JPH0755955B2 - 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル - Google Patents

光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル

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JPH0755955B2
JPH0755955B2 JP61213412A JP21341286A JPH0755955B2 JP H0755955 B2 JPH0755955 B2 JP H0755955B2 JP 61213412 A JP61213412 A JP 61213412A JP 21341286 A JP21341286 A JP 21341286A JP H0755955 B2 JPH0755955 B2 JP H0755955B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血管拡張作用を有する光学活性な1,4−ジヒ
ドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体、およびその薬理
学的に許容される塩に関する。
（発明の背景） 式（Ｉ） で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）
は、US4,576,934（同格の日本特許公開公報、特開昭61-
63688）（文献ａ）に記載されている化合物である。
また、化合物（Ｉ）は、心拍数にほとんど影響を与える
ことなく、血圧を緩徐に低下させさ、しかもその作用の
持続時間が長いという優れた特長を有している。〔第73
回日本薬理学会関東部会、講演番号A-9（'85、10.13発
表）（以下、文献（ｂ）という。〕 化合物（Ｉ）は、３ケの不斉炭素を有しているので、化
合物（Ｉ）には、光学的、立体的な異性体が存在し得
る。然るに、上記文献（ａ）と（ｂ）には、これら異性
体に就いての記載がない。
（発明が解決しようとする問題点） 化合物（Ｉ）には、３個の不斉炭素があるので８個の光
学異性体の存在が推測される。本発明者らは、meso体
（R,S体）とdl体（R,R体、S,S体混合物）の2,4−ペンタ
ンジオールを原料として、このうちの２つの異性体を合
成しその薬理作用を試験したところ、meso体から合成し
た異性体〔II〕のみに強い心臓抑制作用があることが判
った。
（式〔II〕中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換
されている２個のメチル基は、互いにシスの配位になっ
ている。） （式〔III〕中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換
されている２個のメチル基は、互いにトランスの配位に
なっている。） そこで、本発明者らは、よりすぐれた医薬品を探索する
ためdl体の全ての光学異性体を合成次いで分割し、その
薬理作用を試験したところ、後述する薬理試験結果から
明らかなように左旋光性の異性体〔Ｖ〕，〔VIII〕が、
右旋光性の異性体〔VI〕，〔IX〕に比較して著しくすぐ
れた効果を有していることを見出して本発明を完成し
た。
次に、本発明化合物の合成法について説明する。
本発明化合物の合成のステップを下記した。
（下記の各ステップに於て、R,R体の原料からは、R,R体
の生成物が、S,S体の原料からは、S,S体の生成物が得ら
れる。） 上記工程（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）は下述した参考例に準
じた常法によって行われる。（Ｃ）工程において得られ
る生成物を精製分離することなしに、次の工程（Ｄ）に
用いることも可能である。
工程（Ｄ）では不活性の溶媒を用いる。
不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、1,2−
ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶
媒、DAM、DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸
エチルやブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピ
リジンなども利用することが可能である。
反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140℃の間
で、１時間〜100時間、好ましくは５時間〜20時間加温
することによって行われる。
工程（Ｄ）で得られた化合物〔IV〕または〔VII〕に塩
酸を反応せしめて、化合物〔IV〕または〔VII〕の塩酸
塩とする（工程（Ｅ））。
次いで、それぞれの塩酸塩をエタノールに加熱溶解、冷
却すると、R,R体については（−）−体が析出し、S,S体
については（＋）−体が析出した。それぞれのエタノー
ルからの析出物を取得し、それぞれを必要に応じて、エ
タノールから再結すれば純度の高い該当の（−）−R,R
体または（＋）−S,S体が得られた（工程（Ｆ））。
エタノールからの析出物を取得した後のそれぞれのエタ
ノール濾液を、減圧下、溶媒を留去、乾涸し、アセトン
から再結するとR,R−体のアセトン液からは、（＋）−
R,R体が得られた。また、S,S−体のアセトン液からは、
（−）−S,S体が得られた。こらを更に精製するのに
は、これらアセトンからの再結物をエタノールに溶解、
溶媒を減圧下乾涸し、アセトンから再結した。
