JP2001519415A - ピリジル化合物およびこれを含有した薬剤組成物 - Google Patents

ピリジル化合物およびこれを含有した薬剤組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記で表されるピリジン化合物、その酸、薬剤許容塩に関する。１，４−ジヒドロピリジンの酸化により得られ、心臓保護剤として利用できる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一連の新規なピリジン誘導体、その調整法、心臓保護剤としてのその
使用法、これらの誘導体を含有した薬剤組成物に関する。特に、本発明の目的は
以下の一般式により表されるピリジン誘導体により構成される。
【０００２】
【化３】 （式中、Ｘは、Ｈ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ３、２，３−Ｃｌ2、２，３−(ＯＣＨ3)2、4−Ｃｌ、３−ＮＯ2、 ２−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、縮合環２，３−オキサジアゾー
ル［２，３−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）］を表し、 Ｙはアルコシキカルボニル基Ｒ2ＯＯＣ−を表し、式中、Ｒ2はＨ、低級アルキル
基、２−メトキシエチル、２−テトラヒドロフルフリル、または５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イルを表し、 Ｒは、Ｈ、低級アルキル基、２−メトキシエチル、２（ベンジル−メチルアミ
ノ）エチル、２−テトラヒドロフルフリル、５−オキソテトラヒドロフルフリル
、３−［（４，４−ジフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル、（Ｒ）−１−
ベンジル−３−ピペリジニル、２−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−フェニルアミノ）エ
チル）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル、２−（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニルエチル、３−フェニル−２−プロペニル、アミノアルキ
ル２量体または２−（Ｎ−モルホリノ）エチルまたは１，３−ジ（Ｎ−モルホリ
ノ）イソポロピルを表し、 Ｒ′はＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）2−ＮＨ2、相当する光学異性体
、またはこれらの化合物の薬剤許容な塩を表す。） 上記一般式で表される化合物としては以下の化合物を非制限的に例示できる。
【０００３】 ４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル
）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステ
ル、 ４−（３−アセチルアミノフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エ
ステル（ヒドロクロリド）、
【０００４】 ２，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル（ヒドロクロリド）、 ２，６−ジメチル−４−フェニル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（ヒドロク
ロリド）、 ４−（３−シアノフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、
【０００５】 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
、 ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル ４−（３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−
２−イルメチル）エステル
【０００６】 ２，６−ジメチル−４−（３−トルフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル、 ４−（２−クロロフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル、
【０００７】 ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル、 ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルメチル
）エステル、
【０００８】 （Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル、 ４−（２−ブロモフェニル）−２，６ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−イソプロピルエステル５−（２−メトキシエチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−イソブチルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−エチルエステル５−メチルエステル、 ２，６−ジメチル−４（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステル、
【０００９】 ４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）−フェニル］−２，
６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）エチルエステル、 ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル、
【００１０】 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、 ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−メチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−メトキシエチル）エステル５−（３−フェニル）プロペン−２−
イルエステル、
【００１１】 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ジメチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
ブロミド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ジエチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
クロリド）、 ２，６−ジメチル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ジメチルアミノプロピル）５−メチルエステル（ジヒドロクロリ
ド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−モルホリノ）エチルエステル（ジヒドロクロ
リド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−［１，３−ジ（Ｎ−モルホリン）イソプロピル］エ
ステルトリヒドロクロリド、
【００１２】 下記の反応式中、一般式（Ｉａ、実施例１〜３０）で表される化合物は一般
式（II）で表される。１，４−ジヒドロピリジンの酸化により、一般的な方法で
調製できる。Ｘ＝２−ＮＯ2の場合、たいていのジヒドロピリジンIIは不安定で、 ＩbおよびIIIを介して生成物が得られ、新しい誘導体（Ｉｃ）ができる。この反
応式において、Ｘ，ＲおよびＲ′は前記の定義通りであり、Ｒ″とは区別されて
いるが、Ｒの定義が適用される。
【００１３】
【化４】 １，４−ジヒドロピリジン誘導体（II）は既に知られているか、または文献
に記載された標準的な方法により調製できる。 化合物（Ｉａ）調製用酸化剤として、酸素、ＮａＮＯ2／ＡｃＯＨ、ＮａＮ Ｏ2／ＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｃｕ（ＮＯ３）2、Ｂｒ2＋ＮａＯ Ａｃ、ＣｒＯ３、硫黄、ＫＭｎＯ4、クロラニル（Ｃｈｌｏｒａｎｙｌ）または ｏ−クロラニル（Ｃｈｌｏｒａｎｙｌ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ），Ｐｄ／Ｃ、アルミナに吸着されたピリジニ
ウムクロロクロマート（ＰＣＣ／Ａｌ2Ｏ３）、ピリジニウムジクロマートおよ びＭｎＯ２等の標準的な酸化法に記載された全てのものを使用できる。化合物（
Ｉａ）のエステル加水分解により化合物（Ｉｂ）を作り、化合物（III）の活性 化、および化合物（Ｉｃ）のエステル化については本明細書に記載する。
【００１４】 化合物（Ｉ）に酸を添加して得られる薬剤許容塩を従来法により調製する。つ
まり、遊離塩基の溶液または懸濁液を、有機または無機の１価または２価の薬剤
許容塩で処理する。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸
、シュウ酸、マロン酸、リチル酸、リンゴ酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アルコルビン酸、マイレン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸等である。得られた塩には幾つかの利点があり、特に
、水のような極性溶媒に対して溶解性が高い。
【００１５】 これにより、水に溶解した生成物の投薬に必要なガレノス形態の調製が容易に
なる。 ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物は生成物の物理化学特性の相
違を利用して、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、不斉誘導体を用いた反
応、あるいは酵素や微生物の作用のような通常の方法で分離できる。
【００１６】 本発明者は、本発明にかかる一般式［化１］で表されるピリジン化合物が心臓
保護活性を有し、これにより心臓保護剤として利用できることを証明した。さら
に、本発明のもう１つの目的は、本発明にかかるピリジン化合物およびその薬剤
許容塩のうち少なくとも１種含有する薬剤を調製することである。
【００１７】 本発明にかかる一般式［化１］で表される化合物は単独でも使用できるが、一
般には投与経路や標準的な薬剤プラクティスに応じた賦形剤との混合物として投
与される。例えば、経口投与では、スターチやラクトース等の賦形剤を含有する
タブレット、単独あるいは賦形剤と一緒にしたカプセル、または色素や芳香物質
を含有したシロップや懸濁液で投与される。また、筋肉内、静脈内、皮下注射の
ような非経口的に投与することもできる。非経口投与の場合は、殺菌水溶液が好
ましく、例えば、塩やグルコースのような溶液を等浸透圧にする他の溶質を含有
させることができる。
【００１８】 本発明の薬剤組成物は、一般式［化１］で表される化合物が０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇの投与量になるように含むことが好ましい。日毎の投与活性は投与経路
に依存する。一般に、経口では５〜１００ｍｇ／日である。 筋肉内投与の場合、１回投与または３回投与に分割でき、静脈内投与の場合、
