<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet de nouveaux
<EMI ID=2.1>
en thérapeutique, S titre de principes actifs de Médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
dans laquelle
<EMI ID=6.1>
poids atomique inférieur à 80 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=7.1>
carbone,
<EMI ID=8.1>
4 atomes de carbone,
<EMI ID=9.1>
carbone, et
A et B forment ensemble une liaison double et peuvent aussi repré-
<EMI ID=10.1>
l'hydrogène,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Les groupes alkyle présents dans la molécule contien-
<EMI ID=11.1>
de préférence un atome d'hydrogène; lorsqu'il possède une autre signification, il est de préférence situé en position 6
<EMI ID=12.1>
sente un halogène, il s'agit de préférence du chlore, en particulier d'un atome de chlore en position 7.
<EMI ID=13.1>
et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on élimine une molécule d'eau des composés de formule II
<EMI ID=14.1>
dans laquelle
<EMI ID=15.1>
d'hydrogène', et dans ce cas X et Y forment ensemble une
liaison double,
<EMI ID=16.1>
représenter chacun un atome d'hydrogène lorsque R3 signifie l'hydrogène, et dans ce cas X représente un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy.
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la déshydratation de composés de ce type. On opère avantageusement en présence d'un agent de déshydratation approprié, éventuellement dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool inférieur. Comme agents de déshydratation, on peut par exemple utiliser des acides minéraux ou des acides organiques forts,tels que des solutions alcooliques d'acide chlorhydrique, un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial, l'acide trifluoroac�-
<EMI ID=17.1> halogénures d'acides tels que l'anhydride acétique ou le chlorure de thionyle. La température de la réaction est de préférence comprise entre environ 0 et 100[deg.].
Les composés de formule la
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
données, peuvent également être obtenus par réduction des composés de formule III
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
On peut effectuer la réduction selon les méthodes habituellement utilisées pour réduire un groupe carbonyle en groupe méthylène. Comme méthodes de réduction appropriées, on peut citer par exemple la réduction de Clemmensen, la méthode de Wolff-Kishner et leurs modifications. Selon la méthode de Clemmensen, on réduit les composés de formule III au moyen d'amalgame de zinc et d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool inférieur, l'acide acétique ou un éther comme le dioxanne. Selon la méthode de Wolff-Kishner, on transforme d'abord les composés de formule III en hydrazones qu'on traite ensuite par des bases fortes, comme par exemple des hydroxydes ou des alcoolates de métaux alcalins.
On effectue la réduction de Wolff-Kishner de préférence selon la méthode de Huang-Minlon: on fait par exemple réagir les composés
<EMI ID=22.1>
hydroxyde de métal alcalin, dans un solvant organique inerte
<EMI ID=23.1>
la réaction et on chauffe le mélange réactionnel au reflux
<EMI ID=24.1>
tosyl-hydrazine, en tosylhydrazones correspondantes qu'on réduit ensuite au moyen du borohydrure de sodium.
fies composés de formule I ainsi obtenus peuvent en-
<EMI ID=25.1>
sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide malique. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.
Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par exemple comme décrit ci-après:
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
dans laquelle R3 a la signification déjà donnée et Z représente le lithium ou un reste -MgHal où Hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction.
<EMI ID=29.1>
par alkylation des composés de formule V
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
avec des composes de formule VI
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
déjà données, on fait réagir selon les méthodes connues des
composés de formule VII
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
les composes de formule IX
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
l'atome de brome étant fixé en position 9 ou 10, puis élimination d'une molécule d'acide bromhydrique.
Les composes de formule VIIb peuvent être préparés par hydrolyse du groupe cyano des composés de formule X
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
et cyclisation des acides carboxyliques obtenus ou de leurs dérivés fonctionnels, de préférence en présence d'acide polyphosphorique.
