JPH01139577A

JPH01139577A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH01139577A
Application number: JP27204487A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Koike; 博之小池; Hiroshi Nishino; 西野　弘四; Akifumi Yoshimoto; 吉本　昌文
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1989-06-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的本発明者等は循環器系薬の開発を目的として１．４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施し
、その構造−活性相関を検討した結果、後記−服代（１
）’を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、
抗高血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用および
過酸化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しかも
毒性が低いものであることを見い出し、高血圧症、狭心
症などの循環系疾病を治療する医薬として有用であるこ
とを認めて本発明を完成するに至った。

発明の構成本発明は循環器系薬剤として有用である、で表わされる
新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関するもので
ある。

上記式中、とは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または
ｌ若しくは２個のハロゲンたは異なって置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｂはメチル基またはアミノ基を示し　Ｒ１は水素
原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は置換基として
水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基
を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル（ｆ［アルキル基、低級アルケニル基また
はシンナミル基を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。

前記−服代（Ｉｌにおいて、好適にはＡｒは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロメチル、２．２．２−トリフ
ルオロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアル
キル基、ゾフルオロメ、トキシ、トリフルオロエチルシ
、２，２−ジフルオロエトキシのよりな炭素数１乃至２
個のハロゲノアルキル基、シアノ基または１若しくは２
個のフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子し
、ＰｈおよびＰｈ′は同一または異なって置換基として
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよりな
炭素数１乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至
３個のアルコキシ基またはフッ素、塩素、臭素、沃素の
ようなハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を示
し、Ｒはメチル基またはアミン基を示し　Ｈｌは水素原
子またはメチル、エチル、コープロピル、イソプロピル
のような炭素数１乃至３個のアルキル基を示し、Ｒ２は
置換基として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個のアル
コキシ基若しくはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ
ルチオ、イソプロピルチオのような炭素数１乃至３個の
アルキルチオ基を有していてもよいメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、
ｎ−ぺブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、デシルのような炭素数１乃至１０個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルキル基、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような
炭素数３乃至６個のシクロアルキル基、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチルのような炭素数４乃至８
個のシクロアルキルアルキル基、アリル、２−ブテニル
のような炭素数３乃至４個のアルケニル基またはシンナ
ミル基を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。

前記−服代＋１３における特に好適な化合物としては、
Ａｒが２−若しくは３−ニトロフェニル基、２−若Ｌ＜
ハ３−　）　ＩＪ−ｙルオロメチルフェニル基、２−ク
ロルフェニル基または２，３−ジクロルフェニル基テア
リ、ＰｈおヨヒＰｈ′がフェニル基または４−フルオロ
フェニル基であり、Ｒがメチル基またはアミノ基であり
　Ｂ１が水素原子またはメチル基であり、Ｒ２がメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのような炭素
数１乃至６個のアルキル基、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、２−プロポキシエチルのような炭素数
３乃至５個のアルコキシアルキル基、２−メチルチオエ
チル、３−メチルチオプロピル、２−エチルチオエチル
のような炭素数３乃至４個のアルキルチオアルキル基、
シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数５乃至
６個のシクロアルキル基、シクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルのような炭素
数４乃至７個のシクロアルキルアルキル基、アリル、２
−ブテニルのような炭素数３乃至４個のアルケニル基ま
たはシンナミル基であり、ｎが１乃至３である化合物を
あげることができる。

前記−紋穴（Ｉｌｔ−有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸基、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン１１１ｍ、ベンゼンスルホン［ｔＪ！、
ｐ−トルｆ−７スルホン酸塩のよりなスルホン酸の酸付
加塩あるいはシュウ駿塩、マレイン酸塩、７マル酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげ
られる。

また、前記−紋穴ｔｌｌ　１に有する化合物において、
１．４−ソヒドロピリソン環の４位またはエステル結合
を形成するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光
学異性体、あるいは前記アルコール残基の種類によって
は幾何（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明
においては、これらの異性体またはそれらの混合物を包
含するものである。

本発明によって得られる前記−紋穴＋ＩＩ　’に有する
化合物としては、以下に例示する化合物（Ｉａ）第二表製造法（１）本発明の前記一般式を有する新規化合物は、例えば、以下に示す反応によっ
て製造することができる。

