ES2206989T3 - Compuestos de piridilo y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Compuestos de piridilo y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Compuestos de piridilo de fórmula general (I), en la que - X representa H, NO2, OH, CN, F, Br, Cl, CF3, -NH-CO-CH3, 2, 3-Cl2, 2, 3-(OCH3)2, 4-Cl-3-NO2 y 2-[CH=CHCOO-C(CH3)3] y el ciclo fusionado 2, 3-oxadiazol [2.3-(=N-O-N=)]; - Y representa un grupo alcoxicarbonilo R 2 OOC-, en el que R 2 puede ser H, un grupo alquilo C1-C4, 2-metoxietilo, 2-tetrahidrofurfurilo o 5, 5-dimetil-1, 3, 2-dioxafosforinan-2-il; - R representa H, un grupo alquilo C1-C4 o, alternativamente, los grupos siguientes: 2-metoxietilo, 2-(bencil-meti-lamino) etilo, 2-tetrahidrofurfurilo, 5-oxotetrahidrofururilo, 3-[(4, 4-difenil)-1-piperidinil]propilo, (R)-1-bencil-3-pipe-ridinilo, 2-(N-bencil-(N-fenilamino)-etilo, (S)-1-bencil-3-pirrolidinilo, 2-[(4-difenilmetil)-1-piperaciniletilo, 3-fenil-2- propenilo, 2-(N-morfolino)etilo o 1, 3-di(N-morfalino)isopropilo; - R¿ representa CH3, CN o -CH2-O-(CH2)2-NH2, así como los correspondiente isómeros ópticos y las sales farma-céuticamente aceptables de dichos compuestos.
Description
Compuestos de piridilo y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a una serie de
nuevos derivados de piridina, a sus procedimientos de preparación,
a su utilización como agentes cardioprotectores y a las
composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Más
particularmente, el objeto de la presente invención está
constituido por derivados de piridina de fórmula general (I), en
los que
- X representa H, NO_{2}, OH, CN, F, Br, Cl,
CF_{3}, -NH-CO-CH_{3},
2,3-Cl_{2}, 2,3-(OCH_{3})_{2},
4-Cl-3-NO_{2} y
2-[CH=CH-COO-C(CH_{3})_{3}]
y el ciclo fusionado 2,3-oxadiazol
[2.3-(=N-O-N=)];
- Y representa un grupo alcoxicarbonilo
R^{2}00C-, en el que R^{2} puede ser H, un grupo alquilo
C1-C4, 2-metoxietilo,
2-tetrahidrofurfurilo o
5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinan-2-il;
- R representa H, un grupo alquilo
C1-C4 o, alternativamente, los grupos siguientes:
2-metoxietilo,
2-(bencil-metilamino)etilo,
2-tetrahidrofurfurilo,
5-oxotetrahidrofururilo,
3-[(4,4-difenil)-1-piperidinil]propilo,
(R)-1-bencil-3-piperidinilo,
2-(N-bencil-(N-fenilamino)-etilo,
(S)-1-bencil-3-pirrolidinilo,
2-[(4-difenilmetil)-1-piperaciniletilo,
3-fenil-2-propenilo,
2-(N-morfolino)etilo o
1,3-di(N-morfalino)isopropilo;
- R' representa CH_{3}, CN o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
así como los correspondiente isómeros ópticos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Según la técnica anterior, se conocen compuestos
relativamente similares, pero tienen un grupo
dihidropiridina, por ejemplo en los documentos
EP-A-0551663,
EP-A-0636611, "Angewandte
Chemie" 1991, 103(7), 1578-1665 y
"The Merck Index", 11ª ed. 1989, cit. 6441, pág. 1031, col.
2-página 1032, col. 1 (Nifidepina). Se conocen
también otros derivados de fenil-piridina, pero
tienen varios sustituyentes diferentes en el grupo fenil,
piridina respectivamente, por ejemplo en los
documentos EP-A-0387070,
EP-A-0297613 y
DE-A-4430639.
Como ejemplos no limitativos, se pueden mencionar
los siguientes compuestos que corresponden a la fórmula (1) de la
presente invención:
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2,3-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-fluorofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-acetilaminofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
(hidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-hidroxifenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(hidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-fenil-piridina-3,5-dicarboxílico
3,5-di(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-cianofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3,5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
4-(3-bromofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-trifluorometilfenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-clorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-trifluorometilfenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2,3-dimetoxifenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-clorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(5-oxotetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
(S)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
(R)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-bromofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-isopropil éster
5-(2-metoxietil) éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-isobutil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
éster dimetílico del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
éster dietílico del ácido
4-[2-(-tert-butoxicarbonilvinil)-fenil]-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(N-metilbencilamino)etil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
4-(2,3-diclorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
2-(2-aminoetoxi)metil-4-(2-clorofinil)6-metil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-(2-metoxietil) éster
5-(3-fenil)propen-2-il
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-(2-dimetilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrobromuro)
3-(2-dietilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
éster dimetílico del ácido
2,6-dimetil-4-fenilpiridina-3,5-dicarboxílico
3-(3-dimetilaminopropil)
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-metil éster
5-(N-morfolino)etil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
\newpage
3-metil éster
5-[1,3-di(N-morfolino)isopropil] éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
(trihidrocloruro)
Los compuestos correspondientes a la fórmula (Ia,
ejemplos 1 a 30) podrían ser preparados, en un procedimiento
general, por oxidación de 1,4-dihidropiridinas
correspondientes a la fórmula (II). En algunos casos, cuando
X=2-NO_{2}, muchas dihidropiridinas II podrían
ser algo inestables, de modo que los productos se pueden obtener
mediante Ib y III, (Esquema I), permitiendo la preparación de nuevos
derivados Ic. En el esquema, X, R y R' son como se han definido
anteriormente, y R'', aunque diferenciado para claridad en el
esquema, debería considerarse tal como se definió para R.
Esquema
I
Los derivados de
1,4-dihidropiridina (II) bien son ya conocidos, o se
podrían preparar por los procedimientos habituales descritos en la
bibliografía.
