JPH05506216A

JPH05506216A - 医薬としてのピリジン

Info

Publication number: JPH05506216A
Application number: JP91506855A
Authority: JP
Inventors: ツィンマーマン，ペーター; ウルリッヒ，ヴォルフ―リューディガー; クレム，クルト; ザンダース，カール; ベール，ライナー; ボス，ヒルデガルト; ベラー，クラウス―ディーター
Original assignee: ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-08
Publication date: 1993-09-16
Also published as: EP0524974A1; AU652747B2; US5352684A; AU7566091A; WO1991015484A1; CA2080127A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】としてのピリジン１」し１像ｍ吐本発明は、新規ピリジン、その製法、その使用及びこれを含有する医薬に関する１本発明による化合物は、製薬工業で医薬を製造するために使用される。

従来の　術的背景特定の、種々の方法で置換されたピリジンが薬理学的に有用な特性を有することは公知である。即ち、欧州特許出！［（ＥＰ−Ａ）第２８５２６７号明細書には、肝臓障害の治療及び予防のために使用される特定のピリジン及びジヒドロピリジンが記載されている。−ケミカル　アブストラクツ（Ｃｈｅ＋ｍ１ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　（第１１２巻、１９９０年、５頁、抄録８９）には、ジャーナル　オブクロマトグラフィ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）　（１９８９年、４９４，２０９〜１７）からの記事が紹介されており、この記事でマニジビンに相応するピリジン−代謝産物の単離が記載されている。−さて、意外にも、下記に記載の新規化合物が特に有利な薬理学的特性を有することが判明したが、この特性によってこの新規化合物は従来公知の化合物と有利に相違している。

の詳細な説本発明の目的は、式１［式中、基Ｒ１及びＲ５の一方は１〜６Ｃ−アルキルを表し、もう一方は基−Ｅｌ−Ｅ２−Ｎ　（Ｒ６ａ）　Ｒ６ｂを表し、Ｒ２は水素、１〜６Ｃ−アルキル基又はＲ３と一緒になフて２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−アルコキシアルキル、３〜５Ｃ−アルコキシアルコキシ又はＲ２と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ４はＲ４１及びＲ４２により置換されているフェニルを表し、Ｒ４１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、全部又は部分的に弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜５Ｃ−アシル、アミノ又はモノ− 又はジー１〜４０−アルキルアミノを表し、Ｒ４２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、全部又は部分的に弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜５Ｃ−アシル、アミノ又は七ノー又はジー１〜４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｅｌはメチレン（ＣＨ□）を表し、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖状１〜７Ｃ−アルキレン、基−（ＣＨ，）ｍ−Ｅ−（ＣＨｌ　）　ｎ −又は基−ＡＩ−０−Ａ２−を表し、Ｅはビニレン（−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−）又はエチニレン（−Ｃ＝Ｃ−）を表し、ｍは数１又は２を表し、ｎは数１叉は２を表し、Ａｌは測標又は２〜４Ｃ−アルキレンを表し、Ａ２は２〜４Ｃ−アルキレン又は２Ｃ−アルキレンオキシ−２０〜アルキレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式：（式中、Ａｌ１−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ，−ＣＨ□、−ＣＨ， −ＣＨ，−ＣＨＲ９−ＣＨ，−ＣＨ，４は−Ｇ　）（、−ＣＲ２−ＣＨ，−ｃ　ＨＲＩＯを表す）の基を表し、Ｒ７は水＊　（Ｈ）又はアリールを表し、Ｒ８はアリールを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジアリールメチレンを表し、Ｒ９はジアリール−１〜４Ｃ−アルキルを表し、ＲＩＯはアリール−１〜４０−アルキルを表し、その際、アリ（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同−又は異なるものであり、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル又は同じメチレンジオキシを表す）の環を表す〕の新規ピリジン及びこれら化合物の塩である。

１〜６０−アルキルは、直鎖又は分枝鎖状であり、例えばヘキシル〜、ネオペンチル−、イソベンチルー、ブチル−１ｉ−ブチル−１Ｓ−ブチル−１ｔ−ブチル −、プロピル−、イソプロピル−又は特にエチル−又はメチル基を表す。

２〜３Ｃ−アルキレンは、エチレン又はプロピレンであるので、Ｒ２及びＲ３は、同じものを表す場合には、カルボニル基と一緒になってジヒドロピリジン環と縮合して５〜又は６−員環を形成する。

１〜４Ｃ−アルキルは、直鎖又は分枝鎖状であり、例えばブチル−１ｉ〜ブチル −１Ｓ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロとルー、イソプロピルエチル−又は特にメチル基を表す。

１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に前記の１〜４０〜アルキル基を含有する。有利な１〜４Ｃ−アルコキシ基Ｒ４１，Ｒ４２，Ｒ１１及びＲ１２は、メトキシ−及びエトキシ基である。有利な１〜４Ｃ−アルコキシ基Ｒ３は、インプロポキシ−及びｔ−ブトキシ基である。

３〜５Ｃ−アルコキシアルキルは、側えばメトキシエチル−、エトキシエチル− 、プロポキシエチル−又はエトキシメチル基を表す。

３〜５Ｃ−アルコキシアルコキシルは、例えばメトキシエトキシ−、エトキシエトキシ−又はプロポキシエトキシ基を表す。

ハロゲンは、本発明では、臭素、弗素及び特には塩素を表す。

特表千５−５０６２１６　（４）全部又は一部弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば％１．　ｌ、　２．２−テトラフルオルエトキシ、トリフルオルメトキシ、２，２．２−トリフルオルエトキシ又は特にジフルオルメトキシである。

１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の一つを含有する。

２〜５Ｃ−アシルは、カルボニル基の他に前記の１〜４Ｃ−アルキル基の一つを含有する。有利にはアセチル基である。

モノ−又はジー１〜４Ｃ−アルキルアミノは、窒素原子の他に前記の１〜４Ｃ− アルキル基の１個又は２個を含有する。有利には、ジー１〜４Ｃ−アルキルアミノ及びこの場合には特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノを含有する。

直鎖又は分枝鎖状の１〜７Ｃ−アルキレンは、例えばメチレン（−ＣＨ，−）　、エチレン（−ＣＨ，−ＣＨｌ−）、トリメチレン（−ＣＨ−ＣＨｔ　−ＣＨｘ　−）　、テトラメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨｌ−ＣＨ，−）　、　１．２−ジメチルエチレンＣ−ＣＨＣＣＨ，）　−ＣＭ　（ＣＨ，）　−３，１，１ −ジメチルエチレンＣ−Ｃ（ＣＨ，）！−ＣＨｌ−］　、　］１．１−ジメチルプロピレンＣ−Ｃ（ＣＨ，）！−ＣＨ，−ＣＨ，−］　、　２゜２−ジメチルエチレン［−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨｌ）１−コ、イソプロピリデンＣ−ＣＣＣＨ，）１ −３　、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＦ（、）ＣＨ，−］　、ペンタメチレン（−ＣＨ。

−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−）及びヘキサメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ， −ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−）である。

２〜４０−アルキレンは、エチレン（−ＣＨ，〜ＣＨ，−）、トリメチレン（− ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨｘ−）及びテトラメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，− ＣＨ，−）を表し、その際エチレンが有利である。

２Ｇ−アルキレンオキシ−２０−アルキレンは、エチレンオキシで置換されているエチレンを表す（−ＣＨ，−〇Ｈ，−〇−〇　Ｈ，−ＣＨ，−）　。

アリールは、Ｒ１１及びＲ１２により置換されたフェニルを表す、アリール基の例としては、下記のものが挙げられる：フェニル、４−メトキシフェニル、４− クロル２エニル５４−メチルフェニル、４〜フルオルフエニル、３−フルオルフェニル、３−クロルフェニル、２−クロルフェニル、３−メトキシフェニル、２ −メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−クロル −４−メチルフェニル、３．４−ジクロルフェニル、３，６−ジクロルフェニル、２．４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３．４−ジメチルフェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル及び３−トリフルオルメチルフェニル。

ジアリール−１〜４Ｃ−アルキルは、アリール基２個によって置換されている１〜４Ｃ−アルキルである。ジアリール−１〜４Ｃ−アルキルは、特にジフェニルメチル（ベンズヒドリル）又は置換されたベンズヒドリル、例えば４，４′−ジフルオルベンズヒドリル、４，４゛−ジメチルベンズヒドリル、４．４’−ジメトキシベンズヒドリル又は４．４′ジクロルベンズヒドリルである。

アリール−１〜４Ｃ−アルキルは、アリール基によって置換されている１〜４０ −アルキルである。アリール−１〜４Ｃ−アルキルの例としては下記のものが挙げられる：４−メチルペンシル、４−メトキシベンジル、４−クロルベンジル、ｌ−フェネチル、２−フェニルエチル、３−′フェニルプロピル、３−クロルベンジル、２．５−ジメチルベンジル、４−フルオルベンジル、３−メチルベンジル及び特にベンジル。

塩としては、全ての酸との塩が挙げられる。特に。

製薬工業で常用の無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる０例えば本発明による化合物の製造で方法生成物として工業的規模で先ず生じる薬理学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法で薬理学的に認容性の塩に変えることができる。この種のものには、例えば水溶性及び水に不溶性の酸付加塩、例えば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐Ｗｌ塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンザート、フェンジゾエート、酪酸塩、スルホサリシレート、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、アムゾナート、メテンボナート、ステアリン酸塩、トシレート、２−ヒドロキシ−３−ナフトニート、３−ヒドロキシ −２−ナフトニート又はメシレートが好適である。

本発明の態様（態様ａ）は、式Ｉａ：［式中、Ｒ１は１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅｌ、Ｒ２、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは前記のものを表す〕の化合物及びこれらの化合物の塩である。

本発明のもう１つの態様（Ｉ＠様ｂ）は弐Ｉｂ：〔式中、Ｒ１は１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅｌ、Ｒ２、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは前記のものを表すコの化合物及びこれらの化合物の塩である。

有利な化合物は、式中、基Ｒ１及びＲ５の一方がｌ〜６Ｃ−アルキルを表し、もう一方が基−Ｅｌ−Ｅ２−Ｎ　（Ｒ６ａ　）　Ｒ６ｂを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ− アルキル又はＲ３と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３が１〜４Ｃ −アルキル、分枝鎖状の３〜４Ｃ−アルコキシ又はＲ２と一緒になって２〜３Ｃ −アルキレンを表し、Ｒ４がＲ４１及びＲ４２により置換されているフェニルを表し、Ｒ４１が特表千５−５０６２１６　（５）水素、塩素又はニトロを表し、Ｒ４２が水素又は塩素を表し、Ｅｌがメチレン（ＣＨ，）を表し、Ｒ２がエチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は基−ＡＩ−０−Ａ２−を表し、Ａ１が測標を表し、Ａ２がエチレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式：（式中、Ａは一〇Ｈ，−ＣＨ！−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ，−ＣＨｌ、−ＣＨ，− ＣＨ□−ＣＨＲ９−ＣＨ，−ＣＨ，−又は−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨＲＩＯを表す）の基を表し、Ｒ７が水素又はフェニルを表し、Ｒ８がフェニルを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジフェニルメチレンを表し、Ｒ９がジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表し。

ＲＩＯがベンジル又は４−クロルベンジルを表す式Ｉのようなもの及びこれら化合物の塩である。

！！１様ａ及びｂの有利な化合物は、式中、Ｒ１が１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４１，Ｒ４２、Ｅｌ、　Ｒ２、Ａ１．　Ａ２、Ｒ６ａ、　Ｒ６ｂ＋Ａ、　Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲＩＯが有利な化合物に記載したものを表す、式ｌａ及びＩｂのようなものである。

式Ｉの有利な化合物は、式中、基Ｒ１及びＲ５の一方が１〜４０−アルキルを表し、もう一方が基−Ｅｌ−Ｅ２−Ｎ　（Ｒ６ａ）　Ｒ６ｂを表し、Ｒ２が１−４Ｇ−アルキル又はＲ３と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルキル、分枝鎖状の３〜４Ｃ−アルコキシ又はＲ２と一緒になフて２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ４が３−二トロフェニル又は２，３−ジクロルフェニルを表し、Ｅｌがメチレンを表し、Ｒ２がプロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は基−ＡＩ−０−Ａ２−を表し、Ａｌが測標を表し、Ａ２がエチレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式：（式中、Ａは〜ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ，−ＣＨｌを表す）の基を表し、Ｒ７がフェニルを表し、Ｒ８がフェニルを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジフェニルメチレンを表すようなもの及びこれらの化合物の塩である。

態様ａ及びｂの有利な化合物は、式中、Ｒ１が１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅｌ、　Ｒ２、Ａｔ、Ａ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ａ、Ｒ７及びＲ８が有利な化合物に記載したものを表す、弐１ａ及びｌｂのようなものである。

式１ａ及びＩｂの例として選択した本発明による化合物をそれぞれ置換基の意味と共に下記ｊｌｌＩ表に記載する：第１表［Ｔ　！Ｉの続き箪■表の続き本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は、式ｒｆ二［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものを表す］の化合物を酸化し、所望により、引き続き、得られた遊離化合物をその塩に変えるか又は得られた塩を遊離化合物に変えることを特徴とする。

酸化は、当業者に自体公知の方法で、不活性溶剤、例えばジクロルメタン中で温度Ｏ〜２００℃で、有利には温度０〜５０℃で実施する。

酸化（脱水素）用に無機及び有機酸化剤、例えば二酸化マンガン、硝酸、酸化クロム（ＩＶ）又は重クロム酸アルカリ、酸化窒素、クロルアニル、テトラシアノベンゾキノリン又は好適な電極系の存在での陽極酸化が挙げられる。

式Ｉ＋のジヒドロピリジンは新規であり、これも本発明の目的である。この化合物は、例えば欧州特許出願（ＥＰ−＾）第１７６９５６号明細書、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１３８５０５号明細書、欧州特許比Ｉｔ（ＥＰ−＾）第２４２８２９号明細書、欧州特許比Ｍ　（ＥＰ−Ａ）　１ｇ３１４０３８号明細書又は西ドイツ特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ３　！３６２７７４２号明細書に記載の方法と同様にして製造することができるが、有利には下記反応式により製造することができる、［式中、Ｒ１は、１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｘは離脱しうる基（有利にはハロゲン原子、特に臭素又は塩素）を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅｌ、Ｒ２、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは前記のものを表す］。

次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれらにのみ制限されるものではない、実施例に例として挙げた一般式１の化合物並びにこれらの化合物の塩は、有利な本発明の目的である。　５ｃｈＩＩｐ、は融点を表し、時間は略語ｈ、分は９１１Ｍ１ｎ、を使用する。　Ｚａｒｓ、は分解を表す、″エーテル２とはジエチルエーテルのことである。

実施例赴１１１．５−アセチル−２，６−シメチルー３−　［５−（４，４−ジフェニル−１ −ピペリジニル）ペンタノイル］　−４−（３−ニトロ工二ル）−ビ１ジン−フマレート５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　［５−（４゜４− ジフェニル−１−ピペリジニル）ペンタノイル］−４−（３−ニトロフェニル） −ピリジン−ヒドロクロリド１．２ｇ　（１，９ミ！Ｊ　モル）を、過剰のｌＮＮａＯＨと一緒に振出することによって遊離塩基に変え、酢酸エステルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残分を真空中で乾燥させ、引き続き無水ジクロルメタン３０＋＊ｌ中に入れる。二酸化マンガン２．５ｇ　（２９ミリモル）を添加する。混合物を１２時間室温で強力に撹拌する。更に８時間かかつて二酸化マンガン２ｇ（２３ミリモル）を各々０．５ｇに分けて添加する。引き続き、遠心分離し、沈澱物を傾斜除去する。

上澄み液を濃縮し、トルエン／アセトン−８７２でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をイソプロパツール３０ｍ１中に入れ、インプロパツール２０ｍ１中のフマル酸０．２２ｇ　（１，９ミリモル）を加える。標題化合物は一晩で晶出する。収量＝０．７ｇ　（５２％）、融点：１８１〜１９０℃分解（アセトニトリル）。

２、　３．５−ジアセチル−２−（４−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プチルコー６−メチル−４−（３−ニトロフェニ上エヨＬ［乙辷１ＴＬ’− ｈ−一一一一一−−一−−−３，５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−（：４−　（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−６−メチル−４− （３−二トロフェニル）−ピリジン−ヒドロクロリド２．４ｇ　（３，８ミリモル）を、例１に記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで二酸化マンガン９ｇ　（０，１モル）で酸化してとリジンにする。後処理は例１に記載したようにして行う、クロマトグラフィーの後、生成物１．５ｇが得られ、これをインプロパツール３０＋＊ｌ中に入れ、イソプロパツール３０ｍ１中のフマル酸０．３ｇ　（２，６ミリモル）を加える。このようにして得られた生成物をアセトニトリル２５１中に入れ、熱時ジイソプロピルエーテル２５ｍ１を加える。標題化合物は一晩で晶出する。収量二０゜９ｇ（３３％）、融点：１７８〜１８１’ｃ分解（アセトニトリル／ジイソプロピルエーテル）。

３．３−アセチル−２−［４−（４，４〜ジフェニル−１−とベリー４−３−二トロフェニル）−ピリジン−フマレート３−アセチル−１，４−ジヒドロ−２− （４−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ブチル］−５−ｔブトキシカルボニル−６−メｆルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−ヒドロクロリド３ｇ　（４，４ミリモル）を、例１に記載したようにして二酸化マンガン１２ｇ　（０，１４モル）で酸化してピリジンにする。Ｉ！生成物をトルエン／アセトン譚６／４でクロマトグラフィーにかける。この様にして得られた生成物をイソプロパツール１０ｍ１中に入れる。標題化合物はインプロパツール２５１中のフマル酸０．４１ｇ　（３゜５ミリモル）の添加後に晶出する。収量：２．１５ｇ　（６４％）、融点＝１８４〜１８６℃分解（インプロパツール）。

４．５−アセチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−２，６−シメチルー３−　［５−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ペン　ノイル　−ビリジンー　マレート５−アセチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−１，４ −ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　［５−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ペンタノイル］−ピリジンーヒドロクロリド１．１ｇ　（１，７ミリモル）を、例１に記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで二酸化マンガン４．４ｇ　（５０ミリモル）で酸化してピリジンにする。後処理を例１に記載した様にして行う、粗生成物をトルエン／アセトン−６／４でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。黄色の油状物０．７１ｇが得られ、これをインプロパツール３．５ｍｌ中に入れ、インプロパツール６１中の２マル酸０．１３ｇ　（１，１ミリモル）を加える。標題化合物が一晩で晶出する。収量：０．６９ｇ（５５％）、融点：１７２〜１７３℃分解（アセトニトリル）。

５．５−アセチル−２，６−シメチルー３−［：６−　（４，４−ジフェニル− １−ピペリジニル）ヘキサノイル］　−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン −フマレート５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　Ｃ６−（４゜４− ジフェニル−１−ピペリジニル）ヘキサノイルコ−４−（３−ニトロフェニル） −ピリジン−ヒドロクロリド３ｇ（４，９ミリモル）を、例１に記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで二酸化マンガン４ｇ（４６ミリモル）で酸化してピリジンにする。後処理は例１に記載した様にして行う、！？！生成物をトルエン／アセトン＝８７２でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。黄色の油状物１．９ｇが得られ、これをインプロパツールｌ０ｍ１中に入れ、イソプロパツール１０ｍ１中のフマル酸０．３６ｇ　（３，１ミリモル）を加える。

標題化合物が一晩で晶出する。収量：　１．６ｇ　（４５％）、融点：１６９〜１７１℃分解（インプロパツール）６６．３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−２−Ｃ，４−（４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ブチル］　−４ −（２，３−ジクロルフェニル）−６−メ　ルーピリジン−フマレート３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−２−［４−（４，４−ジフェニル−■−ピペリジニル）ブチル］ −６−メチルービリシンーヒ特表千５−５０６２１６　（８）ドロクロリド１．５ｇ　（２，１ミリモル）を、Ｍｌに記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで二酸化マンガン２ｇ　（２３ミリモル）で酸化してピリジンにする。

後処理を例１に記載した様にして行う、粗生成物をトルエン／アセトン富９／１でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。黄色の油状物０．８ｇが得られ、これをインプロパツール２＋Ｉｌｌ中に入れ、インプロパツール１Ｏ１１１中のフマル酸０．１４ｇ　（１，２ミリモル）を加える。標題化合物が一晩で晶出する。収量：０．７５ｇ　（４５％ン、融点：１８９〜１９０℃分解（アセトニトリル）。

７、　３．５−ジアセチル−２−［６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）へキサシル］−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−フマレート３．５−７セチルー１．４−ジヒドロ−２−Ｃ６−（４，４−ジフェニル−１− ピペリジニル）へキシルコ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−ヒドロクロリド２ｇ（３ミリモル）を、ｆｉｌに記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで二酸化マンガン４ｇ（４６ミリモル）で酸化してピリジンにする。後処理は例１に記載した様にして行う、粗生成物をトルエン／７セトンー８／２でシリカゲルを朋いてクロマトグラフィーにかける。ｊｆ色の油状物０．５ｇが得られ、これをインプ０パノールＩＯ＠１中に入れ、インプロパツール１０ｍ１中のフマル酸０．１ｇ（０，８ミリモル）を加える。標題化合物が一晩で晶出する。収量：０．３ｇ（１３％）、融点：１３３〜１３８℃分解（アセトニトリル）。

８．５−アセチル−２，６−シメチルー３−　（８−（４，４〜ジフェニル−１ −ピペリジニル）オクタノイル］　−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン− フマレート５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　［８−（４゜４− ジフェニル−１−ピペリジニル）オクタノイル］−４＝（３−巳トロフェニル） −ピリジンｌ　ｇ　（１，６ミリモル）をアセトン２０ｍ１中に溶かし、水２０ｍ１中の硝酸セリウム（【Ｖ）アンモニウム１−７ｇ　（３，１ミリモル）を加える。

１０分後に水３０ｍ１を添加する。こうして得られた混合物を酢酸エステルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。凝固した泡１ｇが得られ、これを加温下でイソプロパツール５ｍｌ中に溶かし、インプロパツールｌ０ｍ１中のフマル酸０．２８　ｇ（１４６ミリモル）を加える。冷却に際して標題化合物が晶出する。収量＋０．９３ｇ　（７８％）、融点・１５９〜１６３℃分解（アセトニトリル）。

９、３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−２−、［２−（４゜４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−１−エチルオキシ〕メチル−６−メチル〜４−（３ −ニトロフェニル）−ピリジン３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２−［２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−１−エチルオキシコメチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−ヒドロクロリド２．５ｇ　（３，６ミリモル）を、４ＰＩｌに記載したようにして先ず遊離塩基に変え、次いで硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム４ｇ　（７，３ミリモル）で例８に記載したようにして酸化してピリジンにする。

粗生成物をトルエン／アセトン電１／１でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。こうして得られた標題化合物をメタノール２（ｌａｌから再結晶させる。収量：　１．５ｇ　（６０％）、融点：　１４０〜１４Ｐｃ　（メタノール）１０、　３−［６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ヘキサノイル］−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６７８−テトーヒドローキノリンーフマレート３−　Ｃ６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ヘキサノイルコ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−キノリン２．３ｇ　（３，７ミリモル）をアセトン２０ｆｆｉｌ中に溶かし、水２０ｍ１中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム４ｇ　（７，４ミリモル）を加える。　１５分後に水５ｏｕｌを添加する。酢酸エステルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残分をイソプロパツール５０ｍ１中に入れ、イソプロパツール５０ｍ１中のフマル酸０．４３ｇ　（３，７ミリモル）を加える。標題化合物が一晩で晶出する。収量：１−７５ｇ　（６５％）、融点：２３５〜２３７．５℃分解（アセトニトリル／メタノール）。

１１．５−アセチル−２，６−シメチルー３−　Ｃ５−（４−ジフェニルメチレン−Ｌ−ピペリジニル）ペンタノイル］　−４−（３−ニトロフェニル　−ビリジンーフマレート５−アセチル−１，４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　［５−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ペンタノイルコ−４−（３−ニトロ７　ｘ　ニル）−ピリジン０．９ｇ　（１，５ミリモル）をアセトン３０ｍ１中に溶かし、水２０＋ａｌ中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム１．８ｇ　（３，２ミリモル）を加える。１５分後に水１００ｍ１を添加する。酢酸エステルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残分をトルエン／アセトン −８／２でクロマトグラフィーにかける。黄色油状物０．７３ｇが得られ、これをインプロパツール１２ｍ１中に溶かし、インプロパツール５ＩＩｌ中のフマル酸Ｑ−１５ｇ　（１，３ミリモル）を加える。放置する際に標題化合物が晶出する。収量：０．７ｇ（６５％）、融点：１９７〜１９８℃分解（インプロパツール）。

盗且ｌ皇ｌ特表平５−５ｏ６２ｔｅ　（９）Ａ、５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−（５−クロルペンタノイル）−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン及び３，５−ジアセチル −１，４−ジヒドロ−２−（４−クロルブチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジンｌ−クロル−６−（３−二トロフェニルーメチレン）　−５，７−オクタジオン３２ｇ　（０，１０３モル）及び２−アミノ−２−ベンｆンー４−ｔン３１ｇ　（０，３１２モｋ）　ｔｔメタ／　−Ａｙ２５ｒ）ｒｓｌ中で２４時間還流下で沸騰させる。これを濃縮し、残分を酢酸エステル／石油エーテル−４／６でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。収量：３２ｇ（７９％）、生成混合物は標題化合物を約３／１の比で含有する。

標題化合物１は放置する際に一部品出する。融点＋１３１〜１３２℃（アセトニトリル）、油状物として残留する標題化合物２は、更に精製せずに更に直接反応させることができる。

Ｂ、　５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）　−３−Ｃ５−（４，４〜ジフェニル−１−ピペリジニル）ペンタノイル　−ビ２ジンーヒドロクロリド５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６− シメチルー３−（５−クロルペンタノイル）　−４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン５．２ｇ　（１４ミリモル）及び沃化ナトリウム４．２ｇ　（２ａミリモル）を無水アセトン２００ｉｌ中で２４１１１７間還流下で沸騰させる。これを濾過し、濃縮する。残分を４．４−ジフェニルピペリジン−ヒドロクロリド８ｇ（２８ミリモル）及び炭酸カリウム８ｇ（５８ミリモル〕と一緒にジオキサ２１００ｍｌ中で還流下で２４時間沸騰させる。濾過し、濃縮し、残分をシリカゲルを用いてトルエン／アセトン−２／８でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をインプロパツール１２０ｍ１中に入れ、ジエチルエーテル１５０ｍ１で希釈する。標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：　４．７５　ｇ（５４％）、融点：１６４〜１６７℃（アセトニトリル）。

Ｃ，３，５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−Ｃ４−（４，４−ジフェニル −１−ピペリジニル）プチルコー６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−ヒドロクロリド３．５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−（４−クロルブチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン５．５ｇ（１４ミリモル）及び沃化ナトリウム４．２ｇ　（２８ミリモル）を無水アセトン２００ｍ１中で２４時間還流下で沸騰させる。これを濾過し、濃縮する。残分を４．４−ジフェニルピペリジン−ヒドロクロリド８ｇ（２８ミリモル）及び炭酸カリウム８ｇ（５８ミリモル）と−緒にジオキサン１００１中で還流下で２４時間沸騰させる。′４通し、濃縮し、残分をシリカゲルを用いてトルエン／アセトン＝２／８でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をインプロパツール１２０ｎ　Ｉ中に入れ、ジエチルエーテル１５０で希釈する。標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量＋４．６ｇ　（５２％）。

融点、２２５〜２２７℃（アセトニトリル）。

Ｄ、３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−２−（４−クロルブチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジンｌ−クロル−６−（３−二トロフェニルーメチレン）　−５，７−オクタジオン２４ｇ（７９ミリモル）及びβ−アミノ−クロトン酸−ｔブチルエステル２５ｇ　（０，１５９モル）を１−ブタノール２００ｍ１中で１８時間還流下で沸騰させる。濾過し、濃縮し、残分をシリカゲルを用いてトルエン／アセトン−９／１でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：　１９．７　ｇ　（５７％）。

Ｅ、３−アセチル−１，４−ジヒドロ−２−口４−　（４，４〜ジフェニル−１ −ピペリジニル）ブチル］−５−ｔブトキシカルボニル−６−メチル−４−（３ −ニトロフェニル）−ピリジン−ヒドロ　ロリド３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−２−（４−クロルブチル）−１，４ −ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン７．６　ｇ　（１７ミリモル）を沃化ナトリウム５．２ｇ　（３５ミリモル）を用いて無水アセトン３００１中で例Ｂに記載したようにして沃化物に変える。これ′を引き続き例日に記載したようにして、ジフェニルピペリジン−ヒドロクロリド７．７ｇ　（２６ミリモル）及び炭酸カリウム７．２ｇ　（５２ミリモル）とジオキサン１００ｍ１中で反応させる。粗生成物をトルエン／アセトン±６／４でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をアセトニトリル３０ｍ１中に入れる、標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：３．７ｇ　（３２％）、融点：２３０〜２３１℃分屏（アセトニトリル）。

Ｆ、５−アセチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−１，４−ジヒドロ− ２，６−シメチルー３−　Ｃ５−（４，４−ジフェニル−ｌ−ビペリジニル）ペンタノイル］−ピリジンーヒドロクロリド５−アセチル−４−（２，３〜ジクロルフエニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−（５−クロルペンタノイル）−ピリジン５ｇ（１２ミリモル）を出発化合物Ｂに記載したようにして先ず、沃化ナトリウム３．６ｇ　（２４ミリモル）と、次いで４．４〜ジフェニルピリジン−ヒドロクロリド６．９ｇ　（２４ミリモル）と反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う、トルエン／アセトン−７７３でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をインプロパツール２０１中に入れ、ジエチルエーテル５ｍｌで希釈する。標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：２．３ｇ（３０％）、融点：２５８〜２５９℃分解（アセトニトリル）。

０、　５−アセチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー３−（５−クロルペンタノイル）−ピリジン６−（２，３−ジクロルフェニル−メチレン）−１−クロル−５゜７−オクタジオンｌＯｇ（３０ミリモル）及び２−アミノ−２−ペンテン−４−オン６ｇ（６０ミリモル）を１−ブタノール１０特表千５−５０６２１６　（１０）０ｍｌ中で７時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分を酢酸エステル／石油ニータル！３／７でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：５．８ｇ　（４７％）。

Ｈ，５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−（６−ブロムヘキサノイル）　−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジンｌ−ブロム−７−（３−ニトロフェニル−メチレン）　−６，８−ノナンジオン４２ｇ　（０，１１ミリモル）及び２−アミノ−２−ペンテン−４−オン２２ｇ　（０，２２ミリモル）をメタノール２７０ｍ１中で２０時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／アセトン＝９５１５でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：２２ｇ（４４％）。

７、　５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−　［６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ヘキサノイル〕−４−（３−ニトロフェニル　−ビリジンーヒドロクロリド５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６− シメチルー３−（６−ブロムヘキサノイル）４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン９ｇ（２０ミリモル）を、出発化合物日に記載したようにして先ず、沃化ナトリウム６ｇ（４０ミリモル）と、次いで４，４−ジフェニルピペリジン−ヒドロクロリド１１ｇ（３８ミリモル）と反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う、トルエン／アセトンは１／１でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をアセトニトリル２ＯｒｘＩ中に入れる。１１ｇＭ化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：４ｇ　（３１％）、融点＝１３６℃分解（アセトニトリル）。

Ｋ、３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジクロルフェニル）　−２−（４−クロルブチル）−６−メチル−ピリジン６−（２，３−ジクロルフェニル−メチレン）−１−クロル−５゜７−オクタジオン２５ｇ（７０ミリモル）及びβ−アミノ−クロトン酸−ｔブチルエステル２２ｇ　（０，１４ミリモル）を１−ブタノール２００ｍ１中で６時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／アセトンｆ８／２でクロマトグラフィーにより前精製する。こうして得られた生成物をもう一度シリカゲルを用いてトルエン／アセトン＝９９１１でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：５．８ｇ　（１８％）。

Ｌ、３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２−［４− （４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ブチル］　−４−（２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−ピリジン−ヒドロクロリド３−アセチル−５−ｔブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２，３− ジクロルフェニル）　−２−（４−クロルブチル）−６−メチル−ピリジン５．６ｇ　（１２，２ミリモル）を、出発化合物日に記載したようにして先ず、沃化ナトリウム３．６ｇ　（２４，４ミリモル）と、次いで４．４−ジフェニルピリジン−ヒドロクロリド６ｇ（２１ミリモル）と反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う。

トルエン／アセトン−８／２でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をイソプロパツール３０１中に入れる。標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：５．２ｇ（６０％）、融点：１５４〜１５６℃分解（アセトニトリル）。

Ｍ、３．５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−（６−ブロムヘキシル）−６ −メチル−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン１、−ブロム−８−（３−ニトロフェニル−メチレン）−７，９−デカンジオン４５ｇ　（０，１４モル）及び２−アミノ−２−ペンテン−４−オン２８ｇ　（０，２８モル）をメタノール３００１中で２４時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／アセトン −９９／ｌでクロマトグラフィーにより前精製する。こうして得られた生成物をもう一度シリカゲルを用いてトルエン／酢酸エステル−８７２でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：　ｌＱ、；ｉ　（１６％）。

Ｎ、３．５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−［６−（４，４−ジフェニル −１−ピペリジニル）へキシルコ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−ヒドロクロ１　ド３．５−ジアセチル−１，４−ジヒドロ−２−（６ −ブロムヘキシル）−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン３．５ｇ（７，８ミリモル）を、出発化合物Ｂに記載したようにして先ず沃化ナトリウム２．３ｇ　（１５，６ミリモル）と、次いで４．４−ジフェニルピリジン− ヒドロクロリド４．３ｇ（１５，６ミリモル）と反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う、トルエン／アセトン−８／２でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をアセトニトリル５ｍｌ中に入れ、ジエチルエーテル５ｍ１ｍ希釈する。標題化合物をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。収量：３ｇ（６１％）、融点＝１６６〜１６７℃（アセトニトリル）。

０．５−アセチル−３−（８−ブロムオクタノイル）−１，４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン ■−ブロムー９−（３−ニトロフェニル−メチレン）　−８，１０−ウンデカンジオン３５ｇ　（９１ミリモル）及び２−アミノ−２−ペンテン−４−オン１８ｇ　（０，１８モル）をメタノール２５０ｍ１中で４２時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／酢酸エステル−８７２でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：　１１．４　ｇ　（２６％〕。

Ｐ、５−７セチルー１．４−ジヒドロ−２，−ジメチル−３−［８−（４，４− ジフェニル−トビペリジニル）オクタノイル］−４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン５−ジアセチル−３−（８−ブロムオクタノイル）−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジンＩＯｇ＜２１ミリモル）を、出発化合物Ｂに記載したようにして、先ず沃化ナトリウム６．３ｇ　（４２ミリモル）と、次いで４．４−ジフェニルビベリジンーヒドロクロリ特表平５−５０６２１６　（１１）ド１１．５ｇ　（４０ミリモルフと反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う、極性を上昇させながら、先ずトルエン／アセトン−９／１で、最後にトルエン／アセトンＮ６／４でクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をアセトニトリル７（Ｊｕｌ中で再結晶させる。標題化合物が黄色固体として得られる。収量＋１１ｇ（８２％）、融点＝１４１〜１４５℃（アセトニトリル）。

Ｑ、３−アセチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−クロル−１−エトキシ）メチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−３−ニトロフェニル）−ピリジン１−（２−クロル−１−エトキシ−）　’）　−３−（３−ニトロフェニル−メチレン）−２，４−ペンタジオン１３ｇ（４０ミリモル）及びβ−アミノ−クロトン酸−ｔ−ブチルエステル１２．８　ｇ（８０ミリモル）をｌ−ブタノール１００ｍ１中で５時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／アセトン− ９５１５でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：８．５ｇ　（４７％）。

Ｒ，３−アセチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒフォロ−２−［２−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−１−エチルオキシコメチル− ６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−ヒドロ　ロリド３−アセチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−クロル−Ｉ−エトキシ）メチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン８．５　ｇ　＜　１９ミリモル）を、出発化合物Ｂに記載したようにして先ず沃化ナトリウム５．６ｇ　（３８ミリモル）と、次いで４．４−ジフェニルピリジン−ヒドロクロリド１０．３ｇ　（３６ミリモル）と反応させる。後処理は出発化合物Ｂで記載したようにして行う、トルエン／アセトン＝９／ｌでクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をジエチルエーテル５０ｍ１中に入れる。標題化合物をエーテル性塩酸の添加によって沈澱させる。収量：１１ｇＨ１４％）。

融点＝１７５〜１７７℃（ジエチルエーテル）。

３、　３−（６−クロルヘキサノイル）　−１，４，５，６，７，８−へキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−キノリン３−アミノシクロヘキセ−２−エン−１−オン３７ｇ　（０，３３モル）及びトクロルー７−（３−ニトロフェニル−メチレン）−ノナ−６，８−ジオン４２ｇ　（０，１３モル）をメタノール４００ｔｎｌ中で３８時間還流下で沸騰させる。濃縮し、残分をトルエン／アセトン寓８／２でクロマトグラフィーにかける。

標題化合物が黄色油状物として得られる。収量二１８ｇ　（３４％）。

７、　３−［６−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ヘキサノイル］− １，４，５，６，７，８−へキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５〜オキソ−キノリン３−（６−クロルヘキサノイル）　−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−キノリン６．６ｇ　（１６ミリモル）及び４．４−ジフェニルピペリジン −ヒドロクロリド９ｇ（３２ミリモル）を沃化ナトリウム２．５ｇ　（１６ミリモル）及び炭酸ナトリウム７ｇ（６６ミリモル）と−緒にアセトン１５０ｎｌ中で６日間還流下で沸騰させる。濾過し、濃縮し、残分を酢酸エステル１５０ｎ＋１中に入れる。チオ硫酸ナトリウム溶液（５％）４０ｍｌで振出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残分をトルエン／アセトン！８／２でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：８ｇ（８２％）。

Ｕ、５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−［５−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）−ペンタノイル　−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３− （５−クロルペンタノイル）　−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン４．７　ｇ　（１２ミリモル）及び４−ジフェニルメチレンピペリジン３ｇ（１４ミリモル）を沃化ナトリウム１．９　ｇ（１２ミリモル）及び炭酸ナトリウム５ｇ（４８ミリモル）と−緒にアセトン２００ｍ１中で５日間還流下で沸騰させる。

濾過し、濃縮し、残分を酢酸エステルＩ（ｌｏａｆ中に入れる。この溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液４０ｍ１　（５％）で振出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ａ縮する。残分をトルエン／アセトン−６／４でクロマトグラフィーにかける。標題化合物が黄色油状物として得られる。収量：２．２ｇ（３２％）。

皇」しＥ」式Ｉの化合物及びその塩は、営業用に使用可能である貴重な特性を有する。これらは、第一に有利な細胞抑制活性を有する抗新生物薬である。これらは、腫瘍病の治療に、例えば乳児における転移生成及び腫瘍成長の抑制又は防止に使用することができる。その際、これらはいわゆる“薬剤抵抗性“又は“マルチ薬剤抵抗性“を克服するためのその他の細胞抑制剤と組み合わせて使用することができるだけではない、更にこれらはその抗新生物特性により、治療抵抗性と見なされる腫瘍の治療自体用に好適である。

選択的なＩＩＩＩＩｉＩＩされた増殖抑制においてはっきり現れ、僅かな毒性、良好な生体使用可能性及び不所望な副作用の欠如が備わっているその卓越した効力において、式Ｊの化合物及びその塩は公知の癌化学療法剤とは驚異的かつ卓越して異なるものである０式Ｉの化合物及びその塩は、僅かなカルシウムチャンネル遮断作用しか有さないが、試験管内で腫瘍細胞の成長を抑制する著しい作用を有し、このことから相応する生体内作用が推論できる。

式Ｉの化合物の僅かなカルシウムチャンネル−遮断作用は、これらの化合物の心血管系に対する、例えば血圧及び心拍数に対する比較的僅かな影響にはっきり現れる０式Ｉの化合物及びその塩の弱い心血管作用は、腫瘍成長抑制及び転移生成抑制用の有力な薬剤とじて特表平５−５ｏ〔；ｚｘ６（１２）医学に使用することを可能にする。というのは、これらを治療上有効な用量で心血管系に対する不利な副作用の危険性なしに投与することができるからである。

式Ｉ及びその塩はその卓越した作用により、腫瘍、例えば卵巣癌、精巣腫瘍、前立豚癌、膀胱腫瘍、食道癌及びその他の悪性組織新生物、特に腸瘍、乳癌、気管支癌及び肺癌の化学治！ｌＩＩ！とじて医学で使用することができる。

本発明による化合物が腫瘍細胞の“薬剤抵抗性”に打ち勝つことができると同じく、特定のマラリア治療薬、例えばクロルキノンに対する抵抗性を本発明による化合物によって高めることもできる。

従フて、本発明のもう１つの目的は、前記の病気にかかっている、特に人間の、乳児を治療するための方法である。この方法は、患者に治療上有効な、薬理学的に認容性の量の式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩一種以上を投与することを特徴とする。

本発明の目的は特に、前記の病気の治療で使用するための式１の化合物及びその薬理学的に認容性の塩である。

本発明は、式■の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を前記病気の治療に使用する医薬の製造に使用することも包含する。

本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を一種以上含有する医薬である。

医薬は、当業者に自体公知の方法で製造される。医薬としては、薬理学的に有効な式Ｉの化合物及びその＃１（＝作用物質）を、それ自体とじてか又は好適な製薬的助剤と組み合わせて、錠剤、糖衣剤、カプセル、座薬、硬膏（経腸医薬適用）、乳剤、懸濁液、エーロゾル、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル又は溶液の形で使用されるが、その際作用物質含量は有利には０．１〜９５％である。

どの助剤が所望の医薬処方物に好適であるかは、当業者にはその専門知識から周知のことである。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及びその他の作用物質賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤。

消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、色群又は特別な浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。

作用物質を直腸、吸入、腸管外（舌Ｍ白、静脈内、経皮）で又は経口適用することができる。

一般に１人間医学では一種又は数種の作用物質を経口投与で体重Ｌｋｇ当り約０．５〜３０ｍｇの一日の用量で、数回、有利には１〜４回の個々の投与の形で所望の結果を得るために投与することが有利であると実証された。

腸管外治療では、同様の又はＣ特に作用物質の静脈内投与では）原則としてこれより低い用量で使用することができる。

作用物質のその都度所望される最適な用量及び適用形は、各々の専門家によってその専門知識に基づき藺単に決定することができる。

本発明による化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を前記病気の治療に使用する場合には、製剤はその他の医薬群の薬理学的に活性のその他の成分一種又は数種を含有することもできる。

内科の腫瘍治療で一般的であるように、副作用の危険性を減らすために、本発明による医薬を月いる治療を、異なる作用スペクトルを有するその他の細胞抑制剤と組み合わせることができる。治療を周期的な細胞抑制剤治療の原理により行うことが有利である。その際、どの治療によっても回復期が得られる。その際、大部分の器官の健康な組織が悪性組織より迅速に新生することを利用する。

増殖抑制の測定各々細胞懸濁液−ＺＲ−７５又はアムニオン（Ａｍｎｉｏ口）−（ＲｒＭＥＮ中細！１１５００００／ｍｌ　＋　１０％ＦＣ５＋インシュリン）を、培養血中で２４時間ふ化器中で培養する。この時間の後、細胞は増殖しており、培地を吸引除去し、新しい培地を試験物質と一緒に又ｔよそれなしに（対照）入れる。物質の作用を測定するために使用される培地（ＲＩＭＥＮ）は、エストロゲン不含ＦＣ３（デキストラン／活性炭−処理によりエストロゲン不吉）２％を含有し、インシュリンは含有しない、セルラインを各々６日試験装置で処理する。７２時間後、培地を交換する。

６日間の物質培養後に、細胞成長をＢｔｌＲＴＯＨによるＤＮＡ含量の測定により定量する（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｍ。

第２０巻、１０８３〜１０８８頁、１９８４年）。

化合物５−アセチル−２，６−シメチルー３−　［５−（４，４−ジフェニル− １−ピペリジニル）−ペンタノイル］　−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−フマレートは、ＩＣｓ。値０゜８μＭ　（ＺＲ−７５）又は）　５　μＭ　（Ａｍｎｉｏｎ）で細胞増殖を抑制する。

化合物５−アセチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−２゜６−シメチルー３−　（５−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）ペンタノイル］−ピリジンーフマレートはＩＣ，。値０，３８μＭ　（ＺＲ−７５）又は１．２μＭ　（Ａｍｎｉｏｎ）で細胞増殖を抑制する。

特表千５−５０６２１６　（１３）要　約　書式（１）［式中、置換基及び記号は明細書に記載のものを表す］のジヒドロピリジンは、重要な薬物学的特性を有する新規物質である。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、基Ｒ１及びＲ５の一方は１〜６Ｃ−アルキルを表し、もう一方は基−Ｅ１−Ｅ２−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂを表し、Ｒ２は水素、１〜６Ｃ−アルキル基又はＲ３と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３は１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−アルコキシアルキル、３〜５Ｃ−アルコキシアルコキシ又はＲ２と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ４はＲ４１及びＲ４２により置換されているフェニルを表し、Ｒ４１は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、全部又は部分的に弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜５Ｃ−アシル、アミノ又はモノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｒ４２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、全部又は部分的に弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、２〜５Ｃ− アシル、アミノ又はモノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノを表し、Ｅ１はメチレン（ＣＨ２）を表し、Ｅ２は直鎖又は分枝鎖状１〜７Ｃ−アルキレン、基− （ＣＨ２）ｍ−Ｅ−（ＣＨ２）ｎ−又は基−Ａ１−Ｏ−Ａ２−を表し、Ｅはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチレン（−Ｃ≡Ｃ−）を表し、ｍは数１又は２を表し、ｎは数１又は２を表し、Ａ１は価標又は２〜４Ｃ−アルキレンを表し、Ａ２は２〜４Ｃ−アルキレン又は２Ｃ−アルキレンオキシ−２Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ１０を表す）の基を表し、Ｒ７は水素（Ｈ）又はアリールを表し、Ｒ８はアリールを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジアリールメチレンを表し、Ｒ９はジアリール−１−４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ１０はアリール−１−４Ｃ−アルキルを表し、その際、アリールは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なるものであり、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ −アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル又は同じメチレンジオキシを表す）の環を表す］の新規ビリジン及びそれら化合物の塩。
２．式中、Ｅ２が直鎖又は分枝鎖状の１〜５Ｃ−アルキレン、原子団−（ＣＨ２）ｍ−Ｅ−（ＣＨ２）ｎ−又は基−Ａ１−Ｏ−Ａ２−を表し、Ａ１が２〜４Ｃ− アルキレンを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。
３．式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１は１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは請求項１に記載のものを表す］の化合物及びこれら化合物の塩。
４．式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、Ｒ１は１〜６Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは請求項１に記載のものを表す］の化合物及びこれら化合物の塩。
５．式中、基Ｒ１及びＲ５の一方が１〜６Ｃ−アルキルを表し、もう一方が原子団−Ｅ１−Ｅ２−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキル又はＲ３と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルキル、分枝鎖状の３〜４Ｃ−アルコキシ又はＲ２と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ４がＲ４１及びＲ４２により置換されているフェニルを表し、Ｒ４１が水素、塩素又はニトロを表し、Ｒ４２が水素又は塩素を表し、Ｅ１がメチレン（ＣＨ２）を表し、Ｅ２がエチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は基−Ａ１−Ｏ−Ａ２−を表し、Ａ１が価標を表し、Ａ２がエチレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ１０を表す）の基を表し、Ｒ７が水素又はフェニルを表し、Ｒ８がフェニルを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジフェニルメチレンを表し、Ｒ９がジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表し、Ｒ１０がベンジル又は４−クロルベンジルを表す、請求項１による式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。
６．式中、基Ｒ１及びＲ５の一方が１〜４Ｃ−アルキルを表し、もう一方が原子団−Ｅ１−Ｅ２−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキル又はＲ３と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルキル、分枝鎖状の３〜４Ｃ−アルコキシ又はＲ２と一緒になって２〜３Ｃ−アルキレンを表し、Ｒ４が３−ニトロフェニル又は２，３−ジクロルフェニルを表し、Ｅ１がメチレンを表し、Ｅ２がプロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は基−Ａ１−Ｏ−Ａ２−を表し、Ａ１が価標を表し、Ａ２がエチレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）の基を表し、Ｒ７がフェニルを表し、Ｒ８がフェニルを表すか又はＲ７とＲ８が一緒になってジフェニルメチレンを表す、請求項１により式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。
７．式中、基Ｒ１及びＲ５の一方が１〜４Ｃ−アルキルを表し、もう一方が基− Ｅ１−Ｅ２−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルキル又は分枝鎖状の３〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ４が３ −ニトロフェニルを表し、Ｅ１がメチレンを表し、Ｅ２がエチレン又はプロピレンを表し、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、かつ両方が結合している窒素の封入下に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）の基を表し、Ｒ７がフェニルを表し、Ｒ８がフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。
８．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載のものを表す］の化合物を酸化し、所望により、引き続き得られた遊離化合物をその塩に変えるか又は得られた塩を遊離化合物に変えることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。
９．請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の一種又は数種の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を含有する医薬。
１０．腫瘍の病気の治療で使用するための、請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の一種又は数種の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩を含有する医薬。