで溶媒は、フィルムを形成するために例えば蒸発により取り除かれる。一実施形態では、溶媒は、真空下（例えば、溶媒の揮発性に応じて、約１５Ｈｇと約２８Ｈｇの間）で取り除かれる。別の実施形態では、溶媒は高温（例えば約３０℃と約８０℃の間）で取り除かれる。代替的な実施形態では、高分子溶液はスプレーコーティングプロセスにより基板に塗布される。スプレーコーティングプロセスでは、高分子溶液は、容量型ポンプにより制御速度でスプレーノズル、例えば超音波スプレーノズルに供給される。スプレーノズルと基板は、所望のコーティング厚みを達成するために制御速度での相対運動で互いに対し動かされる。スプレーノズルは、基板に対してスプレーノズルの速度と位置を調節可能な三軸動作制御システム（ｘ－ｙ－ｚ）に取り付けられる。加えて、基板がロールフィルムである場合、ロール・ツー・ロールの巻出しおよび巻取り装置によりスプレーヘッドの下を横断される。コーティングの幅は、基板の幅全体にわたる特定の経路においてスプレーノズルを移動させることにより調節される。加えて、基板より高いスプレーノズルの高さ（ｚ）は、より幅広いコーティング幅を達成するために上げることができる。いくつかの例では、溶媒は、中に成分を有する真溶液を形成する。ある例では、生物活性薬剤は溶媒中で可溶性であるか、または溶媒内に分散体を形成する。非限定的な例としてアルコール（例えばメタノール、ブタノール、プロパノール、およびイソプロパノール）、アルカン（例えばヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、およびクロロホルムなどのハロゲン化または非ハロゲン化アルカン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキソラン、およびジオキサン）、ケトン（例えばメチルエチルケトン、アセトン）、芳香族化合物（例えばトルエンおよびキシレン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、およびエステル（例えば酢酸エチル）など、あらゆる適切な溶媒が随意に使用される。ＴＨＦとクロロホルムは、様々なポリマーおよび生物活性薬剤に対する優れた溶解力を持つことから、適切な溶媒であると分かっている。
粘膜付着剤
多くの場合、吸収部位での剤形の滞留時間を増やすために、粘膜付着性の薬物送達システムが、粘膜上皮表面を覆う粘液層と相互に作用する。いくつかの例では、本明細書で提供される組成物または製剤は、非限定的な例として可溶性ＰＶＰ、カルボポール、架橋ポリ（アクリル酸）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ）、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、水膨張性であるが非水溶性の繊維、架橋カルボキシ官能性ポリマー、粘膜付着性ポリサッカリド（例えば親水性ポリサッカリドガム）、１つ以上のマルトデキストリン、アルギネート、架橋アルギネートガムのゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニルポリマーなどの、粘膜付着剤を含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤はカルボポールである。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、非限定的な例としてＣａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ Ｕｌｔｒｅｚ１０、アルギン酸ナトリウムＬＦ１２０、およびアルギン酸ナトリウムＨ１２０Ｌから選択される。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤はセルロースである。特定の実施形態では、粘膜付着剤は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えばナトリウムカルボキシメチル－セルロース（ＮａＣＭＣ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、またはそれらの組み合わせである。非限定的な例では、粘膜付着剤はＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１）である。いくつかの実施形態では、ＣＭＣ／ＭＣＣの組み合わせ（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ－５９１）は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、または約５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの量で組成物に存在する。ある実施形態では、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合重量比は、約１／９９と約９９／１、約２０／８０と約５／９５、または約１５／８５と１０／９０の間である。特定の実施形態では、ＣＭＣはＮａＣＭＣであり、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合重量比は約１１／８９である。
いくつかの実施形態では、粘膜付着性薬物送達システムは、ＣＭＣ（例えばＣＭＣ／ＭＣＣ混合物）とマルトデキストリンの両方を含む組成物である。ある実施形態では、ＣＭＣ（例えばＣＭＣ／ＭＣＣ混合物）とマルトデキストリンの組み合わせの滞留時間は、同様の量のＣＭＣ（例えばＣＭＣ／ＭＣＣ混合物）またはマルトデキストリンのいずれか単独を有する組成物と比較すると、粘膜（例えば胃腸管）の罹患表面または標的表面上で増加する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの医薬組成物、製剤、およが／または剤形は、粘膜付着剤を含む。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は１つ以上のマルトデキストリンを含む。様々な態様では、マルトデキストリンの物理的特性は、例えば特定のマルトデキストリンのデキストロース当量に応じて変動する。いくつかの実施形態では、特定のマルトデキストリンのデキストロース当量は、マルトデキストリンの粘度、吸湿性、甘味、保水性、可塑性、溶解度、および／または粘膜付着性に影響を及ぼす場合がある。いくつかの実施形態では、マルトデキストリンは、本明細書に記載の医薬組成物の投与に際して与えられることが望まれる特定の特徴に基づき選択される。いくつかの実施形態では、（例えば、マルトデキストリンを欠く他の同一の組成物と比較して）組成物の粘度を大幅に増大させることなく、本明細書に記載の組成物の粘膜付着性特徴を増大させるマルトデキストリンが、選択される。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物は、（例えば、第２のマルトデキストリンを欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を増大させる第２のマルトデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、第２のマルトデキストリンは、（例えば、第２のマルトデキストリンを欠く他の同一の組成物と比較して）医薬組成物の粘膜付着性特徴に実質的に影響を及ぼすものではない。
いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、（例えば、粘膜付着性剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を実質的に増大させない。いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、その粘膜付着特性（例えば経口医薬組成物の投与に際して粘膜付着性特徴を与える能力）のために選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経口医薬組成物に利用される粘膜付着剤は、（例えば、粘膜付着剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の投与に際して増加した粘度を付与する。他の実施形態では、粘膜付着剤は、（例えば、粘膜付着性剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を実質的に増大させない。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの粘膜付着剤は医薬組成物のために選択されるとともに該医薬組成物に使用され、そうすることで、少なくとも１つの粘膜付着剤を添加しても、（例えば、粘膜付着剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を実質的に増大させない。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの粘膜付着剤は医薬組成物のために選択されるとともに該医薬組成物に使用され、そうすることで、少なくとも２つの粘膜付着剤を添加しても、（例えば、粘膜付着剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を実質的に増大させない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの粘膜付着剤は、医薬組成物に入れて単独で服用される場合に医薬組成物の粘度を増大させるが、医薬組成物に入れて全ての成分とともに服用される場合は（例えば、少なくとも１つの粘膜付着剤を欠く他の同一の組成物と比較して）経口医薬組成物の粘度を実質的に増大させない。
いくつかの実施形態では、組成物の粘度は、少なくとも約２センチポアズ（ｃＰ）、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、または少なくとも約２２５ｃＰである。いくつかの実施形態では、組成物の粘度は少なくとも約１００ｃＰである。ある実施形態では、２５℃で測定される組成物の粘度は、約５０ｃＰ～約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約３，０００ｃＰ、または約５０ｃＰ～約２，０００ｃＰである。一態様では、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２５センチポアズ（ｃＰ）～約８００ｃＰ、約５０ｃＰ～約８００ｃＰ、または約３００ｃＰ～約８００ｃＰ（例えばブルックフィールド粘度計で測定される）である。他の態様では、組成物の粘度は、約１００ｃＰ～約２００ｃＰ、約２００ｃＰ～約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約６００ｃＰ、または約４００ｃＰ～約６００ｃＰであってもよい。特定の実施形態では、製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、または約２５０，０００ｃＰ（例えば２５℃でブルックフィールド粘度計により測定される）である。
ある実施形態では、本明細書には、粘度が少なくとも約２センチポアズ（ｃＰ）、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、少なくとも約２２５ｃＰ、少なくとも約２５０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、または少なくとも約４００ｃＰである組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、このような条件下での組成物の粘度は、約５０ｃＰ～約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約３，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約２，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約２５０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約７０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約２５，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約１０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約３，０００ｃＰ、または約２５０ｃＰ～約２，０００ｃＰである。一態様では、摂氏２５度で測定される組成物の粘度は、約２５センチポアズ（ｃＰ）～約８００ｃＰ、約５０ｃＰ～約８００ｃＰ、または約３００ｃＰ～約８００ｃＰ（例えばブルックフィールド粘度計で測定される）である。他の態様では、このような条件下での組成物の粘度は、約１００ｃＰ～約２００ｃＰ、約２００ｃＰ～約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ～約６００ｃＰ、または約４００ｃＰ～約６００ｃＰであってもよい。特定の実施形態では、このような条件下で測定された製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約４０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、または約２５０，０００ｃＰである。
非限定的な一例では、粘膜付着剤は、非限定的な例として二酸化チタン、二酸化ケイ素、および粘土から選択される少なくとも２つの粒子成分であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物が投与前にあらゆる液体でさらに希釈されない場合、二酸化ケイ素の量は組成物の約３重量％～約１５重量％である。ある実施形態では、二酸化ケイ素は、非限定的な例として、煙霧状の二酸化ケイ素、沈殿二酸化ケイ素、コアセルベート化された二酸化ケイ素、ゲル状の二酸化ケイ素、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、粘土は、非限定的な例としてカオリン鉱物、蛇紋石、スメクタイト、イライト、またはそれらの混合物から選択される。ある実施形態では、粘土は、非限定的な例としてラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト、またはそれらの混合物から選択される。
いくつかの実施形態では、粘膜付着剤は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を、粘膜表面への塗布後に５秒、１０秒、１５秒、３０秒、４５秒、または１分間にわたり粘膜表面に付着させる、あるいは存在するのに十分な量で選択される。ある実施形態では、粘膜付着剤は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を、粘膜表面への塗布後に１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分間にわたり粘膜表面に付着させる、あるいは存在するのに十分な量で選択される。いくつかの実施形態では、５秒、１０秒、もしくは０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分間にわたり粘膜表面に付着する、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、粘膜表面への投与後、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％である。特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも５０％は、粘膜表面への塗布後に少なくとも１分間または少なくとも１５分間にわたり粘膜表面に付着するか、または存在する。
場合により本明細書に記載される医薬組成物に使用される粘度増強賦形剤として、架橋ポリ（アクリル酸）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ）、グリセリン、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、アカシア（アラビアガム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボポール、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００－４５００）、トラガカントガム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ＰＶＰ（ポビドン）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン、およびスクラロース）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
賦形剤
ある実施形態では、上述の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの１つ以上の組成物または製剤は、賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の水性懸濁液は、懸濁化剤（例えばメチルセルロース）、湿潤剤（例えばレシチン、リソレシチン、および／または長鎖脂肪アルコール）のほか、着色剤、防腐剤、香料などの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。
経口投与に使用する医薬製剤は、有効成分を固形賦形剤と組み合わせ、随意に結果として生じる混合物を粉砕し、所望される場合に適切な助剤を添加した後に果粒剤の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得るなど、あらゆる適切なプロセスを用いて得られる。いくつかの例では、適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、香味要素（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはＰＶＰなどのセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ＰＶＰ、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩といった崩壊剤を添加してもよい。活性化合物も徐放性製剤として製剤化してもよい。
場合により経口投与に使用される医薬製剤として、ゼラチン製の押し込み式カプセルのほか、グリセロールやソルビトールなどのゼラチンおよび可塑剤でできた密閉軟カプセルが挙げられる。押し込み式カプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により安定化剤と組み合わせた有効成分が包含されてもよい。軟カプセル中の活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。さらに安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤はすべて、投与に適した用量でなければならない。
注射では、本明細書に開示される医薬組成物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または緩衝生理食塩水などの生理学的に互換性のある緩衝液に入れて随意に製剤化される。このような組成物はさらに、１つ以上の賦形剤、例えば、防腐剤、可溶化剤、充填剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含んでもよい。例えば製剤化の方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで開示されるように当該技術分野で知られている。これら医薬組成物はさらに、経粘膜投与、頬側投与、吸入投与、非経口投与、経皮投与、および直腸投与用に製剤化されてもよい。
本開示の製剤に加えて、前記医薬組成物は随意にデポー調製物として製剤化される。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（例えば皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチの使用により投与されてもよい。このため、例えば前記医薬組成物は随意に、適切なポリマーもしくは（例えば許容可能な油内でエマルジョンとしての）疎水性材料、イオン交換樹脂、または難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、前記医薬製剤として、水性分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤（例えばナノ粒子製剤）、および即時放出製剤と制御放出製剤との混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの例では、前記医薬製剤は多重微粒子製剤を含む。いくつかの例では、前記医薬製剤はナノ粒子製剤を含む。いくつかの例では、ナノ粒子はシクロデキストリンまたは脂質を含む。場合によりナノ粒子は、固形脂質ナノ粒子、高分子ナノ粒子、自己乳化ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルジョン、またはミセル溶液を含む。
いくつかの例では、コア－シェルナノ粒子におけるように、ナノ粒子はコアまたはコアとシェルを含む。
いくつかの例では、ナノ粒子はさらに、機能要素を結合するために分子で被覆される。いくつかの例では、コーティングは、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、フコイダン、アガロペクチン、ポルフィラン、カラヤガム、ゲランガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、キチン（もしくはキトサン）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、リゾチーム、チトクロムＣ、リボヌクレアーゼ、トリプシノゲン、キモトリプシノゲン、α－キモトリプシン、ポリリシン、ポリアルギニン、ヒストン、プロタミン、オボアルブミン、デキストリン、またはシクロデキストリンを含む。
場合によりナノ粒子には、約５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、または１００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法がある。
いくつかの実施形態では、前記医薬製剤は、本明細書に開示される組成物との適合性と所望の剤形の放出プロファイル特性とに基づき選択される担体または担体材料を含む。薬学的に適合性のある担体材料として、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ＰＶＰ、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース、セルロースコンジュゲート、糖ナトリウムステアロイルラクチレート、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）」、「Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５」、「Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０」、および「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）」を参照されたい。
いくつかの例では、前記医薬製剤はさらに、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸と、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基と、シトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムなどのバッファーとを含む、ｐＨ調整剤または緩衝化剤を含む。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれている。
いくつかの例では、前記医薬製剤は、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。このような塩として、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、アンモニウムカチオン、および塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、または亜硫酸水素塩アニオンを有するものが挙げられ、適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
いくつかの例では、前記医薬製剤は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを非活性成分とともに凝集性混合物として保持するのに使用される結合剤を含む。適切な結合剤として、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ－ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ゼラチン、ＰＶＰ／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなどの糖、アカシア、トラガカント、ガティガムなどの天然または合成ガム、イサポール皮の粘液、デンプン、ＰＶＰ（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの例では、前記医薬製剤はさらに、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを安定させるのに使用される希釈剤を含む。理由として希釈剤により安定した環境が提供されるからである。緩衝液（ｐＨを調節または維持することもできる）に溶かした塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、例えばリン酸緩衝生理食塩溶液が挙げられるがこれに限定されない。ある例では、希釈剤は組成物のかさ（ｂｕｌｋ）を増やして圧縮を促す、またはカプセル充填のための均質混合のために十分なかさを作り出す。こうした化合物として、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
