KR102475124B1 - sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 다양한 CNS 질환의 치료를 위한, 단독 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합된, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제, 그의 제약상 허용되는 염 및 그를 포함하는 제약 제제 또는 투여 형태의 용도에 관한 것이며, 여기서 sGC 자극의 증가, 또는 산화질소 (NO) 또는 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 또는 둘 다의 농도의 증가, 또는 NO 경로의 상향조절이 바람직하다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/419,059를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 다양한 CNS 질환의 치료를 위한, 단독 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합된, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제, 그의 제약상 허용되는 염 및 그를 포함하는 제약 제제 또는 투여 형태의 용도에 관한 것이며, 여기서 sGC 자극의 증가, 또는 산화질소 (NO) 또는 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 또는 둘 다의 농도의 증가, 또는 NO 경로의 상향조절이 바람직하다.
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 생체내 산화질소 (NO)에 대한 1차 수용체이다. sGC는 NO-의존성 및 NO-비의존성 메카니즘 둘 다를 통해 활성화될 수 있다. 이러한 활성화에 반응하여, sGC는 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP)를 2차 메신저 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP)로 전환시킨다. cGMP의 증가된 수준은 차례로 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 (PDE) 및 이온 채널을 포함한 하류 이펙터의 활성을 조정한다.
신체 내에서, NO는 아르기닌 및 산소로부터 다양한 산화질소 신타제 (NOS) 효소 및 무기 질산염의 순차적 환원에 의해 합성된다. NOS의 3가지 별개의 이소형이 확인되었다: 활성화된 대식세포에서 발견되는 유도성 NOS (iNOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기 강화에 관여하는 구성적 뉴런 NOS (nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 이완 및 혈압을 조절하는 구성적 내피 NOS (eNOS 또는 NOS III). 실험 및 임상 증거는 내인성으로 생산된 NO의 감소된 농도, 생체이용률 및/또는 그에 대한 반응성이 다수의 질환의 발생에 기여한다는 것을 나타낸다.
NO-비의존성, 헴-의존성 sGC 자극제는 다른 유형의 sGC 조정제와 비교할 때, 그의 활성에 대한 감소된 보결 헴 모이어티의 존재에 대한 결정적 의존성, NO와 조합될 때 강한 상승작용적 효소 활성화, 및 NO와 독립적으로 sGC의 직접적인 자극에 의한 cGMP의 합성의 자극을 포함한, 여러 중요한 구별되는 특징을 갖는다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 확인된 최초의 sGC 자극제였다. sGC에 대해 개선된 효력 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극제가 그 이후로 개발되었다.
NO-비의존성 방식으로 sGC를 자극하는 화합물은 이상 NO 경로를 표적화하거나 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 수 있는 질환을 표적화하는 다른 현행 대안적 요법에 비해 상당한 이점을 제공한다. sGC의 신규 자극제를 개발할 필요가 있다. 이들 화합물은 다양한 질환을 치료하는데 유용하며, 여기서 질환 또는 장애는 sGC 자극으로부터 또는 NO 또는 cGMP 또는 둘 다의 농도의 증가로부터 이익을 얻거나, 또는 NO 경로의 상향조절이 바람직한 것이다.
혈액-뇌 장벽을 가로지고 뇌를 관통할 수 있는 sGC 자극제는 중추 신경계 (CNS)의 질환의 치료를 위한 추가의 이익을 제공한다. 본원에 기재된 sGC 자극제는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 그의 능력으로 인해 CNS의 질환의 치료에 유용하다.
[배경기술이 개시된 선행기술문헌]
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no. 21, (2001. 8. 13.) pp. 6515-6518
국제출원 공개공보 제WO 2007/124854호 (공개일: 2007. 11. 8.)
Biochemistry, vol. 53, no. 1, (2013. 12. 30.) pp. 101-114
[배경기술이 개시된 선행기술문헌]
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no. 21, (2001. 8. 13.) pp. 6515-6518
국제출원 공개공보 제WO 2007/124854호 (공개일: 2007. 11. 8.)
Biochemistry, vol. 53, no. 1, (2013. 12. 30.) pp. 101-114
본 발명은 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 표 I에 도시된 것으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CNS 질환의 치료를 위한, 표 I에 도시된 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CNS 질환을 치료하는데 사용하기 위한 sGC 자극제 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태에 관한 것이며, 여기서 sGC 자극제는 표 I에 도시된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
표 I
일부 실시양태에서, CNS 질환, 건강 상태 또는 장애는 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매 (VD), 혈관 인지 장애, 혼합형 치매, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (CADASIL 또는 CADASIL 증후군), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매 (무증상 신경인지 장애 (ANI), 경도 신경인지 장애 (MND), 및 HIV-연관 치매 (HAD) (또한 AIDS 치매 복합증 [ADC] 또는 HIV 뇌병증으로 불림) 포함), 루이 소체 치매, 초로기 치매 (경도 인지 장애 또는 MCI), 녹내장, 헌팅톤병 (또는 헌팅톤 무도병, HD), 다발성 경화증 (MS), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병 (PD), 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 (진행성 핵상 마비), 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 알츠하이머병 또는 전-알츠하이머병, 경도 내지 중등도 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병으로부터 선택된 CNS 장애 또는 상태이다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 외상성 (폐쇄형 또는 개방형) 관통 두부 손상, 외상성 뇌 손상 (TBI), 뇌에 대한 비-외상성 손상 (예를 들어, 졸중 (특히, 허혈성 졸중), 동맥류, 저산소증) 또는 인지 장애, 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 유발되는 기능장애로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는, 예를 들어 전신성, 초점성, 분절성, 성적, 중간, 유전적/원발성 이상긴장증 또는 급성 이상긴장성 반응을 포함한 이상긴장증; 또는 예를 들어 급성, 만성/지연성 및 비-운동 및 레보-도파 유발 이상운동증 (LID)을 포함한 이상운동증으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는, 예를 들어 유약 X, 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 또는 소아기 붕괴성 장애를 포함한, 시냅스 가소성 및 시냅스 과정의 상대적 감소를 특징으로 하는 장애로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 신경병증성 통증이다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택된 정신과적, 정신적, 기분 또는 정동 장애이다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 화학 뇌, 레보-도파 유발 중독성 행동, 알콜중독, 마약 의존 (암페타민, 오피에이트 또는 다른 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 물질 남용으로부터 선택된다.
도 1은 야생형 (WT) 마우스 해마 절편 (중간 곡선), R6/2 마우스 해마 절편 (하부 곡선) 및 855 nM 화합물 I-5로 처리된 R6/2 마우스 해마 절편 (상부 곡선)의 장기 강화의 플롯이다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 이의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되는 것이 아니라, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 참고 문헌, 특허 또는 유사한 자료 중 1종 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
정의 및 일반적 용어
본 개시내용의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물, 예컨대 표 I의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물은 그의 유리 형태 (예를 들어, 무정형 형태, 또는 결정질 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 특정 조건 하에서, 화합물은 또한 공동-형태를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 공동-형태는 용어 다-성분 결정질 형태와 동의어이다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너들 사이의 pKa에 얼마나 큰 차이가 있는지를 결정한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화합물은 용어 "제약상 허용되는 염"이 명확하게 언급되지 않는 경우에도 제약상 허용되는 염을 포함한다.
이성질체 중 단지 1종만이 구체적으로 그려지거나 명명되는 경우에, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전이성질체 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 배위, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 입체형태)의 혼합물이 본 개시내용의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 개시내용은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 대체로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고 본원에 열거된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 요소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범주 내로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출가능성에 있어서 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (예를 들어, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F가 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 본원 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물
본 발명은 표 I의 화합물, 그의 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 및 투여 형태의 의학적 용도에 관한 것이다.
표 I
제약상 허용되는 염
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 표 I의 화합물)의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 의약에 사용된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염도 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 모든 유기 또는 무기 부분일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기를 갖는 화합물로부터 유래된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서 염은 별개의 합성 단계에서 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 산성이거나 충분히 산성인 생동배체를 함유하는 경우에, 적합한 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 염기성이거나 충분히 염기성인 생동배체를 함유하는 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조는 문헌 [Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물 이외에도, 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 사용될 수 있다.
제약 조성물, 투여 형태 및 투여 방법.
본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물 또는 "제제"로서 제제화될 수 있다.
전형적인 제제는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본원에 기재된 화합물이 제제화될 수단 및 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에게 투여되기에 안전한 것 (GRAS-일반적으로 안전한 것으로 간주되는 것)으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식된 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 다른 유형의 부형제, 예컨대 1종 이상의 완충제, 안정화제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅 (예를 들어, 장용 또는 서방성) 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제 및 약물 (즉, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 제약 제품 (즉, 약물)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본원에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화합물의 안정화된 형태, 예컨대 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화 작용제와의 복합체)은 상기 기재된 1종 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. 목적하는 정도의 순도를 갖는 화합물은 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합된다. 제제화는 생리학상 허용되는 담체와, 주위 온도에서 적절한 pH에서, 및 목적하는 정도의 순도로 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 좌우되지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 본원에 기재된 작용제가 용매 공정에 의해 형성된 고체 무정형 분산물인 경우에, 첨가제는 혼합물을 형성할 때 분무 건조 용액에 직접 첨가될 수 있고, 예컨대 첨가제는 슬러리로서 용액 중에 용해 또는 현탁된 다음에 분무 건조될 수 있다. 대안적으로, 첨가제는 최종 제제화된 제품의 형성을 돕기 위해 분무 건조 공정 후에 첨가될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 요법에 순응할 수 있도록 하는 제약 투여 형태로 제제화된다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 상이한 의학적 상태는 상이한 투여 경로를 필요로 할 수 있기 때문에, 동일한 화합물에 대해 다양한 투여 형태가 존재할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입하도록 의도된 수용액은 용액 mL당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유하여, 약 30 mL/시간의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있다. 일반적인 제안으로서, 투여되는 억제제의 초기 제약 유효량은 용량당 약 0.01-100 mg/kg, 즉 1일에 약 0.1 내지 20 mg/kg 환자 체중의 범위 내일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료 유효량 또는 제약 유효량은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이고, 질환 또는 장애 또는 1종 이상의 그의 증상을 호전시키거나 치유하거나 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
표 I 내의 화합물의 제약 조성물은 양호한 의료 관행과 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화되고 투약되고 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 진료의에게 공지된 다른 인자, 예컨대 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함한다.
용어 "예방 유효량"은 질환 또는 장애의 획득 기회를 방지하거나 실질적으로 경감시키는데, 또는 질환 또는 장애의 획득 전 그의 중증도를 감소시키거나 증상이 발생하기 전 그의 증상 중 1종 이상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다. 대략적으로, 예방적 조치는 1차 예방 (질환의 발생을 방지하기 위함) 및 2차 예방 (질환은 이미 발생하였고, 환자는 이러한 과정의 악화로부터 보호됨)으로 나뉜다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제, 및 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)TM, 플루로닉스(PLURONICS)TM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐; 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (이하 "Remington's")]에 기재되어 있다.
"제어된 약물 전달 시스템"은 약물 및 치료될 상태에 적합하도록 정확하게 제어되는 방식으로 신체에 약물을 공급하는 것이다. 주요 목적은 목적하는 기간 동안 작용 부위에서 치료 약물 농도를 달성하는 것이다. 용어 "제어 방출"은 종종 투여 형태로부터의 약물의 방출을 변형시키는 다양한 방법을 지칭하기 위해 사용된다. 이 용어는 "연장 방출", "지연 방출", "변형 방출" 또는 "지속 방출"로 표지된 제제를 포함한다. 일반적으로, 다양한 중합체 담체, 및 침식성 및 비-침식성 매트릭스를 포함한 제어 방출 시스템, 삼투 제어 장치, 다양한 저장소 장치, 장용 코팅 및 다중미립자 제어 장치를 사용하여 본원에 기재된 작용제의 제어 방출을 제공할 수 있다.
"지속-방출 제제"는 제어 방출의 가장 흔한 적용이다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (예컨대 미국 특허 번호 3,773,919에 기재된 것), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-) -3-히드록시부티르산 공중합체를 포함한다.
"즉시-방출 제제"가 또한 제조될 수 있다. 이들 제제의 목적은 약물을 가능한 한 신속하게 혈류 및 작용 부위로 제공하는 것이다. 예를 들어, 신속한 용해를 위해, 대부분의 정제는 과립으로의 신속한 붕해 및 후속적으로 미립자로의 탈응집을 겪도록 설계된다. 이는 용해 매질에 노출된 더 큰 표면적을 제공하여, 더 빠른 용해 속도를 생성한다.
본원에 기재된 작용제는 침식성 또는 비-침식성 중합체 매트릭스 제어 방출 장치 내에 혼입될 수 있다. 침식성 매트릭스는 순수한 물에서 침식성 또는 팽윤성 또는 용해성이거나, 또는 침식 또는 용해를 유발하기에 충분하게 중합체 매트릭스를 이온화시키는 산 또는 염기의 존재를 필요로 한다는 점에서 수침식성 또는 수팽윤성 또는 수용성을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉될 때, 침식성 중합체성 매트릭스는 물을 흡수하고, 본원에 기재된 작용제를 포획하는 수팽윤 겔 또는 매트릭스를 형성한다. 수팽윤 매트릭스는 사용 환경에서 점차적으로 침식되거나, 팽윤되거나, 붕해되거나 또는 용해됨으로써, 사용 환경에의 본원에 기재된 화합물의 방출을 제어한다. 이러한 수팽윤 매트릭스의 한 성분은 수팽윤성, 수침식성 또는 수용성 중합체이며, 이는 일반적으로 삼투중합체, 히드로겔 또는 수팽윤성 중합체로 기재될 수 있다. 이러한 중합체는 선형, 분지된 또는 가교된 형태일 수 있다. 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이들은 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 옥시드 단량체로부터 유래된 합성 중합체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 이들은 자연 발생 중합체, 예컨대 폴리사카라이드 (예를 들어, 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란); 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검 및 스클레라글루칸), 전분 (예를 들어 덱스트린 및 말토덱스트린), 친수성 콜로이드 (예를 들어 펙틴), 포스파티드 (예를 들어 레시틴), 알기네이트 (암모늄 알기네이트, 소듐, 포타슘 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 젤라틴, 콜라겐, 및 셀룰로스 물질의 유도체일 수 있다. 셀룰로스 물질은 에스테르-연결 또는 에테르-연결 치환기를 형성하기 위한, 사카라이드 반복 단위 상의 히드록실기의 적어도 일부분과 화합물의 반응에 의해 변형된 셀룰로스 중합체이다.
예를 들어, 셀룰로스성 에틸 셀룰로스는 사카라이드 반복 단위에 부착된 에테르 연결된 에틸 치환기를 갖는 반면, 셀룰로스성 셀룰로스 아세테이트는 에스테르 연결된 아세테이트 치환기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 침식성 매트릭스에 대한 셀룰로스 물질은 수용성 및 수침식성 셀룰로스 물질을 포함하고, 예를 들어 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 셀룰로스 물질은 다양한 등급의 저점도 (50,000 달톤 이하의 MW, 예를 들어, 다우 메토셀(Dow Methocel)™ 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY) 및 고점도 (50,000 달톤 초과의 MW, 예를 들어, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M 및 메토셀™ K 시리즈) HPMC를 포함한다. HPMC의 다른 상업적으로 입수가능한 유형은 신에츠 메톨로스 90SH 시리즈를 포함한다.
침식성 매트릭스 물질로서 유용한 다른 물질은 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 롬 아메리카, 인크.) 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸) 메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 본 발명의 작용제는 비-침식성 매트릭스 장치에 의해 투여될 수 있거나 또는 그 내에 포함될 수 있다. 이러한 장치에서, 본원에 기재된 작용제는 불활성 매트릭스에 분포된다. 작용제는 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 불활성 매트릭스에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱 (예를 들어, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈으로도 공지됨); 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세라이드를 포함한다. 이러한 장치는 추가로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000)]에 기재되어 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 작용제는 또한 삼투 제어 장치 내에 통합될 수 있다. 이러한 장치는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제를 함유하는 코어 및 코어를 둘러싸는 수투과성, 비-용해성 및 비-침식성 코팅을 일반적으로 포함하며, 이는 수성 사용 환경으로부터 코어 내로의 물의 유입을 제어하여 그 사용 환경에 대한 코어의 일부 또는 모두의 압출에 의해 약물 방출을 유발한다. 특정 실시양태에서, 코팅은 수투과성 중합체이고, 적어도 1개의 전달 포트를 갖는다. 삼투 장치의 코어는 이러한 반-투과성 막을 통해 주위 환경으로부터 물을 흡수하도록 작용하는 삼투제를 임의로 포함한다. 이 장치의 코어 내에 함유된 삼투제는 수팽윤성 친수성 중합체일 수 있거나 또는 오스마겐트로도 공지된 오스모겐일 수 있다. 오리피스 (유체정역학적 압력 헤드의 구축을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기)를 통해 장치로부터 작용제(들)를 밀어내는 압력이 장치 내에 생성된다. 삼투 제어 장치의 비제한적 예는 미국 특허 출원 일련 번호 09/495,061에 기재되어 있다.
코어에 존재하는 수팽윤성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량% (예를 들어, 10 내지 50 중량% 포함) 범위일 수 있다. 코어 물질의 비제한적 예는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 가교된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체 및 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 소수성 단량체와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 다른 물질은 부가에 의해 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체의 상호침투 네트워크를 포함하는 히드로겔을 포함하며, 그의 성분은 방금 언급된 것과 같은 친수성 및 소수성 단량체를 포함할 수 있다. 수팽윤성 친수성 중합체는 PEO, PEG, PVP, 소듐 크로스카르멜로스, HPMC, 소듐 스타치 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 그의 가교된 버전 또는 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
코어는 또한 오스모겐 (또는 오스마겐트)을 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 오스모겐의 양은 약 2 내지 약 70 중량% (예를 들어, 10 내지 50 중량% 포함) 범위일 수 있다. 전형적인 적합한 오스모겐 부류는 물을 흡수함으로써 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배를 가져올 수 있는 수용성 유기 산, 염 및 당이다. 전형적인 유용한 오스모겐은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 크실리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 오스모겐은 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 크실리톨, 염화나트륨 및 그의 조합이다.
약물 전달 속도는 코팅의 투과성 및 두께, 약물-함유 층의 삼투압, 히드로겔 층의 친수성 정도 및 장치의 표면적과 같은 인자에 의해 제어된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 코팅의 두께를 증가시키는 것이 방출 속도를 감소시킬 것이고, 또한 하기 중 임의의 것이 방출 속도를 증가시킬 것임을 인지할 것이다: 코팅의 투과성을 증가시키는 것; 히드로겔 층의 친수성을 증가시키는 것; 약물-함유 층의 삼투압을 증가시키는 것; 또는 장치의 표면적을 증가시키는 것.
특정 실시양태에서, 이러한 삼투 장치의 작동 동안 압출 유체에의 본원에 기재된 작용제의 입자의 비말동반이 바람직하다. 잘 비말동반되어야 하는 입자의 경우, 작용제 약물 형태는 입자가 정제 코어에서 침강될 기회를 갖기 전에 유체에 잘 분산된다. 이를 달성하는 하나의 수단은 압축 코어를 그의 미립자 성분으로 파괴하는 역할을 하는 붕해제를 첨가하는 것에 의한다. 표준 붕해제의 비제한적 예는 물질, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)™ CLV), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel)™), 미세결정질 규화 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브(ProSolv)™) 및 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어, Ac-Di-Sol™), 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 붕해제를 포함한다. 특정한 제제에 따라, 일부 붕해제는 다른 것보다 더 잘 작용한다. 여러 붕해제는 이들이 물에 의해 팽윤됨에 따라 겔을 형성함으로써 장치로부터의 약물 전달을 방해하는 경향이 있다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어에 들어갈 때 코어 내에서의 약물 입자의 보다 신속한 분산을 제공한다. 특정 실시양태에서, 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지, 예를 들어, 이온-교환 수지이다. 한 실시양태에서, 수지는 앰버라이트(Amberlite)™ IRP 88 (펜실베니아주 필라델피아 소재의 롬 앤드 하스로부터 입수가능함)이다. 사용될 경우 붕해제는 코어 조성물의 약 1-25% 범위의 양으로 존재한다.
삼투 장치의 또 다른 예는 삼투 캡슐이다. 캡슐 쉘 또는 캡슐 쉘의 일부는 반투과성일 수 있다. 캡슐은 본원에 기재된 작용제, 물을 흡수하여 삼투 포텐셜을 제공하는 부형제 및/또는 수팽윤성 중합체, 또는 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체에 의해 충전될 수 있다. 캡슐 코어는 또한 이것이 상기 기재된 이중층, 삼중층 또는 동심 기하구조와 유사한 이중층 또는 다층 작용제를 갖도록 만들어질 수 있다.
본 발명에 유용한 삼투 장치의 또 다른 부류는, 예를 들어, EP378404에 기재된 바와 같은 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 본원에 기재된 작용제 및 팽윤 물질, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함하고 막으로 코팅된 정제 코어를 포함하며, 이는 수성 사용 환경에서 친수성 중합체가 압출되어 작용제 밖으로 나오게 할 수 있는 구멍 또는 세공을 포함한다. 대안적으로, 막은 중합체 또는 저분자량 수용성 포로시겐을 함유할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경에서 용해되어 세공을 제공하며, 이를 통해 친수성 중합체 및 작용제가 압출될 수 있다. 포로시겐의 예는 수용성 중합체, 예컨대 HPMC, PEG 및 저분자량 화합물, 예컨대 글리세롤, 수크로스, 글루코스 및 염화나트륨이다. 추가로, 세공은 레이저 또는 다른 기계적 수단을 사용하여 코팅에 구멍을 뚫음으로써 코팅에서 형성될 수 있다. 이러한 삼투 장치 부류에서, 막 물질은 정제 코어 상에 침착된 막이 다공성이거나 수용성 포로시겐을 함유하거나 물 유입 및 약물 방출을 위한 거시적인 구멍을 보유한다면 수 투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함한 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 지속 방출 장치 부류의 실시양태는 또한, 예를 들어, EP378404에 기재된 바와 같이, 다층화될 수 있다.
본원에 기재된 작용제가, 예를 들어 WO05/011634에 기재된 바와 같이 액체 또는 오일, 예컨대 액체 비히클 제제인 경우에, 삼투 제어-방출 장치는 복합 벽으로 형성되고 액체 제제를 포함하는 소프트-겔 또는 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있으며, 여기서 벽은 캡슐의 외부 표면 위에 형성된 장벽 층, 장벽 층 위에 형성된 확장가능한 층, 및 확장가능한 층 위에 형성된 반투과성 층을 포함한다. 전달 포트는 액체 제제와 수성 사용 환경을 연결한다. 이러한 장치는, 예를 들어 US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440 및 US3995631에 기재되어 있다.
상기 추가로 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 작용제는 일반적으로 약 10μm 내지 약 2mm 범위의 크기 (예를 들어, 약 100μm 내지 1mm의 직경)인 마이크로미립자 형태로 제공될 수 있다. 이러한 다중미립자는, 예를 들어 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 또는 HPMCAS, HPMC 또는 전분과 같은 수용성 중합체로부터 형성된 캡슐에 패키징되고; 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 투여될 수 있거나; 또는 이들은 압축 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 캐플릿 또는 환제로 형성될 수 있다. 이러한 다중미립자는 임의의 공지된 공정, 예컨대 습식- 및 건식-과립화 공정, 압출/구형화, 롤러-압착, 용융-응결, 또는 시드 코어의 분무-코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 습식- 및 건식-과립화 공정에서, 본원에 기재된 작용제 및 임의적인 부형제는 과립화되어 목적하는 크기의 다중미립자를 형성할 수 있다.
작용제는, 일반적으로 계면활성제 분자의 계면 필름에 의해 안정화된 2종의 불혼화성 액체, 예컨대 오일 및 물의 열역학적으로 안정한, 등방성으로 투명한 분산액인 마이크로에멀젼 내에 혼입될 수 있다 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). 마이크로에멀젼의 제조를 위해, 계면활성제 (유화제), 보조-계면활성제 (보조-유화제), 오일 상 및 수상이 필요하다. 적합한 계면활성제는 에멀젼의 제조에 유용한 임의의 계면활성제, 예를 들어 크림의 제조에 전형적으로 사용되는 유화제를 포함한다. 보조-계면활성제 (또는 "보조-유화제")는 일반적으로 폴리글리세롤 유도체, 글리세롤 유도체 및 지방 알콜의 군으로부터 선택된다. 바람직한 유화제/보조-유화제 조합은 다음으로 이루어진 군으로부터 반드시 선택되지는 않을지라도 일반적으로 다음이다: 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트; 및 카프릴산 및 카프르산 트리글리세리드 및 올레오일 마크로골글리세리드. 수상은 물 뿐만 아니라 전형적으로, 완충제, 글루코스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (바람직하게는 보다 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 300 및 PEG 400) 및/또는 글리세롤 등을 포함하며, 반면 오일 상은 일반적으로, 예를 들어 지방산 에스테르, 변형된 식물성 오일, 실리콘 오일, 모노- 디- 및 트리글리세리드의 혼합물, PEG의 모노- 및 디-에스테르 (예를 들어, 올레오일 마크로골 글리세리드) 등을 포함할 것이다.
본원에 기재된 화합물은 제약상-허용되는 나노입자, 나노구체 및 나노캡슐 제제 내에 혼입될 수 있다 (Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). 나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현가능한 방식으로 화합물을 포획할 수 있다. 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 초미립자 (약 0.1 μm 크기)는 생체내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 설계될 수 있다 (예를 들어 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자). 이러한 입자는 선행 기술에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또 다른 실시양태이다. 화합물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예컨대 비드 상에 코팅되거나, 또는 중합체 또는 다른 분자와 공동-제제화되어 "약물 데포"를 제공함으로써, 약물이 약물의 수용액의 투여보다 더 긴 기간에 걸쳐 방출되도록 허용할 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적 제조는 미국 특허 번호 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기재되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체 물질, 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 그의 혼합물이다. 코팅은 임의로 조성물에서 제어 방출 특징을 부여하도록 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 그의 조합의 적합한 탑코트에 의해 추가로 커버될 수 있다.
제제는 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제제와 관련하여 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 치료를 필요로 하는 동물의 계 내로 화합물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 활성 작용제와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 화합물 및 다른 활성 작용제의 공동 및/또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
본원에 기재된 조성물은 치료될 질환의 중증도 및 유형에 따라 전신으로 또는 국부로, 예를 들어, 경구로 (예를 들어 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하 정제 등을 사용함), 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸, 기체, 흡입기, 네뷸라이저 등으로), 귀에 (예를 들어 점이제를 사용함), 국소로 (예를 들어 크림, 겔, 도찰제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치 등을 사용함), 안과적으로 (예를 들어 점안제, 안과용 겔, 눈 연고를 사용함), 직장으로 (예를 들어 관장제 또는 좌제를 사용함), 비강으로, 협측으로, 질내로 (예를 들어 질세정제, 자궁내 장치, 질 좌제, 질 링 또는 정제 등을 사용함), 이식된 저장소 등을 통해, 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기재된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 불쾌한 맛을 차폐시키거나 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다. 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 화합물의 제제는 이산 단위, 예컨대 정제, 환제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 제조될 수 있다. 경구 사용하도록 의도된 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 목적하는 경우에, 특정 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사가능한 형태 (예를 들어, 비경구 투여를 위함)는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사제의 제조에 유용하고, 특히 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 스팬 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 주사가능한 제제의 목적을 위해 사용될 수 있다.
유성 현탁액은 본원에 기재된 화합물을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것, 및 향미제가 첨가되어 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 저속화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직에 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
주사액 또는 마이크로에멀젼은 국부 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류 내에 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍 캐드-플러스(Deltec CADD-PLUS)™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본원에 기재된 화합물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다. 질 투여에 적합한 다른 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 귀, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 경우에, 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 하부 장관에의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과용 사용을 위해, 제약 조성물은 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하의, 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 사용을 위해, 제약 조성물은 연고, 예컨대 페트롤라툼으로 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 제제는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 오일-기재, 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 목적하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 사용하여 제조된 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유화제는 오일 및 지방 둘 다를 포함한다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 그 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본원에 기재된 화합물의 제제에 사용하기 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)™-60, 스팬(Span)™-80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 모노-스테아레이트 글리세릴 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제약 조성물은 또한 비강 에어로졸에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증분으로 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 포함)를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다.
사용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 배포를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 그 위에 용기의 내용물을 기재한 라벨이 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 본원에 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물로 제제화될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 그렇지 않은 경우에는 불활성인 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있다. 수의학 분야에서 활성 성분에 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 표 I에 도시된 것으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CNS 질환의 치료를 위한, 표 I에 도시된 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 CNS 질환을 치료하는데 사용하기 위한 sGC 자극제 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태에 관한 것이며, 여기서 sGC 자극제는 표 I에 도시된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 증가된 신경염증을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 신경염증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 신경염증을 감소시키는 방법이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 증가된 신경독성을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 신경독성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 신경독성을 감소시키는 방법이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 신경재생 장애를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 신경재생의 회복을 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 신경재생을 회복시키는 방법이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 시냅스 기능 장애를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 시냅스 기능의 회복을 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 시냅스 기능을 회복시키는 방법이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하향조절된 신경전달물질을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 신경전달물질의 정상화를 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 신경전달물질을 정상화하는 방법이다. 구체적으로, 질환은 알츠하이머병이다. 특히, 질환은 혼합형 치매이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 뇌 혈류 장애를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 뇌 혈류의 회복을 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 뇌 혈류를 회복시키는 방법이다. 구체적으로, 질환은 혈관성 치매 또는 알츠하이머병이다. 특히, 질환은 혼합형 치매이다. 다른 실시양태에서, CNS 장애는 외상성 (폐쇄성 또는 개방성, 관통 두부 손상), 외상성 뇌 손상 (TBI) 또는 비외상성 (졸중 (특히, 허혈성 졸중), 동맥류, 저산소증) 뇌 손상 또는 인지 장애, 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 유발되는 기능장애로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 증가된 신경변성을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 신경변성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 신경변성을 감소시키는 방법이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 신경보호성인 sGC 자극제이다. 특히, 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 뉴런의 보호를 필요로 하는 대상체에서 뉴런을 보호하는데 유용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 고아 통증 적응증의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다. 본 발명의 한 실시양태는 고아 통증 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표 I에 도시된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 투여함으로써 상기 대상체에서 고아 통증 적응증을 치료하는 방법이다. 특히, 고아 통증 적응증은 아세타졸아미드-반응성 근긴장증, 자가적혈구 감작 증후군, 상염색체 우성 샤르코-마리-투스병 유형 2V, 신경병증성 통증을 동반한 상염색체 우성 중간 샤르코-마리-투스병, 상염색체 열성 지대 근육 이영양증 유형 2A, 채널병증-연관 선천성 무통각증, 척수내 진통제를 필요로 하는 만성 통증, 복합 부위 통증 증후군, 복합 부위 통증 증후군 유형 1, 복합 부위 통증 증후군 유형 2, 다한증을 동반한 선천성 무통각증, 중증 지적 장애를 동반한 선천성 무통각증, 통증-저한증 증후군에 대한 선천성 둔감성, 통증성 열구를 동반한 미만성 수장족저 각피증, 가족성 삽화성 통증 증후군, 우세하게 하지 침범을 동반한 가족성 삽화성 통증 증후군, 우세하게 상체 침범을 동반한 가족성 삽화성 통증 증후군, 유전성 통증성 굳은살, 유전성 감각 및 자율 신경병증 유형 4, 유전성 감각 및 자율 신경병증 유형 5, 유전성 감각 및 자율 신경병증 유형 7, 간질성 방광염, 통증성 안와 및 전신 신경섬유종-마르파노이드 체형 증후군, 발작성 극도 통증 장애, 지속성 특발성 안면 통증, 칼파인의 정성적 또는 정량적 결함 및 톨로사-헌트 증후군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 고도 (고산)병, 뇌 소혈관 질환, 뇌 혈관염, 뇌 혈관연축, 간성 뇌병증, 모야모야, 파킨슨 연하곤란, 운동실조 모세혈관확장증, 자폐증 스펙트럼 장애, 만성 피로, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 당뇨병과 연관된 인지 장애, 다발성 경화증과 연관된 인지 장애, 폐쇄성 수면 무호흡과 연관된 인지 장애, 정신분열증과 연관된 인지 장애 (CIAS), 겸상 적혈구와 연관된 인지 장애, 뇌진탕, 망막병증, 당뇨병성 망막병증 (증식성 및 비-증식성 포함), 연하곤란, 눈 섬유증, 파브리병, 고셔병, 교모세포종, 뇌 말라리아에 의해 유발된 뇌 염증 (SoC), 감염성 질환에 의해 유발된 뇌 염증, 지적 장애, 근시성 맥락막 신생혈관화, 시신경척수염, 다발성 경화증을 동반한 신경병증성 통증, 대상포진 (대상 포진)을 동반한 신경병증성 통증, 척추 수술을 동반한 신경병증성 통증, 파킨슨 치매, 말초 및 자율 신경병증, 말초 망막 변성, 외상후 스트레스 증후군, 포진후 신경통, 수술후 치매, 증식성 유리체망막병증, 방사선 유발 뇌 섬유증, 신경근병증, 불응성 간질, 망막 정맥 폐쇄, 척수 손상, 척수성 근육 위축, 척추 아탈구, 타우병증, 및 습성 연령-관련 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다.
본 발명의 sGC 자극제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 CNS 질환은 NO의 농도의 증가 또는 cGMP의 농도의 증가 또는 둘 다, 또는 NO 경로의 상향조절이 바람직할 수 있는 CNS 질환이다.
혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있는 sGC의 자극제로서의 본원에 기재된 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 뇌에서의 sGC 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 CNS 질환, 상태 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, CNS 질환, 건강 상태 또는 장애는 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매 (VD), 혈관 인지 장애, 혼합형 치매, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (CADASIL 또는 CADASIL 증후군), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매 (무증상 신경인지 장애 (ANI), 경도 신경인지 장애 (MND), 및 HIV-연관 치매 (HAD) (또한 AIDS 치매 복합증 [ADC] 또는 HIV 뇌병증으로 불림) 포함), 루이 소체 치매, 초로기 치매 (경도 인지 장애, MCI), 녹내장, 헌팅톤병 (또는 헌팅톤 무도병, HD), 다발성 경화증 (MS) (임상적 고립성 증후군 (CIS), 재발-완화형 MS (RRMS), 원발성 진행성 MS (PPMS), 및 속발성 진행성 MS (SPMS) 포함), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병 (PD), 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 (진행성 핵상 마비), 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 질환, 건강 상태 또는 장애는 알츠하이머병 또는 전-알츠하이머병, 경도 내지 중등도 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병으로부터 선택된 CNS 장애 또는 상태이다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 외상성 (폐쇄성 또는 개방성) 관통 두부 손상, 예를 들어 뇌진탕 및 만성 외상성 뇌병증 (CTE)을 포함한 외상성 뇌 손상 (TBI), 뇌에 대한 비-외상성 손상 (예를 들어, 졸중 (특히, 허혈성 졸중), 동맥류, 저산소증) 또는 인지 장애, 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 유발되는 기능장애로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는, 예를 들어 전신, 초점성, 분절성, 성적, 중간, 유전성/원발성 이상긴장증 또는 급성 이상긴장성 반응을 포함한 이상긴장증; 또는 예를 들어 급성, 만성/지연성, 및 비-운동 및 레보-도파 유발 이상운동증 (LID)을 포함한 이상운동증으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 질환 또는 장애는, 예를 들어 유약 X, 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 또는 소아기 붕괴성 장애를 포함한, 시냅스 가소성 및 시냅스 과정의 상대적 감소를 특징으로 하는 장애로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 신경병증성 통증이다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택된 정신과적, 정신적, 기분 또는 정동 장애이다.
추가 실시양태에서, CNS 장애는 연령-연관 기억 장애, 혼합형 치매, 수면 각성 장애 및 스네든 증후군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 질환 또는 상태는 급성 통증, 중추성 통증 증후군, 화학요법 유발 신경병증 및 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통, 염증성 통증, 신경병증성 통증, CNS 질환과 연관된 신경병증성 통증, 통증성 당뇨병성 말초 신경병증, 수술후 통증, 긴장성 통증 및 내장통으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, CNS 장애는 화학 뇌, 레보-도파 유발 중독성 행동, 알콜중독, 마약 의존 (암페타민, 오피에이트 또는 다른 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 물질 남용으로부터 선택된다.
용어 "질환", "장애", "건강 상태" 및 "상태"는 CNS의 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 의학적 또는 병리학적 상태 또는 달리 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 수 있는 CNS의 질환을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들어 조류, 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 구체적으로 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함한 "포유동물", 및 보다 구체적으로 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한 상기 질환, 상태 및 장애 중 하나의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환, 상태 및 장애 중 하나를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나의 치료를 필요로 하는 대상체서 이들 질환, 상태 및 장애 중 하나의 치료에 있어서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 시험관내 또는 생체외 샘플을 지칭하고, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 그의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 림프액, 안구 유체, 유리체 체액, 뇌척수액 (CSF) 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.
장애 또는 질환과 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 원인 및/또는 효과를 완화 또는 제거하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 치료제, 예컨대 표 I의 화합물 또는 그의 조성물 또는 투여 형태)의 투여로부터 유발되는, sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 상기 상태의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전 (즉, 상태를 "치유" 없이 "관리"하는 것)을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 질환의 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 다에 의한 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태 또는 NO 경로의 상향조절로부터 이익을 얻을 질환의 진행의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 출현을 사전에 막거나 방지하기 위해 의약을 투여하는 것을 지칭한다. 의학 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "예방하다"가 절대 용어가 아니라는 것을 인식한다. 의학 기술분야에서, 이는 상태 또는 상태의 증상의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 감소시키기 위한 예방적 약물 투여를 지칭하는 것으로 이해되며, 본 개시내용에서 의도하는 의미가 그것이다. 관련 기술분야의 표준 문헌인 [The Physician's Desk Reference]는 용어 "예방하다"를 수백회 사용한다. 그 안에서 사용된, 장애 또는 질환과 관련한 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애 그 자체가 완전히 나타나기 전에 또는 장애가 진단되기 전에 질환 또는 장애의 원인, 효과, 증상 또는 진행을 막는 것을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 sGC, cGMP 및/또는 NO 관련 질환, 장애 또는 증상 발생에 대한 소인 (예를 들어, 유전적 소인)을 갖는 환자, 특히 인간에 대한 예방적 또는 "선제적" 조치이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 sGC, cGMP 또는 NO 관련 질환, 장애 또는 증상이 발생할 위험이 있게 하는 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 환자, 특히 인간에 대한 예방적 또는 "선제적" 조치이다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 반려 동물, 외래 동물 및 가축, 예를 들어, 비제한적으로, 개, 고양이, 마우스, 래트, 햄스터, 저빌, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소의 수의학적 치료에 또한 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플과 표 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 조성물 또는 투여 형태를 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 sGC 활성을 자극하는 방법을 제공한다. 생물학적 샘플에서의 sGC 자극제의 용도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 비제한적으로, 생물학적 검정 및 생물학적 표본 저장을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 sGC, cGMP 및/또는 NO에 의해 매개, 조절되거나 또는 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다.
조합 요법
본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 조합 요법에 사용될 수 있다. 활성제가 개별 투여 제제로 존재하는 1종 초과의 활성제에 의한 조합 치료의 경우, 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가로, 하나의 요소의 투여는 다른 작용제의 투여 전에, 그와 공동으로, 또는 그 후에 이루어질 수 있다.
다른 작용제와 함께 "공-투여"되는 경우에, 예를 들어 또 다른 의약과 함께 공-투여되는 경우에, 제2 작용제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 좌우될 것이다. 승인된 작용제에 대해 적합한 투여량은 공지되어 있고, 대상체의 상태, 치료될 상태(들)의 유형 및 사용될 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 통상의 기술자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 나타내어지지 않은 경우에는, 유효량이 가정될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 대상체에게 약 0.01 내지 약 10,000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 5000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 3000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 500 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 300 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
"조합 요법"이 사용되는 경우에, 유효량은 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제1 양, 및 추가의 적합한 치료제의 제2 양을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 각각 유효량으로 (즉, 각각 단독으로 투여된다면 치료상 유효할 양으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양 (치료량 미만 용량)으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 표 I의 화합물은 유효량으로 투여될 수 있으며, 반면 추가의 치료제는 치료량 미만 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 표 I의 화합물은 치료량 미만 용량으로 투여될 수 있으며, 반면 추가의 치료제, 예를 들어 적합한 암-치료제는 유효량으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조합" 또는 "공-투여"는 1종 초과의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어의 사용은 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
공-투여는 본질적으로 동시 방식으로, 예컨대 단일 제약 조성물, 예를 들어 고정된 제1 및 제2 양의 비를 갖는 캡슐 또는 정제로서, 또는 각각에 대해 다수의 별개의 캡슐 또는 정제로서, 제1 및 제2 양의 화합물을 투여하는 것을 포괄한다. 추가로, 이러한 공 투여는 또한 어떠한 순서이든 순차적 방식으로 각각의 화합물을 사용하는 것을 포괄한다. 공-투여가 제1 양의 표 I의 화합물 및 제2 양의 추가의 치료제의 별개의 투여를 수반하는 경우에, 화합물은 목적하는 치료 효과를 갖기 위해 충분히 근접한 시간에 투여된다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 발생시킬 수 있는 각각의 투여 사이의 시간 기간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있고, 이는 각각의 화합물의 특성, 예컨대 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 표 I의 화합물 및 제2 치료제는 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 약 1시간 이내 또는 서로 약 30분 이내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 기재된 화합물)은 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 항암제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 또는 그와 병용으로, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 대상체에게 투여될 수 있다.
개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여되는, 표 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
(1) 내피-유래 방출 인자 (EDRF) 또는 NO 기체.
(2) NO 공여자, 예컨대 니트로소티올, 니트라이트, 시드논이민, NONO에이트, N-니트로사민, N-히드록실 니트로사민, 니트로시민, 니트로티로신, 디아제틴 디옥시드, 옥사트리아졸 5-이민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 히드록시우레아 또는 푸록산. 이들 유형의 화합물의 일부 예는 하기를 포함한다: 글리세롤의 니트레이트 에스테르인 글리세릴 트리니트레이트 (또한 GTN, 니트로글리세린 및 트리니트로글리세린으로 공지됨); 산화질소 분자가 철 금속에 배위되어 사각 쌍뿔형 착물을 형성하는 소듐 니트로프루시드 (SNP); 모르폴린 및 시드논이민의 조합에 의해 형성되는 쯔비터이온성 화합물인 3-모르폴리노시드논이민 (SIN-1); 니트로소티올 관능기를 갖는 N-아세틸화 아미노산 유도체인 S-니트로소-N-아세틸페니실라민 (SNAP); 디에틸렌트리아민에 공유 연결된 산화질소 화합물인 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO); 아세틸 살리실산의 m-니트록시메틸 페닐 에스테르. 이들 부류의 NO 공여자 중 일부의 보다 구체적인 예는 하기를 포함한다: 전형적 니트로혈관확장제, 예컨대 니트로글리세린, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트 및 니코란딜을 포함한, 유기 니트레이트 및 니트라이트 에스테르; 이소소르비드 (딜라트레이트(Dilatrate)®-SR, 임듈(Imdur)®, 이스모(Ismo)®, 이소르딜(Isordil)®, 이소르딜®, 티트라도스(Titradose)®, 모노켓(Monoket)®), 3-모르폴리노시드논이민; 린시도민 클로로히드레이트 ("SIN-1"); S-니트로소-N-아세틸페니실라민 ("SNAP"); S-니트로소글루타티온 (GSNO), 소듐 니트로프루시드, S-니트로소글루타티온 모노-에틸-에스테르 (GSNO-에스테르), 6-(2-히드록시-1-메틸-니트로소히드라지노)-N-메틸-1-헥산아민 또는 디에틸아민 NONO에이트.
(3) cGMP 농도를 증진시키는 다른 물질, 예컨대 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 및 페닐 히드라진 유도체.
(4) 산화질소 신타제 기질: 예를 들어, N-히드록시구아니딘 기재 유사체, 예컨대 N[G]-히드록시-L-아르기닌 (NOHA), 1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘 및 PR5 (1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘); L-아르기닌 유도체 (예컨대 호모-Arg, 호모-NOHA, N-tert-부틸옥시- 및 N-(3-메틸-2-부테닐)옥시-L-아르기닌, 카나바닌, 엡실론 구아니딘-카프로산, 아그마틴, 히드록실-아그마틴 및 L-티로실-L-아르기닌); N-알킬-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-시클로프로필-N'-히드록시구아니딘 및 N-부틸-N'-히드록시구아니딘), N-아릴-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-페닐-N'-히드록시구아니딘 및 -F, -Cl, -메틸, -OH 치환기를 각각 보유하는 그의 파라-치환된 유도체); 구아니딘 유도체, 예컨대 3-(트리플루오로메틸) 프로필구아니딘.
(5) eNOS 전사를 증진시키는 화합물.
(6) 하기를 비제한적으로 포함한, NO 비의존성 헴-비의존성 sGC 활성화제:
BAY 58-2667 (특허 공개 DE19943635에 기재됨)
HMR-1766 (특허 공개 WO2000002851에 기재된 아타시구아트 소듐)
S 3448 (2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (특허 공개 DE19830430 및 WO2000002851에 기재됨)
HMR-1069 (사노피-아벤티스).
(7) 하기를 포함하나 이제 제한되지는 않는, 헴-의존성, NO-비의존성 sGC 자극제:
YC-1 (특허 공개 EP667345 및 DE19744026 참조)
리오시구아트 (BAY 63-2521, 아뎀파스(Adempas)®, DE19834044에 기재됨)
넬리시구아트 (BAY 60-4552, WO 2003095451에 기재됨)
베리시구아트 (BAY 1021189)
BAY 41-2272 (DE19834047 및 DE19942809에 기재됨)
BAY 41-8543 (DE19834044에 기재됨):
에트리시구아트 (WO 2003086407에 기재됨)
CFM-1571 (특허 공개 WO2000027394에 기재됨)
A-344905, 그의 아크릴아미드 유사체 A-350619 및 아미노피리미딘 유사체 A-778935
및 공개 US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) 중 하나에 기재된 다른 sGC 자극제 및 문헌 [Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663]에 기재된 다른 화합물.
(8) cGMP의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대:
PDE5 억제제, 예컨대, 예를 들어, 실데나필 (비아그라(Viagra)®) 및 관련된 작용제, 예컨대 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트 (레바티오(Revatio)®), 타달라필 (시알리스(Cialis)® 또는 애드서카(Adcirca)®), 바르데나필 (레비트라(Levitra)®) 및 우데나필; 알프로스타딜; 디피리다몰 및 PF-00489791;
PDE9 억제제, 예컨대, 예를 들어, PF-04447943; 및
PDE10 억제제, 예컨대, 예를 들어, PF-02545920 (PF-10).
(9) 하기 유형의 칼슘 채널 차단제:
디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암도디핀 (노바스크(Norvasc)®), 아라니디핀 (사프레스타(Sapresta)®), 아젤니디핀 (칼블록(Calblock)®), 바르니디핀 (히포카(HypoCa)®), 베니디핀 (코니엘(Coniel)®), 실니디핀 (아텔렉(Atelec)®, 시나롱(Cinalong)®, 시스카드(Siscard)®), 클레비디핀 (클레비프렉스(Cleviprex)®), 딜티아젬, 에포니디핀 (란델(Landel)®), 펠로디핀 (플렌딜(Plendil)®), 라시디핀 (모텐스(Motens)®, 라시필(Lacipil)®), 레르카니디핀 (자니딥(Zanidip)®), 만니디핀 (칼스로트(Calslot)®, 마디핀(Madipine)®), 니카르디핀 (카르덴(Cardene)®, 카르덴 SR(Carden SR)®), 니페디핀 (프로카르디아(Procardia)®, 아달라트(Adalat)®), 닐바디핀 (니바딜(Nivadil)®), 니모디핀 (니모톱(Nimotop)®), 니솔디핀 (베이미카드(Baymycard)®, 술라르(Sular)®, 시스코(Syscor)®), 니트렌디핀 (카디프(Cardif)®, 니트레핀(Nitrepin)®, 베이로텐신(Baylotensin)®), 프라니디핀 (아칼라스(Acalas)®), 이스라디핀 (로미르(Lomir)®);
페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (칼란(Calan®), 이솝틴(Isoptin)®)
및 갈로파밀 (프로코룸(Procorum®), D600);
벤조티아제핀, 예컨대 딜티아젬 (카르디젬(Cardizem)®)
비선택적 칼슘 채널 억제제, 예컨대 미베프라딜, 베프리딜, 플루스피릴렌 및 펜딜린.
(10) 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA), 예컨대 이중 (ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄 (트라클리어(Tracleer)®), 시탁센탄 (텔린(Thelin)®) 또는 암브리센탄 (레타이리스(Letairis)®).
(11) 프로스타시클린 유도체 또는 유사체, 예컨대 프로스타시클린 (프로스타글란딘 I2), 에포프로스테놀 (합성 프로스타시클린, 플로란(Flolan)®), 트레프로스티닐 (레모듈린(Remodulin)®), 일로프로스트 (일로메딘(Ilomedin)®), 일로프로스트 (벤타비스(Ventavis)®); 및 개발 중인 레모듈린®의 경구 및 흡입용 형태.
(12) 항고지혈증제, 예컨대 하기 유형:
담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스틸란, 콜레세벨람 또는 세벨라머;
스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴;
콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브;
다른 지질 강하제, 예컨대 이코사펜트 에틸 에스테르, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 레듀콜;
피브린산 유도체, 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 겜피브로질, 로니피브레이트, 비니피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트;
니코틴산 유도체, 예컨대 아시피목스 및 니아신;
스타틴, 니아신 및 장 콜레스테롤 흡수-억제 보충제 (에제티미브 등) 및 피브레이트의 조합; 및
항혈소판 요법, 예컨대 클로피도그렐 비술페이트.
(13) 항응고제, 예컨대 하기 유형:
쿠마린 (비타민 K 길항제), 예컨대 와파린 (쿠마딘(Coumadin)®), 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬 및 페닌디온;
헤파린 및 유도체, 예컨대 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스;
직접 트롬빈 억제제, 예컨대 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘, 다비가트란 및 크시멜라가트란 (엑산타(Exanta)®); 및
혈병 용해 및 동맥 비차단을 위해 사용되는 조직-플라스미노겐 활성화제, 예컨대 알테플라제.
(14) 항혈소판 약물 예컨대, 예를 들어 토피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰 및 아스피린.
(15) ACE 억제제, 예를 들어 하기 유형:
술프히드릴-함유 작용제, 예컨대 캅토프릴 (카포텐(Capoten)®) 및 조페노프릴;
디카르복실레이트-함유 작용제, 예컨대 에날라프릴 (바소텍(Vasotec)/레니텍(Renitec)®), 라미프릴 (알타스(Altace)®/트리타스(Tritace)®/라마스(Ramace)®/라미윈(Ramiwin)®), 퀴나프릴 (아큐프릴(Accupril)®), 페린도프릴 (커버실(Coversyl)®/아세온(Aceon)®), 리시노프릴 (리소두르(Lisodur)®/로프릴(Lopril)®/노바텍(Novatec)®/프리니빌(Prinivil)®/제스트릴(Zestril)®) 및 베나제프릴 (로텐신(Lotensin)®);
포스포네이트-함유 작용제, 예컨대 포시노프릴;
자연 발생 ACE 억제제, 예컨대 유제품, 특히 발효유의 섭취 후에 자연 발생하는 카세인 및 유청의 분해 산물인 카소키닌 및 락토키닌;
ACE-억제 및 항고혈압 기능을 또한 갖는, 프로바이오틱 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus)에 의해 생산되거나 또는 카세인으로부터 유래된 락토트리펩티드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro;
다른 ACE 억제제, 예컨대 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 모엑시프릴 및 피라프릴.
(16) 보충적 산소 요법.
(17) 베타 차단제, 예컨대 하기 유형:
비-선택적 작용제, 예컨대 알프레놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 옥스프레놀롤, 아세부톨롤, 소탈롤, 메핀돌롤, 셀리프롤롤, 아로티놀롤, 테르타톨롤, 아모술랄롤, 니프라딜롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤;
β1-선택적 작용제, 예컨대 세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 도부타민 히드로클로라이드, 이르소글라딘 말레에이트, 카르베딜롤, 탈리놀롤, 에스몰롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤; 및
β2-선택적 작용제, 예컨대 부탁사민.
(18) 항부정맥제, 예컨대 하기 유형:
제I형 (나트륨 채널 차단제), 예컨대 퀴니딘, 리도카인, 페니토인, 프로파페논;
제III형 (칼륨 채널 차단제), 예컨대 아미오다론, 도페틸리드 및 소탈롤; 및
제V형, 예컨대 아데노신 및 디곡신.
(19) 이뇨제, 예컨대 티아지드 이뇨제, 예를 들어 클로로티아지드, 클로르탈리돈 및 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 시클로펜티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 퀴네타존, 크시파미드, 메톨라존, 인다파미드, 시클레타닌; 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 및 토라세미드; 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 아밀로리드, 스피로노락톤, 칸레노에이트 포타슘, 에플레레논 및 트리암테렌; 이들 작용제의 조합; 다른 이뇨제, 예컨대 아세타졸아미드 및 카르페리티드.
(20) 직접-작용 혈관확장제, 예컨대 히드랄라진 히드로클로라이드, 디아족시드, 소듐 니트로프루시드, 카드랄라진; 다른 혈관확장제, 예컨대 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 5-모노니트레이트.
(21) 외인성 혈관확장제, 예컨대 아데노카드(Adenocard)® 및 알파 차단제.
(22) 알파-1-아드레날린수용체 길항제, 예컨대 프라조신, 인도라민, 우라피딜, 부나조신, 테라조신 및 독사조신; 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 에탄올, 히스타민-유도제, 테트라히드로칸나비놀 (THC) 및 파파베린.
(23) 하기 유형의 기관지확장제:
단기 작용 β2 효능제, 예컨대 살부타몰 또는 알부테롤 (벤토린(Ventolin)®) 및 테르부탈린;
장기 작용 β2 효능제 (LABA), 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤;
항콜린제, 예컨대 이프라트로피움 및 티오트로피움; 및
테오필린, 기관지확장제 및 포스포디에스테라제 억제제.
(24) 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손, 플루니솔리드, 히드로코르티손 및 코르티코스테로이드 유사체, 예컨대 부데소니드.
(25) 식이성 보충제, 예컨대, 예를 들어 오메가-3 오일; 폴산, 니아신, 아연, 구리, 한국산 홍삼 뿌리, 은행나무, 소나무 목피, 트리블러스 테레스트리스(Tribulus terrestris), 아르기닌, 아베나 사티바(Avena sativa), 삼지구엽초, 마카 뿌리, 무이라 푸아마, 톱야자, 및 스웨디시 꽃 화분; 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K2; 테스토스테론 보충제, 테스토스테론 경피 패치; 조락셀, 날트렉손, 브레멜라노티드 및 멜라노탄 II.
(26) PGD2 수용체 길항제.
(27) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 (시클로스포린 A, 산디뮨(Sandimmune)®, 네오랄(Neoral)®), 타크롤리무스 (FK-506, 프로그라프(Prograf)®), 라파마이신 (시롤리무스(Sirolimus)®, 라파뮨(Rapamune)®) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®).
(28) 비-스테로이드성 항천식제, 예컨대 β2-효능제, 예컨대 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 살메테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤; β2-효능제-코르티코스테로이드 조합, 예컨대 살메테롤-플루티카손 (애드베어(Advair)®), 포르모테롤-부데소니드 (심비코르트(Symbicort)®), 테오필린, 크로몰린, 크로몰린 소듐, 네도크로밀, 아트로핀, 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드 및 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY1005).
(29) 비스테로이드 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체, 예컨대 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락; 페남산 유도체, 예컨대 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산; 비페닐카르복실산 유도체, 예컨대 디플루니살 및 플루페니살; 옥시캄, 예컨대 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸; 살리실레이트, 예컨대 아세틸 살리실산 및 술파살라진; 및 피라졸론, 예컨대 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존.
(30) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)®), 발데콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브; 오피오이드 진통제, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신.
(31) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체; 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드 및 톨라자미드; 비구아니드, 예컨대 메트포르민 (글루코파지(Glucophage)®); α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스, 에팔레스타트, 보글리보스, 미글리톨; 티아졸리디논 화합물, 예컨대 로시글리타존 (아반디아(Avandia)®), 트로글리타존 (레줄린(Rezulin)®), 시글리타존, 피오글리타존 (악토스(Actos)®) 및 엔글리타존; 인슐린 감작제, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 레파글리니드, 나테글리니드 및 미티글리니드; 인크레틴 모방체, 예컨대 엑사나티드 및 리라글루티드; 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드; 비오틴과 임의로 조합되는 글루코스 저하제, 예컨대 크로뮴 피콜리네이트; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 리나글립틴.
(32) HDL 콜레스테롤-증가 작용제, 예컨대 아나세트라피브 및 달세트라피브.
(33) 항비만 약물, 예컨대 메탐페타민 히드로클로라이드, 암페프라몬 히드로클로라이드 (테누에이트(Tenuate)®), 펜테르민 (이오나민(Ionamin)®), 벤즈페타민 히드로클로라이드 (디드렉스(Didrex)®), 펜디메트라진 타르트레이트 (본트릴(Bontril)®, 프리루-2(Prelu-2)®, 플레진(Plegine)®), 마진돌 (사노렉스(Sanorex)®), 오를리스타트 (제니칼(Xenical)®), 시부트라민 히드로클로라이드 1수화물 (메리디아(Meridia)®, 리덕틸(Reductil)®), 리모나반트 (아콤플리아(Acomplia)®), 암페프라몬, 크로뮴 피콜리네이트; 조합, 예컨대 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, 살메테롤, 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트; 로르카세린 히드로클로라이드, 펜테르민/토피라메이트, 세틸리스타트, 엑세나티드, 리라글루티드, 메트포르민 히드로클로라이드, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트레렙틴, 오비네피티드, P-57AS3, PSN-821, 살메테롤 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 텅스텐산나트륨, 소마트로핀 (재조합체), 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니사미드, 벨로라닙 헤미옥살레이트, 인슐리노트로핀, 레스베라트롤, 소베티로메, 테트라히드로칸나비바린 및 베타-라파콘.
(34) 안지오텐신 수용체 차단제, 예컨대 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사란, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르트란, 메독소밀, 아질사르탄 및 메독소밀.
(35) 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌 헤미푸마레이트.
(36) 중추 작용 알파-2-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 메틸도파, 클로니딘 및 구안파신.
(37) 아드레날린성 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 및 구아나드렐.
(38) 이미다졸린 I-1 수용체 효능제, 예컨대 릴메니딘 디히드로겐 포스페이트 및 목소니딘 히드로클로라이드 수화물.
(39) 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논.
(40) 칼륨 채널 활성화제, 예컨대 피나시딜.
(41) 도파민 D1 효능제, 예컨대 페놀도팜 메실레이트; 다른 도파민 효능제, 예컨대 이보파민, 도펙사민 및 도카르파민.
(42) 5-HT2 길항제, 예컨대 케탄세린.
(43) 바소프레신 길항제, 예컨대 톨밥탄.
(44) 칼슘 채널 증감제, 예컨대 레보시멘단 또는 활성화제, 예컨대 니코란딜.
(45) PDE-3 억제제, 예컨대 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 베스나리논, 피모벤단 및 올프리논.
(46) 아데닐레이트 시클라제 활성화제, 예컨대 콜포르신 다로페이트 히드로클로라이드.
(47) 양성 수축촉진제, 예컨대 디곡신 및 메틸디곡신; 대사 강심제, 예컨대 우비데카레논; 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 예컨대 네시리티드.
(48) 발기 기능장애의 치료를 위해 사용되는 약물, 예컨대 알프로스타딜, 아비프타딜 및 펜톨아민 메실레이트.
(49) 메트암페타민 히드로클로라이드 (데속신(Desoxyn)®), 암페프라몬 히드로클로라이드 (테누에이트(Tenuate)®), 펜테르민 (이오나민(Ionamin)®), 벤즈페타민 히드로클로라이드 (디드렉스(Didrex)®), 펜디메트라진 히드로클로라이드 (본트릴(Bontril)®, 프리루-2(Prelu-2)®, 플레진(Plegine)®), 마진돌 (사노렉스(Sanorex)®) 및 오를리스타트 (제니칼(Xenical)®)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 비만의 치료에 사용되는 약물.
(50) 알츠하이머병 및 치매의 치료에 사용되는 약물, 예컨대 하기 유형:
갈란타민 (라자다인(Razadyne)®), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)®), 도네페질 (아리셉트(Aricept)®) 및 타크린 (코그넥스(Cognex)®)을 포함하는 아세틸 콜린에스테라제 억제제;
NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)®); 및
옥시도리덕타제 억제제, 예컨대 이데베논.
(51) 정신과 의약, 예컨대 하기 유형:
지프라시돈 (게오돈(Geodon)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)™), 발프로에이트;
도파민 D4 수용체 길항제, 예컨대 클로자핀;
도파민 D2 수용체 길항제, 예컨대 네모나프리드;
혼합 도파민 D1/D2 수용체 길항제, 예컨대 주클로펜틱솔;
GABA A 수용체 조정제, 예컨대 카르바마제핀;
나트륨 채널 억제제, 예컨대 라모트리진;
모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 모클로베미드 및 인델록사진;
피마반세린, 페로스피론; 및
PDE4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트.
(52) 운동 장애 또는 증상의 치료에 사용되는 약물, 예컨대 하기 유형:
카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 엔타카폰;
모노아민 옥시다제 B 억제제, 예컨대 셀레길린;
도파민 수용체 조정제, 예컨대 레보도파;
도파민 D3 수용체 효능제, 예컨대 프라미펙솔;
데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파;
다른 도파민 수용체 효능제, 예컨대 페르골리드, 로피니롤, 카베르골린;
리티고니드, 이스트라데필린, 탈리펙솔; 조니사미드 및 사피나미드; 및
시냅스 소포성 아민 수송체 억제제, 예컨대 테트라베나진.
(53) 기분 장애 또는 정동 장애 또는 OCD의 치료를 위해 사용되는 약물, 예컨대 하기 유형:
삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)®), 데시프라민 (노르프라민(Norpramin)®), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)®), 아목사핀 (아센딘(Asendin)®), 노르트립틸린 및 클로미프라민;
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 파록세틴 (팍실(Paxil)®), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)®), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)®) 및 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)®);
독세핀 (시네콴(Sinequan)®), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)®) 및 아고멜라틴;
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 벤라팍신, 레복세틴 및 아토목세틴; 도파민성 항우울제, 예컨대 부프로피온 및 아미넵틴.
(54) 시냅스 가소성의 증진을 위한 약물, 예컨대 하기 유형:
니코틴성 수용체 길항제, 예컨대 메카밀아민; 및
혼합 5-HT, 도파민 및 노르에피네프린 수용체 효능제, 예컨대 루라시돈.
(55) ADHD의 치료에 사용되는 약물, 예컨대 암페타민; 5-HT 수용체 조정제, 예컨대 보르티옥세틴 및 알파-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 클로니딘.
(56) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예컨대 사쿠비트릴, 오마파트릴라트; 및
(57) 메틸렌 블루 (MB).
키트
본원에 기재된 화합물 및 제약 제제는 키트에 함유될 수 있다. 키트는, 개별적으로 각각 포장되거나 또는 제제화된 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량, 또는 조합되어 포장되거나 또는 제제화된 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 따라서, 1종 이상의 작용제는 제1 용기 내에 존재할 수 있고, 키트는 임의로 1종 이상의 작용제를 제2 용기 내에 포함할 수 있다. 용기 또는 용기들은 포장 내에 배치되고, 포장은 임의로 투여 또는 투여량 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 작용제 뿐만 아니라 희석제를 투여하기 위한 추가의 구성요소, 예컨대 시린지 또는 다른 수단, 또는 제제를 위한 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 용기 또는 포장. 키트는 임의로 (예를 들어 본원에 기재된 질환 및 장애 중 1종 이상을 예방 또는 치료하는) 본원에 기재된 방법 중 1종 이상에서 제약 조성물을 사용하는 방법을 기재한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 임의로 공동 요법 용도를 위한 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 작용제, 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함할 수 있다. 키트에 함유된, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 동일한 제약 조성물로 임의로 조합될 수 있다.
키트는 제약 조성물을 함유하는 용기 또는 포장을 포함하고 또한 분할된 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 용기는, 예를 들어, 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백 (예를 들어, 상이한 용기 내로의 배치를 위한 정제의 "리필"을 수용하기 위함), 또는 치료 스케줄에 따라 팩을 압출하기 위한 개별 용량이 담긴 블리스터 팩일 수 있다. 1개 초과의 용기가 단일 패키지에서 함께 사용되어 단일 투여 형태로 시판될 수 있다는 것이 실행가능하다. 예를 들어, 정제는 병에 함유될 수 있으며 이는 다시 박스 내에 함유된다.
키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안, 플라스틱 호일에 함요부가 형성된다. 함요부는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나 또는 포장되는 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하기 위한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 함요부에 적절히 배치되고 비교적 강성인 물질의 시트는 함요부가 형성된 방향으로부터 대향하는 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은, 목적하는 경우에, 플라스틱 호일과 시트 사이의 함요부에 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 함요부 상에 압력을 수동 적용하여 그에 의해 개구부가 함요부 위치의 시트에 형성되게 함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 떼어낼 수 있게 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 떼내어질 수 있다.
의약을 취할 때에 관하여 의사, 약사 또는 대상체에게 정보 및/또는 지침이 담긴 서면 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 개별 조성물을 함유할 때, 키트의 1종 이상의 조성물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 키트의 또 다른 또는 추가의 조성물의 1일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다. 키트는 그의 의도된 사용 순서대로 한번에 1개씩 1일 용량을 분배하도록 설계된 분배기의 형태를 취할 수 있다. 분배기는 요법에 대한 준수를 추가로 용이하게 하기 위해, 기억 보조물을 구비할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배되어 있는 1일 용량의 번호를 나타내는 기계적 카운터이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어, 마지막 1일 용량이 취해진 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 취해질 날짜를 상기시키는 액정 판독 또는 가청 리마인더 신호와 커플링된 배터리-작동형 마이크로-칩 메모리이다.
실시예
실시예에 제공된 모든 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 모든 약어, 기호 및 규정은 현대 과학 문헌에서 사용되는 것과 일치한다. 예를 들어, 문헌 [Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 본원에 기재된 화합물은 다음 문헌에 따라 제조하였다: [Roberts et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 6515-6518 (2011))].
실시예 1: 화합물 합성
중간체 1 (1-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴):
표제 화합물을 2 단계로 합성하였다.
단계 1: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
시안화아연(II) (1.0 g, 8.6 mmol) 및 2-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.4 g, 5.7 mmol)을 주위 온도에서 DMF (40 mL) 중에 혼합하고, 질소의 스트림을 용액을 통해 5분 동안 버블링하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2) (0.33 g, 0.40 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응물을 양성 질소 분위기 하에 유지하고, 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 셀라이트(Celite)® 상으로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (20에서 70% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (0.51 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ (ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H).
단계 2: 1-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM/THF (1:1, 4.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.19 g, 0.72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) (0.14 mL, 0.72 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 THF (4.0 mL) 중 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (0.09 g, 0.72 mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (0.08 g, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (25에서 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (89 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ (ppm) 8.81 (s, 2 H), 8.72 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H).
하기 관련 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법 (Roberts, L. R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6515-6518)에 따라 합성하였다.
1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴;
8-(2-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴;
7-(2-플루오로벤질)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카르보니트릴;
1-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴;
1-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴; 및
1-(2-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴.
화합물 I-1
이 화합물을 일반적 절차 A에 의해 합성하였다:
무수 에탄올 (3.0 mL) (주: 용매로서 무수 메탄올을 또한 사용할 수 있음) 중 1-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 1, 85 mg, 0.34 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (0.10 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 3일 동안 및 이어서 60℃에서 1일간 교반한 후, 출발 물질의 완전한 소멸이 관찰되었다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 DCM (5.0 mL)에 녹이고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.05 mL, 0.34 mmol)을 적가하였다. 반응물을 아미드라존 중간체의 완전한 소모까지 주위 온도에서 교반하였다. 톨루엔 (5.0 mL)을 첨가하고, 이어서 포스포릴 트리클로라이드 (0.10 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다.
생성된 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 붓고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (30에서 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (74 mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ (ppm) 14.5 (br s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.83 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H).
화합물 I-2
일반적 절차 A에 따라 백색 고체 (54 mg, 40% 수율)로서 합성하였다. 반응 조건 (예컨대 시약 비, 온도 및 반응 시간)은 필요에 따라 변형시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (app. t, 1 H), 5.90 (s, 2 H).
화합물 I-3
일반적 절차 A에 따라 백색 고체 (85 mg, 58% 수율)로서 합성하였다. 반응 조건 (예컨대 시약 비, 온도 및 반응 시간)은 필요에 따라 변형시켰다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ (ppm) 9.29 - 9.35 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 6.92 - 7.11 (m, 4 H), 4.35 (d, 2 H).
화합물 I-4
일반적 절차 A에 따라 백색 고체 (34 mg, 58% 수율)로서 합성하였다. 반응 조건 (예컨대 시약 비, 온도 및 반응 시간)은 필요에 따라 변형시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.6 (br s, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
화합물 I-5
문헌 방법 (Roberts, L. R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6515-6518)에 따라 황갈색 고체 (800 mg)로서 합성하였다. 반응 조건 (예컨대 시약 비, 온도 및 반응 시간)은 필요에 따라 변형시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.60 (s, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H) 7.99 (d, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H).
화합물 I-6
일반적 절차 A에 따라 황색 고체 (12 mg, 24% 수율)로서 합성하였다. 반응 조건 (예컨대 시약 비, 온도 및 반응 시간)은 필요에 따라 변형시켰다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ (ppm) 8.58 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
화합물 I-7
무수 메탄올 (3.0 mL) 중 8-(2-플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴 (110 mg, 0.44 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (0.08 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 46시간 동안 교반한 후, 출발 물질의 완전한 소멸이 관찰되었다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물 (5-아미노-4-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-카르복스이미드히드라지드)을 THF (3.0 mL)에 녹이고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.07 mL, 0.54 mmol)을 적가하였다. 추가량의 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 첨가하여 아미드라존 중간체의 완전한 소모를 유도하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/톨루엔 (1:1 비, 6.0 mL) 중에 용해시키고, 이어서 포스포릴 트리클로라이드 (0.13 mL, 1.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 75℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수성 NaOH 용액 (1.0 N, 15 mL) 및 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 6.0 N HCl 용액을 사용하여 pH ~6 - 7로 중화시키고, DCM/이소-프로판올 (5:1 비, 4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물 (4-(2-플루오로벤질)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-5-아민)을 무수 에탄올 (4.0 mL)에 녹이고, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (0.37 mL, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 마이크로웨이브 내에서 5시간 동안 가열한 후, 추가량의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (0.18 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (30-80% 아세토니트릴/물 구배 (첨가제로서 0.1% 포름산 함유))를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.4 mg, 4.0% 수율)을 황갈색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.42 (dd, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.31-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.09 (app. t, 1 H), 4.38 (s, 2 H).
화합물 I-8 내지 I-16의 합성은 문헌 [Roberts, L. R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6515-6518]에 기재되어 있다.
실시예 2: cGMP 글로센서(GloSensor) 세포-기반 검정에 의한 생물학적 활성 측정, 384-웰 포맷
글로센서™ 40F cGMP (파트 번호: CS182801, 프로메가)를 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK293)를 사용하여 시험 화합물의 활성을 평가하였다. 이들 세포에 혼입된 발광 바이오센서 (조작된 루시페라제)는 sGC 효소를 자극하는 화합물에 의해 형성된 cGMP를 검출하고, 발광을 방출한다.
cGMP 글로센서 세포를 태아 소 혈청 (FBS, 10% 최종) 및 히그로마이신 (200ug/ml)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에 유지하였다. 검정 전날에, 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 편평 백색-바닥 플레이트 (코닝 카탈로그 번호 35661)에 1.5x104개 세포/웰의 밀도로 50μL 부피 중 10% FBS 함유 DMEM 중에 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 챔버에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 배지를 제거하고, 세포를 40ul/웰의 글로센서™, 2mM (프로메가 카탈로그 번호 E1291)로 대체하였다. 세포를 90분 동안 25℃에서 처리하여 세포 중에서 기질이 평형화되도록 하였다. 시험 화합물 및 디에틸렌트리아민 NONO에이트 (DETA-NONO에이트)를 무혈청 CO2 비의존성 배지 중에 3mM (20x)로 희석시키고, 4x 희석으로 연속 희석시켜 5X 용량 곡선을 생성하였으며, 이로부터 10 ul를 웰에 첨가하였다 (시험 화합물 용액의 경우, x μM 농도 및 DETA-NONO에이트 용액의 경우, 10 μM 농도; 여기서 x는 하기 최종 농도 중 하나임: 30 μM, 7.5 μM, 1.9 μM, 469 nM, 117 nM, 29.3 nM, 7.3 nM, 1.83 nM, 0.46 nM, 0.11 nM, 0.03 nM.
동역학적 연구를 위해, 발광을 엔비전 (퍼킨 엘머)으로 웰당 0.2초 동안 곧바로 측정하였다. 종점 SAR 스크리닝을 위해, 데이터를 실온에서 55분 인큐베이션 후 수집하였다.
데이터를 하기 방정식을 사용하여 고 대조군에 대해 정규화하였다: 100*(샘플 - 저 대조군)/ (고 대조군 - 저 대조군), 여기서 저 대조군은 1% DMSO로 처리된 16개 샘플의 평균이고, 고 대조군은 하기 도시된 화합물 Y 30μM로 처리된 16개 샘플의 평균이다. 데이터는 4-파라미터 피트 (log(효능제) 대 반응 - 가변 기울기)를 사용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.5.를 사용하여 모든 화합물에 대해 n=2로 피팅하였다. 절대 (Abs) EC50을 곡선 피트로부터 내삽하였으며, 이는 주어진 화합물이 상기 나타낸 바와 같은 데이터 정규화 후 고 대조군 반응의 50%를 도출하는 농도로 정의된다. 50%의 최소 반응을 도출하는데 실패한 화합물은 >30μM 또는 ND로 보고된다. 이중으로 또는 2 초과의 n회 실행된 화합물의 경우, 본원에 주어진 결과는 수득된 여러 결과의 기하 평균이다. 표 2는 본 검정에서 본 발명의 선택된 화합물에 대해 수득된 결과를 요약한다.
표 2. 표 I 내의 화합물에 대한 글로센서 세포-기반 검정에서의 전세포 활성, 384-웰 포맷 (실시예 2)
글로센서 검정에 의해 결정된, HEK 세포에서의 sGC 효소 활성 값. 주어진 화합물이 데이터 정규화 후 고 대조군 반응 (화합물 Y)의 50%를 도출하는 농도로 정의되는 절대 EC50으로서 표현된, sGC 효소 활성 값에 대한 (~) 코드 정의: Abs EC50 ≤ 10 nM = A; 10 nM <Abs EC50 ≤ 100 nM = B; 100 nM <Abs EC50 = C. 50%의 최소 반응을 도출하는데 실패한 화합물은 >30μM 또는 ND로 보고된다.
실시예 3. cGMP 뉴런 세포-기반 검정에 의한 생물학적 활성 측정
래트 1차 뉴런을 18-일령 임신 스프라그-돌리 암컷의 태아로부터 단리하였다. 태아를 행크 평형 염 용액 (HBSS) 중에 수집하고, 뇌를 신속하게 제거하였다. 뇌 해마를 단리하고, 기계적으로 단편화하였다. 추가의 조직 소화를 37℃에서 15분 동안 Ca2+ 및 Mg2+가 없는 HBSS 중 0.25% (wt/vol) 트립신 용액으로 수행하였다. 트립신화 후에, 세포를 세척하고, 0.5 mM L-글루타민, 12.5uM 글루탐산, 2% B-27 및 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 뉴로베이슬 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 편평 투명-바닥 플레이트 (코닝 카탈로그 번호 354662)에 4x104개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 챔버에서 37℃에서 6-7일 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 세포를 Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 HBSS로 1X 세척하고, 0.5 mM IBMX를 함유하는 40 uL HBSS로 대체하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 디에틸렌트리아민 NONO에이트 (DETA-NO)를 갖는 시험 화합물의 5X 스톡 10 uL를 첨가하였다. DETA-NO의 최종 농도는 30 μM이었다. 세포를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 빙냉 10% 아세트산 50 uL를 첨가하고, 4℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포 파편을 펠릿화하기 위해 1000 xg로 5분 동안 4℃에서 원심분리한 후, 상청액을 깨끗한 플레이트에 흡인시키고, 샘플을 cGMP 함량에 대해 분석하였다. cGMP 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 각각의 샘플로부터 결정하였다.
데이터를 하기 방정식을 사용하여 고 대조군에 대해 정규화하였다: 100*(샘플 - 저 대조군)/ (고 대조군 - 저 대조군), 여기서 저 대조군은 1% DMSO로 처리된 15개 샘플의 평균이고, 고 대조군은 10 μM의 공지된 sGC 자극제 화합물 Y (실시예 2에 도시됨)로 처리된 15개 샘플의 평균이다. 데이터는 4-파라미터 피트 (log(효능제) 대 반응 - 가변 기울기)를 사용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.5.를 사용하여 모든 화합물에 대해 n=2로 피팅하였다. 절대 EC50을 곡선 피트로부터 내삽하였으며, 이는 주어진 화합물이 데이터 정규화 후 고 대조군 반응의 50%를 도출하는 농도로 정의된다. 50%의 최소 반응을 도출하는데 실패한 화합물은 >30μM로 보고된다. 이중으로 또는 2 초과의 n회 실행된 화합물의 경우, 본원에 주어진 결과는 수득된 여러 결과의 기하 평균이다. 표 3은 본 검정에서 본 발명의 선택된 화합물에 대해 수득된 결과를 요약한다.
표 3. 표 I 내의 화합물에 대한 cGMP 뉴런 세포-기반 검정에서의 생물학적 활성 (실시예 3)
뉴런-기반 세포 검정. AbsEC50 ≤ 100 nM = A; 100 nM <AbsEC50 ≤ 1000 nM = B; 1000 nM < AbsEC50 = C. 50%의 최소 반응을 도출하는데 실패한 화합물은 >30μM 또는 ND로 보고된다.
실시예 4. 래트 뇌척수액 (CSF) 약동학적 특성
프로토콜:
경구 투여 후 래트에서의 PK를 결정하였다. 경구 (PO) 실험을 위해, 거대 수조에 위치한 유치 카테터를 갖는 6마리의 수컷 스프라그-돌리 래트의 군을 사용하였다. PO 군에 PEG400 중의 용액으로서 제제화된 화합물 3 또는 10 mg/kg을 투여하였다. PO 용량을 위관영양에 의해 투여하고, 시린지 및 위관영양 튜브를 사용하여 위로 전달하였다. 경구 투여량 투여 후, 위관영양 튜브를 대략 0.5 mL의 물로 플러싱하여 전체 용량이 완전히 전달되도록 하였다.
혈장 및 CSF 샘플을 하기와 같이 수집하였다: CSF 및 혈액의 샘플을 투여후 1시간 및 2시간에 수집하였다. CSF 샘플 (0.05 mL)을 수조내 카테터를 통해 수집하였다. 혈액 샘플 (0.25 mL)을 안와후 샘플링을 통해 수집하였다. 이들 샘플을 혈장이 가공될 때까지 얼음 상에 보관하였다. 혈액 샘플을 수집 1시간 이내에 대략 5℃에서 5분 동안 3200 rpm으로 원심분리하였다. 혈장을 직접 96-웰 플레이트 튜브 (0.125 mL)로 옮겼다. 플러그 마개를 튜브에 배치하고, 튜브를 대략 - 70℃에서 동결시키고, 분석까지 저장하였다.
혈장을 수집하고, 화합물의 존재에 대해 분석하였다.
화합물의 정량화
해당 화합물 및 내부 표준을 침전에 의해 혈장 및 CSF로부터 추출하였다. 샘플을 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 질량 분광측정 검출 (MS/MS) 동반 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여 분석하였다. 표준 곡선 범위는 1 내지 1000 ng/mL였다. 본 검정에서의 본원에 기재된 화합물의 결과는 하기 표 4에 예시되어 있다.
Kp,uu는 CSF 중 미결합 약물 대 혈장 중 미결합 약물의 농도 비로 정의된다. 혈장 중 미결합 약물 (또는 유리 혈장 농도)은 총 혈장 농도에 혈장 단백질 결합에 의해 결정된 바와 같은 미결합 분율을 곱함으로써 계산된다. 이어서, CSF 농도를 유리 혈장 농도로 나누어 Kp,uu를 결정한다. (예를 들어, 문헌 [Di et al., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013)] 참조)
표 4. 표 I 내의 화합물 (10 mg/kg 용량)에 대한 본원에 기재된 선택 화합물의 CSF PK 특성 (실시예 4).
실시예 5. R6/2 마우스 해마 절편에서의 시냅스 전달 및 가소성 손상에 대한 본 발명의 화합물의 평가
장기 강화 (LTP)에 의해 측정된 바와 같은 시냅스 전달 및 가소성의 개선은 기억을 증진시키는 화합물의 잠재력을 나타내는 것으로 여겨진다. LTP는 통상적으로 학습 및 기억을 유도하는 세포 현상으로서 언급되는 전기생리학적 현상이다.
프로토콜.
급성 마우스 해마 절편의 제조. 실험을 더 잭슨 래보러토리 (미국)에 의해 제공된 11 내지 12주령 R6/2 및 WT 마우스로 수행하였다. 해마 절편 (350μm 두께)을 빙냉 산소화 수크로스 용액 (사카로스 250, 글루코스 11, NaHCO3 26, KCl 2, NaH2PO4 1.2, MgCl2 7, 및 CaCl2 0.5 (mM)) 중에서 맥클웨인 조직 쵸퍼로 절단하였다. 절편을 하기 조성의 ACSF 중에서 실온에서 1시간 인큐베이션하였다: 글루코스 11, NaHCO3 25, NaCl 126, KCl 3.5, NaH2PO4 1.2, MgCl2 1.3, 및 CaCl2 2 (mM). 이어서, 절편을 적어도 1시간 동안 복구되도록 두었다.
절편 관류 및 온도 제어. 실험 동안, 절편을 연동 펌프 (MEA 챔버 부피: ~1 mL)에 의해 3 mL/분의 비율로 ACSF (95% O2 -5% CO2로 버블링함)에 연속적으로 관류시켰다. MEA 챔버에서의 완전한 용액 교환은 용액 교체 20초 후에 달성하였다. 가열된-관류 캐뉼라 (PH01, 독일 로이틀링겐 소재 멀티채널 시스템즈)에 의해 MEA 챔버에 도달하기 직전에 관류 액체를 37℃에서 연속적으로 사전-가열하였다. MEA 챔버의 온도를 MEA 증폭기 헤드스테이지에 위치한 가열 요소로 37±0.1℃에서 유지하였다.
자극 프로토콜/화합물 적용.
입력/출력 (I/O) 곡선: 100에서 800 μA로, 100 μA 단계씩 나아간다. 이어서, 자극 강도를 단기 및 장기 시냅스 가소성 측정을 위해 250 μA의 고정 값으로 설정하였다.
단기 가소성 특성: 감소하는 자극간 간격 (예를 들어 300 ms, 200 ms, 100 ms, 50 ms, 25 ms)으로 2회의 펄스를 적용하였다. 화합물 적용: fEPSP를 대조군 조건에서 10분 동안 기록하고 (기준선 일정성을 검증하기 위함), 이어서 화합물에 15-분 (또는 단지 대조군 절편에 대해서만 비히클의 존재 하에 25분) 노출시켰다. 제2 I/O 프로토콜 및 쌍-펄스 프로토콜을 화합물의 연속 존재 하에 이전에 기재된 바와 같이 적용하였다.
장기 강화 (LTP): 10-분 제어 기간 후 (화합물 또는 대조군 절편에 대해 비히클의 존재 하에), LTP를 10X TBS에 의해 유도하였다. 이어서, 시냅스 전달의 강화를 추가의 60-분 기간 동안 (화합물 또는 대조군 절편에 대해 비히클의 연속 존재 하에) 모니터링하였다.
결과
I/O 특징은 R6/2 해마 절편에서 855nM 화합물 I-5에 대한 노출 후에 유의하게 더 높았다 (p-값=0.0146, 이원 ANOVA). 쌍-펄스 특성은 R6/2 해마 절편에서 855nM 화합물 I-5에 대한 노출 후에 유의하게 증가되었다 (p-값 < 0.001, 이원 ANOVA). 15분 동안 855nM의 화합물 I-5에 대한 노출은 fEPSP 진폭을 변형시키지 않았다.
WT 마우스 해마 절편 (대조군 조건)에서, HFS는 약 35%에서 안정화된 유발-반응 진폭의 강화를 촉발하였다 (fEPSP는 종점에서 36 ± 3%만큼 증가되었음). R6/2 마우스 해마 절편 (대조군 조건)에서, HFS는 약 15%에서 안정화된 유발-반응 진폭의 강화를 촉발하였다 (fEPSP는 종점에서 15 ± 2%만큼 증가되었음). 855nM 화합물 I-5에 대한 노출 후에, HFS는 약 40%에서 유발 반응 진폭의 강화를 촉발하였다 (fEPSP는 종점에서 40 ± 6%만큼 증가되었음). (도 1) 따라서, R6/2 절편에서의 강화는 R6/2 대조군 절편과 비교하여 유의하게 증가되었다 (p-값 = 0.0002, 이원 ANOVA).
결론.
I/O 특징 및 쌍-펄스 특성은 R6/2 마우스 해마 절편에서 855nM 화합물 I-5에 대한 노출 후에 증가되었다. 855nM의 화합물 I-5는 15-분 노출 기간 동안, R6/2 마우스 해마 절편 상의 기저 시냅스 전달에 대한 효과가 없었다. 해마 R6/2 절편의 LTP 결핍은 855nM 화합물 I-5에 대한 노출 후에 WT 해마 절편의 LTP의 진폭 수준으로 회복되었다.
실시예 6: 마우스 뇌에서의 화합물-유도된 cGMP
목적. 마우스 뇌의 여러 영역 (피질, 해마, 소뇌 및 선조체)에서의 cGMP 반응에 있어서 본 발명의 화합물의 효과를 결정하기 위함.
프로토콜. 마우스 (실험 조건당 n=9-10)에게 비히클 (1% 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 0.2% 트윈80, 0.5% 메틸 셀룰로스)을 P.O. 투여하고, 10 mg/Kg의 화합물 I-2를 P.O. 투여하였다. 투여 30분 후, 이소플루란 마취 하에, 각각의 마우스를 참수시키고, 그의 뇌를 제거하고, 슬러시형 절제 용액 (95%O2.5%CO2로 포화됨)을 함유하는 빙냉 페트리 디쉬 내에 배치하였다. 빙냉 스패튤라를 사용하여, 뇌를 하기 도면에 도식화한 바와 같이 (스케일이 아닌, 단지 스킴) 1mm 간격으로 절편화하기 위해 관상 공간을 갖는 마우스 뇌 매트릭스로 옮겼다.
절편화된 뇌를 다시 IBMX 0.5mM을 갖는 슬러시형 절제 용액 (95%O2.5%CO2로 포화됨)을 함유하는 페트리 디쉬로 옮겼다. 배측 선조체를 먼저 절제하고, 이어서 두번째로 해마를 절제하고, 이어서 세번째로 내측 전전두 피질을 절제하고, 마지막으로 네번째로 소뇌를 절제하였다. 각각의 영역이 절제된 후, 조직의 "덩어리"를 이전 30분 동안 드라이 아이스 상에 배치하여 둔 에펜도르프 내에 넣었다. 조직의 작은 조각들은 대략 10초 이내에 매우 빨리 동결되었다. 모든 영역을 에펜도르프에 넣은 후, 에펜도르프를 액체 질소 내로의 침지에 의해 순간 동결시켰다. 조직 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 뇌에서의 cGMP 수준을 LC/MS에 의해 결정하였다. 뇌 샘플을 80:20 (V/V%) 물:아세트산으로 이루어진 수성 완충제 중에서 초음파 프로브를 사용하여 균질화하였다. sGC 화합물 및/또는 cGMP를 함유하는 뇌 균질물을 내부 표준 (IS) 함유 유기 용매를 사용한 단백질 침전, 이어서 여과 및 페노메넥스(Phenomenex)® 프리(Phree)™ 인지질 제거 플레이트를 사용한 인지질 제거에 의해 뇌 조직으로부터 추출하였다. 샘플을 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 질량 분광측정 검출 (MS/MS) 동반 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여 분석하였다. cGMP 및/또는 sGC 화합물(들)의 정량화에 사용되는 표준 곡선 농도는 0.2 내지 400 ng/mL의 범위였다. BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 뇌 샘플의 단백질 정량화를 결정하였다.
결론. 마우스에서의 10 mg/Kg 화합물 I-2 P.O.의 급성 투여는 해마 (ANOVA p=0.0022; 비히클 대 화합물 I-2 p=0.0035), 소뇌 (ANOVA p<0.0001; 비히클 대 화합물 I-2 p=0.0001) 및 피질 (ANOVA p=0.012; 비히클 대 화합물 I-2 p=0.017)에서 cGMP의 유의한 증가를 유도하였다.
표 6a: 샘플 중 단백질 농도에 대해 정규화된 마우스 해마에서의 cGMP의 농도.
표 6b. 샘플 중 단백질 농도에 대해 정규화된 마우스 선조체에서의 cGMP의 농도.
표 6c: 샘플 중 단백질 농도에 대해 정규화된 마우스 소뇌에서의 cGMP의 농도.
표 6d: 샘플 중 단백질 농도에 대해 정규화된 마우스 피질에서의 cGMP의 농도.
실시예 7. 신규 물체 인식 (NOR) 시험
목적. 수컷 롱 에반스 래트에서 신규 물체 인식 (NOR) 시험을 사용하여 MK-801에 의해 유도된 기억 붕괴를 역전시키는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위함. NOR은 인식 학습 및 기억 검색의 시험이며, 이는 친숙한 물체와 비교하여 신규 물체를 조사하기 위해 설치류의 자발적인 선호도를 이용한다 (Ennaceur and Delacour, 1988). 연구는 NOR 절차가 혈관주위 피질 (Ennaceur et al. 1996, 1997 및 Aggleton et al. 1997) 및 해마 (Wood et al. 1993 및 Clark et al., 2000)를 포함한 여러 뇌 영역을 수반한다는 것을 나타냈다. NOR 시험을 광범위하게 사용하여 신규 시험 화합물의 잠재적 인지-증진 특성을 평가하였다. NOR 패러다임은 보상 또는 유해 자극을 수반하지 않기 때문에, 인간 임상 시험에서 수행되는 유사한 시험으로 번역될 때 보다 적은 혼동 변수를 제공한다. 본 연구에서, 기억 절약 모델을 사용하여 신규 화합물 -- MK-801 (디조실핀)을 시험하였고, NMDA 수용체의 비경쟁적 길항제를 사용하여 인식 기억의 결핍을 유발하였다. 본 발명의 화합물을 기억 손상을 역전시키는데 있어서의 그의 효능을 통해 평가하였다.
물질 및 방법.
동물. 성체 수컷 롱-에반스 래트 (인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엔비고로부터 입수한 275-299 그램)를 본 연구에 사용하였다. 래트를 실험 방에 넣고, 특유의 식별 번호 (꼬리 표시)를 할당하였다. 래트를 필터 탑이 있는 폴리카르보네이트 케이지에 케이지당 2마리씩 수용시키고, 시험 전 적어도 7일 동안 적응시켰다. 동물 방을 12/12시간 명/암 주기 (07.00 EST에서 경등), 22 ± 1℃ 및 상대 습도 대략 50％에서 유지하였다. 음식물 및 물을 자유롭게 제공하였다. 모든 동물을 연구 전에 검사하고, 취급하고, 칭량하여, 적절한 건강을 보장하고, 시험과 연관된 비-특이적 스트레스를 최소화하였다. 각각의 동물을 처리군에 걸쳐 무작위로 배정하였다. 실험을 동물의 명주기 동안 수행하였다.
시험 화합물. 하기 화합물을 본 연구에 사용하였다:
MK-801 (0.1 mg/kg; 시그마-알드리치)을 염수 중에 용해시키고, NOR 훈련 15분 전에 IP 주사하였다.
갈란타민 (1 mg/kg; 토크리스)을 염수 중에 용해시키고, 훈련 15분 전에 IP 주사하였다.
화합물 I-2 (0.1, 1, 및 10 mg/kg)를 훈련 60분 전에 경구 투여하였다. 비히클은 여과수 중 0.5% 메틸셀룰로스, 0.2% 트윈 및 1% HPMC였다. 용량 부피는 4 ml/kg이었다.
실험 절차. NOR 시험을 희미한 조명 하에 음향-약화된 방 내에 배치된 개방 구역 (40 x 40cm)에서 수행하였다. 각각의 래트를 개별적으로 시험하고, 시험 및 래트 사이에 70% 알콜로 구역 및 시험 대상을 세정함으로써 후각/맛 신호를 제거하는데 주의를 기울였다. 모든 훈련 및 시험 시행을 처리에 대해 맹검인 관찰자에 의해 비디오-녹화 및 점수화하였다.
제1일 및 제2일에, 래트를 5분 습관화 기간 동안 구역 (어떤 물체도 내부에 없음)을 자유롭게 탐구하도록 하였다. 제3일 (훈련 및 시험 일)에, 래트에게 비히클 (염수), 갈란타민 또는 화합물 용액을 투여하고, 이어서 MK-801 또는 비히클 (염수)을 투여하였다. 전처리 시간 후에, 각각의 동물을 2개의 동일한 물체의 존재 하의 시험 구역 내에 배치하였다. 각각의 래트를 동일한 위치에서 동일한 방향을 향하는 구역에 배치하고, 3-분 훈련 기간 (T1) 동안 물체를 능동적으로 탐구하는데 소요된 시간을 기록하였다. 래트를 훈련 후에 그의 홈 케이지로 복귀시켰다. T1 1 시간 후에 NOR 시험 (T2)을 수행하였다. 각각의 래트를 5분 동안 1개의 친숙한 물체 및 1개의 신규 물체의 존재 하의 시험 구역 내에 다시 배치하고, 0-1, 0-3 및 0-5분 시간 범위 동안 이 둘 다를 탐구하는데 소요된 시간을 기록하였다. T2에서의 물체의 제시 순서 및 위치 (좌측/우측)를 래트 사이에서 무작위화하여, 순서 또는 장소 선호도에 대한 편향을 방지하였다.
통계적 분석. NOR 시험 (T2)의 데이터를 인식 지수로서 표현하였으며, 이는 시험 세션 동안 물체 둘 다를 탐구하는데 소요된 총 시간에 비해 신규 물체를 탐구하는데 소요된 시간의 비 (신규 / (친숙 + 신규) x 100%)로 정의된다. 데이터를 일원 ANOVA에 이어서 피셔 LSD 사후 검정에 의해 0-1, 0-3 및 0-5분 시간 범위에 대해 개별적으로 분석하였으며, 유의도는 P < 0.05로 설정되었다. 5분 시험 세션에서 10초 미만의 전체 물체 탐구 시간을 갖는 동물을 제거하였고; 90% 초과 또는 30% 미만의 인식 지수를 갖는 래트를 또한 제거하였으며, 이는 이들이 2개의 물체 사이에 강한 (비-기억) 편향을 시사하기 때문이다. 그리고 이어서 평균으로부터 2개의 표준 편차 초과 또는 미만에 속하는 통계적 이상치를 최종 분석으로부터 제거하였다.
결과. 본 연구에서 래트 중 어떤 것도 임의의 용량에서 명백한 부작용을 나타내지 않았다. 래트는 정상적인 활기, 활동 및 물체에 대한 탐구 수준을 유지하였다. ANOVA는 0-1분 시간 범위 동안 인식 지수에 대한 유의하지 않은 주요 치료 효과를 나타냈는데 [F(5.79)=1.305, P>0.05], 주로 MK-801-처리된 래트가 이 시간 범위 동안 비교적 우수한 인식 기억을 유지하였기 때문이다. 0-1분에서의 이러한 결과는 NOR의 이러한 버전에서 드물지 않은데, 시험 시작시에 물체의 "신규성" 및 "친근성"이 비교적 명확하기 때문이다. 통상적으로 래트는 기억 증진제가 적용되지 않는 한 MK-801 군에서 기능이 점진적으로 악화된다. 0-3분 범위 동안, ANOVA는 유의한 주요 치료 효과를 밝혀냈다 [F(5.79)=4.237, P<0.01]. 사후 검정은 MK-801 0.1 mg/kg이 강한 기억 결핍을 유발하였다는 것을 나타냈으며, 인식 지수는 우연성 수준에 근접하였다 (50%). 갈란타민 (1 mg/kg) 및 0.1 mg/kg의 화합물 I-2는 MK-801-유발 기억 결핍을 유의하게 역전시켰다 (각각, 비히클 / MK-801 군과 비교하여 P<0.001 및 P<0.05). 유사하게, ANOVA는 0-5분 시간 범위 동안 유의한 주요 치료 효과를 나타냈다 [F(5.79)=3.851, P<0.01]. 사후 검정은 0.1 mg/kg의 MK-801이 강한 기억 결핍을 유발하였다는 것을 나타냈으며, 인식 지수는 우연성 수준에 근접하였다 (50%). 갈란타민 (1 mg/kg) 및 0.1 mg/kg의 화합물 I-2는 MK-801-유발 기억 결핍을 유의하게 역전시켰다 (각각, 비히클 / MK-801 군과 비교하여 P<0.001 및 P<0.05).
표 10. 인식 지수 측정 (0 내지 3분의 시간 빈)의 요약
"비히클 + MK-801" 처리군에 대한 통계적 비교를 수행하였다. 통계적 유의성은 p 값이 0.05 미만일 때 간주된다.
요약. 참조 화합물 갈란타민 (1 mg/kg)은 MK-801 0.1 mg/kg에 의해 유발된 인지 결핍을 유의하게 역전시켰으며, 이는 시험의 유효성을 시사한다. 0.1 mg/kg의 시험 화합물 I-2는 MK-801의 처리 후에 NOR 기억을 저장하는데 있어서 효능을 나타냈으며, 이는 이러한 화합물이 기억 증진의 특성을 갖는다는 것을 시사한다.
실시예 8: 래트 1차 뉴런에서의 pCREB 인산화
목적. 래트 1차 뉴런에서 cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB)을 활성화시키는 화합물 I-5의 능력을 평가하기 위함. CREB는 세포 전사 인자이다. 이는 cAMP 반응 요소 (CRE)로 불리는 DNA 서열에 결합하고, 하류 유전자의 전사를 조절한다 (문헌 [Bourtchuladze R, et al., Cell 1994; 79 (1): 59-68] 참조). CREB는 뇌에서의 뉴런 가소성 및 장기 기억 형성에 있어 널리-기록된 역할을 갖고, 공간 기억의 형성에 통합적인 것으로 나타났다 (문헌 [Silva AJ, et al., Annual Review of Neuroscience 1998; 21: 127-148] 참조). CREB 단백질은 cAMP-의존성 단백질 키나제 또는 단백질 키나제 A (PKA), cGMP-의존성 단백질 키나제 또는 단백질 키나제 G (PKG), 및 Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나제를 포함한 다양한 키나제에 의한 세린 133의 인산화에 의해 활성화된다. (문헌 [Shaywitz AJ and Greenberg ME, Annual Review of Biochemistry 1999; 68 (1): 821-861 및 Wong JC, et al., J Cell Biochem 2012: 113(11):3587-98] 참조). CREB의 자극은 인지, 뉴런 가소성 및/또는 뉴런 기능이 손상된 질환에 대한 치료 이점을 가질 수 있다.
물질 및 방법.
화합물. 화합물 I-5를 10 mM 용액으로서 DMSO 중에 용해시키고, -20℃에서 저장하였다. 목적하는 시험 농도를 달성하기 위해, 원액 농도를 DMSO 중에 연속 희석한 다음, 검정 완충제 중 적절한 농도로 희석하였다.
래트 1차 뉴런 배양. 뉴런을 배아 제18일 (E18)에 스프라그 돌리 래트 배아로부터 단리하였다. 각각의 래트로부터 대략 10개의 배아를 수득하고, 전체 뇌를 배아로부터 단리하였다. 해마 및 피질을 2쌍의 미세 핀셋을 사용하여 입체 현미경 하에 뇌로부터 절제하였다. 수막을 조심스럽게 제거하였다. 절제 후, 조직을 절단하고, 15-mL 원뿔형 튜브에서 10 mL의 Ca2+ 및 Mg2+ 유리 행크 용액 (HBSS, 코닝 카탈로그 번호 21-022-CM)으로 1회 부드럽게 세척하였다. 세척한 후, 0.25% 트립신 (인비트로젠 카탈로그 번호 15090-046) 및 0.1% 데옥시리보뉴클레아제 I (DNase I, 시그마 카탈로그 번호 DN-25)의 용액 5 mL를 튜브 내 조직에 첨가하고, 이어서 이를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 및 효소에 의한 소화 후, 조직을 빙냉 HBSS로 3회 세척하였다. 세척한 후, 0.1%의 DNase I의 용액 3 mL를 튜브에 첨가하고, 조직을 유리 파스퇴르 피펫을 사용하여 12회 서서히 피펫팅한 다음, 10분 동안 500xg로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 배양 배지 (뉴로베이슬 배지, 깁코 카탈로그 번호 21103-049) 중에 재현탁시키고, 2%의 B27 보충제 (깁코 카탈로그 번호 17504-044), 0.5 mM L-글루타민 (코닝 카탈로그 번호 25-005-Cl), 25 μM L-글루탐산 (시그마 카탈로그 번호 G1251) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코 카탈로그 번호 15070-063) 중에 재현탁시켰다. 후속적으로, 세포 현탁액을 폴리-L-리신 코팅된 96-웰 플레이트에 100,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 배양 배지의 절반을 제거하고, 상기 기재된 바와 같되 글루탐산이 없는 배양 배지로 대체하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 37℃ 가습 인큐베이터에서 유지하고, 제6일-제10일 사이에 사용하였다.
검정 조건. 각각의 시험 농도에 대해, 화합물 I-5를 100% DMSO 중에 그의 최종 검정 농도의 100배로 희석하였다. 검정 직전에, 화합물 I-5를 100 μM DETA-NONO에이트 (10x 최종 검정 농도)를 함유하는 HBSS (칼슘 및 마그네슘 함유) (10x 최종 검정 농도) 내로 10배 희석하였다. 배지를 제거하고, 세포를 90 μL HBSS (코닝 카탈로그 번호 21-023-CV)로 1회 세척하였다. 이어서, 세포를 90 μL HBSS와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물품/HBSS/DETA-NONO에이트 플레이트로부터의 10 μL를 세포에 첨가하고, 이를 37℃에서 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였고, 최종 DETA-NONO에이트 농도는 30 μM이었고; 최종 화합물 I-5 농도는 10,000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 및 0.0 nM이었다. 배지를 제거하고, 세포를 용해시키고, 시스바이오 프로토콜 (포스포-CREB (Ser133) 카탈로그 번호 64CREPEG)에 따라 검정을 수행하고, 플레이트를 엔비전 기기 (퍼킨엘머)를 사용하여 판독하였다.
데이터 분석. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.7을 사용하여 4-파라미터 피트 (log(효능제) 대 반응 - 가변 기울기)로 분석하였다. EC50을 곡선 피트로부터 내삽하였으며, 이는 화합물 I-5가 그의 최대 반응의 50％를 도출하는 농도로 정의된다.
결과. 화합물 I-5에 의해 자극된 Ser133에서의 CREB의 인산화는 농도-의존성이었고, EC50은 0.55 nM이었다. 95% 신뢰 구간은 0.07 nM 내지 4.44 nM 범위였다.
실시예 9. 통증 모델 및 시험에서의 본 발명의 화합물의 평가
목적. 급성 및 긴장성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 수술후 통증, 및 내장통에서의 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위함.
물질 및 방법:
발 압력 시험. 정적 기계적 통각과민을 측정하였다. 이 시험은 편평 표면과 블런트 포인터 사이의 뒷발에 대한 증가하는 압력의 적용을 필요로 한다. 화합물의 진통 작용을 평가하기 위해, 동물의 한 뒷발을 주사에 의해 염증발생시키거나 결찰에 의해 손상시키고, 반면 다른 뒷발은 손상시키거나 염증발생시키지 않았다. 장치는 뒷발에 꾸준하게 증가하는 힘을 가하였다. 반응 역치는 발 회피 및/또는 발성을 도출하는데 필요한 압력 (g)으로서 결정하였다. 동물을 실험자에 의해 부드럽게 취급하고, 정적 기계적 통각과민을 두 뒷발에 대해 2회 평가하였다.
꼬리 치기 시험. 방사열을 꼬리 상에 적용하였다. 래트가 불편감을 느꼈을 때, 이는 갑작스런 꼬리 운동 (꼬리 치기)에 의해 반응하였으며, 이는 동물 반응 시간 또는 침해수용성 반응 잠복기 (자극의 시작으로부터 동물의 반응의 검출까지의 기간)에 의한 측정을 위한 타이머 및 자극을 자동으로 정지시켰다. 조직 손상을 방지하기 위해 컷오프를 10초로 미리 고정하였다.
아세트산 시험. 복부 수축을 래트 중 0.6% 아세트산 용액 (10 mL/kg)의 복강내 주사에 의해 유도하였다. 몸부림 횟수 (통증으로 인한 신체의 비틀림 또는 수축)를 주사 후 제5분 내지 제15분에 기록하였다.
포르말린 시험. 2.5% 포르말린 용액을 발바닥 경로에 의해 오른쪽 뒷발 내로 주사하였다. 통증 거동의 점수화를 하기 점수에 따라 3분마다 36분 동안 래트에서 수행하였다:
0 = 신체를 지지하는 주사된 뒷다리의 정상 거동
1 = 신체를 가볍게 지지하거나 신체를 지지하지 않도록 바닥에 주사된 발을 약간 접촉시킴
2 = 주사된 발의 전체 회피
3 = 주사된 발 핥기, 물기 또는 흔들기
벤네트 모델. D-14에 마취된 래트 (크실라진 10 mg/kg i.p., 케타민 60 mg/kg i.p.)에서 좌골 신경의 느슨한 결찰에 의해 말초 단일신경병증을 유발하였다. 간략하게, 총좌골 신경을 대퇴이두근을 통한 비절개 박리에 의해 넓적다리의 중간 수준에서 노출시켰다. 좌골 삼분기에 근접하게, 4개의 봉합사를 그 주위로 약 1-mm 간격을 두면서 느슨하게 묶었다. 신경의 직경이 겨우 간신히 조여진 것으로 보이도록, 결찰사를 묶는데 매우 주의를 기울였다. 수술 후에, 동물은 4일 동안 회복되었으며, 시험은 회복 기간 10일 후에 (즉, 수술 14일 후에) 이루어졌다.
옥살리플라틴. 유도: 시험 30시간 전에 옥살리플라틴의 단일 복강내 주사 (6 mg/kg, i.p)에 의해 급성 말초 신경병증을 유도하였다. 아세톤 시험: 아세톤 시험을 사용하여 한랭 이질통을 측정하였다. 이 시험에서, 대안적으로 대략 2-3분의 간격으로 두 뒷발에 대해 3회 두 뒷발의 발바닥 표면에 한 방울의 아세톤 (50 μL)을 적용한 후에 뒷발 회피의 잠복기를 측정하였다.
카라기난. 유도: 발 압력 시험을 사용하여 침해수용성 역치를 평가하기 3시간 전에, 2% 카라기난 현탁액 100 μL를 오른쪽 뒷발의 발바닥 측면 내로 주사하였다. 이어서, 발 압력 시험을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
카올린. 유도: 래트에서, 기체 마취 (3.5% 이소플루란/3 L/분) 하에 오른쪽 뒷발의 무릎 관절 내로 10% 카올린 현탁액을 관절내 주사하여 일측성 관절염을 유도하였다. 보행 점수: 보행 점수는 다음에 의해 카올린 투여 3시간 30분 후에 평가될 것이다:
0: 정상 보행
1: 중간 장애
2: 간헐적 발 올리기
3: 들어올려진 발
브렌난 모델. 수술: 수술을 기체 마취 (2.5% 이소플루란/3 L/분) 하에 수행하였다. 모든 래트에 대해, 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면을 노출시키고, 1 cm 세로 절개를 외과용 칼을 사용하여 발의 발바닥 측면의 피부 및 근막을 통해, 뒤꿈치의 근위 가장자리로부터 0.5 cm에서 시작하여 발가락을 향해 연장되도록 만들었다. 족저근을 들어올리고 세로로 절개하였으며, 반면 삽입물은 온전하게 유지하였다. 부드러운 압력으로 지혈한 후, 피부를 2개의 봉합사로 봉합하였다. 수술 후, 동물을 그의 케이지에서 회복시켰다.
전자 폰 프라이 시험. 촉각 이질통을 수술 24시간 후에 전자 폰 프라이 시험을 사용하여 평가하였다. 시험은 뒷발의 발바닥 측면 상에 증가하는 압력의 적용을 필요로 한다. 장치는 뒷발에 꾸준한 힘을 가하였다. 반응 역치는 발 회피를 도출하는데 필요한 압력 (g)으로서 결정하였다. 각각의 반응 역치 측정을 대략 2 내지 3분의 간격으로 두 뒷발에 대해 3회 반복하였다.
TNBS. 수술: 거동 시험 7일 전 (D-7)에 TNBS의 외과적 투여에 의해 결장 민감도를 유도하였다. 공복 (밤새) 동물이 수술을 받았다. 간략하게, 마취 (크실라진 10 mg/kg i.p., 케타민 60 mg/kg i.p.) 하에, TNBS (50 mg/kg, 1 mL/kg)의 주사를 결장의 근위 부분 (맹장으로부터 1 cm) 내로 수행하였다. 수술 후에, 동물을 조절 환경 하의 그의 홈 케이지로 복귀시키고, D-1까지 자유롭게 급식하였다 (동물은 팽만 24시간 전에 공복이었음). 결장직장 팽만: TNBS 주사 7일 후 (D0), 공복 (밤새) 동물에 대해 결장 팽만 동안 거동 반응을 유도하는데 필요한 결장내 압력을 측정함으로써 결장 민감도를 평가하였다. 팽만을 수행하기 위해, 5-cm 풍선을 항문으로부터 10 cm에 혼수 동물의 결장 내로 서서히 삽입하고, 카테터를 꼬리의 기저로 테이핑하였다. 삽입된 풍선에 의한 30분 적응 기간 후에, 결장 압력을 통증 거동이 입증될 때까지 5에서 75 mm Hg (컷오프)까지 30초마다 5 mm Hg 단계씩 점차 증가시켰다. 통증 거동은 동물 몸체의 뒷 부분의 상승 및 중증 경련에 상응하는 명확하게 가시적인 복부 수축을 특징으로 하였다. 2회의 결정을 수행하였다.
10 mg/kg의 화합물 I-1 PO로 처리된 동물에 대한 급성 및 긴장성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 수술후 통증 및 내장통 모델 및 시험에 대한 결과는 유의하였고, 하기 제시된다.
결과.
시험: 처리 120분 후. N = 4 / 모델 / 시험. 결과는 비히클-처리된 동물의 평균 값으로부터 계산된 활성의 백분율로서 각각의 군에 대해 표현되고, 시험에 따라 나이브 동물, 대조군 발 또는 컷오프 값과 비교되어 있다.
결론. 화합물 I-2는 급성 통증에 대한 아세트산 및 포르말린 시험에서 효과를 입증하였다. 화합물 I-2는 신경병증성 통증의 벤네트 모델/발 압력 시험 및 옥살리플라틴-아세톤 시험 모델에서 효과를 입증하였다. 화합물 I-2는 염증성 통증의 카라기난-발 압력 시험 및 카올린-보행 점수 모델에서 효과를 입증하였다. 화합물 I-2는 수술후 통증에 대한 브렌난 모델-전자 폰 프라이 시험 모델에서 효과를 입증하였다. 화합물 I-2는 내장통에 대한 TNBS-결장직장 팽만 시험 모델에서 효과를 입증하였다.
실시예 10. 마우스 뇌에서의 화합물-유도된 cGMP 용량-반응
목적. 마우스 뇌 (대뇌)에서의 cGMP 반응에 있어서 본 발명의 화합물의 여러 용량의 효과를 결정하기 위함
프로토콜. 실험 제1일: 마우스를 밤새 공복이도록 하고 물에는 자유롭게 접근하도록 하였다. 실험 제2일: 마우스 (실험 조건당 n=10)에게 비히클 (1% 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 0.2% 트윈80, 0.5% 메틸 셀룰로스) 또는 비히클 중에 제조된 화합물 I-2 3 또는 10 mg/Kg을 P.O. 투여하였다. 투여 30분 후, 이소플루란 마취 하에, 각각의 마우스를 참수시키고, 그의 뇌를 제거하였다. 대뇌를 각각의 뇌로부터 분리하여, 개별 15 ml 팔콘 튜브에 넣고, 액체 질소 내로의 침지에 의해 순간 동결시켰다. 조직 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 뇌에서의 cGMP 수준을 LC/MS에 의해 결정하였다. 뇌 샘플을 80:20 (V/V%) 물:아세트산으로 이루어진 수성 완충제 중에서 초음파 프로브를 사용하여 균질화하였다. sGC 화합물 및/또는 cGMP를 함유하는 뇌 균질물을 내부 표준 (IS) 함유 유기 용매를 사용한 단백질 침전, 이어서 여과 및 페노메넥스® 프리™ 인지질 제거 플레이트를 사용한 인지질 제거에 의해 뇌 조직으로부터 추출하였다. 샘플을 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 질량 분광측정 검출 (MS/MS) 동반 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여 분석하였다. cGMP 및/또는 sGC 화합물(들)의 정량화에 사용되는 표준 곡선 농도는 0.2 내지 400 ng/mL의 범위였다. BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 뇌 샘플의 단백질 정량화를 결정하였다.
결론. 10 및 3 mg/Kg의 화합물 I-2 P.O.의 급성 투여는 비히클 투여된 동물과 비교하여 마우스 뇌에서 cGMP를 증가시킨다 (p<0.0001 및 p<00.31, ANOVA에 이은 계획된 비교).
실시예 11: 래트 배측 선조체에서의 BDNF 단백질에 대한 효과
목적. 퀴놀린산 유발된 뇌 병변의 모델에서, 래트 선조체에서의 BDNF의 발현에 있어서 화합물 I-2 처리의 효과를 결정하기 위함
프로토콜. 실험 제1일: 래트를 이소플루란으로 깊게 마취시키고, 각각의 래트는 배측 선조체에 0.25 μl의 50 mM 퀴놀린산 (QA)의 일측 주입을 받았다 (좌 또는 우 반구 상에 12.5 nmol의 QA). 각각의 래트 상에서 상기 QA 주입에 대해 반대측인 배측 선조체는 0.25 μl PBS의 대조군 주입을 받았다 (대조군 측면). 일부 동물에게는 비히클 (n=5) 또는 10 mg/Kg 화합물 I-2 (n=6)를 QA 주입 약 30분 후에 S.C. 투여하였다. 실험 제2일-제8일: 래트에게 비히클 또는 10 mg/Kg 화합물 I-2를 24시간마다 P.O. 투여하였다. 비히클 또는 화합물 I-2의 마지막 투여 약 24시간 후에, 래트를 마취시키고, PBS로 관류시키고, 이어서 PBS 중 4% 파라포름알데히드로 관류시키고; 뇌 조직을 수집하고, 팔콘 튜브에 넣었으며, 이는 4℃에서 약 14시간 동안 PBS 중 4% 파라포름알데히드 (PAF)로 덮인 다음 약 48시간 동안 30% 수크로스 용액을 갖는 PBS에 의해 대체되었다. 뇌 조직을 40 μm 관상 절편으로 절단하고, 4℃에서 PBS 중에 저장하였다. 배측 선조체를 함유하는 절편을 마우스 항-NeuN 및 토끼 항-BDNF 1차 항체와의 인큐베이션, 이어서 알렉사 플루오르 594에 접합된 항-토끼 및 알렉사 플루오르 488 2차 항체에 접합된 항-마우스와의 인큐베이션에 의해 염색하였다. 공초점 형광 현미경검사를 사용하여 QA 병변 또는 대조군 반구 상의 등가 영역 주위의 배내측 영역으로부터의 이미지를 취하였다. NeuN 양성 세포에서 평균 BDNF 강도를 결정하기 위해 이미지J 소프트웨어를 사용하여 이미지를 분석하였다.
결론. QA 병변 주위의 NeuN 양성 세포에서의 BDNF 염색의 평균 강도 (QA 측면)는 대조군 반구 내의 NeuN 양성 세포 (대조군 측면)와 비교하여 유의하게 감소하였다; p<0.0001, ANOVA에 이은 다중 비교. 7일 동안 1일 1회 10 mg/kg의 화합물 I-2를 사용한 처리는 비히클 처리와 비교하여 QA 병변 주위의 NeuN 양성 세포에서의 BDNF 평균 강도의 증가를 가져온다; p<0.01, ANOVA에 이은 다중 비교. 7일 동안 1일 1회 10 mg/kg의 화합물 I-2를 사용한 처리는 비히클 처리와 비교하여 병변이 없는 배내측 선조체 내의 NeuN 양성 세포에서의 BDNF 평균 강도 (대조군 측면)의 증가를 가져온다; p<0.0001, ANOVA에 이은 다중 비교.
본 발명의 다양한 실시양태가 하기 본문에서 기재될 수 있다:
[1]. 표 I에 도시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[2]. 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 및 상기 [1] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
[3]. 상기 [2] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 제약 조성물을 포함하는 투여 형태.
[4]. 치료 유효량의 상기 [1], [2] 또는 [3] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 것을 단독으로 또는 조합 요법으로 투여하는 것을 포함하는, CNS 질환, 건강 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS 질환, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
[5]. 상기 [4] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS 또는 루게릭병), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매 (VD), 혈관 인지 장애, 혼합형 치매, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (CADASIL 또는 CADASIL 증후군), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매 (무증상 신경인지 장애 (ANI), 경도 신경인지 장애 (MND), 및 HIV-연관 치매 (HAD) (또한 AIDS 치매 복합증 [ADC] 또는 HIV 뇌병증으로 불림) 포함), 루이 소체 치매, 초로기 치매 (경도 인지 장애 또는 MCI), 녹내장, 헌팅톤병 (또는 헌팅톤 무도병, HD), 다발성 경화증 (MS), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병 (PD), 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키병 (진행성 핵상 마비), 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)로부터 선택된 것인 방법.
[6]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 알츠하이머병인 방법.
[7]. 상기 [6] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 경도 내지 중등도 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병인 방법.
[8]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 혈관성 치매인 방법. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 혼합형 치매인 방법.
[9]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 헌팅톤병인 방법.
[10]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 파킨슨병인 방법.
[11]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 CADASIL인 방법.
[12]. 상기 [5] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 경도 인지 장애인 방법.
[13]. 상기 [4] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 외상성 (폐쇄형 또는 개방형) 관통 두부 손상, 외상성 뇌 손상 (TBI), 뇌에 대한 비-외상성 손상, 졸중 (특히, 허혈성 졸중), 동맥류, 저산소증, 인지 장애, 또는 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 유발되는 기능장애로부터 선택된 것인 방법.
[14]. 상기 [4] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 전신성, 초점성, 분절성, 성적, 중간, 유전적/원발성 이상긴장증 또는 급성 이상긴장성 반응을 포함한 이상긴장증; 또는 급성, 만성/지연성 또는 비-운동 및 레보-도파 유발 이상운동증 (LID)을 포함한 이상운동증으로부터 선택된 것인 방법.
[15]. 상기 [4] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택된 정신과적, 정신적, 기분 또는 정동 장애인 방법.
[16]. 상기 [4] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 질환이 유약 X, 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 또는 소아기 붕괴성 장애를 포함한, 시냅스 가소성 및 시냅스 과정의 상대적 감소를 특징으로 하는 장애로부터 선택된 것인 방법.
[17]. 상기 [4] 또는 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, CNS 장애가 화학 뇌, 레보-도파 유발 중독성 행동, 알콜중독, 암페타민, 오피에이트 또는 다른 물질을 포함한 마약 의존, 또는 물질 남용으로부터 선택된 것인 방법.
[18]. CNS 질환을 치료하는데 사용하기 위한 상기 [1], [2] 또는 [3] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 것.
[19]. CNS 질환의 치료를 위한 상기 [1], [2] 또는 [3] 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 용도.
전형적 실시양태가 예시의 목적을 위해 제시되었지만, 상기 기재 및 실시예는 본 발명의 범주에 대한 제한인 것으로 간주되어서는 안된다. 따라서, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 다양한 변형, 적합화 및 대안이 이루어질 수 있다.
Claims (19)
- CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애를 치료하기 위한, 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애는 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다운 증후군, 치매, 혈관성 치매 (VD), 혈관 인지 장애, 빈스방거 치매, 피질하 경색 및 백질뇌병증을 동반한 뇌 상염색체-우성 동맥병증 (CADASIL), 전두측두엽 변성 또는 치매, HIV-연관 치매, 루이 소체 치매, 초로기 치매, 경도 인지 장애 (MCI), 녹내장, 헌팅톤병 (HD), 헌팅톤 무도병, 다발성 경화증 (MS), 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병 (PD), 파킨슨증 플러스, 척수소뇌성 운동실조, 진행성 핵상 마비, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 외상성 관통 두부 손상, 외상성 뇌 손상 (TBI), 뇌에 대한 비-외상성 손상, 졸중, 동맥류, 저산소증, 뇌 손상으로부터 유발되는 인지 장애 또는 기능장애, 신경변성 장애, 이상긴장증, 이상운동증, 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 취약 X 증후군 (Fragile X syndrome), 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애, 소아기 붕괴성 장애, 화학 뇌, 레보-도파 유발 중독성 행동, 알콜중독, 및 마약 의존으로부터 선택되는 것이고,
여기서 화합물은 하기 표 I에 도시된 것으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
표 I
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 알츠하이머병인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 알츠하이머병이 경도 내지 중등도 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 혈관성 치매인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 헌팅톤병인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 파킨슨병인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 CADASIL인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 경도 인지 장애인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 외상성 관통 두부 손상, 외상성 뇌 손상 (TBI), 뇌에 대한 비-외상성 손상, 졸중, 동맥류, 저산소증, 및 뇌 손상 또는 신경변성 장애로부터 유발되는 인지 장애 또는 기능장애로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 이상긴장증 또는 이상운동증인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 이상긴장증이 전신성, 초점성, 분절성, 성적, 중간, 유전적/원발성 이상긴장증, 및 급성 이상긴장성 반응으로부터 선택된 것이고, 이상운동증이 급성, 만성/지연성, 및 비-운동 및 레보-도파 유발 이상운동증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 양극성 장애, 정신분열증, 일반적 정신병, 약물-유발 정신병, 망상 장애, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD)로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 취약 X 증후군 (Fragile X syndrome), 레트 장애, 윌리암스 증후군, 렌펜닝 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD), 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애 및 소아기 붕괴성 장애로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 화학 뇌, 레보-도파 유발 중독성 행동, 알콜중독, 및 마약 의존으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, CNS 질환, CNS 건강 상태, 또는 CNS 장애가 혼합형 치매인 제약 조성물.
- 삭제
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