JP2014512398A - 1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR4は、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、及び無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−3アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル(これらにおける炭素原子は、O、S(O)x、N(H)x、NCH3又はC(O)(式中、xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい(即ち、強制ではない))から選ばれ;Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R2は、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC0−6アルキル又は3〜8員のヘテロシクリルC0−6アルキルから選ばれ、Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びC1−6アルキルアミドから選ばれ;
R5及びR6は、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−6アルキル又はC3−8シクロアルキルC0−6アルキルから選ばれ、Q3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−6アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜8員のヘテロシクリルC0−6アルキルから選ばれ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキル、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルアミドから選ばれ;
mは、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1及びn2は、それぞれ独立して、1〜5の整数から選ばれ、n1及びn2は、同時に2、4及び5ではなく;且つ
p及びqは、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれるが、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない。]。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n1、n2、p及びqは、本明細書上文で定義されたとおりであり;
原料2=R5MgX(式中、XはBr又はIである);
原料2’=R5MgI;
原料3=
方法1:
原料1及び原料2(グリニャール試薬)を、低温(例えば、−30ないし−10℃)にて求核置換反応に付し、中間体1を得る。
原料1’及び原料2’(グリニャール試薬)を、求核置換反応に付し、中間体1−1を得、それを、HA(従来の無機酸又は有機酸(例えば、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はフマル酸等)である酸)と共に塩形成反応に付し、中間体1−2を得る;得られた中間体1−2及び原料3をカップリング反応に付し、中間体1−3を得る;次いで、中間体1−3を還元剤(例えば、LiAlH4及びNaBH4等の水素化物イオン還元剤)で還元し、中間体1を得る。
原料4、原料5及び原料6を、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール溶媒)中で還流させ、縮合反応に付し、中間体2−1を得、それを塩基(例えば、NaOH及びNaHCO3等)の存在下で加水分解し、中間体2を得る。
中間体2を低温(例えば、−40ないし−10℃)でハロゲン化アシル試薬(例えば、塩化チオニル、塩化アクリロイル等)に反応させ、その後、中間体1と、塩基条件下(例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の存在下)にて低温(例えば、−40ないし−10℃)で加水分解反応に付し、式(I)の化合物を得る。
R1及びR4が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−2アルキル、C2−4アルケニル又はC2−4アルキニル(これらにおける炭素原子は、O、S(O)x、N(H)x、NCH3又はC(O)(式中、xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4アルキル又は3〜6員の飽和ヘテロシクリルC0−4アルキルから選ばれ、Q2が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びC1−4アルキルアミドから選ばれ;
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−4アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜8員のヘテロシクリルC0−4アルキルから選ばれ、かつ、R7及びR8は同時に水素ではなく、Q4が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
mは、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1及びn2が、それぞれ独立して、1〜4の整数から選ばれ、n1及びn2が、同時に2及び4ではなく;且つ
p及びqが、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれるが、qが0であるとき、R7及びR8が、同時にフェニルではない。
R1及びR4が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、並びに無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ(これらにおける炭素原子は、O、N(H)x又はC(O)(xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のフルオロ原子及び/又はクロロ原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R3が、水素、ハロゲン及びニトロから選ばれ;
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルC0−2アルキルから選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−2アルコキシから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−2アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜6員のヘテロシクリルC0−2アルキルから選ばれ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれ;
mが、それぞれ独立して、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1及びn2が、それぞれ独立して、1、2又は3から選ばれ、n1及びn2が、同時に2ではなく;且つ
p及びqが、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれるが、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない。
R1及びR4が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、メチル、エチル及びエトキシメチル(これらにおける炭素原子は、O、N(H)x又はC(O)(xは、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のフルオロ原子及び/又はクロロ原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R3が、水素、フルオロ、クロロ及びニトロから選ばれ;