Como agentes de oxidación para la preparación de
los compuestos (Ia) es posible utilizar todos los procedimientos
descritos para oxidación estándar, como oxígeno, NaNO_{2}/HOAc,
NaNO_{2}/HCl, HNO_{3}, Fe(NO_{3})_{3} o
Cu(NO_{3})_{2}, Br_{2} + NaAcO, CrO_{3},
azufre, KMnO_{4}, cloranilo u o-cloranilo,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ), Pd/C, clorocromato de piridinio adsorbido en alúmina
(PCC/Al_{2}O_{3}), dicromato de piridinio, MnO_{2}, etc. La
hidrólisis controlada del éster de Ia, para producir Ib, la
activación mediante III y la esterificación a 1c se describen en el
presente informe.
Las sales farmacéuticamente aceptables obtenidas
por adición de ácido a los compuestos (I) se preparan por
procedimientos convencionales, por tratamiento de una solución o
suspensión de la base libre (I) con 1 ó 2 equivalentes de un ácido
farmacéuticamente aceptable, ya sea orgánico o inorgánico. Para
poner algunos ejemplos, es posible mencionar los siguientes ácidos:
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónio, salicílico, málico, láctico,
p-toluensulfónico, glucónico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metansulfónico y bencenosulfónico. Las sales
obtenidas pueden presentar algunas ventajas, particularmente en
relación con la mayor solubilidad en disolventes polares como el
agua. Esto puede facilitar la preparación de formas galénicas que
requieren la administración del producto disuelto en agua.
Las mezclas de diasteroisómeros o enantiómeros se
pueden separar utilizando las diferencias de propiedades
físico-químicas de los productos, por los
procedimientos habituales como cristalización fraccionada,
cromatografía, reacciones con inducción asimétrica o por la acción
de enzimas o microorganismos.
Los presentes inventores habían puesto en
evidencia el hecho de que los compuestos de piridina de fórmula
(I), según la presente invención, presentan una actividad
cardioprotectora y por lo tanto, se pueden utilizar como agentes
cardioprotectores. Además, otro objeto de la presente invención
consiste en preparaciones farmacéuticas que contienen al menos, un
compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
se pueden administrar solos pero, en general se deberían
administrar en forma de mezcla con un excipiente farmacéutico
seleccionado, dependiendo de la vía de administración y de la
práctica habitual farmacéutica. Como ejemplo, se pueden administrar
por vía oral, bien en forma de comprimidos, que contienen
excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas, bien solos o
mezclados con excipientes, o en forma de jarabes o suspensiones, que
contienen sustancias colorantes o aromáticas. Se pueden inyectar
también por vía parenteral, como por ejemplo, por vía
intramuscular, intravenosa o subcutánea. Cuando se administren por
vía parenteral, se utilizarán preferentemente en forma de solución
acuosa estéril, que puede contener otros solutos, como por ejemplo,
sal o glucosa, para dar la solución isotónica.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención podrían contener una cantidad de cualquiera de los
productos de fórmula general (I) de modo que la concentración de la
dosis administrada esté comprendida entre 0,01 y 20 mg/kg. La dosis
diaria del principio activo depende de la vía de administración. En
general, se utilizará una dosis oral entre 5 y 1.000 mg/día.
En la medida en que cuando se administra por vía
intramuscular, el producto se puede administrar bien en una dosis o
dividido hasta en tres dosis, cuando se administre por vía
intravenosa el producto puede estar incluido en un sistema por
goteo, para administración continua. Existirán necesariamente
variaciones dependiendo del peso y de las condiciones del paciente,
además de la vía de administración seleccionada.
De esta forma, las composiciones farmacéuticas
según la presente invención, se pueden utilizar como nuevos
fármacos para la prevención o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, como cardiomiopatías, infarto de miocardio, angina
de pecho, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario,
valvulopatía, etc.
La presente invención se ilustrará con relación a
algunos ejemplos de preparación de compuestos según la invención,
así como a los resultados de las pruebas de toxicidad y de
actividad farmacológica.
Se añadieron en partes con agitación 10 g (0,033
mol) de éster dimetílico del ácido
2,6-dimetil-4-fenil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
sobre una suspensión de 119 g (0,1 mol) de clorocromato de
piridinio absorbido sobre alúmina en 330 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 8
horas. El sólido restante se eliminó por filtracción y el líquido
se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh.
y se concentró a presión reducida, a sequedad. Se obtuvo el producto
en forma sólida. (p.f. 133-5ºC, MeOH) con un
rendimiento del 75%.
| Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{4} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 68,22 | 5,72 | 4,68 |
| Obs. | 68,09 | 5,63 | 4,64 |
Se calentó a reflujo con agitación durante 24
horas una solución de 20 g (0,10 mol) de bencilidenacetoacetato de
metilo y 18,14 g (0,10 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 100 ml de 2-propanol. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó en 15 ml de
éter diisopropílico. Se obtuvo un sólido blanco (p.f.
117-9ºC, éter diisopropílico) con un rendimiento del
82%.
Una mezcla de 8 g (0,022 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-fenil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido como se describe en A), y 2,15 g (0,025 mol) de MnO_{2}
en suspensión en 15 ml de metilisobutilcetona se calentó a reflujo
en agitación durante 14 horas. Se filtró el sólido restante y se
concentró la solución restante a presión reducida. Se disolvió a
continuación el residuo obtenido en 15 ml de HCl acuoso al 15%, se
lavó con EtAcO (20 ml) y se llevó la fase acuosa a pH 8 con
K_{2}CO_{3} acuoso al 20%. A continuación, se extrajo la fase
acuosa con EtAcO (2 x 50 ml), se secaron los extractos acuosos
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró a sequedad al vacío. Se
obtuvo un aceite, que cristalizó en éter diisopropílico (2 ml),
produciendo un sólido blanco (45,7ºC, éter diisopropílico) con un
rendimiento del 59%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 68,28 | 6,28 | 3,79 |
| Obs. | 68,03 | 6,26 | 3,85 |
Se calentó a reflujo con agitación durante 8
horas una solución de 25 g (0,11 mol) de
3-fluoro-bencilidenacetoacetato de
metilo y 20,84 g (0,11 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 110 ml de etanol abs. A continuación, se evaporó el disolvente
al vacío hasta 60 ml y se enfrió la mezcla a -10ºC; se obtuvo un
precipitado y por filtración, se obtuvo el producto en forma de un
sólido amarillo claro, con un p.f. 118-20ºC (EtOH)
y con un rendimiento del 88%.
A una solución de 8 g (0,021 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-fluorofenil)
1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido como se indicó anteriormente en 20 ml de ácido acético y
en agitación, se añadió lentamente 2,06 g (0,215 mol) de CrCO_{3}
en agitación. Una vez finalizó la adición, se mantuvo el reflujo en
agitación durante una hora. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de 50 ml
de NH_{4}OH y hielo. La solución resultante se extrajo a
continuación con CH_{2}Cl_{2}(3 x 100 ml), se lavaron los
extractos orgánicos con (250 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}
anh. Por último, se evaporó el disolvente a presión reducida y se
obtuvo un aceite que cristalizó en 5 ml de pentano. Se obtuvo el
producto en forma de un sólido blanco, de p.f.
66-8ºC (EtOH) con un rendimiento del 65%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}NFO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 65,11 | 5,72 | 3,62 |
| Obs. | 65,23 | 5,95 | 3,45 |
Se calentó a reflujo con agitación en ausencia de
luz, durante 18 horas una solución de 15 g (0,06 mol) de
2-clorobencilidenacetoacetato de metilo y 11,64 g
(0,06 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 65 ml de etanol abs. A continuación, se evaporaron 30 ml de
disolvente y se enfrió la solución restante a -10ºC. De esta forma,
se obtuvo un sólido amarillo (p.f. 165-7ºC, EtOH)
con un rendimiento del 86%.
Una mezcla de 8 g (0,02 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-clorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según A) y 71 g (0,059 mol) de clorocromato de piridinio
adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla total se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. Se eliminó el sólido restante por filtración, se
lavó el líquido con agua (3 x 250 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a presión reducida, hasta
sequedad. Se obtuvo el producto en forma de un aceite, que se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 66%.
\newpage
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}ClNO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 62,46 | 5,49 | 3,47 |
| Obs. | 62,43 | 5,57 | 3,59 |
Se calentó a reflujo con agitación y en ausencia
de luz, durante 8 horas una solución de 15 g (0,06 mol) de
3-clorobencilidenacetoacetato de metilo y 11,64 g
(0,06 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 65 ml de etanol abs. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a -10ºC y precipitó un sólido blanco
(137-9ºC, MeOH) con un rendimiento del 87%.
Una mezcla de 8 g (0,02 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-clorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según A) y 71 g (0,059 mol) de clorocromato de piridinio
absorbido en alúmina, se puso en suspensión en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}. A continuación, la mezcla total se mantuvo en
agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se eliminó el
sólido restante por filtración, se lavó el líquido restante con
agua (3 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh. y se
concentró a presión reducida, hasta sequedad. Se obtuvo el producto
en forma de un aceite, que se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, n-hexano:EtAcO, 8:2) con un
rendimiento del 70%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}ClNO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 62,46 | 5,49 | 3,47 |
| Obs. | 62,40 | 5,68 | 3,30 |
Se calentó a reflujo con agitación durante 8
horas, en ausencia de luz una solución de 20 g (0,07 mol) de
2,3-diclorobencilidenacetoacetato de metilo y 13,56
g (0,07 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 75 ml de etanol abs. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a -10ºC y filtró el precipitado resultante. Se obtuvo el
producto, con un p. f. de 172-3ºC (EtOH), con un
rendimiento del 79%.
Se añadieron 10 g (0,023 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2,3-diclorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
a una suspensión de 82 g (0,068 mol) de clorocromato de piridinio
en alúmina en 230 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la mezcla en
fuerte agitación durante 7 horas. Se filtró el sólido insoluble y se
lavó el líquido restante con agua (3 x 250 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a baja presión. Por último, se
obtuvo el producto en forma de un aceite, con un rendimiento del
87%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{21}Cl_{2}NO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 57,55 | 4,83 | 3,20 |
| Obs. | 57,32 | 5,05 | 3,08 |
Se calentó a reflujo en ausencia de luz, durante
10 horas una solución de 15 g (0,05 mol) de
2-bromobencilidenacetoacetato de metilo y 9,82 g
(0,05 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 55 ml de etanol. A continuación, se enfrió la mezcla a -10ºC y
se obtuvo un sólido amarillo (p.f. 170-2ºC, EtOH)
con un rendimiento del 85%.
Una mezcla de 10 g (0,022 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-bromofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según A) y 80 g (0,067 mol) de clorocromato de piridinio
adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 220 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 6 horas.
Se eliminó el sólido restante por filtración, se
lavó el líquido con agua (3 x 150 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a presión reducida, hasta
sequedad. Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 66%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}BrNO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 56,26 | 4,95 | 3,12 |
| Obs. | 56,21 | 5,17 | 3,08 |
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 10 horas una solución de 15 g (0,05 mol) de
3-bromobencilidenacetoacetato de metilo y 9,81 g
(0,05 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 55 ml de etanol abs. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a -10ºC, dando un sólido blanco (138-40ºC,
EtOH) con un rendimiento del 85%.
Una mezcla de 10 g (0,022 mol) de
3,5-di(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
4-(3-cbromofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se describe en A) y se puso en suspensión 80 g
(0,067 mol) de clorocromato de piridinio adsorbido en alúmina, en
220 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó la suspensión a temperatura
ambiente durante 5 horas. Se eliminó el sólido insoluble por
filtración, se lavó el líquido con agua (3 x 200 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a presión reducida, hasta
sequedad. Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 74%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}BrNO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 56,26 | 4,95 | 3,12 |
| Obs. | 56,62 | 4,88 | 3,38 |
Se calentó a reflujo una solución de 90 ml (118,8
g: 0,68 mol) de
2-trifluorometil-benzaldehído, 75 ml
(79,23 g: 0,68 mol) de acetoacetato de metilo y 126,38 g (0,68 mol)
de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 700 ml de 2-propanol.
A continuación, se destilaron 400 ml de
disolvente a presión reducida y se enfrió la solución restante a
-10ºC. De este modo, se obtuvo un sólido amarillo (p.f.
147-9ºC, MeOH) con un rendimiento del 69%.
