Nouveaux dérivés de la benzo-cyclohepta-pyridine, leur préparation
et leur application comme médicaments.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=1.1>
à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
<EMI ID=4.1>
l'hydrogène, ou encore
R4 et R6 forment ensemble une liaison double et R5 signifie l'hydrogène,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
<EMI ID=5.1>
groupe alkyle, par exemple un groupe méthyle ou isopropyle.
Le substituant R2 représente de préférence un atome d'hydrogène; lorsque R2 désigne un groupe alkyle, il s'agit de préférence
<EMI ID=6.1>
en cis ou en trans l'un par rapport à l'autre; les isomères préférés sont ceux présentant la configuration trans.
Conformément au procédé de l'invention,
a) pour préparer les composés de formule Ia
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, on réduit des composés de formule II
<EMI ID=8.1>
dans laquelle R3 a la signification déjà donnée et X représente un groupe nitro ou un reste obtenu par réduction partielle du groupe nitro.
Lorsque X dans le composé de formule II représente un groupe nitro, on opère selon les méthodes habituellement utilisées pour réduire un groupe nitro sur un cycle aromatique
<EMI ID=9.1>
réduction et les conditions de la réduction de manière à
éviter la réaction du groupe oxo en position 6. On effectue par exemple la réduction par hydrogénation catalytique sous des conditions ménagées,en utilisant comme catalyseur de préférence le palladium sur charbon ou sur sulfate de baryum. On opère avantageusement sous pression normale et à la température arrbiante,de préférence dans un alcool inférieur.La réduction du groupe nitro peut égale-
<EMI ID=10.1>
X dans le composé de formule II représente un reste obtenu
par réduction partielle du groupe nitro, on peut opérer sous les mêmes conditions que celles mentionnées pour la réduction du groupe nitro.
b) Pour préparer les composés de formule Ib
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
de 1 à 4 atomes de carbone, on alkyle des composés de formule Ic
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
cependant représenter l'hydrogène.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour alkyler des amines de ce type.
<EMI ID=15.1>
lieu en priorité sur l'atome d'azote du cycle de la pipêridine. Bien entendu, la nature et la quantité de l'agent d'alkylation, de même que les conditions de la réaction, varient selon que l'on désire uniquement une alkylation sur l'atome d'azote
du cycle pipêridinique ou également une mono- ou une dialkylation sur l'azote situé sur le noyau benzénique.
On fait par exemple réagir les composés de formule
<EMI ID=16.1>
un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y représente le reste acide d'un ester réactif, de préférence un atome d'halogène ou le reste acide d'un acide sulfonique organique. Lorsqu'on désire uniquement alkyler sur l'atome d'azote du cycle pipéridinique et/ou monoalkyler le substituant du noyau benzénique, on utilise de préférence des halogénures d'alkyle comme composés de formule R7Y, avantageusement en quantités au plus équivalentes, et des hydrocarbures halogénés, l'acétone ou le diméthylformamide comme solvants. Cependant, on préfère dans ce cas effectuer une alkylation réductrice
par réaction des composés de formule Ic avec des composés de
<EMI ID=17.1>
l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et contiennent ensemble au plus 3 atomes de carbone. On peut effectuer l'alkylation réductrice par hydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur au palladium et sous des conditions ménagées, de préférence sous la pression normale et à la température ambiante. Lorsqu'on désire une dialkylation du groupe amino sur le noyau benzénique, on utilise
de préférence des agents d'alkylation forts tels que des sulfates de dialkyle et on opère de préférence en présence d'une base minérale et d'eau, éventuellement dans un solvant inerte miscible à l'eau tel qu'un alcool inférieur.
c) Pour préparer les composés de formule Id
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
déjà données, on élimine le groupe protecteur des composés de formule III
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
éliminé par solvolyse.