場合により、前記医薬製剤は、物質の分解または崩壊を促す崩壊剤または分解剤を含む。用語「分解する」は、胃腸液と接触したときの剤形の溶解と分散の両方を含む。崩壊剤の例として、デンプン、例えばトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコレート、木製品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、あるいは架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ＰＶＰ、アルギン酸などのアルギネート、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガカントなどのガム、ナトリウムデンプングリコレート、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンの組み合わせにおけるラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの例では、前記医薬製剤は、充填剤、例えばラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
材料の接着もしくは摩擦を予防、低減、または阻害するために、潤滑剤と滑剤も場合により本明細書に記載の医薬製剤に含まれる。典型的な潤滑剤として、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高脂肪酸およびそのアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ－４０００）もしくはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）などのコロイダルシリカ、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
可塑剤は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化することでそれらの脆さを抑えるために使用される化合物を含む。適切な可塑剤として、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００などのＰＥＧ、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが挙げられる。可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤としても機能する。
可溶化剤として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００－６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物が挙げられる。
安定化剤として、任意の抗酸化剤、緩衝液、酸、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物が挙げられる。
懸濁化剤は、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ１２、ＰＶＰ Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、もしくはＰＶＰ Ｋ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ＰＥＧ（例えばＰＥＧの分子量は、約３００～約６０００、約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００である）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアラート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物が挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０もしくは８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物が挙げられる。追加の界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０やオクトキシノール４０が挙げられる。界面活性剤は時に、物理的安定性を高めるなどの目的のために含まれる。
粘度増強剤として、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
湿潤剤として、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ナトリウムドクセート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物が挙げられる。
消泡剤は、経口液体製剤の調製において発泡体の形成を低減かつ妨害する化学添加物である。消泡剤（ａｎｔｉｆｏａｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｄｅｆｏａｍｅｒ）という用語は互換的に使用されることが多い。一般的に使用される薬剤は、不溶性油、ポリジメチルシロキサン（例えばシメチコン）、その他のシリコーン、特定のアルコール類、ステアレート、およびグリコールである。添加剤は、発泡体の形成を防ぐために使用されるか、または既に形成された発泡体を破壊するために添加される。消泡剤は、水性分散体の凝結をもたらす場合がある経口液体製剤の調製において泡立ちを低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される５ＨＴ受容体アゴニスト組成物は消泡剤を含む。いくつかの実施形態では、消泡剤はシメチコンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの医薬組成物、製剤、および剤形に使用される賦形剤同士には相当な重なりがある。このため、上で列記した添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に含めてもよい添加剤の種類の単なる例に過ぎず、これらに限定されるものと解釈するべきではない。
医薬製剤の方法と投与経路
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の５ＨＴ受容体アゴニスト、医薬組成物、または製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、吸入、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路により対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含むものであり、任意の適切な剤形に製剤化される。この剤形として、注射に適したエマルジョン、注射に適したナノ懸濁液、水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、混合された即時・制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、経口用の医薬組成物は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咬傷崩壊性錠剤、急速崩壊性錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（滅菌包装された粉末、分注可能な粉末、または発泡粉末を含む）、カプセル（軟カプセルまたは硬カプセルの両方を含む。例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）、固体分散液、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ペレット剤、顆粒、またはエアロゾルである。いくつかの実施形態では、経口用の医薬組成物は固形剤形、例えば錠剤、発泡錠、カプセルである。いくつかの実施形態では、固形剤形は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合して、バルク配合組成物を形成することで調製される。これらバルク配合組成物を均質と称する場合、このことは、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの粒子が、組成物全体にわたり均一に分散し、その結果、組成物は錠剤、丸剤、カプセルなど等しく有効な単位剤形へと細分類することができることを意味する。個々の単位用量はさらに、服用後または希釈剤との接触後に崩壊するフィルムコーティングを含んでもよい。
経口投与では、本明細書に開示される医薬組成物は、いくつかの例では、当該技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と活性化合物を組み合わせることで容易に製剤化される。このような担体により、本明細書に開示される組成物は、処置の対象である患者が服用するための咀嚼錠、丸剤、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディー、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウエハーなどを含む錠剤として製剤化することができる。このような製剤は、固形の希釈剤もしくは充填剤、滅菌水性媒体、および様々な無毒な有機溶剤を含む、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。一般に、本明細書に開示される組成物は、所望の用量単位を提供するのに十分な量で、経口剤形の組成物全体の約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０％～約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約９０重量％に及ぶ濃度レベルで含まれることになる。
用量
いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約１ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．１ｍｇ／ｍｌ、約６．２ｍｇ／ｍｌ、約６．３ｍｇ／ｍｌ、約６．４ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約６．６ｍｇ／ｍｌ、約６．７ｍｇ／ｍｌ、約６．８ｍｇ／ｍｌ、約６．９ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．１ｍｇ／ｍｌ、約７．２ｍｇ／ｍｌ、約７．３ｍｇ／ｍｌ、約７．４ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約７．６ｍｇ／ｍｌ、約７．７ｍｇ／ｍｌ、約７．８ｍｇ／ｍｌ、約７．９ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．１ｍｇ／ｍｌ、約８．２ｍｇ／ｍｌ、約８．３ｍｇ／ｍｌ、約８．４ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約８．６ｍｇ／ｍｌ、約８．７ｍｇ／ｍｌ、約８．８ｍｇ／ｍｌ、約８．９ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、約９．３ｍｇ／ｍｌ、約９．４ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約９．６ｍｇ／ｍｌ、約９．７ｍｇ／ｍｌ、約９．８ｍｇ／ｍｌ、約９．９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０．１ｍｇ／ｍｌ、約１０．２ｍｇ／ｍｌ、約１０．３ｍｇ／ｍｌ、約１０．４ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１０．６ｍｇ／ｍｌ、約１０．７ｍｇ／ｍｌ、約１０．８ｍｇ／ｍｌ、約１０．９ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１１．１ｍｇ／ｍｌ、約１１．２ｍｇ／ｍｌ、約１１．３ｍｇ／ｍｌ、約１１．４ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１１．６ｍｇ／ｍｌ、約１１．７ｍｇ／ｍｌ、約１１．８ｍｇ／ｍｌ、約１１．９ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１２．１ｍｇ／ｍｌ、約１２．２ｍｇ／ｍｌ、約１２．３ｍｇ／ｍｌ、約１２．４ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１２．６ｍｇ／ｍｌ、約１２．７ｍｇ／ｍｌ、約１２．８ｍｇ／ｍｌ、約１２．９ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１３．１ｍｇ／ｍｌ、約１３．２ｍｇ／ｍｌ、約１３．３ｍｇ／ｍｌ、約１３．４ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１３．６ｍｇ／ｍｌ、約１３．７ｍｇ／ｍｌ、約１３．８ｍｇ／ｍｌ、約１３．９ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１４．１ｍｇ／ｍｌ、約１４．２ｍｇ／ｍｌ、約１４．３ｍｇ／ｍｌ、約１４．４ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、約１４．６ｍｇ／ｍｌ、約１４．７ｍｇ／ｍｌ、約１４．８ｍｇ／ｍｌ、約１４．９ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５．５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１６．５ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１７．５ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１８．５ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約１９．５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２７．５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量の約０．８ｍｇ／ｍｌ～約２４ｍｇ／ｍｌに相当する。医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量の約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．１ｍｇ／ｍｌ、約２．２ｍｇ／ｍｌ、約２．３ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約２．６ｍｇ／ｍｌ、約２．７ｍｇ／ｍｌ、約２．８ｍｇ／ｍｌ、約２．９ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．１ｍｇ／ｍｌ、約３．２ｍｇ／ｍｌ、約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約３．６ｍｇ／ｍｌ、約３．７ｍｇ／ｍｌ、約３．８ｍｇ／ｍｌ、約３．９ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．１ｍｇ／ｍｌ、約４．２ｍｇ／ｍｌ、約４．３ｍｇ／ｍｌ、約４．４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約４．６ｍｇ／ｍｌ、約４．７ｍｇ／ｍｌ、約４．８ｍｇ／ｍｌ、約４．９ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約５．１ｍｇ／ｍｌ、約５．２ｍｇ／ｍｌ、約５．３ｍｇ／ｍｌ、約５．４ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約５．６ｍｇ／ｍｌ、約５．７ｍｇ／ｍｌ、約５．８ｍｇ／ｍｌ、約５．９ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．１ｍｇ／ｍｌ、約６．２ｍｇ／ｍｌ、約６．３ｍｇ／ｍｌ、約６．４ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約６．６ｍｇ／ｍｌ、約６．７ｍｇ／ｍｌ、約６．８ｍｇ／ｍｌ、約６．９ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．１ｍｇ／ｍｌ、約７．２ｍｇ／ｍｌ、約７．３ｍｇ／ｍｌ、約７．４ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約７．６ｍｇ／ｍｌ、約７．７ｍｇ／ｍｌ、約７．８ｍｇ／ｍｌ、約７．９ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．１ｍｇ／ｍｌ、約８．２ｍｇ／ｍｌ、約８．３ｍｇ／ｍｌ、約８．４ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約８．６ｍｇ／ｍｌ、約８．７ｍｇ／ｍｌ、約８．８ｍｇ／ｍｌ、約８．９ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、約９．３ｍｇ／ｍｌ、約９．４ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約９．６ｍｇ／ｍｌ、約９．７ｍｇ／ｍｌ、約９．８ｍｇ／ｍｌ、約９．９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０．１ｍｇ／ｍｌ、約１０．２ｍｇ／ｍｌ、約１０．３ｍｇ／ｍｌ、約１０．４ｍｇ／ｍｌ、約１０．５ｍｇ／ｍｌ、約１０．６ｍｇ／ｍｌ、約１０．７ｍｇ／ｍｌ、約１０．８ｍｇ／ｍｌ、約１０．９ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１１．１ｍｇ／ｍｌ、約１１．２ｍｇ／ｍｌ、約１１．３ｍｇ／ｍｌ、約１１．４ｍｇ／ｍｌ、約１１．５ｍｇ／ｍｌ、約１１．６ｍｇ／ｍｌ、約１１．７ｍｇ／ｍｌ、約１１．８ｍｇ／ｍｌ、約１１．９ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１２．１ｍｇ／ｍｌ、約１２．２ｍｇ／ｍｌ、約１２．３ｍｇ／ｍｌ、約１２．４ｍｇ／ｍｌ、約１２．５ｍｇ／ｍｌ、約１２．６ｍｇ／ｍｌ、約１２．７ｍｇ／ｍｌ、約１２．８ｍｇ／ｍｌ、約１２．９ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１３．１ｍｇ／ｍｌ、約１３．２ｍｇ／ｍｌ、約１３．３ｍｇ／ｍｌ、約１３．４ｍｇ／ｍｌ、約１３．５ｍｇ／ｍｌ、約１３．６ｍｇ／ｍｌ、約１３．７ｍｇ／ｍｌ、約１３．８ｍｇ／ｍｌ、約１３．９ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１４．１ｍｇ／ｍｌ、約１４．２ｍｇ／ｍｌ、約１４．３ｍｇ／ｍｌ、約１４．４ｍｇ／ｍｌ、約１４．５ｍｇ／ｍｌ、約１４．６ｍｇ／ｍｌ、約１４．７ｍｇ／ｍｌ、約１４．８ｍｇ／ｍｌ、約１４．９ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１５．５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１６．５ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１７．５ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１８．５ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約１９．５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、または約２４ｍｇ／ｍｌに相当する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００１ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．０５ｍｇ～約２．５ｍｇである。他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００１ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１１ｍｇ、約０．１２ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１７ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２３ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．２８ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４３ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．４７ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５３ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．５７ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６３ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．６７ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７３ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．７８ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８３ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．８７ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１１ｍｇに相当する。
他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、０．００１ｍｇ未満、０．００５ｍｇ未満、０．０１ｍｇ未満、０．０２ｍｇ未満、０．０３ｍｇ未満、０．０４ｍｇ未満、０．０５ｍｇ未満、０．０６ｍｇ未満、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ未満、０．０９ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．１１ｍｇ未満、０．１２ｍｇ未満、０．１５ｍｇ未満、０．１７ｍｇ未満、０．２ｍｇ未満、０．２３ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．２８ｍｇ未満、０．３ｍｇ未満、０．３３ｍｇ未満、０．３５ｍｇ未満、０．３７ｍｇ未満、０．４ｍｇ未満、０．４３ｍｇ未満、０．４５ｍｇ未満、０．４７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．５３ｍｇ未満、０．５５ｍｇ未満、０．５７ｍｇ未満、０．６ｍｇ未満、０．６３ｍｇ未満、０．６５ｍｇ未満、０．６７ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．７３ｍｇ未満、０．７５ｍｇ未満、０．７８ｍｇ未満、０．８ｍｇ未満、０．８３ｍｇ未満、０．８５ｍｇ未満、０．８７ｍｇ未満、０．９ｍｇ未満、０．９５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、１．１ｍｇ未満、１．２ｍｇ未満、１．３ｍｇ未満、１．４ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、１．６ｍｇ未満、１．７ｍｇ未満、１．８ｍｇ未満、１．９ｍｇ未満、２ｍｇ未満、２．１ｍｇ未満、２．２ｍｇ未満、２．３ｍｇ未満、２．４ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、２．６ｍｇ未満、２．７ｍｇ未満、２．８ｍｇ未満、２．９ｍｇ未満、３ｍｇ未満、３．１ｍｇ未満、３．２ｍｇ未満、３．３ｍｇ未満、３．４ｍｇ未満、３．５ｍｇ未満、３．６ｍｇ未満、３．７ｍｇ未満、３．８ｍｇ未満、３．９ｍｇ未満、４ｍｇ未満、４．１ｍｇ未満、４．２ｍｇ未満、４．３ｍｇ未満、４．４ｍｇ未満、４．５ｍｇ未満、４．６ｍｇ未満、４．７ｍｇ未満、４．８ｍｇ未満、４．９ｍｇ未満、５ｍｇ未満、５．１ｍｇ未満、５．２ｍｇ未満、５．３ｍｇ未満、５．４ｍｇ未満、５．５ｍｇ未満、５．６ｍｇ未満、５．７ｍｇ未満、５．８ｍｇ未満、または５．９ｍｇ未満に相当する。
他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、０．００５ｍｇ以下、０．０１ｍｇ以下、０．０２ｍｇ以下、０．０３ｍｇ以下、０．０４ｍｇ以下、０．０５ｍｇ以下、０．０６ｍｇ以下、０．０７ｍｇ以下、０．０８ｍｇ以下、０．０９ｍｇ以下、０．１ｍｇ以下、０．１１ｍｇ以下、０．１２ｍｇ以下、０．１５ｍｇ以下、０．１７ｍｇ以下、０．２ｍｇ以下、０．２３ｍｇ以下、０．２５ｍｇ以下、０．２８ｍｇ以下、０．３ｍｇ以下、０．３３ｍｇ以下、０．３５ｍｇ以下、０．３７ｍｇ以下、０．４ｍｇ以下、０．４３ｍｇ以下、０．４５ｍｇ以下、０．４７ｍｇ以下、０．５ｍｇ以下、０．５３ｍｇ以下、０．５５ｍｇ以下、０．５７ｍｇ以下、０．６ｍｇ以下、０．６３ｍｇ以下、０．６５ｍｇ以下、０．６７ｍｇ以下、０．７ｍｇ以下、０．７３ｍｇ以下、０．７５ｍｇ以下、０．７８ｍｇ以下、０．８ｍｇ以下、０．８３ｍｇ以下、０．８５ｍｇ以下、０．８７ｍｇ以下、０．９ｍｇ以下、０．９５ｍｇ以下、１ｍｇ以下、１．１ｍｇ以下、１．２ｍｇ以下、１．３ｍｇ以下、１．４ｍｇ以下、１．５ｍｇ以下、１．６ｍｇ以下、１．７ｍｇ以下、１．８ｍｇ以下、１．９ｍｇ以下、２ｍｇ以下、２．１ｍｇ以下、２．２ｍｇ以下、２．３ｍｇ以下、２．４ｍｇ以下、２．５ｍｇ以下、２．６ｍｇ以下、２．７ｍｇ以下、２．８ｍｇ以下、２．９ｍｇ以下、３ｍｇ以下、３．１ｍｇ以下、３．２ｍｇ以下、３．３ｍｇ以下、３．４ｍｇ以下、３．５ｍｇ以下、３．６ｍｇ以下、３．７ｍｇ以下、３．８ｍｇ以下、３．９ｍｇ以下、４ｍｇ以下、４．１ｍｇ以下、４．２ｍｇ以下、４．３ｍｇ以下、４．４ｍｇ以下、４．５ｍｇ以下、４．６ｍｇ以下、４．７ｍｇ以下、４．８ｍｇ以下、４．９ｍｇ以下、５ｍｇ以下、５．１ｍｇ以下、５．２ｍｇ以下、５．３ｍｇ以下、５．４ｍｇ以下、５．５ｍｇ以下、５．６ｍｇ以下、５．７ｍｇ以下、５．８ｍｇ以下、５．９ｍｇ以下、または６ｍｇ以下に相当する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物に使用される、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２３ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３７ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４３ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．４７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５３ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．５７ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６３ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．６７ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７３ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８３ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．８７ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．１ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．７ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．９ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇに相当する。
他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、０．０３ｍｇ／ｋｇ未満、０．０４ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０６ｍｇ／ｋｇ未満、０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、０．０８ｍｇ／ｋｇ未満、０．０９ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１２ｍｇ／ｋｇ未満、０．１５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１７ｍｇ／ｋｇ未満、０．２ｍｇ／ｋｇ未満、０．２３ｍｇ／ｋｇ未満、０．２５ｍｇ／ｋｇ未満、０．２８ｍｇ／ｋｇ未満、０．３ｍｇ／ｋｇ未満、０．３３ｍｇ／ｋｇ未満、０．３５ｍｇ／ｋｇ未満、０．３７ｍｇ／ｋｇ未満、０．４ｍｇ／ｋｇ未満、０．４３ｍｇ／ｋｇ未満、０．４５ｍｇ／ｋｇ未満、０．４７ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．５３ｍｇ／ｋｇ未満、０．５５ｍｇ／ｋｇ未満、０．５７ｍｇ／ｋｇ未満、０．６ｍｇ／ｋｇ未満、０．６３ｍｇ／ｋｇ未満、０．６５ｍｇ／ｋｇ未満、０．６７ｍｇ／ｋｇ未満、０．７ｍｇ／ｋｇ未満、０．７３ｍｇ／ｋｇ未満、０．７５ｍｇ／ｋｇ未満、０．７８ｍｇ／ｋｇ未満、０．８ｍｇ／ｋｇ未満、０．８３ｍｇ／ｋｇ未満、０．８５ｍｇ／ｋｇ未満、０．８７ｍｇ／ｋｇ未満、０．９ｍｇ／ｋｇ未満、０．９５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、１．１ｍｇ／ｋｇ未満、１．２ｍｇ／ｋｇ未満、１．３ｍｇ／ｋｇ未満、１．４ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．６ｍｇ／ｋｇ未満、１．７ｍｇ／ｋｇ未満、１．８ｍｇ／ｋｇ未満、１．９ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、２．１ｍｇ／ｋｇ未満、２．２ｍｇ／ｋｇ未満、２．３ｍｇ／ｋｇ未満、２．４ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．６ｍｇ／ｋｇ未満、２．７ｍｇ／ｋｇ未満、２．８ｍｇ／ｋｇ未満、２．９ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、３．１ｍｇ／ｋｇ未満、３．２ｍｇ／ｋｇ未満、３．３ｍｇ／ｋｇ未満、３．４ｍｇ／ｋｇ未満、３．５ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３．７ｍｇ／ｋｇ未満、３．８ｍｇ／ｋｇ未満、３．９ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、４．１ｍｇ／ｋｇ未満、４．２ｍｇ／ｋｇ未満、４．３ｍｇ／ｋｇ未満、４．４ｍｇ／ｋｇ未満、４．５ｍｇ／ｋｇ未満、４．６ｍｇ／ｋｇ未満、４．７ｍｇ／ｋｇ未満、４．８ｍｇ／ｋｇ未満、４．９ｍｇ／ｋｇ未満、または５ｍｇ／ｋｇ未満に相当する。
他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、０．０２ｍｇ／ｋｇ以下、０．０３ｍｇ／ｋｇ以下、０．０４ｍｇ／ｋｇ以下、０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、０．０６ｍｇ／ｋｇ以下、０．０７ｍｇ／ｋｇ以下、０．０８ｍｇ／ｋｇ以下、０．０９ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以下、０．１１ｍｇ／ｋｇ以下、０．１２ｍｇ／ｋｇ以下、０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、０．１７ｍｇ／ｋｇ以下、０．２ｍｇ／ｋｇ以下、０．２３ｍｇ／ｋｇ以下、０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、０．２８ｍｇ／ｋｇ以下、０．３ｍｇ／ｋｇ以下、０．３３ｍｇ／ｋｇ以下、０．３５ｍｇ／ｋｇ以下、０．３７ｍｇ／ｋｇ以下、０．４ｍｇ／ｋｇ以下、０．４３ｍｇ／ｋｇ以下、０．４５ｍｇ／ｋｇ以下、０．４７ｍｇ／ｋｇ以下、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、０．５３ｍｇ／ｋｇ以下、０．５５ｍｇ／ｋｇ以下、０．５７ｍｇ／ｋｇ以下、０．６ｍｇ／ｋｇ以下、０．６３ｍｇ／ｋｇ以下、０．６５ｍｇ／ｋｇ以下、０．６７ｍｇ／ｋｇ以下、０．７ｍｇ／ｋｇ以下、０．７３ｍｇ／ｋｇ以下、０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、０．７８ｍｇ／ｋｇ以下、０．８ｍｇ／ｋｇ以下、０．８３ｍｇ／ｋｇ以下、０．８５ｍｇ／ｋｇ以下、０．８７ｍｇ／ｋｇ以下、０．９ｍｇ／ｋｇ以下、０．９５ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、１．１ｍｇ／ｋｇ以下、１．２ｍｇ／ｋｇ以下、１．３ｍｇ／ｋｇ以下、１．４ｍｇ／ｋｇ以下、１．５ｍｇ／ｋｇ以下、１．６ｍｇ／ｋｇ以下、１．７ｍｇ／ｋｇ以下、１．８ｍｇ／ｋｇ以下、１．９ｍｇ／ｋｇ以下、２ｍｇ／ｋｇ以下、２．１ｍｇ／ｋｇ以下、２．２ｍｇ／ｋｇ以下、２．３ｍｇ／ｋｇ以下、２．４ｍｇ／ｋｇ以下、２．５ｍｇ／ｋｇ以下、２．６ｍｇ／ｋｇ以下、２．７ｍｇ／ｋｇ以下、２．８ｍｇ／ｋｇ以下、２．９ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、３．１ｍｇ／ｋｇ以下、３．２ｍｇ／ｋｇ以下、３．３ｍｇ／ｋｇ以下、３．４ｍｇ／ｋｇ以下、３．５ｍｇ／ｋｇ以下、３．６ｍｇ／ｋｇ以下、３．７ｍｇ／ｋｇ以下、３．８ｍｇ／ｋｇ以下、３．９ｍｇ／ｋｇ以下、４ｍｇ／ｋｇ以下、４．１ｍｇ／ｋｇ以下、４．２ｍｇ／ｋｇ以下、４．３ｍｇ／ｋｇ以下、４．４ｍｇ／ｋｇ以下、４．５ｍｇ／ｋｇ以下、４．６ｍｇ／ｋｇ以下、４．７ｍｇ／ｋｇ以下、４．８ｍｇ／ｋｇ以下、４．９ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、６ｍｇ／ｋｇ以下、７ｍｇ／ｋｇ以下、８ｍｇ／ｋｇ以下、９ｍｇ／ｋｇ以下、または１０ｍｇ／ｋｇ以下に相当する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、経口液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗに相当する。他の実施形態では、医薬組成物中の、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの量は、経口液体製剤中の固体の約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．１％ｗ／ｗ、約３．２％ｗ／ｗ、約３．３％ｗ／ｗ、約３．４％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約３．６％ｗ／ｗ、約３．７％ｗ／ｗ、約３．８％ｗ／ｗ、約３．９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．１％ｗ／ｗ、約４．２％ｗ／ｗ、約４．３％ｗ／ｗ、約４．４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約４．６％ｗ／ｗ、約４．７％ｗ／ｗ、約４．８％ｗ／ｗ、約４．９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．１％ｗ／ｗ、約５．２％ｗ／ｗ、約５．３％ｗ／ｗ、約５．４％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約５．６％ｗ／ｗ、約５．７％ｗ／ｗ、約５．８％ｗ／ｗ、約５．９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．１％ｗ／ｗ、約６．２％ｗ／ｗ、約６．３％ｗ／ｗ、約６．４％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約６．６％ｗ／ｗ、約６．７％ｗ／ｗ、約６．８％ｗ／ｗ、約６．９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．１％ｗ／ｗ、約７．２％ｗ／ｗ、約７．３％ｗ／ｗ、約７．４％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約７．６％ｗ／ｗ、約７．７％ｗ／ｗ、約７．８％ｗ／ｗ、約７．９％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．１％ｗ／ｗ、約８．２％ｗ／ｗ、約８．３％ｗ／ｗ、約８．４％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約８．６％ｗ／ｗ、約８．７％ｗ／ｗ、約８．８％ｗ／ｗ、約８．９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．１％ｗ／ｗ、約９．２％ｗ／ｗ、約９．３％ｗ／ｗ、約９．４％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約９．６％ｗ／ｗ、約９．７％ｗ／ｗ、約９．８％ｗ／ｗ、約９．９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．２％ｗ／ｗ、約１０．４％ｗ／ｗ、約１０．６％ｗ／ｗ、約１０．８％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．２％ｗ／ｗ、約１１．４％ｗ／ｗ、約１１．６％ｗ／ｗ、約１１．８％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１２．２％ｗ／ｗ、約１２．４％ｗ／ｗ、約１２．６％ｗ／ｗ、約１２．８％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１３．２％ｗ／ｗ、約１３．４％ｗ／ｗ、約１３．６％ｗ／ｗ、約１３．８％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１４．２％ｗ／ｗ、約１４．４％ｗ／ｗ、約１４．６％ｗ／ｗ、約１４．８％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１５．５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１６．５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１７．５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１８．５％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約１９．５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗに相当する。
治療用途－障害、疾病、症状
本明細書には、障害または疾病を管理するための方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
本明細書にはさらに、障害または疾病の症状を処置する方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、前記障害または疾病は、神経学的障害または疾病である。いくつかの実施形態では、前記障害または疾病は、神経認識障害または疾病である。いくつかの実施形態では、前記障害または疾病は、神経変性障害または疾病である。いくつかの実施形態では、前記神経学的疾病の症状は、身体性、行動性、情動性、精神性、またはそれらの組み合わせである。
本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、限定されないがアルコール中毒、物質濫用、喫煙、または肥満症含む中毒障害を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、摂食障害および聴力障害を含むがこれらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、慢性疼痛などの疼痛を含むがこれらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、恐怖症、統合失調症、精神病質、または非社会性人格障害を含むがこれらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症状群、または自閉症などの衝動型障害を含むがこれらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、強迫障害（ＯＣＤ）、ギャンブル、または異常性行動などの強迫性障害を含むがこれらに限定されるものではない。本明細書には、障害、疾病、もしくは症状を管理または処置するための方法が提供され、前記障害、疾病、もしくは症状は、行為障害、非社会的人格、または攻撃行動などの人格障害を含むがこれらに限定されるものではない。
管理または処置することのできる障害、疾病、および症状のさらなる非限定的な例として、以下が挙げられる。
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、学習障害などであるがこれらに限定されない神経発達障害。
現実、妄想、幻覚、および支離滅裂な思考と会話を含むがこれらに限定されない統合失調症スペクトルなどの精神異常。
うつ病期間を交互に繰り返す躁病（過度の興奮、活動、および精力の期間）の発症に関与する場合がある双極性障害と関連する障害。
うつ病、重度のうつ病、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）などを含むがこれらに限定されない、極度の悲しい気持ちや、以前は楽しめていた活動に対する関心低下に関与する場合がある、うつ病性障害。
起こり得る悪い物事や状況の過剰な心配に関与する場合がある不安障害。例として、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症（特定の物事に対する非合理的な恐怖）が挙げられるが、これらに限定されない。
望まれない衝動、思考、または想像の繰り返し（強迫観念）、およびそれらに応じて反復行動を行わねばならないと駆り立てられる感覚（強迫行為）に関与する場合がある、強迫性障害および関連する障害。非限定的な例として、強迫障害（ＯＣＤ）、ホールディング障害、極度の咬爪癖、および抜毛症（トリコチロマニー）が挙げられる。
ストレスの多いまたは精神的外傷を伴う生活事象中に、またはその後に進行するおそれのある外傷および侵襲要因に関連する障害。非限定的な例として、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害が挙げられる。
解離性同一性障害や解離性健忘などであるがこれらに限定されない、自己意識が乱れるおそれのある解離性障害。
明確な医学的原因がない困難で生活に支障をきたす身体症状に関与する場合がある、身体症状および関連する障害。非限定的な例として、病気不安症、身体症状障害（心気症）、作為的障害などが挙げられる。
神経性食欲不振、神経性食欲亢進症、および無茶食い障害などであるがこれらに限定されない、食事ことに関連する障害に関与することができる、摂食障害。
夜尿症（遺尿症）などであるがこれらに限定されない、偶発的または意識的な尿または便の不適当な排泄（放出）に関与する場合がある、排泄障害。
不眠症障害、悪夢障害、睡眠無呼吸、不隠下肢症候群を含むがこれらに限定されない、重度の睡眠障害に関与する場合がある睡眠覚醒障害。
盗癖（盗みの繰り返し）、放火癖、および間欠性爆発性障害などであるがこれらに限定されない、情緒的および／または行動的な自己制御に関与する場合がある、破壊、衝動抑制、および行為障害。
アルコール（アルコール依存症、アルコール中毒）、タバコ製品、薬物、オピオイド（例えばコカイン、オキシコドン、モルヒネなど）、リクリエーショナル・ドラッグ、幻覚剤などの物質の過用に関連する問題に関与する場合がある、物質関連障害。
ギャンブル障害などであるがこれに限定されない、特定の行動または定着の過用に関連する問題に関与する場合がある、依存障害。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、アルツハイマー病などであるがこれらに限定されない、思考と判断の能力に影響を及ぼしかねない神経認識障害。
日常生活および関係性を妨げる情緒不安定および不健全な行動のパターンの持続に関与する場合がある、人格障害。例として、境界型障害、反社会性障害、自己愛性人格障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
自分と異なる性別になりたいと望むことで生じる苦痛に関与する場合がある、性別違和。
早すぎる射精、勃起障害、および女性オルガズム障害などの性機能障害。
非定型的な物体、状況、空想、行動、または個人に対する性的関心に関与する場合がある、パラフィリア障害（性倒錯症、性偏向）。例として、性的サディズム障害、窃視症、および小児性愛障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
管理または処置することのできる障害、疾病、および症状のさらなる例として、脆Ｘ症、ダウン症候群、片頭痛、群発性頭痛、精神障害、神経発達障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、学習障害、統合失調症スペクトル、精神障害、双極性障害、うつ病、重度のうつ病、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、自殺傾向、気分に関連する障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、広所恐怖症、場面緘黙症、強迫障害（ＯＣＤ）、ホーディング障害、抜毛症（トリコチロマニー）、擦過創（皮膚引っ掻き）障害、物質／薬物誘発性強迫障害、外傷関連障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、解離性障害、解離性同一性障害、解離性健忘、不安症、心配性障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、分離不安障害、病気不安障害、身体障害・疾患、身体症状障害（心気症）、摂食障害（ｆｅｅｄｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、摂食障害（ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、拒食症、神経性食欲不振、神経性食欲亢進症、無茶食い障害、排泄障害、遺尿症、睡眠障害、不眠症、悪夢障害、睡眠無呼吸、中枢性睡眠無呼吸、ナルコレプシー、閉塞性睡眠無呼吸、呼吸低下および睡眠関連の換気低下、不隠下肢症候群、時差ぼけ、性機能障害、早漏、勃起障害、女性オルガスム障害、性同一性障害、性別違和、破壊障害、衝動調節障害、行為障害、破壊行為障害、衝動調節障害、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、攻撃、盗癖、放火癖、依存障害、物質依存、物質濫用、アルコール中毒、薬物依存、オピオイド中毒、コカイン常用、ギャンブル中毒、タバコ依存、過食症、その他物質および行動の中毒、肥満症、認知障害、記憶関連障害、学習関連障害、神経認識障害、アルツハイマー病、人格障害、自己愛性人格障害、アスペルガー症候群、トゥーレット症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、筋萎縮、プリオン病、痴呆症、血管性痴呆、感染症原因の痴呆症／神経認識問題、物質濫用または毒素への曝露が原因の痴呆症、前頭側頭部変性症、気分障害、せん妄、失語症、失行症、認知不能症、振とう症、健忘、前向性健忘、逆行性健忘、身体醜形障害、反応性愛着障害、脆Ｘ症、ダウン症候群、偏頭痛、片頭痛、群発性頭痛、循環器疾患、炎症性疾病、線維筋痛症、および疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書には、障害もしくは疾病を管理、または障害もしくは疾病の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは５ＨＴ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ２受容体アゴニストは、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト、および／または５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシンまたはシロシビン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、６ｎｇ／ｍＬ以上の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上かつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ６ｎｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、少なくとも６時間後（例えば少なくとも１２時間後、少なくとも２４時間後、少なくとも３６時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後など）に少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬなど）の前記ＨＴ受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、プロドラッグ（例えばその活性形態の血漿中濃度）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．００１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．０５ｎｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、プロドラッグは、約０．００１ｎｇ／ｍＬ、約０．００５ｎｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ、約０．０２ｎｇ／ｍＬ、約０．０３ｎｇ／ｍＬ、約０．０４ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ、約０．０６ｎｇ／ｍＬ、約０．０７ｎｇ／ｍＬ、約０．０８ｎｇ／ｍＬ、約０．０９ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．１１ｎｇ／ｍＬ、約０．１２ｎｇ／ｍＬ、約０．１５ｎｇ／ｍＬ、約０．１７ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．２３ｎｇ／ｍＬ、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、約０．２８ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．３３ｎｇ／ｍＬ、約０．３５ｎｇ／ｍＬ、約０．３７ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．４３ｎｇ／ｍＬ、約０．４５ｎｇ／ｍＬ、約０．４７ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．５３ｎｇ／ｍＬ、約０．５５ｎｇ／ｍＬ、約０．５７ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．６３ｎｇ／ｍＬ、約０．６５ｎｇ／ｍＬ、約０．６７ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．７３ｎｇ／ｍＬ、約０．７５ｎｇ／ｍＬ、約０．７８ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．８３ｎｇ／ｍＬ、約０．８５ｎｇ／ｍＬ、約０．８７ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約０．９５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、約１．２ｎｇ／ｍＬ、約１．３ｎｇ／ｍＬ、約１．４ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約１．６ｎｇ／ｍＬ、約１．７ｎｇ／ｍＬ、約１．８ｎｇ／ｍＬ、約１．９ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約２．１ｎｇ／ｍＬ、約２．２ｎｇ／ｍＬ、約２．３ｎｇ／ｍＬ、約２．４ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約２．６ｎｇ／ｍＬ、約２．７ｎｇ／ｍＬ、約２．８ｎｇ／ｍＬ、約２．９ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約３．１ｎｇ／ｍＬ、約３．２ｎｇ／ｍＬ、約３．３ｎｇ／ｍＬ、約３．４ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ、約３．６ｎｇ／ｍＬ、約３．７ｎｇ／ｍＬ、約３．８ｎｇ／ｍＬ、約３．９ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約４．１ｎｇ／ｍＬ、約４．２ｎｇ／ｍＬ、約４．３ｎｇ／ｍＬ、約４．４ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ、約４．６ｎｇ／ｍＬ、約４．７ｎｇ／ｍＬ、約４．８ｎｇ／ｍＬ、約４．９ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約５．１ｎｇ／ｍＬ、約５．２ｎｇ／ｍＬ、約５．３ｎｇ／ｍＬ、約５．４ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬ、約５．６ｎｇ／ｍＬ、約５．７ｎｇ／ｍＬ、約５．８ｎｇ／ｍＬ、約５．９ｎｇ／ｍＬ、または約６ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、プロドラッグは、０．００１ｎｇ／ｍＬ未満、０．００５ｎｇ／ｍＬ未満、０．０１ｎｇ／ｍＬ未満、０．０２ｎｇ／ｍＬ未満、０．０３ｎｇ／ｍＬ未満、０．０４ｎｇ／ｍＬ未満、０．０５ｎｇ／ｍＬ未満、０．０６ｎｇ／ｍＬ未満、０．０７ｎｇ／ｍＬ未満、０．０８ｎｇ／ｍＬ未満、０．０９ｎｇ／ｍＬ未満、０．１ｎｇ／ｍＬ未満、０．１１ｎｇ／ｍＬ未満、０．１２ｎｇ／ｍＬ未満、０．１５ｎｇ／ｍＬ未満、０．１７ｎｇ／ｍＬ未満、０．２ｎｇ／ｍＬ未満、０．２３ｎｇ／ｍＬ未満、０．２５ｎｇ／ｍＬ未満、０．２８ｎｇ／ｍＬ未満、０．３ｎｇ／ｍＬ未満、０．３３ｎｇ／ｍＬ未満、０．３５ｎｇ／ｍＬ未満、０．３７ｎｇ／ｍＬ未満、０．４ｎｇ／ｍＬ未満、０．４３ｎｇ／ｍＬ未満、０．４５ｎｇ／ｍＬ未満、０．４７ｎｇ／ｍＬ未満、０．５ｎｇ／ｍＬ未満、０．５３ｎｇ／ｍＬ未満、０．５５ｎｇ／ｍＬ未満、０．５７ｎｇ／ｍＬ未満、０．６ｎｇ／ｍＬ未満、０．６３ｎｇ／ｍＬ未満、０．６５ｎｇ／ｍＬ未満、０．６７ｎｇ／ｍＬ未満、０．７ｎｇ／ｍＬ未満、０．７３ｎｇ／ｍＬ未満、０．７５ｎｇ／ｍＬ未満、０．７８ｎｇ／ｍＬ未満、０．８ｎｇ／ｍＬ未満、０．８３ｎｇ／ｍＬ未満、０．８５ｎｇ／ｍＬ未満、０．８７ｎｇ／ｍＬ未満、０．９ｎｇ／ｍＬ未満、０．９５ｎｇ／ｍＬ未満、１ｎｇ／ｍＬ未満、１．１ｎｇ／ｍＬ未満、１．２ｎｇ／ｍＬ未満、１．３ｎｇ／ｍＬ未満、１．４ｎｇ／ｍＬ未満、１．５ｎｇ／ｍＬ未満、１．６ｎｇ／ｍＬ未満、１．７ｎｇ／ｍＬ未満、１．８ｎｇ／ｍＬ未満、１．９ｎｇ／ｍＬ未満、２ｎｇ／ｍＬ未満、２．１ｎｇ／ｍＬ未満、２．２ｎｇ／ｍＬ未満、２．３ｎｇ／ｍＬ未満、２．４ｎｇ／ｍＬ未満、２．５ｎｇ／ｍＬ未満、２．６ｎｇ／ｍＬ未満、２．７ｎｇ／ｍＬ未満、２．８ｎｇ／ｍＬ未満、２．９ｎｇ／ｍＬ未満、３ｎｇ／ｍＬ未満、３．１ｎｇ／ｍＬ未満、３．２ｎｇ／ｍＬ未満、３．３ｎｇ／ｍＬ未満、３．４ｎｇ／ｍＬ未満、３．５ｎｇ／ｍＬ未満、３．６ｎｇ／ｍＬ未満、３．７ｎｇ／ｍＬ未満、３．８ｎｇ／ｍＬ未満、３．９ｎｇ／ｍＬ未満、４ｎｇ／ｍＬ未満、４．１ｎｇ／ｍＬ未満、４．２ｎｇ／ｍＬ未満、４．３ｎｇ／ｍＬ未満、４．４ｎｇ／ｍＬ未満、４．５ｎｇ／ｍＬ未満、４．６ｎｇ／ｍＬ未満、４．７ｎｇ／ｍＬ未満、４．８ｎｇ／ｍＬ未満、４．９ｎｇ／ｍＬ未満、５ｎｇ／ｍＬ未満、５．１ｎｇ／ｍＬ未満、５．２ｎｇ／ｍＬ未満、５．３ｎｇ／ｍＬ未満、５．４ｎｇ／ｍＬ未満、５．５ｎｇ／ｍＬ未満、５．６ｎｇ／ｍＬ未満、５．７ｎｇ／ｍＬ未満、５．８ｎｇ／ｍＬ未満、または５．９ｎｇ／ｍＬ未満の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、プロドラッグは、０．００５ｎｇ／ｍＬ以下、０．０１ｎｇ／ｍＬ以下、０．０２ｎｇ／ｍＬ以下、０．０３ｎｇ／ｍＬ以下、０．０４ｎｇ／ｍＬ以下、０．０５ｎｇ／ｍＬ以下、０．０６ｎｇ／ｍＬ以下、０．０７ｎｇ／ｍＬ以下、０．０８ｎｇ／ｍＬ以下、０．０９ｎｇ／ｍＬ以下、０．１ｎｇ／ｍＬ以下、０．１１ｎｇ／ｍＬ以下、０．１２ｎｇ／ｍＬ以下、０．１５ｎｇ／ｍＬ以下、０．１７ｎｇ／ｍＬ以下、０．２ｎｇ／ｍＬ以下、０．２３ｎｇ／ｍＬ以下、０．２５ｎｇ／ｍＬ以下、０．２８ｎｇ／ｍＬ以下、０．３ｎｇ／ｍＬ以下、０．３３ｎｇ／ｍＬ以下、０．３５ｎｇ／ｍＬ以下、０．３７ｎｇ／ｍＬ以下、０．４ｎｇ／ｍＬ以下、０．４３ｎｇ／ｍＬ以下、０．４５ｎｇ／ｍＬ以下、０．４７ｎｇ／ｍＬ以下、０．５ｎｇ／ｍＬ以下、０．５３ｎｇ／ｍＬ以下、０．５５ｎｇ／ｍＬ以下、０．５７ｎｇ／ｍＬ以下、０．６ｎｇ／ｍＬ以下、０．６３ｎｇ／ｍＬ以下、０．６５ｎｇ／ｍＬ以下、０．６７ｎｇ／ｍＬ以下、０．７ｎｇ／ｍＬ以下、０．７３ｎｇ／ｍＬ以下、０．７５ｎｇ／ｍＬ以下、０．７８ｎｇ／ｍＬ以下、０．８ｎｇ／ｍＬ以下、０．８３ｎｇ／ｍＬ以下、０．８５ｎｇ／ｍＬ以下、０．８７ｎｇ／ｍＬ以下、０．９ｎｇ／ｍＬ以下、０．９５ｎｇ／ｍＬ以下、１ｎｇ／ｍＬ以下、１．１ｎｇ／ｍＬ以下、１．２ｎｇ／ｍＬ以下、１．３ｎｇ／ｍＬ以下、１．４ｎｇ／ｍＬ以下、１．５ｎｇ／ｍＬ以下、１．６ｎｇ／ｍＬ以下、１．７ｎｇ／ｍＬ以下、１．８ｎｇ／ｍＬ以下、１．９ｎｇ／ｍＬ以下、２ｎｇ／ｍＬ以下、２．１ｎｇ／ｍＬ以下、２．２ｎｇ／ｍＬ以下、２．３ｎｇ／ｍＬ以下、２．４ｎｇ／ｍＬ以下、２．５ｎｇ／ｍＬ以下、２．６ｎｇ／ｍＬ以下、２．７ｎｇ／ｍＬ以下、２．８ｎｇ／ｍＬ以下、２．９ｎｇ／ｍＬ以下、３ｎｇ／ｍＬ以下、３．１ｎｇ／ｍＬ以下、３．２ｎｇ／ｍＬ以下、３．３ｎｇ／ｍＬ以下、３．４ｎｇ／ｍＬ以下、３．５ｎｇ／ｍＬ以下、３．６ｎｇ／ｍＬ以下、３．７ｎｇ／ｍＬ以下、３．８ｎｇ／ｍＬ以下、３．９ｎｇ／ｍＬ以下、４ｎｇ／ｍＬ以下、４．１ｎｇ／ｍＬ以下、４．２ｎｇ／ｍＬ以下、４．３ｎｇ／ｍＬ以下、４．４ｎｇ／ｍＬ以下、４．５ｎｇ／ｍＬ以下、４．６ｎｇ／ｍＬ以下、４．７ｎｇ／ｍＬ以下、４．８ｎｇ／ｍＬ以下、４．９ｎｇ／ｍＬ以下、５ｎｇ／ｍＬ以下、５．１ｎｇ／ｍＬ以下、５．２ｎｇ／ｍＬ以下、５．３ｎｇ／ｍＬ以下、５．４ｎｇ／ｍＬ以下、５．５ｎｇ／ｍＬ以下、５．６ｎｇ／ｍＬ以下、５．７ｎｇ／ｍＬ以下、５．８ｎｇ／ｍＬ以下、または６ｎｇ／ｍＬ以下の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口製剤、頬側製剤、鼻用製剤、または吸入製剤である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、スプレー、エアロゾル、霧、噴霧、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、膏薬、溶液、懸濁液、チンキ、パッチ、および微粒化蒸気の形態にある。
治療レジメン
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるあらゆる医薬組成物、製剤、または５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物、製剤、または５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤は１日１回、１日２回、１日３回、またはそれよりも多く投与される。ある実施形態では、前記医薬組成物、製剤、または５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤は、一日、毎日、一日おきに、週に５日、週に１回、一週おき、月に２週、月に３週、月に１回、月に２回、月に３回、またはそれよりも多く投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物、製剤、または５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、３年、またはそれより長い期間にわたり投与される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬組成物が同時に、連続して、または一定の間隔を空けて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬組成物は同時に投与される。場合により、１つ以上の医薬組成物は連続して投与される。さらなる例では、１つ以上の医薬組成物は、一定の間隔を空けて投与される（例えば、第１の医薬組成物の最初の投与をその日に行った後、少なくとも１、２、３、４、５日、またはそれより多くの間隔を空けてから、少なくとも第２の医薬組成物を投与する）。
いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる医薬組成物が共投与される。いくつかの例では、２つ以上の異なる医薬組成物は同時に共投与される。場合により、２つ以上の異なる医薬組成物は、投与間に隙間の時間を設けることなく連続して共投与される。他の場合、２つ以上の異なる医薬組成物は、投与間に約０．５時間、１時間、２時間、３時間、１２時間、１日、２日、またはそれより多くの隙間の時間を設けて連続して共投与される。
いくつかの実施形態では、このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば体重）などの因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、および処置される対象または宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従い当業者に既知の様式で慣例的に決定される。いくつかの例では、所望の投与量は一回量で、または、同時に（もしくは短時間にわたり）あるいは適切な間隔を空けて、例えば１日に２、３、４、またはそれより多くの下位用量として投与される分割量として、都合よく提示される。
前述の範囲は単に示唆的なものにすぎず、個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいと、これらの推奨値から相当な逸脱が生じるのは珍しいことではない。このような用量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含むがこれらに限定されない多くの変数に応じて変更される。
キット／製品
本明細書中のある実施形態では、本明細書に開示される５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの医薬組成物、製剤、および／または剤形のうち１つ以上とともに使用するためのキットならびに製品を提供する。このようなキットは、バイアルやチューブなど１つ以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、パッケージ、または容器を含んでおり、この容器の各々は、本明細書に開示される方法に使用される別個の要素のうち１つを含んでいる。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。他の実施形態では、前記容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成される。
本明細書で提供される製品は包装材料を包含する。医薬品用の包装材料の例として、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに、選択された製剤および意図した投与と処置の形態に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
例えばこの容器は、本明細書に開示される５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの組成物を含む。このようなキットは随意に、識別用の記載文もしくはラベル、または本明細書に開示される方法での使用に関する指示書を含む。
キットは一般に、内容物を列記するラベルおよび／または使用説明書、ならびに使用説明書を伴う添付文書を備えている。一般的には一組の指示書も含まれる。
一実施形態では、ラベルは容器の上にあるか、または容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に貼り付け、成形、または刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられる。容器も保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在するとき、ラベルは例えば添付文書として容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途での使用を対象とすることを示すために用いられる。ラベルはさらに、例えば本明細書に開示される方法などでの内容物の使用に関する指示を示す。
ある実施形態では、前記医薬組成物は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む１つ以上の単位剤形を包含する、パックまたはディスペンサーデバイスに提供される。このパックは例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含有する。いくつかの実施形態では、前記パックは、本明細書に記載の医薬組成物と第２の薬剤とを含む。ある実施形態では、前記医薬組成物は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む１つ以上の単位剤形と、第２の薬剤を含む１つ以上の単位剤形とを包含する、パックまたはディスペンサーデバイスに提供される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤はプラセボである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は治療薬である。いくつかの実施形態では、前記パックは、どの薬剤をどの時間および／またはどの日に服用すべきかに関して患者遵守を補助するために構築される。いくつかの実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには投与の指示書が添えられる。別の実施形態では、前記パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を統制する政府機関が規定する形式で容器に付属される通知も付随され、この通知は、ヒトまたは動物を対象とする薬物の形態についての政府機関の承認を反映するものである。このような通知は例えば、処方薬または承認済み製品の挿入物に関する、米国食品医薬品局承認のラベルである。一実施形態では、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物はまた、適切な容器に入れ、かつ適応症の処置に関するラベルを付して調製される。
定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、主張される発明特定事項が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持つ。前述の一般的な説明と以下の詳細な説明は、典型的で例示的なものにすぎず、特許請求の範囲内の発明特定事項に限定されるものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り複数形を含む。明細書と添付の特許請求の範囲内で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に明記しない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、制限はない。
本明細書で使用される章の見出しは、単に構成上の目的のために付けたものであり、開示される発明特定事項を制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、および「患者」は任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトではない。いかなる用語も、保健従事者（例えば、医師、正看護師、臨床看護師、医師助手、看護助手、またはホスピスの職員）の監督（例えば、常時または断続的）を特徴とする状況には制限されない。
本明細書で使用されるように、範囲と量は、「およその（ａｂｏｕｔ）」特定の値または範囲として表すことができる。「約」は正確な量も含んでいる。したがって「約５μＬ」は、「約５μＬ」と「５μＬ」を意味する。概して、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含んでいる。
「制御放出剤形」および「制御放出層」という用語は互換的に使用されるとともに、従来の即時放出剤形では達成されない治療目的または利便性目的を成し遂げるべく時間経過および／または位置に関する薬物放出特徴が選択されるものとして規定される。制御放出層または剤形から活性薬剤が放出される速度は、剤形の特徴により、および／または、生理条件または環境条件を単独ではなく組み合わせて用いることで調節される。制御放出剤形は、薬物血漿中濃度を治療濃度域内に維持するために使用される。ある実施形態の制御放出剤形では、定常状態での血漿中のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が治療指数未満となるように治療上有効量の活性薬剤を１日１回投与すること、および一定期間（例えば２４時間）にわたり治療利益をもたらすのに有効な一定濃度に薬物濃度を維持することが試みられる。ある実施形態では、制御放出剤形は、時間が経っても血漿中濃度がほぼ不変のままとなるように、薬物放出速度をほぼ一定にするか、または徐々に低下させる。ある実施形態では、制御放出剤形は、一定期間（例えば２４時間）にわたり薬物の治療域内でほぼ一定のままである前記薬物の血漿中濃度を速やかに上昇させるように設計されている。代替的に、他のいくつかの実施形態では、制御放出剤形は薬物の血漿中濃度を速やかに上昇させるように設計され、該血漿中濃度は、一定の状態ではないが、血漿中濃度が一定期間（例えば２４時間）にわたり０治療域内にとどまるような速度で低下する。
用語「制御放出マトリックス」は、一定期間にわたり制御速度で生物活性薬剤を送達可能な高分子マトリックスを指す。初期バースト相が存在する場合もあるが、このマトリックスからの生物活性薬剤の全体的な放出動態は一般的に線形であり、そのため、生物活性薬剤の比較的一定の供給量が所望の期間にわたり放出される。この期間は、生物活性薬剤とその意図される用途に応じて数時間から数日まで変動してもよい。一般的に、処置期間にわたり制御マトリックスから放出される生物活性薬剤の割合は、未放出の生物活性薬剤の消費を回避するほど比較的高い（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％）であることが好ましい。
用語「即時放出」層または剤形は、投与のほぼ直後での活性薬剤の放出を指す。例えば即時放出としては、胃液との接触により約１時間内にほぼ完全に溶解することが挙げられるが、これに限定されるものではない。即時放出成分はさらに即時放出と呼ばれる場合もある。本明細書で論じられる溶解プロファイルと関連して使用すると、用語「即時放出」は、１時間未満に期間にわたり活性薬剤を送達する、本明細書に開示される剤形の部分を指す。
本明細書では、用語「コーティング組成物」、「コーティング（ｃｏａｔ）組成物」、「コーティング溶液」、「コーティング（ｃｏａｔ）溶液」、「コーティング懸濁液」、および「コーティング（ｃｏａｔ）懸濁液」は互換的に使用されるものであり、制御放出コーティングを作り出すのに使用される賦形剤の混合を意味するものと定められる。コーティング組成物は中間コーティングを形成するために５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグに適用され、この中間コーティングは硬化されると制御放出コーティングを形成する。
「有効な量」、「薬学的に有効な量」、または「治療上有効な量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらすための無毒であるが十分な量の薬剤を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変質の場合がある。例えば、治療用途に「有効な量」は、本明細書に開示される５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ自体、あるいは、本明細書に開示される５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物が、疾患を臨床的に有意に減少させるのに必要な量である。あらゆる個々の症例で適切な有効量は、通例の実験を用いて当業者により定められてもよい。
いくつかの例では、本明細書中の用語「低用量」は、治療薬（例えば５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ）の量を指すものであり、所望の生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらすのに十分な量ではあるが、望ましくない効果（例えば幻覚体験、ユーザーの現実感または知覚の摂動など）を誘導するほどではない。
用語「粘膜付着剤」は、粘膜に付着する薬剤を指す。粘膜は、疎性結合組織の層に重なる上皮細胞の１つ以上の層で構成される。粘膜の例として、舌粘膜、気管支粘膜、子宮内膜、食道粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、鼻粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、陰茎粘膜、膣粘膜、および肛門粘膜が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「経粘膜投与」は、薬物が粘膜を通って拡散される投与経路を指す。この投与は、吸入、経鼻、舌下、経膣、直腸、または経眼の経路を指す場合がある。
用語「５ＨＴ受容体アゴニスト薬剤」は、遊離塩基としての５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその誘導体もしくはアナログを指す。この用語には、５ＨＴ受容体アゴニストの塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、異性体、互変異性体、同位体誘導体などが含まれる。いくつかの実施形態では、前記誘導体、アナログ、塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、異性体、互変異性体、同位体誘導体などは、５ＨＴ受容体アゴニストの薬学的に容認可能な誘導体、アナログ、塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、異性体、互変異性体、同位体誘導体である。
本明細書では、「薬学的に許容可能な」という用語は、担体または希釈剤などの材料を指すものであり、該材料は、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒である。すなわち前記材料は、望まれない生物学的効果を引き起こすことなく、または材料を含む組成物の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２）。薬学的な塩は一般的に、非イオン種に比べて可溶性であるとともに、胃液や腸液中で素早く溶けるため、固形剤形に有用である。さらに、その溶解度はｐＨの影響を受けることが多いため、消化管の１つの部分または別の部分での選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出および徐放挙動の一態様として操作することができる。さらに塩成形分子は中性形態と平衡である場合があるため、生体膜の通過を調節することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を酸と反応させて「薬学的に許容可能な酸付加塩」を得ることで得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（すなわち遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸として、塩酸、臭化水素酸、メタリン酸、硝酸、リン酸、および硫酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機酸として、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、珪皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、フマル酸モノメチル、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を塩基と反応させて「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を得ることで得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は酸性であり、塩基と反応する。このような状況では、本明細書に記載の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。場合により本明細書に記載の化合物は、限定されないがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｗｉｔｈ）。他の場合、本明細書に記載の化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するのに使用される許容可能な無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形態、すなわち溶媒和物を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有するとともに、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水であると水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるとアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は場合により、溶媒和形態のほか非溶媒和形態で存在する。
本明細書に記載の方法と製剤は、本明細書に記載の化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用のほか、同じ種類の活性を持つ前記化合物の活性代謝物の使用も含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上にある部位は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上で適切な置換基が取り込まれると、この代謝経路は縮小、最小化、または排除されることになる。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感度を低下もしくは排除するのに適切な置換基のほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、またはその他の手段により標識化される。この手段として、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載の化合物は同位体標識された化合物を含んでおり、この化合物は本明細書に提示される様々な式と構造に列記したものと同じであるが、例外として、通常自然に見出される原子質量あるいは質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子により、１以上の原子が置換されている。本発明の化合物に取り込み可能な同位体の例として、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素の各同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載の同位体標識された化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換により、例えばインビボでの半減期の延長または必要用量の減少など、代謝安定性が大きくなることに起因する一種の治療上の利点が得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の１つ以上の水素原子は重水素で置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は１つ以上の立体中心を有しており、各立体中心はＲ構成またはＳ構成で独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、エピマーの各形態のほか、それらの適切な混合物も含む。本明細書に提供される化合物と方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、ツザメン（Ｚ）の各異性体のほか、それらの適切な混合物も含む。
