DE69818286T2 - Pyridylverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer Pyridinabkömmlinge. ihre Herstellunsverfahren. ihre Verwendung als Herzschutzmittel sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Abkömmlinge enthalten. Genauer besteht der Gegenstand der vorliegenden Erfindung aus Pyridinabkömmlingen der allgemeinen Formel (I), in der
    Figure 00010001
    – X H, NO2, OH, CN, F, Br, Cl, CF3, -NH-CO-CH3, 2,3-Cl2, 2,3-(OCH3)2, 4-Cl-3-NO2 und 2-[CH=CH-COO-C(CH3)3] sowie den kondensierten Ring von 2,3-Oxadiazol [2,3-(=N-O-N=)];
    – Y eine Alkoxcarbonylruppe R2OOC-, in der R2 H, eine C1- bis C4-Alkylgruppe, 2-Methoxyethyl. 2-Tetrahydrofurfuryl oder 5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl sein kann;
    – R H. eine C1- bis C4-Alkylgruppe oder wechselweise die folgenden Gruppen:
    2-Methoxyethyl, 2-(Benzyl-methylamino)ethyl, 2-Tetrahydrofurfuryl. 5-Oxotetrahydrofurfuryl, 3-[(4,4-Diphenyl)-1-piperidinyl]propyl, (R)-1-Benzyl-1-3-piperidinyl, 2-(N-Benzyl-(N-phenylamino)ethyl, (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl, 2-[(4-Diphenylmethyl)-1-piperazinylethyl, 3-Phenyl-2-propenyl, 2-(N-Morpholino)ethyl oder 1,3-Di(N-morpholino)isopropyl; und
    – R' CH3, CN oder -CH2-O-(CH2)2-NH, darstellen,
    sowie die entsprechenden optischen Isomeren und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  • Verhältnismässig ähnliche Verbindungen, die aber die Dihydropyridingruppe besitzen. sind dem Stande der Technik zufolge bekannt. zum Beispiel aus den Dokumenten EP-A-0 551 663, EP-A-0 636 611, "Angewandte Chemie" 1991, 103 (7), 1578–1665 und "Merck Index", 11. Auflage 1989, Zitat 6441, Seite 1031, Spalte 2 und Seite 1032, Spalte 1 (Nifidepin). Andere Phenylpyridinabkömmlinge, die aber verschiedene andere Substituenten an der Phenyl- bzw. Pyridingruppe besitzen. sind ebenfalls bekannt, zum Beispiel aus den Dokumenten EP-A-0 387 070, EP-A-0 297 613 und DE-A-4 430 639.
  • Die folgenden, der Formel (I) der vorliegenden Erfindung entsprechenden Verbindungen können als nicht einschränkende Beispiele erwähnt werden:
    4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-fluorphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (-Hydrochlorid),
    2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyplienyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (-Hydrochlorid),
    2,6-Dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahdrofuran-2-ylmethyl)ester (-Hydrochlorid),
    4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(2,3-dimethoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    (S)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-3-(tetrahydrofuran-2-ylinethyl)ester,
    (R)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    4-(2-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-(2-methoxyethyl)ester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isobutylester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester,
    4-[2-(2-tert-Butoxycarbonylvinyl)phenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylbenzylamino)ethylester,
    4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure,
    2-(2-Aminoethoxy)methy]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester,
    2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)ester-5-(3-phenyl)propen-2-ylester.
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-dimethylaminoethyl)ester-5-methylester(-Dihydrobromid),
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-diethylaminoethyl)ester-5-methylester(-Dihydrochlorid),
    2,6-Dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester,
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-dimethylaminopropyl)-5-methylester(-Dihydrochlorid),
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-morpholino)ethylester(-Dihydrochlorid).
    2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[1,3-di(N-morpholino)isopropyl]ester-Trihydrochlorid.
  • Die der Formel (Ia, Beispiele 1 bis 30) entsprechenden Verbindungen könnten in einer allgemeinen Methode durch Oxidation der der Formel (II) entsprechenden 1,4-Dihydropyridine hergestellt werden. In einigen Fällen mit X = 2-NO2 könnten viele Dihydropyridine II ziemlich instabil sein, so dass die Produkte über Ib und III (Schema I) gewonnen werden mussten, was die Herstellung neuer Abkömmlinge Ic ermöglichte. Im Schema sind X, R und R' die gleichen wie zuvor definiert, während R'', obwohl der Deutlichkeit halber im Schema unterschieden, wie R definiert verstanden werden sollte.
  • Figure 00060001
  • Die 1,4-Dihydropyridinabkömmlinge (II) sind entweder bereits bekannt oder könnten mit den in der Literatur beschriebenen Standardverfahren hergestellt werden.
  • Als Oxidationsmittel für die Herstellung der Verbindingen (Ia) können alle für Standard-Oxidationsverfahren beschriebenen verwendet werden. zum Beispiel Sauerstoff, NaNO2/HOAc, NaNO2/HCl, HNO3,
  • Fe(NO3)3 oder Cu(NO3)2, Br + NaAcO, CrO3, Schwefel, KMnO4, Chloranil oder o-Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), Pd/C, auf Aluminiumoxid adsorbiertes Pyridinium-chlorchromat (PCC/Al2O3), Pyridiniumdichromat, MnO2 usw. Kontrollierte Esterhydrolyse von Ia zur Erzeugung von Ib, Aktivierung über III und Veresterung zu Ic werden im vorliegenden Bericht beschrieben.