Una mezcla de 7 g (0,016 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según A) y 57,35 g (0,048 mol) de clorocromato de
piridinio adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}, a continuación se mantuvo la mezcla total en
agitación durante 5 horas. Se eliminó el sólido restante por
filtración y se lavó el líquido con agua (3 x 150 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a presión reducida, hasta
sequedad. Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 69%.
| Análisis calculado para C_{22}H_{22}F_{3}NO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 60,41 | 5,07 | 3,20 |
| Obs. | 60,11 | 5,31 | 3,29 |
Se calentó a reflujo una solución de 13,21 g
(0,05 mol) de
3-trifluorometilbencil-acetoacetato
de metilo y 8,99 g (0,05 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 50 ml de etanol abs. y se protegió de la luz, durante 10 horas. A
continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y se
cristalizó el residuo en EtAcO (15 ml). Se obtuvo el producto en
forma de un sólido blanco (p.f. 118-10ºC, EtOH) con
un rendimiento del 88%.
Una mezcla de 12 g (0,027 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-trifluorometilfenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se describe en A) y 98 g (0,082 mol) de clorocromato
de piridinio adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 270 ml
de CH_{2}Cl_{2}, se mantuvo la suspensión en agitación durante
6 horas. Se eliminó el sólido restante por filtración y se lavó el
líquido con agua (3 x 300 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh.
y se concentró a presión reducida, hasta sequedad. Se obtuvo el
producto en forma de aceite, que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, n-hexano:EtAcO, 8:2) con un
rendimiento del 65%.
| Análisis calculado para C_{22}H_{22}F_{3}NO_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 60,41 | 5,07 | 3,20 |
| Obs. | 60,02 | 5,01 | 3,51 |
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 8 horas una solución de 30 g (0,13 mol) de
3-cianobencilidenacetoacetato de metilo y 24,24 g
(0,13 mol) de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-aminocrotonato
en 130 ml de etanol abs. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a -10ºC y se obtuvo el producto en forma de un sólido
amarillo (p.f. 127-9ºC, EtOH) con un rendimiento
del 79%.
Una mezcla de 10 g (0,025 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-cianofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se describe en A) y 91 g (0,076 mol) de clorocromato
de piridinio adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 250 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se agitó la suspensión a temperatura ambiente
durante 5 horas. El sólido restante se separó por filtración, se
lavó la solución con agua (3 x 150 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a presión reducida, hasta
sequedad. Se obtuvo el producto en forma de un aceite, que se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 78%.
\newpage
| Análisis calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 66,99 | 5,62 | 7,10 |
| Obs. | 66,84 | 5,92 | 7,14 |
A una solución de 30 g (0,07 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
en 72 ml de ácido acético, calentado a reflujo, se añadieron en
porciones 7,2 g (0,007 mol) de CrO_{3}. Después de finalizar la
adición, se mantuvo a reflujo durante una hora más. La mezcla de
reacción se vertió a continuación lentamente en NH_{4}OH acuoso
enfriado con hielo (150 ml). Se separó la mezcla en dos fases
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml). Se secó el extracto
orgánico con Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a sequedad a
presión reducida. El aceite resultante se cristalizó en EtAcO-éter
dietílico, dando un sólido blanco (p.f. 69-70ºC,
EtOH) con un rendimiento del 79%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{7} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 60,86 | 5,35 | 6,76 |
| Obs. | 60,63 | 5,26 | 6,52 |
Sobre una solución agitada de 1,183 g (2,84 mmol)
de 3-metil éster
5-(S-tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
(RIS)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
en 4 ml de ácido acético, se añadieron en porciones, a temperatura
ambiente, 588 mg (8,53 mmol) de nitrito de sodio. Una vez
finalizada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en
agitación a 50ºC durante 90 min. A continuación, la mezcla de
reacción se vertió lentamente sobre 20 ml de hielo/agua y a
continuación se neutralizó (a pH 5) con NaOH acuoso al 20%, y a
continuación a pH 7 con NaHCO_{3}. Se extrajo a continuación la
solución con CH_{2}Cl_{2} (2x25 ml), y se lavó el extracto
orgánico con una solución saturada de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a sequedad a presión reducida.
Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 1:1). De este modo, se obtuvieron
879 mg del producto (rendimiento: 74%). El hidrobromuro se preparó
tratando una solución etanólica del producto con HBr al 48%,
obteniéndose un sólido blanco (121-4ºC, EtOH).
Espectros de masas:
M/e: 384(4); 368(20);
331(19); 315(25); 284(25); 270(15);
267(27); 253(34); 236(42); 235(25);
209(25); 180(20); 153(28); 152(38);
140(33); 139(38); 128(35); 127(43);
126(30); 114(33); 102(23); 101(25);
85(156); 84(543); 77(33); 76(26);
71(1000); 67(35); 55(38).
Sobre una solución de 0,89 g (2,13 mmol) de
3-metil éster
5-(R-tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
(RIS)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
en 4 ml de ácido acético, agitada y calentada a 60ºC, se añadieron
en porciones, 442 mg (6,41 mmol) de nitrito de sodio. Una vez
finalizada la adición, se mantuvieron la agitación y el
calentamiento durante 90 min más. A continuación, se vertió la
mezcla de reacción sobre 20 ml de hielo/agua y a continuación se
neutralizó (a pH 5) con NaOH acuoso al 20%, y a continuación (a pH
7) con NaHCO_{3}. Se extrajo a continuación la solución con
CH_{2}Cl_{2} (2x25 ml), y se lavó el extracto orgánico con una
solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh. y se
concentró a sequedad a presión reducida. Se obtuvo el producto en
forma de aceite, que se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice, n-hexano:EtAcO, 6:4). De este modo, se
obtuvieron 334 mg del producto (rendimiento: 38%). El hidrobromuro
se preparó tratando una solución etanólica del producto con HBr al
48%, obteniéndose un sólido blanco (114-6ºC,
EtOH).
Espectros de masas:
M/e: 383(3); 368(16);
331(13); 315(20); 284(21); 270(14);
253(27); 236(34); 235(20); 209(20);
180(19); 153(25); 152(33); 140(33);
139(33); 128(33); 127(37); 126(27);
102(22); 101(23); 85(149); 84(514);
77(29); 76(27); 71(1000); 55(46).
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 10 horas una solución de 10 g (0,03 mol) de
2-nitrobencilidenacetoacetato de
5-(oxotetrahidrofuran-2-ilmetil) y
3,5 g (0,03 mol) de 3-aminocrotonato de metilo en 30
ml de etanol abs. Se destiló a continuación el disolvente a presión
reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, tolueno:EtAcO, 1:1). De este modo, se aisló
el producto en forma de aceite, que cristalizó en éter
diisopropílico (5 ml), dando un sólido amarillo (p.f.
86-8ºC, éter diisopropílico) con un rendimiento del
68%.
Sobre una solución de 15 g (0,035 mol) de
3-metil éster
5-(5-oxotetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según A), en 35 ml de ácido acético, se añadió en
agitación 3,5 de CrO_{3}. Una vez concluida la adición, se
mantuvieron el reflujo y la agitación durante una hora adicional. A
continuación, se vertió la mezcla de reacción sobre 375 ml de
NH_{4}OH conc. con hielo y se dejó la mezcla toda la noche a 5ºC.
De este modo se obtuvo un sólido (p.f. 132-4ºC,
MeOH) con un rendimiento del 69%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{8} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 55,88 | 4,71 | 6,54 |
| Obs. | 59,04 | 4,84 | 6,59 |
Una mezcla de 15 g (0,036 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
y 130 g (0,108 mol) de clorocromato de piridinio adsorbido en
alúmina, se puso en suspensión en 360 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
mantuvo en agitación durante 8 horas. Se eliminó el sólido restante
por filtración y se lavó la solución orgánica con agua (3 x 300
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh. y se concentró a sequedad,
a presión reducida. Se obtuvo el producto en forma de un aceite, que
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del
72%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{7} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 60,86 | 5,35 | 6,76 |
| Obs. | 60,58 | 5,45 | 7,01 |
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 8 horas una solución de 15 g (0,05 mol) de
3-nitrobencilidenacetoacetato de
tetrahidrofuran-2-ilmetil y 8,7 g
(0,05 mol) de 3-aminocrotonato de
tetrahidrofuran-2-ilmetil en 50 ml
de etanol abs. Se enfrió la mezcla de reacción a -10ºC. Se obtuvo
un sólido amarillo (p.f. 122-3ºC, EtAcO) con un
rendimiento del 80%.
Una mezcla de 8 g (0,016 mol) de
3,5-di(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se describe en A) y 60 g (0,049 mol) de clorocromato
de piridinio adsorbido en alúmina, se puso en suspensión en 160 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente en
agitación durante 6 horas. Se separó el sólido restante por
filtración y se lavó el líquido con agua (3 x 200 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró a presión reducida. El
residuo obtenido en forma de un aceite, se transformó en
hidrocloruro disolviéndolo en etanol (10 ml) y a continuación,
añadiendo éter etílico (20 ml) saturado con HCl. El producto
precipitó en forma de un sólido blanco (p.f.
75-77ºC, EtOH) con un rendimiento del 67%.
| Análisis calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{8}\cdotHCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 57,64 | 5,61 | 5,38 |
| Obs. | 57,75 | 5,65 | 5,27 |
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 8 horas una solución de 20 g (0,07 mol) de
4-cloro-3-nitrobencilidenacetoacetato
de metilo y 13,06 g (0,07 mol) de 3-aminocrotonato
de tetrahidrofuran-2-ilmetil en 70
ml de etanol abs. La solución se concentró a continuación a
sequedad a presión reducida y el residuo se cristalizó en EtAcO. Se
obtuvo un sólido amarillo (p.f. 148-50ºC, EtAcO) con
un rendimiento del 85%.
Una mezcla de 9 g (0,020 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se describe en A) y 72 g (0,060 mol) de clorocromato
de piridinio adsorbido en alúmina, se pusieron a continuación en
suspensión en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, se mantuvo la mezcla a
temperatura ambiente en agitación durante 9 horas. Se filtró el
sólido restante y se lavó el filtrado con agua (3 x 200 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se aisló el producto en forma de aceite, que se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-hexano:EtAcO, 8:2) con un rendimiento del 69%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{21}ClN_{2}O_{7} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 56,19 | 4,72 | 6,24 |
| Obs. | 56,17 | 4,78 | 6,59 |
Se calentó a reflujo con agitación, en agitación,
durante 8 horas protegida de la luz una solución de 30 g
(0,115 mol) de 3-acetilaminobencilidenacetoacetato
de metilo y 21,27 g (0,115 mol) de
3-aminocrotonato de
tetrahidrofuran-2-ilmetil en 120 ml
de isopropanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se cristalizó el
residuo en acetato de etilo. Se obtuvo un sólido amarillo (p.f.
158-60ºC, MeOH) con un rendimiento del 76%.
Una mezcla de 12 g (0,03 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-acetilaminofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
según se indica en A), y 4,87 g (0,056 mol) de MnO_{2} en
suspensión en 60 ml de metilisobutilcetona se calentó a reflujo en
agitación durante 24 horas. Se filtró inmediatamente el sólido
restante y se concentró la solución a baja presión. El residuo
obtenido se disolvió en 250 ml de HCl acuoso al 5%, la solución
se extrajo con EtAcO (3x10 ml) y a continuación, se ajustó a 8 el
pH de la capa acuosa con K_{2}CO_{3} al 20%. A continuación se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml), se secaron
los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4} anh., se concentró a
presión reducida y se obtuvo un aceite amarillo, que se transformó
en hidrocloruro disolviéndolo en etanol (10 ml) y añadiendo éter
dietílico (20 ml) saturado con HCl. De este modo, se obtuvo un
sólido blanco (p.f. 196-8ºC, MeOH) con un
rendimiento del 59%.
\newpage
| Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{6}\cdotHCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 59,67 | 5,88 | 6,05 |
| Obs. | 59,56 | 6,12 | 5,92 |
Se calentó a reflujo en agitación, durante 8
horas en ausencia de luz, una solución de 15 g (0,07 mol) de
3-hidroxibencilidenacetoacetato de metilo y 12,62 g
(0,07 mol) de 3-aminocrotonato de
tetrahidrofuran-2-ilmetil en 70 ml
de etanol abs. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se cristalizó en acetato de EtAcO. De este modo, se obtuvo
un sólido amarillo (p.f. 170-2ºC, EtAcO) con un
rendimiento del 82%.
Una mezcla de 10 g (0,026 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-hidroxifenil)
1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico,
obtenido según se indicó en A) y 2,6 g (0,030 mol) de MnO_{2} en
50 ml de metilisobutilcetona, se calentaron a reflujo en agitación
durante 14 horas. Se eliminó el sólido restante por filtración y el
líquido se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo
obtenido se disolvió en 15 ml de HCl acuoso al 5%, la solución se
extrajo con EtAcO (3x10 ml) y a continuación, se ajustó el pH de
HCl acuoso al 15%, a continuación se lavó la solución con acetato de
etilo (10 ml), se ajustó el pH a 8 con K_{2}CO_{3} acuoso al
20%. Por último, se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (2x50
ml), se secaron los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4} anh.
y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo apareció
como un aceite amarillo que cristalizó en 2 ml de metanol y se
transformó en hidrocloruro por disolución en etanol (10 ml) y
adición de éter dietílico (20 ml) saturado con HCl. Se obtuvo un
sólido amarillo (p.f. 95-7ºC, MeOH) con un
rendimiento del 64%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{6}\cdotHCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 59,79 | 5,73 | 3,32 |
| Obs. | 59,64 | 5,66 | 3,23 |
Se calentó a reflujo con agitación, en ausencia
de luz, durante 10 horas una mezcla de 11 g (0,025 mol) de
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2,3-dimetoxifenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
y 92 g (0,076 mol) de clorocromato de piridinio absorbido en
alúmina, se puso en suspensión en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y la
mezcla total se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante
6 horas. Se eliminó el sólido restante por filtración y se lavó el
líquido con agua (3 x 300 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh.
y se concentró a sequedad, a presión reducida. Se obtuvo el
producto en forma de aceite, que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, n-hexano:EtAcO, 8:2) con un
rendimiento del 79%.
| Análisis calculado para C_{23}H_{27}NO_{7} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 64,32 | 6,34 | 3,26 |
| Obs. | 64,34 | 6,36 | 3,28 |
Los compuestos descritos en los ejemplos 22 a 30
se han obtenido como se describió anteriormente en la
bibliografía.
Sobre una solución a ebullición de 3 kg (8,7 mol)
de 3,5-dimetil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico
en 8,25 l de ácido acético, se añadieron en porciones en agitación
870 g (8,7 mol) de CrO_{3}. Cuando se terminó la adición, se
calentó a reflujo la mezcla de reacción en agitación durante una
hora adicional. Cuando la mezcla alcanzó la temperatura ambiente,
se vertió lentamente, en agitación, sobre 22,5 l de una mezcla de
NH_{4}OH acuoso al 25% y hielo (2:1) y el producto precipitó. Se
aisló el sólido por filtración, se lavó con agua hasta pH neutro y
se cristalizó (p.f. 99-101ºC, MeOH) con un
rendimiento del 83%.
Una solución de 500 g de
3,5-dimetil del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-dicarboxílico(1,5
mol) y 87,5 g de KOH (1,32 mol) en 5 l de metanol y 1,5 l de agua,
se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación, se eliminó el
disolvente a presión reducida y se disgregó el residuo restante con
1 l de agua. Se eliminó el sólido (la mayor parte material de
partida sin reaccionar) por filtración y el filtrado se trató, a
0ºC, lentamente y en agitación con 100 ml de HCL acuoso al 35% y la
mezcla se mantuvo en agitación durante una hora adicional, a
temperatura ambiente. Se formó un sólido, que se lavó con agua (250
ml) y etanol (250 ml), dando un sólido amarillento (p.f.
232-3ºC, etanol) con un rendimiento del 70%. Un
pequeño porcentaje (12%) del diácido correspondiente al ejemplo 32,
se aisló de las soluciones madre.
| Análisis calculado para C_{16}H_{14}N_{2}O_{5} | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 58,18 | 4,27 | 8,48 |
| Obs. | 58,30 | 4,49 | 8,62 |
Sobre una mezcla de 2,5 g (7,5 mmol) de
3-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico y 0,7 g
(3,8 mmol) de cloruro de cianurilo, en 20 m l de acetona anh. en
atmósfera de argón, se añadieron 1,1 ml de trietilamina. La mezcla
resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 7
horas. A continuación, se concentró la mezcla a sequedad a presión
reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel
de sílice, n-hexano:EtAcO 1:1) con un rendimiento
del 80%.
Sobre una mezcla de 0,169 (1,8 mmol) de
N-dimetilaminoetanol y 0,20 ml de trietilamina en 8
ml de CH_{2}Cl_{2} enfriado a 0ºC y en atmósfera de argón, se
añadió 0,5 g (1,5 mmol) de éster metílico del ácido
5-clorocarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)piridina-3-carboxílico
descrito en A), disuelto en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de
reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A
continuación, se lavó la mezcla con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad a presión reducida. Se
obtuvo el producto en forma de aceite, que se transformó en
dihidrobromuro por tratamiento con EtOH (10 ml) y HBr conc. (1
ml). Se obtuvo un sólido blanco (85-8ºC, EtOH) con
un rendimiento del 73%.
| Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{6}\cdotHBr | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 49,89 | 5,03 | 8,73 |
| Obs. | 49,62 | 5,47 | 9,02 |
Sobre una mezcla de 0,37 g (3,1 mmol) de
N-dietilaminoetanol y 0,29 g (2,86 mmol) de
trietilamina en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriada a 0ºC y en
atmósfera de nitrógeno, se añadió 1 g (2,86 mmol) de éster metílico
del ácido
5-clorocarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)piridina-3-carboxílico
descrito en A) del ejemplo 33, disuelto en 8 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas; a continuación, se lavó con agua (10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad, a presión reducida. Se
obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, EtAcO) y se transformó en
dihidrocloruro por tratamiento con EtOH (10 ml) y HCl conc. (1 ml).
Se obtuvo un sólido blanco (186-7ºC, EtOH) con un
rendimiento del 71%.
| Análisis calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O_{6}\cdot2HCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 52,68 | 5,83 | 8,38 |
| Obs. | 52,96 | 5,56 | 8,07 |
\newpage
Sobre una solución de 0,146 g (1,4 mmol) de
3-dimetilamino-1-propanol
y 0,13 g (1,29 mmol) de trietilamina en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2}, enfriada a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno, se
añadió 0,45 g (1,29 mmol) de éster metílico del ácido
5-clorocarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)piridina-3-carboxílico,
obtenido como se describió en A) del ejemplo 33, disuelto en 5 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas; a continuación, se lavó con agua (10 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad, a presión
reducida. Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, acetona) y se
transformó en dihidrocloruro por tratamiento con EtOH (10 ml) y HCl
conc. (1 ml). Se obtuvo un sólido blanco (164-6ºC,
EtOH) con un rendimiento del 75%.
| Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{6}\cdot2HCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 51,73 | 5,59 | 8,62 |
| Obs. | 51,50 | 5,82 | 8,43 |
Sobre una solución de 0,21 g (1,57 mmol) de
N-(2-hidroxietil)-4-morfolina
y 0,15 g de trietilamina en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriada a
0ºC y en atmósfera de argón, se añadió 0,5 g (1,43 mmol) de éster
metílico del ácido
5-clorocarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)piridina-3-carboxílico,
obtenido como se describió en A) del ejemplo 33, disuelto en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas; a continuación, se lavó con agua (10
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad, a
presión reducida. Se obtuvo el producto en forma de aceite, que se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtAcO) y se
transformó en dihidrocloruro por tratamiento con EtOH (10 ml) y HCl
conc. (1 ml). Se obtuvo un sólido blanco (p.f.
96-8ºC, EtOH) con un rendimiento del 51%.
| Análisis calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O_{7}\cdot2HCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 51,25 | 5,28 | 8,16 |
| Obs. | 51,48 | 5,11 | 8,00 |
Una mezcla de 0,34 g (0,86 mmol) de éster
metílico del ácido
5-clorocarbonil-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)piridina-3-carboxílico,
obtenido como se describió en A) del ejemplo 33, 0,22 g (0,95
mmol) de
1,3-dimorfolin-4-il-propan-2-ol
y 96 mg (0,86 mmol) de trietilamina, se agitaron a temperatura
ambiente durante 12 horas. A continuación, se lavó la mezcla con
agua (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
sequedad, a presión reducida. Se obtuvo el producto en forma de
aceite, que se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, EtAcO) y se transformó en trihidrocloruro por tratamiento
con EtOH (10 ml) y HCl conc. (1 ml). Se obtuvo un sólido blanco
(p.f. 187-92ºC, EtOH) con un rendimiento del
24%.
| Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{4}O_{8}\cdot3HCl | |||
| %C | %H | %N | |
| Calc. | 49,83 | 5,74 | 8,61 |
| Obs. | 49,48 | 5,61 | 8,95 |
Se sometieron a pruebas farmacológicas los
compuestos más activos de fórmula (I) de la presente invención para
poner en evidencia sus efectos cardioprotectores in vitro e
in vivo, así como sus propiedades hemodinámicas y su
toxicidad.
Los procedimientos utilizados fueron los
siguientes:
Se obtuvieron miocitos ventriculares aislados de
cerdo de Guinea siguiendo el procedimiento descrito por Powell et
al. (J. Physiol. 1980, 102: 131) modificados por Levy
et al. (J. Physiol. 1990, 425:9P).
La hipercontractura y muerte celular se
obtuvieron ambas por incubación en atmósfera de N_{2} o por
incubación con voratridina que provocó cambios importantes en la
homeostasis iónica de los cardiomiocitos (Hiroko Hashizume et
al., European Journal of Pharmacology, 1974, 271:
1-8).
Los resultados expresados en porcentaje de
células protegidas de la hipercontractura, es decir, que mantienen
su morfología de forma de varilla con respecto a las células
tratadas con vehículo se dan en las tablas I y II a
continuación.
Con el fin de confirmar la cardioprotección, se
hicieron pruebas de actividad de uno de los compuestos más
interesantes (ejemplo 31 según la invención) sobre el potencial de
acción (AP) de los cardiomiocitos ventriculares del cerdo de Guinea
en presencia de veratridina o en condiciones anóxicas. Se midieron
los transcursos de tiempo en el potencial de acción (AP) de los
cardiomiocitos ventriculares del cerdo de Guinea tratados con
veratridina o convertidos en anóxicos por incubación en atmósfera
de N_{2} (técnica de las pinzas de parche) en ausencia y
presencia del compuesto del ejemplo 31 según la invención. Este
compuesto no influye significativamente en la potencial acción
normal pero impide (100 a 300 nM) la prolongación de la duración
del potencial de acción de los cardiomiocitos provocada por la
veratridina. En condiciones anóxicas, existe una reducción de la
duración del potencial de acción de los cardiomiocitos relacionada
principalmente con una activación de K+-ATP dependiente de la
corriente. Este efecto está inhibido en función de la dosis y de
forma acusada por el compuesto del ejemplo 31 según la invención
(100 a 300 nM).
| Porcentaje de células protegidas de hipercontractura obtenidas por incubación en atmósfera de N_{2} | |
| Compuestos (30 nM) según los ejemplos: | % Protección |
| 12 | 80 |
| 22 | 63 |
| 23 | 50 |
| 24 | 60 |
| 25 | 50 |
| 31 | 58 |
| Porcentaje de células protegidas de hipercontractura obtenidas por incubación con veratridina | |
| Compuestos (1 \muM) según los ejemplos: | % Protección |
| 12 | 57 |
| 22 | 37,5 |
| 23 | 41,3 |
| 24 | 37,5 |
| 25 | 34 |
| 31 | 64 |
La muerte cardíaca y las arritmias fueron
provocadas por oclusión coronaria y el procedimiento de reperfusión
en ratas anestesiadas según el procedimiento de Seyle et
al., (Angiology, 1960, 11, 398-407)
modificada por Krzeminski T. ("proceedings of 7^{th} Freiburg
Focus of Biomeasurement", Estrasburgo, 16-19
Sept. 1991) Cardiovascular and Respiratory in vivo Studies,
Biomesstechnik, Verlag March GmbH. Alemania) y según las
convenciones LAMBETH (Walker M.J. A. et al., Cardiovasc. Re.,
1988, 22, 447-455).
Los productos se han administrado por vía oral
(un día y una hora antes del experimento). La tabla III a
continuación presenta los resultados obtenidos. Éstos se dan en
porcentaje de protección frente a la mortalidad y las arritmias
(fibrilaciones vetriculares).
| Efecto protector in vivo | ||
| Compuesto (2x20 mg/kg) | % protección frente a la | % de protección frente a |
| Según el ejemplo nº: | muerte | fibrilaciones ventriculares |
| 12 | 100 | 100 |
| 22 | 100 | 50 |
| 23 | 100 | 75 |
| 24 | 100 | 37,5 |
| 25 | 100 | 50 |
| 31 | 85,7 | 73,4 |
\newpage
Se han probado los compuestos más activos según
la invención con el fin analizar su actividad hemodinámica.
En la administración intravenosa de diferentes
dosis en la rata anestesiada (30, 100, 300 y 1.000 mg/kg) de los
compuestos mencionados no influyen significativamente los
siguientes parámetros: presión sanguínea arterial sistólica,
diastólica y media, frecuencia cardíaca, periodo de rechazo,
presión sistólica ventricular izquierda, presión diastólica final
ventricular izquierda, dP/dT_{máx} y dP/dT_{\text{mín}}, índice
de contractabilidad y periodo de relajación.
Los compuestos más activos según la invención
presentan una toxicidad baja por vía oral con LD50 mayor de 2.000
mg/kg en la rata.
Los compuestos de piridilo de fórmula (I) según
la invención son capaces de proteger los cardiomiocitos frente a
los daños provocados por modificaciones iónicas (responsables de la
mayoría de las patologías cardíacas) y de esta forma, son capaces de
proteger los animales tratados (ratas) frente a la muerte en
relación con la disfunción cardíaca y la arritmia. Por
consiguiente, son agentes potencialmente cardioprotectores en
diferentes enfermedades cardíacas humanas (por ejemplo
cardiomiopatías, infarto de miocardio, angina de pecho,
insuficiencias cardíacas, vasoespasmo coronario, valvulopatía,
etc.). Además, presentan una baja toxicidad por vía oral y en dosis
terapéuticas no presentan una actividad hemodinámica
perjudicial.
Claims (8)
1. Compuestos de piridilo de fórmula general (I),
en la que
- X representa H, NO_{2}, OH, CN, F, Br, Cl,
CF_{3}, -NH-CO-CH_{3},
2,3-Cl_{2}, 2,3-(OCH_{3})_{2},
4-Cl-3-NO_{2} y
2-[CH=CH-COO-C(CH_{3})_{3}]
y el ciclo fusionado 2,3-oxadiazol
[2.3-(=N-O-N=)];
- Y representa un grupo alcoxicarbonilo
R^{2}OOC-, en el que R^{2} puede ser H, un grupo alquilo
C1-C4, 2-metoxietilo,
2-tetrahidrofurfurilo o
5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinan-2-il;
- R representa H, un grupo alquilo
C1-C4 o, alternativamente, los grupos siguientes:
2-metoxietilo,
2-(bencil-metilamino)etilo,
2-tetrahidrofurfurilo,
5-oxotetrahidrofururilo,
3-[(4,4-difenil)-1-piperidinil]propilo,
(R)-1-bencil-3-piperidinilo,
2-(N-bencil-(N-fenilamino)-etilo,
(S)-1-bencil-3-pirrolidinilo,
2-[(4-difenilmetil)-1-piperaciniletilo,
3-fenil-2-propenilo,
2-(N-morfolino)etilo o
1,3-di(N-morfalino)isopropilo;
- R' representa CH_{3}, CN o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2},
así como los correspondiente isómeros ópticos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
2. Los siguientes compuestos de fórmula (I),
según la reivindicación 1:
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2,3-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-fluorofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-acetilaminofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
(hidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piridina-3,5-dicarboxílico
(hidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-fenil-piridina-3,5-dicarboxílico
3,5-di(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-cianofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3,5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
4-(3-bromofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(3-trifluorometilfenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-clorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-trifluorometilfenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2,3-dimetoxifenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(3-clorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(5-oxotetrahidrofuran-2-ilmetil)
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
(S)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
(R)-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) éster
del ácido
4-(2-bromofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-isopropil éster
5-(2-metoxietil) éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster
5-isobutil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
éster dimetílico del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
éster dietílico del ácido
4-[2-(-tert-butoxicarbonilvinil)-fenil]-2,6-dimetil
piridina-3,5- dicarboxílico
3-metil éster
5-(N-metilbencilamino)etil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
4-(2,3-diclorofenil)-2,6-dimetil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxílico
3-etil éster
5-metil éster del ácido
2-(2-aminoetoxi)metil-4-(2-clorofinil)6-metil
piridina-3,5-dicarboxílico
3-(2-metoxietil) éster
5-(3-fenil)propen-2-il
éster del ácido
2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
3-(2-dimetilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrobromuro)
3-(2-dietilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
éster dimetílico del ácido
2,6-dimetil-4-fenilpiridina-3,5-dicarboxílico
3-(3-dimetilaminopropil)
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-metil éster
5-(N-morfolino)etil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-metil éster
5-[1,3-di(N-morfolino)isopropil] éster
del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxílico
(trihidrocloruro)
3. Compuestos de piridilo con las siguientes
denominaciones:
3-(2-dietilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrobromuro)
3-(2-dietilaminoetil) éster
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
3-(3-dimetilaminopropil)
5-metil éster del ácido
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)
piridina-3,5-dicarboxílico
(dihidrocloruro)
\newpage
4. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1, por oxidación de una
1,4-dihidropiridina de fórmula (II)
en la que X, Y, R y R' son tal como se definieron
en la reivindicación
1.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que una 1,4-dihidropiridina (II) es oxidada por un
oxidante seleccionado de entre oxígeno, NaNO_{2}/AcOH,
NaNO_{2}/HCl, HNO_{3}, Fe(NO_{3})_{3},
Cu(NO_{3})_{2}, Br_{2} + NaOAc, CrO_{3},
azufre, KMnO_{4}, cloranilo u O-cloranilo,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ), Pd/C, clorocromato de piridinio adsorbido en alúmina
(PCC/Al_{2}O_{3}), dicromato de piridinio, MnO_{2}.
6. Compuestos de piridilo según la reivindicación
1 o la reivindicación 3, para su utilización como agentes
cardioprotectores.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen por
lo menos un compuesto de piridilo según la reivindicación 1 o la
reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la cantidad de compuesto de fórmula
(I) es adecuada para producir dosis administradas entre 0,01 y
20 mg/kg.
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