Les composés de formule X sont obtenus par hydrogénation des composes de formule XI
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
R- représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés de
formule XIII
<EMI ID=52.1>
dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, sous les conditions d'une réaction de Wittig modifiée selon Horner.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être prépares selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites
dans la présente description, à partir de produits connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures
<EMI ID=53.1>
(mélange d'isomères) dans 300 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 5N, puis on évapore. On reprend le résidu d'évaporation dans de l'eau, on l'alcalinise au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On transforme le composé du titre obtenu sous forme d'une <EMI ID=54.1>
de méthyle, on agite pendant une heure, on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'eau et 100 ml de benzène et on sépare la phase organique. Après évaporation du mélange réactionnel,
<EMI ID=55.1>
huile que l'on peut utiliser à l'état brut pour la réaction suivante. L'hydrogénofumarate du composé ainsi obtenu fond
<EMI ID=56.1>
obtenue ci-dessus dans 350 ml d'êthanol avec 3 g de borohydrure de sodium dissous dans 13 ml d'eau et 0,4 ml d'une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. On laisse réagir
<EMI ID=57.1>
le mélange réactionnel à ébullition pendant 30 minutes, on l'évapore à siccité et on dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et de l'eau. On traite la phase organique selon les méthodes habituelles, ce qui donne le 9,10-dihydro-
<EMI ID=58.1>
et l'isomère p à 236-237[deg.].
Exemple, 2
<EMI ID=59.1> En procédant comme décrit à l'exemple 1, on prépare
<EMI ID=60.1>
thiophëne-10-ol dans 180 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le chlorhydrate du compose du titre fond à 266-267[deg.] après recristallisation dans l'acétone.
<EMI ID=61.1>
utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
<EMI ID=62.1>
pendant 3 heures à la température ambiante, on le verse sur 500 ml d'une solution à 20% de chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique et on en poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. On obtient ainsi le 9,10-
<EMI ID=63.1>
solide que l'on utilise à l'état brut pour la réaction suivante.
En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2, on
<EMI ID=64.1>
(tableau I voir page suivante) TABLEAU 1
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
mélange de benzène, d'éthanol et d'ammoniac dans le rapport 84:15:1
Exemple 9
<EMI ID=67.1>
On reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml d'eau, on l'alcalinise par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur carbonate de potassium et on les évapore. Le compose du titre ainsi obtenu
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci.-après :
A une suspension de 39 g de méthylate de sodium dans 500 ml de dimàthylforznamide anhydre on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 20 et 30[deg.] et sous atmosphère d'azote, une solution composée de 73 g de thiophêne-2-carbaldéhyde et de 170 g de l-(o-cyano-phényl) éthyl-phosphonate de didthyle dans 800 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant une heure
<EMI ID=70.1>
On hydrogène pendant 24 heures à 100[deg.] et sous
15 atmosphères une solution de 125 g du produit obtenu cidessus dans 1250 ml d'éthanol en présence de 32 g de palla-
<EMI ID=71.1>
On agite un mélange de 12,0 g de l'acide obtenu ci-dessus et de 120 g d'acide polyphosphorique pendant deux heures à 70-80[deg.], on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et on poursuit le traitement selon les méthodes habi-
<EMI ID=72.1>
d'ébullition, 2,4 g de magnésium activé par de l'iode avec <EMI ID=73.1>
70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange rêactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis pendant une heure a la température d'ébullition, on le
<EMI ID=74.1>
chlorure d'ammonium, on sépare la phase organique et on poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. On peut utiliser directement pour la réaction suivante le 9,10-dihydro-
<EMI ID=75.1>
4-ol correspondants.
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
rapport 84:15:1.
Exemple 13
<EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>
à la température ambiante et on le verse sur deux litres d'eau. On extrait la suspension aqueuse à 3 reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu huileux dans de l'éthanol, on le décolore à l'aide de noir animal et on transforme le compose du titre ainsi obtenu en
son hydrogénomalate ; ce dernier fond à 193-194[deg.] après recristallisation dans l'éthanol.
En procédant comme décrit % l'exemple 4, on peut
<EMI ID=81.1>
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques c'est ainsi qu'ils inhibent la sécrétion de l'hormone
<EMI ID=82.1>
tion.