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、並びに無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された、フェニルC0−2アルキル、ピリジルC0−2アルキル、フリルC0−2アルキル、チエニルC0−2アルキル、ピロリルC0−2アルキル、チアゾリルC0−2アルキル及びチアジアゾリルC0−2アルキルから選ばれ、かつ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
mは、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1が1、2又は3であり、n2が1であり;
p及びqが、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれ、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない。
R1及びR4が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、メチル、エチル又はエトキシメチルから選ばれ、Q1が、フルオロ、クロロ、アミノ、メトキシ又はエトキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又は1〜3個のフルオロ原子、クロロ原子で置換された、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R3が、水素、クロロ又はニトロから選ばれ;
R5が、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ;
R6が、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換されたメチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された、フェニル、ベンジル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピロリルから選ばれ、かつ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシから選ばれ;
mが、1であり;
n1が1又は2であり、n2が1であり;
p及びqが、それぞれ独立して、0、1又は2から選ばれ、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない。
反応スキーム:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n1、n2、p及びqは、上記定義の通り;
原料2=R5MgX(式中、XはBr又はIである);
原料2’=R5MgI;
原料3=
方法1:
原料1(1当量)を、有機溶媒(例えば、THF(テトラヒドロフラン)、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)又はアセトニトリル等)に低温(例えば、−30ないし−10℃)で溶解し、得られた溶液を、原料2(2当量)の上記有機溶媒の溶液に滴下する。撹拌して反応させ、中間体1を得る。
原料1’(1当量)の有機溶媒(例えば、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DMF、DMSO又はアセトニトリル等)の溶液を、原料2’(2当量)の有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、アセトニトリル等)の溶液にゆっくり加える。反応を、撹拌下、低温(−30ないし−10℃(例えば、−20℃))で行い、中間体1−1の粗生成物を得る。
次いで、上記粗生成物を、有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン(或いはジエチルエーテル、アセトニトリル等))に溶解し、ガス状HClを導入し、反応を撹拌下終夜行い、中間体1−2を得る。
中間体1−2(1当量)、原料3(1.1当量)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2当量)及び有機溶媒(例えば、DMF)を0℃で撹拌する。さらに、HATU(ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム、1.1当量)を加え、終夜撹拌し、中間体1−3を得る。
還元剤(例えば、LiAlH4)(3当量)及び溶媒(例えば、THF)を低温(例えば、−30ないし−10℃)で撹拌する。さらに、中間体1−3(1当量)の上記有機溶媒の溶液を滴下し、撹拌して反応させ、中間体1を得る。
原料4、原料5及び原料6を、有機溶媒(例えば、アルコール溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール)等)に溶解し、また、無機塩基(例えば、重炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等)を加えてもよい。還流下で撹拌して反応させ、中間体2−1を得る。中間体2−1を有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はエチレングリコール等のアルコール溶媒)に溶解する。塩基(例えば、NaOH水溶液)を撹拌下加える。撹拌して反応させ、中間体2を得る。
塩化チオニルを、中間体2の有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル又はトルエン等の低極性有機溶媒)の溶液に低温(例えば、−40ないし−10℃)でゆっくり加える。溶液が透明になるまで反応を行う。反応溶液を、乾燥までロータリーエバポレートし、粗生成物を得る。得られた粗生成物及び中間体1を、撹拌しながら塩基条件下(例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムの存在下)で低温(例えば、−40ないし−10℃)にて反応させ、式(I)の化合物を得る。
(1) 良好な血圧降下作用を有し、副作用が少ない;
(2) L型及びT型カルシウムイオンチャネル両方に対する良好な阻害活性を有する;
(3) 良好な生物学的安定性、より良好な持続効果及び高い生物学的利用能(バイオアベイラビリティ)を示す;
(4) 調製プロセスは簡単であり、高収率で且つ安定した品質で高純度の生成物を供給することができ、大工業規模で行うことが容易である。
以下では、以下の具体的な実施例によって、本発明が更に詳細に説明されるであろう。本発明の範囲は、以下の実施例によって限定されず、本発明の上記開示に基づいて達成され得るどんな技術も、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
THFは、テトラヒドロフランを示す。
DMFは、ジメチルホルムアミドを示す。
DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを示す。
HATUは、ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムを示す。
MsClは、p-メチルベンゼンスルホニルクロリドを示す。
DCMは、ジクロロメタンを示す。
実施例1: 3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート (化合物1)及びその塩酸塩の調製
MS (M +H): 506.1
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (1H, d); 8.02 (1H, d); 7.64 (1H, m); 7.40-7.34 (5H, m); 7.31-7.28 (1H, m); 5.65 (1H, s); 5.07 (1H, s); 3.66 (3H, d); 3.65-3.52 (2H, m); 2.82 (2H, s); 2.76-2.55 (2H, m), 2.38(3H, s), 2.35 (3H, d), 2.24-2.22 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.50-1.46 (3H, d).
