CN112457242B - 一种拉西地平杂质b的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及制药技术领域，具体公开了一种拉西地平杂质B的制备方法。包括以下步骤：步骤1），将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液；步骤2），以1.0~3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250~350rpm，0~50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1：1~3；步骤3），将拉西地平杂质B溶液先用弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B。本申请具有反应时间很短、制备过程简单，可以适用于工业生产的特点，本申请制备的拉西地平杂质B的纯度较高且性状良好的优点。

Description

一种拉西地平杂质B的制备方法

技术领域

本申请涉及制药技术领域，更具体地说，它涉及一种拉西地平杂质B的制备方法。

背景技术

拉西地平是一种亲脂性二氢吡啶类钙拮抗剂，常用于治疗高血压和动脉粥样硬化，并且有较好的抗氧化性和血管选择性，目前，拉西地平以片剂的形式在世界各地出售，是一种有效的、耐受性好的药物，但是，该药物在生产过程中，会产生多种拉西地平杂质，在《欧洲药典》记录为拉西地平杂质A，拉西地平杂质B，拉西地平杂质C，在药物控制检测标准中，需要对杂质A和杂质B进行单独对照测试，用于分析鉴定拉西地平的药物质量。

其中杂质B的制备，通常是多种杂质同时存在的，很难获取到单一的杂质B，转换率低，相关技术中，有通过有机光敏剂曙红Y的四正丁基铵盐、碳酸钾进行制备的，通入空气且在可见光照射下，室温下需要12小时左右才可以转化为相应的芳构化产物，此种方法采用非金属作催化剂，以氧气为氧化剂，虽然转化率高，但是反应速率慢，并且需要硅胶柱来分离纯化特殊的催化剂，在实际的工业生产中有一定的局限性，还有利用镍单质为催化剂制备，将拉西地平溶解于酸性水溶液中，以镍单质为催化剂，在氧气的氧化作用下，室温下6小时左右才可得到拉西地平杂质B，此种方法转化率高，副产物少，但是催化剂价格昂贵，难以适用于工业生产。

因此，针对上述相关技术，发明人认为，制备拉西地平杂质B成本高、反应速度慢，有待进一步改善。

发明内容

为了简单高效地制备拉西地平杂质B，本申请提供一种拉西地平杂质的制备方法。

本申请提供的一种拉西地平杂质B的制备方法采用如下的技术方案：

一种拉西地平杂质的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液；

步骤2)，以1.0～3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250～350rpm，0～50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1：1～3；

步骤3)，将拉西地平杂质B溶液先用质量弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B。

通过采用上述技术方案，采用DDQ作为拉西地平的氧化剂，诱导拉西地平的二氢吡啶环发生氧化反应，二氢吡啶环上的两个氢离子向DDQ转移后生成吡啶环，即拉西地平杂质B，从而达到脱氢的效果，使得氧化反应在室温下即可发生，同时反应时间非常短，通过DDQ氧化得到的产物杂质少、纯度高，因此，DDQ作为氧化剂获得制备效率高且产物纯度高的效果。

由于步骤2)中采用缓慢滴加DDQ和快速搅拌溶液的方法，使得制备时不易因DDQ的滴加速度过快而产生副产物，不易因搅拌速度慢而不能充分氧化，通过控制搅拌时长，使得反应物完全反应的同时又不会浪费时间，因此，获得纯度高的拉西地平杂质B溶液且用时短的效果。

步骤3)中采用pH9～11的碱溶液，使得拉西地平杂质B溶液被脱色，将沉闷的深黄色脱色成亮黄色，又不易因浓度过高使拉西地平杂质B游离在水相中而使目标产物的收率降低，获得视觉效果较好且收率较高的拉西地平杂质B的效果。

优选的，所述步骤1)中每1g所述拉西地平添加3～15mL溶剂。

优选的，所述步骤1)中的溶剂为二氯甲烷，每1g所述拉西地平添加8～10mL二氯甲烷。

通过采取上述技术方案，由于采用二氯甲烷作为拉西地平的溶剂，使得拉西地平更充分地溶解，使得更多的拉西地平参与氧化反应，从而使得生成更多的拉西地平杂质B，从而提高了拉西地平的转换率。

优选的，所述步骤1)中超声溶解1～3min。

通过采用上述技术方案，通过采用超声溶解，使得拉西地平在二氯甲烷中溶解速度更快且更均匀，加快制备拉西地平杂质B的速度，在较短的时间制备拉西地平杂质B。

优选的，所述步骤2)中以1.8～2.2g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌11～12分钟。