Cette action inhibitrice des composes de formule I a été mise en évidence chez des rates fécondables. On répartit les animaux en 8 groupes contenant chacun 5 femelles ; quatre de ces groupes servent comme animaux témoins. Pendant les 4 jours du cycle oestral, on administre quotidiennement aux
<EMI ID=83.1>
animaux témoins on injecte, par voie sous-cutanée et dans les mêmes conditions, une solution physiologique de chlorure de sodium. Choque jour à 9 heures, on sacrifie un groupe d'animaux d'essais et un groupe d'animaux témoins, on examine <EMI ID=84.1>
l'endométriose, ou comme agent anticonceptionnel.
<EMI ID=85.1>
dans l'essai suivant :
On a étudié l'action des composés de formule I
<EMI ID=86.1>
provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue celui de la réserpine. On évalue l'intensité de ces symptômes selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le
<EMI ID=87.1>
attribuée aux deux symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur numérique augmente.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
exercent une nette inhibition sur le syndrome provoqué
<EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
peuvent être utilisas notamment en psychiatrie pour le traitement des dépressions d'origines diverses. Ils seront prescrits
<EMI ID=93.1>
de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 150 mg
<EMI ID=94.1>
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris. La DL 50 est par exemple supérieure à 270 mg/kg par voie orale pour le 9,10-
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilises comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point
de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...;
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,
des cires,des graisses etc...
<EMI ID=97.1> contenir des agents de conservation, de dissolution, des
<EMI ID=98.1>
des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=99.1>
aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
*) Ce qui correspond à 5 mg de la base libre
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dimêthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé
pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre).
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to new
<EMI ID = 2.1>
in therapy, S as active principles of Medicines.
The invention relates more particularly to
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
in which
<EMI ID = 6.1>
atomic weight less than 80 or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 7.1>
carbon,
<EMI ID = 8.1>
4 carbon atoms,
<EMI ID = 9.1>
carbon, and
A and B together form a double bond and may also represent
<EMI ID = 10.1>
hydrogen,
and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.
The alkyl groups present in the molecule contain
<EMI ID = 11.1>
preferably a hydrogen atom; when it has another meaning, it is preferably located in position 6
<EMI ID = 12.1>
feels a halogen, it is preferably chlorine, in particular a chlorine atom in position 7.
<EMI ID = 13.1>
and R4 each independently represent an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms and R3 signifies hydrogen or a methyl or ethyl group.
In order to prepare the compounds of formula I according to the process of the invention, one water molecule is removed from the compounds of formula II
<EMI ID = 14.1>
in which
<EMI ID = 15.1>
of hydrogen ', and in this case X and Y together form a
double bond,
<EMI ID = 16.1>
each represent a hydrogen atom when R3 signifies hydrogen, and in this case X represents a hydrogen atom and Y a hydroxy group.
The reaction is carried out according to the methods usually used for the dehydration of compounds of this type. The operation is advantageously carried out in the presence of a suitable dehydrating agent, optionally in an inert organic solvent such as a lower alcohol. As dehydrating agents, for example, mineral acids or strong organic acids can be used, such as alcoholic solutions of hydrochloric acid, a mixture of concentrated hydrochloric acid and glacial acetic acid, trifluoroacid � -
<EMI ID = 17.1> acid halides such as acetic anhydride or thionyl chloride. The temperature of the reaction is preferably between about 0 and 100 [deg.].
The compounds of formula la
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
given, can also be obtained by reduction of compounds of formula III
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
The reduction can be carried out according to the methods usually used to reduce a carbonyl group to a methylene group. As suitable reduction methods, there may be mentioned, for example, the Clemmensen reduction, the Wolff-Kishner method and their modifications. According to the Clemmensen method, the compounds of formula III are reduced by means of amalgam of zinc and hydrochloric acid, optionally in an inert organic solvent, such as for example an aromatic hydrocarbon such as toluene, or a solvent miscible with l. water such as lower alcohol, acetic acid or an ether such as dioxane. According to the Wolff-Kishner method, the compounds of formula III are first converted into hydrazones which are then treated with strong bases, such as, for example, hydroxides or alkali metal alcoholates.
The Wolff-Kishner reduction is preferably carried out according to the Huang-Minlon method: for example, the compounds are reacted.
