JPH0240383A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は優れた薬理活性を有する新規１．４−ジヒドロ
ピリジン誘導体に関し、更に詳細には腫瘍等の治療薬と
して有用な１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。

［従来の技術］ １．４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの
化合物が知られている。

それらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体の中で薬
理活性を有することが知られている化合物は数多いが、
その大部分のものは循環器系に対して薬理活性を有する
ものであり、その他の薬埋活性については抗炎症作用、
肝保護作用等を有するものがごく少数報告されているに
過ぎなり１゜一方、腫瘍に対して何等かの薬理活性を有
する１、４−ｙヒドロピリジン誘導体については、特公
表５５−５００５７７号公報の中に、４位に置換基を有
しない１．４−ジヒドロピリジン化合物がある種のＭ瘍
に対して転移抑制効果を有することが記載されている。

また、特開昭６０−６６１３号公報には、ニアニジピン
、ニモジピン等の１゜４−ジヒドロピリジンを有効成分
とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤について記載されている
。更に、Ｗ開昭６２−８７５１６号公報には、白金配位
化合物ト二７二ノビン、ニモジピン等の化１＆＋を併用
する悪性腫瘍の処置法等が記載されている。

［本発明が解決しようとするａ題］ しかしながら、上記ｖｔ開昭６０−６６１３号公報及び
同６２−８７５１．６号公報に記載されている発明は、
カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗Ｍ瘍薬として
用いるか、抗腫傷薬である白金配位化合物と併用するも
のであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠
点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用
が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現
わす薬物であることから、そのような薬物を多量に使用
すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすこと
が避けられないという欠点がある。

本発明者らは１．４−ジヒドロピリジン誘導体について
、抗腫傷薬との併用効果及びカルシウム経路遮断作用の
有無を広範にスクリーニングした結果、意外にも、ある
種の化合物が抗腫傷薬に対する腫瘍細胞、特に耐性を獲
得した腫瘍細胞の感受性を者しく増大させる作用を有し
、がっカルシウム経路遮断作用を有しないことを見出だ
し、本発明に到達したものである。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、式（Ｉ） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基が１個置換していて
もよいピリジル基、Ｎ−モルホリル基、又はＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、ｎは１〜４の整数を
表わす、）で表わされる１、４−ジヒドロピリノン誘導
体が提供される。

本発明に於いて、上記式（Ｉ）で表わされる１゜４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の中で待に顕著な薬物感受性増強
作用を有するものはＲがピリジル基又はメチル基が１個
置換したピリジル基であり、ｎが１〜３の整数である化
合物である。

これら特定の置換基を有する化合物は、後記試験例で詳
しく述べるように、他の化合物に比べて一層な顕著な薬
物感受性増強作用を有しており、医薬として特に有泪な
化合物である。

上記式（Ｉ）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
導体は、いずれも従来がら１，４−ジヒドロピリジン類
の製造に利用されている周知の反応を利用して製造する
ことができる１例えば、２−ホルミル−ｐ−ノオキセン
をβ−７ミ／クロトン酸エステル及びアセト酢酸エステ
ルと共に有８！溶媒の存在下又は不存在下に加熱あるい
は加熱還流して反応させるか（方法Ａ）、又は２−ホル
ミル−ｐ−ノオキセンをアセト酢酸エステル及びアンモ
ニア水と共に有機溶媒の存在下又は不存在下に加熱好ま
しくは加熱還流して反応させる（方法Ｂ）ことにより製
造される。これらの反応を反応式で示すと下記の通りで
ある。

これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１．４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の反応（例えば待公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４．７８６号公
報等に記載されている方法に用いられている反応）と基
本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は上記方法以外に、これら公知文献に記載
された別の反応を適宜応眉することによっても製造する
ことが可能である。

上記製造方法に於いて用いられる原料化合物は、いずれ
も公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容ろに入
手もしくは製造することのできるものである。即ち、ア
セト酢酸エステル、β−７ミノクロトン酸エステルはい
ずれも１，４−ノヒドロビリジン化合物の製造原料とし
て常用されている化合物であり、必要に応じて随時市販
品を入手することができ、また容易に合成することがで
きる。また、２−ホルミル−ｐ−ノオキセンは、Ｍ。

Ｓ　、　Ｓ　ｈｏｓＬａｋｏｖｓｋｉｉ；　Ｉ　ｚｖｅ
ｓｔ、　Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ、　Ｓ　、　Ｓ　。

Ｓ、Ｒ，０Ｌｄｅ１．Ｋｈｉｍ、Ｎａｕｋ、＋　１６８
５　＋（Ｉ９６１）に記載されている方法によって製造
することができる。

本発明によれば、上記の方法で生成される反応生成物、
即ち、式（Ｉ）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン
誘導体は、常法例えば溶媒による抽出、クロマトグラフ
ィー、結晶化等によって反応混合物から分離し、かつ精
製することができる。

［実施例１ 次に、実施例を示し、本発明に係る１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体の合成例及びその有用性を確認するために
行なった薬理試験結果について説明するが、本発明の範
囲がこれら実施例に限定されるものでないことは言うま
でもない。

実施例１ ４−［２−（５，６−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル〕］
−２、６−ノメチルー１，４−ジヒドロ上１フジンー３
．５−ノカルポン酸ビス（２−ピリノルメチル）エステ
ルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ノオキセン４．０６ｇ（０，０４０
モル）、アセト酢酸−２−ピリジルメチルエステル１６
．４ｇ（０，０８５モル）および２８％アンモ＝７水６
．６ｍｌをイソプロピルアルコール４Ｏω１に溶解し、
２０Ｈ８間加熱還流を行なった。冷却後反応液を濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を抽出
除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留
去し残渣をエチルアルコールとｎ−ヘキサンの混合溶媒
で結晶化し６．４ｇの結晶を得た。ついでイソプロピル
アルコールで再結晶を行ない白色結晶の目的物質５．４
８ｇ（収率２９．３％）を得た。この物′質の分析値は
以下の通りである。

融点：１５７．５−１６０．０℃ ■ＲニジたシＣロー ３３００（）１）１）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１２００
（Ｃ−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ、ＰＰＭ）
２．３０（６１１，ｓ、２．６位ＣＢ、）３．９０（４
Ｈ，ｓ、ジオキセン環０ＣＨ２ＣＨ２０）４．６８（Ｉ
Ｈｙｓｔ４位Ｈ） ５．３１（４１−ｓ、２ＸＣＯＯ五） ５．８５（ＩＮ、ｓ、ビニルＨ） ６．３０（Ｉ）１．ｂ、Ｎ）Ｉ） ７．０　７，８．８．４８．７（Ｉ０８，ｍ、２Ｘピリ
ジン環）元素分析（Ｃ２ＳＨ２５Ｎ５０Ｇ　） 計算値：Ｃ，６４，７９：Ｈ，５，４４：Ｎ、９．０７
笑測値：Ｃ，６４，６６：１１．５．６２：Ｎ、８．８
６実施例２ ４−［２−（５，６−シヒドローｐ−〕オキシニル）１
−２．６−ノメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ビス［２−（６−メチルビリシル）メ
チルエステルの合成 ２−ホルミル−ρ−ジオキセン４．００ｆｆ（０，０３
５モル）、アセト酢酸−２−（６−メチルビリジル）メ
チルエステル１６．８ｇ（０，０８１モル）および２８
％アンモニア水１５１をインプロピルアルコール２５ｊ
１に溶解し、２０時間加熱還流を行なった。冷却後反応
液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不
純物を抽出除去した。＃酸エチル層を芒硝で乾燥した後
、溶媒を留去し残渣を酢酸エチル溶媒でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行ない、得られた結晶をイソプ
ロピルアルコールで再結晶して白色結晶の目的物質１゜
７０ｇ（収率１０．０％）を得た。この物質の分析値は
以下の通りである。

融点：１５８．０−１６０．０℃ ＩＲニジ比ｅ１ｍ＝ ３２７０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）、１２６０（Ｃ
−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ、ＰＰ１４）２
．３３（６８，ｓ、２．６位ＣＨ３）２．５３（６８，
ｓ、２Ｘピリジン環６位ＣＩ（、）３．８１（４Ｈ，ｓ
、ジオキセン環ＱＣＨ，ＣＨ２０）４．６４（ＩＨ，ｓ
ｔＪ位Ｈ） ５．２３（４Ｈ，ＡＢｑ、２ＸＣＯＯＣＪ５．８３（Ｉ
Ｈ，ｓ、ビニルＨ） ５．８６（ＩＨ，ｂ、ＮＨ） ７．０２（２Ｈ，ｄ、２Ｘピリジン環５位Ｈ）７．０８
（２Ｈ，ｄ、ＺＸピリジン環３位Ｈ）７．４５（２Ｈ，
Ｌ、２Ｘピリジン環４位Ｈ）実施例３ ４−［２−（５，６−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）］
−２、６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ビス［２−（Ｎ−モルホリル）エチル
１エステルの合成 ２−ホルミＩレーｐ−ンオキセン４，００．（０，０３
５モル）、７セト酢酸−２−（Ｎ−モルホリル）エチル
エステル１７．４ｇ（０，０８１モル）および２８％ア
ンモニア水１５１をイソプロピルアルコール２５１に溶
解し、２０時間加熱還流を行なった。冷却後反応液を２
１１ＪｌｉａＬ、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水
で不純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥し
た後、溶媒を留去し得られた結晶をイソプロピルアルコ
ールで再結晶を行ない淡黄色結晶の目的物質１．３０ｇ
（収率７．３％）を得た。この物質の分析値は以下の通
りである。

融点：１１３．５−１１５，０°Ｃ ＩＲニジ’！ｌ汀ｃｌＩ−’ ３３２０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝０）、１２６０（Ｃ
−０）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□ＴＭＳ、ＰＰＭ） ２．３１（６Ｈ，ｓ、２，６位Ｃ１ｌ、）２．３９−２
．７９（Ｉ２１１−ｍｔ２ＸＣＯＯＣＨ２ＣＩ扉、２Ｘ
モルホリン環３．５位ＣＩ＋□） ３．５３−３．８２（８Ｈ，鑓、２Ｘモルホリン環２，
６位Ｃ１，）３．８７（４１１，ｓ、ノオキセン環０Ｃ
１１，Ｃ１，Ｏ）４．０６−４．３７（４Ｈ，口＋２Ｘ
ＣＯＯＣＬＬＣＨｚ）４．４２（ＩＨ，ｓ、４位Ｈ） ５．６５（ＩＨ，ｂ、ＮＨ） ５．８８（ｌｔｌ、ｓ、ビニルＨ） 実施例４ ４−（２−（５，６−シヒドローｐ−ノオキシニル）］
−２、６−ノメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ビス［３−（３−ピリジル）プロピル
エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ジオキセン４．ＯＯｇ（０，０３５
モル）、アセト酢酸−３−（３−ピリジル）プロピルエ
ステル１７．９ｇ（０，０８１モル）および２８％アン
モニア水１５１をイソプロピルアルコール２５閣！に溶
解し、２０時間加熱還流を行なった。冷却後反応液を濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を
抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒
を留去し残渣をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で
シリカゾルカラムクロマトグラフィーを行ない、得られ
た結晶をエーテルにて洗い淡黄色結晶の目的物質２．４
０ｇ（収率１３．２％）を得た。この物質の分析値は以
下の通りである。

融点：１１３．５−１１５．０℃ ＩＲニジ翫ヒａｍ−’ ３２５０（ＮＨ）、１６８０（Ｃ＝０）、１２６０（Ｃ
−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ、ＰＰＭ）１．
７９−２．１８（４Ｈ，Ｉ＠、２ＸＣＯＯＣＨｚＣＨＬ
ＣＩＩ２）２．３２（６Ｈ，ｓ、２，６位ＣＨ３）２．
７４（４Ｈ１ｔ、２Ｘ　Ｃ００ＣＨｚＣＨｚＣＨＬ）３
．９２（４Ｈ，ｓ、ジオキセン環０Ｃ１１２ＣＩ＋２０
）３．９３　４．４１（４Ｈ＊ｍｔ２ＸＣＯＯＣＬＬｃ
Ｈ２ｃＬ）４．５２（ＩＨ，ｓ、４位Ｈ） ５．８７（ＩＨ，ｓ、ビニルＨ） ５．９６（Ｉ８，ｂ、ＮＨ） ７．０３−７．２７（２Ｈ，鋤、２Ｘピリジン環５位Ｈ
）７．３５−７．５６（２Ｈ，＋ａ、２Ｘピリジン環４
位Ｈ）８．２６　８．５１（４１（、ｍ、２Ｘピリジン
環２，６位Ｈ）実施例５ ４−［２−（５，６−ジヒドロ−ｐ−ジオキシニル）］
−］２．６−−ノメチルー１，４−ジヒドロピリジン３
．５−ジカルボン酸ビス２−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチ
ルアミ／）エチルエステル塩酸塩の合成２−ホルミル−
ｐ−ノオキセン３．４０ｇ（０，０３０モル）、アセト
酢酸−２−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミ／）エチル
エステル１４．５ｇ（０，０５８モル）および２８％ア
ンモニア水７．Ｏｍｌをイソプロピルアルコール５０ω
１に溶解し、２０時間加熱還流を竹なった。冷却後反応
液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、残渣をクロロ
ホルムとメタ／−ルの混合溶媒でシリカゾルカラムクロ
マトグラフィーを行ない、得られた油状物質をエタノー
ルに溶解し２等量の塩酸水を加え溶媒を留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチルで粉末化し１゜８２ｇの粉末状の
目的物質（収率９．７％）を得た。

この物質の分析値は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ：　、　ＫＢｒ　ｃ、−＋ ｈ＋ ３２５０（Ｎ）１）、１７１．０（Ｃ＝Ｏ）、１２４０
（Ｃ−０）ＮＭＲ（７り一塩基）（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ
、ＰＰＭ）２．２４（６Ｈ，ｓ、２．６位ＣＨ））２．
２８（６１１，ｓ、２ＸＮ−Ｃ）Ｉ！＞２．６８（４Ｈ
，ｔ、ｚｘｃｏｏｃｕ、訓−）３．５３　（４Ｈ、ｓ　
、２　Ｘ　Ｎ　−リョＰｈ　）３．８５（４Ｈ，ｓ、ジ
オキセン環０ＣＨ２ＣＩ（２０）４．２３（４Ｈ，Ｌ、
２ＸＣＯＯＣＬＬＣＨ２Ｎ）４．４７（ＩＨ，ｓ、４位
Ｈ） ５．５７（ＩＨ，ｂ、Ｎ）Ｉ） ５．８５（ＩＨ，ｓ、ビニルＨ） ７．２３（ＩＯＨ，ｓ、２ＸＰｈ） 実施例６ ４−［２−（５，６−ノビドローｐ−ジオキシニル）］
−］２．６−７メチルー１．４−ノヒドロビリノン＝３
５−ジカルボン酸ビス［２−（２−ピリジル）エチル１
エステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ノオキセン４．００ｇ（０，０３５
モル）、アセト酢酸−２−（２−ピリジル）エチルエス
テル１７．Ｏｇ（０，０８２モル）および２８％アンモ
ニア水１５１をイソプロピルアルコール１００ｍ１に溶
解し、４８時間加熱還流を行なった。冷却後反応液を濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を
抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒
を留去し残渣を酢酸エチルとア七トンの混合溶媒でシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを訂ない、得られた結
晶をイソプロピルアルコールにて再結晶をして淡黄色結
晶の目的物質４．３４ｇ（収率２５．２％）を得た。こ
の物質の分析値は以下の通りである。

融点：１３０．０−１３１．０℃ ■ＲニジＫＢ’ｒ　ｃ、− ３３４０（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）、１２１０（Ｃ
−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．ｎ４ｓ、ＰＰＭ）２．
２０（６Ｈ，０，２，６位ＣＨ，）３．１３（４Ｈ，ｔ
、２ＸＣＯＯＣ）１．ＣＨ２）３．８３（４Ｈ，ｓ、ジ
オキセン環０ＣＨｚＣＬＯ）４．３１（Ｉ１１，ｓ、４
位Ｈ） ４．３１−４．６９（４＋１．ｍ、２ＸＣＯＯ！１！Ｌ
ＬＣＨ２）５．５４（Ｉ８，ｓ、ビニルＨ） ５．６０（ＩＨ，ｂ、Ｉ鉗） ７．００−７．２３（４Ｈ，ｍ、２Ｘビリノン環３．５
位Ｈ）７．４３−−７．６７（２Ｈ，ｗ、２Ｘビリノン
環４位＋１）８．４８（２１（、、：１，２Ｘビリノン
環６位Ｈ）実施例７ ４−［２−（５，６−ノヒドローｐ−ノオキシニル）］
−２、６−ノメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ｐカルボン酸ビス［２−（５−エチルビリノル）メ
チルエステルの合成 ２−ホルミル−ｐ−ノオキセン５．０Ｏｇ（０，０４４
モル）、アセト酢酸−２−（５−エチルビリノル）メチ
ルエステル２２．７ｇ（０，１０３モル）および２８％
アンモニア水１０ｍ１をイソプロピルアルコール た．冷却後反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
、少量の水で不純物を抽出除去した．酢酸エチル層を芒
硝で乾燥した後、溶媒を留去し残渣をｎ−ヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒でシリカゾルカラムクロマトグラフ
ィーを行ない、得られた結晶をイソプロピルアルコール
とエーテルで再結晶して淡芙色結晶の目的物質４．９０
ｇ（収率２２、１％）を得た．この物質の分析値は以下
の通りである。

融点：１２４，０−１２６．０℃ 工Ｒニジ比ｃｍ−’ ３１９０（Ｎ１（）、１６９０（Ｃ＝０）、１２６０（
Ｃ−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、ＴＭＳ、ＰＰＭ）１．
２３（６）１．ｔ、２ｘＣＩＩ２ｊ；Ｊ工）２．３１（
６）１．ｓ、２．６位１ｊ１３）２．８１（４Ｌｑ、２
Ｘ（ｊｊｌｃＬ）３．８９＜４Ｈ，ｓ、シオキセン環０
ＣＨ２ＣＨ２０）４．６２（Ｉ１（、ｓ、４位Ｆｌ） ５、Ｚ４（４）１．ＡＢｑ、２ｘＣＯＯＣＬＬ）５．８
８（ＩＨ，ｓ、ビニルＨ） ｓ、８７（ＩＨ，ｂ、Ｎ旧 ７．２９−７．５１（４８，論、２×ビリノン環３，４
位Ｈ）８Ｊ２−８．３５（２Ｈ，ＩＩ＋、２×ビリノン
環６位Ｈ）実施例８（試験例） ビンクリスチン耐性担癌マウスにおける制癌剤増強効果 １群６匹のＣＤＦ、マウスに１０６個のビンクリスチン
（ｖＣＲ）耐性７７Ｘ白血ｍ（Ｐ　３８８／ＶＣＲ）細
胞を腹腔内に移植し、本発明化合物とＶＣＲを５日間腹
腔内に投与した後、Ｉ！察し、それぞれの生存日数を求
め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）％を求めた。制癌剤
の増強効果（Ｔ／Ｖ）％は次式によって求めた。陽性対
照化合物にはベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）を用い
た。その結果を第１〜５表に示す６表中、化合物１は実
施例１で、化合物２は実施例２で、化合物３は実施例３
で、化合物４は実施例４で、化合物５は実施例５で、化
合物６は実施例６で、化合物７は実施例７で得られた化
合物を示す。

制癌剤増強効果（Ｔ／Ｖ）％＝ ＶＣＲ単独投与の場合の延命率 （Ｔ／Ｃ）％ （以下余白） 註）ＮＴ：試験してしない （以下余白） 実施例９（試験例） ラット直腸平滑筋でのカリウム拘縮に対する抑制作用 ラットの直腸（約１．５ＣＩ６）を摘出し、マグヌス管
につるした。栄を液としてロック液を用い、この液のカ
リウム（Ｋ）濃度を５．６ミリモル（ｍＭ）から５６．
０ｍＭに変化させることにより腸管の収縮を引き起こし
た。この収縮はに濃度変化による脱分極に基づく膜依存
性のＣａ−チャンネルを介した収縮である。収縮力はＦ
Ｄ−）ランデユーサーボリグラフを介して記録した０本
発明化合物はに濃度を変化させる５分前より作用させ、
Ｋ濃度を変化させたと同時にも作用さ・せな０本発明化
合物の栄ｔｌ中の濃度は１０−″、１０−７モル（Ｍ）
とした０判定はに濃度変化後５分後に行ない、濃度変化
前との収縮力の差を％抑制値で示した。陽性対照化合物
にはベラパミル（Ｖｅｒａｐａ＋５ｉｌ）とニカルジピ
ン（ｎｉｃａｒｄ、１ｐｉｎｅ）を用いた。結果を第６
表に示す０表中、化合物１から化合物６は前記（実施例
８）と同一意味を表わす。

［発明の効果］ 本発明に係る１、４−ジヒドロピリジン誘導体は抗腫瘍
薬と併用することによりその作用を増強する。その効果
は抗腫瘍薬に対して耐性を獲得したクローンに特に着し
い０例えば、前記＄１〜５表から明らかなように、ビン
クリスチン耐性クローンであるＰ３８８／ＶＣＲＪＯ胞
をマクス腹腔内に移植した際の平均生存日数において抗
腫傷薬単独ではほとんど延命されないが、本発明化合物
を併用すると１１２〜１３１％延命される。一方、既存
のカルシウム拮抗薬であるベラパミルでは抗＠傷薬との
併用で１２１〜１３０％延命される。

ベラパミルやニカルジピン等のカルシウム拮抗薬では耐
性克皿効果が報告されているが、これらのカルシウム拮
抗作用は非常に強い、これに対して本発明化合物のカル
シウム拮抗作用は上記カルシウム拮抗薬と比べて非常に
弱いことが特徴である。

例えば、前記第６表から明らかなように、本発明化合物
はベラパミルやニカルジピンに比較してその作朋は非常
に弱＜　１０−’モルでもほとんど収縮抑制作用は見ら
れなかった。更に、ベラパミルでは耐性克服効果を得る
ためには、前記第５表に示したように３０〜ＧＯａｒｇ
／ｋｇ（腹腔内投与）を必要とするが、カルシウム拮抗
薬としての血圧降下作用は０．２〜Ｏ−４ｍｇ１ｋｇ（
静脈内投与）で発現し、ベラパミルを使用する際には耐
性克服効果よりさらに強い血圧降下作用がり１作用とし
て発現する。

またベラパミルの７５ｔｓｇ／ｋｇでは２４匹中２２匹
もの死亡例が見られている１以上の点でベラパミルやニ
カルジピン等のカルシウム拮抗薬と抗腫傷薬との併用投
与より、本発明化合物と抗腫傷薬との併用投与の方が、
副作用の少ない、より有効な耐性癌の克服効果が得られ
る。

手続補正 書（自発） 平成１年３月３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基が１個置換していて
   もよいピリジル基、Ｎ−モルホリル基、又はＮ−ベンジ
   ル−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、ｎは１〜４の整数を
   表わす。）で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導
   体。 ２、Ｒがメチル基又はエチル基が１個置換していでもよ
   いピリジル基であり、ｎが１〜３の整数である特許請求
   の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ３、Ｒが２−ピリジル基、３−ピリジル基又は６−メチ
   ル−２−ピリジル基である特許請求の範囲第２項記載の
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ４、ＲがＮ−モルホリル基でありｎが１〜３の整数であ
   る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体。 ５、ＲがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基であり、ｎ
   が１〜３の整数である特許請求の範囲第１項記載の１，
   ４−ジヒドロピリジン誘導体。