TW201822765A - 用sGC刺激劑治療CNS疾病 - Google Patents

Abstract

本揭露係關於單獨或與一或多種額外藥劑組合的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之刺激劑、其醫藥學上可接受之鹽及包含該等刺激劑之醫藥調配物或劑型用於治療各種CNS疾病之用途，其中sGC刺激的增加、或一氧化氮(NO)或3’,5’-環單磷酸鳥苷(cGMP)或兩者之濃度的增加、或NO路徑之上調為所要的。

Description

用sGC刺激劑治療CNS疾病

本揭露係關於單獨或與一或多種額外藥劑組合的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之刺激劑、其醫藥學上可接受之鹽及包含該等刺激劑之醫藥調配物或劑型用於治療各種CNS疾病之用途，其中sGC刺激的增加、或一氧化氮(NO)或3’,5’-環單磷酸鳥苷(cGMP)或兩者之濃度的增加、或NO路徑之上調為所要的。

可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)為活體內一氧化氮(NO)之主要受體。sGC可經由NO依賴性及NO非依賴性機理活化。回應於此活化，sGC將5’-三磷酸鳥苷(GTP)轉化成次級傳訊者3’,5’-環單磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP水準增加轉而調節下游效應物之活性，該等下游效應物包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及離子通道。

在體內，NO由精胺酸及氧藉由各種一氧化氮合酶(NOS)酵素且藉由無機硝酸鹽之依序還原來合成。已經鑑定出NOS的三種相異同功型：可誘導型NOS(iNOS或NOS II)，其見於活化的巨噬細胞中；組成型神經元性NOS(nNOS或NOS I)，其參與神經傳導及長效增益；及組成型內皮NOS(eNOS或NOS III)，其調控平滑肌鬆弛及血壓。實驗及臨床證據指示，降低的濃度、生物可用性及/或對內源產生之NO的反應性有助於許多疾病之發展。

當與其他類型的sGC調節劑相比時，NO非依賴性、血基質依賴性sGC刺激劑具有若干重要的區別化特性，包括其活性對減少的輔成血紅素部分之存在的關鍵依賴性、與NO組合時的強協同酵素活化及藉由直接刺激sGC而 不依賴於NO來刺激cGMP合成。苄基吲唑化合物YC-1為欲鑑定之第一種sGC刺激劑。自此已經開發對sGC具有改善的效力及特異性之額外sGC刺激劑。

以NO非依賴性方式刺激sGC之化合物提供優於其他當前替代性療法之顯著優勢，該等替代性療法靶向異常NO路徑或靶向可能受益於NO路徑上調之疾病。需要開發新穎的sGC刺激劑。此等化合物可用於治療各種疾病，其中該等疾病或病症為將受益於sGC刺激或NO或cGMP或兩者之濃度增加的疾病或病症，或其中NO路徑之上調為所要的。

可穿過血腦障壁且穿透腦之sGC刺激劑提供用於治療中樞神經系統(CNS)疾病之額外益處。本文中所述之sGC刺激劑由於其穿過血腦障壁之能力而用於治療CNS疾病。

本發明係關於一種治療或預防有需要之受試者的CNS疾病、健康病狀或病症之方法，該方法包含單獨或以組合療法向該受試者投與治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表I中描繪之彼等化合物。

本發明亦係關於一種醫藥組成物，其包含表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本發明亦係關於一種包含該醫藥組成物之劑型。

本發明亦係關於一種治療或預防有需要之受試者的CNS疾病、健康病狀或病症之方法，該方法包含單獨或以組合療法投與包含表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物或劑型。

本發明進一步係關於表I中描繪之sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽、或包含其之醫藥組成物或劑型用於治療CNS疾病之用途。

本發明進一步係關於一種sGC刺激劑或包含其之醫藥組成物或劑型，其用於治療CNS疾病，其中該sGC刺激劑為表I中描繪之sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CNS疾病、健康病狀或病症係選自阿茲海默症(AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格里克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症(VD)、血管型認知損傷、混合型失智症、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化性腦病)、伴有皮質下梗塞及腦白質病變之腦體染色體顯性動脈病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關性失智症(包括無症狀性神經認知損傷(ANI)、輕微神經認知病症(MND)、及HIV相關性失智症(HAD)(亦稱為AIDS失智症症候群(AIDS dementia complex)[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損傷或MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(杭丁頓氏舞蹈病，HD)、多發性硬化症(MS)、多發性系統萎縮症(MSA)、帕金森氏病(PD)、帕金森疊加、脊髓小腦性失調症、Steel-Richardson-Olszewski病(進行性核上性麻痹)、注意力缺陷病症(ADD)及注意力缺陷多動症(ADHD)。

在其他實施例中，疾病、健康病狀或病症為選自阿茲海默症或前阿茲海默症、輕度至中度阿茲海默症或中度至重度阿茲海默症的CNS病症或病狀。

在其他實施例中，CNS病症係選自外傷性(閉合性或開放性)穿透性頭部損傷、外傷性腦損傷(TBI)、非外傷性腦損傷(例如，中風(特別是缺血性中風)、動脈瘤、缺氧)、或認知損傷或由腦損傷或神經退行性病症導致的功能障礙。

在其他實施例中，CNS疾病或病症係選自：肌肉緊張不足，包括例如廣泛性、病灶性、節段性、性、中間、遺傳性/原發性肌肉緊張不足或急性相斥性反應；或運動困難，包括例如急性、慢性/遲發性、及非運動性及左旋多巴誘發的運動困難(LID)。

在其他實施例中，CNS疾病或病症係選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對降低之病症，包括例如脆弱X、瑞德式病症、威廉姆斯症候群、Renpenning氏症候群、泛自閉症障礙(ASD)、自閉症、亞斯伯格氏症候群、彌漫性發育病症或兒童期崩解症。

在其他實施例中，CNS病症為神經性疼痛。

在其他實施例中，CNS病症為選自以下的精神病性、精神性、情緒或情感障礙：雙極性障礙、精神分裂症、一般精神病、藥品誘發的精神病、妄想症、精神分裂感情型障礙、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、恐慌症或創傷後壓力症(PTSD)。

在其他實施例中，CNS病症係選自化療腦、左旋多巴誘發的成癮行為、酒精中毒、麻醉劑依賴(包括但不限於安非他命、鴉片劑或其他物質)及物質濫用。

圖1為野生型(WT)小鼠海馬切片(中間曲線)、R6/2小鼠海馬切片(底部曲線)及用855nM化合物I-5處理的R6/2小鼠海馬切片(頂部曲線)之長效增益圖。

現將詳細參照本發明某些實施例，該等實施例之實例以所附結構及結構式予以說明。儘管本發明將結合列舉之實施例進行描述，但應瞭解，其不意欲將本發明局限於該等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括處於由申請專利範圍所界定之本發明範疇內的所有替代物、修改及等效物。本發明不限於本文中所述之方法及材料，但包括與本文中所述之可用於本發明實踐的彼等方法及材料相似或等效的任何方法及材料。若一或多個所併入之文獻參考、專利或類似材料與本申請案(包括但不限於定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)不同或矛盾，則以本申請案為準。

定義及通用術語

出於本揭露之目的，化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics，第75版1994之CAS版元素週期表加以鑑定。此外，有機化學之一般原理係描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編John Wiley & Sons,New York：2001中，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。

諸如表I之化合物或本文中所述之其他化合物的化合物可以其遊離形式(例如，非晶形形式、或結晶形式多形體)存在。在某些條件下，化合物亦可形成共晶形式(co-form)。如本文所使用，術語共晶形式與術語多組分結晶形式同義。鹽之形成由形成混合物之搭配物之間的pKas差異有多大來決定。出於本揭露之目的，即使未明確指出術語「醫藥學上可接受之鹽」，化合物亦包括醫藥學上可接受之鹽。

除非僅具體畫出或命名一種異構物，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有立體異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構、限制構形異構及順反異構)形式；例如各不對稱中心之R及S組態、各不對稱軸之Ra及Sa組態、 (Z)及(E)雙鍵組態、及順式及反式構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及外消旋物、及鏡像異構物、非鏡像異構物及順反異構物(雙鍵或構形)之混合物係處於本揭露之範疇內。除非另外陳述，否則本揭露化合物之所有互變異構形式皆處於本發明之範疇內。

本揭露亦囊括與本文中所述之彼等化合物相同的經同位素標記之化合物，以下事實除外：一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所見之原子質量或質量數的原子置換。如所規定的任何特定原子或元素之所有同位素皆係考慮在本發明化合物及其用途之範疇內。可摻入本發明化合物之示範性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I及¹²⁵I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如，由³H及14C標記之彼等化合物)可用於化合物及/或受質組織分佈檢定。氚化(亦即，³H)及碳-14(亦即，¹⁴C)同位素因其製備簡便易行及可偵測性而加以使用。進一步，用諸如氘(亦即，²H)之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)所致之某些治療性優勢，且因此在某些情況下可能為較佳的。正電子發射同位素(諸如¹⁵O、¹³N、¹¹C及¹⁸F)可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由按照與以下本文中方案及/或實例中所述之彼等程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。

化合物

本發明係關於表I之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥組成物及劑型之醫學用途。

表I

醫藥學上可接受之鹽

如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所述之化合物(例如，表I之化合物)的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。本文中所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽用於藥物中。然而，非醫藥學上可接受之鹽可用於製備本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽之結構中可具有一個以上帶電原子。多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的情形可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。

本文中所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括利用無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼自化合物衍生之彼等鹽。在一些實施例中，鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備。在其他實施例中，鹽可在分開的合成步驟中由遊離形式的化合物製備。

當本文中所述之化合物為酸性或含有足夠酸性的生物類性體時，合適的「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒性鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅及類似者。特定實施例包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N₁-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺三丙胺、胺丁三醇及類似者。

當本文中所述之化合物為鹼性或含有足夠鹼性的生物類性體時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒性酸(包括無機酸及有機酸)來製備。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及類似者。特定實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。其他示範性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及撲酸鹽(pamoate)(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))鹽。

以上所述的醫藥學上可接受之鹽及其他典型醫藥學上可接受之鹽的製備係更完全地由Berg等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.,1977：66：1-19描述，該文獻以全文引用之方式併入於此。

除了本文中所述之化合物之外，其醫藥學上可接受之鹽亦可用於治療或預防本文鑑定的病症之組成物中。

醫藥組成物、劑型及投與方法。

本文中所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經調配為醫藥組成物或「調配物」。

典型調配物係藉由混合本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及載劑、稀釋劑或賦形劑來製備。合適的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者熟知的，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似者之材料。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於調配本文中所述之化合物之手段及目的。溶劑通常係基於由熟習此項技術者認為投與至哺乳動物是安全(GRAS-通常視為安全)的溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒性水性溶劑，諸如水及可溶於或可混溶於水的其他無毒性溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括其他類型的賦形劑，諸如一或多種緩衝劑、穩定劑、抗黏附劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、包衣劑(例如，腸溶性或緩釋)、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑(opaquing agent)、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本文所述之化合物或其醫藥組成物)之精美外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥物)。

調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。例如，在上述一或多種賦形劑之存在下將散裝藥品物質(亦即，本文中所述之化合物、其醫藥學上可接 受之鹽或穩定化形式的該化合物，諸如與環糊精衍生物或其他已知錯合劑之錯合物)溶於合適的溶劑中。具有所要純度的化合物視情況與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑以凍乾調配物、研磨粉末或水溶液之形式混合。調配可藉由在環境溫度下，在適當pH下，且以所要純度與生理上可接受之載劑混合來進行。調配物之pH主要取決於特定用途及化合物濃度，但範圍可為約3至約8。當本文中所述之藥劑為藉由溶劑法形成的固體非晶形分散體時，可在形成混合物時將添加劑直接添加至噴霧乾燥溶液中，諸如將添加劑溶解或懸浮在溶液中作為漿料，該漿料接著可經噴霧乾燥。或者，添加劑可在噴霧乾燥法之後添加以幫助形成最終調配產品。

本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常係調配成醫藥劑型以提供易可控劑量之藥品，且實現患者與處方方案之依從性。本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物可製備用於各種投與路徑及類型。可存在相同化合物之各種劑型，因為不同的醫學條件可擔保不同的投與路徑。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將取決於所治療受試者及特定投與模式。例如，意欲用於向人類口服投與之時間釋放調配物可含有與適當及方便量的載劑材料混合之約1至1000mg活性材料，該載劑材料可由總組成物之約5%變化至約95%(重量：重量)。可製備醫藥組成物以提供容易測量的投與量。例如，意欲用於靜脈內輸注的水溶液可含有每毫升溶液約3至500μg活性成分，以便可發生在約30mL/hr之速率下的合適體積之輸注。作為一般提議，所投與之抑制劑之初始醫藥學上有效量將處於每劑約0.01至100mg/kg，即每天約0.1至20mg/kg患者體重之範圍內，其中所使用的化合物之典型初始範圍為0.3至15mg/kg/天。

如本文所使用之術語「治療有效量」意指在組織、系統、動物或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物反應或醫學 反應的活性化合物或醫藥劑之量。欲投與之化合物之治療或醫藥學上有效量將受此類考慮因素支配，且為改善、治癒或治療疾病或病症或其症狀中之一或多者所必需的最小量。

表I中的化合物之醫藥組成物將以符合良好醫學實踐之方式(亦即，量、濃度、時程、進程、媒劑及投與路徑)來調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑傳遞部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素，諸如個體患者之年齡、體重及反應。

術語「防治有效量」係指有效預防或實質上減少獲得疾病或病症之機會或在獲得之前降低疾病或病症之嚴重性或在其症狀發展之前降低症狀中之一或多者之嚴重性的量。粗略地，防治性措施分為一級防治(以預防疾病之發展)及二級防治(藉此，疾病已經發展且保護病人免受此過程之惡化)。

可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑為在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性者，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六烴季銨(hexamethonium chloride)；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)；氯化本索寧(benzethonium chloride)；苯酚；丁醇或苄醇；對羥苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；蛋白質，諸如血清白蛋白、凝膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸、或離胺酸；單醣、雙醣、及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。該等活性醫藥成分亦可圍堵於 例如藉由凝聚技術或界面聚合作用製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙酸甲酯)微膠囊)中；膠狀藥物傳遞系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。此等技術係描述於Remington's：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia，編，2005(下文中之「Remington’s」)中。

「受控藥品傳遞系統」以精確受控的方式向身體供應藥品，以適合藥品及所治療之病狀。主要目的為在作用部位處達成治療性藥品濃度，達所要的持續時間。術語「受控釋放」常常用於指修改藥品從劑型中釋放的各種方法。此術語包括標記為「延長釋放」、「延遲釋放」、「經修改釋放」或「持續釋放」之製劑。一般而言，可透過使用多種聚合物載劑及受控釋放系統來提供對本文中所述之藥劑之受控釋放，該等多種聚合物載劑及受控釋放系統包括可蝕解及不可蝕解基質、滲透控制裝置、各種貯器裝置、腸溶性包衣及多顆粒控制裝置。

「持續釋放製劑」為受控釋放之最常見應用。持續釋放製劑之合適實例包括含有化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物件例如膜、或微膠囊之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(諸如美國專利第3,773,919號中所述之彼等聚交酯)、L-麩胺酸及γ-乙基-L-麩胺酸鹽之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥丁酸。

亦可製備「立即釋放製劑」。此等調配物之目的為盡可能使藥品進入血流且至作用部位。例如，為了快速溶解，大多數錠劑被設計成進行快速崩解為顆粒且隨後解聚為細粒子。這提供暴露於溶解介質之更大表面積，導致更快速的溶解速率。

可將本文中所述之藥劑摻入可蝕解或不可蝕解聚合物基質受控釋放裝置中。可蝕解基質意指水性可蝕解的或水可溶脹性的或水性可溶性的，其意為在純水中可蝕解或可溶脹或可溶解，或需要存在酸或鹼以便使聚合物基質充分電離，從而導致蝕解或溶解。當與使用的水性環境接觸時，可蝕解聚合物基質吸入水且形成捕獲本文中所述之藥劑的水性溶脹凝膠或基質。水性溶脹基質逐漸地蝕解、溶脹、崩解或溶解於使用的環境中，從而控制本文中所述之化合物釋放至使用的環境中。這種水溶脹基質之一種成分為水溶脹性、可蝕解性或可溶性聚合物，其通常可描述為滲透聚合物、水凝膠或水可溶脹性聚合物。此類聚合物可為線性的、分支的或交聯的。該聚合物可為均聚物或共聚物。在某些實施例中，其等可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺甲酸酯、酯及氧化物單體之合成聚合物。在其他實施例中，其等可為天然存在的聚合物之衍生物，該等天然存在的聚合物諸如多醣(例如，甲殼素、脫乙醯甲殼質、葡聚糖及支鏈澱粉；瓊膠、阿拉伯樹膠、梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、印度樹膠、瓜爾豆膠、黃原膠及硬葡聚糖)、澱粉(例如，糊精及麥芽糖糊精)、親水性膠體(例如，果膠)、磷脂(例如，卵磷脂)、藻酸鹽(例如，藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸鈣、藻酸丙二醇酯)、明膠、膠原蛋白及纖維素製品。纖維素製品為纖維素聚合物，其已經藉由醣重複單元上之至少一部分羥基與化合物反應來修飾以形成酯鍵聯或醚鍵聯之取代基。

例如，纖維素乙基纖維素具有附接至醣重複單元的醚鍵聯之乙基取代基，而纖維素乙酸纖維素具有酯鍵聯之乙酸酯取代基。在某些實施例中，用於可蝕解基質之纖維素製品包含水溶性及水性可蝕解纖維素，其可包括例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸纖維素偏苯三酸酯(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)。在某些實施例中，纖維素製品包含各種等級的低黏度(MW小於或等於50,000道爾頓，例如Dow Methocel^TM系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)及高黏度(MW大於50,000道爾頓，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M以及Methocel^TM K系列)HPMC。其他可商購獲得之HPMC類型包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。

可用作可蝕解基質材料之其他材料包括但不限於支鏈澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®,Rohm America,Inc.,Piscataway,New Jersey)及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及氯化甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯之均聚物及共聚物。

或者，本發明之藥劑可藉由不可蝕解基質裝置投與或摻入不可蝕解基質裝置中。在此類裝置中，本文中所述之藥劑係分佈在惰性基質中。藥劑藉由擴散透過惰性基質來釋放。適用於惰性基質的材料之實例包括不可溶性塑膠(例如，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、親水性聚合物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為交聚維酮))及脂肪化合物(例如，巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油酯)。此類裝置係進一步描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。

如上所指出，本文中所述之藥劑亦可摻入滲透控制裝置中。此類裝置通常包括：含有一或多種如本文中所述之藥劑的核心；及圍繞該核心之水可滲透性、非溶解性及非蝕解性塗層，該塗層控制水從使用的水性環境流入核心中，以便藉由將一些或所有核心擠出至使用的環境中來導致藥品釋放。在某些實施例中，塗層為聚合的、水性可滲透的，且具有至少一個傳遞口。滲透裝置 之核心視情況包括用於經由這種半滲透膜從周圍環境吸入水之滲透劑。此裝置之核心中包含之滲透劑可為水性可溶脹親水性聚合物，或其可為滲透原，亦稱為滲透劑。壓力係在裝置內產生，該壓力迫使藥劑經由孔口(具有經設計成使溶質擴散最小化，同時防止靜水壓頭建立之尺寸)從裝置中離開。滲透控制裝置之非限制性實例係描述於美國專利申請案序列第09/495,061號中。

存在於核心中之水可溶脹性親水性聚合物之量的範圍可為約5至約80wt%(包括例如10至50wt%)。核心材料之非限制性實例包括親水性乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣諸如藻酸鈣、聚環氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物及具有疏水性單體(諸如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯及類似者)之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、鹿角菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥基乙酸澱粉鈉。其他材料包括水凝膠，該水凝膠包含可藉由加成或藉由縮聚形成的聚合物之互穿網狀結構，該水凝膠之組分可包含親水性及疏水性單體，諸如剛剛提及之彼等。水可溶脹性親水性聚合物包括但不限於PEO、PEG、PVP、交聯羧甲基纖維素鈉、HPMC、羥基乙酸澱粉鈉、聚丙烯酸及其交聯型式或混合物。

核心亦可包括滲透原(或滲透劑)。存在於核心中之滲透原之量的範圍可為約2至約70wt%(包括例如10至50wt%)。合適的滲透原之典型種類為能夠吸入水從而產生跨周圍塗層之障壁的滲透壓梯度的水溶性有機酸、鹽及糖。典型的有用滲透劑包括但不限於硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石 酸及其混合物。在某些實施例中，滲透原為葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化鈉，包括其組合。

藥品傳遞之速率由如塗層之滲透性及厚度、含藥品層之滲透壓、水凝膠層之親水性程度及裝置之表面積的此類因素控制。熟習此項技術者將認識到，增加塗層之厚度將降低釋放速率，而以下中之任一者將增加釋放速率：增加塗層之滲透性；增加水凝膠層之親水性；增加含藥品層之滲透壓；或增加裝置的表面積。

在某些實施例中，在此類滲透裝置之操作過程中將本文中所述之藥劑粒子夾帶在擠出流體中為所要的。為了充分夾帶粒子，在粒子有機會沉降在錠劑核心中之前，將藥劑藥品形式分散在流體中。完成此目的之一個手段係藉由添加崩解劑來進行，該崩解劑用於將壓縮的核心破碎成其顆粒組分。標準崩解劑之非限制性實例包括諸如羥基乙酸澱粉鈉(例如，Explotab^TM CLV)、微晶纖維素(例如，Avicel^TM)、微晶矽化纖維素(例如，ProSolv^TM)及交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol^TM)之材料，以及熟習此項技術者已知的其他崩解劑。取決於特定調配物，一些崩解劑比其他更好地起作用。若干崩解劑傾向於在其由水溶脹時形成凝膠，因此阻礙從裝置中傳遞藥品。非膠凝、非溶脹性崩解劑提供在水進入核心時藥品粒子在核心內之更快速的分散。在某些實施例中，非膠凝、非溶脹性崩解劑為樹脂，例如離子交換樹脂。在一個實施例中，樹脂為Amberlite^TM IRP 88(可自Rohm及Haas,Philadelphia,PA獲得)。當使用時，崩解劑以範圍為核心藥劑之約1至25%的量存在。

滲透裝置之另一個實例為滲透膠囊。膠囊殼或膠囊殼之一部分可為半滲透性的。膠囊可藉由由本文中所述之藥劑組成之粉末或液體、吸入水以提供滲透勢之賦形劑、及/或水可溶脹性聚合物或視情況增溶賦形劑來填充。膠囊 核心亦可經製造成使得其具有類似於上述之雙層、三層或同心幾何結構之雙層或多層藥劑。

可用於本發明之另一類滲透裝置包含例如如EP378404中所述之經塗佈之可溶脹錠劑。經塗佈之可溶脹錠劑包含：包含本文中所述之藥劑的錠劑核心；及用膜塗佈之溶脹材料，較佳為親水性聚合物，該溶脹材料包含孔或孔隙，在水性使用環境中親水性聚合物可透過該等孔或孔隙擠出且將藥劑運載出來。或者，膜可含有聚合物或低分子量水溶性致孔原。致孔原溶於水性使用環境，提供孔隙，親水性聚合物及藥劑可透過該孔隙擠出。致孔原之實例為水溶性聚合物，諸如HPMC、PEG及低分子量化合物，諸如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化鈉。此外，孔隙可藉由使用雷射或其他機械構件在塗層中鑽孔來在塗層中形成。在這類滲透裝置中，膜材料可包含任何成膜聚合物，包括透水性或不透水性聚合物，條件是沉積在錠劑核心上之膜為多孔的或含有水溶性致孔原或具有供水進入及藥品釋放之巨觀孔。如例如EP378404中所述，這類持續釋放裝置之實施例亦可為多層的。

當本文中所述之藥劑為液體或油(諸如例如如WO05/011634中所述之脂質媒劑調配物)時，滲透受控釋放裝置可包含軟凝膠或明膠膠囊，其由複合壁形成且包含液體調配物，其中壁包含在膠囊之外表面上形成之障壁層、在障壁層上形成之可膨脹層及在可膨脹層上形成之半滲透層。傳遞口將液體調配物與水性使用環境連接。此類裝置係描述於例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。

如以上所進一步指出，本文中所述之藥劑可以微顆粒之形式提供，尺寸範圍通常為約10μm至約2mm(包括例如，直徑為約100μm至1mm)。此類多顆粒可包裝在例如膠囊(諸如明膠膠囊或由水溶性聚合物(諸如HPMCAS、HPMC或澱粉)形成的膠囊)中；在作為液體中之懸浮液或漿料給藥；或其等可藉 由壓縮或本領域已知的其他方法來形成錠劑、膠囊或藥丸。此類多顆粒可藉由任何已知的方法(諸如濕粒化法及乾法粒化法、擠出/滾圓、輥壓、熔融凝固)或藉由噴霧塗佈種核來製備。例如，在濕粒化法及乾法粒化法中，本文中所述之藥劑及可選賦形劑可經粒化以形成具有所要尺寸之多顆粒。

藥劑可摻入通常為熱力學穩定的微乳液、藉由界面活性劑分子之界面膜穩定之兩種不混溶液體(諸如油及水)之各向同性透明分散液中(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,New York：Marcel Dekker,1992，第9卷)。為了製備微乳液，需要界面活性劑(乳化劑)、輔界面活性劑(輔乳化劑)、油相及水相。合適的界面活性劑包括可用於製備乳液之任何界面活性劑，例如通常用於製備乳膏劑之乳化劑。輔助界面活性劑(或「輔乳化劑」)通常選自由以下所組成之群組：聚甘油衍生物、甘油衍生物及脂肪醇。較佳乳化劑/助乳化劑組合通常(儘管不一定)選自由以下所組成之群組：單硬脂酸甘油酯及聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及棕櫚酸硬脂酸乙二醇酯；及辛酸及癸酸三酸甘油酯及油醯基聚乙烯二醇甘油酯。水相不僅包括水，而且通常亦包括緩衝液、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇(較佳為較低分子量聚乙二醇，例如PEG 300及PEG 400)及/或甘油及類似者，而油相一般將包含例如脂肪酸酯、改質植物油、聚矽氧油、單酸甘油酯二酸甘油酯及三酸甘油酯之混合物、PEG之單酯及二酯(例如，油醯基聚乙烯二醇甘油酯)等。

本文中所述之化合物可摻入醫藥學上可接受之奈米粒子、奈米球及奈米膠囊調配物中(Delie及Blanco-Prieto,2005,Molecule 10：65-80)。奈米膠囊通常可以穩定且可再現之方式捕獲化合物。為了避免由於細胞內聚合物過載而引起的副作用，超細粒子(尺寸經設計為約0.1μm)可使用能夠在活體內降解的聚合物(例如，可生物降解的聚氰基丙烯酸烷基酯奈米粒子)來設計。此類粒子係描述於先前技術中。

用本發明化合物塗佈之可植入裝置為本發明之另一實施例。化合物亦可塗佈在可植入醫學裝置(諸如珠)上或與聚合物或其他分子共調配，以提供「藥品貯庫」，從而容許藥品與藥品水溶液之投與相比用更長的時期釋放。合適的塗層及塗佈的可植入裝置之一般製備係描述於美國專利第6,099,562號；第5,886,026號；及第5,304,121號中。塗層通常為生物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。塗層可視情況進一步由氟矽酮、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之合適的面塗層覆蓋，以賦予組成物之受控釋放特性。

調配物包括適用於本文中詳述之投與路徑的彼等調配物。調配物宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。技術及調配物通常見於Remington’s中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種配合成分之載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或精細分開之固體載劑或兩者進行均勻及密切地締合，且必要時接著使產物成形來製備調配物。

關於本發明之化合物、組成物或調配物的術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」意指將化合物引入需要治療之動物之系統中。當與一或多種其他活性劑組合提供本發明之化合物時，「投與」及其變體各自應理解為包括同時及/或依序引入該化合物及其他活性劑。

本文中所述之組成物可取決於所治療之疾病之嚴重性及類型以以下方式投與：經全身或經局部，例如經口服(例如，使用膠囊、粉末、溶液、懸浮液、錠劑、舌下錠劑及類似者)、藉由吸入(例如，用氣霧劑、氣體、吸入器、噴霧器或類似者)、投與至耳(例如，使用滴耳劑)、局部(例如，使用乳膏劑、凝膠劑、擦劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、經皮貼片等)、經眼(例如，用滴眼劑、眼用凝膠劑、眼用軟膏劑)、經直腸(例如，使用灌腸劑或栓劑)、經鼻、經頰、經陰道(例如，使用沖洗劑、子宮內裝置、陰道栓劑、陰道環或錠劑等)、經由植入的貯器 或類似者或非經腸。如本文所用之術語「非經腸」包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組成物係經口服、經腹膜內或經靜脈內投與。

本文中所述之醫藥組成物可以任何經口服可接受之劑型(包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)來經口服投與。用於口服投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及去水山梨醇之脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。

用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物與以下各項混合：至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如(例如)羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如(例如)鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。錠劑可為未塗佈的，或可藉由包括微囊封之已知技術來塗佈以掩蓋令人不悅的味道或延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且從而在較長時期內提供持續的作用。例如，可單獨或與蠟一起採用時間延遲型材料，諸如單硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯。可採用水溶性掩味材料，諸如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。

適用於口服投與的本文中所述之化合物的調配物可製備為離散單元，諸如錠劑、藥丸、喉錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如，明膠膠囊)、糖漿或酏劑。意欲用於口服使用的化合物之調配物可根據本領域已知用於製備醫藥組成物之任何方法來製備。

經壓縮之錠劑可藉由於適合的機器中將視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈諸如粉末或顆粒之自由流動形式之活性成分壓縮來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製以惰性液體稀釋劑沾濕之粉末狀活性成分的混合物來製成。

用於口服使用之調配物亦可作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，該惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或作為軟明膠膠囊存在，其中活性成分係與水溶性載劑(諸如聚乙二醇)或油性介質混合，該油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油。

活性化合物亦可呈具有一或多種如上所指出之賦形劑之微囊封形式。

當水性懸浮液為口服使用所需時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑。糖漿及酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑以及抗氧化劑。

本文中所述之組成物之無菌可注射形式(例如，用於非經腸投與)可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。 可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習慣上將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，諸如橄欖油或蓖麻油之天然醫藥學上可接受之油亦如此，尤其以其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他通常使用之界面活性劑(諸如Tween、Span)及其他乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於可注射調配目的。

油性懸浮液可藉由將本文中所述之化合物懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如以上陳述之彼等甜味劑)及調味劑以提供可口的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如丁羥茴醚或α-生育酚)來保存。

本文中所述之化合物之水性懸浮液含有與適用於製備水懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括：懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如，十七碳乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸的偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液還可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。

可例如藉由經濾菌過濾器(bacterial-retaining filter)之過濾或藉由併入呈無菌固體組成物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可於使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。

為延長本文中所述之化合物之作用，常需要減緩對來自皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，該溶解速率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物形式的延遲吸收。可注射積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微囊封基質來製備。取決於化合物與聚合物之比率及所使用特定聚合物之性質，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將化合物包埋在與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。

可注射溶液或微乳液可藉由局部推注注射來引入患者的血流中。或者，以維持本發明化合物之恆定循環濃度的方式投與溶液或微乳液可能係有利的。為維持這種恆定濃度，可利用連續的靜脈傳遞裝置。這種設備之實例為Deltec CADD-PLUS^TM 5400型靜脈注射泵。

用於經直腸或經陰道投與之組成物較佳為栓劑，其可藉由混合本文中所述之化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之合適非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、蜂蠟、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備。適用於陰道投與之其他調配物可作為子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑來提供。

本文中所述之醫藥組成物亦可以局部方式投與，尤其當治療目標包括可易於藉由局部用藥到達之區域或器官時如此，包括眼、耳、皮膚或下腸道疾病。易於製備用於此等區域或器官之各者之合適局部調配物。

用於局部或經皮投與本文中所述之化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦考慮在本發明之範疇內。另外，本發明考慮使用經皮貼片，其具有提供化合物至身體之受控傳遞的附加優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中加以控制。用於下腸道之局部用藥可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以合適灌腸劑調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。

對於局部用藥，醫藥組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的合適軟膏劑形式調配。用於本發明化合物之局部投與之載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的合適洗劑或乳膏劑形式調配。合適載劑包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二烷醇、苯甲醇及水。

對於眼用使用，醫藥組成物可在有或無諸如氯化苯甲烴銨之防腐劑下調配成於等張、pH值調整之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳調配成於等張、pH值調整之無菌鹽水中之溶液。或者，對於眼用使用，醫藥組成物可以諸如石蠟脂之軟膏劑形式調配。為了治療眼或其他外部組織(例如，口腔及皮膚)，調配物可作為含有量為例如0.075至20% w/w的活性成分之局部軟膏劑或乳膏劑來用藥。當調配成軟膏劑時，活性成分可與油基、石蠟或水混溶性軟膏劑基材一起使用。

或者，活性成分可用水包油乳膏劑基材調配成乳膏劑。若需要，乳膏劑基材之水相可包括多元醇，亦即具有二或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可理想地包括增強活性成分透過皮膚或其他受影響區域吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關的類似物。

使用本文中所述之化合物製備的乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑(另外稱為利泄劑(emulgent))，但是其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。親水性乳化劑可與用作穩定劑之親脂性乳化劑包括在一起。在一些實施例中，乳化劑包括油及脂肪兩者。總之，具有或沒有穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且蠟與油脂一起構成所謂的乳化軟膏劑基材，其形成乳膏劑調配物之油性分散相。適用於調配本文中所述之化合物的利泄劑及乳化穩定劑包括Tween^TM-60、Span^TM-80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。

醫藥組成物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入來投與。此等組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可採用苄醇或其他合適防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。適用於肺內或鼻投與之調配物具有的粒子尺寸之範圍例如為0.1至500微米(包括以諸如0.5、1、30、35微米等之增量微米介於0.1與500微米之間範圍內的粒子)，其係藉由透過鼻通道快速吸入或藉由透過口吸入以便達到肺泡囊來投與。

供使用之醫藥組成物(或調配物)可以多種方式封裝，該等方式取決於用於投與藥物之方法。一般地，用於分佈之物品包括其中沈積有適當形式之醫藥調配物的容器。合適容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似物之材料。該容器亦可包括防開 啟總成以防止輕率接近封裝之內含物。此外，容器上亦沈積有描述容器內含物之標籤。該標籤亦可包括適當警示。

調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶中，並且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸浮液由先前描述種類的無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。較佳單位劑量調配物為含有如以上所述之日劑量或單位日亞劑量或其適當分數之活性成分的彼等調配物。

在另一態樣中，本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配在包含獸醫學載劑之獸醫學組成物中。獸醫學載劑為適用於達成投與該組成物之目的的材料且可為固體、液體或氣態材料，該等材料在其他方面為惰性的。在獸醫學領域中，且與活性成分相容。此等獸醫學組成物可非經腸、經口服或藉由任何其他所要途徑投與。

治療方法

本發明係關於一種治療或預防有需要之受試者的CNS疾病、健康病狀或病症之方法，該方法包含單獨或以組合療法向該受試者投與治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表I中描繪之彼等化合物。

本發明亦係關於一種醫藥組成物，其包含表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本發明亦係關於一種包含該醫藥組成物之劑型。

本發明亦係關於一種治療或預防有需要之受試者的CNS疾病、健康病狀或病症之方法，該方法包含單獨或以組合療法投與包含表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物或劑型。

本發明進一步係關於表I中描繪之sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽、或包含其之醫藥組成物或劑型用於治療CNS疾病之用途。

本發明進一步係關於一種sGC刺激劑或包含其之醫藥組成物或劑型，其用於治療CNS疾病，其中該sGC刺激劑為表I中描繪之sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於神經炎症增加的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來減少有需要之受試者的神經炎症的方法。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於神經毒性增加的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來減小有需要之受試者的神經毒性的方法。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於受損神經再生的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來恢復有需要之受試者的神經再生的方法。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於受損突觸功能的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來恢復有需要之受試者的突觸功能的方法。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於下調的神經傳導物的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之 醫藥組成物或劑型中任一者來使有需要之受試者的神經傳導物正常化的方法。具體而言，疾病為阿茲海默症。具體而言，疾病為混合型失智症。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於受損腦血流量的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來恢復有需要之受試者的腦血流量的方法。具體而言，疾病為血管型失智症或阿茲海默症。具體而言，疾病為混合型失智症。在其他實施例中，CNS病症係選自外傷性(閉合性或開放性、穿透性頭部損傷)、外傷性腦損傷(TBI)、或非外傷性(中風(特別是缺血性中風)、動脈瘤、缺氧)腦損傷、或認知損傷或由腦損傷或神經退行性病症導致的功能障礙。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於增加的神經退化的疾病及病症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來減少有需要之受試者的神經退化的方法。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其為神經保護性的。特別地，表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型可用於保護有需要之受試者的神經元。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療孤兒疼痛適應症。本發明之一個實施例為一種藉由向受試者投與表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組成物或劑型中任一者來治療有需要之受試者的孤兒疼痛適應症的方法。特別地，孤兒疼痛適應症選自乙醯唑胺反應性肌強直、自體紅血球敏化症候群、2V型體染色體顯性夏馬杜三氏病、伴有神經性疼痛之體染色體顯性中間型夏馬杜三氏病、2A型體染色體隱性肢帶肌肉失養症、離子通道病變相關的先天性疼痛不敏感、引起脊柱內 痛覺缺失之慢性疼痛、複合區域性疼痛症候群、1型複合區域性疼痛症候群、2型複合區域性疼痛症候群、伴有多汗症之先天性疼痛不敏感、伴有嚴重智力殘基之先天性疼痛不敏感、先天性疼痛不敏感-少汗症候群、伴有疼痛性龜裂之彌漫性掌蹠角皮症、家族性發作性疼痛症候群、伴有顯著下肢受累之家族性發作性疼痛症候群、伴有顯著上體受累之家族性發作性疼痛症候群、遺傳性疼痛性胼胝、4型遺傳性感覺及自主神經病變、5型遺傳性感覺及自主神經病變、7型遺傳性感覺及自主神經病變、間質性膀胱炎、疼痛性眼眶及全身纖維神經瘤-馬方體型症候群、陣發性極端疼痛病症、持續性特發性面部疼痛、鈣蛋白酶之定性或定量缺陷及Tolosa-Hunt症候群。

在其他實施例中，此處揭示之化合物為sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療高原(山)病、腦小血管疾病、腦血管炎、腦血管痙攣、肝性腦病變、煙霧病、帕金森氏吞嚥困難、運動失調毛細血管擴張症、泛自閉症障礙、慢性疲勞、慢性外傷性腦病變(CTE)、與糖尿病相關之認知損傷、與多發性硬化相關之認知損傷、與阻塞性睡眠呼吸中止相關之認知損傷、與精神分裂症相關之認知損傷(CIAS)、與鐮狀細胞相關之認知損傷、腦震盪、視網膜病變變、糖尿病性視網膜病變(包括增生性及非增生性)、吞咽困難、眼纖維化、法布瑞病、高歇病、神經膠質母細胞瘤、由腦瘧疾引起的腦炎症(SoC)、由感染性疾病引起的腦炎症、智力殘疾、近視性脈絡膜新生血管形成、視神經脊髓炎、伴有多發性硬化之神經性疼痛、伴有帶狀皰疹(shingles)(帶狀皰疹(herpes zoster))之神經性疼痛、伴有脊柱手術之神經性疼痛、帕金森氏失智症、周邊及自主神經病變、周邊性視網膜退化、創傷後壓力症候群、皰疹後神經痛、術後失智症、增生性玻璃體視網膜病變、放射誘發之腦纖維化、神經根病變、難治性癲癇、視網膜靜脈阻塞、脊髓損傷、脊髓性肌肉萎縮、脊髓半脫位、Tau病(tauopathies)及濕性年齡有關之黃斑退化。

可能受益於用本發明之sGC刺激劑治療之CNS疾病為可能需要增加NO濃度或增加cGMP濃度或兩者或上調NO路徑之彼等CNS疾病。

作為能夠穿過血腦障壁的sGC刺激劑之本文中所述之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可用於預防及/或治療可受益於腦中sGC刺激之CNS疾病、病狀及病症。

在一些實施例中，CNS疾病、健康病狀或病症係選自阿茲海默症(AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格里克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症(VD)、血管性認知損傷、混合型失智症、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化性腦病)、伴有皮質下梗塞及腦白質病變之腦體染色體顯性動脈病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關性失智症(包括無症狀性神經認知損傷(ANI)、輕微神經認知病症(MND)、及HIV相關性失智症(HAD)(亦稱為AIDS失智症症候群(AIDS dementia complex)[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損傷或MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(杭丁頓氏舞蹈病，HD)、多發性硬化症(MS)(包括臨床孤立症候群(CIS)、復發性緩解型MS(RRMS)、原發性進行性MS(PPMS)及繼發性進行性MS(SPMS))、多發性系統萎縮症(MSA)、帕金森氏病(PD)、帕金森疊加、脊髓小腦性失調症、Steel-Richardson-Olszewski病(進行性核上性麻痹)、注意力缺陷病症(ADD)及注意力缺陷多動症(ADHD)。

在其他實施例中，疾病、健康病狀或病症為選自阿茲海默症或阿茲海默症前、輕度至中度阿茲海默症或中度至重度阿茲海默症的CNS病症或病狀。

在其他實施例中，CNS病症係選自外傷性(閉合性或開放性)穿透性頭部損傷、外傷性腦損傷(TBI)(包括，例如腦震盪及慢性外傷性腦病(CTE))、非 外傷性腦損傷(例如，中風(包括缺血性中風)、動脈瘤、缺氧)、或認知損傷或由腦損傷或神經退行性病症導致的功能障礙。

在其他實施例中，CNS疾病或病症係選自：肌肉緊張不足，包括例如廣泛性、病灶性、節段性、性、中間、遺傳性/原發性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足反應；或運動困難，包括例如急性、慢性/遲發性、及非運動性及左旋多巴誘導的運動困難(LID)。

在其他實施例中，CNS疾病或病症係選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對降低之病症，包括例如脆弱X、瑞德式病症、威廉姆斯症候群、Renpenning氏症候群、泛自閉症障礙(ASD)、自閉症、亞斯伯格氏症候群、彌漫性發育病症或兒童期崩解症。

在其他實施例中，CNS病症為神經性疼痛。

在其他實施例中，CNS病症為選自以下的精神病性、精神性、情緒或情感障礙：雙極性障礙、精神分裂症、一般精神病、藥品誘發的精神病、妄想症、精神分裂感情型障礙、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症(PTSD)。

在進一步的實施例中，CNS病症係選自年齡相關之記憶損傷、混合型失智症、睡眠覺醒病症及斯內登氏症候群。

在進一步的實施例中，疾病或病症係選自急性疼痛、中樞性疼痛症候群、化療誘發之神經病變及神經性疼痛、糖尿病性神經病、纖維肌痛、炎性疼痛、神經性疼痛、與CNS疾病相關之神經性疼痛、疼痛性糖尿病性周圍神經病變、術後疼痛、緊張性疼痛及內臟疼痛。

在其他實施例中，CNS病症係選自化療腦、左旋多巴誘發的成癮行為、酒精中毒、麻醉劑依賴(包括但不限於安非他命、鴉片劑或其他物質)及物質濫用。

術語「疾病」、「病症」、「健康病狀」及「病狀」可在此處互換使用，以指CNS之sGC、cGMP及/或NO介導之醫學或病理學病狀或可能以其他方式受益於NO路徑上調的CNS之疾病。

如本文所使用，術語「受試者」及「患者」可互換使用。術語「受試者」及「患者」係指動物(例如鳥，諸如雞、鵪鶉或火雞、或哺乳動物)，特別是包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗、及小鼠)及靈長類動物(例如，猴、黑猩猩及人類)之「哺乳動物」，且更具體地為人類。在一些實施例中，受試者為非人類動物，諸如農場動物(例如，馬、牛、豬或綿羊)、或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在一些實施例中，受試者為人類。

本發明亦提供一種用於治療受試者的以上疾病、病狀及病症之一者的方法，該方法包含向需要治療之受試者投與治療有效量的本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。或者，本發明提供本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療需要治療之受試者的此等疾病、病狀及病症之一者中的用途。

如本文所使用，術語「生物樣品」係指活體外或離體樣品，且包括而不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之生檢材料或其提取物；血液、唾液、尿、糞便、精液、淚、淋巴液、眼液、玻璃體液、腦脊髓液(CSF)或其他體液或其提取物。

關於病症或疾病之「治療(Treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指減輕或消除病症或疾病之原因及/或影響。如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指由投與一或多種療法(例如，一或多種治療劑，諸如表I之化合物或其組成物或劑型)所引起的sGC、cGMP及/或NO介導之病狀或將受益於NO路徑上調之病狀的進展、嚴重性及/或持續時間的減 少或改善、或該病狀之一或多種症狀(較佳地，一或多種可辨別症狀)之改善(亦即「管理」而未「治癒」病狀)。在具體實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指sGC、cGMP及/或NO介導之病狀或將受益於NO路徑上調之疾病的至少一種可測量物理參數之改善。在其他實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指在身體上藉由例如可辨別症狀之穩定或在生理上藉由例如身體參數之穩定或兩者進行的sGC、cGMP及/或NO介導之病狀或將受益於NO路徑上調之疾病的進展之抑制。

如本文所使用之術語「預防」係指預先投與藥物以避免或預先阻止疾病或病症之一或多種症狀之出現。醫學領域中之一般技藝者認識到術語「預防」不為絕對術語。在醫學領域中，其係理解為指防治性投與藥品以實質上減少病狀之可能性或嚴重性或病狀之症狀，且此為本揭露中預期之意義。醫師桌面參考即本領域中之標準文本使用術語「預防」數百次。如其中所使用，關於病症或疾病之術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指在疾病或病症完全顯現其自身之前或在確診病症之前避免疾病或病症之原因、影響、症狀或進展。

在一個實施例中，本發明之方法為對具有患上sGC、cGMP及/或NO有關之疾病、病症或症狀的傾向(例如，遺傳傾向)的患者(具體地為人類)的預防性或「先發制人性」措施。

在其他實施例中，本發明之方法為患有疾病、病症或病狀的患者(具體地為人類)的預防性或「先發制人性」措施，該疾病、病症或症狀使該患者處於患上sGC、cGMP或NO有關之疾病、病症或症狀之風險中。

此處所述之化合物及組成物亦可用於伴侶動物、外來動物及農場動物(包括而不限於狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、豚鼠、兔、馬、豬及牛)之獸醫學治療。

在其他實施例中，本發明提供一種刺激生物樣品之sGC活性的方法，該方法包含使該生物樣品與表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、組成物或劑型接觸。sGC刺激劑在生物樣品中之用途可用於熟習此項技術者已知的多種目的。此類目的之實例包括而不限於生物檢定及生物試樣儲存。

本文中所述之化合物及醫藥組成物可單獨或以組合療法用於治療或預防由sGC、cGMP及/或NO介導、調控或影響之疾病或病症。

組合療法

本文中所述之化合物及醫藥組成物可以組合療法與一或多種額外治療劑一起使用。對於用多於一種活性劑進行的組合治療，在活性劑處於分開的劑量調配物中的情況下，可分開或聯合投與活性劑。此外，一種成分之投與可在另一種藥劑之投與之前、與其同時或在其之後。

當與其他藥劑「共投與」時，例如當與另一藥物共投與時，第二藥劑之「有效量」將取決於所使用藥品之類型。經核准藥劑之合適劑量為已知的，且可由熟習此項技術者根據受試者之病狀、所治療之病症之類型及所使用之本文中所述之化合物之量來調整。在未明確指出量的情況下，應假定有效量。例如，本文中所述之化合物可以範圍為以下的劑量向受試者投與：介於約0.01至約10,000mg/kg體重/天、約0.01至約5000mg/kg體重/天、約0.01至約3000mg/kg體重/天、約0.01至約1000mg/kg體重/天、約0.01至約500mg/kg體重/天、約0.01至約300mg/kg體重/天、約0.01至約100mg/kg體重/天之間。

當採用「組合療法」時，可使用第一量的表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量的額外合適的治療劑來達成有效量。

在本發明之一個實施例中，表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑各自以有效量(亦即，各自以若單獨投與則將為治療有效之量)投與。在另一個實施例中，表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑各自以 單獨未提供治療效果之量(亞治療劑量)投與。在又一個實施例中，表I之化合物可以有效量投與，而額外治療劑以亞治療劑量投與。在仍另一個實施例中，表I之化合物可以亞治療劑量投與，而額外治療劑(例如，合適的癌症治療劑)以有效量投與。

如本文所使用，術語「組合」或「共投與」可互換使用，以指使用多於一種療法(例如，一或多種防治劑及/或治療劑)。術語之使用不限制向受試者投與療法(例如，防治劑及/或治療劑)之次序。

共投與涵蓋以基本上同時的方式諸如以單一醫藥組成物(例如具有固定比率之第一及第二量的膠囊或錠劑)或以多個各自分開的膠囊或錠劑投與第一及第二量的化合物。此外，此類共同投與亦涵蓋以依序方式以任一次序使用各化合物。當共同投與涉及分開投與第一量的表I之化合物及第二量的額外治療劑時，化合物之投與在時間上足夠接近以具有所要治療效果。例如，可產生所要治療效果的各投與之間的時期之範圍可為數分鐘至數小時，且可考慮各化合物之性質(諸如效力、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學曲線)來判定。例如，表I之化合物及第二治療劑可以任何次序彼此相差約24小時內、彼此相差約16小時內、彼此相差約8小時內、彼此相差約4小時內、彼此相差約1小時內或彼此相差約30分鐘內投與。

更具體而言，第一療法(例如，防治劑或治療劑，諸如本文中所述之化合物)可在向受試者投與第二療法(例如，防治劑或治療劑，諸如抗癌劑)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)之前、與其同時、或在其之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。

可與表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合(分開投與或在同一醫藥組成物中投與)的其他治療劑之實例包括但不限於：

(1)內皮源性釋放因子(EDRF)或NO氣體。

(2)NO供體，諸如亞硝基硫醇、亞硝酸鹽、斯德酮亞胺(sydnonimine)、NONOate、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝基亞胺、硝基酪胺酸、二氧化二氮雜環丁烯(diazetine dioxide)、氧雜三唑5-亞胺、肟、羥胺、N-羥基胍、羥基脲或呋喃唑酮(furoxan)。此等類型的化合物之一些實例包括：三硝酸甘油酯(亦稱為GTN、硝酸甘油、硝化甘油及三硝基甘油(trinitrogylcerin))、甘油之硝酸酯；硝普鈉(SNP)，其中一氧化氮分子與金屬鐵配位形成方形雙錐體錯合物；3-嗎啉代斯德酮亞胺(SIN-1)，由嗎啉及斯德酮亞胺組合形成之兩性離子化合物；S-亞硝基-N-乙醯青黴胺(SNAP)，具有亞硝基硫醇官能基之N-乙醯化胺基酸衍生物；二伸乙基三胺/NO(DETA/NO)，共價鍵聯至二伸乙基三胺之一氧化氮化合物；乙醯水楊酸之間硝氧甲基苯基酯。此等類型的NO供體中之一些的更具體實例包括：典型的硝基血管擴張劑，諸如有機硝酸酯及亞硝酸酯，包括硝酸甘油、亞硝酸戊酯、二硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯及尼可地爾；異山梨醇(Dilatrate®-SR、Imdur®、Ismo®、Isordil®、Isordil®、Titradose®、Monoket®)、3-嗎啉代斯德酮亞胺；水合氯化林西多明(linsidomine chlorohydrate)(「SIN-1」)；S-亞硝基-N-乙醯青黴胺(「SNAP」)；S-亞硝基麩胱甘肽(GSNO)、硝普鈉、S-亞硝基麩胱甘肽單乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羥基-1-甲基-亞硝基肼基)-N-甲基-1-己胺或二乙胺NONOate。

(3)增強cGMP濃度之其他物質，諸如原紫質IX、花生四烯酸及苯肼衍生物。

(4)一氧化氮合酶受質：例如基於N-羥基胍之類似物，諸如N(G)-羥基-L-精胺酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞苄基胺基)-3-羥基胍、及PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞苄基胺基)-3-羥基胍)；L-精胺酸衍生物(諸如高-Arg、高-NOHA、N-第三丁氧基及N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精胺酸、刀豆胺酸、ε胍-己酸(epsilon guanidine-carpoic acid)、胍丁胺、羥基-胍丁胺及L-酪胺醯-L-精胺酸)；N-烷基-N’-羥基胍(諸如N-環丙基-N’-羥基胍及N-丁基-N’-羥基胍)、N-芳基-N’-羥基胍(諸如N-苯基-N’-羥基胍及其分別帶有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基之對位經取代衍生物)；胍衍生物，諸如3-(三氟甲基)丙基胍。

(5)增強eNOS轉錄之化合物。

(6)NO非依賴性血基質非依賴性sGC活化劑，包括但不限於：BAY 58-2667(在專利公開案DE19943635中描述) HMR-1766(阿他西哌鈉(ataciguat sodium)，在專利公開案WO2000002851中描述) S 3448(2-(4-氯-苯基磺醯基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺醯基)-苯基)-苯甲醯胺(在專利公開案DE19830430及WO2000002851中描述) HMR-1069(Sanofi-Aventis)。

(7)血基質依賴性、NO非依賴性sGC刺激劑，包括但不限於：YC-1(參見專利公開案EP667345及DE19744026) 利奧西哌(BAY 63-2521，Adempas®，在DE19834044中描述) 內利西哌(BAY 60-4552，在WO 2003095451中描述) 維利西哌(BAY 1021189) BAY 41-2272(在專利公開案DE19834047及DE19942809中描述) BAY 41-8543(在DE19834044中描述) 依崔西哌(在WO 2003086407中描述) CFM-1571(在專利公開案WO2000027394中描述) A-344905、其丙烯醯胺類似物A-350619及胺基嘧啶類似物A-778935 A350619； A-344905； A-778935；及公開案US20090209556、US8455638、US20110118282(WO2009032249)、US20100292192、US20110201621、US7947664、US8053455(WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054)US20110218202(WO2010065275)、US20130012511(WO2011119518)、US20130072492(WO2011149921)、US20130210798(WO2012058132)之任一者中所述之其他sGC刺激劑、及Tetrahedron Letters(2003),44(48)：8661-8663中所述之其他化合物。

(8)抑制cGMP降解之化合物，諸如：PDE5抑制劑，諸如，例如，西地那非(Viagra^®)及有關藥劑，諸如阿伐那非、洛地那非、米羅那非、檸檬酸西地那非(Revatio®)、他達拉非(Cialis^®或Adcirca®)、伐地那非(Levitra^®)及烏地那非；前列地爾；二吡待摩及PF-00489791；PDE9抑制劑，諸如，例如PF-04447943；及PDE10抑制劑，諸如，例如PF-02545920(PF-10)。

(9)以下類型之鈣通道阻斷劑：二氫吡啶鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平(Norvasc®)、阿雷地平(Sapresta®)、阿折地平(Calblock®)、巴尼地平(HypoCa®)、貝尼地平(Coniel®)、西尼地平(Atelec®、Cinalong®、Siscard®)、氯維地平(Cleviprex®)、地爾硫卓、依福地平(Landel®)、非洛地平(Plendil®)、拉西地平(Motens®、Lacipil®)、樂卡地平(Zanidip®)、馬尼地平(Calslot®、Madipine®)、尼卡地平(Cardene®、Carden SR®)、硝苯地平 (Procardia®、Adalat®)、尼伐地平(Nivadil®)、尼莫地平(Nimotop®)、尼索地平(Baymycard®、Sular®、Syscor®)、尼群地平(Cardif®、Nitrepin®、Baylotensin®)、普拉地平(Acalas®)、伊拉地平(Lomir®)；苯基烷基胺鈣通道阻斷劑，諸如維拉帕米(Calan®、Isoptin®) 及加洛帕米(Procorum®，D600)；苯并硫氮雜卓，諸如地爾硫(Cardizem®) 非選擇性鈣通道抑制劑，諸如咪拉地爾、苄普地爾、氟司必林及芬地林。

(10)內皮素受體拮抗劑(ERA)，諸如雙重(ET_A及ET_B)內皮素受體拮抗劑波生坦(Tracleer®)、西他生坦(Thelin®)或安貝生坦(Letairis®)。

(11)前列環素衍生物或類似物，諸如前列腺環素(前列腺素I₂)、依前列醇(合成前列環素，Flolan®)、曲前列尼爾(Remodulin®)、伊洛前列素(Ilomedin®)、伊洛前列素(Ventavis®)；及正在開發之口服及吸入形式的Remodulin®。

(12)抗高脂血藥，諸如以下類型：膽汁酸螯隔劑，如考來烯胺、考來替泊、考來替蘭、考來維侖或司維拉姆；他汀類，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅素伐他汀及普伐他汀；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝； 其他降脂劑，諸如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、reducol；纖維酸衍生物，諸如氯貝丁酯、苯紮貝特、克利貝特、吉非貝齊、羅尼貝特、比尼貝特、非諾貝特、環丙貝特、非諾貝特膽鹼；菸酸衍生物，諸如阿昔莫西及菸酸；他汀類、菸酸及腸膽固醇吸收抑制補充劑(依澤替米貝及其他補充劑)及纖維酸鹽之組合；及抗血小板療法，諸如硫酸氫氯吡格雷。

(13)抗凝劑，諸如下列類型：香豆素(維生素K拮抗劑)，諸如華法林(Coumadin®)、醋硝香豆醇、苯丙香豆素及苯茚二酮；肝素及衍生物，諸如低分子量肝素、磺達肝素及依達肝素；直接凝血酶抑制劑，諸如阿加曲班、來匹盧定、比伐盧定、達比加群及希美加群(Exanta®)；及組織血纖維蛋白溶酶原活化劑，其用於溶解血凝塊及使動脈解除阻塞，諸如阿替普酶。

(14)抗血小板藥品，例如topidogrel、噻氯匹定、二吡待摩及阿司匹林。

(15)ACE抑制劑，例如以下類型：含硫氫基藥劑，諸如卡托普利(Capoten®)及佐芬普利；含二羧酸鹽藥劑，諸如依那普利(Vasotec/Renitec®)、雷米普利(Altace®/Tritace®/Ramace®/Ramiwin®)、喹那普利(Accupril®)、培哚普利(Coversyl®/Aceon®)、賴諾普利(Lisodur®/Lopril®/Novatec®/Prinivil®/Zestril®)及貝那普利(Lotensin®)；含膦酸鹽藥劑，諸如福辛普利； 天然存在的ACE抑制劑，諸如作為酪蛋白及乳清之降解產物之casokinin及lactokinin，其等在乳製品，特別是發酵乳中攝取後天然存在；乳三肽Val-Pro-Pro及Ile-Pro-Pro，其等由益生菌瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)產生或衍生自酪蛋白，亦具有抑制ACE及抗高血壓功能；其他ACE抑制劑，諸如阿拉普利、地拉普利、西拉普利、咪達普利、群多普利、替莫普利、莫昔普利及螺普利(pirapril)。

(16)補充氧療法。

(17)β阻斷劑，諸如下列類型：非選擇性藥劑，諸如阿普洛爾、布新洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、氧烯洛(oxprenonol)、醋丁洛爾、索他洛爾、甲吲洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、特他洛爾、阿膜索羅、尼普地洛、普萘洛爾及噻嗎洛爾；β₁-選擇性藥劑，諸如醋丁洛爾(cebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、鹽酸多巴酚丁胺、馬來酸依索拉定、卡維地洛、他林洛爾、艾司洛爾、美托洛爾及奈比洛爾；及β₂-選擇性藥劑，諸如布他沙明。

(18)抗心律失常藥劑，諸如以下類型：I型(鈉通道阻斷劑)，諸如奎尼丁、利多卡因、苯妥英、普羅帕酮；III型(鉀通道阻斷劑)，諸如胺碘酮、多非利特及索他洛爾；及V型，諸如腺苷及地高辛。

(19)利尿劑，諸如噻嗪類利尿劑，例如氯噻嗪、氯噻酮及氫氯噻嗪、苄氟噻嗪、環戊噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、喹噻酮、希帕胺、美托拉宗、吲達帕胺、西氯他寧；環利尿劑，諸如呋塞米及托拉塞米(toresamide)；留鉀利尿劑，諸如阿米 洛利、螺內酯、坎利酸鉀、依普利酮及胺苯蝶啶；此等藥劑之組合；其他利尿劑，諸如乙醯唑胺及卡培立肽。

(20)直接作用血管擴張劑，諸如鹽酸肼苯噠嗪、二氮嗪、硝普鈉、卡屈嗪；其他血管擴張劑，諸如硝酸異山梨酯及5-單硝酸異山梨酯。

(21)外源性血管擴張劑，諸如Adenocard®及α阻斷劑。

(22)α-1-腎上腺素受體拮抗劑，諸如哌唑嗪、吲哚拉明、烏拉地爾、布那唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪；心房利鈉肽(ANP)、乙醇、組織胺誘導劑、四氫大麻酚(THC)及罌粟鹼。

(23)以下類型之支氣管擴張劑：短效β₂促效劑，諸如沙丁胺醇(albutamol)或沙丁胺醇(albuterol)(Ventolin®)及特布他林；長效β₂促效劑(LABA)，諸如沙美特羅及福莫特羅；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(pratropium)及噻托溴銨；及茶鹼，支氣管擴張劑及磷酸二酯酶抑制劑。

(24)皮質類固醇，諸如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松、氫化可的松及皮質類固醇類似物，諸如布地奈德。

(25)膳食補充劑，諸如，例如ω-3油；葉酸、菸鹼酸、鋅、銅、韓國紅參、銀杏、松樹皮、刺蒺藜(Tribulus terrestris)、精胺酸、燕麥(Avena sativa)、淫羊藿、馬卡根、巴西榥榥木、鋸棕櫚及瑞典花粉；維生素C、維生素E、維生素K2；睾酮補充劑、睾酮經皮貼片；zoraxel、納曲酮、布雷默浪丹(bremelanotide)及美拉諾坦II。

(26)PGD2受體拮抗劑。

(27)免疫抑制劑，諸如環孢菌素(環孢菌素A，Sandimmune®、Neoral®)、他克莫司(FK-506，Prograf®)、雷帕黴素(Sirolimus®、Rapamune®)及其他FK-506型免疫抑制劑、黴酚酸酯，例如嗎替麥考酚酯(CellCept®)。

(28)非類固醇抗哮喘劑，諸如β2-促效劑，如特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅及吡布特羅；β2-促效劑-皮質類固醇組合，諸如沙美特羅-氟替卡松(Advair®)、福莫特羅-布地奈德(Symbicort®)、茶鹼、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托溴銨、異丙托溴銨及白三烯生物合成抑制劑(齊留通，BAY1005)。

(29)非類固醇抗炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物，如阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡咯芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、伊布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫惡洛芬)；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、歐比那酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛及佐美酸；芬那酸衍生物，諸如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸；聯苯羧酸衍生物，諸如二氟尼柳及氟苯柳；昔康類，諸如伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康及替諾昔康；水楊酸鹽類，諸如乙醯水楊酸及柳氮磺胺吡啶；及吡唑啉酮，諸如阿紮丙宗、貝比派瑞(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗及保泰松。

(30)環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞來昔布(Celebrex®)、羅非考昔(Vioxx®)、伐地昔布、依託昔布、帕瑞昔布及羅美昔布；阿片類鎮痛藥，諸如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡及噴他佐辛；

(31)抗糖尿病劑，諸如胰島素及胰島素模擬物；磺脲類，諸如格列本脲、優降糖(glybenclamide)、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲、美格那肽 (meglinatide)、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲及妥拉磺脲(olazamide)；雙胍類，諸如二甲雙胍(Glucophage®)；α-葡萄糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖、依帕司他、伏格列波糖、米格列醇；噻唑烷酮化合物，諸如羅格列酮(Avandia®)、曲格列酮(Rezulin®)、環格列酮、吡格列酮(Actos®)及恩格列酮；胰島素敏化劑，諸如吡格列酮及羅格列酮；胰島素促分泌劑，諸如瑞格列奈、那格列奈及米格列奈；腸促胰島素模擬物，諸如艾塞那肽及利拉魯肽；胰澱素類似物，諸如普蘭林酶IV抑制劑，諸如；葡萄糖降低劑，諸如吡啶甲酸鉻，其視情況與生物素組合；二肽基肽酶IV抑制劑，諸如西他列汀、維達列汀、沙格列汀、阿格列汀及利格列汀。

(32)HDL膽固醇增加劑，諸如anacetrapib及達塞曲匹。

(33)抗肥胖藥，諸如鹽酸甲基安非他命、鹽酸安非拉酮(Tenuate®)、苯丁胺(Ionamin®)、鹽酸苄非他明(Didrex®)、酒石酸苯甲曲嗪(Bontril®、Prelu-2®、Plegine®)、嗎吲哚(Sanorex®)、奧利司他(Xenical®)、鹽酸西布曲明單水合物(Meridia®、Reductil®)、利莫那班(Acomplia®)、安非拉酮、吡啶甲酸鉻；諸如苯丁胺/托吡酯、安非他酮/納曲酮、西布曲明/二甲雙胍、緩釋安非他酮/緩釋唑尼沙胺、沙美特羅、昔萘酸酯/丙酸氟替卡松之組合；鹽酸氯卡色林、苯丁胺/托吡酯、西替利司他、艾塞那肽、利拉魯肽、鹽酸二甲雙胍、西布曲明/二甲雙胍、緩釋安非他酮/緩釋唑尼沙胺、CORT-108297、卡格列淨、吡啶甲酸鉻、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀、PSN-821、昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松、鎢酸鈉、生長激素(重組物)、替莫瑞林、特索芬辛、韋利貝特、唑尼沙胺、本洛拉尼半草酸鹽(beloranib hemioxalate)、促胰島素、白藜蘆醇、sobetirome、四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)及β-拉帕醌。

(34)血管收縮素受體阻斷劑，諸如氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、cilexetil、依普沙坦(eprosaran)、厄貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦(olmesartran)、medoxomil、阿齊沙坦及medoxomil。

(35)腎素抑制劑，諸如阿利吉侖半富馬酸鹽。

(36)中樞作用α-2-腎上腺素受體促效劑，諸如甲基多巴、可樂定及胍法辛。

(37)腎上腺素能神經元阻斷劑，諸如胍乙啶及胍那決爾。

(38)咪唑啉I-1受體促效劑，諸如磷酸利美尼定及鹽酸莫索尼定水合物。

(39)醛固酮拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮。

(40)鉀通道活化劑，諸如吡那地爾。

(41)多巴胺D1促效劑，諸如甲磺酸非諾多泮；其他多巴胺促效劑，諸如異波帕胺、多培沙明及多卡巴胺。

(42)5-HT2拮抗劑，諸如酮色林。

(43)血管加壓素拮抗劑，諸如托伐普坦。

(44)鈣通道敏化劑諸如左西孟旦或活化劑諸如尼可地爾。

(45)PDE-3抑制劑，諸如胺力農、米力農、依諾昔酮、維司力農、匹莫苯及奧普力農。

(46)腺苷酸環化酶活化劑，諸如鹽酸考福辛達羅帕特(colforsin dapropate hydrochloride)。

(47)正性肌力劑，諸如地高辛及甲地高辛；代謝強心劑，諸如泛癸利酮；腦利鈉肽，諸如奈西立肽。

(48)用於治療勃起功能障礙之藥品，諸如前列地爾、阿肽地爾及甲磺酸酚妥拉明。

(49)用於治療肥胖症之藥品，包括但不限於鹽酸甲基安非他命(Desoxyn®)、鹽酸安非拉酮(Tenuate®)、苯丁胺(Ionamin®)、鹽酸苄非他明(Didrex®)、酒石酸苯甲曲嗪(Bontril®、Prelu-2®、Plegine®)、馬吲哚(Sanorex®)及奧利司他(Xenical®)。

(50)用於治療阿茲海默症及失智症之藥品，諸如以下類型乙醯膽鹼酯酶抑制劑，包括加蘭他敏(Razadyne®)、利斯的明(Exelon®)、多奈哌齊(Aricept®)及他克林(Cognex®)；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛(Namenda®)；及氧化還原酶抑制劑，諸如艾地苯醌。

(51)精神科藥物，諸如下列類型：齊拉西酮(Geodon^TM)、利培酮(Risperdal^TM)、奧氮平(Zyprexa^TM)、丙戊酸鈉；多巴胺D4受體拮抗劑，諸如氯氮平；多巴胺D2受體拮抗劑，諸如奈莫必利；混合型多巴胺D1/D2受體拮抗劑，諸如苄氯噻醇；GABA A受體調節劑，諸如卡馬西平；鈉通道抑制劑，諸如拉莫三嗪；單胺氧化酶抑制劑，諸如嗎氯貝胺及茚氯嗪；匹莫范色林(primavanserin)、哌羅匹隆；及PDE4抑制劑，諸如羅氟司特(rolumilast)。

(52)用於治療運動病症或症狀之藥品，諸如以下類型：兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑，諸如恩他卡朋；單胺氧化酶B抑制劑，諸如司來吉蘭；多巴胺受體調節劑，諸如左旋多巴；多巴胺D3受體促效劑，諸如普拉克索；脫羧酶抑制劑，諸如卡比多巴； 其他多巴胺受體促效劑，諸如培高利特、羅匹尼羅、卡麥角林；ritigonide、伊曲茶鹼、他利克索；唑尼沙胺及沙芬醯胺；及突觸小泡胺運輸蛋白抑制劑，諸如丁苯那嗪。

(53)用於治療情緒或情感病症或OCD之藥品，諸如以下類型三環類抗抑鬱劑，諸如阿米替林(Elavil®)、地昔帕明(Norpramin®)、丙咪嗪(Tofranil®)、阿莫沙平(Asendin®)、去甲替林及氯米帕明；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如帕羅西汀(Paxil®)、氟西汀(Prozac®)、舍曲林(Zoloft®)及西酞普蘭(citralopram)(Celexa®)；多塞平(Sinequan®)、曲唑酮(Desyrel®)及阿戈美拉汀；選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)，諸如文拉法辛、瑞波西汀及阿托西汀；多巴胺能抗抑鬱劑，諸如安非他酮及阿米庚酸。

(54)用於增強突觸可塑性之藥品，諸如以下類型：菸鹼受體拮抗劑，諸如美卡拉明；及混合型5-HT、多巴胺及去甲腎上腺素受體促效劑，諸如魯拉西酮。

(55)用於治療ADHD之藥品，諸如安非他明；5-HT受體調節劑，諸如沃替西汀及α-2腎上腺素受體促效劑，諸如可樂定。

(56)中性內肽酶(NEP)抑制劑，諸如沙庫巴曲、奧帕曲拉；及

(57)亞甲藍(MB)。

套組

本文中所述之化合物及醫藥調配物可容納在套組中。套組可包括各自單獨包裝或調配之單劑量或多劑量的二或更多種藥劑；或以組合形式包裝或調配之單劑量或多劑量的二或更多種藥劑。因此，一或多種藥劑可存在於第一容器中，且套組可視情況在第二容器中包括一或多種藥劑。一或多個容器係置於包裝內，且包裝可視情況包括投與或劑量說明書。套組可包括額外組件，諸 如注射器或用於投與藥劑以及稀釋劑之其他構件或用於調配之其他構件。因此，套組可包含：a)包含本文中所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑之醫藥組成物；及b)容器或包裝。套組可視情況包含說明書，其描述在本文中所述之一或多種方法中使用醫藥組成物之方法(例如，預防或治療本文中所述之一或多種疾病及病症)。套組可視情況包含第二醫藥組成物，其包含一或多種本文中所述之用於輔療法用途之額外藥劑、醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。包含本文中所述之化合物的醫藥組成物及套組中容納之第二種醫藥組成物可視情況組合在同一醫藥組成物中。

套組包括用於容納醫藥組成物之容器或包裝，且亦可包括分開的容器，諸如分開的瓶或分開的箔片包。容器可為例如紙或紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封袋(例如，以保持錠劑之「再填充」以置於不同的容器中)或發泡包裝，該發泡包裝具有單獨劑量以根據治療時程從包裝中壓出。可行的是，可將多於一個容器一起用於單一包裝以銷售單一劑型。例如，錠劑可容納在一個瓶中，該瓶繼又容納在盒內。

套件之實例為所謂的發泡包裝。包裝工業中熟知發泡包裝且正將其廣泛用於包裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及類似物)。發泡包裝通常由相對硬的材料片材與覆蓋其之較佳透明塑膠材料之箔片組成。在包裝製程期間，於塑膠箔片中形成凹座。該凹座具有欲包裝之單獨錠劑或膠囊之尺寸及形狀，或可具有適應欲包裝之多個錠劑及/或膠囊之尺寸及形狀。接著，將錠劑或膠囊相應地置於該等凹座中且將相對硬的材料片材密封於塑膠箔片之與形成凹座之方向相對之箔片面上。因此，根據需要將錠劑或膠囊分別密封或共同密封於該等凹座中介於塑膠箔片與片材之間。較佳地，片材之強度使得錠劑或膠囊可藉由手動施壓於凹座藉以於片材中凹座之位置處形成開口從而自發泡包裝移除。接著可經由該開口移除錠劑或膠囊。

可能需要為醫師、藥劑師或受試者提供含有關於何時服用藥物之資訊及/或說明的書面記憶幫助物。「日劑量」可為給定日服用之單個錠劑或膠囊或若干錠劑或膠囊。當套組含有分開的組成物時，套組之一或多種組成物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而套組之另一或多種組成物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成。套組可採取分配器之形式，該分配器係設計成按其意欲使用之次序一次一個地分配日劑量。分配器可配備記憶輔助物，以便進一步促進與方案之依從性。此種記憶幫助物之實例為機械計數器，其指示已經分配之日劑量之數目。此種記憶幫助物之另一個實例為與液晶讀出器耦接之電池供電微晶片記憶體或可聽式提醒訊號，該可聽式提醒訊號例如讀出已服用上一次日劑量之日期及/或提醒何時要服用下一劑量。

實例

實例中提供之所有參考文獻以引用之方式併入本文中。如本文中所使用，所有縮寫、符號及慣例皆與當代科學文獻中使用之彼等一致。參見，例如，Janet S.Dodd，編，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington,D.C.：American Chemical Society,1997，其以全文引用之方式併入本文中。本文中所述之化合物係根據以下來製備：Roberts等(Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,6515-6518(2011))。

實例1：化合物合成 中間物1(1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈)：

以2個步驟合成標題化合物。

步驟1：1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈之合成

在環境溫度下，將氰化鋅(II)(1.0g，8.6mmol)及2-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.4g，5.7mmol)在DMF(40mL)中混合，且將氮氣流鼓泡透過溶液5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂)(0.33g，0.40mmol)，且將溶液脫氣另外10分鐘。將反應物維持在正氮氣氛下，且在130℃下加熱48小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，且將殘餘物用乙酸乙酯洗滌。將合併之濾液在真空中濃縮至Celite®上，且藉由柱層析(20至70% EtOAc/己烷梯度)純化，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.51g，62%產率)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ(ppm)8.67(dd,1 H),8.34(dd,1 H),7.44(dd,1 H)。

步驟2：1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈之合成

將三苯基膦(0.19g，0.72mmol)於DCM/THF(1：1，4.0mL)中之溶液冷卻至0℃，且經2分鐘滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(0.14mL，0.72mmol)。30分鐘後，在0℃下將反應混合物添加至(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(0.09g，0.72mmol)及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(0.08g，0.56mmol)於THF(4.0mL)中之溶液中。經3小時使所得混合物溫熱至環境溫度。將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且用水(3 x 10mL)及鹽水洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由柱層析(25至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(89mg，64%產率)。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.81(s,2 H),8.72(dd,1 H),8.23(dd,1 H),7.41(dd,1 H),5.77(s,2 H),2.74(s,3 H)。

以下有關中間物係可商購獲得的或根據文獻方法(Roberts,L.R.等Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21,6515-6518)來合成。

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈； 8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈；7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲腈；1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及1-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。

此化合物藉由通用程序A來合成：向1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(中間物1，85mg，0.34mmol)於無水乙醇(3.0mL)(注意：亦可使用無水甲醇作為溶劑)中之溶液添加無水肼(0.10g，3.2mmol)。在環境溫度下攪拌3天且接著在60℃下攪拌1天後，觀察到起始材料完全消失。將反應物在真空中濃縮，且將殘餘物在真空中乾燥隔夜。將殘餘物吸收於DCM(5.0mL)中，且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.05mL，0.34mmol)。在環境溫度下攪拌反應物直至完全消耗胺基腙中間物。添加甲苯(5.0mL)，隨後滴加三氯化磷醯(0.10mL，1.0mmol)。

在65℃下於密小瓶中加熱所得混合物30分鐘。將反應混合物倒入EtOAc(100mL)中，且用10% NaHCO₃水溶液(2 x 10mL)及鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由柱層析(30至100% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(74mg，60%產率)。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ(ppm)14.5(br s,1 H),9.03(s,2 H),8.83(dd,1 H),8.72(dd,1 H),7.40(dd,1 H),5.84(s,2 H),2.87(s,3 H)。

根據通用程序A合成，呈白色固體狀(54mg，40%產率)。根據需要修改反應條件(諸如試劑比率、溫度及反應時間)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)15.7(br s,1 H),8.76(dd,1 H),8.67(dd,1 H),7.50(dd,1 H),7.37(m,1 H),7.24(m,1 H),7.21(m,1 H),7.16(app.t,1 H),5.90(s,2 H)。

根據通用程序A合成，呈白色固體狀(85mg，58%產率)。根據需要修改反應條件(諸如試劑比率、溫度及反應時間)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ(ppm)9.29-9.35(m,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.29-7.35(m,1 H),7.19-7.26(m,1 H),6.92-7.11(m,4 H),4.35(d,2 H)。

化合物I-4

根據通用程序A合成，呈白色固體狀(34mg，58%產率)。根據需要修改反應條件(諸如試劑比率、溫度及反應時間)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)15.6(br s,1 H),9.22(d,1 H),8.67(s,2 H),7.96(d,1 H),7.10(m,2 H),4.33(s,2 H),2.56(s,3 H)。

根據文獻方法(Roberts,L.R.等Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21,6515-6518)來合成，呈淺棕色固體狀(800mg)。根據需要修改反應條件(諸如試劑比率、溫度及反應時間)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)15.60(s,1 H),9.22(d,1 H),9.05(s,1 H),8.80(s,2 H)7.99(d,1 H),7.08-7.14(m,2 H),4.40(s,2 H)。

化合物I-6

根據通用程序A合成，呈黃色固體狀(12mg，24%產率)。根據需要修改反應條件(諸如試劑比率、溫度及反應時間)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ(ppm)8.58(dd,1 H),8.36(dd,1 H),7.25-7.33(m,2 H),7.07-7.13(m,2 H),6.99(dd,1 H),4.58(s,2 H)。

向8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(110mg，0.44mmol)於無水甲醇(3.0mL)中之溶液添加無水肼(0.08mL，2.7mmol)。在環境溫度下攪拌46小時後，觀察到起始材料完全消失。將反應物在真空中濃縮，且將殘餘物在真空中乾燥隔夜。將殘餘物(5-胺基-4-(2-氟苄基)-1H-咪唑-2-甲醯亞胺醯肼)吸收於THF(3.0mL)中，且滴加2,2,2-三氟乙酸酐(0.07mL，0.54mmol)。添加額外量的2,2,2-三氟乙酸酐(0.05mL，0.36mmol)以驅使胺基腙中間物完全消耗。將反應物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於DCM/甲苯(1：1比率，6.0mL)中，隨後滴加三氯化磷醯(0.13mL，1.3mmol)。在75℃下在密封小瓶中加熱反應混合物隔夜。冷卻至環境溫度後，添加NaOH水溶液(1.0N，15mL)及DCM(20mL)。攪拌3 天後，用6.0N HCl溶液將所得混合物中和至pH約6至7，且用DCM/異丙醇(5：1比率，4 x 30mL)提取。將合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，以提供棕色油。將殘餘物(4-(2-氟苄基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑-5-胺)吸收於無水乙醇(4.0mL)中，且用1,1,3,3-四甲氧基丙烷(0.37mL，2.2mmol)處理。在微波中加熱5小時後，添加額外量的1,1,3,3-四甲氧基丙烷(0.18mL，1.1mmol)，且將混合物在微波中加熱額外6小時。將反應混合物在真空中濃縮，且使用逆相製備型HPLC(具有0.1%甲酸作為添加劑之30至80%乙腈/水梯度)純化殘餘物以分離呈淺棕色固體狀之標題化合物(6.4mg，4.0%產率)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ(ppm)15.8(br s,1 H),9.42(dd,1 H),8.45(dd,1 H),7.31-7.23(m,2 H),7.19-7.14(m,2 H),7.09(app.t,1 H),4.38(s,2 H)。

化合物I-8至I-16之合成係描述於Roberts,L.R.等Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21,6515-6518中。

實例2：藉由384孔格式的基於cGMP GloSensor細胞之檢定進行生物活性測量

使用表現GloSensor^TM 40F cGMP(部件號：CS182801,Promega)之人胚胎腎細胞(HEK293)細胞來評估測試化合物之活性。摻入此等細胞中之冷光生物感測器(工程化螢光素酶)偵測由刺激sGC酵素之化合物形成的cGMP且發出冷光。

將cGMP GloSensor細胞維持在補充有胎牛血清(FBS，10%最終濃度)及潮黴素(200ug/ml)之Dulbecco氏改良Eagle氏培養基(DMEM)中。在檢定前一天，在聚D-離胺酸塗佈之384孔平坦白底板(Corning目錄號35661)中，將細胞以1.5x10⁴個細胞/孔之密度接種在50μL體積的具有10% FBS之DMEM中。將細胞在具有5% CO₂之潮濕室中在37℃下培育隔夜。第二天，將培養基移除，且將細胞用40ul/孔的2mM GloSensor^TM(Promega目錄號E1291)置換。將細胞在25℃下處理90分鐘以使受質在細胞中平衡。將測試化合物及二伸乙基三胺 NONOate(DETA-NONOate)在無血清CO₂非依賴性培養基中稀釋至3mM(20x)，且以4x稀釋度連續稀釋以產生5X劑量曲線，將其中10ul添加至孔中(x μM濃度之化合物溶液及10μM濃度之DETA-NONOate溶液；其中x為以下最終濃度之一：30μM、7.5μM、1.9μM、469nM、117nM、29.3nM、7.3nM、1.83nM、0.46nM、0.11nM、0.03nM)

對於動力學研究，立即用Envision(Perkin Elmer)測量冷光0.2sec/孔。對於終點SAR篩選，在室溫下培育55min後收集資料。

使用以下方程式將資料針對高對照正規化：100*(樣品-低對照)/(高對照-低對照)，其中低對照為用1% DMSO處理的16個樣品之平均值，且高對照為用30μM以下描繪之化合物Y處理的16個樣品之平均值。使用GraphPad Prism軟體第5版，使用4參數擬合(log(促效劑)對反應-可變斜率)擬合資料。對所有化合物，n=2。絕對值(Ab)EC₅₀從曲線擬合中內插，且定義為給定化合物在如上所述的資料正規化之後引發50%的高對照反應所處的濃度。將未能引發50%最小反應之化合物報告為>30μM或ND。對於以重複或以高於2之n次運行的化合物，本文給出之結果為獲得之若干結果之幾何平均值。表2概述在本檢定中針對所選本發明化合物獲得的結果。

藉由GloSensor檢定判定HEK細胞之sGC酵素活性值。sGC酵素活性值之(~)代碼定義係表示為絕對值EC₅₀，其定義為給定化合物在資料正規化之後引發50%的高對照反應(化合物Y)所處之濃度：Ab EC₅₀ 10nM=A；10nM<Ab EC₅₀ 100nM=B；100nM<Ab EC₅₀=C。將未能引發50%最小反應之化合物報告為>30μM或ND。

實例3.藉由基於cGMP神經元細胞之檢定進行生物活性測量

自18天懷孕的史-道二氏雌性鼠之胎兒中分離大鼠初級神經元。將胎兒在漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)中收集，且迅速移除腦。將腦海馬分離且以機械方式破碎。在37℃下在沒有Ca2+及Mg2+之HBSS中用0.25%(wt/vol)胰蛋白酶溶液進行進一步的組織消化15分鐘。胰蛋白酶消化後，將細胞洗滌且重懸於補充有0.5mM L-麩醯胺、12.5uM麩胺酸、2% B-27、及100U/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素之neurobasal培養基中。將細胞以4x10⁴個細胞/孔之密度接種在聚-D-離胺酸塗佈之384孔平坦透明底板(Corning目錄號354662)中。將細胞在具有5% CO₂之潮濕室中在37℃下培育6至7天。將培養基移除，將細胞用含有Ca2+及Mg2+之HBSS洗滌1次，且用含有0.5mM IBMX之40uL HBSS置換，且在37℃下培育15分鐘。添加10uL具有二伸乙基三胺NONOate(DETA-NO)之測試化合物之5X儲備液。DETA-NO之最終濃度為30μM。將細胞在37℃下培育20min。移除培養基，添加50uL冰冷的10%乙酸，且在4℃下培育60分鐘。在4℃下以1000 xg離心5分鐘以使細胞碎片團塊化後，將上清液抽吸至乾淨的板，且分析樣品之cGMP含量。使用LC-MS/MS自各樣品判定cGMP濃度。

使用以下方程式將資料針對高對照正規化：100*(樣品-低對照)/(高對照-低對照)，其中低對照為用1% DMSO處理的15個樣品之平均值，且高對照為用10μM已知sGC刺激劑化合物Y(實例2中描繪)處理的15個樣品之平均值。使用GraphPad Prism軟體第5版，使用4參數擬合(log(促效劑)對反應-可變斜率)擬合資料。對所有化合物，n=2。絕對值EC₅₀從曲線擬合中內插，且定義為給定化合物在資料正規化之後引發50%的高對照反應所處之濃度。將未能引發50%最小反應之化合物報告為>30μM。對於以重複或以高於2之n次運行的化合物，本文給出之結果為獲得之若干結果之幾何平均值。表3概述在本檢定中針對所選本發明化合物獲得的結果。

基於神經元之細胞檢定。Ab EC₅₀ 100nM=A；100nM<Ab EC₅₀ 1000nM=B；1000nM<Ab EC₅₀=C。將未能引發50%最小反應之化合物報告為>30μM或ND。

實例4：大鼠腦脊髓液(CSF)藥物動力學性質 協定：

在口服給藥後判定大鼠之PK。對於口服(PO)實驗，使用留置導管置於小腦延髓池中的一組6只雄性史-道二氏大鼠。用調配作為PEG400中之溶液的3或10mg/kg化合物對PO組給藥。將PO劑量藉由口服管飼法投與且使用注射器及管飼管傳遞至胃。口服劑量投與後，用約0.5mL水沖洗管飼管以確保全劑量之完全傳遞。

如下收集血漿及CSF樣品：在給藥後1小時及2小時時收集CSF及血液之樣品。透過腦池內導管收集CSF樣品(0.05mL)。透過眼眶取樣收集血液 樣品(0.25mL)。將此等樣品係保存在冰上，直至對血漿進行處理。將血液樣品在收集1小時內在約5℃下以3200rpm離心5分鐘。將血漿直接轉移至96孔板管(0.125mL)中。將塞帽置於管上，且將管在約-70℃下凍結且儲存直至分析。

將血漿收集且分析化合物之存在。

化合物之定量

藉由沉澱自血漿及CSF提取所討論之化合物及內標物。使用液相層析(LC)及串聯質譜偵測(MS/MS)使用電噴灑離子化分析樣品。標準曲線範圍為1至1000ng/mL。下文表4中說明本檢定中本文中所述之化合物之結果。

Kp,uu係定義為CSF中未結合之藥品與血漿中未結合藥品之濃度比。藉由將總血漿濃度乘以藉由血漿蛋白結合判定之未結合分數來計算血漿中未結合之藥品(或游離血漿濃度)。接著將CSF濃度除以游離血漿濃度以判定Kp,uu。(參見，例如Di等，J.Med.Chem.,56,2-12(2013))。

實例5：關於R6/2小鼠海馬切片中之突觸傳導及可塑性損傷評估本發明化合物

據信如由長效增益(LTP)所測量之突觸傳導及可塑性之改善指示化合物增強記憶之潛力。LTP為通常被稱為驅動學習及記憶之細胞現象的電生理現象。

協定。

急性小鼠海馬切片之製備。用Jackson實驗室(USA)提供之11至12週齡R6/2及WT小鼠進行實驗。在冰冷充氧之蔗糖溶液(蔗糖250、葡萄糖11、 NaHCO₃ 26、KCl 2、NaH₂PO₄ 1.2、MgCl₂ 7及CaCl₂ 0.5，以mM計)中用Macllwain組織切片機切割海馬切片(350μm厚度)。將切片在具有以下組成之ACSF中在室溫下培育1小時：葡萄糖11、NaHCO₃ 25、NaCl 126、KCl 3.5、NaH₂PO₄ 1.2、MgCl₂ 1.3及CaCl₂ 2，以mM計。接著，使切片恢復至少1h。

切片灌注及溫度控制。在實驗過程中，用蠕動泵(MEA室體積：約1mL)以3mL/min之速率用ACSF(用95% O₂至5% CO₂鼓泡)連續灌注切片。在溶液轉換20s後，在MEA室內達成完全溶液交換。在用加熱灌注插管(PH01，多通道系統，Reutlingen，德國)到達MEA室之前，將灌注液在37℃下連續預熱。用位於MEA放大器頂台(MEA amplifier headstage)中之加熱元件將MEA室之溫度維持在37±0.1℃下。

刺激協定/化合物應用。

輸入/輸出(I/O)曲線：100至800μA，步長100μA。接著針對短期及長期突觸可塑性測量將刺激強度設定為250μA之固定值。

短期可塑性性質：施加兩個具有逐漸減少的刺激間間隔(例如，300ms、200ms、100ms、50ms、25ms)之脈衝。化合物應用：在對照條件下記錄fEPSP達10分鐘(以驗證基線穩定性)，隨後進行15分鐘化合物暴露(或僅針對對照切片於媒劑之存在下暴露25分鐘)。如先前所述，在化合物之連續存在下，應用第二I/O協定及成對脈衝協定。

長效增益(LTP)：在10分鐘的對照期(在用於對照切片的化合物或媒劑之存在下)後，藉由10X TBS誘導LTP。接著監測突觸傳導之增益達額外60分鐘時期(針對對照切片於化合物或媒劑之連續存在下進行)。

結果

在R6/2海馬切片中，在暴露於855nM化合物I-5後，I/O特性顯著更高(p值=0.0146，雙向ANOVA)。在R6/2海馬切片中，在暴露於855nM化合 物I-5後，成對脈衝性質顯著增加(p值<0.001，雙向ANOVA)。暴露於855nM化合物I-5達15分鐘未修改fEPSP幅度。

在WT小鼠海馬切片(對照條件)中，HFS觸發誘發反應幅度之增益，該增益在35%附近穩定(fEPSP在終點處增加36±3%)。在R6/2小鼠海馬切片(對照條件)中，HFS觸發誘發反應幅度之增益，該增益在15%附近穩定(在終點處，fEPSP增加15±2%)。在暴露於855nM化合物I-5後，HFS觸發誘導反應幅度之增益，該增益在40%附近(在終點處，fEPSP增加40±6%)。(圖1)因此，與R6/2對照切片相比，R6/2切片之增益顯著增加(p值=0.0002，雙向ANOVA)。

結論。

在R6/2小鼠海馬切片中，在暴露於855nM化合物I-5後，I/O特性及成對脈衝性質增加。對於15分鐘暴露期，855nM化合物I-5對R6/2小鼠海馬切片之基礎突觸傳導沒有影響。在暴露於855nM化合物I-5後，海馬R6/2切片之LTP缺陷恢復至WT海馬切片之LTP之幅度水準。

實例6：小鼠腦中之化合物誘導之cGMP

目的。 為了判定本發明化合物在小鼠腦之不同區域(皮質、海馬回、小腦及紋狀體)中於cGMP反應方面之影響。

協定。 將小鼠(根據實驗條件，n=9-10)用媒劑(1%羥丙基甲基纖維素，0.2% Tween80，0.5%甲基纖維素)以P.O.方式給藥，用10mg/Kg化合物I-2以P.O.方式給藥。給藥後三十分鐘，在異氟烷麻醉下，將各小鼠斷頭，且將其腦移除且置於含有漿狀解剖溶液(用95%O₂.5%CO₂飽和)之冰冷培養皿中。如下圖所示(非按比例，僅為方案)，使用冰冷的刮勺，將腦轉移到具有冠狀間距之小鼠腦基質中，以便以1mm間隔進行切片。

將切片之腦轉移回至含有具有IBMX 0.5mM的漿狀解剖溶液(用95%O₂.5%CO₂飽和)之培養皿中。第一解剖背側紋狀體，第二隨後為海馬體，第三隨後為內側前額葉皮質，且第四最後為小腦。在解剖各區域之後，立即將組織「塊」置於已經預先置於乾冰上30分鐘之eppendorf中。在約10秒鐘內，小片組織非常快速地凍結。在將所有區域置於eppendorf後，藉由浸入液氮中來速凍eppendorf。將組織樣品在-80℃下儲存。藉由LC/MS判定腦中之cGMP水準。在由80：20(V/V%)水：乙酸組成之水性緩衝液中使用超音波發生器探針將腦樣品均質化。藉由以下方式自腦組織提取含有sGC化合物及/或cGMP之腦均質物：用含有內標物(IS)之有機溶劑進行蛋白質沉澱，隨後進行過濾且使用Phenomenex® Phree^TM磷脂去除板進行磷脂去除。使用液相層析(LC)及串聯質譜偵測(MS/MS)使用電噴灑離子化分析樣品。用於定量cGMP及/或sGC化合物之標準曲線濃度之範圍為0.2至400ng/mL。使用BCA蛋白質檢定套組判定腦樣品之蛋白質定量。

結論。 小鼠中以P.O.方式進行的10mg/Kg化合物之急性給藥誘導海馬回(ANOVA p=0.0022；媒劑對化合物I-2 p=0.0035)、小腦(ANOVA p<0.0001；媒劑對化合物I-2 p=0.0001)及皮質(ANOVA p=0.012；媒劑對化合物I-2 p=0.017)中cGMP之顯著增加。

表6c：針對樣品中蛋白質濃度正規化的小鼠小腦中cGMP之濃度。

實例7.新穎對象辨認(NOR)測試

目的。 為了評定本發明化合物在雄性Long Evans大鼠中藉由MK-801使用新穎對象辨認(NOR)測試誘導之逆轉記憶破壞方面之功效。NOR為辨認學習及記憶檢索之測試，其利用齧齒動物相較於熟悉對象而調查新穎對象之自發偏好(Ennaceur及Delacour,1988)。研究指示，NOR程序涉及若干腦區域，包括鼻周皮質(Ennaceur等1996,1997以及Aggleton等1997)及海馬回(Wood等人1993以及Clark等人2000)。NOR測試已被廣泛用於評定新穎測試化合物之潛在認知增強性質。因為NOR典範未涉及獎勵或有害刺激，所以當轉變成在人類臨床試驗中進行的類似測試時，其提供較少混擾變數。在本研究中，使用記憶節省模型來測試新穎化合物─MK-801(Dizocilpine)，使用NMDA受體之非競爭性拮抗劑來引起識別記憶缺陷。本發明之化合物係透過其逆轉記憶損傷之功效來評估。

材料及方法。

動物。在本研究中使用成年雄性Long-Evans大鼠(自Envigo,Indianapolis,IN到達時為275至299公克)。將大鼠置於實驗室中且分配唯一識別號(尾部標記)。將大鼠每籠2只圈養在具有過濾器頂部(filter top)之聚碳酸酯籠中，且在測試前適應至少7天。將動物室維持在12/12h明/暗循環(東部時間07.00時照明)中、22±1℃下、及約50%之相對濕度下。提供食物及水之任意採食。在研究之前，對所有動物進行檢查、處置及稱重，以確保足夠健康且使與測試 相關之非特異性應激最小化。將各動物隨機分配在治療組中。在動物的明循環階段進行實驗。

測試化合物。本研究中使用以下化合物：在NOR訓練前15min，將MK-801(0.1mg/kg；Sigma-Aldrich)溶解於鹽水中且以IP方式注射。

在訓練前15min，將加蘭他敏(1mg/kg；Tocris)溶解於鹽水中，且以IP方式注射。

在訓練前60min，口服投與化合物I-2(0.1、1及10mg/kg)。媒劑為於過濾水中的0.5%甲基纖維素、0.2% Tween及1% HPMC。劑量體積為4ml/kg

實驗程序。在置於消音室內之開放場域(40 x 40cm)中在昏暗照明下進行NOR測試。分別測試各大鼠，且藉由在試驗與大鼠之間用70%酒精清潔場地及測試對象來謹慎去除嗅覺/味覺提示。對所有訓練及測試試驗進行視頻錄像，且由對治療盲化之觀察員來評分。

在第1天及第2天時，允許大鼠自由探索場地(內部無對象)，達5分鐘的習慣期。在第3天(訓練及測試日)時，向大鼠投與媒劑(鹽水)、加蘭他敏或化合物溶液，隨後投與MK-801或媒劑(鹽水)。在預處理時間之後，在兩個相同對象之存在下將各動物置於測試場地中。將各大鼠置於相同位置處的面向相同方向之場地中，且記錄在3分鐘訓練期(T1)期間積極探索對象所花費之時間。訓練後，使大鼠返回至其家籠。在T1後1小時進行NOR測試(T2)。在一個熟悉對象及一個新穎對象之存在下將各大鼠放回至測試場地中5分鐘，且在0至1、0至3及0至5min時間範圍期間記錄探索兩個對象所花費之時間。在大鼠之間隨機化T2中對象之呈現次序及位置(左/右)，以防止來自次序或位置偏好之偏差。

統計分析。 NOR測試(T2)之資料表示為辨認指數，其定義為測試時段期間探索新穎對象所花費之時間與探索兩個對象所花費之總時間的比率(新穎 /(熟悉+新穎)×100%)。藉由使用單向ANOVA然後分別在0至1、0至3及0至5分鐘時間範圍進行費雪LSD事後檢驗來分析資料，其中顯著性係設定為P<0.05。在5min測試時段中，將總體對象探索時間少於10秒之動物淘汰；亦將辨認指數高於90%或低於30%之大鼠淘汰，因為其等表明兩個對象之間的強(非記憶)偏差。且接著從最終分析中移除高於或低於兩個標準平均值偏差之統計異常值。

結果。 本研究中之大鼠在任何劑量下皆未顯示明顯的副作用。大鼠維持對對象之正常警覺性、活動及探索水平。ANOVA在0至1min時間範圍期間對辨認指數顯示出不顯著的主要治療效果[F(5.79)=1.305，P>0.05]，主要是因為MK-801治療之大鼠在此時間範圍時維持相對好的辨認記憶。0至1min時之此結果在此版本的NOR中不罕見，因為在測試開始時，對象之「新穎性」及「熟悉度」為相對清晰的。通常，除非應用記憶增強劑，否則在MK-801組中大鼠表現逐步變差。在0至3分鐘時間範圍期間，ANOVA發現顯著的主要治療效果[F(5.79)=4.237,P<0.01]。事後檢驗顯示MK-801 0.1mg/kg引起強的記憶缺陷，其中辨認指數接近機會水準(50%)。加蘭他敏(1mg/kg)及0.1mg/kg之化合物I-2顯著逆轉MK-801誘導之記憶缺陷(與媒劑/MK-801組相比，分別為P<0.001及P<0.05)。相似地，ANOVA在0至5分鐘時間範圍期間顯示顯著的主要治療效果[F(5.79)=3.851,P<0.01]。事後檢驗顯示0.1mg/kg之MK-801引起強的記憶缺陷，其中辨認指數接近機會水準(50%)。加蘭他敏(1mg/kg)及0.1mg/kg之化合物I-2顯著逆轉MK-801誘導之記憶缺陷(與媒劑/MK-801組相比，分別為P<0.001及P<0.05)。

對「媒劑+MK-801」治療組進行統計比較。當p值小於0.05時，視為統計顯著性。

概述。參考化合物加蘭他敏(1mg/kg)顯著逆轉由MK-801 0.1mg/kg誘導之認知缺陷，表明測試之有效性。0.1mg/kg之測試化合物I-2在MK-801處理後亦顯示出節省NOR記憶之功效，表明此化合物具有記憶增強之特性。

實例8：大鼠原代神經元中之pCREB磷酸化

目的。 為了評定化合物I-5活化大鼠原代神經元中cAMP反應元件結合蛋白(CREB)之能力。CREB為細胞轉錄因子。其結合至稱為cAMP反應元件(CRE)之DNA序列，且調控下游基因之轉錄(參見，Bourtchuladze R，等人，Cell 1994；79(1)：59-68)。CREB在腦中神經元可塑性及長期記憶形成方面具有良好記錄的作用，且已經顯示係在空間記憶之形成方面不可或缺的(參見，Silva AJ，等人，Annual Review of Neuroscience 1998；21：127-148)。藉由各種激酶(包括cAMP依賴性蛋白激酶或蛋白激酶A(PKA)、cGMP依賴性蛋白激酶或蛋白激酶G(PKG)及Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶)使絲胺酸133磷酸化來活化CREB蛋白。(參見，Shaywitz AJ及Greenberg ME,Annual Review ofBiochemistry 1999；68(1)：821-861以及Wong JC，等，J Cell Biochem 2012：113(11)：3587-98)。CREB之刺激可能對認知、神經元可塑性及/或神經元功能受損之疾病具有治療益處。

材料及方法。

化合物。將化合物I-5溶解於DMSO中作為10mM溶液，且在-20℃下儲存。為了達成所要測試濃度，將儲存濃度連續稀釋至DMSO中，且接著在檢定緩衝液中稀釋至適當的濃度。

大鼠原代神經元培養。在胚胎第18天(E18)時自史-道二氏大鼠胚胎分離神經元。自各大鼠獲得約10個胚胎，且自胚胎中分離整個腦。使用兩對精密鑷子在立體顯微鏡下自腦解剖海馬回及皮質。小心移除腦膜。解剖後，將組織切碎且用15mL錐形管中之10mL Ca²⁺及Mg²⁺自由的漢克氏溶液(HBSS,Corning目錄號21-022-CM)輕輕洗滌一次。洗滌後，將5mL 0.25%胰蛋白酶(Invitrogen目錄號15090-046)及0.1%去氧核糖核酸酶I(DNase I,Sigma目錄號DN-25)之溶液添加至管中的組織中，接著將其在37℃下培育15min。在培育且用酵素消化後，將組織用冰冷的HBSS洗滌三次。洗滌後，向管中添加3mL 0.1% DNase I溶液，且使用玻璃巴斯德吸管緩慢吸取12次，且接著以500×g離心10min。將細胞團塊重懸於培養基(Neurobasal培養基，Gibco目錄號21103-049)、2% B27補充物(Gibco目錄號17504-044)、0.5mM L-麩醯胺(Corning目錄號25-005-Cl)、25μM L-麩胺酸(Sigma目錄號G1251)及1%青黴素/鏈黴素(Gibco目錄號15070-063))中。隨後，將細胞懸浮體以100,000個細胞/孔接種至聚-L-離胺酸塗佈之96孔板中。接種後二十四小時，移除一半的培養基，且用如上所述但沒有麩胺酸之培養基置換。將細胞維持在37℃具有5% CO₂之濕潤培育箱中且在第6至10天之間使用。

檢定條件。對於各測試濃度，將化合物I-5在100% DMSO中稀釋至其最終檢定濃度之100倍。緊接在檢定之前，將化合物I-5在含有100μM DETA-NONOate(10x最終檢定濃度)的HBSS(含有鈣及鎂)(10x最終檢定濃度)中稀釋10倍。移除培養基，且用90μL HBSS(Corning目錄號21-023-CV)洗滌細胞一次。接著將細胞與90μL HBSS一起在37℃下培育30min。將來自測試物/HBSS/DETA-NONOate板之10μL添加至細胞中，將該等細胞在37℃下培育額外30min。最終DMSO濃度為1%，最終DETA-NONOate濃度為30μM；且最終化合物I-5濃度為10,000nM、1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、 0.01nM及0.0nM。將培養基移除且將細胞裂解，且根據Cisbio協定(磷-CREB(Ser133)目錄號64CREPEG)執行檢定，且使用Envision儀器(PerkinElmer)來讀板。

資料分析。 使用GraphPad Prism軟體第7版，用4參數擬合(log(促效劑)對反應-可變斜率)分析資料。EC₅₀從曲線擬合中內插，且定義為化合物I-5引發其50%的最大反應所處之濃度。

結果。 由化合物I-5刺激之Ser133處的CREB之磷酸化為濃度依賴性的，其中EC₅₀為0.55nM。95%信賴區間之範圍為0.07nM至4.44nM。

實例9.本發明化合物在疼痛模型及測試中之評估

目的。 為了評估本發明化合物在急性及緊張性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛、術後疼痛及內臟疼痛中之功效。

材料及方法：爪壓力測試。測量靜態機械性痛覺過敏。此測試要求對介於平坦表面與鈍指針之間的後爪施加逐漸增加的壓力。為了評估化合物之鎮痛作用，動物之一只後爪藉由注射來發炎或藉由結紮來損傷，而另一隻後爪未受傷或發炎。該裝置對後爪施加穩定的逐漸增加的力。反應閾值係判定為引發爪縮回及/或發聲所需之壓力(g)。由實驗者輕輕處理動物，且評定兩隻後爪之靜態機械性痛覺過敏兩次。

輕打尾測試。對尾部上施加輻射熱。當大鼠感到不適時，其藉由突然尾部移動(輕打尾)而反應，該突然尾部移動自動停止刺激及藉由動物反應時間或傷害性反應潛伏期(自刺激開始至動物反應之偵測的時期)進行的測量之計時器。為防止組織損傷，預先在10秒時固定截斷。