<EMI ID = 22.1>
alkali metal hydroxide, in inert organic solvent
<EMI ID = 23.1>
reaction and the reaction mixture is heated to reflux
<EMI ID = 24.1>
tosyl-hydrazine, to the corresponding tosylhydrazones which is then reduced by means of sodium borohydride.
fies compounds of formula I thus obtained can en-
<EMI ID = 25.1>
acid addition salts, according to the usual methods. It is possible, if desired, to transform the free bases into their salts, by reaction with mineral acids such as hydrochloric acid, or with organic acids such as malic acid. From the salts, the bases can be liberated according to known methods.
The starting products of formula II can be obtained, for example, as described below:
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
in which R3 has the meaning already given and Z represents lithium or a residue -MgHal where Hal means chlorine, bromine or iodine, and the reaction product is then hydrolyzed.
<EMI ID = 29.1>
by alkylation of compounds of formula V
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
with compounds of formula VI
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
already given, one reacts according to the known methods of
compounds of formula VII
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
compounds of formula IX
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
the bromine atom being fixed in position 9 or 10, then elimination of a hydrobromic acid molecule.
Compounds of formula VIIb can be prepared by hydrolysis of the cyano group of compounds of formula X
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
and cyclization of the carboxylic acids obtained or of their functional derivatives, preferably in the presence of polyphosphoric acid.
Compounds of formula X are obtained by hydrogenation of compounds of formula XI
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
R- represents a lower alkyl group, with compounds of
formula XIII
<EMI ID = 52.1>
in which R3 has the meaning already given, under the conditions of a modified Wittig reaction according to Horner.
When the preparation of the starting products is not described, they are known or can be prepared according to known methods or similar to those described.
in the present description, from known products.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures
<EMI ID = 53.1>
(mixture of isomers) in 300 ml of 5N isopropanolic hydrochloric acid, then evaporated. The evaporation residue is taken up in water, basified with a concentrated solution of sodium hydroxide and then extracted with benzene. The benzene extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained title compound is converted as a <EMI ID = 54.1>
methyl, stirred for one hour, the reaction mixture is poured into 100 ml of water and 100 ml of benzene and the organic phase is separated. After evaporation of the reaction mixture,
<EMI ID = 55.1>
oil which can be used in the crude state for the following reaction. The hydrogen fumarate of the compound thus obtained melts
<EMI ID = 56.1>
obtained above in 350 ml of ethanol with 3 g of sodium borohydride dissolved in 13 ml of water and 0.4 ml of a 40% solution of sodium hydroxide. We let react
<EMI ID = 57.1>
the reaction mixture boiled for 30 minutes, evaporated to dryness and the evaporation residue dissolved in chloroform and water. The organic phase is treated according to the usual methods, which gives 9,10-dihydro-
<EMI ID = 58.1>
and the p-isomer at 236-237 [deg.].
Example, 2
<EMI ID = 59.1> By proceeding as described in Example 1, we prepare
<EMI ID = 60.1>
thiophene-10-ol in 180 ml of a 5N solution of isopropanolic hydrochloric acid. The hydrochloride of the title compound melts at 266-267 [deg.] After recrystallization from acetone.
<EMI ID = 61.1>
used as starting material, the procedure is as described below:
<EMI ID = 62.1>
for 3 hours at room temperature, it is poured into 500 ml of a 20% solution of ammonium chloride, the organic phase is separated and treatment is continued according to the usual methods. We thus obtain the 9,10-
<EMI ID = 63.1>
solid which is used in the crude state for the following reaction.
By proceeding as described in Examples 1 and 2, we
<EMI ID = 64.1>
(table I see next page) TABLE 1
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
mixture of benzene, ethanol and ammonia in the ratio 84: 15: 1
Example 9
<EMI ID = 67.1>
The evaporation residue is taken up in 100 ml of water, basified by addition of a concentrated solution of sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The title compound thus obtained
<EMI ID = 68.1> <EMI ID = 69.1>
used as starting material, the procedure is as described below:
To a suspension of 39 g of sodium methoxide in 500 ml of anhydrous dimethylforznamide is added dropwise, at a temperature between 20 and 30 [deg.] And under a nitrogen atmosphere, a solution composed of 73 g of thiophene- 2-carbaldehyde and 170 g of didthyl 1- (o-cyano-phenyl) ethyl-phosphonate in 800 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for one hour
<EMI ID = 70.1>
Hydrogenated for 24 hours at 100 [deg.] And under
15 atmospheres a solution of 125 g of the product obtained above in 1250 ml of ethanol in the presence of 32 g of palla
<EMI ID = 71.1>
A mixture of 12.0 g of the acid obtained above and 120 g of polyphosphoric acid is stirred for two hours at 70-80 [deg.], The reaction mixture is poured into 500 ml of water and the mixture is stirred. continue treatment according to the usual methods
<EMI ID = 72.1>
boiling point, 2.4 g of iodine activated magnesium with <EMI ID = 73.1>
70 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, then for one hour at boiling temperature, it is stirred.
<EMI ID = 74.1>
ammonium chloride, the organic phase is separated and the treatment is continued according to the usual methods. 9,10-dihydro- can be used directly for the following reaction.
<EMI ID = 75.1>
4-ol corresponding.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
84: 15: 1 ratio.
Example 13
<EMI ID = 79.1> <EMI ID = 80.1>
at room temperature and poured over two liters of water. The aqueous suspension is extracted 3 times with methylene chloride, the extracts are washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is dissolved in ethanol, decolorized with animal charcoal and the title compound thus obtained is converted into
its hydrogen malate; the latter melts at 193-194 [deg.] after recrystallization from ethanol.
By proceeding as described in Example 4, we can
<EMI ID = 81.1>
acids have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they show themselves by interesting pharmacological properties, this is how they inhibit the secretion of the hormone
<EMI ID = 82.1>
tion.
This inhibitory action of the compounds of formula I has been demonstrated in fertile rats. The animals are divided into 8 groups each containing 5 females; four of these groups served as control animals. During the 4 days of the estrous cycle, daily
<EMI ID = 83.1>
control animals are injected subcutaneously and under the same conditions, a physiological solution of sodium chloride. Each day at 9 a.m., a group of test animals and a group of control animals are sacrificed, examined <EMI ID = 84.1>
endometriosis, or as a contraceptive agent.
<EMI ID = 85.1>
in the following test:
The action of compounds of formula I has been studied
<EMI ID = 86.1>
causes ptosis and catalepsy in rats by a mechanism of action analogous to that of reserpine. The intensity of these symptoms is assessed using a scoring system. When a substance exerts an inhibitory action on the
<EMI ID = 87.1>
attributed to both symptoms decreases; on the other hand, when it reinforces the syndrome, this numerical value increases.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
exert a clear inhibition on the syndrome caused
<EMI ID = 90.1> <EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
can be used in particular in psychiatry for the treatment of depression of various origins. They will be prescribed
<EMI ID = 93.1>
of active substance that will be administered all at once or in several unit doses containing approximately 1 to 150 mg
<EMI ID = 94.1>
The acute toxicity of the compounds of the invention was determined in particular in mice. The LD 50 is for example greater than 270 mg / kg orally for 9,10-
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
Pharmaceutically acceptable drugs can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal or parenteral administration. To prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with mineral or organic excipients, inert to the point
pharmacologically. As excipients, we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc ...;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose etc ...;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils etc ...;
for suppositories: natural or hardened oils,
waxes, greases etc ...
<EMI ID = 97.1> contain preservatives, dissolving agents,
<EMI ID = 98.1>
suitable flavorings etc.
<EMI ID = 99.1>
both in the form of free bases and in the form of their pharmaceutically acceptable salts, the activity of which is of the same order as that of the corresponding free bases.
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
*) Which corresponds to 5 mg of the free base
The active substance, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, polyvinylpyrrolidone, talc, starch and lactose are mixed dry. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, the mixture is dried and the ground granule is compressed.
to make tablets.
With 100 g of the mixture described above, one can theoretically produce 500 tablets each weighing 0.200 g and each containing 5 mg of active substance (calculated as free base).