通过采用上述技术方案，由于采用1.8～2.2g/min的速度滴加DDQ，配合搅拌速度250～350rpm，采用慢加快搅的方式使得氧化反应更充分，得到纯度更高的拉西地平杂质，搅拌时间进一步变为11～12分钟，使得反应充分的同时时间进一步减少，因此，获得纯度更高且制备时间更短的制备拉西地平杂质B方法的效果。

优选的，所述步骤3)中的弱碱水溶液为质量浓度5％～30％的碳酸氢钠水溶液，每1g所述拉西地平使用3～30mL饱和氯化钠水溶液。

优选的，所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度为9～14％。

通过采用上述技术方案，由于采用质量浓度为9～14％的碳酸氢钠水溶液，使得拉西地平杂质B溶液的脱色效果更好的同时减少了脱色的成本，因此，获得成本较低且视觉效果更好的目标产物的效果。

优选的，将所述步骤3)中的拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后以15～25mL/min的速度缓慢加入水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体，烘干后得到纯度更高的拉西地平杂质B，每1g所述拉西地平使用1.5～2mL无水乙醇，每1g所述拉西地平使用1.5～4mL水。

通过采取上述技术方案，通过用无水乙醇-水体系作为拉西地平杂质B的析晶体系，且无水乙醇和水以特定比例调配，使得拉西地平杂质B更好地析出形成晶体，使得拉西地平杂质B得以被提纯，从而获得纯度更高且性状较好的拉西地平杂质B。

优选的，所述无水乙醇与水的比例为1:1。

通过采用上述技术方案，通过无水乙醇与水等体积，使得制备时不易因水量过多导致目标产物的形状变差，也不易因水量过少导致目标产物的收率不高，从而使得在这样的乙醇-水体系下析出收率高且性状较好的目标产物。

优选的，所述拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后的加水速度为18～22mL/min，将所述拉西地平杂质B加入无水乙醇中超声溶解1～3min。

通过采用上述技术方案，由于加水的速度控制为18～22mL/min，使得析出产物的性状较好且纯度较高，由于采用超声溶解，使得拉西地平杂质B粗品在水中快速且均匀地溶解，进一步加快制备拉西地平杂质的速度，获得制备时间更短的拉西地平杂质。

综上所述，本申请具有以下有益效果：

1、本申请优先采用DDQ作为拉西地平的氧化剂，使得氧化反应在室温下即可发生，同时反应时间非常短，通过DDQ氧化得到的产物杂质少、纯度高，DDQ作为氧化剂获得制备效率高且产物纯度高的效果。

2、本申请优先采用慢加快搅的方式，使得氧化反应更充分，得到纯度更高的拉西地平杂质，控制搅拌时间，使得反应充分的同时时间进一步减少，获得纯度更高且制备时间更短的制备拉西地平杂质方法的效果。

3、本申请优先采用无水乙醇与水等体积，使得制备时不易因水量过多导致目标产物的形状变差，也不易因水量过少导致目标产物的收率不高，从而使得在这样的乙醇-水体系下析出收率高且性状较好的目标产物。

附图说明

图1是本申请中实施例4和对比例1-5制备得到的拉西地平杂质B溶液的高效液相色谱图。

图2是本申请中实施例4制备得到的拉西地平杂质B的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。

实施例和比较例的各原料的来源如表1所示：

表1

实施例1

本实施例公开一种拉西地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，称取拉西地平2g于茄形瓶中，加入30mL二氯甲烷用玻璃棒搅拌至溶解，获得预备溶液；

步骤2)，以1.0g/min的速度向茄形瓶中加入3gDDQ，向预备溶液中缓慢加入DDQ，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度250rpm，室温下搅拌10分钟后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液；

步骤3)，向装有拉西地平杂质B溶液的茄形瓶中加入60mL的5％的碳酸氢钠水溶液，冲洗拉西地平杂质B溶液，再加入60mL饱和氯化钠水溶液冲洗，然后通过放置在旋转蒸发仪中旋干，得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B粗品；

实施例2

本实施例公开一种拉西地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，称取拉西地平10g于茄形瓶中，加入50mL丙酮用玻璃棒搅拌至溶解，获得预备溶液；

步骤2)，以1.8g/min的速度向茄形瓶中加入6gDDQ，向预备溶液中缓慢加入DDQ，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度300rpm，20℃下搅拌12分钟后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液；

步骤3)，向装有拉西地平杂质B溶液的茄形瓶中加入100mL的15％的碳酸氢钠水溶液，冲洗拉西地平杂质B溶液，再加入100mL饱和氯化钠水溶液冲洗，然后通过放置在旋转蒸发仪中旋干，得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B粗品；

步骤4)，向装有拉西地平杂质B粗品的茄形瓶中加20mL无水乙醇超声溶解1min，以18mL/min的速度缓慢加入40mL水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体并在真空干燥机中烘干，得到拉西地平杂质B。

实施例3

本实施例公开一种拉西地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，称取拉西地平20g于茄形瓶中，加入60mL二氯甲烷，超声溶解1分钟，获得预备溶液；

步骤2)，以2.2g/min的速度向茄形瓶中加入30gDDQ，向预备溶液中缓慢加入DDQ，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度350rpm，50℃下搅拌13分钟后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液；

步骤3)，向装有拉西地平杂质B溶液的茄形瓶中加入80mL的20％的碳酸氢钠水溶液，冲洗拉西地平杂质B溶液，再加入80mL饱和氯化钠水溶液冲洗，然后通过放置在旋转蒸发仪中旋干，得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B粗品；

步骤4)，向装有拉西地平杂质B粗品的茄形瓶中加30mL无水乙醇超声溶解3min，以22mL/min的速度缓慢加入60mL水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体并在真空干燥机中烘干，得到拉西地平杂质B。

实施例4

本实施例公开一种拉西地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，称取拉西地平40g于茄形瓶中，加入160mL二氯甲烷声溶解3分钟，获得预备溶液；

步骤2)，以2.2g/min的速度向茄形瓶中加入20gDDQ，向预备溶液中缓慢加入DDQ，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度300rpm，0℃下搅拌15分钟后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液；

步骤3)，向装有拉西地平杂质B溶液的茄形瓶中加入120mL的30％的碳酸氢钠水溶液，冲洗拉西地平杂质B溶液，再加入120mL饱和氯化钠水溶液冲洗，然后通过放置在旋转蒸发仪中旋干，得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B粗品；

步骤4)，向装有拉西地平杂质B粗品的茄形瓶中加70mL无水乙醇溶解，以25mL/min的速度缓慢加入120mL水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体并在真空干燥机中烘干，得到拉西地平杂质B。

实施例5

本实施例公开一种拉西地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)，称取拉西地平60g于茄形瓶中，加入200mL二氯甲烷，声溶解2分钟，获得预备溶液；

步骤2)，以2.0g/min的速度向茄形瓶中加入36gDDQ，向预备溶液中缓慢加入DDQ，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度300rpm，室温下搅拌12.5分钟后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液；

步骤3)，向装有拉西地平杂质B溶液的茄形瓶中加入200mL的17％的碳酸氢钠水溶液，冲洗拉西地平杂质B溶液，再加入200mL饱和氯化钠水溶液冲洗，然后通过放置在旋转蒸发仪中旋干，得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B粗品；

步骤4)，向装有拉西地平杂质B粗品的茄形瓶中加120mL无水乙醇超声溶解2min，以20mL/min的速度缓慢加入240mL水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体并在真空干燥机中烘干，得到拉西地平杂质B。

实施例6

与实施例5的区别在于：

步骤3)中使用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液。

步骤4)中加4mL无水乙醇溶解，以15mL/min的速度缓慢加入4mL水。

水的用量为120mL。

实施例7

与实施例6的区别在于：

步骤3)中使用质量浓度为1％的氢氧化钠水溶液。

实施例8

与实施例6的区别在于：

步骤3)中使用质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液。

对比例1

将拉西地平40g加入茄形瓶中，加冰醋酸320mL，室温下搅拌溶解，将碘化钠1.32g、过氧化氢3.6g依次加入茄形瓶中，反应液由澄清透明迅速变为黑红色，室温下反应10分钟，获得拉西地平杂质B溶液。

对比例2

将拉西地平40g加入茄形瓶中，加二氯甲烷320mL，室温下搅拌溶解，将亚硝酸钠0.6g、二氧化硅6.1g依次加入茄形瓶中，随后再将浓硫酸6.3g加入，反应液逐渐变黄，室温下搅拌10分钟，获得拉西地平杂质B溶液。

对比例3

将拉西地平40g加入茄形瓶中，加二氯甲烷320mL，室温下搅拌溶解，将高锰酸钾20.8g缓慢加入茄形瓶中，溶液由澄清迅速变为黑紫色，室温下反应4小时，获得拉西地平杂质B溶液。

对比例4

将拉西地平40g加入茄形瓶中，依次加入冰醋酸和水各320mL，室温下搅拌溶解，随后将六水合三氯化铁36.5g缓慢加入茄形瓶中，溶液由澄清迅速变为橙黄色，室温下反应4小时，获得拉西地平杂质B溶液。

对比例5

将拉西地平40g加入茄形瓶中，加乙腈320mL，室温下搅拌溶解，随后将碘单质33.5g缓慢加入茄形瓶中，溶液由澄清迅速变为黑黄色。室温下反应10分钟，获得拉西地平杂质B溶液。

实验1

取各实施例和对比例制备的拉西地平杂质B溶液100μL，用1mL甲醇稀释，使用的色谱柱为Inertsil ODS-SP分析柱，4.6 x 250mm x 5μm，流动相A为甲醇，B为超纯水，流动相A的比例为60％甲醇，测试时间为0-40min，检测波长为239nm，最终结果用峰面积比表示，详细数据见表2所示。

表2

	反应时间/min	峰面积比/％
			实施例1	10	97.90
实施例2	10	99.93
			实施例3	10	99.94
实施例4	10	99.95
			实施例5	10	99.95
实施例6	10	99.94
			实施例7	10	99.95
实施例8	10	99.96
			对比例1	10	43
对比例2	10	0
			对比例3	240	6
对比例4	240	4
			对比例5	10	21

通过表2中实施例4与实施例1的数据相比，峰面积比变大，说明拉西地平杂质B溶液经过无水乙醇-水处理后纯度更高，说明无水乙醇-水体系可作为拉西地平杂质B的提纯体系，使得拉西地平杂质B纯度更高。

通过表2中实施例4与对比例1的数据相比，反应时间相同，但峰面积大幅度提升且基本达到100％，说明DDQ氧化体系获得了单一的杂质，通过附图1可以看出该杂质的RT＝23.8即拉西地平杂质B，因此，通过DDQ氧化体系获得的产物单一，纯度高，更方便提纯，从而使得DDQ氧化体系制备拉西地平杂质B更适于工业生产。

通过表2中实施例4与对比例2的数据相比，反应时间相同，但对比例2中峰面积比为0％，说明浓硫酸氧化体系中没有获得拉西地平杂质B，根据附图1中可以看出，浓硫酸氧化体系生成了多个的杂质，而DDQ氧化体系峰面积大幅度提升且基本达到100％，说明DDQ氧化体系获得了单一的杂质，因此，通过DDQ氧化体系获得的产物单一，纯度高，更方便提纯，从而使得DDQ氧化体系制备拉西地平杂质B更适于工业生产。

通过表2中实施例4与对比例3的数据相比，反应时间大幅度减小，峰面积比接近100％，说明DDQ氧化体系更容易反应且获得的物质单一，附图1可以看出该杂质的RT＝23.8即拉西地平杂质B，因此相比之下通过DDQ氧化体系获得的产物单一，纯度高，更方便提纯，而且用时较短，从而使得DDQ氧化体系制备拉西地平杂质B更适于工业生产。

通过表2中实施例4与对比例4的数据相比，反应时间大大降低，峰面积比接近100％，说明DDQ氧化体系更容易反应且获得的物质单一，因此相比之下通过DDQ氧化体系获得的产物单一，纯度高，更方便提纯，而且用时较短，从而使得DDQ氧化体系制备拉西地平杂质B更适于工业生产。

通过表2中实施例4与对比例5的数据相比，反应时间相同，但实施例4的峰面积比接近100％，说明DDQ氧化体系获得了单一的杂质，因此，通过DDQ氧化体系获得的产物单一，纯度高，更方便提纯，从而使得DDQ氧化体系制备拉西地平杂质B更适于工业生产。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1），将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液，所述溶剂为除丁酮的酮类溶剂或除四氯化碳的卤素溶剂；

步骤2），以1.0~3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250~350rpm，0~50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1：1~3；

步骤3），将拉西地平杂质B溶液先用pH为9~11的弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B；

所述拉西地平杂质B的结构式为

。

2.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：

所述步骤1）中每1g所述拉西地平添加3~15mL溶剂。

3.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：

所述步骤1）中的溶剂为二氯甲烷，每1g所述拉西地平添加8~10mL二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中将拉西地平加入溶剂中超声溶解1~3min。

5.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：

所述步骤2）中预备溶液中加入DDQ的速度为1.8~2.2g/min，搅拌11~12分钟。

6.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中的弱碱水溶液为质量浓度5%~30%的碳酸氢钠水溶液，每1g所述拉西地平使用3~30mL饱和氯化钠水溶液。

7.根据权利要求6所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度为9~14%。

8.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：

将所述步骤3）中的拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后以15~25mL/min的速度缓慢加入水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体，烘干后得到纯度更高的拉西地平杂质B；

每1g所述拉西地平使用1.5~2mL无水乙醇，每1g所述拉西地平使用1.5~4mL水。

9.根据权利要求8所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述无水乙醇与水的体积比为1：1。

10.根据权利要求8所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后的加水速度为18~22mL/min。

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