必要に応じて、立体選択合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により、個々の立体異性体が得られる。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づく分離／分割技法により分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離はクロマトグラフィーにより、またはジアステレオマー塩の形成と、再結晶化、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせによる分離により、行われる（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択合成により得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況により親薬物よりも投与が容易であるため、有用なことが多い。プロドラッグは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらに、または代替的に、プロドラッグは親薬物以上に医薬組成物中の溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により有効な水溶性が増大する。プロドラッグの非限定的な例として、本明細書に記載の化合物が挙げられる。該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、後に代謝的に加水分解されることで活性物質（ａｃｔｉｖｅ ｅｎｔｉｔｙ）をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されると活性部分を暴露する。ある実施形態では、インビボでの投与に際してプロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスにより、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
本明細書に記載の化合物のプロドラッグとして、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．」、「Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１」、および「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８」を参照。これらは各々、参照により本明細書に引用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグの形成に使用され、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに取り込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ここでヒドロキシルは後にインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、カルボキシル基はエステルまたはアミド（すなわちプロドラッグ）の提供に使用され、エステルまたはアミドは後にインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書で説明されるようにプロドラッグがインビボで代謝すると本明細書に記載の化合物が生成される、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合により、本明細書に記載の化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
付加的またはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために後に使用される代謝産物を生成するために、生物体への投与後に代謝される。
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書では用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応や酵素触媒反応が挙げられるがこれらに限定されない）の全体を指す。このため酵素は、ある化合物に対して特定の構造上の変化を生成する場合がある。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
化合物は「溶液中」にあると「溶解する」が、自発的に溶液から出て別個の相を形成する（ｆｒｏｍ）ものではない。溶解するために化合物は完全に分子レベルで分離される必要はないが、疾患または疾病の処置に有効となるように溶液に残っていなければならない。溶解された化合物は、ミセル形態、乳化形態、リポソーム形態で存在してもよい。「溶解度」は一般的に、一定量の化合物が溶剤に溶けたことを意味する。適切な溶剤は水性溶剤および非水性溶媒を含む。
「難溶性」とは、溶剤に少量の化合物しか溶けないことを意味する。難溶性は絶対用語でないが、疾患または疾病の有効な処置に必要とされる化合物の量に左右される。溶解度が疾患または疾病の有効な処置に望ましい値未満の場合、化合物は難溶性となる。
「増強溶解度」は、５ＨＴ受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ単独よりも溶解度が高いことを意味する。水中の増強溶解度が有用な場合があるのは、血液などの多くの体液が水系（水性）であり、水溶性の高い薬物の生物学的利用能のほうが高い場合があるためである。純水中の化合物の正確な溶解度は血液などの水溶液中のもの同じではないが、純水中の組成物溶解度は多くの場合、他の水溶液中の溶解度の良好な指標である。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に示される化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は水素原子の遊走により相互転換可能な化合物であり、単結合および隣接する二重結合の切り換えが付随する。互変異性化が起こり得る結合配置には、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型がすべて考慮される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変体の相互転換のいくつかの例として以下が挙げられる。
Figure 2022523700000015
本明細書では用語「矯味剤」は、味受容器遮断薬、活性化合物の白墨質（ｃｈａｌｋｉｎｅｓｓ）、ザラつき、乾燥、および／または渋味の特性を隠す化合物、喉への付着（ｔｈｒｏａｔ ｃａｔｃｈ）をへらす化合物のほか、風味を加える化合物を指す。
本明細書では用語「促進剤」は、膜透過性を増大させるおよび／または特定の活性の溶解度を増大させるように作用する薬剤を指す。この２つの課題は製剤の特性に極めて重要となり得る。例として以下が挙げられる。キレート剤：ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸ナトリウム、メトキシサリチレート（Ｓｅｎｅｌ ＆ Ｈｉｎｃａｌ：ＪＣＲ ７２ ２００１ １３３－１４４；Ｍａｌｈａｌｉｎｇａｍ ｅｔ ａｌ．：ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍａｓｃｉｔｅｃｈ ２００７（８）ｖｏｌ ３ Ａｒｔｉｃｌｅ ５５を参照）。界面活性剤：ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ＰＯＥ－９－ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２０－セチルエーテル、塩化ベンザルコニウム、２３－ラウリルエーテル、塩化セチルピリジウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、両性界面活性剤、およびカチオン界面活性剤。粉末アルコール（例えばメントールおよびエタノール）などの膜妨害化合物（Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ならびに経口投与に使用される安全な脂肪好性促進剤などの化合物（Ｎｉｃｏｌａｚｚｏ，Ｒｅｉｄ ａｎｄ Ｆｉｎｎｉｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ ９３，Ｎｏ ８ Ａｕｇ．２００４ ２０５４－２０６３）。脂肪などの酸：オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、メチルオレアート、リゾホスファチジルコリン（ｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（Ｓｕｄｈａｋａｒ ｅｔ ａｌ．ＪＣＲ １１４（２００６）１５－４０）、ＰＥＧ ２００と共投与されるオレイン酸（Ｌｅｅ ａｎｄ Ｋｅｌｌａｗａｙ Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０４（２０００）１３７－１４４）。リサルビン酸（ｌｙｓａｌｂｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｓｔａｒｏｋａｄｏｍｄｋｙｙ ＆ Ｄｕｂｅｙ Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３０８（２００６）１４９－１５４）。不飽和環状尿素などの非界面活性剤。その他：グルコサミノグリカン（ＧＡＧ）、アプロチニン、アゾン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、クルクミン、メントール、ポリソルベート８０、スルホキシド、および様々なアルキルグリコシド；キトサン－４－チオブチルアミド、キトサン－４－チオブチルアミド／ＧＳＨ、キトサン－システイン、キトサン－（８５％程度のＮ－脱アセチル）、ポリ（アクリル酸）－ホモシステイン、ポリカルボフィル－システイン、ポリカルボフィル－システイン／ＧＳＨ、キトサン－４－チオエチルアミド／ＧＳＨ、キトサン－４－チオグリコール酸；３つの分子量のヒアルロン酸（Ｓａｎｄｒｉ ｅｔ ａｌ．：Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，５６：１０８３－１０９０）；胆汁塩（ジヒドロキシおよび三水酸基）、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム（Ａｒｔｕｓｉ ｅｔ ａｌ．：Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２５０（２００３）２０３－２１３）；ならびに塩酸プロパノロール（Ａｋｂａｒｉ ｅｔ ａｌ．：Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ５９（２００４）１５５－１６１）。
本明細書では、用語「錯化剤」は、シクロデキストリン、酢酸カルシウム、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）からなる群にある薬剤を含む。
用語「処置すること」および本明細書で使用されるような文法上の同等物は、治療利益および／または予防利益を達成することを含んでいる。治療利益は、処置されている根本的な障害の根絶または改善を意味する。同様に治療利益は、患者が依然として根本にある疾患による影響を受けるかもしれないにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本にある疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防利益のために、疾病の診断が行われていない場合であっても、疾患を進行させる危険のある患者に、または、このような疾病の生理的症状の１つ以上を報告した患者に対して、方法を実施する、または組成物を投与してもよい。
一般的には高い薬物溶解度が望ましいが、医薬組成物の作製には、粘度、安定性、起こり得る毒性など、利用可能な薬物の量が本出願で十分な限り特定の治療法または送達法に対してより望ましい溶解度の低い組成物をもたらし得る、その他考慮すべきものが存在することを、当業者は認識するであろう。本明細書に開示される医薬組成物により、これら因子を最適化することができる。
これら実施例は例示のみを目的として提供されるものであり、本明細書に提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
５ＨＴ受容体アゴニストの経口製剤
シロシビンの医薬組成物を次のように調製する。シロシビン１５０ｇをα化デンプン３０．４ｇ、微結晶性セルロース２３．８ｇ、ポリビニルピロリドン６．１ｇ、およびナトリウムデンプングリコレート６．１ｇと混合する。混合物を約１０分かけて混ぜ合わせる。結果生じた医薬組成物を適切な剤形へと製剤化する。
制御放出剤形
シロシビン２５ｍｇの錠剤の制御放出剤形を次のように調製する。
Figure 2022523700000016
シロシビンと二酸化ケイ素をすべてＶブレンダーに移し、約１０分かけて混ぜ合わせる。次いで混ぜ合わせた材料を流動床造粒機に吐出し、ポリビニルアルコール水溶液の存在下で顆粒化を行う。
乾燥後、顆粒剤を０．４０ｍｍスクリーンに通してサイズ調整する。その後、スクリーニングした顆粒剤をＶブレンダーに移し、約１０分かけて噴霧状のベヘン酸グリセリルと混ぜ合わせる。最後にステアリン酸マグネシウムを加え、約１０分以上かけて混ぜ合わせる。
その後、シロシビン錠剤コアに制御放出コーティング製剤を被覆する。コーティングプロセスは、コーティングチャンバを搭載した装置で実行する。底部スクリーンのメッシュサイズは２００μｍ、スプレーノズルのサイズは１ｍｍである。
コーティング錠剤を約３０分間乾燥させる。コーティングを施した後、錠剤をオーブンに入れて、６２±２℃で約２時間かけて硬化させる。
次にシロシビン錠剤コアにコーティング製剤を施して、重量を錠剤コアの１４重量％ｗ／ｗまたは１６重量％ｗ／ｗに増加させ、オーブンに入れて約６０～約７５℃で約２～約１５時間かけて硬化させる。制御放出層を被覆させたシロシビンコアに、塩酸ブロメタジン１５ｍｇを含む即時放出層をさらに被覆させる。
シロシビンの制御放出マトリックス
シロシビンを含有する制御放出マトリックスを次のように調製する。２５％シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（シロシビンＨＣｌなど）の混合物を、ＰＬＧＡポリマーなどの高分子マトリックスと組み合わせて、二軸スクリュー式押し出し機（Ａｍｅｒｉｃａｎ ＬＥＩＳＴＲＩＴＺ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ Ｃｏｒｐ．ＵＳＡ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，Ｎ．Ｊ．０８８７６から入手可能）を使用して溶融押出を行う。シロシビンを二軸スクリュー式押し出し機からロス・イン・ウェイト・フィーダー（Ｋ－Ｉｒｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｍａｎ，Ｎ．Ｊ．０８０７１から入手可能）へと連続供給する。高分子マトリックスを同様に供給する。第１の供給機からの生物活性薬剤の流速と第２の供給機からの高分子マトリックスの流速との相対質量により、生物活性薬剤と高分子マトリックスとの比を調節する。供給機と押し出し機を乾燥空気と窒素ガスでパージして、低湿度を維持する。１２０℃の温度で作動する押し出し機内で高分子マトリックスを溶かす。シロシビンは溶かさないが、溶融した流動高分子マトリックス内で混合させる。押し出し機により、混合した生物活性薬剤と高分子マトリックスを長方形の開口部または型（ｄｉｅ）に押しやるか押し出すことで、材料を幅約５～約１０ｍｍ、厚み約５０～約２５０μｍの押出成形物に成形する。押出成形物を冷却した後、これを所望の長さの細片へと切断して包装する。細片は個別に、ｆｏｉｌ－ｆｏｉｌパウチ（Ｏｌｉｖｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，４４５ Ｓｉｘｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ，ＮＷ，Ｇｒａｎｄ Ｒａｐｉｄｓ，Ｍｉｃｈ．４９５０４ ＵＳＡから入手可能）などの滅菌パウチに入れて封をする。
シロシビン組成物の経粘膜投与
シロシビンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、もしくはそのプロドラッグを包含する、鼻経粘膜投与用の医薬組成物を適切な形態に製剤化して、外用薬として噴霧投与する。
スプレーの調製では、シロシビンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（シロシビンＨＣｌなどの）を溶剤（水、エチレングリコール、またはグリセリンなど）に溶かすか、または懸濁される。溶液中のシロシビンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。結果生じた溶液に粘膜付着剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐなど）を加える。結果生じた混合物中の粘膜付着剤の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬである。結果生じた医薬品溶液を、低粘着性の噴霧剤を伴う特定の噴霧デバイス（バルブ）を備えた容器に充填する。このために、圧力を用いてスモッグの形で医薬品溶液を噴霧する。シロシビンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物の用量は、０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、使用する組成物はおよび／または患者の状態に応じて変更される。
リポソームシロシビン製剤の調製
Figure 2022523700000017
大豆レシチン、テトラグリコール、およびジメチルイソソルビドを約７０～７５℃に加熱する。加熱した混合物にシロシビン、コレステロール、およびブチルヒドロキシトルエンを溶かす。完全に溶けるまで撹拌する。この水の約３分の１を別の管に入れて８０～９５℃に加熱し、加熱した水に防腐剤メチルパラベンとプロピルパラベンを撹拌しながら溶かす。溶液を約２５℃に冷ました後、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびクエン酸を加える。残りの水を加えて撹拌し、完全な溶液を得る。真空を用いてこの有機混合物を水溶液混合物に移しつつ、均質な生成物を認めるまでこの組み合わせたものを高剪断ミキサーで均質化する。真空を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを二相性混合物に加えつつ、ミキサーで均質化する。ホモジナイザーは約３０００ｒｐｍで作動するＳｉｌｖｅｒｓｏｎの高剪断ミキサーである。単一の二重層リポソームを形成する。白色リポゲルクリームの使用を用意する。
シロシビンナノ粒子製剤の調製
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，１－乳酸）、質量２ｋＤのＰＥＧ（ＰＬＡ－ＰＥＧ）、およびシロシビン２５０ｍｇ（理論的上５ｍｇ／ｍｌ）の組み合わせからなるジブロック共重合体７５０ｍｇ（理論上１５ｍｇ／ｍｌ）を、酢酸エチル（溶液Ａ）２０ｍｌの中で混合する。１７５ｍｇのレシチンＥ８０と９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液（溶液Ｂ）５０ｍｌ中で分散する。Ｕｌｔｒａ－ｔｕｒｒａｘ撹拌機を用いて溶液Ａを溶液Ｂの中で乳化し、次いでプレエマルジョンをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ １１０ Ｓ．ＲＴＭ．型のホモジナイザーへと１０℃で約１０分間導入する。回収したエマルジョンの体積は約７０ｍｌ（７０ｇ）である。減圧下（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発装置を使用して酢酸エチルを取り除き、懸濁液体積を約４５ｍｌ（４５ｇ）にする。
シロシビン製剤ゲルの調製
Figure 2022523700000018
酢酸溶液５ｍｌをｐＨ約４．０まで滴定する。キトサンを加えてｐＨを約５．５にする。その後、シロシビンをキトサン溶液中で溶かる。この溶液を濾過により滅菌する。また、グリセロリン酸二ナトリウムの５ｍｌ水溶液を調製して殺菌する。２つの溶液を３７℃で２時間以内に混合し、所望のゲルを形成する。
ゲル／リポソームシロシビン製剤の調製
Figure 2022523700000019
シロシビンの存在下で逆相蒸発法によりリポソームを調製した。ここではクロロホルムまたはクロロホルム－メタノール（２：１、ｖ／ｖ）の中の脂質を有機溶剤の蒸発により管の側面に堆積させる。この脂質フィルムをジエチルエーテルに再び溶かし、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓと１４４ｍＭ ＮａＣｌを含有する水相（ｐＨ７．４、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）を加える。混合物を超音波処理して均質なエマルジョンを得た後、真空化で有機溶剤を取り除く。この調製物を押し出して所望のリポソームサイズを得て、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０ ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより遊離成分を取り除く。
キトサン－グリセロホスフェート製剤を調製するために、酢酸の５ｍｌ溶液をｐＨ約４．０に滴定する。キトサンを加えてｐＨを約５．５にする。この溶液を濾過により滅菌する。また、グリセロリン酸二ナトリウムの５ｍｌ水溶液を調製し、滅菌する。２つの溶液を３７℃で２時間以内に混合し、所望のゲルを形成する。キトサン－グリセロホスフェート溶液を、室温でリポソームとともに優しく混合する。
幻覚誘発事象が発生しないシロシビンの最大用量を確立する臨床試験
成人の個体（例えば、２５～５０歳のヒト）に様々な用量の５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与し、主要評価項目においてどのくらいの用量で個体に幻覚誘発事象が生じるかを確立する。本試験ではさらに、様々な頻度（例えば、毎日、１日おき、週に２回、週に１回、２週に１回など）で５ＨＴ受容体アゴニストを投与し、評価項目において幻覚誘発事象を生じない最も有効な投与レジメンを求める。この投与量以下、および投与レジメンは、後述の臨床試験に用いる。別々の個体コホートに異なる剤形を投与する。第１のコホートには即時放出５ＨＴ受容体アゴニスト、第２のコホートには制御放出５ＨＴ受容体アゴニスト、第３のコホートには、それぞれ５ＨＴ受容体アゴニストを含む即時放出成分（例えばコーティング）と制御放出成分（コア）とを含む剤形（または組み合わせ）、第４のコホートには、制御放出成分がさらに追加の薬剤（例えば抗炎症剤）を含む以外は第３のコホートと同様の剤形を投与する。
大鬱病性障害に対する５ＨＴ受容体アゴニストの効果
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合のうつ病低下活性を、うつ病の成人志願者を対象とする１２週間の二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験で検討する。
ヒト個体を対象に、現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
ヒト個体の選択基準は、うつ病患者、年齢１８～５５歳、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、少なくとも６か月間喫煙していない者、時折のアセトアミノフェンを除きスクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。個体を投与前日から１７日目の最終投与後７２時間まで臨床施設に拘束し、２１日目±１にフォローアップ来院のため施設に戻る。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．モンゴメリー・アスベルグ鬱病評価尺度を使用したうつ病に対する個別評価
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．ＧＲＩＤ－ハミルトンを使用した気分症状の変化に対する個別評価
ｂ．記録した幻覚誘発体験
処置レジメン
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週１に回、プラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
強迫障害（ＯＣＤ）に対する５ＨＴ受容体アゴニストの効果
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合のＯＣＤ症状を低下させる活性を、ＯＣＤと診断された成人志願者を対象とする２週間の二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験で検討する。
ヒト個体を対象に、現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
ヒト個体の選択基準は、正式にうつ病と臨床診断された者、年齢２０～６０歳、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、時折のアセトアミノフェンを除きスクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。個体を投与前日から１７日目の最終投与後７２時間まで臨床施設に拘束し、２１日目±１にフォローアップ来院のため施設に戻る。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．Ａｃｕｔｅ Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅ（Ａ－ＹＢＯＣＳ）で測定したＯＣＤ症状に対する個別評価
ｂ．強迫障害症状の重症度に対する効果
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．ＧＲＩＤ－ハミルトンを使用した気分症状の変化に対する個別評価
ｂ．記録した幻覚誘発体験
処置レジメン
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週に１回、プラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
５ＨＴ受容体アゴニストによる禁煙の促進
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合の禁煙を補助する（またはニコチン依存を減らす、もしくはニコチン置換療法としての）能力を、平均して毎日少なくとも１０本のタバコを吸う成人志願者を対象とする８週間の二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験で検討する。
現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
選択基準は、平均して毎日少なくとも１０本のタバコを吸う男性および女性の個体、年齢２０～６０歳、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、時折のアセトアミノフェンを除きスクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．最初にタバコを吸うまでの日数
ｂ．タバコを吸わない日の日数
ｃ．１日あたりのタバコの本数
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．ニコチン渇望の回数と重症度
ｂ．記録した幻覚誘発体験
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週に１回、プラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
５ＨＴ受容体アゴニストによるアルコール依存症低下の促進
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合のアルコール依存症を低下させる能力を、毎日少なくとも５単位のアルコールを消費する成人男性を対象とする３か月間の二重盲検プラセボ対照無作為化試験で検討する。
現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
選択基準は、毎日少なくとも５単位のアルコールを消費する成人男性（アルコール１単位は、１測定値の蒸留酒（ＡＢＶ３７．５％）、半パイント以上の平均強度（４％）ビール、１杯（８５ｍＬ）の平均強度（１２％）ワイン）、年齢２５～６５歳、書面での同意が得られる者、時折のアセトアミノフェンを除きスクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．アルコールを消費しない日数
ｂ．１日あたりのアルコール飲料の消費数
ｃ．大量に飲酒する日数（１日あたり４単位超と定める）
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．アルコール渇望の回数と重症度
ｂ．ＧＲＩＤ－ハミルトンを用いた気分症状の変化に対する個別評価
ｃ．記録した幻覚誘発体験
処置レジメン
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：週に１回、プラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：３週に１回、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
片頭痛の処置を対象とする５ＨＴ受容体アゴニスト
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合の片頭痛処置能を、平均して毎月少なくとも１回の片頭痛が生じる成人を対象とする４か月間の二重盲検プラセボ対照無作為化試験で検討する。
ヒト個体を対象に、現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
選択基準は、ヒト成人男性、年齢２０～５０歳、平均して毎月少なくとも１回の片頭痛が生じる者、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、スクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．片頭痛発作の疼痛強度の急激な変化量
ｂ．悪心／嘔吐の急激な変化量
ｃ．羞明の急激な変化量
ｄ．音恐怖症の急激な変化量
ｅ．最初の片頭痛発作までの時間
ｆ．片頭痛発作持続期間の変化量
ｇ．片頭痛発作頻度の変化量
処置レジメン
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週に１回、にプラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
５ＨＴ受容体アゴニストがオピオイド使用処置を促進する効果
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合のオピオイド依存個体の処置における効能を、オピオイド依存成人を対象とする１６週間の二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験で検討する。
ヒト個体を対象に、現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
選択基準は、１つ以上のオピオイド（例えば、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、トラマドールなどのオピオイド処方薬、または、ヘロインなどの違法オピオイド）を積極的に使用する男性および女性個体、年齢１８～５５歳、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、少なくとも６か月間喫煙していない者である。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．オピオイド使用頻度（尿分析により評価）
ｂ．最長離脱期間
ｃ．離脱日数
ｄ．試験参加を維持する患者の数
ｅ．禁欲参加者の数
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．薬物渇望の回数と重症度
ｇ．片頭痛発作頻度の変化量
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週に１回、にプラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
コカイン使用障害（ＣＵＤ）の処置における５ＨＴ受容体アゴニスト
４つの投与レジメン（１日１回、１日おき、週に１回、週に２回）の下で５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばシロシビン）を投与した場合の、ＣＵＤと診断された患者のコカイン使用減少の効能を、ＣＵＤと診断された成人を対象とする１６週間の二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化試験で検討する。
ヒト個体を対象に、現行版のヘルシンキ宣言、および医薬品の臨床試験の実施基準におけるガイダンスに対するＩＣＨの注記に従い、本試験を行う。
ヒト個体の選択基準は、ＣＵＤと臨床診断された者、年齢１８～６５歳、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～３０ｋｇ／ｍ２以内、書面での同意が得られる者、少なくとも６か月間喫煙していない者、時折のアセトアミノフェンとコカインを除きスクリーニング前２週間あらゆる薬物治療を受けていない者（酵素誘導薬物については２か月）である。
評価項目
主要有効性評価項目は次のとおりである。
ａ．処置群とプラセボ群とにおける、コカイン禁断を示す患者の数の差異
副次的有効性評価項目は次のとおりである。
ｂ．記録した幻覚誘発体験
個体を１６の群に無作為化する。
群１（ｎ＝５）：週に１回、にプラセボを投与
群２（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群３（ｎ＝１０）：週に１回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群４（ｎ＝１０）：週に１回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群５（ｎ＝５）：週に２回、プラセボを投与
群６（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群７（ｎ＝１０）：週に２回、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群８（ｎ＝１０）：週に２回、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群９（ｎ＝５）：１日おきにプラセボを投与
群１０（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１１（ｎ＝１０）：１日おきに制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１２（ｎ＝１０）：１日おきに即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１３（ｎ＝５）：毎日、プラセボを投与
群１４（ｎ＝１０）：毎日、即時放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１５（ｎ＝１０）：毎日、制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
群１６（ｎ＝１０）：毎日、即時放出＋制御放出５ＨＴ受容体アゴニストを投与
本試験では、薬物を錠剤として提供し、例えば標準の食後３０分で水とともに服用する。マッチングプラセボ錠剤を提供する。
用量設定試験
シロシビンの試験を、０．０３～１０．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で皮下（Ｓ．Ｃ）投与して行った。ｗｅｔ ｄｏｇ ｓｈａｋｅｓ（ＷＤＳ）と背筋収縮（ＢＭＣ）を含む行動症候群は５－ＨＴ２Ａ受容体活性の特徴であり、精神運動性徴候を示す可能性がある。シロシビン０．０３～０．１ｍｇ／ｋｇをＳ．Ｃ投与すると行動症候群の兆候は認められなかったが、０．３ｍｇ／ｋｇ以上をＩ．Ｐ投与すると有意な行動症候群の兆候を認めた。これらの結果から、０．０３～０．１ｍｇ／ｋｇのＳ．Ｃ用量範囲が、シロシビンの認知促進作用とモチベーション向上作用を調べるのに好ましいことが示唆される（図１）。ラットのＷＤＳなどの行動とヒトの幻覚との間に類似性（ｐａｒａｌｌｅｌ）が存在する（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ，Ａｄａｍ，Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ，Ｆｒａｎｚ Ｘ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄａｖｉｄ Ｅ．（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１８，ｐ１６１）。
刺激薬と比較すると、低用量のシロシビンを投与した場合に軽度の刺激作用が生じ、低用量での移動距離では移動距離が～０．３から０．４倍増加し（図２Ａ）、高用量では移動距離のわずかな減少を認めた。刺激薬により、用量を徐々に増加させることで移動距離が大幅に増加し、シロシビンでは見られない直接の運動刺激特性が反映される。
効果試験
実験では、シロシビンを０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇの用量範囲でＳ．Ｃ投与した場合の累進比率（ＰＲ）および５－選択反応時間課題（５－ＣＳＲＴＴ）の試験を行い、モチベーションと注意力の中間形質に対するシロシビンの効果を調べた。各試験では、アウトブレッド・ロングエヴァンス・ラットの集団に対して先ず、ＰＲおよび５ＣＳＲＴＴに対する反応群として試験を行った。次いで、各群をパフォーマンスに応じて三分位値により亜群へと分け、様々なシロシビン投与量での再試験直前に様々な投与量に曝露させた。以下に説明するように、最低三分位値の亜群のラットでは、最高三分位値のラットとは異なる反応を認めた。
ＰＲ試験を使用して、被験体がどれくらい自発的に食物のために働くのかを求めた（すなわち、モチベーションの検査）。レバープレス反応に基づき、１回４５ｍｇの食物ペレット（すなわち強化作因）を試験動物に利用可能とする。それぞれ連続してペレットを得るために、動物はレバープレスの回数を徐々に増やす必要がある。一般的に、次の式から導かれる２、４、６、９、１２、１５、２０、２５、３２、４０、５０、６２、７７、９５、１１８回などの進行を使用する。
比率＝［５ ｘ ｅ（０．２ ｘ ｒｅｉｎｆｏｒｖｅｒ＃）－５］
空腹の試験動物は食物ペレット４５ｍｇでは十分なものと考えなかったため、複数の食物ペレットを得るためにレバープレスを繰り返す欲動が存在していた。ある程度の時点で、ペレット１つを得るための運動が意味を成すものでないとみなしたことで、動物は運動を諦める（すなわち、動物が２０分で食物ペレットを得ることができないとみなされる、「降伏点」に到達する）。
シロシビン０．０５、０．１、および０．２ｍｇ／ｋｇをラットＳ．Ｃ投与した。これら用量ではいずれも、３６匹のラットの試験集団全体を対象として試験したときにレバープレスまたは降伏点（すなわち得られた報酬）の数に明らかな変化を引き起こすと認められなかった。
その後、下限値での食物レバープレスの回数に基づき、ラットを三分位値へと下位分類化した。そうすることで、３６匹の動物の試験集団中１２匹の動物を、モチベーションが低く、臨床的うつ病を表す低モチベーション中間形質に相当する可能性のあることを特徴とする、低反応動物として同定した。１２匹の動物を高反応動物として同定した。高反応動物と低反応動物との間に統計的有意差を認めた。シロシビン０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇをＳ．Ｃ投与すると、高反応動物亜群には反応に対する効果がないことを認めた（図２）。しかし、シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇでは、低反応動物亜群の食物反応の増加認めたが、０．１ｍｇ／ｋｇの用量では食物反応は増加しなかった。このことは、臨床的うつ病を表す低モチベーション中間形質に相当する集団におけるシロシビンのモチベーション増強効果を表す。
５ＣＳＲＴＴは、短期間の視覚刺激への被験体反応の評価に関与する（Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｇｕｙ＆Ｓｉｌｅｎｉｅｋｓ，Ｌｅｏｎａｒｄｏ．（２０１７）．Ｒｏｄｅｎｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ：Ｔｈｅ ５－Ｃｈｏｉｃｅ Ｓｅｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ Ｔａｓｋ：Ｔｈｅ ５－Ｃｈｏｉｃｅ Ｓｅｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ Ｔａｓｋ．１０．１００２／ｃｐｐｈ．２７）。食物報酬を集めるために刺激位置に対するノーズポーク反応を行うよう動物を訓練する。この課題により、実験者は以下を含む複数ドメインでの動物パフォーマンスを測定することができる。
－注意
－衝動
－固執
－反応速度
本試験の強みは、被験体に負荷を与える柔軟な構成である。
－標準試験条件（０．７５秒の刺激持続期間（ＳＤ）、５秒の試験間隔（ＩＴＩ）、１００の試験）
－複数の短い刺激持続期間（ｍＳＤ）（０．０３～１秒のＳＤ）
－固定長さのＩＴＩ（５秒 対 １０秒のＩＴＩ）
－複数の極めて短いＩＴＩ（２～５秒のＩＴＩ）
－長時間の２５０の試験
シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇのＳ．Ｃ投与では、標準条件、すなわち７５秒のＳＤ、５秒のＩＴＩ、１００の試験での５ＣＳＲＴＴにおいて２４匹のラットの試験集団を対象に試験すると、認知促進作用（％Ｈｉｔとして測定、＃正確／（＃正確＋＃間違い＋＃省略）＊１００として算出）の増加（ｐ＝０．０５、ｔ検定）を認めた。アスタリスク（＊）は、統計的有意差ｖｓビヒクルを示す（図３Ａ）。認知促進作用（％ヒットとして測定、＃正確／（＃正確＋＃間違い）＊１００として算出）の、有意でないわずかな増加を認めた（図３Ｂ）。パフォーマンスに対する効果、例えば反応速度または試験の完遂数に対する効果は認められなかった。本実験では、早発的または固執的な反応に対する効果は認められなかった。
精度（％Ｃｏｒｒｅｃｔ、＃正確／（＃正確＋＃間違い）＊１００）に基づくパフォーマンスに応じてこの集団を三分位値に分割すると、最低パフォーマンス三分位値（Ｎ＝８）は、注意力が低く、うつ病の低注意力中間形質を表す可能性があるものと考慮する（図６Ａ）。注意力の低いラットにはさらに乏しい％Ｈｉｔのスコアを付け（図６Ｂ）上に貧弱に得点し、その反応速度は遅かった（図６Ｄ）。ＰＲ試験と同様、５ＣＳＲＴＴの精度（％Ｃｏｒｒｅｃｔと％Ｈｉｔ）に対するシロシビン０．０５と０．１ｍｇ／ｋｇの効果は、ビヒクル処置群と比較して注意力の低いラットに対し強く顕著であることを認めた（図６Ｃと６Ｅ）。アスタリスク（＊）は統計的有意差ｖｓビヒクルを示す。シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇではさらに、ビヒクル処置群と比較して注意力の低いコホートの反応速度が増加した（図６Ｄ）。
刺激と報酬との間により長い持続期間を設けて、５ＣＳＲＴＴ試験により早発的（ＰＲＥＭ）および固執的（ＰＳＶ）反応を測定する。ＩＴＩを５秒（ベースライン）から１０秒（試験条件）に増加させることでＰＲＥＭ／ＰＳＶ反応は増加した。シロシビン０．０５ｍｇ／ｋｇのＳ．Ｃ投与では、２４匹のラットの試験集団を対象に試験すると、１０秒のＩＴＩ下でＰＲＥＭおよびＰＳＶ反応の増加（ｐ＝０．０５、ｔ検定）を認めた（図４Ａ）。低反応動物（Ｎ＝８）では、０．０５と０．１ｍｇ／ｋｇ両方のシロシビン投与による有意な改善を認め（図４Ｂ、ｐ＜０．０１、ｔ検定）、ビヒクル処置群と比較すると、その亜群のラットでは早発的および固執的反応が顕著に増加した。ＰＲＥＭおよびＰＳＶ両方の行動は、実行認知機能の例であり、同様に前前頭皮質の関与領域、すなわち５－ＨＴ２Ａ受容体に豊富な脳領域を必要とする。
幻覚を適応とする動物に効果をもたらさなかった用量では、モチベーション、注意力、精度、反応速度、固執性、および認知性エンゲージメントの測定に関する結果の改善を低パフォーマンス動物に認めた。低パフォーマンス動物での改善は、うつ病、不安症、無関心、低モチベーション、注意障害、実行機能と認知性エンゲージメントの障害、強迫障害、神経認識障害を含むがこれらに限定されない、これら行動に関与する行動障害および認知障害の処置における、シロシビンの非幻覚誘発用量の有用性を示す。これらの同じ用量では、シロシビンの有害な効果はパフォーマンスに認められず、すなわち、モチベーション低下、運動制御の欠失、または注意力もしくは反応速度の欠失の証拠は存在しなかった。低用量シロシビンのポジティブな効果は、３つの試験に基づき低パフォーマンス亜群に最も顕著であると考えられる。シロシビン０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇ（ＰＲ）および０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇのＳ．Ｃ．投与（５ＣＳＲＴＴ）により、１つのＰＲ（モチベーション）および２つの５ＣＳＲＴＴ（注意）試験を行った。以下に関して低パフォーマンス動物に有意な改善を認めた。
－ＰＲ試験でのレバープレスの回数と降伏点の増加（０．０５ｍｇ／ｋｇ）
－５ＣＳＲＴＴでの％Ｃｏｒｒｅｃｔと％Ｈｉｔ（０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇ）
－５ＣＳＲＴＴでの反応速度の増加（０．０５ｍｇ／ｋｇ）
－５ＣＳＲＴＴ １０秒のＩＴＩでのＰＲＥＭ／ＰＳＶ（０．０５および０．１ｍｇ／ｋｇ）
シロシビン０．０５、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇを用いて、ラットにおけるシロシビンとシロシンのＰＫを評価した。ＰＲおよび５ＣＳＲＴＴにおける低パフォーマンス動物の行動に正に影響を及ぼすシロシビン用量、すなわち０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇでは、０．０５ｍｇ／ｋｇでのシロシンの対応Ｃｍａｘは３０分で～７±２ｎｇ／ｍｌ、用量０．１ｍｇ／ｋｇでのシロシンのＣｍａｘは３０分で～１２±３ｎｇ／ｍｌと認めた（図５）。
血漿中濃度試験の詳細を表１～８（シロシビン）と９－１６（シロシン）に示す。イタリック体で表す値は定量の下限値（ＢＬＱ、＜１ｎｇ／ｍＬ）未満であるが、計算に含めた。太字と下線のある値は異常値であると考慮し、計算から省略した。測定された投与溶液濃度は、０．０５、０．１、１、および１０ｍｇ／ｍＬでそれぞれ０．０４６０、０．０９６７、０．９４８、および９．６５ｍｇ／ｍＬであった。
Figure 2022523700000020
Figure 2022523700000021
Figure 2022523700000022
Figure 2022523700000023
Figure 2022523700000024
Figure 2022523700000025
Figure 2022523700000026
Figure 2022523700000027
Figure 2022523700000028
Figure 2022523700000029
Figure 2022523700000030
Figure 2022523700000031
Figure 2022523700000032
Figure 2022523700000033
Figure 2022523700000034
Figure 2022523700000035
好ましい実施形態が本明細書に示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されていることが当業者には明らかである。多数の変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される実施形態の様々な代案が、本開示の実施に利用されるかもしれないことを理解されたい。
番号付きの実施形態
実施形態１は医薬組成物であり、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）場合により界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含む。
実施形態２は、前記医薬組成物が低用量医薬組成物である、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態３は、治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが、幻覚体験などの有害な副作用をもたらすほどでない量で存在する、実施形態２に記載の医薬組成物である。
実施形態４は、個体への投与後、前記低用量医薬組成物が、前記個体に６ｎｇ／ｍＬ未満の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、実施形態２または３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５は、個体への投与後、前記低用量医薬組成物が、前記個体に少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、実施形態１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態６は、前記医薬組成物が制御放出成分を含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態７は、個体への投与後、前記医薬組成物が、前記個体に約０．１ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）をもたらし、該最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は、前記個体への投与後２時間～１２時間（または２時間～２４時間、２時間～４８時間、２時間～７２時間など）で求められる、実施形態１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８は、個体への投与後、前記医薬組成物が、前記個体に約０．１ｎｇ／ｍＬ～約０．５ｎｇ／ｍＬの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）をもたらし、該最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は、前記個体への投与後２時間～１２時間（または２時間～２４時間、２時間～４８時間、２時間～７２時間など）で求められる、実施形態１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態９は、前記医薬組成物が即時放出成分を含む、実施形態１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１０は、前記医薬組成物が経口製剤、頬側製剤、鼻用製剤、または吸入製剤である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１１は、前記薬学的に許容可能な賦形剤が、水、精製水、生理食塩水、リポソーム、鉱油、アルコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１２は、前記医薬組成物がさらに有効量の血管収縮薬を含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１３は、前記血管収縮薬がエピネフリン、フェニレフリン、メトキサミン、ノルエピネフリン、ゾルミトリプタン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、またはそれらの組み合わせである、実施形態１２に記載の医薬組成物である。
実施形態１４は、前記医薬組成物が、有効量の刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１５は、前記医薬組成物がスプレー、エアロゾル、霧、噴霧、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、膏薬、溶液、懸濁液、チンキ、パッチ、および微粒化蒸気の形態にある、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１６は、前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグが、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、または約０．２ｍｇ～約５ｍｇ）の量で存在する、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１７は実施形態１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記医薬組成物は制御放出マトリックスをさらに含む。
実施形態１８は、最大血漿中濃度が約２ｎｇ／ｍｌと６ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態１９は、最大血漿中濃度が約２ｎｇ／ｍｌと約５ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２０は、最大血漿中濃度が約４ｎｇ／ｍｌと６ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２１は、最大血漿中濃度が約２ｎｇ／ｍｌと約４ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２２は、最大血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍｌ～約４ｎｇ／ｍｌである、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２３は、最大血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍｌ～約４ｎｇ／ｍｌのである、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２４は、対象への経口投与に際して最大血漿中濃度が約１ｎｇ／ｍｌ以上である、実施形態１７に記載の医薬組成物である。
実施形態２５は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態２６は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が約０．２ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌの間である、実施形態１７から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態２７は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が多くとも約０．４ｎｇ／ｍｌである、実施形態１７から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態２８は、前記医薬組成物が、５ｍｇ以下の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態１７から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態２９は、前記医薬組成物が、３ｍｇ以下の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態１７から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３０は、前記医薬組成物が、約５ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態１７から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３１は、前記医薬組成物が、約３ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態１７から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３２は、前記医薬組成物が週に１回程度、対象に投与されるように製剤化される、実施形態１７から３１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３３は、前記医薬組成物が２週間に１回程度、対象に投与されるように製剤化される、実施形態１７から３１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３４は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が投与後２４時間～４８時間で求められる、実施形態１７から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３５は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が投与後４８時間～７２時間で求められる、実施形態１７から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３６は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が投与後７２時間～９６時間で求められる、実施形態１７から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３７は、最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）が投与後９６時間～１２０時間で求められる、実施形態１７から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３８は、前記医薬組成物が、投与後１２０時間～１４４時間で求められる最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）をもたらす、実施形態１７から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態３９は、前記医薬組成物が経口投薬形態を含む実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記経口投薬形態は、（例えば即時放出もしくは制御放出）層またはコーティング、および制御放出コアを含んでおり、前記層またはコーティングは、（ｉ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、場合により（ｉｉ）１つ以上の第２の薬剤とを含んでおり、前記１つ以上の第２の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせであり、前記制御放出コアは、
ａ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）場合により界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と、
ｄ）場合により刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含む。
実施形態４０は、前記医薬組成物が経口投薬形態を含む実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記経口投薬形態は、（例えば即時放出もしくは制御放出）層またはコーティング、および制御放出コアを含んでおり、前記層またはコーティングは、（ｉ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、場合により（ｉｉ）１つ以上の第２の薬剤とを含んでおり、前記１つ以上の第２の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、または５ＨＴ受容体アンタゴニストであり、前記制御放出コアは、
ａ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、トリプトファン、リゼルグ酸ジエチルアミド、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせ）と、
ｂ）緩衝液と、
ｃ）水と、
ｄ）場合により防腐剤、香料、甘味料、界面活性剤、消泡剤、および懸濁補助物質からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含む。
実施形態４１は、前記即時放出層が、少なくとも約１ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４２は、前記即時放出層が、多くとも約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４３は、前記即時放出層が、約１ｍｇ～約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４４は、前記即時放出層が、約２ｍｇ～約４０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４５は、前記即時放出層が、約３ｍｇ～約３０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４６は、前記即時放出層が、約５ｍｇ～約２０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４７は、前記即時放出層が、約１ｍｇ～約１０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４７は、前記即時放出層が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、もしくは約１０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４９は、前記制御放出コアが、少なくとも約１０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５０は、前記制御放出コアが、多くとも約３００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５１は、前記制御放出コアが、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５２は、前記制御放出コアが、約１５ｍｇ～約２５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５３は、前記制御放出コアが、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５４は、前記制御放出コアが、約３０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５５は、前記制御放出コアが、約４０ｍｇ～約１００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５６は、前記制御放出コアが、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５７は、前記制御放出コアが、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５８は、前記制御放出コアが、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、もしくは約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態３９から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態５９は、前記薬学的に許容可能な賦形剤が、充填剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１から５８のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態６０は、前記医薬組成物が充填剤を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６１は、前記充填剤の量が組成物の全重量の約１０重量％～約２０重量％である、実施形態６０に記載の医薬組成物である。
実施形態６２は、前記医薬組成物が結合剤を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６３は、前記結合剤の量が組成物の全重量の約５重量％～約１５重量％である、実施形態６２に記載の医薬組成物である。
実施形態６４は、前記医薬組成物が懸濁化剤を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６５は、前記懸濁化剤の量が組成物の全重量の約１重量％～約５重量％である、実施形態６４に記載の医薬組成物である。
実施形態６６は、前記医薬組成物が崩壊剤を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６７は、前記崩壊剤の量が組成物の全重量の約１重量％～約５重量％である、実施形態６６に記載の医薬組成物である。
実施形態６８は、前記医薬組成物が潤滑剤を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６９は、前記潤滑剤の量が組成物の全重量の約１重量％～約５重量％である、実施形態６８に記載の医薬組成物である。
実施形態７０は、前記医薬組成物がさらに界面活性剤を含む、実施形態３９から６９のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態７１は、前記界面活性剤の量が組成物の全重量の約０．１重量％～約２重量％である、実施形態７０に記載の医薬組成物である。
実施形態７２は、前記界面活性剤の量が組成物の全重量の約１重量％～約１５重量％である、実施形態７０に記載の医薬組成物である。
実施形態７３は、前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤である、実施形態３９から７２のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態７４は、前記医薬組成物がカプセル剤である、実施形態７３に記載の医薬組成物である。
実施形態７５は、前記医薬組成物が錠剤である、実施形態７３に記載の医薬組成物である。
実施形態７６は、前記医薬組成物が防腐剤をさらに含む、実施形態３９から７５のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態７７は、前記防腐剤の量が組成物の全重量の約０．１重量％～約２重量％である、実施形態７６に記載の医薬組成物である。
実施形態７８は、前記医薬組成物がさらに消泡剤を含む、実施形態３９から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態７９は、前記消泡剤の量が組成物の全重量の約０．１重量％～約１重量％である、実施形態７８に記載の医薬組成物である。
実施形態８０は、前記医薬組成物が香料を含む、実施形態３９から７９のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８１は、前記医薬組成物が甘味料を含む、実施形態３９から８０のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８２は、前記医薬組成物が、週に１回程度（または、週に２・３回、毎日などさらに頻繁に）対象に繰り返し投与されるように製剤化および／または包装される、実施形態３９から８１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８３は、前記医薬組成物が、２週間に１回程度（またはそれより少ない頻度で）対象に繰り返し投与されるように製剤化および／または包装される、実施形態３９から８１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８４は、前記医薬組成物が月に１回程度、対象に繰り返し投与される、実施形態３９から８１の１つに記載の医薬組成物である。
実施形態８５は、医薬組成物が頬側組成物を含む実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記頬側組成物は、
（ａ）５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、またはプロドラッグと、
（ｂ）周口膜にわたり輸送するために所定速度で前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを放出するマトリックスであって、該マトリックスが、
（ｉ）矯味剤、
（ｉｉ）増強剤、
（ｉｉｉ）錯化剤、およびそれらの混合物
を含む、マトリックスと、
（ｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む。
実施形態８６は、前記医薬組成物が、少なくとも約１０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態８７は、前記医薬組成物が、多くとも約３００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態８８は、前記医薬組成物が、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態８９は、前記医薬組成物が、約１５ｍｇ～約２５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９０は、前記医薬組成物が、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９１は、前記医薬組成物が、約３０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９２は、前記医薬組成物が、約４０ｍｇ～約１００ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９３は、前記医薬組成物が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９４は、前記医薬組成物が、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９５は、前記医薬組成物が、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、もしくは約５０ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態８５に記載の医薬組成物である。
実施形態９６は、前記増強剤が、界面活性剤、胆汁塩、胆汁塩誘導体、脂肪酸、脂肪酸誘導体、スルホキシド、キレート剤、アルコール、ポリオール、およびポリマーからなる群から選択される、実施形態８５から９５のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態９７は、前記医薬組成物が経鼻投与用の剤形を含む実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記剤形は、
（ａ）治療上有効な量の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
（ｂ）浸透促進剤と、
（ｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む。
実施形態９８は、前記剤形が、多くとも約５ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態９９は、前記剤形が、少なくとも約０．５ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１００は、前記剤形が、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１０１は、前記剤形が、約０．５ｍｇ～約５ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１０２は、前記剤形が、約１ｍｇ～約４ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１０３は、前記剤形が、約２ｍｇ～約３ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１０４は、前記剤形が、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、もしくは約５ｍｇの前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグを含む、実施形態９７に記載の医薬組成物である。
実施形態１０５は、前記浸透促進剤が、胆汁塩、界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸誘導体、グリセリド、キレート剤、サリチラート、およびポリマーからなる群から選択される、実施形態９７から１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１０６は、前記薬学的に許容可能な賦形剤が、充填剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、潤滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態９７から１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１０７は、前記医薬組成物がパッチを含む実施形態１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物であり、前記パッチは（ｉ）支持層と（ｉｉ）接着剤層とを含み、前記接着剤層は、
（ａ）５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
（ｂ）ゴム系接着剤および／またはシリコーン系接着剤と
を含む。
実施形態１０８は、前記５ＨＴ受容体アゴニストが５ＨＴ２受容体アゴニストである、実施形態１から１０７のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１０９は、前記５ＨＴ２受容体アゴニストが、５ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト、および５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストのうち１つ以上である、実施形態１０８に記載の医薬組成物である。
実施形態１１０は、前記５ＨＴ２受容体アゴニストが５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストまたは５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである、実施形態１０８に記載の医薬組成物である。
実施形態１１１は、前記５ＨＴ２受容体アゴニストが５ＨＴ２Ａ受容体アゴニストおよび５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである、実施形態１０８に記載の医薬組成物である。
実施形態１１２は、前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、実施形態１から１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１１３は、前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、実施形態１から１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
実施形態１１４は医薬組成物であり、該医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）場合により界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含み、
前記医薬組成物は低用量医薬組成物であり、
個体への投与後、前記医薬組成物は、前記個体に６ｎｇ／ｍＬ未満の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらし、ならびに
前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグであり、または
前記５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである。
実施形態１１５は、経口投薬形態を含む医薬組成物であり、該経口投薬形態は即時放出上部層と制御放出コアとを含み、前記即時放出上部層は（ｉ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニストは、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと（ｉｉ）１つ以上の第２の薬剤とを含み、該１つ以上の第２の薬剤は、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、またはリゼルグ酸ジエチルアミドであり、前記制御放出コアは、
ａ）１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、
ｃ）場合により界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤と
を含み、
前記医薬組成物は低用量医薬組成物であり、ならびに
個体への投与後、前記医薬組成物は、前記個体に６ｎｇ／ｍＬ未満の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
実施形態１１６は、前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、実施形態１１５に記載の医薬組成物である。
実施形態１１７は、前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、実施形態１１５に記載の医薬組成物である。

Claims (49)

  1. 対象の神経学的疾病またはその１つ以上の症状を管理する方法であって、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、
    ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
    ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と
    を含んでおり、
    治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される、方法。
  2. 神経学的疾病を患うまたは該疾病にかかりやすい対象の神経学的疾病の症状を処置する方法であって、該方法は前記対象に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、
    ａ）治療上有効な量の１つ以上の５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグと、
    ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と
    を含んでおり、
    治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、幻覚体験など有害な副作用をもたらすほどでない量で前記対象に提供される、方法。
  3. 前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇなど）の量で存在する、請求項１または２のいずれか１つに記載の方法。
  4. 前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの量で存在する、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
  5. 前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量で存在する、請求項１から４のいずれか１つに記載の方法。
  6. 前記医薬組成物が低用量医薬組成物である、請求項１から５のいずれか１つに記載の方法。
  7. 前記医薬組成物が制御放出成分を含む、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。
  8. 前記医薬組成物が制御放出成分および即時放出成分を含む、請求項１から７のいずれか１つに記載の方法。
  9. 治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、６ｎｇ／ｍＬ以上の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすほどでない量および／または製剤で対象に提供される、請求項１から８のいずれか１つに記載の方法。
  10. 治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上かつ６ｎｇ／ｍＬ未満（例えば、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬかつ６ｎｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ～約５．５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす量および／または製剤で対象に提供される、請求項１から９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 治療上有効な量の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグは、少なくとも６時間後（例えば少なくとも１２時間後、少なくとも２４時間後、少なくとも３６時間後、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後など）に少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも０．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬなど）の前記５ＨＴ受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグ（例えばその活性形態）の血漿中濃度をもたらす量および／または製剤で対象に提供される、請求項１から１０のいずれか１つに記載の方法。
  12. 前記５ＨＴ受容体アゴニストが５ＨＴ２受容体アゴニストである、請求項１から１１のいずれか１つに記載の方法。
  13. 前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシビン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
  14. 前記５ＨＴ受容体アゴニストが、シロシン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。
  15. 前記医薬組成物がさらに、界面活性剤、防腐剤、香料、甘味料、および消泡剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む、請求項１から１４のいずれか１つに記載の方法。
  16. 前記医薬組成物が経口製剤、頬側製剤、鼻用製剤、または吸入製剤である、請求項１から１５のいずれか１つに記載の方法。
  17. 前記医薬組成物が、スプレー、エアロゾル、霧、噴霧、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、膏薬、溶液、懸濁液、チンキ、パッチ、および微粒化蒸気から選択される形態にある、請求項１から１６のいずれか１つに記載の方法。
  18. 前記医薬組成物がさらに有効量の第２の薬剤を含む、請求項１から１７のいずれか１つに記載の方法。
  19. 前記第２の薬剤が血管拡張薬または血管収縮薬である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記血管収縮薬が、エピネフリン、フェニレフリン、メトキサミン、ノルエピネフリン、ゾルミトリプタン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、またはそれらの組み合わせである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第２の薬剤が、刺激薬、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、抗うつ薬、抗炎症薬、成長因子、リチウム化合物、レスベラトロール、ホスファチジルコリン、クルクミン、マグネシウム、メラトニン、プレグネノロン、ニンジン、リゼルグ酸ジエチルアミド、またはそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記第２の薬剤が５ＨＴ受容体アンタゴニストである、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記第２の薬剤が抗精神病薬である、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、イロペリドン、ジプラシドン、アセナピン、ルラシドン、セルチンドール、アミスルプリド、クロチアピン、モサプラミン、ペロスピロン、スルピリド、ゾテピン、ハロペリドール、ベンペリドール、ロクサピン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、メソリダジン、チオチキセン、クロルプロチキセン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ドロペリドール、およびズクロペンチキソールである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第２の薬剤が前記医薬組成物と同時に、順に、または交互に投与される、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記第２の薬剤が前記医薬組成物と同時に、順に、または交互に投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記医薬組成物が最初に投与され、および前記第２の薬剤を少なくとも１回投与してから前記医薬組成物が続いて投与される、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記医薬組成物が最初に投与され、および前記第２の薬剤を１回より多く投与してから前記医薬組成物が続いて投与される、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記医薬組成物は、１日１回以下の頻度（例えば、２日に１回以下の頻度、３日に１回以下の頻度、週に２回以下の頻度、週に１回以下の頻度、２週に１回以下の頻度など）で対象に投与される、請求項１から２８のいずれか１つに記載の方法。
  30. 前記医薬組成物は、１日１回、１日おき、週に３回、週に２回、週に１回、１週おき、月に２週、月に３週、月に１回、月に２回、または月に３回、対象に投与される、請求項１から２９のいずれか１つに記載の方法。
  31. 前記医薬組成物が１日１回程度投与される、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
  32. 前記医薬組成物が１日おき程度投与される、請求項１から３１のいずれか１つに記載の方法。
  33. 前記医薬組成物が週に１回程度投与される、請求項１から３２のいずれか１つに記載の方法。
  34. 前記医薬組成物が２週間に１回以上の程度投与される、請求項１から３３のいずれか１つに記載の方法。
  35. 前記医薬組成物は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、または３年にわたり投与される、請求項１から３４のいずれか１つに記載の方法。
  36. 前記神経学的疾病が神経障害である、請求項１から３５のいずれか１つに記載の方法。
  37. 前記神経学的疾病が神経認知障害である、請求項１から３５のいずれか１つに記載の方法。
  38. 前記神経学的疾病の症状は、身体性、行動性、情動性、精神性、またはそれらの組み合わせである、請求項１から３７のいずれか１つに記載の方法。
  39. 前記神経学的疾病が嗜癖障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  40. 前記嗜癖障害がアルコール中毒、物質濫用、喫煙、または肥満症である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記神経学的疾病が摂食障害または聴力障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  42. 前記神経学的疾病が疼痛（例えば慢性疼痛）である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  43. 前記神経学的疾病が、うつ病、双極性障害、不安症、社交不安症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、恐怖症、統合失調症、精神病質、または非社会性人格障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  44. 前記神経学的疾病が衝動型障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  45. 前記衝動型障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、トゥーレット症状群、または自閉症である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記神経学的疾病が強迫性障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  47. 前記強迫性障害が、強迫障害（ＯＣＤ）、ギャンブル、または異常性行動である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記神経学的疾病が人格障害である、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
  49. 前記人格障害が、行為障害、非社会的人格、または攻撃性態度である、請求項４８に記載の方法。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CN114025750A (zh) * 2019-03-07 2022-02-08 阿伯门蒂斯有限责任公司 包含神经可塑性作用物质的以非迷幻/致幻觉剂量和制剂给药的组合物和使用方法
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
JP2022550463A (ja) 2019-10-01 2022-12-01 エンピリアン ニューロサイエンス， インコーポレイテッド トリプタミン発現を調整する真菌の遺伝子操作
US12016829B2 (en) 2019-10-11 2024-06-25 Pike Therapeutics Inc. Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders
WO2021072530A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Tassili Life Sciences, Corp. Controlled release formulations of psilocybe-derived agents and method for their use, and methods and compositions for threating mild traumatic brain injury with post traumatic stress disorder.
CA3160793A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Neonmind Biosciences Inc. Use of psilocin, psilocybin or analogs thereof in weight loss, treatment of obesity and compulsive eating disorder
US20210220336A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-22 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations
KR20220137085A (ko) 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체
AU2021215811A1 (en) 2020-02-04 2022-09-01 Mindset Pharma Inc. Psilocin derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of CNS disorders
EP4135713A4 (en) * 2020-04-17 2024-04-17 Revive Therapeutics Ltd. USE OF PSILOCYBIN IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL BRAIN INJURY AND MIGRAINES
CN115811975A (zh) 2020-05-05 2023-03-17 巴塞尔大学医院 增强lsd、赛洛西宾或其他致幻剂的急性情绪效应特征的mdma治疗
JP2023524598A (ja) 2020-05-08 2023-06-12 サイレラ インコーポレイテッド 新規な組成物および医薬組成物
EP4153564A4 (en) 2020-05-19 2024-06-19 Cybin IRL Limited DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
WO2021243460A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Neonmind Biosciences Inc. Method for weight loss with therapy
WO2022023812A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Diamond Therapeutics Inc. Extended release 5-ht receptor agonists for neurological conditions
WO2022051578A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Yale University Psilocybin in patients with obsessive-compulsive disorder
WO2022072808A1 (en) * 2020-10-01 2022-04-07 Mydecine Innovations Group Inc. Novel psychedelic compositions, delivery systems and therapeutic uses thereof
WO2022079574A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Goodcap Pharmaceuticals Ltd. Compositions for reducing inflammation to improve or maintain mental or physical health
US20230398234A1 (en) * 2020-10-28 2023-12-14 Mydecine Innovations Group Inc. Novel fungal compoind formulations and their therapeutic methods of use
WO2022115798A2 (en) * 2020-11-30 2022-06-02 Wesana Health Inc. Compositions and methods for treating migraine
US20240050454A1 (en) * 2020-11-30 2024-02-15 Jeffrey Jewell Compositions and Methods For Treating Neurological Conditions
AU2021397252B2 (en) * 2020-12-09 2024-03-14 Caamtech, Inc. Dialkyl tryptamines and their therapeutic uses
CA3113240C (en) 2020-12-28 2023-09-05 Psilo Scientific Ltd. Transmucosal psychoactive alkaloid composition and preparation thereof
US11312684B1 (en) 2021-02-10 2022-04-26 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of psilocin and uses thereof
IL305672A (en) * 2021-03-08 2023-11-01 Diamond Therapeutics Inc 5-HT receptor agonist titration
WO2022204323A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-hallucinogenic ariadne analogs for treatment of neurological and psychiatric disorders
CA3210649A1 (en) * 2021-03-30 2022-10-06 David Philip Elder Psilocybin compositions, methods of making and methods of using the same
WO2022221072A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-20 Mycrodose Therapeutics Inc. Transdermal system, formulation, and method for the therapeutic administration of a psychedelic agent
US20220331292A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Callitas Health Inc. Compositions and methods for delivery of psilocin and prodrugs thereof
WO2022221942A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Betterlife Pharma Inc. Prevention of drug diversion
AU2022264313A1 (en) * 2021-04-30 2023-11-09 Mind Medicine, Inc. Lsd salt crystal forms
WO2022235514A1 (en) * 2021-05-04 2022-11-10 Mind Medicine, Inc. Liposome delivery of psychedelics
CA3222412A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 University Of Mississippi Methods for the pulsed delivery of bioactive agents
US11801256B2 (en) 2021-06-08 2023-10-31 Universitätsspital Basel Antidepressant-psilocybin co-treatment to assist psychotherapy
GB202109023D0 (en) * 2021-06-23 2021-08-04 Ldn Pharma Ltd Compositions comprising an agonist of 5-hydroxytryptamine (5-ht) receptor subtype 3
WO2022272176A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Synaptive Therapeutics, Llc Psilocybin analogs for treating psychological disorders
IL311211A (en) * 2021-09-03 2024-05-01 Alexander Shulgin Res Institute Inc Asymmetric allyl tryptamines
CA3237988A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Terran Biosciences Inc. Psilocybin and o-acetylpsilocin, salts and solid state forms thereof
TW202340147A (zh) * 2021-11-12 2023-10-16 美商泰仁生物科學公司 賽洛西賓(psilocybin)及o-乙醯基脫磷酸裸蓋菇素(o-acetylpsilocin)、其鹽及其固態形式
WO2023137094A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Psilocin benzoate formulation for intravenous infusion
WO2023183618A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Ojai Energetics Pbc Psychedelic compositions and methods for forming the same
WO2023212230A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-02 Howard Hughes Medical Institute Chemogenetic receptors and methods of making and using
WO2023220367A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Reset Pharmaceuticals, Inc. Administration of a psychedelic compound by intramuscular injection
WO2023248222A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Technion Research & Development Foundation Limited 5-ht2c receptor modulating agents for the treatment of neurodegenerative, mental, cognitive and autoimmune cns disorders
WO2024015447A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Lobe Sciences Ltd. Preparation of stable psilocin salts, esters and conjugates and uses thereof
WO2024019908A1 (en) * 2022-07-19 2024-01-25 Lobe Sciences Ltd. Serotonergic psychedelic agent for treating selective mutism
WO2024079648A1 (en) * 2022-10-11 2024-04-18 Sintalica S.R.L. Delivery system for the controlled release of psychedelic compound, pharmaceutical composition and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180021326A1 (en) * 2016-07-23 2018-01-25 Paul Edward Stamets Compositions and methods for enhancing neuroregeneration and cognition by combining mushroom extracts containing active ingredients psilocin or psilocybin with erinacines or hericenones enhanced with niacin
CN108619214A (zh) * 2017-03-15 2018-10-09 王慎君 一种治疗肿瘤的药物

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