CN108912094B - 一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用 - Google Patents

一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐
Figure DDA0001709227370000011
其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或CH3。体外DPP‑4酶抑制试验中所列化合物对DPP‑4抑制活性介于Sitagliptin和omarigliptin之间。本发明所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物为新结构类型的DPP‑4抑制剂，其在药理毒理学、药代动力学上的特点值得做出更加深入的研究，以期获得可以作为治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物。

Description

一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致残疾或死亡的严重威胁人类健康的疾病。传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)，等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。
二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-4)是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-4对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-1作为DPP-4的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-4迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-4耐受的GLP-1类似物和开发DPP-4抑制剂。
DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP(糖依赖性胰岛素释放肽，glucose-dependent insulinotropic peptide)的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市。目前，不同结构的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个重要方向结构新颖、强效的DPP-4抑制剂化合物的开发对糖尿病的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种新结构类型的化合物，具体为如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，
Figure BDA0001709227360000021
其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或CH3。
所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物优选为：
Figure BDA0001709227360000022
Figure BDA0001709227360000031
Figure BDA0001709227360000041
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物的合成方法，其合成路线为：
Figure BDA0001709227360000042
其具体合成步骤为：
1)8-溴-喹啉-4-甲醛(化合物1)与4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物2)在吡啶、冰醋酸存在下，在合适的溶剂中发生羟醛缩合反应生成(Z)-2-((8-溴-喹啉-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物3)；
2)化合物3与(Z)-3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯发生缩合反应，生成4-(8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物4)；
3)化合物4在二氯甲烷，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)存在的条件下生成4-((8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物5)；
4)在无机碱存在下，化合物5与相应的硼酸发生反应生成对应的产物。
进一步地，所述步骤1)中的溶剂可以是IPA(异丙醇)，环己烷，苯，甲苯，二甲苯等及其混合物，优选异丙醇。
进一步地，所述步骤4)中的无机碱可以是碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾，优选碳酸钠。
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备人DPP-4抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如式Ⅰ所示的喹啉衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。
具体实施方式
实施例1：4-(8-(萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000061
1、(Z)-2-((8-溴-喹啉-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000062
在配备有磁力搅拌器的150mL圆底烧瓶中放入8-溴-喹啉-4-甲醛(化合物1)(8.50g，36.00mmol)，4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物2)(5.70g，36.03mmol)，异丙醇(21.1mL)，哌啶(2.2mL)和冰醋酸(1.2mL)。将反应混合物在室温下于氮气环境中搅拌12小时。减压除去溶剂。剩余物用二氯甲烷(13.88mL)溶解并用饱和NaHCO3(3*30mL)溶液洗涤，用无水MgSO4干燥后，过滤除去MgSO4，减压浓缩溶剂后，快速柱色谱分离，得到类白色固体(Z)-2-((8-溴-喹啉-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物3)，12.05g，产率89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(d,6H),1.26(t,3H),3.16(m,1H),4.19(q,2H),6.66(d,1H),7.21-7.29(m,2H),8.23(s,1H),8.37(dd,1H),8.90(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:14.68,17.91,36.61,61.45,117.34,119.79,125.34,126.33,126.81,131.04,137.35,138.5,138.51,148.6,150.13,167.31,207.34.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:377[M+H].
2、4-(8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000071
向配备有磁力搅拌器和冷凝器的2L圆底烧瓶中加入化合物3(12.05g，32.04mmol)，(Z)-3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(5.38g，34.21mmol)和无水乙醇(28.5mL)。将反应混合物加热回流并在氮气环境中搅拌8.5小时。蒸馏溶剂直到锅温达到170℃。然后将反应混合物在170～173℃下搅拌2小时然后冷却至60℃。加入己烷(36.1mL)。将所得溶液逐渐降至室温并搅拌0.5小时，过滤，己烷(3*20mL)洗涤并在室温下抽吸干燥12小时后，得到黄色固体4-(8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物4)，10.57g，产率64％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.18(m,18H),2.38(m,2H),4.01(q,4H),4.78(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.94(dd,1H),8.34(dd,1H),8.88(d,1H),9.56(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:14.68,21.57,29.05,34.84,61.45,93.37,118.8,121.58,126.48,126.64,136.27,137.51,139.71,149.3,150.78,160,168.78.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:516[M+H].
3、4-((8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000072
在配备有机械搅拌器和冷凝器的3L圆底烧瓶中放置化合物4(10.57g，20.51mmol)，二氯甲烷(1.7lmL)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(4.69g，20.64mmol)，然后将反应在室温下搅拌1小时，反应完成后，将反应混合物通过硅胶垫(11.85g)过滤，用二氯甲烷(3*35mL)洗涤，滤液减压浓缩至干，将所得固体45℃下真空干燥两小时，得到亮黄色固体4-((8-溴-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(化合物5)，9.69g，产率92％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(m,18H),3.44(m,2H),4.21(q,4H),7.29(t,1H),7.70(d,1H),7.78(dd,1H),8.37(dd,1H),9.21(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:14.68,20.68,32.06,61.22,117.6,122.31,123.24,125.9,126.76,133.25,134.2,142.9,144.65,148.76,149.99,163.18,168.24.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:514[M+H].
4、4-(8-(萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000081
将萘-2-硼酸(19.60mmol)，化合物5(9.69g，18.87mmol)，Na2CO3(6.23g，58.8mmol)，DME(31.75mL)和H2O(7.83mL)加入到100mL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.73g，2.35mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-(8-(萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，9.31g，产率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(m,18H),3.40-3.44(m,3H),4.24(q,4H),7.38-7.64(m,7H),7.76(dd,1H),7.99-8.09(m,3H),9.03(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:10.34,14.68,20.68,28.9,32.06,61.22,121.18,124.1,124.47,124.83,125.21,126.11,126.64,127.55,127.59,129.26,129.29,129.46,131.62,134.11,134.44,134.99,136.23,138.41,144.37,144.77,145.97,154.26,160.33,162.65,168.17,168.24.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:561[M+H]。
实施例2：4-(8-(4-甲基-萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000091
将4-甲基-萘-2-硼酸(19.60mmol)，化合物5(9.69g，18.87mmol)，Na2CO3(6.23g，58.8mmol)，DME(31.75mL)和H2O(7.83mL)加入到100mL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.73g，2.35mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-(8-(4-甲基-萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，8.57g，产率79％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:575[M+H]。
实施例3：4-(8-(4,5二甲基-萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成
Figure BDA0001709227360000092
将4,5二甲基-萘-2-硼酸(19.60mmol)，化合物5(9.69g，18.87mmol)，Na2CO3(6.23g，58.8mmol)，DME(31.75mL)和H2O(7.83mL)加入到100mL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.73g，2.35mmol)加合物。通过微波照射将反应混合物在120℃加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-(8-(4,5二甲基-萘-2-基)-喹啉-2-基)-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，8.44g，产率76％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:589[M+H]。
试验例1：体外DPP-4酶抑制试验
以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide)为底物的发色法是DPP-4酶活测定最常用的方法。其原理分析如下：在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。
Figure BDA0001709227360000101
一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中(底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，pH8.3)加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照。
表1本发明对DPP-4的IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
YZJ-C11 3.08
YZJ-C12 2.64
YZJ-C16 2.31
omarigliptin 2.2
Sitagliptin 15.4
表中所列化合物对DPP-4的IC50值小于Sitagliptin，但是稍大于omarigliptin说明抑制活性介于二者之间。本发明所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物为新结构类型的DPP-4抑制剂，其在药理毒理学、药代动力学上的特点值得做出更加深入的研究，以期获得可以作为治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (5)

1.如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备作为DPP-4抑制剂药物中的应用。
3.如权利要求1所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征在于包含如式Ⅰ所示的喹啉衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是：药物组合物制成片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂制剂形式。
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CN112457242B (zh) * 2020-12-03 2021-11-23 广州隽沐生物科技股份有限公司 一种拉西地平杂质b的制备方法
CN113173884B (zh) * 2021-05-06 2023-08-15 陕西师范大学 二氯二茂钛催化汉斯酯1,4-二氢吡啶类化合物合成吡啶及其衍生物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001284504A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative
CN1886376A (zh) * 2003-10-31 2006-12-27 武田药品工业株式会社 作为二肽基二肽酶－iv抑制剂的吡啶化合物
CN104744435B (zh) * 2013-12-25 2017-03-01 上海医药工业研究院 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用

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