MS (M+H): 610.2.
MS (M+H): 520.3.
MS (M+H): 624.2.
MS (M+H): 520.3.
MS (M+H): 596.2.
MS (M+H): 554.3.
MS (M+H): 658.2.
MS (M+H): 524.2.
MS (M+H): 536.3.
MS (M+H): 646.2.
分子式: C36H39N3O6 分子量: 609.2 MS (M+H): 610.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.13-9.11 (1 H, d), 8.05-7.94 (2 H, m), 7.61-7.49 (2 H, m), 7.33-7.27 (8 H, m), 7.20-7.17 (2 H, m), 4.93-4.88 (1 H, d), 4.00-3.95 (1 H, m), 3.95-3.53 (1 H, m), 3.53-3.52 (3 H, d), 3.13 (2 H, m), 2.84-2.83 (4 H, m), 2.42-2.36 (3 H, m), 2.27-2.21 (6 H, m), 2.23-2.21 (1 H, m), 1.49-1.41 (3 H, d).
上記化合物をL-ビス(パラメチルベンゾイル)酒石酸と塩を形成させ、次いで、NaOHで処理し、R-配置(即ち、(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-オール)の生成物を得た。
分子式: C35H37N3O6 分子量: 595.2 MS (M+H): 596.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.16 (1 H, s), 7.99-7.91 (2 H, m), 7.57-7.51 (2 H, m), 7.49-7.34 (8 H, m), 7.32-7.23 (2 H, m), 4.89-4.83 (1 H, d), 4.52 (1 H, s), 3.96-3.53 (2 H, m), 3.52-3.33 (5H, m), 3.26-3.23 (2 H, m), 2.26-2.23 (7 H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.42-1.26 (3 H, m).
キラルカラムタイプ: CHIRALCEL OD-H
キラルカラムサイズ: 0.46 cm I.D. × 15 cm L
移動相: CO2/MeOH/DEA= 80/20/0.1 (V/V/V)
検出波長: UV 220 nm
カラム温度: 35 ℃
保持時間: 7.333 分;および
キラルカラムタイプ: CHIRALCEL OD-H
キラルカラムサイズ: 0.46 cm I.D. × 15 cm L
移動相: CO2/MeOH/DEA= 80/20/0.1 (V/V/V)
検出波長: UV 220 nm
カラム温度: 35 ℃
保持時間: 8.493 分
化合物19: DMSOに溶解、濃度20mg/ml、温度20℃、測定された旋光度は-3.7°;
化合物20: DMSOに溶解、濃度20mg/ml、温度20℃、測定された旋光度は+35.2°
分子式: C30H35N3O6 分子量: 533.2 MS (M+H): 534.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.20-9.17 (1 H, d), 9.16-7.97 (2 H, m), 7.63-7.53 (2 H, m), 7.30-7.19 (5 H, m), 4.95-4.91 (1 H, m), 3.56-3.55 (1 H, m), 3.54-3.41 (4 H, m), 3.40-3.15 (1H, m), 3.12-3.07 (4 H, m), 2.61-2.49 (2 H, m), 2.29 (6 H, s), 1.96-1.90 (2H, m), 1.52-1.36 (3 H, dd), 1.10-1.03 (2 H, m).
分子式: C29H33N3O6 分子量: 519.2 MS (M+H): 520.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.20-9.18 (1 H, d), 8.03-7.97 (2 H, m), 7.64-7.53 (2 H, m), 7.34-7.21 (5 H, m), 4.96-4.93 (1 H, d), 3.56-3.54 (2 H, m), 3.52-3.41 (3 H, m), 3.34-3.17 (1H, m), 3.07-2.93 (2 H, m), 2.50-2.49 (2 H, m), 2.31-2.29 (6 H, d), 2.26 (1H, m), 1.54-1.39 (3 H, dd), 1.1(1 H, s), 1.05(1 H, t).
分子式: C28H29F2N3O6 分子量: 541.2 MS (M+H): 543.3
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.14 (1 H, t), 8.02-7.97 (2 H, m), 7.60-7.55 (2 H, m), 7.39-7.33 (2 H, m), 4.93-4.90 (1 H, d), 4.41-4.40 (2 H, m), 3.56-3.53 (6 H, m), 3.35 (1 H, s), 3.07 (1 H, s), 2.30-2.26 (6 H, m), 1.50-1.24 (3 H, dd), 1.10 (3 H, s).
分子式: C34H35N3O6 分子量: 581.2
1H-NMR(DMSO, 400 MHz) δ: 9.19-9.13 (1 H, m), 8.01-7.89 (2 H, m), 7.73-7.68 (4 H, m), 7.58-7.53 (2 H, m), 7.41-7.34 (6 H, m), 4.93-4.89 (1 H, s), 3.77-3.69 (2 H, m), 3.62-3.42 (3 H, m), 3.37-3.22 (3H, m), 2.49-2.48 (1 H, s), 2.28-1.99 (6 H, d), 1.50-1.35 (3 H, dd).
MS (M+H): 646.3.
本発明の化合物の有利な効果は、以下の薬理アッセイでさらに説明する。しかし、本発明の化合物の有利な効果は、これらに単に限定されるものではないと理解されたい。
アッセイ1:本発明の化合物のL型及びT型カルシウムイオンチャネルに対する遮断活性の測定
陽性対照: レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン及びアゼルニジピン(市販品を購入)。
本実験は、HD Biosciences Corporation(上海)に委託し、電気生理学的方法を用いて行った、結果を、表1及び表2に示す。
「Jung-Ha Lee, et. al., “Identification of T-Type α1H Ca2+ Channels (Cav3.2) in Major Pelvic Ganglion Neurons”. J Neurophysiol 87:2844-2850, 2002」で開示された方法を参照して行った。
試験試料を、正確に秤量し、最終濃度が以下の通りになるように、3倍の段階希釈で希釈した:
10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM。
TEA-Cl: 165.70 mg、塩化セシウム: 1010.16 mg、塩化カルシウム: 7.35 mg、アデノシン三リン酸マグネシウム: 126.80 mg、HEPES: 119.15 mg、EGTA: 209.22 mg、ddH2O: 35 mL。
塩化ナトリウム: 7890.00 mg、塩化セシウム: 909.14 mg、塩化カルシウム: 264.64 mg、塩化マグネシウム: 203.30 mg、HEPES: 1191.50 mg、グルコース: 1981.70 mg、ddH2O: 980 mL。
WO 2009/056934 A1の48頁で開示された方法を参照して行った。
サンプルを正確に秤量し、最終濃度が以下の通りになるよう、3倍の段階希釈にて希釈した:100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM。
表1:本発明の化合物のL型カルシウムイオンチャネルに対する阻害活性
(電気生理学的方法)
1.試験試料:化合物18、化合物21、化合物22、化合物23、化合物26、化合物19及び化合物20(自社製、これらの化学名及び構造式は、上記で言及した通り);
陽性対照:レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、エホニジピン及びマニジピン(市販品を購入)。
2.実験手順:
in vivo血圧降下活性アッセイを、Folia pharmacol. Japon. 97, 115-126 (1991)を参照して、テールピンチ方式に従って行った。
表4:SHRに対する本発明の化合物の血圧降下活性
1.試験試料:化合物1、化合物2、化合物15、化合物16及び化合物17(自社製、これらの化学名及び構造式は上記で言及した通り);
陽性対照: レルカニジピン、バルニジピン、アムロジピン及びアゼルニジピン(市販品を購入)。
WO2009/056934A1の56頁を参照し、DSI実験手順に従い、in vivo 血圧降下活性アッセイを行った。
表5:SHRに対する本発明の化合物の血圧降下活性
Claims (14)
- 一般式(I)の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体:
R1及びR4は、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、及び無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−3アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル(これらにおける炭素原子は、O、S(O)x、N(H)x、NCH3又はC(O)(式中、xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R2は、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルC0−6アルキル又は3〜8員のヘテロシクリルC0−6アルキルから選ばれ、Q2は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びC1−6アルキルアミドから選ばれ;
R5及びR6は、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−6アルキル又はC3−8シクロアルキルC0−6アルキルから選ばれ、Q3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−6アルコキシから選ばれ;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−6アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜8員のヘテロシクリルC0−6アルキルから選ばれ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキル、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルアミドから選ばれ;
mは、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1及びn2は、それぞれ独立して、1〜5の整数から選ばれ、n1及びn2は、同時に2、4又は5ではなく;且つ
p及びqは、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれるが、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない。]。 - R1及びR4が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、及び無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−2アルキル、C2−4アルケニル又はC2−4アルキニル(これらにおける炭素原子は、O、S(O)x、N(H)x、NCH3又はC(O)(式中、xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル及びC1−4アルコキシから選ばれ;且つ/或いは
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4アルキル又は3〜6員の飽和ヘテロシクリルC0−4アルキルから選ばれ、Q2が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;且つ/或いは
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びC1−4アルキルアミドから選ばれ;且つ/或いは
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルC0−4アルキルから選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−4アルコキシから選ばれ;且つ/或いは
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−4アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜8員のヘテロシクリルC0−4アルキルから選ばれ、R7及びR8が、同時に水素ではなく、Q4が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれる、
請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。 - R1及びR4が、それぞれ独立して、アミノ、シアノ、並びに無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ(これらにおける炭素原子は、O、N(H)x又はC(O)(xは、0、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のフルオロ原子及び/又はクロロ原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R3が、水素、ハロゲン及びニトロから選ばれ;
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、C1−4アルキル又はC3−6シクロアルキルC0−2アルキルから選ばれ、Q3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びC1−2アルコキシから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、無置換または1〜3個のQ4置換基で置換されたアリールC0−2アルキル、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された3〜6員のヘテロシクリルC0−2アルキルから選ばれ、R7及びR8が、同時に水素ではなく、Q4が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、並びに1〜3個のハロゲン原子で置換された、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれ;
mが、それぞれ独立して、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3が、同一又は異なっていてもよく;
n1及びn2が、それぞれ独立して、1、2又は3から選ばれ、n1及びn2が、同時に2ではなく;且つ
p及びqが、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれるが、qが0であるとき、R7及びR8が、同時にフェニルではない、
請求項2に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。 - R1及びR4が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、メチル、エチル及びエトキシメチル(これらにおける炭素原子が、O、N(H)x又はC(O)(xは、1又は2から選ばれる)の1〜3個の基で置き換えられていてもよい)から選ばれ;Q1が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、並びに1〜3個のフルオロ原子及び/又はクロロ原子で置換された、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選ばれ;
R3が、水素、フルオロ、クロロ及びニトロから選ばれ;
R5及びR6が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、並びに無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された、フェニルC0−2アルキル、ピリジルC0−2アルキル、フリルC0−2アルキル、チエニルC0−2アルキル、ピロリルC0−2アルキル、チアゾリルC0−2アルキル及びチアジアゾリルC0−2アルキルから選ばれ、R7及びR8が、同時に水素ではなく、Q4が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
mが、1、2又は3から選ばれ、mが2又は3であるとき、R3は、同一又は異なっていてもよく;
n1が1、2又は3であり、n2が1であり;
p及びqが、それぞれ独立して、0、1、2又は3から選ばれ、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない、
請求項3に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。 - R1及びR4が、それぞれ独立して、無置換または1〜3個のQ1置換基で置換された、メチル、エチル又はエトキシメチルから選ばれ、Q1が、フルオロ、クロロ、アミノ、メトキシ又はエトキシから選ばれ;
R2が、無置換または1〜3個のQ2置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q2が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又は1〜3個のフルオロ原子、クロロ原子で置換された、メトキシ及びエトキシから選ばれ;
R3が、水素、クロロ又はニトロから選ばれ;
R5が、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換された、メチル又はエチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ;
R6が、無置換または1〜3個のQ3置換基で置換されたメチルから選ばれ、Q3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ又はアミノから選ばれ;
R7及びR8が、それぞれ独立して、水素、及び無置換または1〜3個のQ4置換基で置換された、フェニル、ベンジル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピロリルから選ばれ、R7及びR8は、同時に水素ではなく、Q4が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシから選ばれ;
mが1であり;
n1が1又は2であり、n2が1であり;
p及びqが、それぞれ独立して、0、1又は2から選ばれ、qが0であるとき、R7及びR8は、同時にフェニルではない、
請求項4に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。 - 上記化合物が、
- 上記化合物が、