すなわち、一般式（式中、ＡｒおよびＲ２は前述したものと同意義を示す
。）（式中、Ｒ１、Ｐｈ　、　Ｐｈ’およびｎは前述したも
のと同意義を示す。）を有する３−アミノクロトン酸エステルと反応させるこ
とによって製造することができる。

この方法を実施するには化合物（Ｉｌａ）と好ましくは
等モルの化合物（Ｈａ）とを混合し、例えばｌり／−ル
、イソプロピルアルコール、ｔａｒｔ−ブチルアルコー
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ツメチルスル
ホキシド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等
の溶媒あるいはそれらの混合溶媒の存在下または非存在
下に室温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行わ
れる。通常は上記有機溶媒の存在下、常圧で、使用溶媒
の沸点附近の温度で行われる０反応時間は反応温度など
によって異なるが、通常は０．５乃至５時間である。な
お、本反応においては化合物（ｌ１ｌａ　）は塩酸塩、
臭化水素酸塩、酢酸塩などの豪付加塩の形でも用いられ
るが、かかる場合には等モル量の塩基、例えばす）　Ｉ
Ｊウム　メチレート、ナトリウム　エチレートなどを反
応系内に添加して実施される。

反応終了後、目的化合物（Ｉａ）は常法忙従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

なお、化合物（Ｉｌａ）は、例えば式Ａｒ−ＣＨ０で示
されるアルデヒドと一般式Ｃ）Ｉ、Ｃ０ＣＥ２ＣＯＯＲ
２で示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法（例え
ば、Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ、”Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇ
ｅｌ　Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　１５巻、２０４頁（１９６７年
）〕によって脱水縮合させることにより得られる。ここ
に使用されるアセト酢酸エステルはヅケテンと式Ｒ２−
０Ｅで示されるアルコールから公知の方法〔例えばＡ、
Ｂ、　Ｂｏｅｓｅ、　Ｊｒ、、　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
　ａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　３２巻、１６頁（１９４０年）〕によって製造され
る。

また、化合物（Ｉｌｌａ）は、例えば式で示されるアセ
ト酢酸エステルとアンモニアまたはアンモニウム壇から
公知の方法ＣＳ、Ａ。

Ｇｌｉｃｋｍａｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ、　Ｊ　
、Ａ、Ｃ，Ｓ、、６７巻、　１０１７頁（１９４５年）
〕を応用することによって容易に製造することができる
。

ここに使用されるアセト酢酸エステル（ｌｌ／）はジケ
テンと式で示されるアルコールから前述した公知の方法によって
製造される。

ここで、化合物（Ｖ）で示されるアルコールはで示され
る環状アミン化合物と式（式中、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を“　　示
す、）で示されるジフェニルメチルハライド化合物から容易に
製造することができる。化合物（Ｖ）にオイて、ｎが１
である化合物はエビクロルヒＰリンまたはエピブロムヒ
ドリンとベンズヒドリルアミン化合物とを反応させるこ
とによっても製造される（Ａ、Ｃ，Ａｎａｅｒｓｏｎ、
　Ｊ　ｒ、　、　ａｎｄ　Ｒ，Ｌｏｋ、　Ｊ　、Ｏ，Ｃ
，。

３７巻、３９５３頁（１９７２年）〕。

また、式（ＶｌにおいてＲ１が水酸基と同じ位置（炭素
原子）に置換している低級アルキル基である化合物は、
例えば下記に示す反応経路によって製造される。

（Ｖ′）（ｖ′つ　　　　　　参考文献（Ｃ１（■ 参考文献（７１Ｊ　　Ａ、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ、　Ｔ、０ｋｕｔａ
ｎｉ、　ａｎｄ　Ｋ、Ｍａｓｕｄａ、　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　、　２１巻（１）　、　２
２８〜２３１頁（１９７３年）（２）前記一般式で表わされる化合物は、例えば、以下に示す反応によっ
て製造される。

すなわち、一般式（式中、Ａｒ　、　Ｒ１、ＰｈおよびＰｈ’は前述した
ものと同意義を示す、）（式中、Ｒ２は前述したものと同意義を示す。〕を有す
るアミジノ酢酸ニステルトｋ、（Ｉａ）について述べた
と同様の方法によって反応さぜることＫより製造される
。