点滴で連続して投与できる。投与経路のみならず、患者の体重や状態に応じて変
化させることが必要である。 本発明にかかる薬剤組成物は、心筋障害、心筋梗塞、アンギーナ、心不全、冠
状血管痙攣、弁疾患のような心臓心血病の予防や治療に対する新規な薬として利
用できる。
【００１９】 毒性および薬学活性の試験結果のみならず本発明にかかる化合物の調製法を実
施例で示し、本発明を説明する。
【００２０】 実施例１ ２，６−ジメチル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル
【化５】 ３３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 中のアルミナに吸着された119g(0.1mol )のピリジ ニウム クロロクロマート懸濁液に、２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを攪拌下に少しず
つ添加した。この混合物を室温で８時間攪拌した。残留固体をろ過により除去し
、この液を水で洗浄し（３×５００ｍｌ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で
濃縮し、乾燥した。生成物（ｍ．ｐ．１３３〜５℃、ＭｅＯＨ）を固体として収
率７５％で得た。
【００２１】 C17Ｈ17ＮＯ4の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６８．２２ ５．７２ ４．６８ 実測値 ６８．０９ ５．６３ ４．６４
【００２２】 実施例２ ２，６−ジメチル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル
エステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化６】 Ａ）２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エ
ステル
【００２３】 １００ｍｌの２−プロパノール中の２０ｇ（０．０１mol ）のメチリベンジリ
デンアセトアセタートおよび１８．１４ｇ（０．１０mol ）の（テトラヒドロフ
ラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートなりなる溶液を、攪拌下で２
４時間還流した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を１５ｍｌのジ
イソプロピルエーテル中で結晶化した。白色固体（ｍ．ｐ．１１７〜９℃、ジイ
ソプロピルエーテル）を収率８２％で得た。
【００２４】 Ｂ）２，６−ジメチル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル １５ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁された８ｇ（０．０２２mol ）の
２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−シヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステ
ルＡ）に記載したようにして得た）および２．１５ｇ（０．０２５mol ）のＭｎ
Ｏ2を１４時間攪拌下で還流した。残留固体をろ過し、得られた溶液を減圧下で 濃縮した。その後、得られた残留物を１５ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液に溶解し、Ｅ
ｔＡｃＯ（２０ｍｌ）で洗浄し、その水相を２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液でｐＨ８に調
整した。その後、水相をＥｔＡｃＯ（２×５０ｍｌ）で抽出し、この有機抽出物
を無水Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、真空中で濃縮、乾燥した。油を得た。これを２ｍｌの
ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、収率５９％で白色固体（４５〜７℃、ジ
イソプロピルエーテル）を得た。
【００２５】 C21Ｈ23ＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６８．２８ ６．２８ ３．７９ 実測値 ６８．０３ ６．２６ ３．８５
【００２６】 実施例３ ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステ
ル
【化７】 Ａ）２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−
イルメチル）エステル
【００２７】 １１０ｍｌの無水エタノール中、２５ｇ（０．１１mol ）のメチル３−フルホ
ロ−ベンジリデンアセトアセタートおよび２０．８４ｇ（０．１１mol ）の（テ
トラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートを８時間攪拌下
で還流した。その後、この溶液を真空下で６０ｍｌまで蒸発させ、この混合物を
−１０℃に冷却し、ろ過により沈殿物を得た。生成物を、明るい黄色固体（ｍ．
ｐ．１１８〜２０℃、ＥｔＯＨ）として収率８８％で得た。
【００２８】 Ｂ）２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エ
ステル ２０ｍｌの酢酸中８ｇ（０．０２１mol ）の２，６−ジメチル−４−（３−フ
ルオロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル
エステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（前記のように
して得た）溶液に、２．０６ｇ（０．２１mol ）のＣｒＯ3をゆっくり攪拌下で 得た。添加完了後、攪拌下で１時間還流した。その後、反応混合物を室温で冷却
し、５０ｍｌのＮＨ4ＯＨおよび氷混合物に添加した。その後、得られた溶液を ＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、油を得、５
ｍｌのペンタンで結晶化した。生成物を白色固体（ｍ．ｐ．６６〜８℃、ＥｔＯ
Ｈ）として収率６５％で得た。
【００２９】 C21Ｈ22ＮＦＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６５．１１ ５．７２ ３．６２ 実測値 ６５．２３ ５．９５ ３．４５
【００３０】 実施例４ ４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化８】 Ａ）４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル ６５ｍｌの無水エタノール中、１５ｇ（０．０６mol ）のメチル２−クロロベ
ンジリデンアセトアセタートおよび１１．６４ｇ（０．０６mol ）の（テトラヒ
ドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートを、１８時間、光非存
在下に攪拌下で還流した。その後、３０ｍｌの溶媒を蒸発させ、残利希有固体を
−１０℃に冷却した。黄色固体（ｍ．ｐ．１６５〜７℃、ＥｔＯＨ）を収率８８
％で得た。
【００３１】 Ｂ）４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル ８ｇ（０．０２mol ）の４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テト
ラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に従って得た）、およびアル
ミナに吸着された７１ｇ（０．０５９mol ）のピリジニウムクロロクロマートの
混合物を、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁した。混合物全体を、室温で５時間攪
拌した。残留固体をろ過により除去し、液体を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８
：２）により精製し、収率６６％で得た。 C21Ｈ22ＣｌＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６２．４６ ５．４９ ３．４７ 実測値 ６２．４３ ５．５７ ３．５９
【００３２】 実施例５ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化９】 Ａ）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２
−イルメチル）エステル ６５ｍｌの無水エタノール中、１５ｇ（０．０６mol ）のメチル３−クロロベ
ンジリデンアセトアセタートおよび１１．６４ｇ（０．０６mol ）の（テトラヒ
ドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液を、光非存在下
で８時間攪拌下で還流した。その後、反応混合物−１０℃に冷却し、沈殿した白
色固体（ｍ．ｐ．１３７〜９℃、ＭｅＯＨ）として収率８７％で得た。
【００３３】 Ｂ）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル ８ｇ（０．０２mol ）の４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テト
ラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に従って得た）、およびアル
ミナに吸着された７１ｇ（０．０５９mol ）のピリジニウムクロロクロマートの
混合物を、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁した。その後、混合物全体を室温で８
時間攪拌した。残留固体をろ過により除去し、液体を水（３×３５０ｍｌ）で洗
浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として
得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃ
Ｏ、８：２）で精製し、収率７０％で得た。 C21Ｈ22ＣｌＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６２．４６ ５．４９ ３．４７ 実測値 ６２．４０ ５．６８ ３．３０
【００３４】 実施例６ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エ
ステル
【化１０】 Ａ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラ
ン−２−イルメチル）エステル ７５ｍｌの無水エタノール中、２０ｇ（０．０７mol ）のメチル２，３−ジク
ロロベンジリデンアセトアセタートおよび１３．５６ｇ（０．０７mol ）の（テ
トラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートを、光非存在下
で８時間攪拌下で還流した。その後、反応混合物−１０℃に冷却し、得られた沈
殿をろ過した。生成物（１７２〜３℃、ＥｔＯＨ）として収率７９％で得た。
【００３５】 Ｂ）４−（２，３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル ２３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 中の、アルミナに吸着された８２g（０．０６８mol