薬理学的に許容される塩は、薬理学的に不活性な酸との
１酸塩または２酸塩を意味する。例として、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、乳酸塩またはコハク酸塩を挙げうる。
これらの塩は、例えば上記の方法によって取得した塩酸
塩を中和し、該当する酸を添加することにより取得し得
る。
本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでほ乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5％、好ましくは
約0.5〜95％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を含
ませることができる。また、これらの組成物は本発明化
合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年齢、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重1kg当り活性成分0.0001〜10mg、好ま
しくは0.0005〜1mgである。経口投与および経皮投与に
よる１日当りの投薬量は同様に、体重1kg当り活性成分
0.001〜100mgである。また、膣、直腸等内に坐薬の形で
投与する場合の１日当りの投薬量は、体重1kg当り活性
成分0.001〜200mg、好ましくは0.005〜100mgである。吸
入剤の活性成分の含有量は0.1〜10％好ましくは0.1〜２
％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１
日当り２回以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができ
る。
（試験例、参考例、実施例、製剤例） 以下に本発明を試験例、参考例、実施例および製剤例に
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら
に制限されるものではない。なお、下記構造式中のPhは
フェニル基を意味する。
（試験例） （１）カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に1gの張力をかけてつ
るし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高カ
リウム溶液に置換し10〜20分後塩化カルシウム10mMを加
えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を累積的に投
与し、50％弛緩させるのに必要な被検薬の濃度ID
50（Ｍ）を求めその逆対数根（pID50）を算出した。そ
の結果を表１に記載した。
（２）降圧作用（静注法） 本発明化合物の血圧降下作用をウレタン−α−クロラロ
ースで麻酔したSHR（自然発生高血圧ラット）を用いて
試験した。この試験は、３〜５匹のSHRを一群とし、各
ラットの大腿動脈における血圧を観血的に測定した。各
化合物は３％ツイーン（tween）80−生理食塩水に溶解
し大腿動脈に注入した。薬量と最大降圧率の相関から30
％降圧するのに要する薬量ED30（mg/kg）を求めた。結
果を表１に記載した。
（３）降圧作用（経口法） 本発明化合物をPEG:H2O＝3:1の溶媒に溶解し一群４匹の
SHRに経口投与（15mg/kg）した。血圧の測定は、tail-c
uff法（夏目製作所、KN-210-1を使用）で行った。
結果は、投与前の血圧に対する降圧率（％）で表わし、
表１に記載した。
（４）毒性試験 ４週令の雄性ddY系マウス３匹に被検化合物を0.5％‐MC
水溶液に懸濁して1w/w％液とし胃ゾンデで経口投与して
７日間観察した。実施例1.（−）−R,R体の化合物は600
mg/kgの投与量においても死亡例を認めなかった。
参考例1. （＋）−（2S,4S）−ペンタン−2,4−ジオール10gとト
リメチルホスファイト13.6gを混合し100℃の油浴上で加
温する。メタノールの留去が終了したら残渣を減圧下で
留去して無色透明な２−メトキシ−（4S,6S）−4,6−ジ
メチル−1,3,2−ジオキサホスホリナンを得た。bp70〜7
2℃/15mmHg。収量7.5g NMR（CDCl3）；δ（ppm）:4.8-4.0（2H,m）3.5（3H,d,J
＝12Hz）,2.2-1.5（2H,m）,1.45 （3H,d,J＝7Hz）,1.25（3H,d,J＝7Hz） （−）−（2R,4R）−ペンタン−2,4−ジオールを出発原
料として同様な操作を行って、２−メトキシ−（4R,6
R）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナンが
得られた。
参考例2. ヨードアセトン6.2gをベンゼン60mlに溶解し、80℃の油
浴上で加温する。参考例１で得られた２−メトキシ−
（4S,6S）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホナ
リン5.5gのベンゼン溶液（20ml）を10分かけて滴下す
る。滴下終了後80℃で１時間保ったのち減圧下溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝9:1（v/v）、Rf
値0.4）に付し、目的とする２−アセトニル−（4S,6S）
−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
オキシド4.2gを得た。無色透明な液体。
NMR（CDCl3）；δ（ppm）:5.0-4.5（2H,m）3.1（2H,d,J