ここに使用される化合物（ｎｂ）および（Ｉ［Ｉｂ）は
例えば以下に示す経路によって製造される。

（Ｖ）（ＩＶ）Ａｒ啜Ｕｂ）Ｅ２Ｎ−Ｃ−ＣＥ２ＣＯＯＲ２Ｎ′Ｈ（Ｉｂ）上記において、化合物（Ｖ）とジケテンとの反応による
アセト酢酸エステル（ＩＶ）の製造、アセト酢酸エステ
ル（ＩＶ）とアルデヒドＡｒ−ＣＨｏの反応によるベン
ジリデン化合物（「ｂ）の製造は、（Ｉ［ａ）について
前述したと同様にして行われる。

また、アルコールＲ２−ＯＨとシアノ酢酸によるシアン
酢酸エステル（■）の製造は、通常のエステル化方法（
例えば散触媒脱水反応、ノシクロへキシルカルデジイミ
ド存在下の脱水反応など）によって行われ、シアン酢酸
エステル（■）からアミジノ酢酸エステル（ＩＩｌｂ）
の製造は、（■）ｔ−ＵＣ２−エタノールで処理し、つ
いで得られたイミデート体のアンモニアまたはアンモニ
ウム塩との反応（Ｓ、Ｍ、ＭｃＥｌｖａｉｎ　ａｎｄ　
Ｂ、Ｅ、　Ｔａｔｅ、　Ｊ　、Ａ、Ｃ，Ｓ、　＋７３巻
、２７６０頁（１９５１年）　：　Ｓ、Ａ、　ＧｌｌＣ
ｋｍ５Ｌｎａｎｄ　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ、　Ｊ、Ａ、Ｃ，
Ｓ、、　６７巻、１０１７頁（１９４５年）〕　によっ
て行われる。

本発明の前記−紋穴（１）を有する１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、以下に示すカルシウム拮抗作用および
抗高血圧作用を目的とする薬理試験において有意な薬効
を表わす。

ラットの摘出大動脈標本を、３７℃のＫｒｅｂε−Ｆｌ
ｅコ５ｅｌｅｌｔ　ｇ！ＬＫつるし、等天性トランス　
デューサーにより収縮を測定する方法に従って、塩化カ
ルシウムを１０−５〜１０−２Ｍ＆加することにより、
大動脈条片の収縮の用量反応曲線を得た。

５　ｎＭの被験薬物を共存させて、この用量反応曲線の
移動値を求めた。

その結果、例えば実施例４化合物は、強い拮抗作用を示
し、しかも持続性を有する傾向を示した。

高血圧自然発生ラット（以下ＳＢＲ）　Ｋ検体全経口投
与して抗高血圧作用を試験した。

生後１５週退会雄性ＳＨＲｉンジウム　ベンドパルビタ
ール（５０η２４９腹腔内投与）で麻酔し、ＷＡｅｋ８
とＪ　ｏｎｅｓ法（Ｊ　、ＬＷｅｅｋｓ　ａｎｄ　Ｊ　
、Ａ、Ｊｏｎｅｓ。

Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｌ、　Ｍｅ
ｄ、、　１０４巻、　６４６−６４８頁（１９６０年）
）に準じて腹部大動脈にポリエチレンカニユーレを挿入
し、カニユーレの他端を体外に導出、頚部に固定した。

術後１週間を経て動物が手術のしん襲から回復した時点
で、動物のカニユーレの他端を血圧測定装置に接続し、
無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はＬａｆｆａｎ等法ＣＰ、Ｊ　
、　Ｌａｆｆａｎ、　Ａ、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、　ｓ、
ｗ、　１ｕｔｃｈ　ａｎｄ　ｃ’。

Ｊ　ｅｔｌｎＱｌｏｔ＋　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａ
ｒ　Ｒｅｓ、　１６巻、　３１９−３２４頁（１９７２
年）〕　を改良したものを使用した。

被験薬物は０．３チカルゴキシメチルセルローズに懸濁
させて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コント
ロールの血圧および心拍数全観察し、それらが安定した
時におこなった。検体投与後、血圧および心拍数を１５
分毎に２４時間にわたり測定した。

その結果、例えば実施例４化合物は、ニフェジピンある
いはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の降
圧作用を示した。

被験薬物実施例４化合物：従って、前記−紋穴＋１１を有する化合物およびその薬
理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗
塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循環
器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態とし
ては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射
、全開などによる非経口投与法があげられる。これらの
各種製剤は常法に従って、目的に応じて生薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化
剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を
用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年
令、体重等および投与方法、投与回数によって異なるが
、通常は成人に対して１日約３〜乃至３００ｑｌであり
、１回または数回に分けて投寿することができる。

次に実施例および参考例全あけて本発明をさらに具体的
に説明する。

２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢震メチルエス
テル　０．６２９　（０，００２５モル）および３−ア
ミノクロトン酸　１−ベンズヒドリル−３−°アゼチジ
ニルエステル　０．８　Ｆ　（０，００２５モル）全イ
ソプロピルアルコール４０−に溶解し、５時間加熱還流
した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解した。これを水で洗浄したのち、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しく展開溶媒
、トルエン：酢酸エチル−４：１）、淡黄色結晶の目的
物を得た。

収量　１．３５Ｆ（９８チ）ｍｐ・　１０１〜１０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）シｃｙＬ−１：３３３０（ＮＨ）、１６
９５（−Ｃｏ２−）ａｘＭＳ　ｍ／ｅ　：　５５３　（Ｍ”）、３１５　（Ｍ”
−０ＣＲ（ｐｈ８ｎ７１）２）、１６７　（”ＣＢ（ｐ
ｈｅｎｙｌ）２）ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：２３３．２
．３６（ｆｉＨ、２Ｘｓ　、ＣＨ。

ｍ　、　Ｃｐ、　ａｎｄ　ｃａ、　）、４．３２　（Ｉ
　Ｈ、ｓ　、　ＣＨ（ｐｈｅｎｙｌ）２）、５．０８（
２Ｈ，ｓａｎａｍ、４位−Ｈａｎｄ　　０−ＣＨぐ）、
５．８１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ＮＨ）、７．１２〜８．１
８　（１４Ｈ。

ｍ　、　ａｒｏｍ、　Ｈ）元素分析　Ｃ５２Ｈ３，Ｎ３０６として計算値（傳　Ｃ
，６９，４３：Ｈ，１６４：Ｎ、７．５９実測値（＠　
Ｃ，６９，７３：Ｈ，５，７１：Ｎ、７．２１実施例２
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフエステル２−（３−ニトロベンジリゾ／）アセト酢酸イソプロピ
ルエステル０．６９９　（、０，００２５モル）１に２
−（３−ニトロベンヅリｆ／）アセト酢酸メチルエステ
ルの代りに用いたほかは実施例１と同じ方法により、淡
黄色結晶の目的物ｆ　４た。

収量　１．１５　ｆ　（７９，１俤〕ｍｐ、　　９０〜９２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍ　ａｘ　Ｃａ１−’　：　３３３５
　（ＮＨ）、１６９５　（−Ｃｏ、）ＭＳ　（ＣＩ　、
　ｒｒｖ’ｅ　）　：　５８２（Ｍ”＋１）、１６７　
（”ＣＨ（ｐｈｅｎｙｌ）２）ＮＭ１’ｌ　（ＣＤＣＬ
、）　６　：　１．１０１１．２６　（６Ｈ、２Ｘｄ　
、Ｊ＝６　Ｈ２、−ＣＩ−１（ＣＨρ２）、２−３４　
（３Ｅ　、ｓ　Ｉ−ＣＪ　）、２．３６（３Ｅ、ｓ、−
Ｃジ）、２．７０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３．５６　（２Ｂ　
、　ｑｕｉｎｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　ＣＨ２）、４．
２７（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　Ｃｑ（ｐｈｅｎｙｌ）２）、４
．８５〜５．１０（３Ｈ。

ｍ　　、Ｃｐ（ＯＨ３）２、−Ｃｏｏ−ＣＨく、４位−
Ｂ　）、　５．６９　（ＩＥ。

ｂｒ、ｓ　、　ＮＨ）、７．１０〜８．１７（１４Ｈ，
ｍ、ａｒｏｍ、−Ｈ）元素分析　０３４Ｂ、５Ｎ５０６
として計算値（彌　Ｃ，７０，２０：）１，６．０６：
Ｎ、７．２２実測値（＠　　Ｃ，７０，１０：Ｅ、６．
０９：Ｎ、７．２６エステル２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸１１−ヘキ
シルエステル０．８９　（０，（＋０２５−ｔｌ−ル）
　’＆２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸　メ
チルエステルの代りに用いたｔマかは、実施例１と同じ
方法により、淡黄色結晶の目的物を得た。