  • Die durch Hinzufügen von Säure zu den Verbindungen (I) gewonnenen, pharmazeutisch annehmbaren Salze i erden mit herköminlichen Methoden hergestellt, nämlich durch Behandlung einer Lösung oder Aufschlämmung der freien Base (I) mit einem oder zwei Äguivalenten einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. organisch oder anorganisch. Um einige Beispiele anzugeben, können die folgenden Säuren erwähnt werden: Chlor wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Apfel-, Milch-, p-Toluolsulfon-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und Benzolsulfonsäure. Die erhaltenen Salze können insbesondere bezüglich der höheren Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln wie Nasser einige Vorteile aufweisen. Dies kann die Zubereitung von galenischen Formen erleichtern. die die Verabreichung des in Wasser gelösten Produkts verlangen.
  • Die Gemische von Diastereomeren oder Enantiomeren können unter Ausnutzung der Unterschiede in den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Produkte aufgetrennt werden und zwar mit den üblichen Verfahren wie fraktionierte Kristallisation. Chromatographie, Reaktionen mit asyminetrischer Induktion oder durch die Wirkung von Enzymen oder Mikroorganismen.
  • Die gegenwärtigen Erfinder hatten gezeigt, dass die Pyridinverbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung eine herzschützende Aktivität besitzen und daher als Herzschutzmittel verwendet werden können. Zusätzlich besteht ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zubereitungen, die zumindest eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können für sich allein verabreicht werden, würden aber im allgemeinen je nach dem Verabreichungsweg und der normalen pharmazeutischen Praxis im Gemisch mit einem ausgewählten pharmazeutischen Bindemittel verabreicht. Beispielsweise können sie oral verabreicht werden, und zwar entweder in der Form von Tabletten mit Bindemitteln wie Stärke oder Lactose oder in der Form von Kapseln, allein oder mit Bindemitteln gemischt, oder in der Form von Sirup oder Aufschlämmungen mit Farbe oder aromatischen Substanzen. Sie können auch parenteral injiziert werden. zum Beispiel intramuskulär, intravenös oder subkuran. Wenn parenteral verabreicht, werden sie bevorzugt in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe wie zun Beispiel Salz oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen könnten eine Menge irgendeines der Produkte mit der allgemeinen Formel (I) enthalten, wobei die verabreichte Dosis sich zwischen 0,01 und 20 mg/kg bewegt. Die Tagesdosis der Wirk substanz hängt vom Verabreichungsweg ab. Allgemein wird eine orale Dosis zwischen 5 und 1000 mg/Tag verwendet werden.
  • Wenn intramuskulär verabreicht, kann das Produkt entweder in einer einzigen Dosis oder unterteilt in bis zu drei Dosen gegeben werden. während bei intravenösei-Verabreichung das Produkt zur kontinuierlichen Zufuhr in ein Tropfsystem einbezogen werden kann. Je nach dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und auch nach der gewählten Verabreichungsroute werden Variationen erforderlich sein.
  • Auf diese Weise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss vorliegender Erfindung als neue Arzneien für die Verhütung oder Behandlung von Herz- und Gefässkrankheiten wie Herzinuskelerkrankungen. Herzinfarkt. Angina, Herzversagen. koronarem Vasospasmus. Herzklappenerkrankungen usw. verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf einige Beispiele der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen und auf die Ergebnisse von Prüfungen der Toxizität und pharmakologischen Aktivität veranschaulicht werden.
  • Beispiel 1 2,6-Dimethyl-4-phenylpridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
    Figure 00080001
  • Zu einer Aufschlämmung von 119 g (0,1 Mol) auf Aluminiumoxid absorbiertem Pridinium-chlorchromat in 330 ml CH2Cl2 wurden unter Rühren portionsweise 10 g (0,033 Mol) 2,6-Diniethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester hinzuaefügt. Die Mischung wurde unter Rühren für acht Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt. die Flüssigkeit wurde mit Nasser gewaschen (3 × 500 ml), über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 75% als ein fester Stoff erhalten (Fp. 133–135°C, MeOH).
  • Figure 00090001
  • Beispiel 2 2,6-Dimethyl-4-phenipyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylniethyl)ester
    Figure 00090002
  • A) 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 20 g (0,10 Mol) Methylbenzylidenacetoacetat und 18,14 g (0,10 Mol) (Tetrahydroiuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 100 ml 2-Propanol wurde während 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. der verbleibende Rückstand wurde aus 15 ml Diisopropylether umkristallisiert. In einer Ausbeute von 82% wurde ein weisser fester Stoff erhalten (Fp. 117–l19°C, Diisopropylether).
  • B) 2,6-Dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von 8 g (0,022 Mol) 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie in A) beschrieben erhalten worden war, und 2,15 g (0,025 Mol) MnO2, das in 15 ml Methylisobutylketon aufgeschlämmt war, wurde während 14 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert, die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 15 ml HCl (5% aq.) aufgelöst. mit EtAcO (20 ml) gewaschen und die wässrige Phase mit K2CO3 (20% aq.) auf pH 8 eingestellt. Dann wurde die wässrige Phase mir EtAcO (2 × 50 ml) extrahiert, die organischen Auszüge wurden getrocknet (Na2SO4 wasserfrei) und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ein Öl wurde erhalten. das aus Diisopropylether (2 ml) kristallisierte und in einer Ausbeute von 59% einen festen weissen Stoff lieferte (45–47°C. Diisopropylether).