On peut effectuer la réaction selon les méthodes connues pour éliminer par solvolyse, en particulier par hydrolyse, le groupe protecteur d'une amine cyclique, par exemple selon les méthodes habituellement utilisées pour la scission d'un urêthane. Comme groupes protecteurs
<EMI ID=22.1>
nyle et aryloxycarbonyle, de préférence les groupes alcoxycarbonyle inférieurs, en particulier le groupe éthoxycarbonyle, ou encore
<EMI ID=23.1>
préférence en milieu acide, par exemple en présence d'acides minéraux forts, ou en milieu basique, par exemple en présence de bases minérales.
d) Pour préparer les composés de formule le
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
données, on élimine une molécule d'eau à partir des composés de formule IV
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste susceptible d'être éliminé par acidolyse, et on élimine également
<EMI ID=28.1>
éliminé par acidolyse.
La déshydratation des composés de formule IV peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple à l'aide d'agents de déshydratation appropriés tels que
des acides forts, des anhydrides d'acides ou des halogénures d'acides, éventuellement dans un solvant organique inerte. Lorsque Rg représente un reste susceptible d'être éliminé par acidolyse,en particulier le groupe éthoxycarbonyle, on opère de préférence en présence d'acides minéraux forts, en solution aqueuse ou alcoolique, afin d'éliminer simultanément ce groupe, e) Pour préparer les composés de formule If
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
données, on réduit des composés de formule V
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe -alcoxy-
<EMI ID=33.1>
On peut effectuer la réduction selon les méthodes habituelles, par exemple par hydrogénation catalytique. Dans ce cas, on opère par exemple à une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 5 atmosphères et à une température comprise entre 10 et 100[deg.], en employant un catalyseur au platine ou au palladium. Lorsqu'on utilise des produits de
<EMI ID=34.1>
d'oxygène, l'hydrogénation catalytique doit être effectuée en présence d'un acide minéral fort.
<EMI ID=35.1>
représente un groupe alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, on utilise avantageusement la méthode de Wolff-Kishner,
<EMI ID=36.1>
sont éliminés simultanément. On effectue la réduction de Wolff-Kishner de préférence selon la méthode de Huang-Minlon.
Les procédés a) à e) décrits ci-dessus ne modifient pas la configuration cis ou trans des produits de départ, résultant de la position relative des atomes d'hydrogène
<EMI ID=37.1>
pyridine.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou des acides organiques tels que
<EMI ID=38.1>
partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.
Pour préparer les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), on peut par exemple nitrer selon les méthodes connues des composés de formule VI
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
désigne un reste susceptible d'être éliminé par solvolyse, ou éliminer éventuellement le groupe méthyle des composés N-méthylés, et, le cas échéant, réduire partiellement les composés nitrés ainsi obtenus. On obtient les composés de formule VI par exemple à partir de l'acide 3-benzyl-pipéridine4-acétique (préparé comme décrit à l'exemple 1, éventuellement sous forme de mélange d'isomères cis et trans), en alkylant
ce dernier selon les méthodes habituelles ou en le faisant
<EMI ID=41.1>
d'être éliminé par solvolyse, tel qu'un chloroformiate, et en cyclisant ensuite le produit de la réaction, de préférence en présence d'un agent de condensation fortement acide,
tel que l'acide polyphosphorique. Le cas échéant, on sépare ensuite selon les méthodes connues les isomères cis et trans des mélanges d'isomères éventuellement obtenus.
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous c), peuvent être'obtenus par réaction des composés de formule Ig
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
signification déjà donnée et Hal représente un halogène, comme par exemple le chloroformiate d'éthyle.
Pour préparer les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ sous d), on réduit avec des hydrures métalliques complexes des composés de formule VII
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
Lorsqu'on effectue la réduction avec l'hydrure d'aluminium
et de lithium, les groupes alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle R7 sont réduits simultanément en groupes méthyle. Lorsqu'on utilise des hydrures de bore tels que le borohydrure de sodium, le substituant R7 n'est pas affecté par la réduction.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=46.1>
hepta[1,2-c]pyridine-6-one dans 500 ml d'éthanol sous la pression normale et à la température ambiante, en présence
de 2,5 g de palladium à 10% sur charbon. Lorsque, au bout
de 30 à 60 minutes, la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapor la solution à siccité. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans du benzène,on obtient le composé du titre; il fond à 150-151[deg.].