＝23Hz）,3.3（3H,s）,1.95（2H）,1.5（3H,dd,J＝6.3H
z,J＝0.5Hz）,1.4（3H,dd,J＝6.3Hz,J＝1.5Hz） ２−メトキシ−（4R,6R）−4,6−ジメチル1,3,2−ジオ
キサホスホリナンを出発原料として同様な操作を行なっ
て、２−アセトニル−（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,
2−ジオキサホスホリナン−２−オキシドが得られた。
参考例3. ２−アセトニル−（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,2−
ジオキサホスホリナン−２−オキシド3.38gとｍ−ニト
ロベンズアルデヒド2.4gをベンゼン15mlに溶解し、これ
に0.5mlのピペリジンを加えて５時間還流した。反応液
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：メタノール＝9:1（v/v）、Rf:値0.4）に付し、目的
とする２−（１−アセチル−２−（３−ニトロフェニ
ル）−エテニル）−（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,2
−ジオキサホスホリナン−２−オキシド1.78gを得た。
黄色粘調な液体。
NMR（CDCl3）；δ（ppm）:8.5〜7.3（5H,m）5.2〜4.4
（2H,m）,2.3（3H,s）,2.0（2H,m）,1.55（3H,d,J＝6H
z）,1.45（3H,d,,J＝6Hz） ２−アセトニル−（4S,6S）−4,6−ジメチル−1,3,2−
ジオキサホスホリナン−２−オキシドを出発原料として
同様な操作を行なって、２−（１−アセチル−２−（３
−ニトロフェニル）−エテニル−（4S,6S）−4,6−ジメ
チル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−オキシドが
得られた。
実施例1. ２−（１−アセチル−２−（３−ニトロフェニル）−エ
テニル）−（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシド1.7gと３−アミノクロト
ン酸 ４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチルエ
ステル1.9gをトルエン10mlに溶解して10時間還流した。
冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
液；酢酸エチル：メタノール＝9:1（v/v）、Rf値0.4）
に付し、目的とする５−〔（4R,6R）−4,6−ジメチル−
1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル〕−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボン酸 ４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジノエチルエステル Ｐ−オキシド2.3gが得られ
た。黄色液体。
NMR（CDCl3）；δ（ppm）:8.1〜7.1（14H,m）,6.2（1H,
broads）,4.9〜4.1（6H,m）,2.7〜2.2（16H,m）,1.75
（2H,m）,1.5〜1.0（6H,m） ２−（１−アセチル−２−（３−ニトロフェニル）−エ
テニル）−（4S,6S）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシドを出発原料として同様な
操作を行なって、５−〔（4S,6S）−4,6−ジメチル−1,
3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル〕−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
−ピリジンカルボン酸 ４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジノエチルエステル Ｐ−オキシドがが得られた。
（塩酸塩の合成） 上で得られた５−〔（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,2
−ジオキサホスホリナン−２−イル〕−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボン酸 ４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジノエチルエステル Ｐ−オキシド 5.76gをエタノ
ール28.8gに溶解させ35％塩酸1.89gを加えたのち、減圧
下で溶媒を留去すると黄色粘調な塩酸塩が得られた。こ
のものの旋光度は、▲〔α〕25 D▼＋8.9°（ｃ＝1.03,M
eOH）であった。
（光学分割） 上で得られた塩酸塩を、エタノール43gで２回再結晶す
ると、（−）−５−〔（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,
2−ジオキサホスホリナン−２−イル〕−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボン酸 ４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジノエチルエステル Ｐ−オキシド ２塩酸塩が得ら
れた。
淡黄色結晶 mp 172-177° ▲〔α〕25 D▼−16.8°（ｃ＝0.51,MeOH） 上の再結母液を合わせて減圧下で溶媒を留去し残渣の20
