JP5411300B2 - 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 - Google Patents
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Description
本発明は、構造式I:
本発明は、可溶性グラニレートシクラーゼ(sGC)を活性化する式I:
R1は、−OH、−OC1−6アルキル及び−N(R5)2からなる群から選択され;
R2は、−C1−2パーフルオロアルキル及び−NH2からなる群から選択され;
R3は:
1)1〜3個の−Fで置換されている−C1−6アルキル、
2)−COR4、及び
3)−SO2R6、からなる群から選択され;
R3aは、−H;−C1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;並びに−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4は:
1)−H、
2)−C1−3アルキル、
3)−OC1−3アルキル、
4)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
5)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキル、
6)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−OC3−6シクロアルキル、及び
7)−N(R5)2、からなる群から選択され;
R5は、各存在において独立して−H及び−C1−3アルキルから選択され;
R6は、−C1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル;並びに−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキル、からなる群から選択され;
R7は、−H及び−CH3からなる群から選択され;
Ra及びRbは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択され;そして
Rc及びRdは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択される]の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
R1が−OHであり;
R2が、−C1−2パーフルオロアルキル、好ましくは−CF3であり;
R3が:
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル(ここで、好ましくは末端炭素が−CF3であり、最も好ましくはR3は−CH2CF3である);
(b)−COR4(ここで、R4は、−C1−3アルキル、特に−CH3、−CH2CH3及びi−プロピル;−OC1−3アルキル、特に−OCH3、−OCH2CH3及び−O−i−プロピル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;及びR5が各存在において独立して−H、−CH3及び−CH2CH3から選択される−N(R5)2からなる群から選択される);及び
(c)−SO2R6(ここで、R6は、−C1−3アルキル、特に−CH3、−CH2CH3及びi−プロピル;並びにシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択され;
R3aが、−H、−CH3及び−CH2−シクロプロピル(R3aが、式IVの化合物又は実施態様A中に存在しない場合を除く)からなる群から選択され;
R7が−Hであり;
Ra及びRbが、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択され;
Rc及びRdが、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択される、式I、II、III、IV又はVIの化合物又は実施態様A、及び薬学的に許容されるその塩である。
重量を基準とする遊離酸/遊離塩基の投与量に対して0.1〜200mg、好ましくは0.1〜50mgであるが、医薬組成物のタイプ及び活性成分の有効性に依存し、それは、より低いか又はより高くてもよい。医薬組成物は、通常、重量を基準とする遊離酸/遊離塩基に対して0.5〜90重量%の活性化合物を含む。
スキーム11に記載した条件(前記参照)による、ボロン酸エステル25を用いた金属触媒交差カップリング(Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)により、テトラヒドロピリジン誘導体37が得られる。スキーム11に記載したような一連の標準官能基操作(前記参照)により、ベンジル型アルコール39が得られる。
1,1−ジメチルエチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの調製:冷却した(−78℃)、1−Boc−4−ピペリジノン(30.22g、152mmol)のTHF(200mL)中の溶液に、LHMDS(174mL、THF中1.0M、174mmol)を40分間かけて滴下して加えた。2時間後、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(61.3g、156mmol)のTHF(100mL)中の溶液を30分間かけてカニューレにより滴下して加えた。冷却槽を15時間かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%EtOAc、次いでヘキサン中15〜100%EtOAc:過マンガン酸カリウム染色を用いてTLCプレートを可視化)により精製し、エノールトリフラートを得た: 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.77(br m,1H),4.05(br m,2H),3.63(br m,2H),2.44(br m,2H),1.48(s,9H)。
実施例1、工程Aからの標題の化合物(3.97g、12.0mmol)の脱気したEtOAc(100mL)中の溶液に、酸化白金(800mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。45分後、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),4.32−4.20(m,2H),2.84−2.70(m,2H)2.74−2.67(m,1H),1.84−1.81(m,2H),1.67−1.59(m,2H),1.49(s,9H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1、工程Bの標題の化合物(約12.0mmol)をベンゼン(50mL)に溶解し、減圧下で濃縮した。この工程を繰り返し、得られた共沸乾燥化合物をTHF(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。冷却した反応混合物に、DIBAL−H(47.9mL、ヘキサン中1.0M、47.9mmol)を加えた。1時間後、MeOH(10mL)を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジクロロメタン及び飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、混合物を、透明な層分離が得られるまで激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた: LCMS m/z291.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.28−4.16(br m,2H),2.84−2.76(br m,2H),2.67−2.61(m,1H),1.83−1.78(m,2H),1.65−1.57(m,2H),1.48(s,9H)。
2−クロロ−6−ヒドラジノピリジン(5.00g、34.8mmol)及びトリエチルアミン(4.85mL、34.8mmol)のアセトニトリル(174mL)中の溶液に、エチル2−(エトキシメチレン)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブチレート(6.77mL、34.8mmol)を加えた。20分後、反応混合物を60℃の油浴中に入れた。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)による精製により標題の化合物を得た: LCMS m/z319.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.88(t,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物の一部(7.50g、23.5mmol)を含むフラスコに、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(4.85g、35.2mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.65g、2.35mmol)を加えた。アセトニトリル(100mL)及び炭酸ナトリウム(59mL、1.0M水溶液、59mmol)を加え、得られた混合物を窒素スパージにより脱気した。反応混合物を70℃で24時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z378.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.02(s,1H),8.18(s,1H),8.09−8.04(m,2H),7.82(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.50(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.38−7.34(m,1H),7.06−7.03(m,1H),6.99−6.95(m,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1、工程Eからの標題の化合物(3.80g、10.07mmol)、実施例1、工程Cからの標題の化合物(4.40g、15.11mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.96g、15.11mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.94mL、15.11mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z651.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.96(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.87(app t,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.36(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.13−7.10(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),4.32−4.18(br m,2H),2.84−2.76(br m,2H),2.68−2.62(m,1H),1.83−1.81(m,2H),1.66−1.58(m,2H),1.49(s,9H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1、工程Fからの標題の化合物(3.53g、5.43mmol)のDCM(20mL)中の溶液にTFA(10mL)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、TFA−塩を得た。粗塩をDCMに溶解し、次いでK2CO3(1M水溶液、2×250mL)で洗浄し、遊離塩基を得、これは更に精製することなく用いた: LCMS m/z551.0[M+H]+。前記で得られた生成物のアセトニトリル(50mL)中の溶液に、DIEA(4.74mL、27.1mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(2.24mL、13.6mmol)を加え、得られた混合物を45℃で撹拌した。35分後、反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z633.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.97(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.87(app t,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.39−7.36(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.10−3.07(br m,2H),3.02(t,3JH−F=10Hz,2H),2.54−2.46(m,3H),1.84−1.80(m,4H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例1、工程Gからの標題の化合物(2.18g、3.45mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液に水酸化リチウム(10mL、2N水溶液、20mmol)を加え、得られた混合物を45℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでTFAを加えることにより酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/vギ酸)により精製した。次いで、残ったギ酸を除去するため、精製した生成物をアセトニトリル及び水から再結晶し、標題の化合物を得た:LCMS m/z605.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.4(s,1H),8.30(s,1H),8.15(t,J=8.0Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.41(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),5.21(s,2H),3.19(q,3JH−F=10Hz,2H),3.01−2.99(m,2H),2.50−2.41(m,3H),1.72−1.61(m,4H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(2.50g、7.82mmol)を含むフラスコに、2−メトキシ−5−フルオロ−フェニルボロン酸(1.595g、9.38mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(548mg、0.782mmol)を加えた。アセトニトリル(25mL)及び炭酸ナトリウム(19.6mL、1.0M水溶液、19.6mmol)を加え、得られた混合物を窒素スパージで脱気した。反応混合物を70℃で4時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc、次いでヘキサン中35〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z409.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.10−7.06(m,1H),6.95(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例2、工程Aからの標題の化合物(2.89g、7.06mmol)のDCM(30mL)中の冷却した(0℃)溶液に、BBr3(21.2mL、DCM中1.0M、21.2mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、混合物を0℃まで冷却し、次いで飽和NaHCO3水溶液(100mL)を注意深く(発熱、ガスの発生)加えることにより反応を停止した。得られた混合物をDCMで希釈し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc、次いでヘキサン中35〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z395.