3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-エチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-エチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-(1-フェニルエチル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2-[(2-アミノエトキシ)メチル]-4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2-[(2-アミノエトキシ)メチル]-4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(4-フルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
3-[1-(3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4R)-3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-(1-ベンジル-3-メチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4R)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(S)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(S)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(S)-3-[(R)-1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(S)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-[3-メチル-1-(3-フェニルプロピル)ピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-(3-メチル-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル) 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;
(4S)-3-[1-ジフェニルメチル-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート;及び
(4S)-3-[1-(3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピル)-3-メチルピロリジン-3-イル] 5-メチル 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。 - 以下の工程を含む、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の調製方法。
反応スキーム:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n1、n2、p及びqは、請求項1で定義された通りである;
原料2=R5MgX(式中、XはBr又はIである);
原料2’=R5MgI;
原料3=
工程1:
原料1及び原料2を、低温で求核置換反応に付し、中間体1を得る;或いは
原料1’及び原料2’を、求核置換反応に付し、中間体1−1を得、それを、酸HAと共に塩形成反応に付し、中間体1−2を得、得られた中間体1−2及び原料3を、カップリング反応に付し、中間体1−3を得る;次いで、中間体1−3を還元剤で還元し、中間体1を得る;
工程2:
原料4、原料5及び原料6を、有機溶媒中還流下、縮合反応に付し、中間体2−1を得、それを、塩基の存在下で加水分解し、中間体2を得る;及び
工程3:
中間体2及びハロゲン化アシル試薬を低温で反応させ、次いで得られた物質及び中間体1を、塩基条件下低温で加水分解反応に付し、式(I)の化合物を得る。 - 請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を含む薬物組成物。
- アンジオテンシンII拮抗剤又はその医薬上許容される塩(ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタンを含む);HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤又はその医薬上許容される塩(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンを含む);アルドステロン受容体拮抗剤(MRA)又はその医薬上許容される塩(スピロノラクトン、エプレレノンを含む);アンジオテンシン転換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)二重阻害剤又はその医薬上許容される塩(カプトプリル、アラセプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、デラプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、スピラプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、イミダプリル、ホシノプリルを含む);抗糖尿病薬(メトホルミン、グリベンクラミド、グリピジド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリキドン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチンを含む);減量薬;エンドセリン受容体遮断薬(ボセンタンを含む);CETP阻害剤;Na−K−ATPアーゼ膜ポンプ阻害剤;β−アドレナリン受容体阻害剤(メトプロロール、カルベジロールを含む);α−アドレナリン受容体遮断薬(プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンを含む);中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤及び強心薬から選ばれる治療剤をさらに含む、請求項9に記載の薬物組成物。
- 医薬上許容される剤形の何れか1つであり、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体、及び1以上の医薬上許容される担体を含む薬物製剤。
- 腎障害、心血管疾患及び/又は内分泌疾患の治療及び/又は予防のための薬物の製造における、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体の応用。
- 上記疾患が、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能障害、体液過剰及び不整脈、原発性/続発性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群から選ばれる、請求項12に記載の応用。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、腎障害、心血管疾患及び/又は内分泌疾患の治療及び/又は予防方法であって;
上記疾患が、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能障害、体液過剰及び不整脈、原発性/続発性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群から選ばれる方法。
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