倍量（w/w）のアセトンで再結した。得られた淡黄色結
晶を再びエタノールに溶解させ減圧下溶媒を留去した。
残渣の20倍量のアセトンで再結すると（＋）−５−
〔（4R,6R）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホ
リナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチルエステ
ル Ｐ−オキシド ２塩酸塩が得られた。
淡黄色結晶 mp 159-164℃ ▲〔α〕25 D▼＋34.8°（ｃ＝0.51,MeOH） 遊離アミンのNMR（CDCl3）； 各種水素原子の該当NMR値（δ）（ppm）を記載した。
〔（−）−S,S体〕
〔（＋）−R,R体〕 ５−〔（4S,6S）−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホ
スホリナン−２−イル〕−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
ン酸 ４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチル
Ｐ−オキシドを出発原料として同様な操作を行なうと、
エタノール液から、（＋）−S,S体が析出し、アセトン
液からは（−）−S,S体が析出した。これらを（＋）−
S,S体については、エタノールから再結し、（−）−S,S
体についてはエタノールに溶解、溶媒留去した後アセト
ンを添加、アセトンから再結して精製した。
（＋）−S,S異性体 淡黄色結晶 mp 172-177℃ ▲〔α〕25 D▼＋16.9°（ｃ＝0.52,MeOH） （＋）−S,S異性体 淡黄色結晶 mp 159-164℃ ▲〔α〕25 D▼−34.8°（ｃ＝0.51,MeOH） 遊離アミンのNMRのスペクトルは（＋）−S,S異性体が
（−）−R,R異性体のスペクトルに、また（−）−S,S異
性体が（＋）−R,R異性体のスペクトルに全く一致し
た。
製剤例1:錠剤 成分（1,000錠） 実施例１の（−）−R,R体の塩酸塩 5.0（ｇ） 乳 糖 190.0 コーンスターチ 75.0 微結晶セルロース 25.0 メチルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 300.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。一錠当た
りの重量は300mgである。
製剤例2:カプセル剤 成分（1,000錠） 実施例１の（−）−R,R体の塩酸塩 5.0（ｇ） コーンスターチ 145.0 微結晶セルロース 145.0 ステアリン酸マグネシウム5.0 300.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は300mgである。
製剤例3:シロップ剤 成分（２％液） 実施例１の（−）−R,R体の塩酸塩 2.0（ｇ） 白 糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸溜水 全量100.0gにする量 白糖および実施例１の化合物の塩酸塩を60gの温水に溶
解した後、冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解
した香味剤溶液を加えた。ついでこの混合物に水を加え
て全量100.0gにした。
製剤例4:散 剤 実施例１の（−）−R,R体の塩酸塩 1.0（ｇ） 乳 糖 88.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一混合し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 作彌 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物化学研究所内 審査官 一色 由美子 (56)参考文献 特開 昭61−63688（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（1-R,R） 〔式中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換されて
    いる２コのメチル基は、（R,R）の配位である。〕 で表わされる化合物であって、ジヒドロピリジン環の４
    位の不斉炭素にもとづく光学異性体のうち、左施性の施
    光度を与える化合物およびその薬理学的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】式（I-R,R） 〔式中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換されて
    いる２コのメチル基は、（R,R）の配位である。〕 で表わされる化合物であって、ジヒドロピリジン環の４
    位の不斉炭素にもとづく光学異性体のうち、左施性の施
    光度を与える化合物又はその薬理学的に許容される塩を
    有効成分とする血管拡張剤。
  3. 【請求項３】式（I-R,R） 〔式中、ジオキサホスホリナン環の4,6位に置換されて
    いる２コのメチル基は、（R,R）の配位である。〕 により表わされる化合物をエタノールに加熱溶解した後
    冷却して、析出物を取得することを特徴とする式（I-R,
    R）により表わされる化合物の左施光性化合物の精製
    法。
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