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après :
a) A une solution de 136 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 125 ml de diméthylformamide on ajoute par portions, sous refroidissement à la glace, 67 g de tert.-butylate
de potassium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte une solution de 105 g de 3-benzyl-4-oxo-pipéridine1-carboxylate d'éthyle dans 90 ml de toluène anhydre, de manière que la température du mélange ne dépasse pas 35[deg.].
On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 18 heures à
70[deg.], on le refroidit à 0-10[deg.] et on y ajoute goutte à goutte
400 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. On dilue ce mélange avec
800 ml de benzène et on agite pendant encore 30 minutes.
On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de carbonate de potassium à 10% et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On distille le résidu d'évaporation sous vide poussé; le 1-éthoxycarbonyl-3-benzylpipéridylidène-4-acétate d'éthyle ainsi obtenu bout à
160-165[deg.] sous 0,005 torr.
b) On hydrogène pendant 18 heures une solution de 114 g de l-éthoxycarbonyl-3-benzyl-pipéridylidène-4-acétate d'éthyle dans 120 ml d'acétate d'éthyle sous 10 atmosphères à 50[deg.], en présence de 15 g de palladium à 10% sur charbon. Après avoir séparé le catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne le l-éthoxycarbonyl-3-benzylpipéridine-4-acétate d'éthyle (mélange d'isomères) que l'on peut utiliser pour la réaction suivante sans autre purification. c) On chauffe à ébullition pendant 24 heures, sous agitation, un mélange de 114 g de l-éthoxycarbonyl-3-benzyl-pipéridine4-acétate d'éthyle et 2 litres d'acide chlorhydrique concentré. On évapore à siccité la solution ainsi obtenue, puis on la sèche pendant 2 à 3 heures à 100[deg.] sous vide poussé.
On obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide 3-benzyl-pipéridine-4-acétique brut (mélange d'isomères) que l'on peut utiliser tel quel pour la réaction suivante.
On peut recristalliser le produit brut dans l'acétone,
ce qui donne l'isomère a fondant à 178-179[deg.].
d) On chauffe à ébullition pendant 18 heures un mélange composé de 95 g de chlorhydrate d'acide 3-benzyl-pipëridine4-acétique (mélange d'isomères),de 30 ml d'une solution concentrée d'ammoniac, de 900 ml d'une solution à 33%
de formaldéhyde et de 140 ml d'acide formique à 90%. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on y ajoute 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore à siccité sous pression réduite et on sèche
le résidu d'évaporation pendant 5 heures à 100[deg.], sous vide poussé. On peut utiliser le chlorhydrate de l'acide 3-benzyl-
<EMI ID=47.1>
d'isomères) sans autre purification pour la réaction suivante.
e) On dissout le chlorhydrate brut obtenu ci-dessus dans 2,5 litres d'éthanol absolu, on ajoute à cette solution 12 ml d'acide sulfurique concentré, on chauffe le tout pendant
24 heures à êbullition, puis on ajoute encore 12 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe à nouveau
à ébullition pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel à environ 500 ml sous pression réduite, on le dilue avec 2 litres d'eau glacée, on le lave avec de l'éther et on l'alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium concentré. On extrait avec de l'éther le produit huileux qui a précipité, on lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore.
On distille le résidu d'évaporation sous vide poussé, ce
<EMI ID=48.1>
(mélange d'isomères); il bout à 120-125[deg.] sous 0,02 torr.
f) A 250 g d'acide polyphosphorique préalablement chauffé à <EMI ID=49.1>
ridine-4-acétate d'éthyle. On porte la température à 130[deg.] et on agite le mélange rêactionnel pendant 2 heures à
cette température. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 1 litre d'eau, on lave la solution obtenue avec de l'éther et on alcalinise à pH 9-10 par addition de carbonate de potassium,
<EMI ID=50.1>
d'une huile. On extrait ce produit avec de l'éther, on
lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur sulfate
de sodium, on les évapore et on les distille sous vide poussé. Le mélange d'isomères fond à 135-140[deg.] sous 0,05 torr.
