<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet de nouveaux
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en thérapeutique, S titre de principes actifs de Médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
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dans laquelle
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poids atomique inférieur à 80 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
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carbone,
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4 atomes de carbone,
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carbone, et
A et B forment ensemble une liaison double et peuvent aussi repré-
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l'hydrogène,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Les groupes alkyle présents dans la molécule contien-
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de préférence un atome d'hydrogène; lorsqu'il possède une autre signification, il est de préférence situé en position 6
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sente un halogène, il s'agit de préférence du chlore, en particulier d'un atome de chlore en position 7.
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et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on élimine une molécule d'eau des composés de formule II
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dans laquelle
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d'hydrogène', et dans ce cas X et Y forment ensemble une
liaison double,
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représenter chacun un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie l'hydrogène, et dans ce cas X représente un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy.
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la déshydratation de composés de ce type. On opère avantageusement en présence d'un agent de déshydratation approprié, éventuellement dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool inférieur. Comme agents de déshydratation, on peut par exemple utiliser des acides minéraux ou des acides organiques forts,tels que des solutions alcooliques d'acide chlorhydrique, un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial, l'acide trifluoroac�-
<EMI ID=17.1> halogénures d'acides tels que l'anhydride acétique ou le chlorure de thionyle. La température de la réaction est de préférence comprise entre environ 0 et 100[deg.].
Les composés de formule la
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données, peuvent également être obtenus par réduction des composés de formule III
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On peut effectuer la réduction selon les méthodes habituellement utilisées pour réduire un groupe carbonyle en groupe méthylène. Comme méthodes de réduction appropriées, on peut citer par exemple la réduction de Clemmensen, la méthode de Wolff-Kishner et leurs modifications. Selon la méthode de Clemmensen, on réduit les composés de formule III au moyen d'amalgame de zinc et d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool inférieur, l'acide acétique ou un éther comme le dioxanne. Selon la méthode de Wolff-Kishner, on transforme d'abord les composés de formule III en hydrazones qu'on traite ensuite par des bases fortes, comme par exemple des hydroxydes ou des alcoolates de métaux alcalins.
On effectue la réduction de Wolff-Kishner de préférence selon la méthode de Huang-Minlon: on fait par exemple réagir les composés
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hydroxyde de métal alcalin, dans un solvant organique inerte
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la réaction et on chauffe le mélange réactionnel au reflux
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tosyl-hydrazine, en tosylhydrazones correspondantes qu'on réduit ensuite au moyen du borohydrure de sodium.
fies composés de formule I ainsi obtenus peuvent en-
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sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide malique. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.
Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par exemple comme décrit ci-après:
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dans laquelle R3 a la signification déjà donnée et Z représente le lithium ou un reste -MgHal où Hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction.
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par alkylation des composés de formule V
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avec des composes de formule VI
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<EMI ID=34.1>
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déjà données, on fait réagir selon les méthodes connues des
composés de formule VII
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<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
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les composes de formule IX
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
l'atome de brome étant fixé en position 9 ou 10, puis élimination d'une molécule d'acide bromhydrique.
Les composes de formule VIIb peuvent être préparés par hydrolyse du groupe cyano des composés de formule X
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<EMI ID=47.1>
et cyclisation des acides carboxyliques obtenus ou de leurs dérivés fonctionnels, de préférence en présence d'acide polyphosphorique.
Les composés de formule X sont obtenus par hydrogénation des composes de formule XI
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R- représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés de
formule XIII
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dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, sous les conditions d'une réaction de Wittig modifiée selon Horner.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être prépares selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites
dans la présente description, à partir de produits connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures
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(mélange d'isomères) dans 300 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 5N, puis on évapore. On reprend le résidu d'évaporation dans de l'eau, on l'alcalinise au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On transforme le composé du titre obtenu sous forme d'une <EMI ID=54.1>
de méthyle, on agite pendant une heure, on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'eau et 100 ml de benzène et on sépare la phase organique. Après évaporation du mélange réactionnel,
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huile que l'on peut utiliser à l'état brut pour la réaction suivante. L'hydrogénofumarate du composé ainsi obtenu fond
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obtenue ci-dessus dans 350 ml d'êthanol avec 3 g de borohydrure de sodium dissous dans 13 ml d'eau et 0,4 ml d'une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. On laisse réagir
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le mélange réactionnel à ébullition pendant 30 minutes, on l'évapore à siccité et on dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et de l'eau. On traite la phase organique selon les méthodes habituelles, ce qui donne le 9,10-dihydro-
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et l'isomère p à 236-237[deg.].
Exemple, 2
<EMI ID=59.1> En procédant comme décrit à l'exemple 1, on prépare
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thiophëne-10-ol dans 180 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le chlorhydrate du compose du titre fond à 266-267[deg.] après recristallisation dans l'acétone.
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utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
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pendant 3 heures à la température ambiante, on le verse sur 500 ml d'une solution à 20% de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique et on en poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. On obtient ainsi le 9,10-
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solide que l'on utilise à l'état brut pour la réaction suivante.
En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2, on
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(tableau I voir page suivante) TABLEAU 1
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mélange de benzène, d'éthanol et d'ammoniac dans le rapport 84:15:1
Exemple 9
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On reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml d'eau, on l'alcalinise par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur carbonate de potassium et on les évapore. Le compose du titre ainsi obtenu
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci.-après :
A une suspension de 39 g de méthylate de sodium dans 500 ml de dimàthylforznamide anhydre on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 20 et 30[deg.] et sous atmosphère d'azote, une solution composée de 73 g de thiophêne-2-carbaldéhyde et de 170 g de l-(o-cyano-phényl) éthyl-phosphonate de didthyle dans 800 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant une heure
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On hydrogène pendant 24 heures à 100[deg.] et sous
15 atmosphères une solution de 125 g du produit obtenu cidessus dans 1250 ml d'éthanol en présence de 32 g de palla-
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On agite un mélange de 12,0 g de l'acide obtenu ci-dessus et de 120 g d'acide polyphosphorique pendant deux heures à 70-80[deg.], on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et on poursuit le traitement selon les méthodes habi-
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d'ébullition, 2,4 g de magnésium activé par de l'iode avec <EMI ID=73.1>
70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange rêactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis pendant une heure a la température d'ébullition, on le
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chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique et on poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. On peut utiliser directement pour la réaction suivante le 9,10-dihydro-
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4-ol correspondants.
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rapport 84:15:1.
Exemple 13
<EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>
à la température ambiante et on le verse sur deux litres d'eau. On extrait la suspension aqueuse à 3 reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu huileux dans de l'éthanol, on le décolore à l'aide de noir animal et on transforme le compose du titre ainsi obtenu en
son hydrogénomalate ; ce dernier fond à 193-194[deg.] après recristallisation dans l'éthanol.
En procédant comme décrit % l'exemple 4, on peut
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d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques c'est ainsi qu'ils inhibent la sécrétion de l'hormone
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tion.
Cette action inhibitrice des composes de formule I a été mise en évidence chez des rates fécondables. On répartit les animaux en 8 groupes contenant chacun 5 femelles ; quatre de ces groupes servent comme animaux témoins. Pendant les 4 jours du cycle oestral, on administre quotidiennement aux
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animaux témoins on injecte, par voie sous-cutanée et dans les mêmes conditions, une solution physiologique de chlorure de sodium. Choque jour à 9 heures, on sacrifie un groupe d'animaux d'essais et un groupe d'animaux témoins, on examine <EMI ID=84.1>
l'endométriose, ou comme agent anticonceptionnel.
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dans l'essai suivant :
On a étudié l'action des composés de formule I
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provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue celui de la réserpine. On évalue l'intensité de ces symptômes selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le
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attribuée aux deux symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur numérique augmente.
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exercent une nette inhibition sur le syndrome provoqué
<EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
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peuvent être utilisas notamment en psychiatrie pour le traitement des dépressions d'origines diverses. Ils seront prescrits
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de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 150 mg
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La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris. La DL 50 est par exemple supérieure à 270 mg/kg par voie orale pour le 9,10-
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acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilises comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point
de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...;
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,
des cires,des graisses etc...
<EMI ID=97.1> contenir des agents de conservation, de dissolution, des
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des aromatisants etc.., appropriés.
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aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
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*) Ce qui correspond à 5 mg de la base libre
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dimêthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé
pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre).