KR20010014294A - (Ｓ) 2-메틸아미노-2-페닐-ｎ-부틸3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 만성 통증을 치료하기위한 그의 용도 - Google Patents

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앙리 자코벨
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Abstract

본 발명은 만성 통증을 치료하기 위한 용도로서 화학식 (I)의 광학적으로 순수한 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 사용 방법 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

(Ｓ) 2-메틸아미노-2-페닐-ｎ-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 만성 통증을 치료하기 위한 그의 용도 {(S) 2-Methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate, its application to the treatment of chronic pain}
통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상 및 그것이 생성하는 감정의 수용을 반영하는 감각을 포함하는 복합적이고 주관적인 현상이다. 우선, 통증은 그의 세기 및 지속기간에 따라서 급성 또는 만성으로 기술된다. 따라서, 6개월을 초과하여 지속되는 통증은 만성 통증으로 기술된다. 이러한 첫번째 상이점에 추가하여, 통증은 다수의 방법으로 분류되고, 이에 대한 요약을 문헌[Merck Manual, Frnech ed. 1988 - Merck and Co., INC.]의 1422 페이지 이후에서 발견할 수 있다. 특히 주요한 문제점은 만성 통증의 치료에 관한 것이다. 통상적으로, 통증은 환자의 의식 상태 및 민감한 지각을 유지시키며 통증을 제거하는, 소위 진통제 활성을 갖는 화합물로 치료된다. 본질적으로, 이러한 화합물들은 비스테로이드성의 항염증 등급(NSAID) 또는 마취성 진통제에 속하고, 통증을 느끼는 정도 및 예상되는 치료 기간에 따라서 선택되어 환자에게 투여된다. 이러한 화합물들이, 특히 빈번한 치료학적 검사가 요구되고, 종종 환자에게 과도한 압박을 주는 만성 통증에 정확하게 필요한 장기 치료중에 요구되지않는 부작용을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 아라키돈 다단에서 프로스태글란딘 및 동통발생 트롬복산의 합성을 시클로옥시게나제의 억제에 의해 감소시키는 NSAID는 심각한, 특히 위장관 및 혈액에 부작용을 야기할 수 있는 것으로 공지되어 있다[The Pharmacological Basis of Therapeutics - Goodman & Gilman - 9th ed. p. 617-655 참조]. 또한, 마취성 진통제는 주요 효과(호흡기 억압, 메스꺼움 및 구토) 또는 주위 효과(위장관 운송) 이외에 약물 의존 현상을 야기하는 것으로 공지되어 있다[ibid. p. 521-555 및 p. 557-577 참조].
지금까지, 세계 보건 기구에 따르면 적절한 치료의 부족으로 인해 전세계적으로, 예를 들면 4백만명의 암 환자들을 포함하여 다수의 사람들에게 다양한 형태로 영향을 미치는 만성 통증의 치료에 대한 해결책이 매우 불만족스럽다는 것이 주요한 문제점으로 존재하고 있다. 암에 추가하여, 통증 또는 신체적 및 정신적 구성요소에 관한 만성 통증 증후군의 영역에 있어서, 근골격 또는 척추 통증, 신경학상 통증, 두통 또는 혈관 통증과 같은 다수의 상태가 존재한다.
본 발명의 생성물과 관련된 선행 기술의 화합물 측면에서, 1976년 5월 5일 발간된 GB 1,434,826는 라세미 아미노 알콜의 에스테르 및 카르바메이트 및 그들 중에서 화학식 (II)의 에스테르류를 특허청구하고 있다.
(상기식에서, 보다 구체적으로는
R'1, R'2, R'3는 수소이고,
R'4는 C1-C4알킬이고,
R'5및 R'6는 유사하거나 상이한 수소 또는 C1-C4알킬이고,
R'7은 C1-C4알콕시 라디칼로 이루어진 집합에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 아릴임)
이러한 에스테르는 운동성 및 위장관 운송-억제 특성 및 국부 마취 특성에 추가하여, 소화기 질환에 있어서 통증의 치료에 유용한 진통성 및 항염증성 화합물을 포함하는 것으로 알려져 있다. 또한, 1980년 5월 1일 발간된 일본 특허 제16416/1980호에서는 그의 라세메이트가 진경성 활성을 갖는 트리메부틴(INN)인 2-디메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 기술 및 특허청구하고 있다[FR 2,369M - 1962 참조]. 또한 일본 특허 공보는 화합물의 임의의 활성을 언급하지 않고 특허청구된 방법에 의해 (+) 및 (-) 에난티오머의 합성을 예시하고 있다.
말레산 트리메부틴의 대사 연구는 다른 대사물질에 추가하여 (R,S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 확인하게 한다[마가리부치(Magaribuchi T.) 등의 Oyo Yakuri (1982), 24 (5), 625-9) 참조]. 정맥으로 투여되는 이러한 화합물은 쥐에 있어서 위의 운동성을 억제하고 혈압을 완화하고 심박수를 감소시킨다.
이러한 NDTMB(N-데메틸트리메부틴)이라 불리는 라세미 대사물질의 추가 연구는 하기 사항을 입증한다.
-시험관내, κ 및 δ형 마취성 수용체에 대한 친화도보다 적당하고, 말초 마취성 수용체를 통한 위장관 운동성에 관해 연구된 생성물의 활성을 확인시키는 μ형 마취성 수용체에 대한 작용제 친화도를 설명한다[로만(Roman F.) 등의 J. Pharm. Pharmacol. (1987), 39(5), 404-7 참조]. 아유형에 대한 임의의 현저한 특이성이 없이, 이러한 마취성 친화도가 확인되어 있다[파스코드(Pascaud, X.) 등의 Gastroenterol. Clin. Biol. (1987), 11 (3), 77B-81B 참조]
-생체내, 개에게 경구 또는 정맥내로 투여된 NDTMB가 위장관 및 결장의 운동성에 대한 트리메부틴의 효과에 참여하는 것이 확증되어 있다[부에노(Bueno, L.) 등의 Gastroenterol. Clin. Biol. (1987), 11 (3), 90B-93B 참조]. 개에게 경구 투여함으로써, NDTMB는 κ 길항제에 의해서 억제되는 효과인 공복을 촉진시키고, 이는 안트로듀오데날(antroduodenal) 수준에서 점막 또는 점막하의 κ 수용체의 국부 자극에 의한 생성물의 효과를 제시한다[구에(Gue, M.) 등의 J. Pharm. Pharmacol. (1988), 40 (12), 873-5 참조].
보고된 바와 같이, 본 발명의 주제와 가장 근접하게 관련된 선행 기술은 트리메부틴의 공지된 대사물질인 (R,S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트이다. 지금까지, 이러한 대사물질에 대하여 수행되어온 연구는 트리메부틴의 전체적 효과에 참여하는 것으로 생각되고, 장의 운동성을 자극하고 자극후 그것을 억제가능하게 하는 말초 엔케팔리너직 길항 활성에 관련된, 소화 운동성을 개질하는 근친화성 진경제 화합물인 것으로 보고되는 대사물질이 되는 그의 전구체의 그것에 유사한 활성을 입증한다. 따라서, 본 발명의 주제인 (S) 에난티오머의 모화합물인 라세메이트는 트리메부틴과 같이 위장관 및 담즙 도관의 기능성 질환의 치료 및 결과적으로 이러한 질환으로부터 야기되는 통증의 징후의 환자를 구제하는데 잠재적으로 유용하다.
마취성 수용체에 대한 친화도를 갖는 화합물의 연구에 관해서, 화합물이 비대칭적인 탄소 원자를 가질때, 그로 인해 정반대의 절대 배열 (R 또는 S)를 갖고 그들의 동일량의 혼합물이 (R,S) 라세메이트라고 불리는 2종의 에난티오머를 생성하며, 친화도는 입체특이성, 즉 에난티오머중 하나에 선택적인 것으로 공지되어 있다. 관례에 따라, 수용체에 대해 가장 높은 친화도를 갖는 에난티오머를 유토머라고 하고, 보다 덜 활성 또는 심지어 비활성인 에난티오머를 디스토머라고 한다.
트리메부틴 및 그의 대사물질 NDTMB는 동일한 비대칭성 탄소 원자를 포함하고 라세미 혼합물이다. 잠재적으로, 마취성 수용체와 관련하여 그들 모두는 배열의 역전을 허용하지 않는 비대칭성 탄소 원자의 치환체의 특성으로 주어지고, 또한 N-탈메틸화가 칸 인골드 및 프리로그(Cahn Ingold and Prelog) 규칙에 따라서 결정된 이러한 배열을 개질하지 못한다는 사실로 인해 동일한 절대 배열을 갖는 유토머 형태이다. 그러나, 트리메부틴의 에난티오머가 특허 JP 16416/1980에서 언급된 바와 같이 제조되는 반면, 그들의 대사물질인 NDTMB는 신규한 것들이다. 라세메이트 및 이러한 생성물에 대한 유토머 형태의 가능성의 유리한 특징으로 주어지기 때문에, 본 출원인들은 이러한 화합물, 에난티오머 및 라세메이트의 시험관내 및 생체내 연구를 수행해왔다.
본 명세서에 보고된 연구는 마취성 수용체에 대한 그의 친화도의 견지에서 디스토머로서 입증된 대사물질 NDTMB의 (S) 배열의 에난티오머가 생체내에서 만성 통증의 치료에 사용하기에 특히 유리한 진통제 특성을 나타낸다는 것을 매우 놀랍게도 나타내 왔다. 실제로, 그의 (R) 대장체와 비교하여 마취성 수용체에 대해 친화도가 낮음에도 불구하고, 이러한 에난티오머는 동물에 있어서 만성 통증의 대표적인 약물학적 모델에서 강력한 진통 효과 및 마취 부작용이 없는 것으로 증명되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 광학적으로 순수한 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트, 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다양한 병인의 만성 통증의 치료에 있어서 이러한 화합물을 포함하는 의약 조성물, 그들의 제법 및 그들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 그들의 제법 및 다양한 병인의 만성 통증을 치료하기 위한 약제 형태로서의 치료학적 용도이다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 광학적으로 순수한 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염에 관한 것이다.
광학적으로 순수하다는 것은, 약제학적 공업 규격에 따라서 설정된 화학적 순도에 추가하여, 화합물이 실질적으로 그의 (R) 대장체로부터 정제된 것이며, 이는 최소한의 광학적 순도에 대하여 본 발명에 따른 생성물이 90 중량% 이상의 (S) 에난티오머를 함유하거나, 상이하게 표현하면 요구되지 않는 (R) 에난티오머를 10 중량% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 어떠한 경우에서도, 바람직한 광학 순도는 99 중량% 이상의 (S) 에난티오머, 또는 많아야 1 중량%의 광학적 불순물인 (R) 에난티오머를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 것과 상응하고, 이러한 수준은 적절한 분석 방법에 의해 측정된다.
약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염에서, 이러한 산들의 광범위한 목록을 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에서 찾을 수 있다. 이러한 무기 또는 유기산은, 예를 들면 브롬화 수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산 및 이세티온산등과 같이 비독성인 것으로 알려져 있다. 그러나, 염산, 말레산 및 타르타르산이 바람직하고, 특히 타르타르산의 중성 L(+) 이성체가 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트의 제조 방법은 라세미 혼합물을 제조한후 그것을 분리하거나, 바람직한 방법에 따라서 (S) 배열의 에난티오머 전구체로부터 화학적 합성을 수행하는 것으로 이루어져 있다.
라세미 화합물의 분리에 관한 방법은, 분리되며 적절한 처리에 의해 (S) 배열의 에난티오머인, 본 발명의 목적 및 그에 따르는 또한 그의 디스토머 (R) 대장체의 연구를 위한 유토머를 생성하는 2종류의 디아스테레오이성체 부가염으로 처리된 라세미 화합물을 얻기위해서 광학적으로 활성인 산을 사용하는 것으로 이루어져 있다. 또한, 키랄 칼럼상에서 액체 크로마토그래피에 의해 라세미 화합물을 직접 분리하는 방법을 사용할 수 있다.
그러나, (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트의 바람직한 제조 방법은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 본질적으로
- 붕소 또는 알루미늄으로부터 유도된 수소화물 복합체를 사용하여 (S) 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산 (III)을 환원시켜 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올 (II)를 얻는 단계,
- 아미노 알콜 (II)을 공정 A의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 공정 B의 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트로 에스테르화하여 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (I)을 얻는 단계
로 이루어진다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염의 용도 뿐만 아니라 이러한 생성물이 활성 성분로서 사용되고, 만성 통증의 치료에 유용한 의약 형태의 제제를 목적으로 하는 조성물이다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 출원인들은 라세메이트인 (S) 에난티오머 및 전구체, 즉 트리메부틴 TMB와 비교하여 대사물질 NDTMB의 (R) 및 (S) 에난티오머의 마취성 수용체에 대한 친화도의 입체특이성을 측정하기 위한 연구를 수행해왔다. 이러한 시험관내 연구는 이러한 시험에서 다양한 μ, δ 및 κ 아유형에 대한 0.3 내지 0.4의 대장체에 대하여 유디즘 비율(eudismic ratio)을 갖는 (R) 배열의 유토머에 대한 선택적 친화도를 나타내거나, 달리 표현하면 (R) 유토머의 친화도가 이러한 수용체의 (S) 대장체보다 2.5 내지 3배정도 크다는 것을 나타낸다. 또한, TMB 및 NDTMB 라세메이트의 개별 친화도는 매우 상이하지는 않지만, NDTMB의 친화도는 δ 및 κ 아유형보다 낮다.
생체내 연구를 계속하며, 본 출원인들은
- 마우스의 다리에 포름알데히드 용액을 주입하여 야기시키는 (지발성) 강직성 통증에 대한 진통 활성,
- 쥐에서 PGE2에 의해 유도되는 만성 통각과민에 대한 진통 활성
과 같은 만성 통증을 대표하는 것으로 인식되는 시험에 있어서 NDTMB, (R) 및 (S) 에난티오머를 사용했다.
시험의 결과는 놀랍게도 마취성 수용체에 보다 낮은 친화도를 가지는 (S) 에난티오머가 시험에 따라서 단지 매우 부분적으로 마취 성질을 갖기 때문에, 그 활성이 특히 유리한 것으로 고려되어야만 될 라세미 NDTMB 및 그의 (R) 대장체와 동일하거나 초과하는 진통 활성을 갖는다. 실제로, 다른 2종의 성분과 대조하여, (S) 에난티오머의 진통 효과는 단지 날옥손에 의해 부분적으로 억제되고, 이는 소위 마취성 진통제, 특히 μ친화도를 갖는 것들의 길항제로서 공지되어 있다. 또한, 좌골 신경의 결찰에 의해 야기되는 신경장애 통증 또는 쥐에 있어서 스트렙토조신에 의해 유도되는 실험 당뇨에 의해 야기되는 통증과 같은 특정 만성 통증의 대표적인 모델에 대한 생성물의 연구 및 쥐에서 카라제닌에 의해 야기되는 염증성 통증에 대한 행동학적 연구는 이러한 장점을 확인시킨다. 최종적으로, (S) 에난티오머는 그의 (R) 대장체와는 다르게 마취성 약물의 반복 투여후 의존증을 나타내는 것으로 알려진 시험에 사용될때 어떠한 몰핀 형태의 금단 효과도 나타내지 않는다.
이러한 생체내 연구 및 진통 특성을 고려하면, 본 발명의 (S) 에난티오머는 상기 시험관내 수용체 연구와 대조하여, 예를 들면 골관절염, 다중관절염, 척추염, 수술후 통증, 외상, 통증성 대상포진 후유증, 다중신경장애, 사지 절단 및 동맥염 또는 정맥류성궤양과 같은 혈관 상태와 같은 만성 통증의 치료에 적용된다는 점에서 유토머이다.
본 발명의 화합물 및(또는) 그의 염중 하나는 치료되어질 상태의 성질 및 심각성에 대하여 채용된 의약 형태로 환자에게 투여된다. 사람의 일일 투여량은 대개 단일 또는 분할된 분량으로 복용할 수 있는 활성 성분의 2 내지 1.0 g이다. 당분야의 숙련자들에게 일반적인 기술에 따라 제조된 조성물은 0.5 내지 75 중량%의 활성 성분 및 화학적, 물리적으로 활성 성분와 상용가능한 99.5 내지 25 중량%의 적절한 부형제를 포함하며 예상하고 있는 투여 경로에 채용되는 의약 형태로 얻어진다. 비제한적인 실례로서, 정제, 당의정, 캡슐, 좌약, 국부 도포 또는 접종 보조를 위한 겔, 주사 또는 경구 투여를 위한 용액으로 제조된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법이라는 점에서,
-라세메이트의 분리
a) 디아스테레오이성체염을 통한 분리 방법이라는 점에서, 이 방법은 라세메이트를 적절한 용매에서 광학적으로 활성인 산과 반응시켜 용매중 용해도의 상이함에 의해 분리되는 두 디아스테레오이성체를 형성한다. 가장 낮은 용해도를 갖는 디아스테레오이성체가 침전되고, 여과에 의해 단리된다. 분리된 염은 선택적인 용매에서 재결정화되어 만족스러운 광학 순도로 얻어지거나, 기본 매질로 처리되어 개별적인 에난티오머로 재생될 수 있다. 이러한 것들은 재결정에 의해 정제되거나 신규 디아스테레오이성체를 형성함으로써 제2 정제 단계에 사용될 수 있으며, 임의로는 앞서의 것과는 상이한 광학적으로 활성인 산을 이용한다. 디아스테레오이성체염의 제조에 일반적으로 사용되는 산의 에난티오머는 비제한적인 실례로서 α-페닐글리신, α-페닐알라닌 및 그들의 N-카르복실화된 유도체, 말산, 만델산, 타르타르산의 염 및 그들의 산과의 에스테르화 유도체, 또는 캄판산, 3-브로모-8-캄포술폰산 및 그의 위치 이성체, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산이다. 이러한 산들의 에난티오머는 시판중이며, 그들의 용도가 상세히 기술되어 왔다. 따라서, 그들은 라세메이트의 분리 또는 에난티오머중 1종이 풍부한 임의의 혼합물의 정제에 적절하다.
디아스테레오이성체염의 제조는 1 mol의 라세메이트 또는 분리되거나 정제될 혼합물에 대해 물과 완전히 또는 부분적으로 혼화가능하고, 대개 알콜, 케톤, 저분자량 에테르 또는 아세토니트릴에서 선택되는 0.25 내지 2.00 mol의 용매 또는 용매의 혼합물중 에난티오머 용액을 반응시키는 것으로 이루어져 있다.
바람직하게는, 에탄올, 메탄올 또는 아세톤중 용액에서 1 mol의 처리될 생성물에 대해 0.5 내지 1.25 mol의 산 에난티오머를 반응시킴으로써 일반적으로 바람직한 20℃에서부터 사용된 용매의 비등점까지의 온도 범위에서 반응을 수행한다. 염생성은 5분 내지 3시간의 경과후에 완결된다. 이후 반응 혼합물을 방치하고, 우선 실온으로, 임의로는 0℃ 부근으로 하여 최소 가용성 디아스테레오이성체를 결정화하며, 이 결정화는 기대되는 염의 결정을 시드화함으로써 임의로 촉진된다. 결정화 종료시 또는 요구되는 광학 순도를 얻기에 적절한 것으로 평가된 시점에서, 결정화된 디아스테레오이성체를 여과하여 분리한다. 각각 보다 크거나 작은 정도로 정제된 디아스테레오이성체를 포함하는 두 상을 염에 대해서 정제하거나 그의 염으로부터 에난티오머를 방출하는 것에 대하여 개별적으로 처리하는데, 이는 수성 매질에서 알칼리성 처리에 의해 수행한후, 방출된 에난티오머를 여과 또는 추출한다.
b) 라세메이트의 분리 또는 칼럼 액체 크로마토그래피에 의한 임의의 에난티오머 혼합물의 정제에 관해서는, 다양한 키랄성 또는 비키랄성 지지체가 이러한 분리에 사용될 수 있다.
따라서, 적절한 방법이 JP 05215736 특허 공보에 기술되어 있는 것으로부터 채용되고, 고정상으로서 키랄셀(chiralcel) OJ(공급원 Diacel Chem.) 상과 같은 다당류의 카르복실산 에스테르를 사용하고, 완충 용액(예를 들면, HClO4- NaClO40.1 M)과 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매의 혼합물을 사용하여 용출을 수행하는 것으로 이루어져 있다.
- (S)의 전구체로부터의 화학 합성에 의해서; (S) 에난티오머 및 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산의 (R,S) 라세미 혼합물이 공지되어 있고, 그들의 제법이 소보트카(sobotka)등의 문헌[J. of Am. Chem. Soc., 54, 1932, p. 4697]에 기술되어 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위해, 방법이 수용한 장점은 프로피오페논을 시안산 칼륨 및 탄산 암모늄과 부쉬러-베르그(Busherer-Berg) 반응시켜 (+/-) 5-에틸-5-페닐히단토인을 얻으며, 이는 알칼리성 수성-아세톤 매질에서 (R)-α-메틸벤질아민으로 입체특이적 염화되어 히단토인의 (S) 에난티오머와의 부가염을 얻게 되는 것으로 이루어지고, 불용성 염은 산성 용액을 사용한 처리에 의해 여과 제거되고, 그로부터 (S) 5-에틸-5-페닐히단토인이 특허 EP 0,510,168의 방법에 따른 98%를 초과하는 광학 순도 상태로 얻어진다.
히단토인의 (S) 에난티오머는 통상적으로 알칼리성 수성 매질, 140℃의 온도에서 가수분해하여 (S) 2-아미노-2-페닐-n-부티르산을 얻고, N-포르밀화는 순수한 포름산과 아세트산 무수물을 반응시켜 (S) 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산 (III)을 얻는 것에 의해 수행된다.
(R) 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산 및 (R,S)-2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산은 개별적으로 5-에틸-5-페닐히단토인의 (R) 대장체 또는 (R,S) 라세메이트로부터 제조된다.
중간체 (III)의 카르복실 및 아미드 관능기를 동시에 환원시켜 각각 1급 알콜 관능기 및 2급 아민 관능기의 아미노 알콜 (II)을 얻는 것에 관하여, 제법은 문헌[Advanced Organic Chemistry p. 1095(J. March 3rd ed. 1985 McGraw Hill)]에 나타낸 요약표에 요약된 공지된 방법 및 시약으로 구성된다. 수소화 붕소 및 수소화 알루미늄의 유도체와 같은 환원제가 이러한 반응을 수행하는데 효과적인 것으로 권장되며, 특히 수소화 리튬 알루미늄 및 보란-디메틸 술파이드(이하 BSM이라 함) 착화물이 바람직한 시료이다.
환원은 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은, 용매에서 해리되지 않는 비양성자성 매질에서 수행되는 것이 바람직하다.
BMS 착화물은 환원될 생성물에 비례하여 화학량론적 과량으로 사용되어 반응을 완결한다. 따라서, 처리될 생성물의 몰당 2 내지 8 mol의 BMS가 사용되지만, 바람직한 양은 화합물 (II)당 4 내지 6 mol의 BMS이다.
생성물은 습기로부터 보호되고 질소 분위기하에 THF의 용적 100부당 1 내지 10 중량부, 보다 구체적으로는 100중량부당 3 중량부 내지 7 중량부의 비율로 환원된다. 다량의 BMS가 공급된후, 혼합물을 환류하에 가열하여 30분 내지 10시간에서 반응을 완결하지만, 3 내지 5시간이 보다 유리하다. 아미노 알콜은 메탄올과 이후 수산화 나트륨을 가함으로써 환원제와 함께 그의 착화물로부터 방출시킨후 실시예에 기술한 통상적인 방법에 의해 최종적으로 단리시킨다.
(S) 전구체 (II)의 에스테르화에 관해서, 상기 나타낸 바와 같이 반응은 광범위하게 기술되어 있는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 바람직한 비양성자성 무수 용매중에서 시료를 반응시키는 것으로 이루어진 다양한 기술[Sonntag, Chem. Rev. 52, 237-416 (1953) p. 312-324]에 따라서, 유토머성 아미노 에스테르 (I)을 얻기 위해 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 아미노 알콜 (II)로 가알콜분해하는 것으로 이루어진 공정 A에 의해 수행할 수 있다. 임의로는 산 수용체를 반응 매질에 가할 수 있다. 이러한 작용제는 무기 또는 유기물일 수 있다. 탄산 나트륨 또는 칼륨, 상응하는 탄산수소염 또는 트리에틸아민 또는 피리딘이 이러한 효과에 사용될 수 있다. 바람직한 별법은 동일 반응계내에서 알콜(II)의 금속 알콜화물을 예비 제조한후, 산염화물과 반응시키는 것으로 이루어져 있다. 금속 알콜화물은 나트륨과 같은 알칼리 금속 또는 그의 수소화물 또는 별법으로 그의 아미드의 작용으로 제조되거나, 불활성 상용 용매의 존재하에 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드의 반응에 의해 제조된다. 예를 들면, 금속화 반응은 5 내지 20부의 THF 용액중 1 mol의 아미노 알콜 (II)과 0.9 내지 1.1 mol의 수소화 나트륨을 반응시키는 것으로 이루어지고, 알코올화물의 형성 반응은 일반적으로 1 내지 3시간 및 0 내지 67℃의 온도에서 완결된다.
유토머성 아미노 에스테르 (I)는 1 mol의 (II) 또는 5 내지 20 부의 용매중 그의 알콜화물과 0.6 내지 1.8 mol의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 반응시켜서 얻는다. 그러나, 1 mol의 (II) 또는 그의 알콜화물에 대한 바람직한 비율은 8 내지 15 부의 용매 및 0.8 내지 1.3 mol의 산염화물이다. 반응은 10 내지 110℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 계속한다. 바람직하게는, 20 내지 67℃에서 3 내지 7시간 동안 THF중에서 반응을 수행하면 에스테르 (I)을 만족스러운 수율로 얻을 수 있다. 화합물 (I)을 반응 매질로부터 단리시키고 추출, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 정제한다.
특히 바람직한 공정 B에 따라서, 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 아미노 알콜 (II)로 알콜분해하는 것은 산성 또는 염기성 촉매의 존재하에 무수 비양성자성 용매의 용액중에서 수행되는 에스테르교환반응에 의해 본 발명의 생성물 (I)을 얻게 한다. 공정 B가 바람직하며, 다른 한편으로 확대하면 알킬 라디칼이 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 3,4,5-트리메톡시벤조산 에스테르를 선택하여 에스테르교환반응에 의해 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 알콜과 같은 낮은 비등점의 알콜을 얻고, 다른 한편으로는 반응 용매로서 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 사용하여 이러한 알콜과 공비 혼합물을 형성하게 한다. 반응도중, 형성된 알콜을 제거하는 것이 유리하고, 이는 이러한 알콜을 격리하기 위한 적절한 다공성의 분자체와 같은 매질 작용제를 첨가하거나, 형성되는 대로 증류에 의해 제거한다. 이러한 에스테르교환반응 조건하에 메탄올을 생성하고 바람직한 반응 용매인 톨루엔과 함께 유리한 공비 혼합물을 생성하여 그들의 조성 및 그들의 비교적 높은 비등점으로 반응을 신속하게 진행하게 하는 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 산성 또는 염기성 촉매는 무기 및(또는) 유기물일 수 있다. 그러나 알칼리 또는 비알칼리성 금속 및, 예를 들면 칼륨 tert-부톡시드, 알루미늄 트리이소프로필레이트, 마그네슘 메톡시드, 나트륨, 수소화 나트륨, 나트륨 에톡시드 및 메톡시드와 같은 염기성 촉매가 바람직한데, 후자의 알콜화물이 특히 바람직하다.
실제로, 반응은 10 내지 50 중량부의 적절한 용매에 1 mol의 아미노 알콜 (II)을 용해시킨후, 1.1 내지 2.0 mol의 벤조산 에스테르를 가하는 것으로 이루어진다. 0.025 내지 0.05 mol의 촉매를 가한후, 혼합물을 충분한 온도로 가열하고 증류에 의해 형성된 알콜 또는 그의 용매와의 공비 혼합물을 제거한다. 이 반응은 50 내지 130℃의 온도, 1 내지 6시간동안 수행하여 만족스러운 결과를 얻는다. 특히 바람직한 기술은 촉매를 반응도중 부분 또는 연속적으로 가하고, 또한 공비 증류의 경우에는 반응도중 용매를 가하여 증류에 의해 야기된 손실을 보상한다.
바람직한 조건은 1 mol의 아미노 알콜 (II), 1.25 내지 1.75 mol의 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 사용된 (II)의 양에 비례하여 25 내지 35 중량부의 톨루엔에 용해하는 것으로 이루어진다. 용액을 65 내지 75℃로 가열하고, 0.025 내지 0.05 mol의 나트륨 메톡시드를 가하고, 형성된 톨루엔-메탄올 공비 혼합물을 1 내지 2시간 동안 서서히 증류한다. 0.0125 내지 0.025 mol의 나트륨 메톡시드를 다시 가하고, 증류를 30분 내지 1시간 동안 수행하며 이러한 최종 작업을 다시 한 번 수행한다. 반응의 생성물을 단리하고 상기 언급된 기술에 따라서 정제한다.
본 발명은 상기 언급된 공정 A 및 B를 나타내는 하기 실시예에 의해서 비제한적으로 예시된다.
본 발명의 생성물의 순도, 확인 및 물리화학적 특성을 측정하였다
- 순도는 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피에 의해 검사하였다. 사용된 용출 용매중에서 관찰된 Rf를 실시예에 나타낸다.
- 제안된 구조로 얻어진 생성물의 확인은 400 MHz에서 그들의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼에 의해 검사되며, 생성물은 내부 표준으로서 테트라메틸 실란과 함께 듀테로클로로포름에 용해된다. 신호의 특성인 ppm으로의 그들의 화학적 이동 뿐만 아니라 그들이 나타내는 양성자의 수가 기록된다.
- 고체 형태로 얻어진 생성물에 대하여, 시차열분석에 의해 얻어진 융점의 값을 나타낸다.
하기 실시예의 기술적인 설명은 본 발명의 범위를 예시하지만 그를 제한하는 것은 아니다.
a) - 화학적 성질
<실시예 1>
(s) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (I)
- 단계 1: (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올 (II)
1375 ml의 무수 테트라히드로푸란(THF)중 55.0 g(0.27 mol)의 (S) 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산(α20 D= + 123°, c = 1 NaOH N)을 습기로부터 보호되고 질소 분위기하의 반응기에 공급했다. 125.9 ml, 즉 100.8 g(1.33 mol)의 보란디메틸 술파이드 착화물을 20℃에서 교반하며 1시간 동안 현탁액에 가했다. 공급후, 얻은 용액을 가열하고 4시간 동안 환류하며 유지시켰다.
이 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 200 ml의 메탄올을 10℃가 넘지않도록 가한후, 동일 조건하에 220 ml의 10% NaOH 용액을 가했다.
혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃로 교반한후, 용매를 물 배스상에서 진공 증류하여 제거하였다. 잔사를 1250 ml의 물로 취하고, 0℃로 냉각시킨후 교반하며 약 40 ml의 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다.
산성상을 220 ml의 메틸-t-부틸 에테르로 5회 추출한후, 10℃ 미만에서 교반하며 26.5 g의 NaOH 펠렛을 첨가하여 염기성화하였다.
혼합물을 170 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 탈수화하고 용매를 진공 증류하여 제거하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 사용되기에 충분한 정도의 크로마토그래피 순도로 얻었다.
중량 = 35.3 g Y = 74.2%
TLC: Rf 0.50-0.60 (부탄올-아세트산-물 8-2-2 v/v/v)
[α]20 D= +13.6° (c = 2, HCl N)
-1H - NMR δ(ppm): 0.70 (t, 3H); 1.55-1.65 (m, 1H); 1.75-1.85 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.20-2.40 (m, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.35-7.50 (m, 2H)
- IR (필름 - NaCl 펠렛): 3300, 2900, 1600, 1490, 1440, 1380, 1330, 1130, 1040, 1010, 840, 760, 700 cm-1
- 단계 2: (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (I)
방법 A
미네랄 오일중 7.03 g의 60%(w/w) 수소화 나트륨의 현탁액(즉, 4.22 g - 0.176 mol의 순수한 생성물)을 습기로부터 보호되고 질소 분위기하의 반응기중 42 ml의 무수 THF에 공급했다. 현탁액을 교반하며 환류 가열하고, 21 ml의 THF중 30.0 g의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올 (II) 용액을 약 30분 동안 점적하였다.
혼합물을 1시간 동안 환류하며 유지시킨후, 89 ml의 THF 중 농도 98%인 43.3 g(0.184 mol)의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 약 1시간 동안 50 내지 60℃에서 가했다. 첨가후, 혼합물을 2시간 동안 환류하며 유지시킨후 110 ml의 THF를 보통 압력에서 증류 제거하고, 105 ml의 톨루엔을 농축된 매질에 가하고, 20℃로 냉각시킨후 60 ml의 물을 가했다. 15분 동안 교반한 후, 유기상을 225 ml의 물중 9.0 ml의 93% H2SO4용액으로 산성화하고, 산성상을 분리시키고, 냉각 상태에서 33 ml의 30% NaOH 용액으로 염기성화한후 100 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 배합된 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 탈수화한후, 용매를 진공 증류하여 제거하였다. 잔사를 250 ml의 헥산으로 50℃에서 취했다. 냉각중 기대한 화합물이 결정화하였다. 2시간 동안 10℃에서 교반한후, 생성물을 여과하고 건조시켰다.
중량 = 37.2 g Y = 59.5% m.p. = 46℃
TLC: Rf 0.10-0.20 (톨루엔-아세톤 9-1 v/v)
[α]20 D= 4% 에탄올성 용액에 대한 10 cm 편광계 관에서 의미 없음
- HPLC에 의해 측정된 광학 순도가 99%를 초과함
-1H - NMR δ(ppm): 0.80 (t, 3H); 1.50-1.70 (m, 1H); 1.80-1.95 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.80(s, 6H); 3.90 (s, 3H); 4.50-4.65 (m, 2H); 7.15 (s, 2H); 7.20-7.25 (m, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.50-7.55 (m, 2H)
- IR (KBr 펠렛): 2800, 1710, 1590, 1500, 1460, 1410, 1360, 1330, 1220, 1180, 1120, 1000, 760, 700 cm-1
<실시예 2>
(S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (I)
방법 B (바람직한 방법)
습기로부터 보호되고 질소 분위기하의 반응기 중에서 440 ml의 무수 톨루엔 및 22 ml의 순수한 에탄올의 혼합물에
- 실시예 1의 단계 1과 같이 제조된 10.0 g(0.056 mol)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올
- 19.0 g(0.084 mol)의 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 공급했다.
용액을 교반하며 가열하고, 보통 압력하에 110 ml의 용매의 혼합물을 증류 제거하였다. 100℃로 냉각시킨후, 180 ml의 무수 톨루엔 및 2.7 ml의 4 N 나트륨 메톡시드의 메탄올성 용액을 가했다. 혼합물을 가열하고, 150 ml의 용매를 1시간 동안 증류 제거한 후, 혼합물을 100℃로 냉각시키고 150 ml의 무수 톨루엔 및 0.9 ml의 4 N 나트륨 메톡시드 용액을 가하고, 혼합물을 가열하여 140 ml의 용매를 1시간 동안 증류 제거하고, 100℃로 냉각시키고 톨루엔 및 메톡시드의 첨가를 반복하여 1시간 동안 120 ml의 용매를 최종적으로 증류 제거하였다.
반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 120 ml의 1N HCl로 취하고, 혼합물을 70 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 배합된 유기상을 세척 및 건조한후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 오일성 잔사(17.6 g)을 실리카 칼럼상에서 신속한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄-아세톤 95-5(v/v) 혼합물로 용출하여 순수한 상태의 생성물을 얻을 수 있었다.
중량 = 15.6 g 수율 = 74.6%
실시예 1의 단계 2에서 얻은 생성물에 대한 것과 일치하게 분석하였다.
<실시예 3>
(S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 L(+)-타르트레이트 (I)
15.0 g(0.040 mol)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 6.03 g(0.040 mol)의 L(+)-타르타르산을 반응기중 150 ml의 순수한 에탄올에 가했다.
혼합물을 가열하고, 교반하며 5분 동안 환류하에 유지하였다. 50 ml의 에탄올을 보통 압력에서 증류 제거한후, 1 ml의 물을 적가하였다.
냉각중 염이 결정화되었다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 4시간 동안 방치한후, L(+)-타르트레이트 일수화물 결정을 여과 제거하고 건조하였다.
중량 = 16.0 g 수율 = 73.9%
m.p. = 94 - 97℃
C21H27NO2, C4H6O6·H2O와 일치한 분석.
이러한 실시예의 방법에 따라서,
a) (R,S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 그의 헤미말레에이트(m.p. = 138℃),
b) (R) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 D(-)-타르타르산과의 무수염(m.p. = 132℃)이 (R,S) 또는 (R) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부티르산으로 출발하여 개별적으로 제조된다.
b) 시험관내 수용체 연구
본 연구는 (S), (R) 에난티오머 및 용액중 μ, δ 및 κ 마취성 수용체에 대한 그들의 염의 형태인 그들의 라세미 혼합물의 개별적인 친화도를 평가하는 것으로 이루어진 연구를 그들의 라세미 전구체인 트리메부틴 TMB와 비교하여 수행하였다.
시험은 각 수용체에 대한 적절한 제법으로 로만(F. Roman)등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol. (1987), 39, p. 404-407]에 기술된 기술을 채용하여 각 아유형에 특정한 방사성 리간드와 화합물의 친화도를 경쟁시키는 것으로 이루어져 있고, 적절한 농도의 시험 화합물의 용액을 방사성 리간드가 적재된 제제를 함께 배양하여 방사선 리간드를 경쟁시키고 치환한후, 여과하고 방사능을 측정하는 것으로 이루어졌다.
즉, μ수용체에 대한 친화도의 측정을 위해서, [3H]-DAGO로 예비 배양된 쥐 뇌막의 현탁액을 사용하고, δ수용체에 대한 친화도의 측정을 위해서, [3H]-DADLE로 예비 배양된 기니아 피그 뇌막의 현탁액을 사용하고, κ수용체에 대한 친화도의 측정을 위해서, [3H]-U69,593으로 예비 배양된 rKOR-CHO 세포를 사용하였다. 각 실험을 위해, 여과된 방사능이 측정된후, 결과를 컴퓨터 처리하여 50%의 방사능 리간드에 대한 억제 상수를 계산하고 nM중 Ki 값으로 나타냈다. 연구 결과를 하기 표에 나타낸다.
화합물 Ki nM μ ki nM δ Ki nM κ
(S) 에난티오머 221 2456 1053
(R) 에난티오머 82 735 405
(R,S) NDTMB 152 943 491
(R,S) TMB 123 302 145
친화도는 이러한 시험에서 마취성 아유형을 고려할 필요없이 유토머인 (R) 에난티오머에 대한 입체특이성의 증거이고, 유디즘 비율 (Ki (S)/Ki (R))의 역수가 각각 μ 아유형에 대해 2.7, δ 아유형에 대해 3.3, κ 아유형에 대해 2.6이었다. 또한, 친화도의 감소는 전체적으로 특히 그들의 생물학적 전구체인 라세미 TMB와 비교하여 NDTMB의 δ, κ 아유형 및 그의 에난티오머에서 관찰되었다.
c) 진통제 활성: 생체내 연구
이러한 시험에서, 생성물은 염화된 형태, 즉 (S) 및 (R) 에난티오머에 대한 타르트레이트 형 및 라세미 NDTMB에 대한 말레에이트 형으로 사용되었다.
c.1) - (R), (S) 에난티오머 및 그들의 라세미 혼합물 NDTMB의 비교 활성
이 활성은 만성 통증의 대표적인 것으로 인식되는 시험으로 평가되었다.
- 마우스의 다리에 포름알데히드 용액을 주입함으로써 야기되는 지발 강직성 통증 현상에 대한 진통 활성,
- 쥐의 PGE2에 의해 유도되는 만성 통각과민에 대한 진통 활성
c.1.1) - 마우스의 포름알데히드 시험
이 기술은 훈스카(S. Hunskarr)의 문헌[J. of Neurosciences Methods, 1985, 14, p. 69-76]에 기술된 것을 채용하고, 동물의 다리 한 쪽의 발바닥 내부로 20 ㎕의 5% (v/v) 살균 식염수 포름알데히드 용액을 주입하여 고통을 주는 염증을 야기하는 것으로 이루어져 있다. 동물이 처리된 다리를 핥는 반응의 지속 시간은 시험의 t0로 여겨지는 포르말린의 주입후, 20 내지 25분 정도이다.
생성물의 활성을 평가하기 위해, 포르말린의 발바닥 내부 주입 10분 전 예비 처리로서 1 ㎖/100 g의 양으로 피하 투여된다. 시험물질의 마취성 성분을 조사하는 시험에서, 용액중 1 mg/kg의 날옥손이 포르말린의 투여 5분후, 즉 시험 생성물의 피하 투여 15분후 피하 투여된다. 처리된 동물의 배치에 대한 시간과 비히클을 수용한 배치에 대한 시간을 비교하는 것은 % 진통 활성으로 나타내는 결과를 측정할 수 있게한다.
피하 투약량mg/kg (S) 에난티오머 (R,S) NDTMB (R) 에난티오머
생성물 단독 + 날옥손 생성물 단독 + 날옥손 생성물 단독 + 날옥손
10 16 13 22 2 14 2
15 33 44 36 11 26 6
20 65 64 65 46 37 28
이러한 결과는 앞선 시험관내 연구로 미루어보아 하기 두 가지 관점에서 본 발명의 (S) 에난티오머의 특별히 유리한 활성의 증거가 된다.
i) (S) 에난티오머는 실질적으로 라세메이트와 동일하지만, 어떠한 경우에서도 (R) 대장체의 그것을 초과하지 않는 활성을 나타내고,
ii) 날옥손에 의하여 (R,S) 라세메이트 및 (R) 대장체 모두가 진통 활성이 현저하게 억제되는 반면, (S) 에난티오머에 관해서는 변화하지 않으며, 이는 만성 통증과 관련된 시험 조건하에 비교되는 생성물과는 상이한 비-마취성 메카니즘에 의해 작용하는 화합물을 제시한다.
c.1.2) - 쥐의 PGE2에 의해 유도되는 만성 통각과민에 대한 진통 활성
본 시험은 랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto) 시험에 의해 나카무라-크레이그(M. Nakamura-Craig) 등의 문헌[Pain, 63, (1995) 33-37]에 기술된 것을 채용한 프로토콜에 따라서 4일 동안 다리에 PGE2의 발바닥내 주입에 의해 야기된 만성 통각과민에 있어서의 시험 화합물의 진통 효과를 측정하는 것으로 이루어져 있다.
특히, 본 연구는 120 내지 140 g의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐에게 일일 2회씩 연속 4일 동안 발바닥 내부에 100 ㎕의 용적으로 100 ng의 PGE2를 투여하는 배치로 수행되고, 이는 5일째 날부터 만성 통각과민을 야기하며 적어도 일주일간 유지된다. 시험 당일 오전에, 통증에 대한 반응 발단을 랜달 및 셀리토 시험에 의해 검사하고, 발단이 독단적으로 정의된 110 이하인 동물을 선택한후, 오후에 시험 생성물의 용액을 피하 경로로 예비 투여후 측정을 반복한다. 이러한 투여를 통증 발단의 측정 30 분전에 수행한다. 치료 이전 및 이후에 측정된 발단의 평균을 각 배치에 대하여 계산하고, 단지 시험 생성물에 대한 비히클만을 수용한 동물과 비교하여 % 진통 활성으로 결과를 측정할 수 있게 한다.
첫번째 일련의 시험에서, 증가하는 분량의 투여는 (R), (S) 에난티오머 및 그들의 라세미 혼합물 NDTMB의 비교 활성을 측정할 수 있게 했다. 두번째 일련의 시험에서, 날옥손이 존재하거나 존재하지 않는 단일 분량으로 투여되는 생성물은 관찰된 효과에 있어서 마취성분의 참여를 측정할 수 있게 했다. 이러한 시험의 결과를 하기 표에 % 진통 활성으로 나타냈다.
생성물의 비교 활성
계산된 mg/kg 피하 (S) 에난티오머 (R,S) NDTMB (R) 에난티오머
6 8% 18% NT
8 42% NT NT
10 48% 35% 11%
16 59% NT NT
20 67% NT NT
NT : 시험되지 않음
진통 효과에 있어서 0.3 mg/kg의 날옥손이 존재하거나 존재하지 않는 10 mg/kg의 피하 투여에 대한 마취성분의 참여의 평가
(S) 에난티오머 (R,S) NDTMB (R) 에난티오머
생성물 단독 + 날옥손 생성물 단독 + 날옥손 생성물 단독 + 날옥손
55% 37% 33% 3% 20% 3%
이러한 시험은 그의 대장체 및 라세미 혼합물과 비교하여 본 발명의 (S) 유토머의 진통 활성의 증거이지만, 특히 날옥손의 존재하에 67%의 활성이 유지되기 때문에 마취 효과에 단지 약간만 영향을 받는 반면, 다른 두 화합물에 대해서는 날옥손이 마취 메카니즘에 기인하는 전체 활성을 실질적으로 억제한다.
c.2) - 만성 통증의 다양한 대표적 모델에 대한 (S) 유토머의 활성
- 당뇨병 쥐에 있어서 통각과민 모델에 대한 활성
본 시험은 부르키엘(Burchiel) 등의 문헌[Diabetes, 34 (1985) 1210-1213]에 기술된 기술에 따라서 수행되고, 이는 동물에 있어서 스트렙토조톡신을 주입하여 실험 당뇨병을 야기하고, 당뇨 조건 및 통각과민을 확인하고, 시험 화합물의 진통 효과를 측정하기 위한 시험을 수행하는 것으로 이루어져 있다. 이러한 측정은 44℃로 유지되는 물 배스에 동물의 꼬리를 넣음으로써 수행되고, 고온의 물 배스로부터 꼬리를 치우기 전까지의 시간을 측정함으로써 통증에 대한 반응을 측정한다. 이러한 시험에서, 피하 경로로 투여된 본 발명의 (S) 유토머는 30 mg/kg의 투여량에서 진통 활성을 나타낸다.
- 신경장해적 통증에 대한 활성
베넷(Bennett) 및 지에(Xie) 기술에 따라서 좌골 신경의 느슨한 결찰에 의해 쥐에 있어서 단일신경장애 모델을 생성하고, 시험 화합물의 효과를 캐더린(G. Catherine) 등의 문헌[European Journal of Pharmacology, 318 (1996) 273-281]에 기술된 기술에 따른 U. 바실(U. Basile) 진통계의 보조로 랜달 및 셀리토 방법을 개질하여 측정한다. 이러한 시험에서, 본 발명의 (S) 유토머는 피하 경로에 의한 1 mg/kg의 투여량으로부터 활성을 나타내고, 이러한 효과는 날옥손에 의해 개질되지 않은 것이다.
- 행동 통증에 대한 활성
본 시험은 진찰시 통증을 일으키는 위치의 뒷다리에 카라제닌을 주입함으로써 야기되는 지속 통증이 있는 쥐를 사용하여 수행된다. 동물에 있어 시험 생성물의 가능한 진통 효과를 정성 및 정량적으로 분석이 가능하게 하는 상이한 행동 변수가 관찰된다. 이러한 시험에서, (S) 유토머는 피하 경로에 의한 3 mg/kg의 투여량으로부터 활성을 나타낸다.
c.3) - 마취 의존성 효과의 평가 : 새렌스 시험(Saelens test)
새렌스(J.K. Saelens) 등의 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn. (1971)]에 따른 본 시험은 추정의 마취성 생성물의 반복되는 투여후 날옥손의 투여로써 마우스에게 중독을 야기하고, 갑작스러운 중단으로, 특히 주어진 경과 시간동안 시험생성물의 작용하에 동물에 있어서 몰핀 형 상태의 의존성을 반영하는 경련의 횟수와 같은 특징적인 반응을 야기하는 것으로 이루어져 있다.
본 발명의 (S) 유토머, 그의 (R) 대장체 및 참조로서 몰핀이 시험에 사용되었다. 수컷 마우스에서, 증가하는 양으로 생성물의 반복되는 양이 피하 경로에 의해 동물 체중의 0.20 ㎖/20 g의 양으로 2일 동안 투여된다. 1일차 10, 11, 12, 14 및 16시간 및 2일차 10, 12 및 14시간에 날옥손 용액을 복막내 경로로 100 ㎎/㎏의 양을 투여하고, 즉시 마우스당 경련의 횟수를 15분 동안 계수한다. 마우스의 배치당 경련의 평균 횟수 및 의존성 동물의 배치당 %가 계산된다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
총 투여량 (S) 에난티오머 (R) 에난티오머 몰핀
㎎/㎏ 경련 %/배치 경련 %/배치 경련 %/배치
8.56 0 0 NT - 5.8 10
17.13 0 0 NT - 3.1 40
34.25 0 0 0.3 10 4.6 70
68.50 0 0 0.3 20 17.0 80
137.0 0 0 3.2 40 31.5 100
275.0 0 0 12.2 90 41.1 100
NT : 시험되지 않음
결과는 (S) 에난티오머가 피하 경로에 의해 투여된후 어떠한 중독 현상도 야기하지 않은 반면, 그의 (R) 대장체는 시험에서 양성 참조로서 사용된 몰핀으로 관찰된 정도를 도달하지 않고 이러한 상태를 야기한다.
d) - 생약 부분
본 발명에 따른 약제학적 투약 형태의 예시를 위하여, 활성 성분로서 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 L(+) 타르트레이트(실시예 3의 생성물)을 포함하는 정제의 조성물 및 제제가 기술되어 있다.
실시예 3의 생성물 1 내지 75 ㎎
락토오스 124 내지 74 ㎎
미세결정 셀룰로오스 36 내지 60 ㎎
폴리비닐피롤리돈 6 ㎎
나트륨 카르복시메틸스타치 8 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
활성 성분, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸스타치를 혼합한다. 적절한 농도의 폴리비닐피롤리돈의 알콜 용액의 보조로 침윤시키고 과립화한다. 건조시키고 과립의 치수로 제조한다. 스테아르산 마그네슘과 균일하게 혼합한후, 정제당 200 ㎎으로 정제화한다.

Claims (5)

  1. 화학식 (I)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염.
    <화학식 I>
  2. (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 L(+)-타르트레이트 및 그의 수화물.
  3. 붕소로부터 유도된 수소화물을 사용하여 (S) 2-포르밀아미노-2-페닐-n-부티르산을 환원하여 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올을 얻는 단계, 및
    3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 또는 메틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트로부터 선택된 시약을 사용하여 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부탄올을 에스테르화하여 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (I)을 얻는 단계
    로 이루어진, (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염중 하나의 제조 방법.
  4. 약제학적으로 상용가능한 부형제와 배합된 치료학적으로 유효량의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염중 하나를 포함하는 것이 특징인 약제학적 조성물.
  5. 만성 통증을 치료하는 약제를 제조하기 위한 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염중 하나의 용도.
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