Séparation des isomères
A une solution de 95 g du mélange d'isomères dans 300 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 48 g d'acide fumarique dans 1000 ml d'éthanol et on laisse reposer pendant
48 heures à la température ambiante. L'hydrogénofumarate
<EMI ID=51.1>
benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine-6-one cristallise
alors ; après recristallisation dans l'éthanol, il fond
à 201-202[deg.].
On évapore à siccité la liqueur mère obtenue après la première cristallisation, on ajoute de l'eau et du
chlorure de méthylène au résidu d'évaporation et on alcali- nise au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase
aqueuse à 3 reprises avec du chlorure de méthylène. On
réunit les phases organiques, on les lave avec de l'eau,
on les sèche sur carbonate de potassium et on les évapore.
On dissout le résidu d'évaporation dans de l'isopropanol
et on transforme le produit en chlorhydrate au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. Après
l'avoir laissé reposer pendant plusieurs heures à 0[deg.], on filtre le chlorhydrate de la cis-1,2,3,4,4a,5,11,lla-
<EMI ID=52.1>
6-one et on le recristallise dans de l'isopropanol; il fond à 241-243[deg.].
<EMI ID=53.1>
one dans 460 ml d'acide sulfurique à 98%. En l'espace
de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à cette solution, à une température comprise entre -10 et -5[deg.], un mélange composé de 62 ml d'acide nitrique à 72% et de 94 ml d'acide sulfurique à 98%. On agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes à la même température, on le verse sur de la glace, puis on l'alcalinise à pH 12-14 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, sous fort refroidissement. On extrait avec du chlorure de méthylène le produit qui a précipité, on lave les extraits avec
de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne la trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-octahydro-2-
<EMI ID=54.1>
one que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane; elle fond à 117-119[deg.].
Exemple 2
<EMI ID=55.1>
cyclohepta[1,2-c]pyridine-6-one
On chauffe à 90-98[deg.] une solution de 8,5 g de
<EMI ID=56.1>
cyclohepta[1,2-c]pyridine-6-one dans 80 ml d'acide acétique glacial et 15 ml d'eau. A la même température on ajoute
par portions, en l'espace d'une heure, 7 g de poudre de fer. Lorsqu'on arrive à la moitié de cette addition, on ajoute
15 ml d'eau; lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à la même température, puis on le refroidit , on le verse sur de la glace et on alcalinise à pH 10-12 au moyen de carbonate
de potassium. On ajoute ensuite du chlorure de méthylène
et on filtre sur de la terre d'infusoires. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre. On dissout ce dernier dans du méthanol et on le transforme en son hydrogênofumarate. Celui-ci fond à 240[deg.]
(avec décomposition), après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
Par réaction de 65,0 g de trans-1,2,3,4,4a,5,11,
<EMI ID=57.1>
pyridine-6-one avec 94,0 g de chloroformiate d'éthyle dans
200 ml de benzène anhydre, on obtient la trans-2-éthoxy-
<EMI ID=58.1>
[1,2-c]pyridine-6-one.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 sous g), on nitre 59 g du produit obtenu ci-dessus, ce qui donne la
<EMI ID=59.1>
112-114[deg.].
On fait réagir 7,5 g du produit obtenu ci-dessus avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48% dans 40 ml d'acide acétique glacial, ce qui donne le bromhydrate de la trans-
<EMI ID=60.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on peut également préparer, par réduction du composé nitré
<EMI ID=61.1>
le chlorhydrate fond à 289[deg.] (avec décomposition).
Exemple 3
<EMI ID=62.1>
pyridine-6-one dans 14,5 ml d'eau et 8,5 g de sulfate de diméthyle on ajoute par portions, à 10[deg.], 7,8 g de carbonate de sodium. On porte lentement la température du mélange réactionnel à 50[deg.] et on agite à cette température pendant
une heure. Après l'avoir refroidi à 20[deg.], on alcalinise
le mélange réactionnel avec du carbonate de potassium. On extrait le produit qui a précipité avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche
sur sulfate de sodium et on l'évapore. On dissout dans de l'êthanol le composé du titre ainsi obtenu et on le transforme
<EMI ID=63.1>
fond à 300[deg.] (avec décomposition).
