【発明の詳細な説明】
新規ヘテロサイクリック化合物
本発明は、新規化合物、これらの化合物の薬物としての使用、これらの薬物を
オーバーナイト又は食餌治療を含む、糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病
(NIDDM又はＩＩ型糖尿病)の治療及び／又は予防、並びに網膜症、ニューロパシ
ー、ネフロパシー、及びミクロ脈管障害及びマクロ脈管障害等の長期の合併症の
治療又は予防；高血糖症、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン血症
、高脂血症、動脈硬化、又は心筋虚血の治療；において使用すること、これらの
化合物を含有する薬学的組成物、並びに該化合物の製造方法に関する。
糖尿病は、なかんずく、糖尿病患者における高い血中グルコースレベルによっ
て明らかとなるグルコース代謝障害によって特徴付けられる。根本的な欠陥によ
り、糖尿病は、２つの大きなグループに分類される：患者において、膵腺でイン
スリンを産生するβ細胞が不足している場合に生じるＩ型糖尿病又はインスリン
依存性糖尿病(IDDM)と、他の異常の範囲と比べてβ細胞機能が損なわれている患
者において発生するＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿(NIDDM)である。
現在、Ｉ型糖尿病患者はインスリンにより治療されており、これに対してＩＩ
型糖尿病患者の多くは、β細胞の機能を刺激するスルホニル尿素、又は患者のイ
ンスリンに対する若しくはインスリンとの組織感受性を向上する薬物の何れかで
治療されている。インスリンに対する組織感受性を向上する薬物の中でも、メト
ホルミン(metformin)は代表的な例である。スルホニル尿素がNIDDMの治療におい
て広く使用されているにも関わらず、この治療は、殆どの症例において、満足な
結果を得ていない；NIDDMの患者の多くにおいて、スルホニル尿素は、血糖値レ
ベルの正常化が十分ではなく、そのために患者は、糖尿病の合併症の獲得の高い
危険性を有している。また、多くの患者は、スルホニル尿素での治療に対する反
応性を逐次的に失ってゆき、従って、逐次的に、インスリン治療への移行を強い
られる。患者の経口低血糖症薬からインスリン治療への移行は、通常、NIDDM患
者におけるβ細胞の消耗に依る。
低血糖を避けるために、正常者並びに糖尿病患者では、肝臓がグルコースを産
生している。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵部からのグルコースの放
出、又はグルコースのノボ細胞内糖新生であるグルコネオゲネシスからの放出か
らの何れかに由来する。しかしながら、ＩＩ型糖尿病では、肝性グルコース産生
の調節が不十分であるため、産生が増加し、一晩の絶食の後には２倍になること
もある。その上、これらの患者では、増加した絶食後の血漿グルコースレベルと
肝性グルコース産生速度との間に強い相関が存在している（R.A.De Fronzo:Diab
etes 37(1988),667-687;A.Consoli:Diabetes Care 15(1992),430-441;及びJ.E.G
erich:Horm.Metab.Res.26(1992),18-21に概説されている）。同様に、疾患が、
インスリン治療により適切にコントロールされていない場合には、肝性グルコー
ス産生は、Ｉ型糖尿病においても増加する。既存の糖尿病の治療の形態は、十分
な血糖のコントロールを行なえず、従って、治療が不十分であることから、新規
の治療手段が非常に望まれている。糖尿病患者における肝臓は、グルコースの産
生量が増加していることが知られていることから、この活性を阻害する化合物が
非常に望まれている。最近では、肝に特異的な酵素である、グルコース-6−ホス
ファターゼ（これは肝臓からのグルコースの放出に必須である）の阻害剤につい
ての特許出願がなされていいる。例えば、ドイツOffenlegungsschrift Nos.4,20
2,183および4,202,184並びに日本特許出願第4-58565である。これらの既知の化
合物はすべて、ベンゼン誘導体である。グリコーゲンフォスホリラーゼ阻害剤と
して活性である置換Ｎ−（インドール-2-カルボニル）-グリシンアミド類が、Ｐ
ＣＴ公開番号WO96/39384及びWO96/39385に開示される。
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化は、米国及び西ヨーロッパにおける死
亡の主な原因であると認識されている。アテローム性動脈硬化と閉塞性心疾患を
引き起こす病理学的シークエンスは周知である。このシークエンスの初期段階は
、頚動脈、冠状動脈及び大脳動脈並びに大動脈における「脂肪索（fatty streak
s）」の形成である。主に、動脈及び大動脈の内膜の平滑筋細胞内やマクロファ
ージに見られる脂質沈着の存在のために、これらの病変は黄色である。更に、該
脂肪索内に見られるコレステロールの殆どが、次に、脂質が負荷され且つ細胞外
脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカン類に囲まれ蓄積された内膜
平滑筋細胞で構成される「繊維状プラーク」の発生が生じると仮定されている。
該
細胞とマトリックスは、細胞デブリのより深い蓄積及び更に多くの細胞脂質を覆
う繊維性キャップを形成する。該脂質は、主に遊離コレステロール及びエステル
化コレステロールである。繊維性プラークは、ゆっくりと形成され、恐らく、や
がては、石灰化し、壊死し、「完成した病変」に進展し、これが、動脈閉塞並び
に進行したアテローム性動脈硬化を特徴付ける壁在性血栓症及び動脈筋スパスム
傾向の主な原因であるだろう。
疫学的明証は、アテローム性動脈硬化に帰すべき心血管疾患（cardiovascular
disease;ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子として高脂血症を確固に挙げて
いる。近年、医業の先導者達は、血漿コレステロールレベル、特に低比重リポタ
ンパクを低下することが、ＣＶＤを予防することにおける必須の工程であるとし
て、新たに重要視するようになった。今では「正常値」の上限は従来認識されて
いたよりも顕著に低いものであるべきであることが知られている。その結果とし
て、今や、西洋人の大部分は、特に高リスクであることが認識されている。その
ような独立危険因子は、ブドウ糖耐性、左心室肥大、高血圧及び男性であること
をも含む。心血管疾患は、とりわけ、糖尿病に罹患する対象の間で、少なくとも
一部にはこれらの個体群において複合した独立危険因子の存在のために有病率が
高い。従って、一般的な個体群、特に糖尿病に罹患する対象においての高脂血症
の成功した治療は、一際、医学的に重要である。
高血圧症（又は高血圧）は、ヒト個体群において、二次的症状として腎動脈狭
窄、クロム親和性細胞腫又は内分泌疾患等の種々の他の疾患を引き起こす病気で
ある。しかしながら、また、高血圧症は、原因物質や異常が分からない多くの患
者においても発症する。そのような「本態性の」高血圧は、多くの場合、肥満、
糖尿病及び高トリグリセリド血症等の疾患に関係しているが、これらの疾患の間
の関係は解明されていない。その上、多くの患者は、他の何れの疾患や障害の徴
候を完全に欠いているにも関わらず高血圧の症状を呈している。
高血圧症は、心不全、腎不全、及び脳卒中（脳出血）を直接的に導くことが知
られている。これらの状態は患者に短期的な死亡を引き起こし得る。また、高血