)のピリシニウム クロロクロマートの懸濁液に、１０ｇ（０．０２３mol ）の
４−（２，３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イ
ルメチル）エステルを添加した。この混合物を７時間激しく攪拌した。不溶固体
をろ別し、残留液体を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、低圧下で濃縮した。最終的に、生成物を油として収率８７％で得た。
【００３６】 C21Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５７．５５ ４．８３ ３．２０ 実測値 ５７．３２ ５．０５ ３．０８
【００３７】 実施例７ ４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化１１】 Ａ）４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２
−イルメチル）エステル ５５ｍｌの無水エタノール中、１５ｇ（０．０５mol ）のメチル２−ブロモベ
ンジリデンアセトアセタートおよび９．８１ｇ（０．０５mol ）の（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液を、光非存在下で
１０時間還流した。その後、この混合物を−１０℃に冷却し、黄色固体（ｍ．ｐ
．１７０〜２℃、ＥｔＯＨ）として収率８５％で得た。
【００３８】 Ｂ）４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル １０ｇ（０．０２２mol ）の４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（
テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に従って得た）、および
アルミナに吸着された８０ｇ（０．０６７mol ）のピリジニウムクロロクロマー
トの混合物を、２２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁した。この混合物を室温で６時
間攪拌した。 残留固体をろ過により除去し、この液体を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８：
２）によりで精製し、収率６６％で得た。 C21Ｈ22ＢｒＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．２６ ４．９５ ３．１２ 実測値 ５６．２１ ５．１７ ３．０８
【００３９】 実施例８ ４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化１２】 Ａ）４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル
）エステル ５５ｍｌの無水エタノール中、１５ｇ（０．０５mol ）のメチル３−ブロモベ
ンジリデンアセトアセタートおよび９．８１ｇ（０．０５mol ）の（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液を、光非存在下で
１０時間攪拌下で還流した。その後この反応混合物−１０℃に冷却し、白色固体
（ｍ．ｐ．１３８〜４０℃、ＥｔＯＨ）として収率８５％で得た。
【００４０】 Ｂ）４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル １０ｇ（０．０２２mol ）の４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロ
フラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に記載したようにして得た）、および
アルミナに吸着された８０ｇ（０．０６７mol ）のピリジニウムクロロクロマー
トの混合物を、２２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁した。この懸濁液を室温で５時間
攪拌した。不溶固体をろ別し、液体を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。これをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８：２）に
よりで精製し、収率７４％で得た。 C21Ｈ22ＢｒＮＯ5の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５６．２６ ４．９５ ３．１２ 実測値 ５６．６２ ４．８８ ３．３８
【００４１】 実施例９ ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル
【化１３】 Ａ） ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）エステル ９０ｍｌ（１１８．８ｇ、０．６８ｍｏｌ）の２−トリフロオロメチルベンズ
アルデヒド、７５ｍｌ（７９．２３ｇ、０．６８ｍｏｌ）のメチルアセトアセタ
ート、および７００ｍｌの２−プロパノール中の１２６．３８ｇ（０．６８ｍｏ
ｌ）の（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶
液を、光非存在下で１０時間還流した。
【００４２】 その後、４００ｍｌの溶媒を減圧下で蒸発させ、残留溶液を−１０℃に冷却し
、黄色固体（ｍ．ｐ．１４７〜9℃、ＭｅＯＨ）を収率６９％で得た。 Ｂ） ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イル
メチル）エステル ７ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエ
ステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に従って得
た）、およびアルミナに吸着された５７．３５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）のピリジ
ニウムクロロクロマートの混合物を、１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2 中に懸濁した。 その後、この混合物全体を室温で８時間攪拌した。残留固体をろ別し、液体を水
（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾 燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８：２)で精製し、６９％の収率を得た。 Ｃ22Ｈ22Ｆ3ＮＯ5 の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.41 5.07 3.20 実測値 60.11 5.31 3.29
【００４３】 実施例１０ ２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル
【化１４】 Ａ） ２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）エステル
【００４４】 ５０ｍｌの無水エタノール中、１３．２１ｇ（０．０５ｍｏｌ）のメチル３−
トリフルオロメチルベンジリデンアセタートおよび８．９９ｇ（０．０５ｍｏｌ
）の（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液
を、光非存在下で１０時間攪拌下で還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ
、残留物をＥｔＡｃＯ（１５ｍｏｌ）中で結晶化した。生成物を白色固体（ｍ．
ｐ．１０８〜１０℃、ＥｔＯＨ）として、収率８８％で得た。 Ｂ） ２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イル
メチル）エステル １２ｇ（０．０２７ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸３−メチル
エステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に記載し
たようにして得た）、およびアルミナに吸着した９８ｇ（０．０８２ｍｏｌ）の
ピリジニウムクロロクロイマートの混合物を、２７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁
した。懸濁液を室温で6時間攪拌した。残留固体をろ別し、液体を水(３×３００ｍ ｌ)で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥した。生成物を油 として得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：Ｅ
ｔＡｃＯ、８：２）により精製し、収率６５％を得た。 Ｃ22Ｈ22Ｆ3ＮＯ5 の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.41 5.07 3.20 実測値 60.02 5.01 3.51
【００４５】 実施例１１ ４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３、５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化１５】 Ａ） ４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−
イルメチル）エステル １３０ｍｌの無水エタノール中、３０ｇ（０．１３ｍｏｌ）のメチル３−シア
ノベンジリデンアセトアセタートおよび２４．２４ｇの（０．１３ｍｏｌ）の（
テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートを、光非存在
下で８時間攪拌下で還流した。その後、反応混合液を−１０℃に冷却し、生成物
を黄色固体（ｍ．ｐ１２７〜９℃、ＥｔＯＨ）として収率７９％で得た。 Ｂ） ４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル １０ｇ（０．０２５ｍｌ）の４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル
１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テ
トラヒドロフラン−２−イルメチルエステル（Ａ）に記載したようにして得た）
および、アルミナに吸着された、９１ｇ（０．０７６ｍｏｌ）のピリジニウムク
ロロクロマートの混合物を、２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、この懸濁物を
室温で５時間攪拌した。残留固体をろ別し、有機溶液を水（３×１５０ｍｌ）で
洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮、乾燥した。生成物を油として得 た。これをカラムクロマトグラフィー（シルカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ
、８：２）で精製し、収率７８％を得た。 Ｃ22Ｈ22Ｎ2O5 の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.99 5.62 7.10 実測値 66.84 5.92 7.14
【００４６】 実施例１２ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化１６】 ７２ｍｌの酢酸中の、３０ｇ（０．０７ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（
２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（加熱し
て還流）に、７．２ｇ（０．０７ｍｏｌ）のＣｒＯ３を少しずつ添加した。添加
完了後、さらに１時間還流した。その後反応混合物を氷冷したＮＨ4ＯＨ水溶液 （１５０ｍｌ）にゆっくり注いだ。混合物は２相に分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１
００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し
、乾燥した。得られた油をＥｔＡｃＯ−ジエチルエーテル中で結晶化し、白色固
体（ｍ．ｐ６９〜７０℃、ＥｔＯＨ）を収率７９％で得た。 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ7 の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.86 5.35 6.76 実測値 60.63 5.26 6.52
【００４７】 実施例１３ （Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル
【化１７】 ４ｍｌの酢酸中の、１．１８３ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）−２，６
−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（Ｓ−テトラヒドロフラン−２−イルメ
チル）エステルの攪拌溶液中に、５８８ｍｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナト
リウムを室温で少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物を５０℃で９０分攪
拌した。その後、反応混合物を２０ｍｌの氷／水に注ぎ、その後、２０％ＮａＯ
Ｈ水溶液を用いてｐＨ５に、さらにＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ７に中性化した、 そして、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2 （２×２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を、Ｎ ａＣｌの飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥し
た。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー、（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、１：１）により精製した。 こうして、８７９ｍｇの生成物を収率７４％で得た。４８％ＨＢｒで生成物のエ
タノール溶液を処理することにより、ヒドロブロミドを調製し、白色固体（１２
１〜４℃、ＥｔＯＨ）を得た。 質量スペクトル
【００４８】 実施例１４ （Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル
【化１８】 ４ｍｌの酢酸中の、０．８９ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の（Ｒ／Ｓ）−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（Ｒ−テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル溶液（攪拌および６０℃に加熱）に、４２２ｍｇ（６．４１ｍｍｏ
ｌ）の亜硝酸ナトリウムを少しずつ添加した。添加完了後、９０分間以上攪拌と
加熱を続けた。その後、反応混合物を２０ｍｌの氷／水に注ぎ、その後、２０％
ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ５に、さらにＮａＨＣＯ3でｐＨ７に中性化した。 その後、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2 （２×２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を、Ｎ ａＣｌの飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥し
た。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー、（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、６：４）により精製した。こうして３３４ｍｇの生
成物を収率３８％で得た。４８％ＨＢｒで生成物のエタノール溶液を処理するこ
とにより、ヒドロブロミドを調製し、白色固体（１１４〜６℃、ＥｔＯＨ）を得
た。 質量スペクトル
【００４９】 実施例１５ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルメチル
）エステル
【化１９】 Ａ）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３、５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロ
フラン−２−イルメチル）エステル ３０ｍｌの無水エタノール中、１０ｇ（０．０３ｍｏｌ）の（５−オキソテト
ラヒドロフラン２−イルメチル）２−ニトロベンジリデンアセトアセタートおよ
び３．５ｇ（０．０３ｍｏｌ）のメチル３−アミノクロトナートの溶液を、攪拌
下、光非存在下で１０時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸留除去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シルカゲル、トルエン：ＥｔＡｃＯ、
１：１）で精製した。こうして、生成物を油として単離し、ジイソプロピルエー
テル（５ｍｌ）中で結晶化し、黄色固体（ｍ．ｐ８６〜８℃、ジイソプロピルエ
ーテル）として収率６８％で得た。
【００５０】 Ｂ）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル ３５ｍｌの酢酸中の、１５ｇ（０．０３５ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル（Ａ）に従って得た）の沸騰溶液に、３．５ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のＣｒ
Ｏ3を少しずつ攪拌下に添加した。添加完了後、還流および攪拌をさらに１時間 続けた。その後、反応混合物を氷を有する３７５ｍｌ濃ＮＨ4ＯＨに注いだ。こ の混合物を５℃で一晩放置し、こうして固体（ｍ．ｐ１３２〜４℃、ＭｅＯＨ）
として収率６９％で得た。 Ｃ21Ｈ20N2Ｏ8 の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 58.88 4.71 6.54 実測値 59.04 4.84 6.59
【００５１】 実施例１６ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
【化２０】 １５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−
（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステルおよびアルミナに吸着した１
３０ｇ（０．１０８ｍｏｌ）のピリジニウムクロロクロマートの混合物を、３６
０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、室温で８時間攪拌した。残留固体をろ別し、有機
溶液を水(３×３００ｍｌ)で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し
、乾燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８：２）により精製し、収率７２％を得た。
Ｃ21Ｈ22N2Ｏ7の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.86 5.35 6.76 実測値 60.58 5.45 7.01
【００５２】 実施例１７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（ヒドロクロ
リド）
【化２１】 Ａ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３、５−ジカルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル ５０ｍｌの無水エタノール中、１５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン−２−イルメチル３−ニトロベンジリデンアセトアセタートおよび８．７ｇ（
０．０５ｍｏｌ）の（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロ
トナートの溶液を攪拌下、光非存在下８時間還流した。その後、反応混合液を−
１０℃に冷却した。黄色固体（ｍ．ｐ１２２〜３℃、ＥｔＡｃＯ）として収率８
０％で得た。 Ｂ）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（ヒドロ
クロリド） ８ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジ（テトラヒドロ
フラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に記載のようにした得た）、およびア
ルミナに吸着した６０ｇ（０．０４９ｍｏｌ）のピリジニウムクロロクロマート
の混合物を、１６０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、この混合物を室温で６時間攪
拌した。固体をろ別し、液体を水(３×２００ｍｌ)で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、減圧下で濃縮した。油として得られた残留物を、エタノール（１０ｍｌ）
に溶解することによりヒドロクロリドに転化し、その後、ＨＣｌ飽和エチルエー
テル（２０ｍｌ）を添加した。生成物は白色固体（ｍ．ｐ７５〜７７℃、ＥｔＯ
Ｈ−エーテル）として沈殿し、収率は６７％であった。 Ｃ25Ｈ28N2Ｏ8・ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 57.64 5.61 5.38 実測値 57.75 5.65 5.27
【００５３】 実施例１８ ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル
【化２２】
【００５４】 Ａ） ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒド
ロフラン−２−イルメチル）エステル ７０ｍｌの無水エタノール中の２０ｇ（０．０７ｍｏｌ）メチル４−クロロ−
３−ニトロベンジリデンアセトアセタートおよび１３．０６ｇ（０．０７ｍｏｌ
）の（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液
を攪拌下、光非存在下で８時間還流した。その後、この溶液を減圧下で濃縮して
乾燥した。残留物をＥｔＡｃＯ中で結晶化した。黄色固体（ｍ．ｐ．１４８〜５
０℃、ＥｔＯＨ）を収率８５％で得た。
【００５５】 Ｂ） ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イル
メチル）エステル ９ｇ（０．０２０ｍｏｌ）の４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，
６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエ
ステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に記載した
ようにして得た）、および７２ｇ（０．０６０ｍｏｌ）の、アルミナに吸着され
たピリジニウムクロロクロマートの混合物を、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌに懸濁し 、その後、この混合物を室温で９時間混合した。残留固体をろ過し、ろ液を水（
３×２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発さ せた。生成物を油として単離した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、８：２）で精製し、収率６９％を得た。 Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ7の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 56.19 4.72 6.24 実測値 56.17 4.78 6.59
【００５６】 実施例１９ ４−（３−アセチルアミノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル（ヒドロクロリド）
【化２３】
【００５７】 Ａ） ４−（３−アセチルアミノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフ
ラン−２−イルメチル）エステル １２０ｍｌのイソプロパノール中、３０ｇ（０．１１５ｍｏｌ）メチル３−ア
セチルアミノベンジリデンアセトアセタートおよび２１．２７ｇ（０．１１５ｍ
ｏｌ）の（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートを
光非存在下、攪拌下で８時間還流した。この溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を
エチルアセタート中で結晶化した。黄色固体（ｍ．ｐ．１５８〜６０℃、ＭｅＯ
Ｈ（ｍｅｏｗ）を収率７６％で得た。
【００５８】 Ｂ） ４−（３−アセチルアミノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）エステル（ヒドロクロリド） １２ｇ（０．０３ｍｏｌ）の４−（３−アセチルアミノフェニル）−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステ
ル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（Ａ）に記載）、およ
び６０ｍｌのメチルイソブチルケトン中に懸濁した４．８７ｇ（０．０５６ｍｏ
ｌ）のＭｎＯ2 の混合物を２４時間攪拌下で還流した。残留固体を直ぐにろ過 し、溶液を低圧下で濃縮した。得られた残留物を２５０ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液
中に溶解し、この溶液をＥｔＡｃＯ（３×１０ｍｌ）で抽出し、水相のｐＨを２
０％Ｋ2Ｏ3 で８に調整した。その後、この水相をＣＨ2Ｃｌ2 (３×１００ｍｌ)
で抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物
を得た。これを、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ飽和ジエチルエーテ
ル（２０ｍｌ）を加えることにより、ヒドロクロリドに転化した。 こうして、白色固体（ｍ．ｐ．１９６〜８℃、ＭｅＯＨ）を、収率５９％で得
た。 Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ6・ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.67 5.88 6.05 実測値 59.56 6.12 5.92
【００５９】 実施例２０ ２，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
テル（ヒドロクロリド）
【化２４】
【００６０】 Ａ） ２，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−
２−イルメチル）エステル ７０ｍｌの無水エタノール中の、１５ｇ（０．０７ｍｏｌ）のメチル３−ヒド
ロキシベンジリデンアセトアセタートおよび１２．６２ｇ（０．０７ｍｏｌ）の
（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−アミノクロトナートの溶液を光
非存在下で８時間攪拌下に還流した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥ
ｔＡｃＯ中で結晶化した。こうして、黄色固体（ｍ．ｐ．１７０〜２℃、ＥｔＡ
ｃＯ）を収率８２％で得た。
【００６１】 Ｂ） ２，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル（ヒドロクロリド） ５０ｍｌのメチルイソブチルケトン中の、１０ｇ（０．０２６ｍｏｌ）の２，
６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメ
チル）エステル（Ａ）に記載したようにして得た）、および２．６ｇ（０．０３
０ｍｏｌ）のＭｎＯ2 の混合物を、１４時間で攪拌下に還流した。残留固体をろ
過により除去し、液体を減圧下に濃縮し、乾燥した。得られた残留物を１５ｍｌ
の１５％ＨＣｌ水溶液中に溶解し、その後、この溶液をエチルアセタート（１０
ｍｌ）で洗浄し、２０％Ｋ2ＣＯ3 水溶液でｐＨを８に調整した。最終的に、こ の溶液をＣＨ2Ｃｌ2 （２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。残留物は油として得られた。これを2ml のメタノール中で結晶化し、これをエタノール(10ml)に溶解し、ＨＣｌ飽和ジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）を加えることによりヒドロクロリドに転化した。黄色
固体（ｍ．ｐ．９５〜７℃、ＭｅＯＨ）を収率６４％で得た。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ6・ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 59.79 5.73 3.32 実測値 59.64 5.66 3.23
【００６２】 実施例２１ ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
エステル
【化２５】 １１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（２，３−ジメトキシ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエス
テル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステルおよび９２ｇ（０．
０７６ｍｏｌ）の、アルミナに吸着されたピリジニウムクロロクロマートの混合
物を、２５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁した。この混合物全体を室温で６時間攪拌
した。残りの固体をろ過により除去し、この液体を水（３×３００ｍｌ）で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として得
た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ
、８：２）で精製し、収率７９％を得た。 Ｃ23H27NO7の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６４．３２ ６．３４ ３．２６ 実測値 ６４．３４ ６．３６ ３．２８ 実施例２２〜３０に記載した化合物を、前記のようにして得た。
【００６３】 実施例２２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−イソプロピルエステル５−（２−メトキシエチル）エステル
【化２６】
【００６４】 実施例２３ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル５−イソブチルエステル
【化２７】
【００６５】 実施例２４ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−エチルエステル５−メチルエステル
【化２８】
【００６６】 実施例２５ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル
【化２９】
【００６７】 実施例２６ ４−〔２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）−フェニル〕−２，６
−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
【化３０】
【００６８】 実施例２７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）エチルエステル
【化３１】
【００６９】 実施例２８ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル
【化３２】
【００７０】 実施例２９ ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−メチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル
【化３３】
【００７１】 実施例３０ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−メトキシエチル）エステル５−（３−フェニル）プロペン−２−
イルエステル
【化３４】
【００７２】 実施例３１ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル
【化３５】 Ａ）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３，５−ジメチルエステル ８．２５ｌの酢酸中の、３ｋｇ（８．７ｍｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（
２−ニトロフェニル）１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５
−ジメチルエステルの沸騰溶液に、８７０ｇ（８．７ｍｏｌ）のＣｒＯ3 を攪拌
下に少しずつ添加した。添加完了時に、反応混合物をさらに1時間攪拌しながら 還流した。この混合物が室温になった時、これを、H４NOH２５％水溶液：氷（２
：１）の混合物２２．５ｌに、攪拌下にゆっくり注いだ。生成物は沈殿した。こ
の固体をろ過により単離し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。そして収率８
３％で結晶（ｍ．ｐ．９９〜１０１℃、ＭｅＯＨ）を得た。 Ｂ）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルエステル ５ｌのメタノール中の、５００ｇの２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３，５−ジメチルエステル（１．５ｍｏ
ｌ）および８７．５ｇのＫＯＨ（１．３２ｍｏｌ）、および１．５ｌの水の溶液
を４時間攪拌下で還流した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１ｌの水
で粉砕した。固体（未反応の出発材料）をろ過で除去し、３液を３５％ＨＣｌ水
溶液１００ｍｏｌで攪拌下に０℃でゆっくり処理した。混合物を室温でさらに１
時間攪拌した。固体が形成された。これを、水（２５０ｍｏｌ）およびエタノー
ル（２５０ｍｏｌ）で洗浄し、収率７０％黄色固体（ｍ．ｐ．２３２〜３℃、エ
タノール）を得た。低いパーセンテージ（１２％）の、実施例３２に相当する二
酸を母液から単離した。 Ｃ16H14N2O6の組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５８．１８ ４．２７ ８．４８ 実測値 ５８．３０ ４．４９ ８．６２
【００７３】 実施例３２ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸
【化３６】
【００７４】 実施例３３ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ジメチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
ブロミド）
【化３７】 Ａ）５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下で、２０ｍｏｌの無水アセトン中の、２．５ｇ（７．５ｍｍ
ｏｌ）の２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチルエステルおよび０．７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のシアヌリル
クロリドの混合物に、１．１ｍｌのトリエチルアミンを添加した。得られた混合
物を室温で７時間攪拌した。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、乾燥し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＡｃＯ、１
：１）で精製し、収率８０％を得た。 Ｂ）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−（２−ジメチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒド
ロブロミド） アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却した、８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の、０．１６９
（１．８ｍｍｏｌ）のＮ−ジメチルアミノエタノールおよび０．２０ｍｌのトリ
エチルアミンの混合物に、４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、０．５ｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）の５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（Ａ）に記載）を添加した。反応
混合物を室温で１晩攪拌し、その後、この混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。生成物を油として得た。これをＥｔＯＨ
（１０ｍｌ）及び濃ＨＢｒ（１ｍｌ）で処理してジヒドロブロミドに転化した。
白色固体（８５〜８℃、ＥｔＯＨ）を収率７３％で得た。 Ｃ20H23N3O6・ＨＢｒの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ４９．８９ ５．０３ ８．７３ 実測値 ４９．６２ ５．４７ ９．０２
【００７５】 実施例３４ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ジエチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
クロリド）
【化３８】 窒素雰囲気下で０℃に冷却した、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の、０．３７ｇ（３
．１ｍｍｏｌ）のＮ−ジエチルアミノエタノールおよび０．２９ｇ（２．８６ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、１ｇ（
２．８６ｍｍｏｌ）の５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例３３のＡ）で
記載したようにして得た）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、そ
の後、これを水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮
し、乾燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＥｔＡｃＯ）で精製し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ
）で処理してジヒドロクロリドに転化した。白色固体（ｍ．ｐ．１６６〜７℃、
ＥｔＯＨ）を収率７１％で得た。 Ｃ22H27N3O6・２ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５２．６８ ５．８３ ８．３８ 実測値 ５２．９６ ５．５６ ８．０７
【００７６】 実施例３５ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−（３−ジメチルアミノプロピル）３−メチルエステル（ジヒドロクロリ
ド）
【化３９】 窒素雰囲気下で０℃に冷却した、６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の、０．１４６ｇ（１
．４ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ−１−プロパノールおよび０．１３ｇ（１
．２９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した
、０．４５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施
例３３のＡ）で記載したようにして得た）を添加した。反応混合物を室温で１５
時間攪拌し、その後、これを水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、減圧下で濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、アセトン）で精製し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および濃Ｈ
Ｃｌ（１ｍｌ）で処理してジヒドロクロリドに転化した。白色固体（ｍ．ｐ．１
６４〜６℃、ＥｔＯＨ）を収率７５％で得た。 Ｃ2１H2５N3O6・２ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５１．７３ ５．５９ ８．６２ 実測値 ５１．５０ ５．８２ ８．４３
【００７７】 実施例３６ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−モルホリノ）エチルエステル（ジヒドロクロ
リド）
【化４０】 アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した、５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の、０．２１ｇ（
１．５７ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−モルホリンおよび０
．１５ｇのトリエチルアミンの溶液に、４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、０．５
ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例３３のＡ
）で記載したようにして得た）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し
、その後、これを水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で
濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＥｔＡｃＯ）で精製し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１
ｍｌ）で処理してジヒドロクロリドに転化した。白色固体（ｍ．ｐ．９６〜８℃
、ＥｔＯＨ）を収率５１％で得た。 Ｃ22H2５N3O7・２ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５１．２５ ５．２８ ８．１６ 実測値 ５１．４８ ５．１１ ８．００
【００７８】 実施例３７ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−〔１，３−ジ（Ｎ−モルホリン）イソプロピル〕エ
ステルトリヒドロクロリド
【化４１】 ０．３４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の５−クロロカルボニル−２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施
例３３のＡ）に記載したようにして得た）、０．２２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の
１，３−ジモルホリン−４−イル−プロパン−２−オル、および９６ｍｇ（０．
８６ｍｍｏｌ）のトリエチルエミンの混合物を室温で１２時間攪拌した。その後
、この混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下にて
濃縮し、乾燥した。生成物を油として得た。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＥｔＡｃＯ）で精製し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１
ｍｌ）で処理してトリヒドロクロリドに転化した。白色固体（ｍ．ｐ．１８９〜
９２℃、ＥｔＯＨ）を収率２４％で得た。 Ｃ2７H34N4O8・３ＨＣｌの組成 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ４９．８３ ５．７４ ８．６１ 実測値 ４９．４８ ５．６１ ８．９５
【００７９】 薬学的および毒物学的試験 本発明にかかる一般式〔化１〕で表される化合物のうち非常に活性の高い化合
物について薬学的試験を行い、血行力学特性および毒性のみならずインビボおよ
びインビトロで心臓保護効果を確認した。 方法は以下の通りである。 インビトロにおける心臓保護効果 単離したモルモット（テンジクネズミ）の心室の筋細胞についてＬｅｖｉ氏等