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.79(s,1H),8.18(s,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.49(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),7.09−7.06(m,1H),6.98(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例2、工程Bからの標題の化合物(1.50g、3.79mmol)のアセトニトリル(9.5mL)中の溶液に、N−クロロスクシンイミド(760mg、5.69mmol)を加え、得られた混合物を予め加熱しておいた油浴(90℃)に入れた。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでDCMで希釈し、得られた混合物を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z429.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),8.18(s,1H,8.14(t,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.25(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例2、工程Cからの標題の化合物(230mg、0.535mmol)、実施例1、工程Cからの標題の化合物(234mg、0.803mmol)及びトリフェニルホスフィン(211mg、0.803mmol)のDCM(2mL)中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.156mL、0.803mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z647.0[M−C4H9]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.54(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.26−7.24(m,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),4.68(s,2H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),4.28−4.18(m,2H),2.82−2.74(m,2H),2.64−2.58(m,1H),1.78(app d,J=8.0Hz,2H),1.63−1.54(m,2H),1.49(s,9H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例2、工程Dからの標題の化合物(262mg、0.53mmol)を酢酸(2mL)及び水(0.5mL)に溶解し、得られた混合物を90℃に加熱した。15時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗反応混合物をベンゼンと共沸して酢酸を除去し、更に精製することなく酢酸塩を用いた:LCMS m/z602.9[M+H]+。前記で得られた酢酸塩のアセトニトリル(4mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.978g、3.00mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(149μL、0.300mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく粗アルキル化生成物を用いた。:LCMS m/z685.0[M+H]+。前記で得られたアルキル化生成物の1,4−ジオキサン(4mL)中の溶液に水酸化リチウム(2mL、2N水溶液、4mmol)を加え、得られた混合物を60℃で撹拌した。1時間後、TFAを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製した。残りのTFAを除去するため、精製した生成物の一部を最小量のアセトニトリルに溶解し、次いで過剰量の水を加え、生成物が沈殿し、ろ過により分離した:LCMS m/z656.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.32(s,1H),8.17(t,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),7.45(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.16−3.14(m,2H),2.70−2.62(m,2H),2.54−2.50(m,3H),1.71−1.64(m,4H)。
丸底フラスコを、メチル4−ブロモ−2−メチルベンゾアート(3.98g、17.37mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.85g、19.11mmol)、酢酸カリウム(5.12g、52.1mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.426g、0.521mmol)で満たした。フラスコを窒素でパージした。無水DMSO(100mL)を加え、得られた懸濁液を窒素スパージにより脱気した。次いで、混合物を、予め加熱しておいた油浴(80℃)に入れ、この温度に2時間維持し、室温まで冷却し、次いで水に注いだ。水層をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc、次いでヘキサン中10〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z277.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.59(s,3H),1.35(s,12H)。
Heterocycles,1996,43,2131−2138に従って調製した1,1−ジメチルエチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(3.80g、11.5mmol)を含むフラスコに、実施例3、工程Aからの標題の化合物(3.80g、13.8mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(804mg、1.15mmol)を加えた。アセトニトリル(57mL)及び炭酸ナトリウム(28.7mL、1.0M水溶液、28.7mmol)を加え、得られた混合物を窒素スパージにより脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc、次いでヘキサン中10〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z276.0[M−C4H9]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.24−7.22(m,2H),6.12(br s,1H),4.09(br m,2H),3.88(s,3H),3.65−3.62(m,2H),2.61(s,3H),2.52(br m,2H),1.49(s,9H)。
実施例3、工程Bからの標題の化合物(3.20g、9.66mmol)のEtOAc(100mL)中の脱気した溶液に、酸化白金(700mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。15分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtoAcですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。:LCMS m/z234.0[M−Boc]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.08−7.06(m,2H),4.30−4.18(br m,2H),3.87(s,3H),2.83−2.75(m,2H),2.68−2.61(m,1H),2.59(s,3H),1.82−1.79(m,2H),1.66−1.58(m,2H),1.48(s,9H)。
実施例3、工程Cからの標題の化合物(約9.6mmol)をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。冷却した反応混合物にDIBAL−H(33.0mL、ヘキサン中1.0M、33.0mmol)を加えた。1時間後、MeOH(10mL)を加えることにより、反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をジクロロメタン及び飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、更に精製することなく用いた。
実施例1、工程Eからの標題の化合物(300mg、0.795mmol)、実施例3、工程Dからの標題の化合物(364mg、1.193mmol)及びトリフェニルホスフィン(313mg、1.193mmol)のDCM(6mL)中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.232mL、1.193mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z665.1[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.38(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.14−7.10(m,2H),7.03−7.01(m,2H),5.10(s,2H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),4.31−4.20(m,2H),2.85−2.75(m,2H),2.65−2.59(m,1H),2.28(s,3H),1.83−1.80(m,2H),1.66−1.58(m,2H),1.49(s,9H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例3、工程Eからの標題の化合物(75mg、0.264mmol)のDCM(3mL)中の溶液にTFA(1mL)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。10分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、TFA−塩を得、これは更に精製することなく用いた。: LCMS m/z565.0[M+H]+。およそ半分の粗TFA−塩を次に進めた:前記で得られたTFA−塩のアセトニトリル(1mL)中の溶液に、炭酸セシウム(0.215g、0.66mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(27μL、0.17mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。90分後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アルキル化生成物を更に精製することなく用いた:LCMS m/z647.1[M+H]+。前記で得られたアルキル化生成物の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、得られた混合物を45℃で撹拌した。1時間後、TFAを加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製した。残りのTFAを除去するため、精製した生成物の一部を最小量のアセトニトリルに溶解し、次いで過剰の水を加え、沈殿した生成物をろ過により分離した。:LCMS m/z619.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.43(s,1H),8.29(s,1H),8.07(t,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.72−7.68(m,2H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.11−7.07(m,2H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.20−3.14(m,2H),3.10−2.98(m,2H),2.46−2.40(m,3H),2.21(s,3H),1.68−1.60(m,4H)。
実施例1、工程Hからの標題の化合物(50mg、0.083mmol)を含むバイアルに、EDC(63mg、0.33mmol)、HOBt(51mg、0.33mmol)及びDCM(1mL)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。活性化エステル中間体を直接用いた: LCMS m/z722.1[M+H]+。前記で得られた粗生成物にジオキサン(1mL)を加え、濃水酸化アンモニウム(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を2N HClで洗浄し、減圧下で濃縮し、次いでジオキサン及び水に再溶解した。逆相HPLC(50〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z604.1[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.17(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.08(t,J=8.0Hz,1H),8.02(br s,1H),7.76(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.60(br s,1H),7.44−7.41(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),5.21(s,2H),3.53(m,obscured by water peak,2H),3.38−3.28(m,2H),3.08−3.05(m,2H),2.53(m,1H),1.74−1.64(m,4H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(3.30g、10.32mmol)を含むフラスコに、2−メトキシ−3−フルオロ−フェニルボロン酸(1.93g、11.36mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(548mg、0.782mmol)を加えた。アセトニトリル(52mL)及び炭酸ナトリウム(26.8mL、1.0M水溶液、26.8mmol)を加え、得られた混合物を窒素スパージで脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物の鈴木生成物前駆体を得た: LCMS m/z410.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.97(t,J=8.0Hz,1H),7.68−7.66(m,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.20−7.13(m,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。前記で得られた鈴木生成物の一部(1.50g、3.66mmol)の冷却した(0℃)DCM(18mL)中の溶液に、BBr3(11.0mL、DCM中1.0M、11.0mmol)を滴下して加えた。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液を注意深く(発熱、ガスの発生)加えることにより混合物の反応を停止した。得られた混合物をDCMで希釈し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z395.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),8.18(s,1H),8.10(app t,J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.89(ddd,J=8.0,8.0,4JH−F=5.0Hz,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例5、工程Aからの標題の化合物(530mg、1.34mmol)、実施例1、工程Cからの標題の化合物(508mg、1.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(527mg、2.01mmol)のDCM(7mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.39mL、2.01mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z669.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.05(d,J=7.5,1H),7.87(td,J=8.0,2.0Hz,1H),7.67−7.64(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.15(m,4H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),4.91(s,2H),4.8(q,doubled(rotamers),J=7.0Hz,2H,),4.32−4.14(br m,2H),2.87−2.70(br m,2H),2.62−2.57(m,1H),1.76(d,J=8.0Hz,2H),1.60−1.53(m,2H),1.48(s,doubled(rotamers),9H),1.39(t,doubled(rotamers),J=7.0Hz,3H)。
実施例5、工程Bからの標題の化合物(800mg、1.20mmol)の酢酸(4mL)及び水(1mL)中の溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z568.8[M+H]+。
実施例5、工程Cからの標題の化合物(194mg、0.34mmol)のDCM(2mL)中に溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.41mmol)及びメチルクロロホルマート(0.08mL、1.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z626.9[M+H]+。
実施例5、工程Dからの標題の化合物(214mg、0.34mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1.0mL、水中2.0M、2.00mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、塩酸水溶液(1.5mL)を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで1,4−ジオキサンで希釈し、0.45ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相HPLC(水中40〜100%アセトニトリル、それぞれは0.1%v/v TFAを含む)による精製により標題の化合物を得た:LCMS m/z599.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.32(s,1H),8.15(t,J=7.5Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.45−7.41(m,1H),7.27(ddd,J=8.0,8.0,4JH−F=5.5Hz,1H),7.07(dd,J=15.5,8.0Hz,4H),4.94(s,2H),4.15−3.98(br m,2H),3.61(s,3H),2.96−2.70(br m,2H),2.64−2.59(m,1H),1.65(d,J=13.0Hz,2H),1.47−1.38(m,2H)。
実施例5、工程Cからの標題の化合物(40mg、0.07mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.70mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.02mL、0.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z636.8[M+H]+。
実施例6、工程Aからの標題の化合物(44mg、0.07mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1.0mL、水中2.0M、2.00mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、塩酸水溶液(1.5mL)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで1,4−ジオキサンで希釈し、0.45ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相HPLC(水中40〜100%アセトニトリル、それぞれは0.1%のTFAを含む)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z608.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.33(s,1H),8.15(t,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.41(m,1H),7.27(ddd,J=8.0,8.0,4JH−F=5.5Hz,1H),7.08(dd,J=16.5,8.0Hz,4H),4.95(s,2H),4.56−4.30(m,2H),3.22−3.04(m,1H),2.78−2.68(m,1H),2.68−2.56(m,1H),2.24−1.94(m,1H),1.82−1.62(br m,2H),1.56−1.30(br m,2H),0.82−0.64(m,4H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(1.65g、5.16mmol)を含むフラスコに、(3−ホルミル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(1.02g、5.68mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.36g、0.52mmol)を加えた。アセトニトリル(26mL)及び炭酸ナトリウム(12.90mL、1.0M水溶液、12.90mmol)を加え、窒素スパージにより得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z419.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.18−8.10(m,3H),8.03(t,J=7.5Hz,1H),7.95(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),3.68(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例7、工程Aからの標題の化合物(1.00g、2.30mmol)のDCM(11mL)中の冷却した(0℃)溶液に、トリブロモボラン(6.89mL、DCM中、1M溶液、6.89mmol)を注意深く加え、反応混合物を0℃に30分間維持した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z405.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.26(s,1H),10.12(s,1H),8.36−8.28(m,2H),8.15(s,1H),8.03(t,J=7.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例7、工程Bからの標題の化合物(310mg、0.77mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(248mg、0.99mmol)及び炭酸セシウム(498mg、1.53mmol)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z575.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),δ8.16(s,1H),8.10(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.98−7.92(m,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.45−7.38(m,3H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),4.69(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例7、工程Cからの標題の化合物(400mg、0.70mmol)のDCM(3mL)中の溶液を含むテフロンバイアルにDAST試薬(0.16mL、1.12mmol)、次いでEtOH(0.01mL、0.14mmol)を加えた。次いで、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で撹拌した。12時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z597.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.99−7.90(m,2H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.98(t,2JH−F=55.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例7、工程Dからの標題の化合物(166mg、0.28mmol)を含むフラスコに、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(95mg、0.31mmol;Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg、0.03mmol)を加えた。アセトニトリル(3mL)及び炭酸ナトリウム(0.70mL、1.0M水溶液、0.70mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z699.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.93−7.83(m,2H),7.60(dd,J=11.5,8.0Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.87(t,2JH−F=55.5Hz,1H),6.04−5.89(br m,1H),4.52(s,2H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),4.04−3.96(m,2H),3.62−3.52(m,2H),2.48−2.38(m,2H),1.43(s,9H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例7、工程Eの標題の化合物(115mg、0.17mmol)のEtOAc(5mL)中の脱気した溶液に酸化白金(22mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。45分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、ヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z701.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.01−7.92(m,2H),7.68(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=12.5,8.5Hz,4H),6.94(t,2JH−F=55.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),4.34−4.16(br m,2H),2.90−2.72(br m,2H),2.68−2.60(m,1H),1.86−1.74(m,2H),1.66−1.56(m,2H),1.49(s,9H),1.40(t,J=7.0Hz,1H)。
実施例7、工程Fからの標題の化合物(88mg、0.13mmol)の酢酸(2mL)及び水(0.5mL)中の溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z600.8[M+H]+。
実施例7、工程Gからの標題の化合物(75mg、0.13mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.25mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL、0.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z669.5[M+H]+。
実施例7、工程Hからの標題の化合物(122mg、0.18mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1.0mL、水中、2.0M,2.00mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、塩酸水溶液(1.5mL)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで1,4−ジオキサンで希釈し、0.45ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相HPLC(水中40〜100%アセトニトリル、それぞれ0.1%v/v TFAを含む)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z641.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.32(s,1H),8.19(t,J=7.5Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.14(t,2JH−F=55.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.54−4.46(br m,1H),4.39−4.29(br m,1H),3.18−3.06(m,1H),2.80−2.68(m,1H),2.66−2.52(m,1H),2.02−1.94(m,1H),1.84−1.64(m,2H),1.58−1.30(m,2H),0.79−0.64(m,4H)。
密封可能なバイアルを、トリエチルオルトホルマート(1.07mL、6.41mmol)、無水酢酸(3.22mL、34.2mmol)及びエチル4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタノアート(0.747mL、4.27mmol)で満たし、得られた混合物に蓋をし、135℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で揮発性成分を除去し、オレフィン異性体の混合物として標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
実施例8、工程Aからの標題の化合物(706mg、2.43mmol)及び2−クロロ−6−ヒドラジノピリジン(233mg、1.62mmol)のアセトニトリル(8mL)中の溶液にTEA(339μL、2.43mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z369.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例8、工程Bからの標題の化合物(430mg、1.16mmol)を含むフラスコに、2−ヒドロキシ−フェニルボロン酸(241mg、1.75mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(82mg、0.116mmol)を加えた。アセトニトリル(6mL)及び炭酸ナトリウム(3mL、1.0M水溶液、3mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z427.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),8.24(s,1H),8.09−8.04(m,2H),7.82(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.37−7.33(m,2H),7.01(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.98−6.95(m,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例8、工程Cからの標題の化合物(415mg、0.971mmol)を含むフラスコに、炭酸セシウム(791mg、2.43mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(316mg、1.26mmol)及びDMF(6mL)を加え、得られた混合物を45℃で撹拌した。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z597.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.82(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.49−7.47(m,2H),7.38−7.35(m,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.11−7.08(m,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例8、工程Dからの標題の化合物(550mg、0.92mmol)を含むフラスコに、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(428mg、1.38mmol;Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(65mg、0.092mmol)を加えた。アセトニトリル(4mL)及び炭酸ナトリウム(2.3mL、1.0M水溶液、2.3mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z698.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.86−7.83(m,2H),7.37−7.31(m,6H),7.10−7.04(m,2H),6.08−6.03(br m,1H),5.14(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),4.09−4.05(m,2H),3.65−3.63(m,2H),2.54−2.51(m,2H),1.50(s,9H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例8、工程Eからの標題の化合物(549mg、0.79mmol)のEtOAc(15mL)中の脱気した溶液に酸化白金(IV)(200mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。20分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z700.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.86−7.82(m,2H),7.38−7.35(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.09−7.06(m,2H),5.12(s,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),4.29−4.20(br m,2H),2.83−2.76(br m,2H),2.68−2.63(m,1H),1.84−1.81(m,2H),1.49(s,9H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例8、工程Fからの標題の化合物(549mg、0.78mmol)のDCM(6mL)中の溶液にTFA(3mL)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗TFA塩を用いた:LCMS m/z600.8[M+H]+。この物質の一部を、以下の工程に記載するように誘導体化した。
実施例8、工程Gからの標題の化合物(90mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DIEA(262μL、1.50mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(46μL、0.45mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。45分後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、未精製のアミドを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z668.8[M+H]+。カルバマートのジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFAを含む)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z640.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.34(s,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.44−7.40(m,1H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.06(t,J=8.0Hz,2H),5.20(s,2H),4.54−4.50(m,1H),4.38−4.34(m,1H),3.16−3.14(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.64−2.59(m,1H),2.01−1.96(m,1H),1.83−1.74(m,2H),1.57−1.42(m,2H),0.75−0.68(m,4H)。
4−ブロモアセトフェノン(300mg、1.51mmol)を含むフラスコに、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(583mg、3.01mmol;Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(106mg、0.151mmol)を加えた。アセトニトリル(6mL)及び炭酸ナトリウム(3.8mL、1.0M水溶液、3.8mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),6.21−6.15(br m,1H),4.12−4.10(m,2H),3.65(t,J=5.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.56−2.52(br m,2H),1.49(s,9H)。
実施例9、工程Aからの標題の化合物(301mg、1.00mmol)のDCM(6mL)中の溶液にTFA(3mL)を加えた。15分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗TFA塩を用いた。粗TFA塩のDCM(5mL)中の溶液にDIEA(263μL、15.1mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(274μL、3.01mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。45分後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z270.5[M+H]+。粗アミドのMeOH(10mL)中の溶液にNaBH4(171mg、4.52mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。20分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに再溶解した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗アルコールを用いた:LCMS m/z272.5[M+H]+。
実施例1、工程Eからの標題の化合物(189mg、0.50mmol)、実施例9、工程Bからの標題の化合物(204mg、0.75mmol)及びトリフェニルホスフィン(197mg、0.75 mmol)のDCM(5mL)中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.146mL、0.75mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc、次いでヘキサン中60〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z630.8[M+H]+。
実施例9、工程Cからの標題の化合物(100mg、0.158mmol)のEtOAc(10mL)中の脱気した溶液に酸化白金(IV)(47mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。20分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水素生成物を得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z630.8[M+H]+。水素化生成物のジオキサン(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z604.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.32(s,1H),8.28(d,J=7.5Hz,1H),8.21(t,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.72(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.32−7.29(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),5.61(q,J=6.5Hz,1H),4.52−4.48(m,1H),4.38−4.32(m,1H),3.14−3.10(m,1H),2.77−2.72(m,1H),2.64−2.58(m,1H),1.99−1.96(m,1H),1.82−1.72(m,2H),1.55(d,J=6.5Hz,3H),1.55−1.51(m,1H),1.42−1.36(m,1H),0.78−0.68(m,4H)。
2−クロロ−6−ヒドラジノピリジン(2.00g、13.93mmol)及びエチル−2−シアノ−3−エトキシアクリレート(2.36g、13.93 mmol)の混合物にEtOH(14mL)を加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。5分後、混合物を還流して加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却した。ろ過により、標題の化合物を白色固体として分離し、更に精製することなく用いた。LCMS m/z267.0[M+H]+。
実施例10、工程Aからの標題の化合物(200mg、0.75mmol)を含むバイアルに、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(125g、0.90mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(53mg、0.075mmol)を加えた。アセトニトリル(4mL)及び炭酸ナトリウム(1.9mL、1.0M水溶液、1.9mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応バイアルに蓋をし、反応混合物を85℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75%EtOAc、次いで75〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z324.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),8.02(t,J=8.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,3.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.72−7.68(m,2H),7.39−7.35(m,1H),7.07−7.05(m,1H),7.02−6.99(m,1H),6.63(br s,2H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例10、工程Bからの標題の化合物(45mg、0.14mmol)、実施例1、工程Cからの標題の化合物(53mg、0.18mmol)及びトリフェニルホスフィン(47mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.035mL、0.18mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%EtOAc、次いでヘキサン中80〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z598.0[M+H];(500MHz,CDCl3)δ7.85−7.80(m,2H),7.76(s,1H),7.69−7.63(m,2H),7.41−7.38(m,1H),7.27−7.25(m,2H),7.17−7.10(m,4H),6.42−6.35(br s,2H),5.12(s,2H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),4.28−4.16(br m,2H),2.82−2.74(br m,2H),2.65−2.59(m,1H),1.80−1.78(m,2H),1.65−1.55(m,2H),1.48(s,9H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例10、工程Cからの標題の化合物(139mg、0.23mmol)のDCM(3mL)中の溶液にTFA(0.75mL)を加えた。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗TFA塩を用いた:LCMS m/z497.8[M+H]。DCM(1.5mL)中の粗TFA塩の一部(0.093mmol)に、DIEA(162μL、0.93mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(11μL、0.121mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z565.9[M+H]+。アミドのジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を75℃で撹拌した。18時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより反応混合物を酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z537.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.01(t,J=8.0Hz,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.65−7.61(m,2H),7.48−7.21(m,6H),7.12−7.09(m,1H),5.18(app d,J=4.5Hz,2H),4.50−4.48(m,1H),4.35−4.32(m,1H),3.17−3.10(m,1H),2.77−2.74(m,1H),2.63−2.58(m,1H),1.99−1.96(m,1H),1.80−1.70(m,2H),1.54−1.36(m,2H),0.74−0.67(m,4H)。
4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.00g、14.55mmol)のDCM(60mL)及びMeOH(15mL)中の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(8.75mL、ヘキサン中、2.0M、17.5mmol)を加えた。1時間後、酢酸(5mL)を注意深く加えることにより、混合物の反応を停止し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た:LCMS m/z220.9[M+H]+。メチルエステル(1.50g、6.81mmol)のDCM(34mL)中の溶液にピリジン(1.21mL、15.0mmol)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.27mL、7.5mmol)を加えた。40分後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、シリカを通してろ過し、トリフラートを得た:LCMS m/z352.7[M+H]+。前記で得られたトリフラート(300mg、0.852mmol)を含むフラスコに、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(263mg、0.852mmol;Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(60mg、0.085mmol)を加えた。アセトニトリル(4mL)及び炭酸ナトリウム(2mL、1.0M水溶液、2.0mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、シリカゲルカラムに直接乗せた。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z220.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.73(br s,1H),7.57(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.24−6.15(br s,1H),4.12(br m,2H),3.93(s,3H),3.66(t,J=5.5Hz,2H),2.56−2.52(br m,2H),1.49(s,9H)。
実施例11、工程Aからの標題の化合物(300mg、0.778mmol)のEtOAc(10mL)中の脱気した溶液に、酸化白金(IV)(90mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。35分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%EtOAc、次いでヘキサン中60〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),4.32−4.20(br s,2H),3.92(s,3H),2.83−2.72(m,3H),1.85−1.81(m,2H),1.67−1.59(m,2H),1.48(s,9H)。
実施例11、工程Bからの標題の化合物(250mg、0.65mmol)のDCM(5mL)中の冷却した(−78℃)溶液に、DIBAL−H(1.0mL、DCM中1.0M、1.0mmol)を加えた。1時間後、MeOH(1mL)を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望のベンジル型アルコールを得、これは更に精製することなく用いた。実施例1、工程Eからの標題の化合物(110mg、0.292mmol)、前記で得られたベンジル型アルコール(157mg、0.44mmol)及びトリフェニルホスフィン(115mg、0.44mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.085mL、0.44mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z718.8[M+H]+。
実施例11、工程Cからの標題の化合物(200mg、0.278mmol)のDCM(3mL)中の溶液にTFA(1mL)を加えた。10分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗TFA塩を用いた:LCMS m/z618.8[M+H]+。DCM(1.5mL)中の粗TFA塩の一部に、DIEA(486μL、2.78mmol)及びメチルクロロホルマート(65μL、0.84mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。90分後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗カルバマートを得、更に精製することなく用いた:LCMS m/z676.8[M+H]+。カルバマートのジオキサン(3mL)中の溶液に水酸化リチウム(1.5mL、2N水溶液、3mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z648.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.29(s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.72−7.69(m,2H),7.62−7.61(m,2H),7.54−7.52(m,1H),7.47−7.43(m,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.13(t,J=8.5Hz,1H),5.32(s,2H),4.14−4.08(m,2H),3.60(s,3H),2.88−2.80(m,3H),1.78−1.75(m,2H),1.58−1.49(m,2H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(1.50g、4.69mmol)を含むフラスコに、2−メトキシ−5−メチルフェニルボロン酸(0.779g、4.69mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(329mg、0.469mmol)を加えた。アセトニトリル(12mL)及び炭酸ナトリウム(11.7mL、1.0M水溶液、11.7mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc、次いでヘキサン中20〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z406.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.35(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例12、工程Aからの標題の化合物(1.58g、3.90mmol)のDCM(20mL)中の冷却した(0℃)溶液に、三臭化ボロン(11.7mL、DCM中1.0M、11.7mmol)を加えた。15分後、反応混合物を室温まで加温した。更に2時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで飽和NaHCO3水溶液を滴下して加えることにより(ガスが発生)、反応を停止し、DCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z392.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.17(s,1H),8.07−8.03(m,2H),7.60(d,J=1.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例12、工程Bからの標題の化合物(320mg、0.82mmol)を含むバイアルに、4−ブロモベンジルブロミド(245mg、0.98mmol)、炭酸セシウム(533mg、1.64mmol)及びDMF(3mL)を加え、得られた混合物を45℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルカラムに直接乗せ、精製し(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30%EtOAc)、標題の化合物を得た:LCMS m/z562.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=3.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.16(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
バイアルに、実施例12、工程Cからの標題の化合物(375mg、0.669mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(310mg、1.00mmol;Tetrahedron Lett,2000,41,3705−3708)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(47mg、0.067mmol)を加えた。アセトニトリル(2.2mL)及び炭酸ナトリウム(1.7mL、1.0M水溶液、1.7mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、シリカゲルカラムに直接乗せた。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z663.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.16(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.08−6.02(m,1H),5.11(s,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),4.08−4.06(m,2H),3.65−3.63(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.35(s,3H),1.49(s,9H),1.41(q,J=7.0Hz,3H)。
実施例12、工程Dからの標題の化合物(365mg、0.551mmol)のEtOAc(10mL)中の脱気した溶液に酸化白金(IV)(125mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。40分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z665.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.79(br s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.19−7.16(m,3H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),4.30−4.18(m,2H),2.82−2.78(m,2H),2.67−2.62(m,1H),2.35(s,3H),1.83−1.80(m,2H),1.66−1.57(m,2H),1.49(s,9H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例12、工程Eからの標題の化合物(200mg、0.278mmol)のDCM(4mL)中の溶液にTFA(2mL)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗TFA塩を用いた:LCMS m/z564.9[M+H]+。
実施例12、工程Fからの標題の化合物(24mg、0.035mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DIEA(62μL、0.35mmol)及び塩化アセチル(8.3mg、0.104mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。18時間後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗アミドを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z606.9[M+H]+。アミドのジオキサン(1.5mL)中の溶液に水酸化リチウム(0.75mL、2N水溶液、1.5mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z578.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.29(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.23−7.21(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.52−4.49(m,1H),3.91−3.87(m,1H),3.12−3.07(m,1H),2.77−2.70(m,1H),2.58−2.53(m,1H),2.27(s,3H),2.01(s,3H),1.78−1.72(m,2H),1.59−1.51(m,1H),1.44−1.35(m,1H)。
実施例12、工程Fからの標題の化合物(24mg、0.035mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DIEA(62μL、0.35mmol)及び塩化メタンスルホニル(8.3μL、0.104mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。18時間後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗スルホンアミドを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z642.9[M+H]+。スルホンアミドのジオキサン(1.5mL)中の溶液に水酸化リチウム(0.75mL、2N水溶液、1.5mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z614.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.29(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.24−7.22(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.66−3.64(m,2H),2.87(s,3H),2.81−2.77(m,2H),2.64−2.59(m,1H),2.27(s,3H),1.85−1.83(m,2H),1.69−1.61(m,2H)。
実施例12、工程Fからの標題の化合物(48mg、0.071mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DIEA(124μL、0.708mmol)及びジメチルカルバミルクロリド(20μL、0.213mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗尿素を得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z635.8[M+H]+。尿素のジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより反応混合物を酸性にし、アセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(40〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た: LCMS m/z607.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.31(s,1H),8.15(d,J=7.0Hz,1H),8.11(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=7.0Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.24−7.22(m,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.65−3.63(m,2H),2.79−2.77(m,2H),2.75(s,6H),2.69−2.64(m,1H),2.28(s,3H),1.75−1.72(m,2H),1.61−1.52(m,2H)。
1−Boc−3−ピロリジノン(8.00グラム、43.2mmol)の無水THF(70mL)中の冷却した(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(49.7mL、THF中1.0M、49.7mmol)を滴下して加えた。45分後、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]5−クロロピリジン(17.81g、45.4mmol)のTHF(65mL)中の溶液を加え、得られた混合物を、ゆっくりと一晩かけて室温まで加温し、この時点で食塩水中に注ぎ、ることにより反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートをシリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。前記で得られたエノールトリフラート(4.94g、15.6mmol)を含むフラスコに、4−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(3.32g、17.1mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.09g、1.56mmol)を加えた。アセトニトリル(78mL)及び炭酸ナトリウム(39mL、1.0M水溶液、39mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z261.9[M-t−Boc]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),6.29(ddd,J=25.0,4,4Hz,1H),4.58−4.46(m,2H),4.41−4.28(m,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),1.53及び1.51(s,doubled(rotamers)9H),1.40(t,doubled(rotamers)J=7.0Hz,1.5H),1.39(t,doubled(rotamers)J=7.0Hz,1.5H)。
実施例136、工程Aからの標題の化合物(3.17g、9.99mmol)のEtOAc(50mL)中の脱気した溶液に、酸化白金(0.68g、3.00mmol)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。45分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜8%EtOAc、次いでヘキサン中8%EtOAc、次いでヘキサン中、8〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z264.0[M-t−Boc]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),3.92−3.76(br m,1H),3.70−3.52(br m,1H),3.48−3.34(br m,2H),3.30(t,J=10.0Hz,1H),2.34−2.24(br m,1H),1.99(q,J=10.0Hz,1H),1.48(s,doubled(rotamers),9H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例136、工程Bからの標題の化合物(3.28g、10.27mmol)をベンゼン(50mL)に溶解し、減圧下で濃縮した。この工程を繰り返し、得られた共沸的に乾燥した油状物質をTHF(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。冷却した反応混合物にDIBAL−H(30.8mL、ヘキサン中1.0M、30.80mmol)を加えた。1時間後、MeOH(10mL)を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をEtOAc及び飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を灰色がかった白色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z278.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=6.5Hz,2H),4.67(s,2H),3.88−3.72(m,1H),3.66−3.50(m,1H),3.43−3.22(m,2H),2.29−2.20(br m,1H),2.08−1.92(m,2H),1.47(s,doubled(rotamers),9H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(1.13g、3.52mmol)を含むフラスコに、[2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(0.80g、3.87mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.25g、0.35mmol)を加えた。アセトニトリル(17mL)及び炭酸ナトリウム(8.80mL、1.0M水溶液、8.80mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc、次いでヘキサン中30〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z445.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.05(s,1H),8.18(s,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=8.0,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),1.33(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例136、工程Cからの標題の化合物(530mg、1.34mmol)、実施例136、工程Dからの標題の化合物(508mg、1.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(527mg、2.01mmol)のDCM(7mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.39mL、2.01mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)、次いでラセミ混合物のキラル分離(キラルカラムキラルパック AD−H 2cm×25cm、ヘプタン中10%EtOH、保持時間、20及び22分、検出波長234nm)により精製し、2種の鏡像異性体を得、別個に次の3段階に続いた。最初に溶出した鏡像異性体(鏡像異性体A)の特徴づけ:LCMS m/z705.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.10(d,J=8.0,1H),8.05(d,J=8.0,1H),7.94−7.88(br m,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.67(d,J=8.0,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.24−7.12(br m,4H),4.58(s,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.92−3.72(m,1H),3.70−3.50(m,1H),3.48−3.22(m,3H),2.32−2.20(m,1H),2.04−1.90(m,1H),1.49and1.48(s,doubled(rotamers)9H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例136、工程Eからの標題の化合物(150mg、0.21mmol)の酢酸(2mL)及び水(0.5mL)中の溶液を90℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z605.0[M+H]+。
実施例136、工程Fからの標題の化合物(65mg、0.11mmol)のアセトニトリル(1mL)中の溶液に、DIEA(0.11mL、0.65mmol)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(57mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程に用いた:LCMS m/z701.4[M+H]+。
実施例136、工程Gからの標題の化合物(75mg、0.11mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1.0mL、水中2.0M、2.00mmol)を加え、得られた混合物を50℃で攪拌した。2時間後、塩酸水溶液(1.5mL)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いで1,4−ジオキサンで希釈し、0.45ミクロンのシリンジフィルターを通した。逆相HPLC(水中40〜100%アセトニトリル、それぞれは0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物(鏡像異性体A)を得た:LCMS m/z673.2[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.35(s,1H),8.21(t,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.88(t,J=9.0Hz,2H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5,2H),4.55(s,2H),4.02−3.36(br m,7H),2.94−2.78(m,2H),2.48−2.36(br m,1H),2.16−1.96(br m,1H)。鏡像異性体Bに由来する生成物も得られ、基本的に同じLCMS及び1H NMRの特徴的データを有していた。
オーブンで乾燥したガラスバイアルに亜鉛粉末(120mg、1.837mmol)を満たした。THF(0.5mL)、次いで、1,2−ジブロモエタン(15μL、0.17mmol)を加え、得られた混合物を予め加熱した(65℃)油浴に入れた。10分後、混合物を室温まで冷却し、TMSCl(18μL、0.141mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、tert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(400mg、1.41mmol)のTHF(1mL)中の溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。45分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(65mg、0.071mmol)及びトリ(2−フリル)ホスフィン(66mg、0.283mmol)のTHF(1mL)中の溶液を加え、次いでメチル4−ヨードベンゾアート(444mg、1.70mmol)のTHF(1mL)中の溶液を加えた。隔壁及び窒素注入口を素早くテフロンキャップで置換し、反応混合物を65℃に加熱した。18時間後、混合物を室温まで冷却し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHcCO3水溶液に注いだ。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100% EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z235.9[M−tBu]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),4.35(t,J=7.5Hz,2H),3.99−3.95(m,2H),3.92(s,3H),3.81−3.76(m,1H),1.47(s,9H)。
実施例148、工程Aからの標題の化合物(160mg、0.55mmol)のTHF(5mL)中の冷却した(0℃)溶液に、DIBAL−H(1.7mL、DCM中1.0M、8.0mmol)を加えた。1時間後、MeOH(1mL)を加えることにより反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を、エーテル及び飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.68(s,2H),4.32(t,J=8.5Hz,2H),3.97−3.91(m,2H),3.74−3.71(m,1H),1.46(s,9H)。
実施例136、工程Dからの標題の化合物(147mg、0.33mmol)、実施例148、工程Bからの標題の化合物(130mg、0.50mmol)及びトリフェニルホスフィン(87mg、0.33mmol)のDCM(3mL)中の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.064mL、0.33mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc、次いでヘキサン中35〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z690.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.75−7.73(m,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.40−7.38(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),4.59(s,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),4.35−4.31(m,2H),4.00−3.95(m,2H),3.75−3.71(m,1H),1.47(s,9H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例148、工程Cからの標題の化合物(170mg、0.246mmol)のDCM(3mL)中の溶液にTFA(1mL)を加えた。3分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗TFA−塩を得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z590.9[M+H]+。未精製のTFA塩の一部(0.08mmol)をDCM(1mL)に溶解し、DIEA(130μL、0.74mmol)を加え、次いでメチルクロロホルマート(19μL、0.25mmol)を加えた。20分後、飽和NaHcCO3水溶液を加えることにより、反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、未精製のカルバマートを得、これは更に精製することなく用いた:LCMS m/z648.9[M+H]+。カルバマートのジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を50℃で1時間、次いで室温で撹拌した。15時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z620.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.34(s,1H),8.22(t,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.88−7.86(m,2H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),4.54(s,2H),4.33−4.26(m,2H),3.90−3.81(m,3H),3.59(s,3H)。
実施例1、工程Dからの標題の化合物(2.50g、7.82mmol)を含むフラスコに、2−ヒドロキシ−3−クロロ−フェニルボロン酸(1.75g、10.2mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(548mg、0.782mmol)を加えた。アセトニトリル(25mL)及び炭酸ナトリウム(19.6mL、1.0M水溶液、19.6mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%EtOAc、次いでヘキサン中40〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z411.8[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.79(s,1H),8.18(s,1H),8.11(t,J=7.5Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)
tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5.00グラム、25.1mmol)の無水THF(40mL)中の冷却した(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(28.9mL、THF中1.0M、28.9mmol)を滴下して加えた。90分後、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]5−クロロピリジン(10.35g、26.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液を加え、得られた混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで加温し、この時点で飽和NaHcCO3水溶液に注ぎいれることにより反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたエノールトリフラートをシリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく用いた。未精製のエノールトリフラートを含むフラスコに、4−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(6.33g、32.6mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(890mg、1.26mmol)を加えた。アセトニトリル(90mL)及び炭酸ナトリウム(63mL、1.0M水溶液、63.0mmol)を加え、窒素スパージにより得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc、次いで10〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z276.0[M−tBu]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.34−6.32(m,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),4.30−4.24(br m,2H),3.58−3.54(m,2H),2.34(br m,2H),1.50(s,9H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例162、工程Bからの標題の化合物(660mg、1.99mmol)のEtOAc(15mL)中の脱気した溶液に酸化白金(IV)(140mg)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。15分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく進めた:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),4.30−4.10(br m,2H),2.79−2.70(br m,2H),1.98−1.50(m,5H),1.47(s,9H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例162、工程Cからの標題の化合物(664mg、1.99mmol)のTHF(15mL)中の冷却した(0℃)溶液に、DIBAL−H(8.0mL、ヘキサン中1.0M、8.0mmol)を加えた。1時間後、MeOH(3.0mL)を加えることにより、反応混合物の反応を停止した。得られた混合物を、エーテル及び飽和酒石酸ナトリウム/カリウム水溶液で希釈し、透明な層分離が得られるまで混合物を激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
実施例162、工程Aからの標題の化合物(500mg、1.21mmol)、実施例162、工程Dからの標題の化合物(531mg、1.82mmol)及びトリフェニルホスフィン(478mg、1.82mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.354mL、1.82mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%EtOAc、次いでヘキサン中35〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物をラセミ混合物として得た。キラル分離(ChiralCel AD−Hカラム、10% IPA/ヘプタン均一溶媒)により、標題の化合物の2種の鏡像異性体を得、それぞれ別個に進めた。最初に溶出する鏡像異性体についてのデータ(鏡像異性体A):LCMS m/z685.1[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.78(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.23−7.15(m,5H),4.70(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),4.22−4.17(m,2H),2.78−2.62(m,3H),2.04−1.97(m,1H),1.76−1.74(m,1H),1.60−1.57(m,2H),1.47(s,9H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例162、工程Eからの標題の化合物(鏡像異性体A、189mg、0.276mmol)の酢酸(4mL)及び水(1mL)中の溶液を90℃で加熱した。15時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗油状物質をベンゼン(2×10mL)から共沸的に乾燥し、更に精製することなく用いた:LCMS m/z584.9[M+H]+。未精製の酢酸塩(50.0mg、0.085mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、DIEA(149μL、0.855mmol)、次いでメチルクロロホルマート(20μL、0.256mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。20分後、反応混合物を飽和NaHcCO3水溶液及び食塩水に注ぎ、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく粗カルバマートを用いた。LCMS m/z643.0[M+H]+。前記で得られたアルキル化生成物の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。1時間後、2N HClを加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1% v/v TFA)により精製した。鏡像異性体A:LCMS m/z614.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.30(br s,1H),8.31(s,1H),8.16(t,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),4.72(app t,J=11.0Hz,2H),4.02−3−88(br m,2H),3.58(s,3H),2.88−2.70(m,2H),2.59−2.54(m,1H),1.82−1.79(m,1H),1.70−1.67(m,1H),1.63−1.54(m,1H),1.47−1.39(m,1H)。鏡像異性体Bに由来する生成物も得られ、基本的に同じLCMS及び1H NMRの特徴的データを有していた。
バイアルに、2,4−ジクロロピリミジン(362mg、2.43mmol)、2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(250mg、1.21mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(42.6mg、0.061mmol)を満たした。アセトニトリル(6mL)及び炭酸ナトリウム(3.0mL、1.0M水溶液、3.0mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で6時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%EtOAc、次いでヘキサン中25〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z275.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.43(s,1H),8.74(d,J=5.5Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.76(app d,J=5.5Hz,2H),7.06(t,J=8.0Hz,1H)。
実施例167、工程Aからの標題の化合物(110mg、0.40mmol)、実施例1、工程Cからの標題の化合物(175mg、0.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(158mg、0.60mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.117mL、0.60mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z547.91[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.13−8.11(m,1H),7.88(d,J=5.5Hz,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.18−7.14(m,4H),4.67(s,2H),4.32−4.18(m,2H),2.83−2.78(m,2H),2.69−2.62(m,1H),1.84−1.81(m,2H),1.66−1.59(m,2H),1.49(s,9H)。
実施例167、工程Bからの標題の化合物(198mg、0.361mmol)のEtOH(3mL)中の溶液にヒドラジン水和物(213μL、0.542mmol)を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、80℃で加熱した。45分後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAcに溶解し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、粗ヒドラジン付加物を用いた:LCMS m/z543.9[M+H]+。前記で得られたヒドラジン付加物のアセトニトリル(3mL)中の溶液に、トリエチルアミン(76μL、0.54mmol)及びエチル−2−(エトキシメチレン)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノアート(105μL、0.54mmol)を加え、得られた混合物を60℃で撹拌した。10分後、混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下に濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%EtOAc、次いでヘキサン中50〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z720.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=5.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.18(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.19−7.15(m,4H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),4.28−4.20(m,2H),2.83−2.76(m,2H),2.64(dddd,J=12.0,12.0,3.5,3.5Hz,1H),1.82−1.80(m,2H),1.65−1.58(m,2H),1.49(s,9H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例167、工程Cからの標題の化合物(198mg、0.30mmol)のDCM(3mL)中の溶液にTFA(0.5mL)を加えた。3分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、粗TFA塩を用いた:LCMS m/z619.9[M+H]+。粗TFA塩の一部(約0.15mmol)のDCM(1.5mL)中の溶液に、DIEA(262μL、1.50mmol)及びメチルクロロホルマート(34μL、0.45mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。90分後、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、反応混合物の反応を停止し、水層をDCMで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗カルバマートを得、これは更に精製することなく用いた。:LCMS m/z677.9[M+H]+。カルバマートのジオキサン(2mL)中の溶液に水酸化リチウム(1mL、2N水溶液、2mmol)を加え、混合物を50℃で撹拌した。1時間後、HCl(2N水溶液)を加えることにより、反応混合物を酸性にし、次いでアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水、いずれも0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z649.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ9.07(d,J=5.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J=5.5Hz,1H),8.07(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.96(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),4.63(s,2H),4.10−4.04(m,2H),3.58(s,3H),2.88−2.62(m,3H),1.72−1.68(m,2H),1.50−1.42(m,2H)。
実施例136、工程Dからの標題の化合物(2.26g、5.06mmol)のDMF(25mL)中の溶液に、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(1.65g、6.60mmol)及び炭酸セシウム(3.31g、10.15mmol)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜15%EtOAc、次いでヘキサン中15〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z615.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.07−8.01(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例180、工程Aからの標題の化合物(1.70g、2.77mmol)を含むフラスコに、tert−ブチル[(2E)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−2−エン−1−イル]カルバマート(1.02g、3.60mmol、Tetrahedron Lett.,2002,43,4935−4938)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(194mg、0.28mmol)を加えた。アセトニトリル(15mL)及び炭酸ナトリウム(6.92mL、1.0 M水溶液、6.92mmol)を加え、窒素スパージにより、得られた混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc、次いでヘキサン中20〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z691.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.08(d,J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=16.0Hz,1H),6.24−6.16(m,1H),4.70−4.62(br m,1H),4.58(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),3.96−3.88(br m,2H),1.47(s,9H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).
実施例180、工程Bからの標題の化合物(1030mg、1.49mmol)のEtOAc(10mL)中の脱気した溶液に酸化白金(102mg、0.45mmol)を加えた。反応フラスコを、3個のアダプターを取り付けた水素バルーンに装着した。次いで、反応混合物から気体を抜き、水素で再度満たした。この工程を3回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置き、激しく撹拌した。45分後、反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcですすいだ。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc、ヘキサン中20〜100%EtOAc)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z693.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),4.59−4.53(br m,1H),4.57(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),3.22−3.12(br m,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.80(q,J=7.5Hz,2H),1.45(s,9H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例180、工程Cからの標題の化合物(850mg、1.23mmol)の酢酸(4mL)及び水(1mL)中の溶液を90℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z593.0[M+H]+。
実施例180、工程Dからの標題の化合物(500mg、0.84mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(0.42mL、2.53mmol)及び炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで飽和NaHCo3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z675.1[M+H]+。
実施例180、工程Eからの標題の化合物(80mg、0.12mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(0.01mL、0.12mmol)、酢酸(0.02mL、0.36mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(33mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。更に精製することなく、生成物を次の工程で用いた:LCMS m/z729.1[M+H]+。
実施例180、工程Fからの標題の化合物(86mg、0.12mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム(1.0mL、水中2.0M、2.00mmol)を加え、得られた混合物を50℃で撹拌した。2時間後、塩酸水溶液(1.5mL)を加えることにより反応混合物を酸性にし、次いで1,4−ジオキサンで希釈し、0.45ミクロンのシリンジフィルターに通した。逆相HPLC(水中40〜100%アセトニトリル、それぞれ、0.1%v/v TFA)により精製し、標題の化合物を得た:LCMS m/z701.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ8.32(s,1H),8.21(t,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.0,2H),4.49(s,2H),2.76−2.68(m,2H),2.58−2.52(m,4H),1.78−1.68(m,2H),0.90−0.78(m,1H),0.48−0.40(m,2H),0.14−0.06(m,2H)。
原理:sGCは、GTP(グアノシン5’−トリホスフェート)を二次メッセンジャーcGMPに変換する、ヘム含有酵素である。cGMPレベルの上昇は、複数の下流経路を通した血管緊張低下を含む、いくつかの生理学的仮定に影響を及ぼす。sGCがcGMP形成を触媒する速度はNOによって、及び最近発見されたNO−非依存活性化剤及び刺激剤によって非常に影響される。ヘム−非依存性活性剤(HIAs)は、1H−(1,2,4)オキサジアゾロ(4,3−a)キノキサリン−1−オン(ODQ)とインキュベーションすることにより生成し得る鉄ヘム群を含むsGCを優先的に活性化する。酵素活性におけるsGC活性剤の影響を決定するため、ヘテロ二量体性sGCタンパク質を安定に発現する細胞系におけるcGMPの生成を測定するためのCASAアッセイが開発された。
Claims (20)
- 構造式I
Zは:
R1は、−OH、−OC1−6アルキル及び−N(R5)2からなる群から選択され;
R2は、−C1−2パーフルオロアルキル及び−NH2からなる群から選択され;
R3は:
1)1〜3個の−Fで置換されている−C1−6アルキル、
2)−COR4、及び
3)−SO2R6からなる群から選択され;
R3aは、−H;−C1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;並びに−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R4は:
1)−H、
2)−C1−3アルキル、
3)−OC1−3アルキル、
4)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
5)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキル、
6)−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−OC3−6シクロアルキル、及び
7)−N(R5)2、からなる群から選択され;
R5は、各存在において独立して−H及び−C1−3アルキルから選択され;
R6は、−C1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル;並びに−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH2−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
R7は、−H及び−CH3からなる群から選択され;
Ra及びRbは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択され;そして
Rc及びRdは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択される]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - WがNである、請求項1記載の化合物。
- WがCHである、請求項1記載の化合物。
- R1が−OHであり、R2が−C1−2パーフルオロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R3が、
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR4(ここで、R4は、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;並びにR5が各存在において独立して−H、−CH3及び−CH2CH3から選択される−N(R5)2からなる群から選択される);及び
(c)−SO2R6(ここで、R6は、−C1−3アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、からなる群から選択される、請求項5記載の化合物。 -
R2は−C1−2パーフルオロアルキルであり;
R3は:
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR4(ここで、R4は、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;並びにR5が各存在において独立して−H、−CH3及び−CH2CH3から選択される−N(R5)2からなる群から選択される);及び
(c)−SO2R6(ここで、R6は、−C1−3アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、からなる群から選択され:
R3aは、存在する場合は、−H、−CH3及び−CH2−シクロプロピルからなる群から選択され;そして
R7は−Hである]からなる群から選択される構造式を有する、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が:
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR4(ここで、R4は、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH3及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;並びにR5が各存在において独立して−H、−CH3及び−CH2CH3から選択される−N(R5)2からなる群から選択される);及び
(c)−SO2R6(ここで、R6は、−C1−3アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される)、からなる群から選択される、請求項8記載の化合物。 - 1−[6−[2−[[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{6−[3−フルオロ−2−({4−[1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4イル]ベンジル}オキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{6−[2−({4−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンジル}オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−メチル−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3,5−ジフルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−(トリフルオロメチル)−1−{6−[3−(トリフルオロメチル)−2−({4−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]ベンジル}オキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(鏡像異性体A);
1−(6−(5−フルオロ−2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(4−フルオロ−2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−(ジフルオロメチル)−2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;及び
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 1−[6−[2−[[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 1−(6−(2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 可溶性グアニレートシクラーゼの活性化に有効な医薬の調製のための請求項1記載の化合物の使用。
- 循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病及び肝硬変からなる群の1種以上から選択される病状の治療に有効な医薬の調製のための請求項1記載の化合物の使用。
- 肺高血圧症の治療に有効な医薬の調製のための請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- アンジオテンシン変換酵素阻害、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬(sympatholitic)、ベータ−アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤、脂質低下剤及び代謝改善剤(altering agent)からなる群から選択される1種以上の活性薬剤を更に含む、請求項19記載の組成物。
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