圧症は、アテローム性動脈硬化及び冠血管疾患の進展に寄与し得る。これらの状
態は、患者を徐々に虚弱にし、長期的な死亡をもたらし得る。
本態性高血圧症の正確な原因は知られていないが、多くの因子が該疾患の開始
に寄与していると考えられている。なかんずく、そのような因子は、ストレス、
統制されていない感情、無秩序なホルモン放出（レニン、アンジオテンシン、ア
ルドステロン系）、腎不全に帰すべき過度の塩分及び水分、血管の圧縮に帰着す
る血管壁肥厚(wall thickening)及び肥大、並びに遺伝性因子である。
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意するして行われてきた。従って、多
くの種類に及ぶベータ阻害剤、血管収縮薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤等
が開発され、抗高血圧症薬として市場に出されている。これらの化合物を利用す
る高血圧症の治療は、心不全、腎不全及び脳出血等の短期的な死亡の予防におい
て有益であることが実証されている。しかしながら、長期に亘る高血圧症に帰す
るアテローム性動脈硬化や心疾患は、今だに問題となっている。これは、高血圧
は減少するものの、本態性高血圧の潜在する原因は、この治療に応答していない
ことを示している。
高血圧は、血液インスリンレベルの上昇、即ち、高インスリン血症として知ら
れる状態と関係している。インスリン［その主な作用がグルコースの利用、タン
パク合成並びに中性脂肪の形成及び貯蔵を促進することであるペプチドホルモン
］は、また、なかんずく、血管細胞の成長を促進し、腎ナトリウム保持を増加す
るために働く。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響することなく達
成され、高血圧を引き起こすことが知られている。例えば、末梢血管の成長は、
末梢毛細血管の構築を引き起こし；同時に、ナトリウム保持は血液量を増加する
。従って、高インスリン血症において、インスリンレベルを低下することは、高
インスリンレベルにより引き起こされる異常な血管の成長と腎ナトリウム保持を
予防し、それによって、高血圧を軽減するのである。
心肥大は、突然死、心筋梗塞、及び鬱血性心不全の進展における重要な危険因
子である。これらの心臓性症状の発現は、少なくとも部分的に、虚血再潅流［こ
れは、外来患者にも、及び術中環境であっても生じ得る］後の心筋障害の高い発
生頻度に依存する。有害な心筋の術中の結果を、特に、術中の心筋梗塞を予防又
は最少化するためには未だに知られていない医学的な要求がある。非心臓及び心
臓外科手術の両者ともに、心筋梗塞又は死亡の実質的な危険と関係がある。ある
調査では、非心臓外科手術を施されている約７００万人の患者が、危険な状態に
あり、術中死及び重度の心筋性合併症の発生率は２０−２５％である。その上更
に、冠血管バイパス外科手術を施された年間４０，０００人の患者のうち、術中
心筋梗塞は５％に生じたと推定され、１−２％は死亡した。現在、術中心筋虚血
からの心臓組織の損傷を減少する、又は虚血の発現に対する心臓組織の抵抗性を
向上しようとする分野に、非薬物療法がある。そのような療法は、救命、並びに
入院の低減、生活の質の向上及びハイリスクの患者の健康管理費用の全体的な減
少を期待できる。
本発明の１つの目的は、上記の疾患及び障害の１以上を治療するための薬剤と
して使用可能な化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、オーバーナイト又は食餌療法を含む、糖尿病、好まし
くは、ＩＩ型糖尿病の治療において、好ましくは増加した結晶グルコースレベル
を治療するために、効果的に使用される化合物を提供することである。
その上、本発明の目的は、副作用の危険が少なく、且つ長期治療用の薬剤とし
て有効に使用される効果を有する化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、肝臓からのグルコース産生の阻害剤として効果的に使
用される化合物を適用することである。
本発明の更なる目的は、ホスフォリラーゼ阻害剤として、好ましくはグリコー
ゲンホスフォリラーゼ阻害剤として有効に使用される化合物を提供することであ
る。
今回、問題の薬学的性質を有する新規ピロリジン化合物群のメンバーを明らか
にした。例えば、本発明の化合物は、糖尿病の治療に使用することが可能である
。特に、本発明の化合物は、肝臓からのグルコース産生の阻害剤として活性であ
る。従って、本発明の化合物は、糖尿病において増加した血漿グルコースレベル
を治療するために使用することが可能である。
従って、本発明の目的は、そのような新規ピロリジン化合物類を提供すること
である。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、一般式Ｉの化合物、及びこの薬学的活性な酸付加塩若しくは
水和物、又はプロドラッグである；
［ここで、Ｒ1は、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、
ペルハロメチル、ハロゲン、任意に置換されたフェニルで任意に置換された
直鎖又は分岐鎖のＣ1-14アルキルであり；
Ｒ2は酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであり；
Ｒ３及びＲ４は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであ
る］。
式Ｉの化合物は、所望に応じて、個々の純粋なエナンチオマーに分離できるエ
ナンチオマーの混合物として存在し得る。この分離は、式Ｉの化合物と任意の活
性酸との塩の種々の溶媒からの分別晶出により、又は他のそれ自身公知の方法、
例えば、キラルカラムクロマトグラフィーにより都合よく実施される。本発明は
、単離された全ての異性体、又はその混合物を含む。
薬学的に許容される塩の例は、無毒性酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸、又は例えば、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、
クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボニン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、マロン酸、蓚酸、マレイン酸、ピルビン酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、桂皮酸、ピクリン酸等の有機酸、並びに引用されることによりここ
に組み込まれるジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス(Journal
of Phqmaceutical Science,66,2(1977))に列記された薬学的に許容される塩；
リチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウム塩等の薬学的に許容される金
属塩である。薬学的に許容される塩付加塩として意図されるのは、本願化合物が
形
成し得る水和物でもある。該酸付加塩は、化合物の合成の直接な生成物として得
ることが可能である。或いは、遊離塩基を、適切な酸、及び塩を含有する適切な
溶媒中に溶解し、該溶媒の蒸発による単離、又は塩と溶媒の他手段による分離に
より得ることが可能である。この発明の化合物は、当業者が公知の方法を使用し
て、標準低分子量溶媒との溶媒和物を形成することも可能である。
上記の構造式において、及び本明細書を通して、以下の語は以下の意味を有す
る：
ここで、単独又は組み合わせて使用される「Ｃ1-6−アルコキシ」の語は、エ
ーテル酸素から、その遊離した原子価結合を有するエーテル酸素を経て結合され
る直鎖若しくは分岐鎖、又は環状配置の何れかにおいて指示された長さのＣ1-6
−アルキル基を含むことを意図する。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分岐鎖アルコ
キシ基の例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペントキ
シ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシ基の例は、シクロプロピロキシ
、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ、及びシクロヘキシロキシである。
ここで使用される「Ｃ3-7−シクロアルキル」の語は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の指示された
数の炭素を有するラジカルの飽和した環状炭化水素を言う。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
「ペルハロメチル」の語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブ
ロモメチル又はトリヨードメチルを意味する。
ここで、単独又は組み合わせて使用される「Ｃ1-14-アルキル」の語は、指示
された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素である。典型的なＣ1-14
−アルキル基は、これに限られるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n
-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、ネオペンチ
ル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメ
チルプロピル、トリデシル等である。ここで使用されるＣ1-14−アルキルは、ま
た、第２級Ｃ3-6-アルキル及び第３級Ｃ4-6−アルキルを含む。
ここで使用される「プロドラッグ」の語は、例えば、エステル基を導入された
式Ｉ化合物を言う。
上記で定義されたある用語は、上述の式Ｉにおいて一度以上現われるが、その
ような出現において、各用語は他から独立して定義されるべきである。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有していてよく、それが、分離された
、精製された、若しくは部分的に精製された立体異性体、又はそのラセミ混合物
としての立体異性体(光学異性体)を意図してよく、これらは本発明の範囲に含ま
れる。
された意味を有し、好ましくは水酸基である。
もう１つの好ましい態様において、Ｒ３及びＲ４は、共に水酸基である。
好ましい本発明の化合物は、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシフェニルブチル)-3,4-ピロリジンジオール、及び
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
又は、ここで定義された通りのその薬学的に許容される塩若しくは水和物、又は
何れかの光学異性体、又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は何れの
互変異性形態である。
本発明は、また、以下からなる群から選択される式Ｉの化合物の光学異性体、
又はラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又はその薬学的に許容される酸付
加塩又は水和物に関する：
(2R,3R,4R)-2-アセチル-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-アセチル-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール。
本発明は、また、ここにおける例において開示した通り、且つここにおける化
合物の請求項に定義した通りの、薬物を製造するための、特に高血糖症、真性糖
尿病、好ましくはＮＩＤＤＭの治療及び／又は予防のための薬物を製造するため
の式Ｉの新規化合物の使用に関する。本発明の化合物は、上昇した血漿グルコー
スレベルを減少し、それ故に、それらを種々の内分泌系疾患、特に炭水化物代謝
、及び特にグルコース代謝に関連するの疾患、例えば、網膜症、ニューロパシー
、ネフロパシー、ミクロ脈管障害及びマクロ脈管障害等の長期の合併症を含む高
血糖症、真性糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の治療又は予防及
び
治療及び予防において有用にする。更に、本発明の化合物は、糖尿病に関連する
高脂血症、高血圧、肝及び胆汁疾患、並びにアテローム性動脈硬化等の予防的治
療において有用である。本化合物は、肝酵素グリコーゲンフォスホリラーゼの活
性を阻害すことが可能であるために、特に、前記酵素活性に関与する疾患の治療
に有用である。
従って、本発明のもう１つの側面において、本発明は、治療学的活性物質とし
て使用するための、好ましくは、分泌系疾患、好ましくは高血糖症若しくは糖尿
病の治療又は予防において治療学的活性物質として使用するための一般式Ｉの化
合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは水和物、又はプロドラッグ
類に関する。
更にまた、本発明は、式Ｉの発明化合物を、高血糖症又は糖尿病の治療又は予
防のために有用な薬剤を製造するために使用することに関する。
その上更に、本発明は、それを必要とする対象における内分泌系疾患、特に糖
尿病を治療又は予防するための方法であって、本発明の化合物の有効量を投与す
ることを具備する方法に関する。
また、本発明は、上述した化合物の製造方法に関する。これらの方法は、以下
を具備する：
ａ）式ＩＩの化合物を ［ここで、Ｒ5は保護基、好ましくはベンジルで任意に置換されたＲ3であり
、Ｒ6は保護基、好ましくはベンジルで任意に置換されたＲ4であり、及びＲ
3は上述で定義された通りである］
Ｒ1ＭｇＸ［ここで、Ｒ1は上述で定義された通りであり、Ｘはハロゲン、好まし
くは臭素又は塩素である］と反応することにより、式ＩＩＩの化合物
［ここで、Ｒ2は酸素であり、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は上述した意味を有する］
を形成し、続いて、ベンジル化をし、任意に触媒還元により式（ＩＩＩ）の化合
物を脱保護して一般式（Ｉ）の化合物を形成すること、又は、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を
還元剤、好ましくはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4と反応し、式ＩＶの化合物を形成し
、
［ここで、Ｒ2はヒドロキシ、及びＲ1、Ｒ5及びＲ6は、上述した意味を有す
る］
続いて、ベンジル化、及び任意に触媒還元により式（ＩＶ）の化合物を脱保護し
て一般式（Ｉ）の化合物を形成すること。
式ＩＩの化合物の合成において使用される出発物質は、公知であり、或いは商
業的に入手可能な物質から従来の方法を用いて製造されてもよく、例えば、例に
記載の方法に従って製造されてよい。一般式Ｉの他の化合物は、上記の戦略によ
り製造することが可能である。種々の官能基は、上記で概説された通り、当業者
に周知の方法により製造された化合物に導入されてよい。
薬学的組成物
更に、本発明は、活性化成分として、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され
る塩の少なくとも１化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有す
る薬学的組成物を提供する。そのような組成物は粉末、溶液、懸濁液又はエアロ
ゾールでよく、或いは、これは単位投与量又はカプセル若しくは錠剤に分割され
ても、又は分割されなくてもよい。液体組成物は、腸管外注入に適切な滅菌溶液
懸濁液及び乳液を含む。
本発明の薬学的組成物は、担体、希釈剤、吸収促進剤、錠剤崩壊剤、及び当該
分野において従来使用される他の成分を含有してよい。粉末及び錠剤は、好まし
くは、５から９９％、より好ましくは１０から９０％の活性成分を含む。固体担
体の例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、ラク
トース、糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、トラガカント、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶解ワックス及びココアバター等で
ある。
式Ｉの化合物を含有する組成物の投与経路は、該活性化合物がその作用部位に
有効に移送される何れの経路でもよく、例えば、経口、肺、経皮、又は、例えば
、直腸、蓄積（depot）、皮下、静脈内、尿管内、又は筋肉内等の非経口経路で
あってよく、経口的経路が好ましい。
経口投与のために固体担体を使用する場合には、製剤は、錠剤としても、硬ゼ
ラチンカプセルとしても、粉末若しくはペレット形態にしてもよく、又は、トロ
ーチ又は口内錠の形態にすることも可能である。液体担体を使用する場合には、
製剤は、シロップ、乳液、ソフトゼラチンカプセル、或いは、例えば、水性又は
非水性液体懸濁液若しくは溶液等の滅菌注射用液剤の形態とすることが可能であ
る。タルク及び／又は炭水化物担体、又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、又は
カプセルが、経口適用には特に適切である。錠剤、糖衣錠及びカプセルのために
好ましい担体は、ラクトース、トウモロコシデンプン及び／又はジャガイモデン
プンを含む。
非経口適用のために特に適切であるのは、注射用溶液又は懸濁液であり、好ま
しくは、ポリヒドロキシレート化ひまし油に溶解した該活性化合物の水性溶液で
ある。
従来の錠剤化技術により製造される典型的な錠剤は以下を含：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として） ５０ｍｇ
コロイド状二酸化珪素（アエロシル:Aerosil） １．５ｍｇ
セルロース、微結晶（アビセル：Avicel） ７０ｍｇ
修飾セルロースガム（Ac-Di-Sol） ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム Ａｄ
コーティング：
ＨＰＭＣ 約９ｍｇ*
Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ 約０．９ｍｇ*
フィルムコーティングのための可塑剤として使用したアシル化モノグリセリド
。
本発明の該化合物は、上述した種々の疾患、特に、糖尿病の治療、予防、除去
(elimination)、交代(alleviation)、又は改善を必要としている哺乳類、特に、
ヒトに対して投与することが可能である。そのような哺乳類は、例えば、ペット
等の家畜、及び例えば、野生動物等の非家畜の両方の動物も含む。
本発明の組成物により治療されるべき何れの患者のための治療計画は、当業者
により決定されるべきである。治療において投与するべき１日の投与量は、医師
により決定され、且つ、使用される特定の化合物、投与経路並びに患者の年齢及
び状態に依存するであろう。
本発明の化合物は、広い投与範囲に亘り効果的である。例えば、成人ヒトを治
療する場合、１日当たり、約２から約５００ｍｇの適用量が使用されてよい。正
確な適用量は、施与方法、所望される治療、投与形態、治療されるべき対象、及
び治療されるべき対象の体重、並びに主治医又は担当獣医師の選択及び経験に依
存するであろう。
更なる側面において、本発明は、糖尿病の治療及び／又は予防の方法に関する
。
更なる側面において、本発明は、糖尿病の治療及び／又は予防のための薬剤を
製造するための、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の１以上の使
用に関する。
実験薬理学的プロトコール及び結果
インビボ試験には、３時間絶食した雌性ｏｂ／ＯＢマウス（２０ｇ）を使用し
た。試験化合物又はＮａＣｌ（０．９％；対照群）を静脈内（以後、ｉ．ｖ．と
示す）に投与した。グルカゴンは、皮下（以下、Ｓ．Ｃ．と示す）に投与し、グ
リコーゲン由来の肝グルコース産生量を増加した。血液サンプルは、眼窩静脈か
ら抜き取り、グルコースオキシダーゼ法を使用してグルコースを分析した。
ラット肝細胞を、標準的な２段階コラゲナーゼ法により単離し、コラーゲンコ
ート培養皿にて７２時間、１９９培地［デキサメタゾン（０．１ｍＭ）；ペニシ
リン／ストレプトマイシン（（１００ｕ／１００ｍｇ）／ｍｌ）；及びインスリ
ン（１ｎＭ）を添加した］で培養した。最後の２４時間の間、該肝細胞を高濃度
のインスリン（５ｎＭ）及びグルコース（１５ｍＭ）の存在する中で培養し、こ
れによりグルコースはグリコーゲンに結合する。従って、実験時に、該細胞は、
使用を与えた動物からの肝臓に疑似する。実験は、培養の４８時間後に、細胞を
２回洗浄し、平衡した塩を含有し、グルコースを含有しない２０ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ実験用緩衝液を添加することすることにより開始した。試験化合物は、試験用
緩衝液と同時に添加した。幾つかの培養物に対して、グルカゴン（０．５ｎＭ）
を１０分後に添加し、肝細胞からのグルコース産生を刺激した。溶媒中に放出さ
れたグルコース、肝細胞のグルコース産生への反映を、実験開始後の７０分に測
定し、細胞のＤＮＡ含有量に対して標準化した。
ホスフォリダーゼは、シグマから入手するか、スタルマンズら（Stalmans；Eu
r.J.Biochem.49(1974),415）に従ってラットの肝臓から抽出した。ホスフォリラ
ーゼの活性は、バーグメーヤー（Bergmeyer；1983;Meth of Enzymatic Analysis
,2,293-295，Weinheim,(ed.)Verlag Chemie）により記載された通りに測定した
。
本発明の化合物は、グルカゴン媒介による血漿グルコースの増加の低減におい
てそれらの効果を示した。
本発明は、更に、以下の例により詳説されるが、しかしながら、これは、保護
範囲を限定すると解釈されるものではない。前述において開示された特徴及び以
下の例は、両者ともに、単独で、またその何れかの組み合わせにおいて、その種
々の形態における本発明を理解するための材料であってよい。
例１(3S,4S)-1- ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン
D(-)酒石酸(4.5g、30mmol)、ベンジルアミン(3.3ml、30.2mmol)及びm-キシレ
ン(50ml)の混合物を、還流温度で４時間、同時に水を捕獲しながら加熱した。こ
の混合物を室温に冷却し、濾過し、m-キシレンで２回(2×2ml)、及びアセトン(1
0ml)で洗浄し、(3S,4S)-1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン
(5.0g、収率：76％)を、淡黄色結晶として得た。
MP.195-97℃。
例２(3R,4R)-1- ベンジル-3,4-ピロリジンジオール
ジグリム(diglyme、150ml)中のボロントリフルオライドエチルエテレート(36m
l、0.29mol)を０℃に冷却した。(3S,4S)-1-ベンジル-3,4-ジヒドロキシ-2,5-ジ
オキソピロリジン(16g、72mmol)と水素化硼素ナトリウムをゆっくりと添加した
。この混合物を、70℃で２時間攪拌した。6Nの塩酸(100ml)をゆっくりと添加し
、その混合物を70℃に15分間、加熱した。フッ化ナトリウム(44.5g、1mol)を添
加し、その混合物を還流温度で半時間、加熱した。その混合物を室温に冷却した
。２０％水酸化ナトリウム水(85ml)を添加し、得られた混合物を濾過した。有機
相を単離し、蒸発して乾燥した。その残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配
した。その水相をエーテル(4×500ml)で抽出した。回収した有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発して乾燥した。再結晶を酢酸エチル(25ml)から行ない、
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ピロリジンジオール(12.3g、収率：88％)を白色結晶と
して得た。
MP.97-99.7℃。
例３(3R,4R)-1- ベンジル-3,4-ベンジルオキシピロリジン
乾燥DMF(40ml)中の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ピロリジンジオール(10g、51.8mm
ol)の溶液を、乾燥DMF(150ml)中の60％の水素化ナトリウム(5g、125mmol)の懸濁
液に窒素空気の下で添加し、塩化ベンジル(14ml、120mmol)を添加し、その混合
物を一晩、室温にて攪拌した。
水(10ml)を添加し、その混合物を真空で蒸発して乾燥した。残渣を塩化メチレ
ン(200ml)と酢酸エチル(50ml)で抽出した。生成物をシリカゲル(溶出液：塩化メ
チレン／酢酸エチル(4:1))上で精製することにより、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-
ジベンジルオキシピロリジン(15.4g、収率：80％)を油状物質として得た。
例４(3R,4R)-3,4- ジベンジルオキシピロリジン
メタノール(600ml)中の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリジン
(26.8g、71.7mmol)の溶液に、活性炭上の水酸化パラジウム(20％Pd,2.7g)と25％
の水酸化アンモニウム(6ml)を添加した。この混合物をパロー(Parr)装置内で20p
siで、20時間、水素付加した。その混合物を、ろ過紙、真空下で蒸発して乾燥し
、(3R,4R)-3,4-ジベンジルオキシピロリジン(19.7g、収率:96％)を油状物質とし
て得た。
例５(3R,4R)-3,4- ジベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリル
N-クロロサクシンイミド(7.05g、52.6mmol)を、ジエチルエーテル(300ml)中の
(3R,4R)-3,4-ジベンジルオキシピロリジン(15g、52.8mmol)の溶液中に添加した
。得られた混合物を室温にて、３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。トルエン(250
ml)
と水(200ml)を添加し、2Mチオスフェートナトリウム(200ml)と水(200ml)を用い
て有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥することにより、トルエン中
の(3R,4R)-3,4-ジベンジルオキシ-1-クロロピロリジン溶液を得た。この化合物
は不安定であって、更なる精製なしには使用できなかった。
該トルエン溶液にトルエン(200ml)中の1.8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック
-7-エン(16g、105mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で20時間、窒素雰
囲気下で攪拌した。水(250ml)を添加し、有機相を単離し、水相をトルエン(100m
l)で抽出した。合わせた有機相を水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、(3R,4R)-3,4-ジベンジルオキシ-1-ピロリンのトルエン溶液を得た。この化
合物は不安定であって、更なる精製なしには使用できなかった。
該トルエン溶液に、沃化亜鉛(0.5g)とトリメチルシリルシアニド(20ml、160mm
ol)を添加した。この混合物を室温で、20時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ジオ
キサン(5ml)と水(5ml)を添加し、室温で１．５時間攪拌を継続した。水(150ml)
を添加し、有機相を単離して水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で蒸発して乾燥し、表題化合物を油状物質として得た。粗生成物のシリカ
ゲルカラム(溶出液：酢酸エチル)上での精製により(3R,4R)-3,4-ジベンジロキシ
-ピロリジン-2-カルボニトリル(13.5g、収率：82％)を油状物質として得た。
例６(3R,4R)-1- ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリル
(3R,4R)-3,4-ジベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリル(13g、42.4mmol
)、炭酸カリウム(8.7g、63mmol)、沃化カリウム(0.1g)、臭化ベンジル(7.5ml、6
3.2mmol)、及びアセトン(200ml)の混合物を還流温度で４時間加熱した。その混
合物を冷却して濾過し、その濾液を真空下で蒸発して乾燥し、表題化合物を油状
物質として得た。粗生成物のシリカゲルカラム上での精製(溶出液：100％ヘプタ
ンから100％の酢酸エチルまで)を行なうことにより、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-
ジベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリル(8.2g、収率:49％)を油状物質
として
得た。
1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリルの油状物質
は、２つの立体異性体の混合物を含む。少量の２つの異性体の逆相C18カラム(溶
出液：アセトニトリル：水(7:1)＋0.1％トリフルオロ酢酸)上での単離により、5
40mgの(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリジン-2-カルボニト
リルを淡黄色の油状物質として得た。
及び３００ｍｇの(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリジン-2-
カルボニトリルを淡茶色油状物質として得た。
例７(3R,4R)-1- ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-アセチルピロリジン
テトラヒドロフラン(0.6ml、1.8mmol)中の3Mの塩化メチルマグネシウムをゆっ
くりと、還流温度で、ジエチルエーテル中の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジ
ルオキシ-ピロリジン-2-カルボニトリル(250mg、0.63mmol)の溶液に添加した。
その混合物を還流温度で１時間、加熱し、室温まで冷却し、0.5N塩酸(5ml)を添
加した。有機相を単離し、水(2×5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下で濃縮し、表題化合物を油状物質(200ml、収率：77％)として得た。該粗
生成物のシリカゲル上(溶出液：塩化メチレン)での精製により、油状物質として
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-アセチルピロリジンを得た。
同様に以下の化合物も製造した：
塩化メチルマグネシウムと(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリ
ジン-2-カルボニトリルから、(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-
アセチルピロリジン。
塩化メチルマグネシウムと(2S、3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロ
リジン-2-カルボニトリルから、(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-
2-アセチルピロリジン。
臭化ブチルマグネシウムと(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-ピロリジ
ン-2-カルボニトリルから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-バレ
リルピロリジン。
沃化ドデシルマグネシウムと(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-ピロリ
ジン-2-カルボニトルがら、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-トリ
デカノイルピロリジン
塩化3-シクロヘキシルプロピルマグネシウムと、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベ
ンジルオキシピロリジン-2-カルボニトリルから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベ
ンジルオキシ-2-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピロリジン
臭化3-フェニルプロピルマグネシウムと(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオ
キシピロリジン-2-カルボニトリルから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオ
キシ-2-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン
臭化エチルマグネシウムと(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリジ
ン-2-カルボニトリルから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-プロ
ピオニルピロリジン
例８(3R,4R)-1- ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン
テトラヒドロフラン(1.5ml、1.5mmol)中の1Mの水素化アルミニウムリチウムを
、乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ
-2-アセチルピロリジン(390mg、0.94mmol)の溶液に、ゆっくりと、0-5℃で添加
した。攪拌を、室温で１．５時間継続した。水(1ml)をゆっくりと添加した。そ
の混合物を濾過し、その濾液を真空下で蒸発し、乾燥し、油状物質の表題化合物
を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上(溶出液；塩化メチレン：酢酸エチル(9:
1))で精製し、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチ
ル)ピロリジン(90mg、収率23％)を得た。
同様に、以下の化合物も製造した。
(2R,3R,4R)-1-ベンジル-2,3-ジベンジルオキシ-2-アセチルピロリジンから、(2R
,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン
。
(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-アセチルピロリジンから、(2S
,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン
。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-バレリルピロリジンから、(3R,4R
)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシペンチル)ピロリジン。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-トリデカノイルピロリジンから、
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシトリデシル)ピロリ
ジン。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(4-シクロヘキシルブタノイル)ピ
ロリジンから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(4-シクロヘキシ
ル-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(4-フェニルブタノイル)ピロリジ
ンから、(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシ-4-フェニ
ルブチル)ピロリジン。
(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリ
ジンを、(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1R)-1-ヒドロキシ
エチル)ピロリジンと(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1S)-1-
ヒドロキシエチル)ピロリジンとに、光学的に活性なカラム上で分離することが
可能である。
(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)ピロリ
ジンを、(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1R)-1-ヒドロキシ
エチ
ル)ピロリジンと(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1S)-1-ヒド
ロキシエチル)ピロリジンとに、光学的に活性なカラム上で分離することが可能
である。
例９(3R,4R)-2-(1- ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール(化合物1)
無水エタノール(10ml)中の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-
ヒドロキシエチル)ピロリジン(90mg、0.22mmol)の溶液に、活性炭素上のパラジ
ウム(10％ Pd,30mg)と37%塩酸(0.1ml)を添加した。その混合物を40psiで20時間
、Parrの装置内で水素付加した。この化合物を濾過し、真空で乾燥するまで蒸発
し、(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール(36mg、収率:90
％)を油状物質として得た。
同様に、以下の化合物を製造した。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシペンチル)ピロリジ
ンから、(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール(化合物2)
。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシトリデシル)ピロリ
ジンから、(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール(化合
物3)。(2R,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)ピ
ロリジンから、(2R,3R,4R)-2-((1R)-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオー
ル
(化合物4)。
(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)ピ
ロリジンから、(2S,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオ
ール(化合物5)；
(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)ピ
ロリジンから、(2S,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオ
ール(化合物6)；
(2S,3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)ピ
ロリジンから、(2S,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオ
ール(化合物7)；
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシフェニルブチル)ピ
ロリジンから、(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシフェニルブチル)-3,4-ピロリジンジオ
ール(化合物8)。
(3R,4R)-2-アセチル-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシピロリジンから、(3R,4R
)-2-アセチル-3,4-ピロリジンジオール(化合物9)。
(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ジベンジルオキシ-2-プロピオニルピロリジンから、(3
R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール(化合物10)。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年１２月１９日（１９９８．１２．１９）
【補正内容】
請求の範囲
１．一般式Ｉを有するピロリジン化合物及びこの薬学的に許容される酸付加塩若
しくは水和物又はプロドラッグ；
［ここで、Ｒ1は、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フェノキ
シ、ペルハロメチル、ハロゲン、任意に置換されたフェニルで任意に置換さ
れた直鎖又は分岐鎖であるＣ1-14−アルキル；
Ｒ2は酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであり、
Ｒ3及びＲ4は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであ
る］、
但し、式（Ｉ）の化合物は以下とは異なる；
(2R,3S,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-3,4-ジオール、
(2S,3S,4R)-2-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-3,4-ジオール
、及び
(2S,3S,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-3,4-ジオール。
定義した意味を有する化合物。
３．請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ２はヒドロキシである化合物。
４．請求項１から３の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ３及びＲ４がヒド
ロキシである化合物。
５．請求項１から４の何れか１項に記載の化合物であって以下からなる群より選
択される化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは水和物、又は何れか
の光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は何れかの互
変体の形態；
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4−ピリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(3R,4R)-2-(1-ヒドロキシフェニルブチル)-3,4-ピロリジンジオール、及び
(3R,4R)-2-アセチル-3,4-ピロリジンジオール。
６．以下からなる群より選択された請求項２に記載の光学異性体若しくはラセミ
混合物を含む光学異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和
物；
(2R,3R,4R)-2-3,4-アセチル-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-アセチル-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-(1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2R,3R,4R)-2-((1R)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール、
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1R)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール
(2R,3R,4R)-2-((1S)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシエチル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシプロピル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ピロリジンジオール
(2S,3S,4S)-2-((1S)-1-ヒドロキシトリデシル)-3,4-ピロリジンジオール。
７．グルコース産生阻害剤として活性な請求項１から６の何れかｌ項に記載の化
合物。
８．グルコースホスフォリラーゼ酵素活性の阻害剤として活性な請求項１から６
の何れか１項に記載の化合物。
９．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、以下を特徴とする方法；
ａ）式ＩＩの化合物を
［ここで、Ｒ5は任意に保護基、好ましくはベンジルで置換されたＲ3であり
、Ｒ6は任意に保護基、好ましくはベンジルで置換されたＲ4であり、及びＲ
3は上述で定義された通りである］
Ｒ1ＭｇＸ［ここで、Ｒ1は上述で定義された通りであり、Ｘはハロゲン、好まし
くは臭素又は塩素である］と反応することにより、式ＩＩＩの化合物 ［ここで、Ｒ2は酸素であり、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は上述の意味を有する］
を形成し、続いて、ベンジル化し、任意に触媒還元により式（ＩＩＩ）の化合物
を脱保護して一般式（Ｉ）の化合物を形成すること、又は、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を
還元剤、好ましくはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4と反応し、式ＩＶの化合物を形成し
、
［ここで、Ｒ2はヒドロキシ、及びＲ1、Ｒ5及びＲ6は、上述の意味を有する
］
続いて、ベンジル化、及び任意に触媒還元により式（ＩＶ）の化合物を脱保護し
て一般式（Ｉ）の化合物を形成すること。
１０．請求項１から８の何れか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容さ
れる塩又は何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物
、又は何れかの互変体混合物を、１以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤と
共に含む薬学的組成物。
１１．内分泌系の疾患、好ましくは糖尿病の治療において使用するための薬学的
組成物であって、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的
に許容される塩若しくは何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異
性体の混合物、又は何れかの互変体形態を、１以上の薬学的に許容される担体又
は希釈剤と共に含有する薬学的組成物。
１２．経口用投与量単位又は非経口用投与量形態にある請求項１０又は１１に記
載の薬学的組成物。
１３．請求項１０又は１１に記載の薬学的組成物であって、前記化合物が１日当
たり約２から５００ｍｇの範囲内の投与量として投与される薬学的組成物。
１４．治療に使用するための請求項１から８の何れか１項に記載の化合物、又は
その薬学的に許容される塩、又は何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含
む光学異性体の混合物、又は何れかの互変体形態。
１５．内分泌系の疾患、好ましくは糖尿病の治療又は予防において治療学的に使
用するための請求項１から８の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩、若しくは何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体
の混合物、又は何れかの互変体形態。
１６．請求項１から８の何れか１項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される
その塩、又は何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合
物、又は何れかの互変体形態の薬剤としての使用。
１７．内分泌系の疾患、好ましくは糖尿病を治療又は予防する薬剤を製造するた
めの一般式Ｉを有するピロリジン化合物、及びこの薬学的に許容される酸付加塩
若しくは水和物又はプロドラッグの使用； ［ここで、Ｒ1は、任意にＣ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フ
ェノキシ、ペルハロメチル、ハロゲン、任意に置換されたフェニルにより任
意に置換された直鎖又は分岐鎖のＣ1-14−アルキルであり、
Ｒ2は酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであり、
Ｒ3及びＲ4は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はメルカプトで
ある］。
１８．それを必要とする対象における内分泌系の疾患、好ましくは糖尿病を治療
又は予防する方法であって、一般式Ｉを有するピロリジン化合物、及びこの薬学
的に許容される酸付加塩若しくは水和物又はプロドラッグの有効量を前記対象に
投与することを具備する方法；
［ここで、Ｒ1は、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フェノキ
シ、ペルハロメチル、ハロゲン、任意に置換されたフェニルにより任意に置
換された直鎖又は分岐鎖のＣ1-4−アルキルであり；
Ｒ2は酸素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトであり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はメルカプトで
ある］。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
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ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
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(72)発明者 ルントベック、ジェーン・マリー
デンマーク国、デーコー―2600 グロスト
ルップ、エバス・アレ 19