乙酸測試。藉由在大鼠中腹腔注射0.6%乙酸溶液誘導腹部收縮(10mL/kg)。自注射後第5分鐘至第15分鐘記錄扭體數目(由於疼痛而引起的扭轉或扭曲)。

福馬材測試。藉由蹠下路徑將2.5%福馬林溶液注入右後爪中。根據以下評分，每3分鐘在大鼠中執行36分鐘的疼痛行為評分：

0=經注射後肢支撐身體之正常行為

1=輕微碰觸地板上之經注射後肢以輕微支撐或不支撐身體

2=經注射爪之完全縮回

3=舔、咬或搖動經注射爪。

本內特模型。在D_-14時藉由松結紮麻醉大鼠(甲苯噻嗪10mg/kg i.p、克他明60mg/kg i.p.)中之坐骨神經來誘導周邊單神經病變。簡言之，藉由鈍解剖穿過股二頭肌來將常見的坐骨神經暴露於大腿中間的水準處。靠近坐骨三叉，將四根結紮線以約1mm之間距鬆散地纏繞在坐骨三叉周圍。非常小心地系上結紮線，使得神經之直徑看起來幾乎未收縮。手術後，使動物恢復4天，在恢復期後10天(亦即手術後14天)進行測試。

奧沙利鉑。誘發：在測試前30小時藉由單次腹膜內注射奧沙利鉑(6mg/kg，i.p)誘發急性周邊神經病變。丙酮測試：使用丙酮測試測量冷異常性疼痛。在此測試中，對於兩個後爪，交替地以約2至3min之間隔，在向兩個後爪之蹠表面施加一滴丙酮(50μL)三次後測量後爪縮回之潛伏期。

鹿角菜膠。誘發：在使用爪壓力測試評定傷害性閾值前三個小時，將100μL 2%鹿角菜膠懸浮液注射至右後爪之蹠面。接著如上所述進行爪壓測試。

高嶺士。誘發：在大鼠中，藉由在氣體麻醉下(3.5%異氟烷/3L/min)將10%高嶺土懸浮液以關節內方式注射至右後爪之膝關節中來誘發單側關節炎。步態評分：將在高嶺土投與後3h 30min藉由以下來評估步態評分：

0：正常步態

1：輕度殘疾

2：爪之間歇性舉起

3：爪抬高。

布瑞南模型。手術：在氣體麻醉下(2.5%異氟烷/3L/min)進行手術。對於所有大鼠，使左後爪之蹠面暴露，且使用手術刀透過足之蹠面之皮膚及筋膜(自足跟之近側邊緣0.5cm開始且向腳趾延伸)進行1cm縱向切開。將蹠肌抬高且縱向切開，而將肌肉終點(insertion)保持完整。輕輕壓迫止血後，用兩根縫線縫合皮膚。手術後，將動物在其籠中回收。

電子馮弗雷測試。在手術後24h使用電子馮弗雷測試評定觸覺異常性疼痛。測試要求對後爪之蹠面施加增加的壓力。該等器械對後爪施加穩定的力。反應閾值係判定為引發爪縮回所需之壓力(g)。對於兩個後爪，以約2至3min之間隔重複各反應閾值測量三次。

TNBS。手術：在行為測試前7天(D_-7)，藉由TNBS之手術投與誘發結腸敏感性。禁食(隔夜)的動物經歷手術。簡言之，在麻醉下(甲苯噻嗪10mg/kg i.p.，克他明60mg/kg i.p.)，向結腸近側部分(自盲腸1cm)中進行TNBS(50mg/kg，1mL/kg)之注射。手術後，使動物返回其規定的環境中之籠中，且任意採食餵養，直至D_-1(動物在擴張前24小時禁食)。結腸直腸擴張：在TNBS注射後七天(D₀)，藉由測量誘發結腸擴張期間的行為反應所需之結腸內壓力，評定禁食(隔夜)的動物之結腸敏感性。為了進行膨脹，將5-cm氣球輕輕地插入昏迷動物之自肛門10cm處的結腸中，且將導管黏貼至尾部之基部。在用插入氣球的30min適應期之 後，將結腸壓力自5mm Hg藉由每30秒5mm Hg步驟逐漸增加至75mm Hg(截斷)，直至證實疼痛行為。疼痛行為之特徵在於對應於嚴重絞痛之動物身體後部抬高及清晰可見的腹部收縮。執行兩次判定。

用10mg/kg化合物I-1 PO治療之動物之急性及緊張性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛、術後疼痛及內臟痛模型及測試之結果係顯著的，且在下文呈現。

結果。

測試：治療後120分鐘。N=4/模型/測試。各組之結果表示為自媒劑治療之動物的平均值計算的活性之百分比，且根據測試來與初始動物、對照爪或截斷值進行比較。

結論。 化合物I-2在急性疼痛之乙酸及福馬林測試中證實有效果。化合物I-2在神經性疼痛之本內特模型/爪壓力測試及奧沙利鉑-丙酮測試模型中證實有效果。化合物I-2在炎性疼痛之鹿角菜膠-爪壓力測試及高嶺土-步態評分模型中證實有效果。化合物I-2在術後疼痛之布瑞南模型-電子馮弗雷測試模型中證實有效果。化合物I-2在內臟疼痛之TNBS-結腸直腸擴張測試模型中證實有效果。

實例10.小鼠腦中之劑量反應化合物誘導之cGMP

目的。 為了判定不同劑量的本發明化合物在小鼠腦(大腦)中之cGMP反應方面之影響

協定。 實驗第1天：使小鼠在任意採食水之情況下禁食隔夜。實驗第2天：將小鼠(根據實驗條件，n=10)用媒劑(1%羥丙基甲基纖維素，0.2% Tween80，0.5%甲基纖維素)、媒劑中製備之3或10mg/Kg化合物I-2以P.O.方式給藥。給藥三十分鐘後，在異氟烷麻醉下，將各小鼠斷頭且將其腦移除。將大腦自各腦中分離，且置於分開的15ml falcon管中，且藉由浸入液氮中來快速凍結。將組織樣品在-80℃下儲存。藉由LC/MS判定腦中之cGMP水準。在由80：20(V/V%)水：乙酸組成之水性緩衝液中使用超音波發生器探針將腦樣品均質化。藉由以下方式自腦組織提取含有sGC化合物及/或cGMP之腦均質物：用含有內標物(IS)之有機溶劑進行蛋白質沉澱，隨後進行過濾且使用Phenomenex® Phree^TM磷脂去除板進行磷脂去除。使用液相層析(LC)及串聯質譜偵測(MS/MS)使用電噴灑離子化分析樣品。用於定量cGMP及/或sGC化合物之標準曲線濃度之範圍為0.2至400ng/mL。使用BCA蛋白質檢定套組判定腦樣品之蛋白質定量

結論。 與媒劑給藥之動物相比，10及3mg/Kg化合物I-2 P.O.之急性劑量給藥增加小鼠腦中之cGMP(p<0.0001且p<00.31，ANOVA之後進行計劃的比較)。

實例11：對大鼠背側紋狀體之BDNF蛋白之影響

目的。 為了在喹啉酸誘發之腦病灶模型判定化合物I-2治療在大鼠紋狀體中之BDNF表現方面之影響

協定。 實驗第1天：將大鼠用異氟醚深度麻醉，且各大鼠在背側紋狀體中單側輸注0.25μl的50mM喹啉酸(QA)(在左或右半球上，12.5奈莫耳QA)。各大鼠上之QA輸注對側的背側紋狀體接受0.25μl PBS之對照輸注(對照側)。QA輸注後約30分鐘，將一些動物用媒劑(n=5)或10mg/Kg化合物I-2(n=6)以S.C.方式給藥。實驗第2至8天：每24h將大鼠用媒劑或10mg/Kg化合物I-2以P.O.方式給藥一次。最後一次給藥媒劑或化合物I-2後約24h，將大鼠麻醉，用PBS灌注，隨後用PBS中之4%多聚甲醛輸注；將腦組織收集，且在4℃下置於用PBS中之4%多聚甲醛(PAF)覆蓋之falcon管中約14h，且接著由具有30%蔗糖溶液之PBS置換，達約48h。將腦組織切成40μm冠狀切片且在4℃下儲存在PBS中。將含有背側紋狀體之切片藉由以下方式來染色：用小鼠抗NeuN及兔抗BDNF第一抗體培育，隨後用共軛至Alexa Fluor 594之抗兔及共軛至Alexa Fluor 488第二抗體之抗小鼠培育。使用共焦螢光顯微術拍攝QA病灶周圍的背中線區域或對照半球上之等效區域之影像。使用imageJ軟體分析影像以判定NeuN陽性細胞中之平均BDNF強度。

結論。 與對照半球(對照側)中之NeuN陽性細胞相比，QA病灶(QA側)周圍之NeuN陽性細胞之BDNF染色的平均強度顯著降低；p<0.0001，ANOVA繼之以多重比較。與媒劑治療相比，用10mg/kg化合物I-2一天一次治療7天導致QA病灶周圍的NeuN陽性細胞之BDNF平均強度增加；p<0.01，ANOVA繼之以多重比較。與媒劑治療相比，用10mg/kg化合物I-2一天一次治療7天導致沒有病灶之背中線紋狀體(對照側)中NeuN陽性細胞之BDNF平均強度增加；p<0.0001，ANOVA繼之以多重比較。

本發明之各種實施例可在以下文本中描述：

[1].一種表I中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

[2].一種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑以及上文[1]或根據本發明之其他實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

[3].一種劑型，其包含上文[2]或根據本發明之其他實施例之醫藥組成物。

[4].一種治療有需要之受試者的CNS疾病、健康病狀或病症之方法，其包含單獨或以組合療法投與上文[1]、[2]或[3]或根據本發明之其他實施例之治療有效量。

[5].如以上[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病係選自阿茲海默症(AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格里克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症(VD)、血管性認知損傷、混合型失智症、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化性腦病)、伴有皮質下梗塞及腦白質病變之腦體染色體顯性動脈病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關性失智症(包括無症狀性神經認知損傷(ANI)、輕微神經認知病症(MND)、及HIV相關性失智症(HAD)(亦稱為AIDS失智症症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損傷或MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(杭丁頓氏舞蹈病，HD)、多發性硬化症(MS)、多發性系統萎縮症(MSA)、帕金森氏病(PD)、帕金森疊加、脊髓小腦性失調症、Steel-Richardson-Olszewski病(進行性核上性麻痹)、注意力缺陷病症(ADD)或注意力缺陷多動症(ADHD)。

[6].如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為阿茲海默症。

[7].如上文[6]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該輕度至中度阿茲海默症或中度至重度阿茲海默症。

[8.]如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為血管型失智症。如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為混合型失智症。

[9].如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為杭丁頓氏病。

[10].如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為帕金森氏。

[11].如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為CADASIL。

[12].如上文[5]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為輕度認知損傷。

[13].如上文[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病係選自外傷性(閉合性或開放性)穿透性頭部損傷、外傷性腦損傷(TBI)、非外傷性腦損傷、中風(特別是缺血性中風)、動脈瘤、缺氧、認知損傷或由腦損傷或神經退行性病症導致的功能障礙。

[14].如上文[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病係選自：肌肉緊張不足，包括廣泛性、病灶性、節段性、性、中間、遺傳性/原發性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足反應；或運動困難，包括急性、慢性/遲發性、或非運動性及左旋多巴誘發的運動困難(LID)。

[15].如上文[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病為選自以下的精神病性、精神性、情緒或情感障礙：雙極性障礙、精神分裂症、一般精神病、藥品誘發的精神病、妄想症、精神分裂感情型障礙、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、恐慌症或創傷後壓力症(PTSD)。

[16].如上文[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS疾病係選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對降低之病症，包括脆弱X、瑞德式病症、威廉姆斯症候群、Renpenning氏症候群、泛自閉症障礙(ASD)、自閉症、亞斯伯格氏症候群、彌漫性發育病症或兒童期崩解症。

[17].如上文[4]或根據本發明之其他實施例之方法，其中該CNS病症係選自化療腦、左旋多巴誘發的成癮行為、酒精中毒、麻醉劑依賴，包括安非他命、鴉片劑或其他物質或物質濫用。

[18].上文[1]、[2]或[3]或根據本發明之其他實施例，其用於治療CNS疾病。

[19].如上文[1]、[2]或[3]或根據本發明之其他實施例之用途，其用於治療CNS疾病。

雖然已經出於說明之目的陳述典型的實施例，但是前面的描述及實例不應認為限制本發明之範疇。相應地，在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，熟習此項技術者可進行各種修改、改編及替代。

Claims (19)

1. 一種醫藥組成物，其包含表I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑：
2. 一種劑型，其包含一如申請專利範圍第1項之醫藥組成物。
3. 一種治療一有需要之受試者的一CNS疾病、健康病狀或病症之方法，其包含單獨或以組合療法向該受試者投與一治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表I中描繪之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或一包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物或一劑型：
4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS疾病係選自阿茲海默症(AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格里克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症(VD)、血管性認知損傷、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化性腦病)、伴有皮質下梗塞及腦白質病變之腦體染色體顯性動脈病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關性失智症、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損傷或MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(杭丁頓氏舞蹈病，HD)、多發性硬化症(MS)、多發性系統萎縮症(MSA)、帕金森氏病(PD)、帕金森疊加、脊髓小腦性失調症、Steel-Richardson-Olszewski病(進行性核上性麻痹)、注意力缺陷病症(ADD)或注意力缺陷多動症(ADHD)。
5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS為阿茲海默症。
6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中輕度至中度阿茲海默症或中度至重度阿茲海默症。
7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為血管型失智症。
8. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為杭丁頓氏病。
9. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為帕金森氏。
10. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為CADASIL。
11. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為輕度認知損傷。
12. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS疾病係選自外傷性(閉合性或開放性)穿透性頭部損傷、外傷性腦損傷(TBI)、非外傷性腦損傷、中風、動脈瘤、缺氧、認知損傷或由腦損傷或神經退行性病症導致的功能障礙。
13. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS疾病係選自：肌肉緊張不足，包括廣泛性、病灶性、節段性、性、中間、遺傳性/原發性肌肉緊張不足或急性肌肉緊張不足反應；或運動困難，包括急性、慢性/遲發性、或非運動性及左旋多巴誘發的運動困難(LID)。
14. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS疾病為選自以下的精神病性、精神性、情緒或情感障礙：雙極性障礙、精神分裂症、一般精神病、藥品誘發的精神病、妄想症、精神分裂感情型障礙、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、恐慌症或創傷後壓力症(PTSD)。
15. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS疾病係選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對降低之病症，包括脆若X、瑞德式病症、威廉姆斯症候群、Renpenning氏症候群、泛自閉症障礙(ASD)、自閉症、亞斯伯格氏症候群、彌漫性發育病症或兒童期崩解症。
16. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該CNS病症係選自化療腦、左旋多巴誘發的成癮行為、酒精中毒、麻醉劑依賴，包括安非他命、鴉片劑或其他物質或物質濫用。
17. 一種sGC刺激劑或一種包含該sCG刺激劑之醫藥組成物或劑型，其用於治療一CNS疾病，其中該sGC刺激劑為表I中描繪之sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽。
18. 一種表I中描繪之一sGC刺激劑或其醫藥學上可接受之鹽、或一包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物或一劑型用於治療一CNS疾病之用途。
19. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該CNS疾病為混合型失智症。