（「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９９０，４２５：９Ｐ）により修正されたＰｏｗ
ｅｌｌ氏等（「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９８０，１０２：１３１）による以下
の方法を適用した。 N2雰囲気下での増養により、または心臓の筋細胞のイオン定常性に重大な変化
を引き起こすベラトロイジン（ｖｅｒａｔｒｉｄｉｎｅ）での培養（Ｈｉｒｏｋ
ｏ Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ氏等「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１９７４，２７１：１〜8）により細胞超収縮および死 が生じた。 超収縮から保護された、すなわち、棒状の形態を細持した細胞のパーセントを
、ビヒクル処理細胞と比較して、表1および表2に示す。 心臓保護確認のため、最も興味ある化合物（本発明にかかる実施例３１）の活
性を、モルモット心室の心臓筋細胞活動電位（ＡＰ）についてベラトロイジンの
存在下または無酸素条件下で試験した。ベラトロイジンで処理したかまたはＮ2 雰囲気下で培養することにより無酸素とした、モルモットの心室心筋細胞の活
動電位（ＡＰ）時間経過を、本発明にかかる実施例３１の化合物の存在下と非存
在下において測定した（パッチクランプ法）。この化合物は正常な活動電位に重
大な影響を与えないが、ベラトロイジンによりもたらされる心筋細胞活動電位期
間の延長化を妨げる（１００〜３００ｎＭ）。無酸素条件では、Ｋ+−ＡＴＰ依 存電流の活性と主に関係する心筋細胞活動電位期間が短縮化する。 本発明にかかる実施例３１の化合物（１００〜３００ｎＭ）はこの影響を投与
量に応じて、強力に阻害する。 表１はＮ2 雰囲気下での培養により得た超収縮から保護された細胞のパーセ ントを示す。
【００８０】
【表１】
【００８１】 表２はベラトロイジンで培養することにより得られた超収縮から保護された細
胞のパーセントを示す。
【００８２】
【表２】
【００８３】 インビボにおける心臓保護効果 下記の方法に従って、麻痺したラットにおいて冠状動脈閉塞および再灌流法に
より、心臓死および不整脈がもたらされた。方法：Ｓｅｙｌｅ氏等「Ａｎｇｉｏ
ｌｏｇｙ」１９６０，１１，３９８〜４０７。これはＫｒｚｅｍｉｎｓｋｉ Ｔ
．氏により修正された（「ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ７ｔh Ｆｒｅｉｂ
ｕｒｇ Ｆｏｃｕｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ」 Ｓｔｒａｓｂｏ
ｕｒｇ， １６〜１９ Ｓｅｐｔ．１９９１）。「心臓血管および呼吸のインビ
ボでの研究」Ｂｉｏｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ，Ｖｅｒｌａｇ Ｍａｒｃｈ Ｇｍ
ｂＨ，独国およびＬＡＭＢＥＴＨコンベンション（Ｗａｌｋｅｒ Ｍ．Ｊ．Ａ氏
等、「Ｃａｒｄｒｏｖａｓｃ Ｒｅ．，１９８８，２２，４４７〜４５５」。 生成物を経口投与した（実験の1日前および1時間前）。下記の表３は結果を示す
。結果は死亡や不整脈（心室の繊維性攣縮）に対して保護されたパーセントで示
してある。 表３はインビボにおける保護効果を示す。
【００８４】
【表３】
【００８５】 血行力学的効果 本発明にかかる非常に活性な化合物について、血行力学活性を調べるために試
験した。 麻痺したラットにおいて、これらの化合物を種々の投与量にて、静脈内に投与
したが、以下のパラーメターには重大な影響はなかった。つまり、心臓収縮、心
臓拡張および平均動脈血圧、心拍数、排出時間、左心室収縮期圧、左心室端（ｅ
ｎｄ）拡張期圧、ｄＰ／ｄｔmax および ｄＰ／ｄｔmin 、収縮性指数および
弛緩時間についてである。
【００８６】 毒性 本発明の最も活性な化合物はラットについて、２０００ｍｇ／ｋｇ以上、ＬＤ
５０で経口毒性は低いことを示した。
【００８７】 結論 本発明にかかるピリジル化合物は、イオ性変化（心臓病のほとんどに影響する
）およびこのような方法によりもたらされるダメージに対して心筋細胞を保護す
ることができ、心臓機能障害および不整脈に関連した死に対して投与された動物
（ラット）を保護することができる。従って、当該化合物は、種々のヒト心臓疾
患（例えば、心臓障害、心筋梗塞、アンギーナ心不全、冠状血管痙攣、心臓弁障
害等）において、電位的心臓保護剤である。さらに、当該化合物は、治療の投与
量において経口毒性が低く、有害な血行力学活性を示さない。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月１９日（２０００．５．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中、Ｘは、Ｈ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ３、２，３−Ｃｌ2、２，３−(ＯＣＨ3)2、4−Ｃｌ、３−ＮＯ2、 ２−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、縮合環２，３−オキサジアゾー
ル［２，３−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）］を表し、 Ｙはアルコシキカルボニル基Ｒ2ＯＯＣ−を表し、式中、Ｒ2はＨ、低級アルキル
基、２−メトキシエチル、２−テトラヒドロフルフリル、または５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イルを表し、 Ｒは、Ｈ、低級アルキル基、２−メトキシエチル、２（ベンジル−メチルアミ
ノ）エチル、２−テトラヒドロフルフリル、５−オキソテトラヒドロフルフリル
、３−［（４，４−ジフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル、（Ｒ）−１−
ベンジル−３−ピペリジニル、２−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−フェニルアミノ）エ
チル）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル、２−（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニルエチル、３−フェニル−２−プロペニル、低級ジアルキ
ル−アミノ−低級アルキルまたは２−（Ｎ−モルホリノ）エチルを表し、 Ｒ′はＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）2−ＮＨ2、相当する光学異性体
、またはこれらの化合物の薬剤許容な塩を表す。）
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月２２日（２０００．５．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中、Ｘは、Ｈ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ３、２，３−Ｃｌ2、２，３−(ＯＣＨ3)2、4−Ｃｌ、３−ＮＯ2、 ２−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、縮合環２，３−オキサジアゾー
ル［２，３−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）］を表し、 Ｙはアルコシキカルボニル基Ｒ2ＯＯＣ−を表し、式中、Ｒ2はＨ、低級アルキル
基、２−メトキシエチル、２−テトラヒドロフルフリル、または５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イルを表し、 Ｒは、Ｈ、低級アルキル基、２−メトキシエチル、２（ベンジル−メチルアミ
ノ）エチル、２−テトラヒドロフルフリル、５−オキソテトラヒドロフルフリル
、３−［（４，４−ジフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル、（Ｒ）−１−
ベンジル−３−ピペリジニル、２−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−フェニルアミノ）エ
チル）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル、２−（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニルエチル、３−フェニル−２−プロペニル、アミノアルキ
ル２量体、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルまたは１，３−ジ（Ｎ−モルホリノ）
イソプロピルを表し、 Ｒ′はＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）2−ＮＨ2、相当する光学異性体
、またはこれらの化合物の薬剤許容な塩を表す。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【化３】 （式中、Ｘは、Ｈ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ
−ＣＨ３、２，３−Ｃｌ2、２，３−(ＯＣＨ3)2、4−Ｃｌ、３−ＮＯ2、 ２−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、縮合環２，３−オキサジアゾー
ル［２，３−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）］を表し、 Ｙはアルコシキカルボニル基Ｒ2ＯＯＣ−を表し、式中、Ｒ2はＨ、低級アルキル
基、２−メトキシエチル、２−テトラヒドロフルフリル、または５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イルを表し、 Ｒは、Ｈ、低級アルキル基、２−メトキシエチル、２（ベンジル−メチルアミ
ノ）エチル、２−テトラヒドロフルフリル、５−オキソテトラヒドロフルフリル
、３−［（４，４−ジフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル、（Ｒ）−１−
ベンジル−３−ピペリジニル、２−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−フェニルアミノ）エ
チル）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル、２−（４−ジフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニルエチル、３−フェニル−２−プロペニル、アミノアルキ
ル２量体または２−（Ｎ−モルホリノ）エチルまたは１，３−ジ（Ｎ−モルホリ
ノ）イソプロピルを表し、 Ｒ′はＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）2−ＮＨ2、相当する光学異性体
、またはこれらの化合物の薬剤許容な塩を表す。） 上記一般式で表される化合物としては以下の化合物を非制限的に例示できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カルロス サンケル レテリエール スペイン国 エ−28033 マドリード カ ッレ アルマーザ 47 (72)発明者 ミグエル ファウ デ カサ−ファナ ム ノス スペイン国 エ−28043 マドリード カ ッレ トルケマーダ 17 (72)発明者 フリオ アルバレス−ビッラ ゴメス スペイン国 エ−28033 マドリード カ ッレ コンダード デ トレヴィーノ ９ (72)発明者 ホセ エム ミンゲス オルテガ スペイン国 エ−28820 コスラーダ カ ッレパレスチナ 17 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA05 BA06 CA03 CA57 CB01 CB02 CB10 DA05 DA08 DA13 DA26 DA33 DB01 DB02 4C063 AA01 AA03 BB08 CC73 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC73 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式[化１]で表されるピリジル化合物。 【化１】 （式中、Ｘは、Ｈ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ
    −ＣＨ３、２，３−Ｃｌ2、２，３−(ＯＣＨ3)2、4−Ｃｌ、３−ＮＯ2、 ２−［ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３］、縮合環２，３−オキサジアゾー
    ル［２，３−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）］を表し、 Ｙはアルコシキカルボニル基Ｒ2ＯＯＣ−を表し、式中、Ｒ2はＨ、低級アルキル
    基、２−メトキシエチル、２−テトラヒドロフルフリル、または５，５−ジメチ
    ル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イルを表し、 Ｒは、Ｈ、低級アルキル基、２−メトキシエチル、２（ベンジル−メチルアミ
    ノ）エチル、２−テトラヒドロフルフリル、５−オキソテトラヒドロフルフリル
    、３−［（４，４−ジフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル、（Ｒ）−１−
    ベンジル−３−ピペリジニル、２−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−フェニルアミノ）エ
    チル）、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル、２−（４−ジフェニルメチ
    ル）−１−ピペラジニルエチル、３−フェニル−２−プロペニル、アミノアルキ
    ル２量体または２−（Ｎ−モルホリノ）エチルを表し、 Ｒ′はＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）2−ＮＨ2、相当する光学異性体
    、またはこれらの化合物の薬剤許容な塩を表す。）
  2. 【請求項２】 下記の化合物である請求項１記載のピリジル化合物。 ４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５
    −ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル
    ）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
    ボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステ
    ル、 ４−（３−アセチルアミノフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エ
    ステル（ヒドロクロリド）、 ２，６−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
    ルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エス
    テル（ヒドロクロリド）、 ２，６−ジメチル−４−フェニル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチ
    ルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
    ボン酸３，５−ジ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル（ヒドロク
    ロリド）、 ４−（３−シアノフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
    酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
    、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
    、 ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，
    ５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
    ル）エステル ４−（３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−
    ２−イルメチル）エステル ２，６−ジメチル−４−（３−トルフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
    ５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
    ル）エステル、 ４−（２−クロロフェニル）２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
    酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３，
    ５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
    ル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−３，５−
    ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
    エステル、 ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イルメチル
    ）エステル、 （Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
    ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
    エステル、 （Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
    ジカルボン酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）
    エステル、 ４−（２−ブロモフェニル）−２，６ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
    酸３−メチルエステル５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−イソプロピルエステル５−（２−メトキシエチル）エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−イソブチルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−エチルエステル５−メチルエステル、 ２，６−ジメチル−４（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン
    酸ジメチルエステル、 ４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）−フェニル］−２，
    ６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）エチルエステル、 ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸、 ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−メチ
    ルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−（２−メトキシエチル）エステル５−（３−フェニル）プロペン−２−
    イルエステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−（２−ジメチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
    ブロミド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−（２−ジエチルアミノエチル）エステル５−メチルエステル（ジヒドロ
    クロリド）、 ２，６−ジメチル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
    ステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−（３−ジメチルアミノプロピル）５−メチルエステル（ジヒドロクロリ
    ド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−（Ｎ−モルホリノ）エチルエステル（ジヒドロクロ
    リド）、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸３−メチルエステル５−［１，３−ジ（Ｎ−モルホリン）イソプロピル］エ
    ステルトリヒドロクロリド、
  3. 【請求項３】 下記の一般式［化２］で表される１，４−ジヒドロピリジンを酸
    化する請求項１記載のピリジル化合物の調製法。 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ′は請求項１に記載の通りである。）
  4. 【請求項４】 上記一般式［化２］で表される１、４−ジヒドロピリジンを、酸
    素、ＮａＮＯ2／ＡｃＯＨ、ＮａＮＯ2／ＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、 Ｃｕ（ＮＯ３）2、Ｂｒ2＋ＮａＯＡｃ、ＣｒＯ３、硫黄、ＫＭｎＯ4、クロラニ ル（Ｃｈｌｏｒａｎｙｌ）またはｏ−クロラニル（Ｃｈｌｏｒａｎｙｌ）、２，
    ３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ），Ｐｄ／Ｃ
    、アルミナに吸着されたピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ／Ａｌ2Ｏ３） 、ピリジニウムジクロマートおよびＭｎＯ２から選択される酸化剤で酸化する請
    求項３記載の調製法。
  5. 【請求項５】 心臓保護剤として使用する請求項１記載の一般式［化１］で表さ
    れるピリジル化合物の使用法。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の一般式［化１］で表されるピリジル化合物および
    その薬剤許容塩を少なくとも１種含有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 一般式［化１］で表されるピリジル化合物の投与量が0.01〜２０
    ｍｇ／ｋｇである請求項６記載の薬剤組成物。
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