収量　０．９　Ｆ　（５８チ）ｍｐ、５２〜５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘＣ１ｒＬ、　３３３５（ＮＨ）
、１６９５　（−Ｃｏ２−）ＭＳ　（ＣＩ　、ｍ／ｅ）
　：　６２４　（Ｍ”＋１　）　、　３８５　（Ｍ＋−
０ＣＲ（ｐｈｅｎｙｌ）２）、１６７　（”ａｍ（ｐｈ
ｅｎｙｌ）２）ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ：　０．８５（
３Ｅ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

−（ＣＨ２）５０Ｈ３）、１．２５　（６Ｅ　１ｍ　、
−ＣＨ２Ｘ　３　）、１．５８　（２Ｂ　、　ｑｕｉｎ
ｔ、、　Ｊ　＝７１ｚ　、　ＣＦＩ２）、２．３４．２
、３８　（６Ｆｌ　＊　２　Ｘ　ｓ　　ＣＨｓ　Ｘ　２
　）、２．７５（１）！、ｔ。

４．０４　（２Ｈ１ｍ　１ＣＥ２　）、４．３０（ＩＥ
、ｓ。

ＣＨ（ｐｈｅｎｙｌ）２）、５．０３　（１１１、ｑｕ
ｉｎｔ、、　Ｊ　＝７　Ｈｚ。

ｏ−ｃｐぐ）、５．０８（ＩＨ，ｓ、４位−！り、５．
７７（ＩＨ。

ｓ、ＮＨ）、７．１１〜８．１７　（１４Ｅ　、　ｍ　
、　ａｒｏｍ、−Ｅ　）元素分析　Ｃ５７Ｔ３４１Ｎ５
０６として計算値＋ｆｉ　　Ｃ，７１，２５：Ｈ，６，
６３：Ｎ、６．７４実測値（愉　Ｃ，７０，８２：ヨ、
　６．５８　：Ｎ　、　６．６７実施例４２−アミノ−
６−メチル−４−（３−３，５−ノカル？ン酸　３−イ
ソプロピルニス２−（３−ニトロペンゾリデン）アセト
酢酸（ｌベンズヒドリル−３−アゼチジニル）エステル
　１．６　ｆ　（０，００３５モル）とアミジノ酢酸イ
ンゾロビルエステル塩酸塩０．６：Ｍ（０，００３５モ
ル）のインプロピルアルコール溶液４０酎にナトリウム
メチレート　０．１９　ｆ　（０，００３５モル）を加
え、４時間加熱還流し九。冷却後、不溶物を除去し、溶
媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、こ
れを水洗後、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４　：　１　）に
付し、淡黄色結晶の目的物を得た。

収７　１．１５ｆ（５６％）融点　１０４〜１０７℃ ＩＲスペクトル　　　　口　＝３４４０．３３２０（Ｎ
Ｈ）１ａｘ１６７５　（−Ｃｏ２−）ＭＳスペクト／！／（ＣＩ）！ＩＩ＋／θ：ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｔ、）δ：１．０４．１．３０（６Ｈ。

２ｘａ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、−ｃＨ（ａｎ３）２）、２
．３２（３Ｈ，ｓ。

４．２５（１）！、ｓ、−Ｃ旦（ｐｈｅｎｙｌ）２　）
、４．８５〜５．０５Ｃ３Ｈ；　ｍ　、−ｃｎ（ａｍ３
）２、−ｃｏｏ−ａｎ＜　、４位−Ｈ）、６．０５（ｌ
Ｅ、ｂｒ、ａ、Ｑ）、６．１１　（２Ｈ、ｂｒ、ａ　。

ＮＨ２）、７．１〜８．１５　（１４Ｈ、ｍ　、　ａｒ
ｏｍ、　−Ｂ　）元素分析　０３３”５４Ｎ４°６とし
て計算値（＠　Ｃ，６８，０３：Ｈ，５，８８：Ｎ、９
．６２実測値ｔ＠　Ｃ，６８，１２；Ｈ，５，９９：Ｎ
、９．４０参考例１　１−　（４，４／−ノフルオロペ
ンズヒドエピクロルヒＰリン　９．２！Ｍ（０，１モル
）と４．４′−ノフルオロペンズヒドリルアミン２１．
９　？　（０，１モル）をメタノール１００ｄＩＣ溶解
した。光を遮断して、室温で３日間攪拌した後、３日間
加熱還流下に攪拌した。メタノールを減圧下に留去した
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０チ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム１００ＴｎＪで洗浄し、つづいて水１００＋＋ｔ
Ｊで２回洗浄した。無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥した後
、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３：２）に
付し、淡黄色油状物の目的物を得た。

収量　６ｆ（２２俤）２．８６　（２Ｈ１ｍ　ｌ−ＣＨ２−Ｎ　）、３．４６
（２）１．ｍ。

−ＣＤ２−Ｎ　）、２．３０（ＩＨ，ｓ、ン岨−Ｎ）、
４，４０（Ｉ　Ｅ　、　ｑｕｉｎ、、　Ｊ　＝５　Ｈｚ
　、ンＣＨ−ＯＥ　）、６．８８〜７．３５（８Ｅ、ｍ
、ａｒｏｍ、４）参考例２１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−メ
チルアゼチジンｌ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチノン　７．
１７ｆ（０，０３モル）全ジメチルスルホキシド３５罰
、塩化メチレン２０１に溶解した。

ついでピリジン１ν、リン酸ｏ、　ｓ　ｍｌを加え死後
、ジシクロへキシル力ルゲジイミド１２．５Ｆ（０，０
６モル）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を３００
１１Ｌｔ加え、クロロホルム２００１で２回抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
下に留去した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル＝９　：　１　）に付し
、１−ペンズヒドリルアゼチゾ／−３−オンを得た。

収量　４．８４ｆ（６７％）ＭＳスペクトル（ＣＩ）　ｍ／ｅ　：上記の方法で得られた１−ベンズヒドリルアゼチジン−
３−オン　７．２６９　（０，０３モル）をジエチルエ
ーテル５（Ｊｒｎｌに溶解した。反応液に、氷水冷却下
メチルマグネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液
（１モル濃度）６０ｍｚｙ滴下した後、さらに攪拌を６
０分間行った。反応液に水２００　ｒｎｌを加え、さら
にジエチルエーテル１００１を加えて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留
去した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的物を得
た。

収量　５．９２　ｔ　（７６％）ＭＳスペクトル（ＣＩ）　ｍ／ｅ　：　２５４　（Ｍ”
＋１　）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）δ：　１．
５　（３Ｈ、ｓ　、−ＣＨ５）、２．１５　（ＩＥ　、
　ｂｒ、−０旦）、２．９７（２）１．ｄ、Ｊ＝＝８　
ＥＺ　、　−ＣＨ，−Ｎ　）、３．２　（２Ｈ、ｄ　、
　Ｊ　＝８Ｈｚ　。

−ｃ５−Ｎ）、４．３５（ＬＨ，ｓ、−Ｃ旦（ｐｈｅｎ
ｙｌ）２）、７．１５〜７．４５　（１０Ｈ、ｍ　、　
ａｒｏｍ、−旦）ｍ考４８３　１−ベンズヒＰリルー３
−ヒドロキシピペリジン３−ヒドロキシピペリジン　５．０５Ｆ（０，０５モル
）と炭酸カリウム１３．８２ｆ　（０，１モル）全１０
’　ＯｍｌのＤＭＦに添加した。ついで攪拌下に、ジフ
ェニルメチルブロミ）’　　１２．３６Ｆ（０，０５モ
ル）を加え、室温下に１０時間攪拌した。反応液を７０
０１の水に注加し、酢酸エチルで抽出した。

これを水洗後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去した後、濃縮液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９　：　
１　）に付し、無色の１−ベンズヒドリル−３−ヒドロ
キシピペリジンを得た。

収量　１０．５３ｔ（７８Ｌｓ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）δ：　１．４〜２．５
　（９Ｈ、ｍ　。

−ＯＲ、４Ｘ−ＣＤ２）、３．８（ＩＥ、ｓ、：ｃ！！
−０Ｒ）、４．３　（Ｉ　Ｅ　、　ｓ　、−Ｃ旦（ｐｈ
ｅｎｙｌ）２）、７．１３〜７．４（１０Ｂ、ｍ、ａｒ
ｏｍ−ｐ）参考例４１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシピロリジ
ン３−ヒドロキシピペリジンの代りに３−ヒドロキシピロ
リジン　４．３５ｆ（０，０５モル）ｔ−使用した他は
、参考例３と同じ方法で、１−ベンズヒドリル−３−ヒ
ドロキシピロリジンを得た。

収量　１０．２５Ｆ（８１チ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）δ：１．６４〜２．８
２（７Ｈ。

ｍ　、−ＯＨ＊　３　Ｘ　−ＣＨ２−）、４．２０（Ｌ
Ｈ，ｓ。

７．１０〜７．４７（ＩＯＨ，ｍ、ａｒｏｍ、−Ｈ）参
考例５　２−（３−ニトロベンジリデン）アセ［酸　（
１−ベンズヒドリル−３−アゼチゾニル）エステル１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール１１．９５
Ｆ（０，（１５モル）とトリエチルアミン０．５１１！
３をクロロホルム５０ｍＡに溶解した。これにジケテン
６、３　ｆ　（０，０７５モル）を滴下し、室温下に１
０時間攪拌した。ついで水？加え３０分攪拌した後、ク
ロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。クロロホルムを減圧下に留去し、濃縮液をシリカゲル
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１）
に付し、淡黄色油状物を得た。

収量　１５．０７Ｆ（９３チ）工ＲスペクトＡ／Ｉ／キャビラ１ノーｃｍ−’　　：　
１７５０　（−Ｃｏ２−）、ａｘ１７２５　（”；Ｃ＝Ｏ）上記の方法で得られた、アセト酢酸（１−ペンｙｃヒｐ
＋）ルー３−アゼチノニル〕エステル６．４６　ｆ　（
０，０２モ＃　）、ｚ　−＝　トｏベン、＋ｅ　７　＃
　ｆヒト　３．０２ｆ（０，０２モル）およびピペリジ
ンの酢酸塩０．２！ｌ（０，００２モル）をトルエン−
メタノール（１０：１）溶液１０Ｍ１２に溶解し、室温
下で２４時間放置した０反応液に酢酸エチルを加えて分
液し、有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを減圧下に留去し、濃縮液をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（トルエンニ酢酸エチル＝１９　
：　１　）Ｋ（ｔＬ、淡黄色油状物の目的物全得た。

収量　３．２０ｆ（３５係〕ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）　Ｊ：２．４５（３Ｈ
，ａ、−ＣＨ５）、３．０５　（２Ｈ、ｍ　、　−ＣＨ
２−Ｎ　）、３．６５（２Ｈ，ｍ。

−Ｃ）！、−Ｎ　）、４．３５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、−Ｃ
Ｈ（ｐｈｅｎｙｌ）２）、５．２５（ＩＨ，ｑｕｉｎ、
　Ｊ＝６Ｉ（ｚ　、−ＣＯＯＣ旦ぐ）、７．１〜８．４
　（１５Ｅ　、　ｍ　、　ａｒｏｍ−Ｈ、−Ｃ！！＝　
）参考例５と同様にして以下の化合物を合成した。

参考例８３−アミノクロトン酸　（１−ベンズヒドリル
−３−アゼチジニル）エステル参考例５で得たアセト酢
酸（１−ペンズヒＰリルー３−アゼチジニル）エステル
９　ｆ（ｏ、０２７９モル）をテトラヒドロフラン５０
酎に溶解し、これにアンモニアガスを室温下に２４時間
吹き込んだ。溶媒を減圧下に留去して、淡黄色油状の目
的物を得た。

（２Ｅ　、　ｍ　、Ｃ４Ｈ６）、３−６２　（２Ｔ３１
ｍ　、ＣＨ２）、３．７６（２Ｈ＊　ｍ　、ＮＦ２　）
、４．３８　（１、Ｈ、ｓ　、　ＣＨ（ｐｈｅｎｙｌ）
２）、４．５２（ＩＨ，ｓ、＝Ｃ！！−）、５．０７　
（Ｉ　Ｈ、ｑｕｉｎ、。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、−０−Ｃ旦（）、７．１１〜７．
４６　（１０）１　、　ｍ　。

ａｒｏｍ、旦）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、Ａｒは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または
１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフエ
ニル基、あるいは式▲数式、化学式、表等があります▼
基を示し、ＰｈおよびＰｈ′は同一または異なつて置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基またはハロゲン原子を有していてもよいフ
ェニル基を示し、Ｒはメチル基またはアミノ基を示し、
Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ＾２
は置換基として水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級
アルキルチオ基を有していてもよいアルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アル
ケニル基またはシンナミル基を示し、ｎは１乃至３の整
数を示す。）を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその酸
付加塩。