  • Figure 00100001
  • Beispiel 3 2,6-Dimethyl-4-(3-fluorphenl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00110001
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 25 g (0,11 Mol) Methyl-3-fluorbenzylidenacetoacetat und 20,84 g (0,11 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 110 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf 60 ml eingedampft, und die Mischung wurde auf –10°C abgekühlt; ein Niederschlag wurde erhalten. und nach Filtrieren wurde das Produkt in einer Ausbeute von 86% als ein klar gelber fester Stoff mit einem Fp. von 118–120°C (EtOH) erhalten.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(3-fluorpheny-1)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Zu einer Lösung von 8 g (0,021 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(3-fluorpheyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (erhalten wie zuvor angegeben) in 20 ml Essigsäure wurden unter Rühren langsam 2,06 g (0,21 Mol) CrCO3 hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurden Rühren und Rückfluss während einer Stunde aufrechterhalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zu einem Gemisch von 50 ml NH4OH und Eis hinzugegeben. Die anfallende Lösung wurde dann mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. die organischen Auszüge wurden mit Wasser (250 ml) gewaschen und mit Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet. Schliesslich wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. und ein Öl wurde erhalten. das mit 5 ml Pentan kristallisierte. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 65% als ein weisser fester Stoff mit einem Fp. von 66–68°C (EtOH) erhalten.
  • Figure 00120001
  • Beispiel 4 4-(2-Chlorphenyl-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00120002
  • A) 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,06 Mol) Methyl-2-chlorbenzylidenacetoacetat und 11,64 g (0,06 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 65 ml Ethanol (absolut) wurde während 18 Stunden unter Ruckfluss. Rühren und Ausschluss von Licht erhitzt. Dann wurden 30 ml des Lösungsmittels verdampft, und die verbleibende Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Auf diese Weise wurde in einer Ausbeute von 86% ein gelber fester Stoff erhalten (Fp. 165–167°C. EtOH).
  • B) 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,6-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von 8 g (0,02 Mol) 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der nach A) erhalten worden war, und 71 g (0,059 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridiniumchlorchromat wurde in 200 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt. und das ganze Gemisch wurde während fünf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das in einer Ausbeute von 66% mit Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00130001
  • Beispiel 5 4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00130002
  • A) 4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,06 Mol) Methy-1-3-chlorbenzlidenacetoacetat und 11,64 g (0,06 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 65 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf –10°C abgekühlt, und ein weisser fester Stoff (137 –139°C, MeOH) fiel in einer Ausbeute von 87% aus.
  • B) 4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von 8 g (0,02 Mol) 4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der gemäss A) erhalten worden war, und 71 g (0,09 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 200 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt. Dann wurde das ganze Gemisch während acht Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt. die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen. über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalren, das in einer Ausbeute von 70% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereiningt wurde.
  • Figure 00140001
  • Beispiel 6 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00140002
  • A) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 20 g (0,07 Mol) Methyl-2,3-dichlorbenzylidenacetoacetat und 13,6 g (0,07 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminucrotonat in 75 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –10°C abgekühlt, und der anfallende Niederschlag wurde filtriert. Das Produkt mit einem Fp. von 172–173°C (EtOH) wurde in einer Ausbeute von 79% erhalten.
  • B) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Zu einer Aufschlämmung von 82 g (0,063 Mol) Pyridinium-chlorchromat auf Aluminiumoxid in 230 ml CH2Cl2 wurden 10 g (0,023 Mol) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-yl-niethyl)ester hinzugefügt, und das Gemisch wurde während sieben Stunden stark gerührt. Der unlösliche feste Stoff wurde abfiltriert. die verbleibende Flussigkeit wurde mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, mit Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei niedrigem Druck eingeengt. Schliesslich wurde das Produkt als ein Öl in einer Ausbeute von 87% erhalten.
  • Figure 00150001
  • Beispiel 7 4-(2-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00160001
  • A) 4-(2-Bromphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) Methyl-2-brombenzylidinacetoacetat und 9,81 g (0,05 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 55 ml Ethanol wurde während 10 Stunden unter Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf –10°C abgekühlt, und ein gelber fester Stoff wurde in einer Ausbeute von 85% erhalten (Fp. 170–172°C. EtOH).
  • B) 4-(2-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von 10 g (0,022 Mol) 4-(2-Bromphenil)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der gemäss A) erhalten worden war, und 80 g (0,067 Mol) auf Aluminuimoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 220 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, und das Gemisch wurde während sechs Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
  • Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) in einer Ausbeute von 66% gereinigt wurde.
  • Figure 00160002
  • Beispiel 8 4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-tetrahydrofuran-2-ylmethylester
    Figure 00170001
  • A) 4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) Methyl-3-brombenzylidenacetoacetat und 9,81 g (0,05 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 55 ml Ethanol (absolut) wurde während 10 Stunden unter Rühren. Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –10°C abgekühlt und ergab einen weissen festen Stoff (Fp. 138–140°C, EtOH) in einer Ausbeute von 85%.
  • B) 4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Mischung von 10 g (0,022 Mol) 4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie unter A) beschrieben erhalten worden war, und 80 g (0,067 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 220 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt. und die Aufschlämmung wurde während fünf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt. die Flüssigkeit wurde mit Nasser (3 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das in einer Ausbeute von 74% durch Säulenchromatoeraphie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00180001
  • Beispiel 9 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester A) 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00180002
  • Eine Lösung von 90 ml (118,8 g; 0,68 Mol) 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 75 ml (79,23 g; 0,68 Mol) Methylacetoacetat und 126.38 g (0,68 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 700 ml 2-Propanol wurde während 10 Stunden unter Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Dann wurden 400 ml des Lösungsmittels bei vermindertem Druck abdestilliert, die verbleibende Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Auf diese Art wurde ein gelber fester Stoff (Fp. 147–149°C. MeOH) in einer Ausbeute von 69% erhalten.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrafuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Gemisch von 7 g (0,016 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuie-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der gemäss A) erhalten worden war, und 57,25 g (0,048 Mol) auf Aluminiunioxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in l50 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, dann wurde das ganze Gemisch während acht Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen. über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das in einer Ausbeute von 69% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00190001
  • Beispiel 10 2,6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00190002
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 13,21 g (0,05 Mol) Methyl-3-trifluormethylbenzylidenacetoacetat und 8,99 g (0,05 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethl)-3-aminocrotonat in 50 ml Ethanol (absolut) wurde während 10 Stunden unter Rühren. Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde aus EtAcO (15 ml) kristallisiert. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 88% als ein weisser fester Stoff (Fp. 108–110°C, EtOH) erhalten.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von l2 g (0,027 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie unter A) beschrieben erhalten worden war, und 98 g (0,082 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 270 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde während sechs Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten, das in einer Ausbeute von 65% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00200001
  • Beispiel 11 4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00210001
  • A) 4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 30 g (0,13 Mol) Methyl-3-cyanobenzylidenacetoacetat und 24,24 g (0,13 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 130 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –10°C abgekühlt, und das Produkt wurde in einer Ausbeute von 79% als ein gelber fester Stoff (Fp. 127–129°C, EtOH) erhalten.
  • B) 4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Mischung von 10 g (0,025 Mol) 4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie in A) beschrieben erhalten worden war, und 91 g (0,076 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 250 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde während fünf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, mit Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten. das in einer Ausbeute von 78% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00210002
  • Beispiel l2 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahdrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung von 30 g (0,07 Mol) 2,6-Dimethyl-3-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester in 72 ml Essigsäure. die unter Rückfluss erhitzt wurde, wurden portionsweise 7,2 g (0,07 Mol) CrO3 hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Erhitzen unter Rückfluss für eine weitere Stunde aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf eisgekühltes NH4OH (aq., 150 ml) gegossen. Das Gemisch trennte sich in zwei Phasen auf und wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Der organische Auszug wurde mir Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das anfallende Öl wurde aus EtAcO-Diethylether kristallisiert und lieferte in einer Ausbeute von 79% einen weissen festen Stoff (Fp. 69–70°C, EtOH).
  • Figure 00220002
  • Beispiel 13 (S)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00230001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,183 g (2,84 mMol) (R/S)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(S-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester in 4 ml Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur portionsweise 588 mg (8,53 mMol) Natriumnitrit hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während 90 min unter Rühren bei 50°C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 20 ml Eis/Wasser gegossen, mit 20% NaOH aq. auf pH 5 und dann mit NaHCO3 auf pH 7 neutralisiert. Die Lösung wurde dann mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert, der organische Auszug wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 1 : l) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 879 mg des Produkts erhalten (Ausbeute 74%). Das Hydrobromid wurde hergestellt, indem eine ethanolische Lösung des Produkts mit 48 % HBr behandelt wurde, wobei ein weisser fester Stoff (121–124°C, EtOH) anfiel.
  • Massenspektra:
  • M/e: 384(4): 368(20); 331(19); 315(25); 284(25); 270(15); 267(27); 253(34); 236(42); 235(25); 209(25); 180(20); 153(28); 152(38); 140(33); 139(38); 128(35); 127(43); 126(30); 114(33); 102(23); 101(25); 85(156); 84(543); 77(33); 76(26); 71(1000); 67(35); 55(38).
  • Beispiel l4 (R)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von 0,89 g (2,13 mMol) (R/S)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitro, henyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(R-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester in 4 ml Essigsäure, die gerührt und auf 60°C erhitzt wurde. wurden portionsweise 142 mg (6,41 mMol) Natriumnitrit hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rüh en und Erhitzen während weiterer 90 min aufrechterhalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 20 ml Eis/Wasser gegossen, mit 20% NaOH aq. auf pH 5 und dann mit NaHCO3 auf pH 7 neutralisiert. Die Lösung wurde dann mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert, der organische Auszug wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel al: ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 6 : 4) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden 334 mg des Produkts erhalten (Ausbeute 38%). Das Hydrobromid wurde hergestellt, indem eine ethanolische Lösung des Produkts mit 48% HBr behandelt wurde, wobei ein weisser fester Stoff (114–116°C, EtOH) anfiel.
  • Massenspektra:
  • M/e: 383(3); 368(16); 331(13); 315(20); 284(21); 270(14); 253(27); 236(34); 25(20); 209(20); 180(19); 153(25); 152(33); 140(30); 139(33); 128(33); 127(37); 16(27); 102(22); 101(23); 85(149); 84(514); 77(29); 76(27); 71(1000); 55(46).
  • Beispiel 15 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00250001
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 10 g (0,03 Mol) (5-Oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2-nitrobenzylidenacetoacetat und 3,5 g (0,03 Mol) Methyl-3-aminocrotonat in 30 ml Ethanol (absolut) wurde während 10 Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert. und der anfallende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol : EtAcO = 1 : l) gereinigt. Auf diese Weise wurde das Produkt als ein Öl isoliert, das aus Diisopropylether (5 ml) auskristallisierte und in einer Ausbeute von 68% einen gelben festen Stoff (Fp. 86–88°C, Diisopropylether) lieferte.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahdrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Zu einer siedenden Lösung von 15 g (0,035 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester. der gemäss A) erhalten worden war, in 35 ml Essigsäure wurden 3,5 g (0,035 Mol) CrO3 portionsweise unter Rühren hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren und Erhitzen unter Rückfluss während einer weiteren Stunde aufrechterhalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 375 ml NH4OH (konz.) mit Eis gegossen. und das Gemisch wurde über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Auf diese Weise wurde om einer Ausbeute von 69% ein fester Stoff (Fp. 132–134°C. MeOH) erhalten.
  • Figure 00260001
  • Beispiel 16 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00260002
  • Ein Gemisch von 15 g (0,036 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester und 130 g (0,108 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 360 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt und während acht Stunden unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeegt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das in einer Ausbeute von 72% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) ereinigt wurde.
  • Figure 00260003
  • Beispiel 17 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-Hydrochlorid)
    Figure 00270001
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-3-nitrobenzylidenacetoacetat und 8,7 g (0,05 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 50 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren. Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –10°C abgekühlt. Ein gelber fester Stoff (Fp. 122–l 23°C, EtAcO) wurde in einer Ausbeute von 80% erhalten.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-Hydrochlorid)
  • Ein Gemisch von 8 g (0,016 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie in A) beschrieben erhalten worden war, und 60 g (0,049 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 160 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, und das Gemisch wurde während sechs Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde der feste Stoff durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4 wasserfrei) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der als ein Öl anfallende Rückstand wurde durch Auflösen in Ethanol (10 ml) und Zugabe von HCl-gesättigtem Ethylether (20 ml) ins Hydrochlorid umgewandelt. Das Produkt fiel in einer Ausbeute von 67% als ein fester weisser Stoff (Fp. 75–77°C. EtOH-Ether) aus.
  • Figure 00280001
  • Beispiel 18 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester A) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00280002
  • Eine Lösung von 20 g (0,07 Mol) Methyl-4-chlor-3-nitrobenzylidenacetoacetat und 13,06 g (0,07 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 70 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Die Lösung wurde dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. und der Rückstand wurde aus EtAcO kristallisiert. Ein gelber fester Stoff (Fp. 148–150°C, EtOH) wurde in einer Ausbeute von 85% erhalten.
  • B) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Ein Gemisch von 9 g (0,020 Mol) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie in A) beschrieben erhalten worden war, und 72 g (0,060 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 200 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt, dann wurde das Gemisch während neun Stunden unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen. mit Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert, das in einer Ausbeute von 69% durch Säulenchromatoraphie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) gereinigt wurde.
  • Figure 00290001
  • Beispiel 19 4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (-Hydrochlorid)
    Figure 00290002
  • A) 4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 30 g (0,115 Mol) Methyl-3-acetylaminobenzylidenacetoacetat und 21,27 g (0,115 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 120 ml Isopropanol wurde während acht Stunden unter Rühren. Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Ein gelber fester Stoff (Fp. 158–160°C, meow) wurde in einer Ausbeute von 76% erhalten.
  • B) 4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-Hydrochlorid)
  • Ein Gemisch von 12 g (0,03 Mol) 4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, wie in A) angegeben, und 4,87 g (0,056 Mol) MnO2, in 60 ml Methylisobutylketon aufgeschlämmt, wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der feste Rückstand wurde sofort abfiltriert, und die Lösung wurde bei niedrigem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde in 250 ml 5% HCl aq. aufgelöst, die Lösung mit EtAcO (3 × 10 ml) extrahiert, dann der pH der wässrigen Schicht mit 20% K2CO3 auf 8 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dann mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. die organischen Auszüge wurden über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, und ein gelbes Öl wurde erhalten, das durch Auflösen in Ethanol (10 ml) und Zugabe von HCl-gesättigtem Diethylether (20 ml) ins Hydrochlorid umgewandelt wurde. Auf diese Weise wurde in einer Ausbeute von 59% ein weisser fester Stoff (Fp. 196–198°C, MeOH) erhalten.
  • Figure 00300001
  • Beispiel 20 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-Hydrochlorid)
    Figure 00310001
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
  • Eine Lösung von 15 g (0,07 Mol) Methyl-3-hydroxybenzylidenacetoacetat und 12,62 g (0,07 Mol) (Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-aminocrotonat in 70 ml Ethanol (absolut) wurde während acht Stunden unter Rühren, Rückfluss und Ausschluss von Licht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde aus EtAcO kristallisiert. Auf diese Weise wurde ein gelber fester Stoff (Fp. 170– 172°C, EtAcO) in einer Ausbeute von 82% erhalten.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)pyridin-3-5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-Hydrochlorid)
  • Ein Gemisch von 10 g (0,026 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, der wie in A) angegeben erhalten worden war, und 2,6 g (0,030 Mol) MnO2 in 50 ml Methylisobutylketon wurde wälirend 14 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml 15% HCl aq. aufgelöst, die Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen, der pH-Wert wurde mit 20% K2CO3 aq. auf 8 eingestellt. Schliesslich wurde die Lösung mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert, die organischen Auszüge wurden über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand fiel als ein Öl an, das aus 2 ml Methanol kristallisierte und durch Auflösen in Ethanol (10 ml) und Zugbe von HCl-gesättigtem Diethylether (20 ml) ins Hydrochlorid umgewandelt wurde. Ein gelber fester Stoff (Fp. 95–97°C, MeOH) wurde in einer Ausbeute von 64% erhalten.
  • Figure 00320001
  • Beispiel 21 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dimethoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester
    Figure 00320002
  • Ein Gemisch von 11 g (0,025 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester und 92 g (0,076 Mol) auf Aluminiumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat wurde in 250 ml CH2Cl2 aufgeschlämmt. und das ganze Gemisch wurde während sechs Stunden unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, die Flüssigkeit wurde mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan : EtAcO = 8 : 2) in einer Ausbeute von 79% gereinigt wurde.
  • Figure 00330001
  • Die in den Beispielen 22 bis 30 beschriebenen Verbindungen sind wie früher in der Literatur beschrieben erhalten worden.
  • Beispiel 22 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-(2-methoxyethyl)ester
    Figure 00330002
  • Beispiel 23 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isobutylester
    Figure 00340001
  • Beispiel 24 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester
    Figure 00340002
  • Beispiel 25 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
    Figure 00340003
  • Beispiel 26 4-[2-(2-tert-Butoxycarbonylvinyl)-phenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
    Figure 00350001
  • Beispiel 27 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylbenzylamino)ethylester
    Figure 00350002
  • Beispiel 28 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester
    Figure 00360001
  • Beispiel 29 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester
    Figure 00360002
  • Beispiel 30 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)ester-5-(3-phenyl)propen-2-ylester
    Figure 00370001
  • Beispiel 31 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester
    Figure 00370002
  • A) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester
  • Zu einer siedenden Lösung von 3 kg (8,7 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester in 8,25 lEssigsäure wurden unter Rühren portionsweise 870 g (8,7 Mol) CrO3 hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Wenn das Gemisch Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde es unter Rühren langsam auf 22,5 l eines Gemischs aus 25% NH4OH (aq.) und Eis (2 : 1) gegossen, und das Produkt fiel aus. Der feste Stoff wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und in einer Ausbeute von 83% kristallisiert (Fp. 99–101°C, MeOH).
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester
  • Eine Lösung von 500 g 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester (1,5 Mol) und 57,5 g KOH (1,32 Mol) in 5 l Methanol und 1,5 l Wasser wurde während vier Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrennt, der verbleibende Rückstand wurde mit 1 l Wasser verrieben. Der feste Stoff (zumeist nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) wurde durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat wurde bei 0°C langsam und unter Rühren mit 100 ml 35% HCl aq. behandelt, die Mischun wurde eine weitere Stunde lang unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Ein fester Stoff bildete sich, der mit Wasser (250 ml) und Ethanol (250 ml) gewaschen wurde und in einer Ausbeute von 70% einen gelblichen festen Stoff (Fp. 232–233°C, Ethanol) lieferte. Ein kleiner Prozentsatz (12%) der dem Beispiel 32 entsprechenden Disäure wurde aus den Mutterlaugen isoliert.
  • Figure 00380001
  • Beispiel 32 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure
    Figure 00380002
  • Beispiel 33 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-dimethylaminoethyl)ester-5-methylester(-Dihydrobromid)
    Figure 00390001
  • A) Synthese von 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-j-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Mischung von 2,5 g (7,5 mMol) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester und 0,7 g (3,8 mMol) Cyanurchlorid in 20 ml Acetone (wasserfrei) wurden unter Argon 1,1 ml Triethylamin hinzugefügt. Die anfallende Mischung wurde während sieben Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde die Mischung bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. der Rückstand wurde in einer Ausbeute von 80% durch Säulenchromatographie (Silicagel, n-Hexan EtAcO = 1 : 1) gereinigt.
  • B) 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-dimethylaminoethyl)ester-5-methylester(-Dihydrobromid)
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Mischung von 0,169 (1,8 mMol) N-Dimethylaminoethanol und 0,20 ml Triethylamin in 8 ml CH2Cl2 wurden unter Argon 0,5 g (1,5 mMol) 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester, wie in A) beschrieben und in 4 ml CH2Cl2 aufgelöst, hinzugefüt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Behandlung mit EtOH (10 ml) und HBr konz. (1 ml) ins Dihydrobromid umgewandelt wurde. Ein weisser fester Stoff (85–88 °C. EtOH) wurde in einer Ausbeute von 73% erhalten.
  • Figure 00400001
  • Beispiel 34 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-diethylaminoeth)ester-5-methylester(-Dihydrochlorid)
    Figure 00400002
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,37 g (3,1 mMol) N-Diethylaminoethanol und 0,29 g (2,86 mMol) Triethylamin in 10 ml CH2Cl2 wurde unter Stickstoff 1 g (2,86 mMol) 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester, der wie in Beispiel 33, A) beschrieben erhalten worden und in 8 ml CH2Cl2 gelöst war, hinzugefügt. Die Mischung wurde während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wurde sie mit Wasser (10 ml) gewaschen. über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel. EtAcO) gereinigt und durch Behandlung mit EtOH (10 ml) und HCl konz. (1 ml) ins Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Ein weisser fester Stoff (166–167°C. EtOH) wurde in einer Ausbeute von 71% erhalten.
  • Figure 00410001
  • Beispiel 35 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-(3-dimethylaminopropyl)-3-methylester(-Dihydrochlorid)
    Figure 00410002
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,146 g (l,4 mMol) 3-Dimethylamino-1-propanol und 0,13 g (1,29 mMol) Triethylamin in 6 ml CH2Cl2 wurden unter Stickstoff 0,45 g (1,29 mMol) 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester, der wie in Beispiel 33, A) beschrieben erhalten worden und in 5 ml CH2Cl2 aufgelöst war, hinzugefügt. Die Mischung wurde während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt: dann wurde sie mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, Aceton) gereinigt und durch Behandlung mit EtOH (10 ml) und HCl konz. (1 ml) ins Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Ein fester weisser Stoff (164–166°C, EtOH) wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten.
  • Figure 00420001
  • Beispiel 36 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-morpholino)ethylester (-Dihydrochlorid)
    Figure 00420002
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 0,21 g (1,57 mMol) N-(2-Hydroxyethyl)-4-morpholin und 0,15 g Triethylamin in 5 ml CH2Cl2 wurden unter Argon 0,5 g (1,43 mMol) 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäure-methylester, der wie in Beispiel 33, A) beschrieben erhalten worden und in 4 ml CH2Cl2 aufgelöst war, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wurde es mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel. EtAcO) gereinigt und durch Behandlung mit EtOH (10 ml) und HCl konz. (1 ml) ins Dihydrochlorid umgewandelt wurde. Ein weisser fester Stoff (Fp. 96–98°C, EtOH) wurde in einer Ausbeute von 51% erhalten.
  • Figure 00430001
  • Beispiel 37 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[1,3-di(N-morpholino]isopropyl)ester-Trihydrochlorid
    Figure 00430002
  • Eine Mischung von 0,34 g (0,86 mMol) 5-Chlorcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester, der wie in Beispiel 33, A) beschrieben erhalten worden war, 0,22 g (0,95 mMol) 1,3-Dimorpholin-4-ylpropan-2-ol und 96 mg (0,86 mMol) Triethylamin wurde während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt fiel als ein Öl an, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, EtAcO) gereinigt und durch Behandlung mit EtOH (10 ml) und HCl konz. (1 ml) ins Trihydrochlorid umgewandelt wurde. In einer Ausbeute von 24% wurde ein weisser fester Stoff (Fp. 187–192°C, EtOH) erhalten.
  • Figure 00440001
  • PHARMAKOLOGISCHE UND TOXIKOLOGISCHE PRÜFUNGEN
  • Die aktivsten Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wurden pharmakologischen Prüfungen unterworfen. um ihre Herzschutzwirkungen in vitro und in vivo sowie ihre hämodynamischen Eigenschaften und ihre Toxizität nachzuweisen.
  • Die verwendeten Methoden waren wie folgt.
  • Herzschutzwirkung in vitro
  • Isolierte ventrikuläre Myozyten von Meerschweinchen wurden der von Powell und Mitautoren (J. Physiol., 1980. 102: 131) beschriebenen Methode folgend, wie von Levi und Mitautoren modifiziert (J. Physiol., 1990, 425: 9P), gewonnen.
  • Zellen-Hyperkontraktion und Zellentod wurden entweder durch Inkubation unter N2 oder durch Inkubation mit Veratridin erhalten, was erhebliche Veränderungen in der ionischen Homöostase von Kardiomyozyten hervorrief (Hiroko Hashizume und Mitautoren, Eur. J. Pharmacol., 1974, 271: 1–8).
  • Ergebnisse, die als Prozentsatz von gegen Hyperkontraktion geschützten Zellen, d. h. Zellen, die ihre stäbchenförmige Morphologie behielten, ausgedrückt sind, und zwar bezogen auf träger-behandelte Zellen, werden in den nachfolgenden Tabellen I und II angeführt.
  • Um den Herzschutz zu bestätigen, wurde die Aktivität einer der interessantesten Verbindungen (Beispiel 31 gemäss der Erfindung) in Gegenwart von Veratridin bzw. unter anoxischen Bedingungen am Aktionspotential (AP) von ventrikulären Kardiomyozyten des Meerschweinchens geprüft. Das Aktionspotential (AP) von ventrikulären Kardiomyozyten des Meerschweinchens, die mit Veratridin behandelt oder durch Inkubation in N2-Atmosphäre anoxisch gemacht worden waren, wurden als Funktion der Zeit in Abwesenheit und in Gegenwart der Verbindung des erfindungsgemässen Beispiels 31 gemessen (Patch-clamp-Verfahren). Diese Verbindung beeinflusst das normale Aktionspotential nicht wesentlich, aber verhindert (100–300 nM) die Verlängerung der Dauer des durch Veratridin induzierten Aktionspotentials der Kardiomyozyten. Unter anoxischen Bedingungen ergibt sich eine Verkürzung der Dauer des Aktionspotentials der Kardiomyozyten. was hauptsächlich mit einer Aktivierung des K+-ATP-abhängigen Stromes zusammenhängt. Dieser Effekt wird kräftig und dosisabhängig durch die Verbindung des erfindungsgemässen Beispiels 31 (100–300 nM) inhibiert.
  • Tabelle I
    Figure 00450001
  • Tabelle II
    Figure 00450002
  • Herzschutzwirkung in vivo
  • Herztod und Arrhthmien wurden durch das Koronarverschluss- und Reperfusionsverfahren in anästhesierten Ratten nach der Methode von Seyle und Mitautoren (Angiology, 1960, 11, 398–407), modifiziert von T. Krzeminski (Proceedings, 7th Freiburg Focus of Biomeasurement, Strassburg, 16.–19. Sept. 1991, Cardiovascular and Respiratory in vivo studies, Biomesstechnik, Verlag March GmbH, Deutschland), und nach den Lambeth-Konventionen (M. J. A. Walker und Mitautoren, Cardiovasc. Res., 1988, 22, 417–455) induziert.
  • Die Produkte wurden oral verabreicht (einen Tag und eine Stunde vor dem Versuch). Tabelle III hierunter zeit die erhaltenen Ergebnisse. Sie sind als Prozentsatz des Schutzes gegen Sterblichkeit und Arrhythmien (Kammerflimmern) angegeben.
  • Tabelle III
    Figure 00460001
  • Hämodynamische Wirkung
  • Die aktivsten. erfindungsgemässen Verbindungen sind geprüft worden, um ihre hämodynamische Aktivität zu analysieren.
  • In anästhesierten Ratten hatte die intravenöse Verabreichung von verschiedenen Dosierungen (30, 100, 300 und 1000 mg/kg) der erwähnten Verbindungen keinen wesentlichen Einfluss auf die folgenden Parameter: systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Blutdruck, Pulszahl, Austreibungszeit, links-ventrikulär systolischer Druck, links-ventrikulär enddiastolischer Druck, dP/dtmax und dPdtmin, Kontraktilitätsindex und Relaxationszeit.
  • Toxizität
  • Die aktivsten erfindungsgemässen Verbindungen weisen mit LD50 von über 2000 mg/kg in der Ratte eine geringe orale Toxizität auf.
  • Schlussfolgerung
  • Die erfindungsgemässen Pyridylverbindungen der Formel (I) sind in der Lage. die Kardiomyozyten gegen Schäden zu schützen. die durch ionische Veränderungen (die für den grössten Teil der Herzpathologie verantwortlich sind) hervorgerufen werden, und auf diese Weise sind sie in der Lage, die behandelten Tiere (Ratten) gegen mit Herzfunktionsstörungen und Arrhthmien zusammenhängenden Tod zu schützen. Folglich sind sie potentielle Herzschutzmittel in verschiedenen Herzkrankheiten beim Menschen (zum Beispiel Herzmuskelleiden. Herzinfarkt, Angina, Herzversagen, koronarer Vasospasmus, Herzklappenerkrankung uws.). Darüber hinaus besitzen sie eine niedrige orale Toxizität und weisen in therapeutischen Dosierungen keine nachteilige hämodynamische Aktivität auf.

Claims (8)

  1. Pyridylverbindungen der allgemeinen Formel (I).
    Figure 00480001
    in der – X H, NO2, OH, CN, F, Br, Cl, CF3, -NH-CO-CH3, 2,3-Cl2, 2,3-(OCH3)2, 4-Cl-3-NO2 und 2-[CH=CH-COO-C(CH3)3] sowie den kondensierten Ring von 2,3-Oxadiazol [2,3-(=N-O-N=)], – Y eine Alkoxycarbonylgruppe R2OOC-, in der R2 H, eine C1- bis C4-Alkylgruppe, 2-Methoxyethyl, 2-Tetrahydrofurfuryl oder 5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl sein kann, – R H, eine C1- bis C4-Alkylgruppe oder wechselweise die folgenden Gruppen: 2-Methoxyethyl, 2-(Benzyl-methylamino)ethyl, 2-Tetrahydrofurfuryl, 5-Oxotetrahydrofurfuryl, 3-[(4,4-Diphenyl)-1-piperidinyl]propyl, (R)-1-Benzyl-3-Piperidinyl, 2-(N-Benzyl-(N-phenylamino)ethyl, (S)-1-Benzyl-3-Pyrrolidinyl, 2-[(4-Diphenylmethyl)-1-Piperazinylethyl, 3-Phenyl-2-propenyl, 2-(N-Morpholino)ethyl oder 1,3-Di(N-morpholino)isopropyl; und – R' CH3, CN oder -CH2-O-(CH2)2-NH2 darstellen, sowie die entsprechenden optischen Isomeren und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  2. Die folgenden Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1: 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-fluorphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(3-Acetylaminophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester(-hydrochlorid), 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (-hydrochlorid), 2,6-Dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester (-hydrochlorid), 4-(3-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(3-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-di(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 6-Dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dimethoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(3-Chlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(5-oxotetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, (S)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, (R)-2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 4-(2-Bromphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-(2-methoxyethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isobutylester, 6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester, 4-[2-(2-tert-Butoxycarbonylvinyl)phenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-methylbenzylamino)ethylester, 4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure, 2-(2-Aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)ester-5-(3-phenyl)propen-2-ylester, 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-dimethylaminoethyl)ester-5-methylester(-dihydrobromid), 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-diethylaminoethyl)ester-5-methylester(-dihydrochlorid), 6-Dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester, 6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-dimethylaminopropyl)-5-methylester(-dihydrochlorid), 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(N-morpholino)ethylester (-dihydrochlorid), 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-[1,3-di(N-morpholino)isopropyl]ester-trihydrochlorid.
  3. Pyridylverbindungen mit den folgenden Formeln: 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-dimethylaminoethyl)ester-5-methylester (-dihydrobromid), 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-diethylaminoethyl)ester-5-methylester (-dihydrochlorid), 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-dimethylaminopropyl)-5-methylester (-dihydrochlorid).
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 durch Oxidation eines 1,4-Dihydropyridins der Formel (II):
    Figure 00520001
    worin X, Y, R und R' wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem ein 1,4-Dihydropyridin (II) durch ein Oxidationsmittel oxidiert wird, das unter Sauerstoff, NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3, Fe(NO3)3, Cu(NO3)2, Br2 + NaOAc, CrO3, Schwefel, KMnO4, Chloranil oder o-Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), Pd/C, auf Aluminumoxid adsorbiertem Pyridinium-chlorchromat (PCC/Al2O3), Pyridiniumdichromat und MnO2 ausgewählt wird.
  6. Pyridylverbindungen nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 3 zur Verwendung als Herzschutzmittel.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, zumindest eine Pyridylverbindung nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthaltend.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der die Menge der Verbindung der Formel (I) so bemessen ist, dass verabreichte Dosierungen zwischen 0,01 und 20 mg/kg hergestellt werden können.
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