Exemple 4
<EMI ID=64.1> cyclohepta[1,2-c]pyridine-6-one dans 200 ml d'acide acétique glacial et 55 ml d'acétone, sous la pression normale et à la
<EMI ID=65.1>
sur charbon. Lorsqu'après 7 à 9 heures la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution à siccité. On reprend
le résidu d'évaporation dans de l'eau, on l'alcalinise
à pH 12-14 au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde
de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On transforme le composé du titre ainsi obtenu sous forme d'une huile en son hydrogénofumarate dans de l'éthanol; l'hydrogénofumarate
fond à 233-235[deg.] (avec décomposition).
En procédant comme décrit à l'exemple 3 ou 4, on peut préparer par alkylation des composés de départ de formule Ic correspondants, le composé de l'exemple 1, celui cité à la fin de l'exemple. 2 et les': composés de formule I suivants : <EMI ID=66.1> 6H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridine-6-one; F = 268-270[deg.],
- la trans-8-isopropylamino-2,3,4,4a,5,6,ll,lla-octahydro-2- <EMI ID=67.1>
cyclohepta[1,2-c]pyridine-6-one
A 7 g de trans-2-éthoxycarbonyl-8-amino-l,,2,3,4,
<EMI ID=68.1>
6-one dans 40 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 20 ml d'une solution d'acide bromhy.drique à 48%. On chauffe ce mélange pendant 2 heures à ébullition, puis on l'évapore
à siccité. On reprend le résidu d'évaporation dans de l'eau et du chlorure de méthylène, on alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait la base
libérée avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on
les évapore. On transforme le composé du titre ainsi obtenu sous forme d'une huile en son hydrogénofumarate, dans de l'éthanol; l'hydrogénofumarate fond à 240[deg.] (avec décomposition).
En procédant comme décrit à l'exemple 5, on peut préparer les composés de formule Id suivants par élimination
du groupe protecteur des composés de formule III correspondants:
- la trans-8-amino-2,3,4,4a,ll,lla-hexahydro-lH-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-c]pyridine, Rf = 0,3 (chromatographie en couche mince; adsorbant:
<EMI ID=69.1> [1,2-c]pyridine;le dichlorhydrate fond à 278[deg.] (avec décomposition) .
Exemple 6
<EMI ID=70.1>
On chauffe à ébullition, pendant 45 minutes, une solution de 15,0 g de trans-2,3,4,4a,5,6,11,lla-octahydro-
<EMI ID=71.1>
pyridine-6-ol dans 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange réactionnel à siccité, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'eau et on alcalinise, à pH
12-14 au moyen d'une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. Après extraction avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On transforme le composé du titre
ainsi obtenu en son hydrogénofumarate dans de l'éthanol; l'hydrogénofumarate fond à 210-211[deg.].
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après :
A une solution de 4,1 g d'hydrure de lithium
et d'aluminium dans 400 ml d'éther anhydre on ajoute goutte
à goutte, en l'espace d'une heure et à la température ambiante, <EMI ID=72.1>
pyridine-6-one dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte à 0-5[deg.], sous
fort refroidissement, successivement 80 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on le filtre sur de la terre d'infusoires, on évapore le filtrat à siccité et on triture le résidu d'évaporation avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le trans-2,3,4,4a,5,6,ll,lla-octahydro-8-isopropylamino-2-
<EMI ID=73.1>
obtenu fond à 169-171[deg.].
Exemple 7
<EMI ID=74.1>
hepta[l,2-c]pyridine
On chauffe à ébullition, pendant 20 minutes,
<EMI ID=75.1>
carboxylate d'éthyle et de 125 ml d'acide bromhydrique à
48%. On refroidit la solution limpide ainsi obtenue à la température ambiante, on ajuste le pH à 14 au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait
avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate
de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile ; Rf = 0,3 (chromatographie en couche mince; adsorbant : gel de silice; éluant : mélange
de benzène, d'éthanol et d'ammoniac dans le rapport 84:15:1).
En procédant comme décrit à l'exemple 6 ou 7, on peut également préparer les composés de formule le suivants par déshydratation des composés de formule IV correspondants : <EMI ID=76.1> [1,2-c]pyridine;le dichlorhydrate fond à 278[deg.] (avec décomposition).
Exemple 8
<EMI ID=77.1>
d'hydrazine et 16,0 g d'hydroxyde de potassium dans 350 ml
de diéthylèneglycol d'abord pendant 1 heure à 150[deg.], puis pendant 3 heures à 200[deg.], tout en distillant l'eau formée.On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante,
on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure
de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau
jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On fait réagir le résidu d'évaporation avec la quantité théorique d'acide malêique dans de l'éthanol et on filtre l'hydrogénomaléate du composé du titre qui a cristallisé. l'hydrogénomaléate se décompose à partir de 185[deg.] après recristallisation dans l'éthanol.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action antidépressive mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant:
On a étudié l'action des composés de formule I sur la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine
chez le rat. La tétrabénazine, à la dose de 10 mg/kg par
voie intrapéritonéale, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue à celui de
la réserpine. On évalue l'intensité de ces symptômes selon
un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur la ptôse ou la catalepsie provoquée par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée à ce symptôme diminue; par contre, lorsqu'elle renforce la ptôse ou la catalepsie, cette valeur numérique augmente. Le composé à
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
exercent une nette inhibition sur,la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine chez le rat. A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau I suivant les DE 50 obtenues avec deux composés. La DE 50 est la dose
qui abaisse de 50% la note attribuée à la ptôse ou à la catalepsie.
T A B L E A U I
<EMI ID=80.1>
Grâce à cette propriété, les composés de
formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs, notamment en psychiatrie, pour le traitement des dépressions d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 5 et 150 mg de substance active.
<EMI ID=81.1>
propriétés caractéristiques des substances. à action anticholinergique. C'est ainsi par exemple qu'après administra-
<EMI ID=82.1>
entre 15 et 30 mg/kg, ils exercent chez la souris une action mydriatique qu'on a déterminée en mesurant à l'aide d'une loupe binoculaire le diamètre pupillaire, avant et après administration de la substance à essayer.
<EMI ID=83.1>
a également été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur les symptômes provoqués par l'oxotrémorine
chez la souris, en particulier sur la diminution de la température corporelle et sur l'excitation centrale (tremblements).
<EMI ID=84.1>
On administre à des souris, par voie sous-cutanée, 2 mg/kg de méthonitrate d'atropine. 10 minutes après cette injection, les animaux reçoivent la substance
à essayer par voie sous-cutanée. Après 20 minutes, on détermine leur température rectale puis on leur administre, par voie sous-cutanée, 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. On mesure à nouveau la température rectale des souris et on . évalue l'effet inhibiteur des composés à essayer en déterminant la différence de température par rapport aux souris traitées uniquement à l'oxotrêmorine.
<EMI ID=85.1>
On procède d'une manière identique à celle décrite ci-dessus. On prend pour mesure de l'antagonisme vis-à-vis de l'oxotrémorine la diminution de l'intensité des tremblements, par rapport aux souris témoins, chez les animaux ayant reçu le composé à essayer par voie souscutanée.
Dans ces essais, les composés de formule I exercent une nette inhibition sur l'hypothermie
<EMI ID=86.1>
obtenus avec certains composés, après administration par voie sous-cutanée à la dose de 30 mg/kg.
TABLEAU II
<EMI ID=87.1>
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anticholinergiques, de préférence à action centrale, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 80 et 150 mg de substance active.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme
de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,
on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,
le talc, l'acide stéarique etc..;
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,
le glucose etc..;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,
des cires, des graisses etc....
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Exemple_de composition pharmaceutique : comprimés
<EMI ID=88.1>
*) Ce qui correspond à 10 mg de la base libre.
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone
en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés