FR2765218A1 - Le (s) 3,4,5-trimethoxybenzoate de 2-methylamino-2-phenyl-n- butyle, son application au traitement des douleurs chroniques - Google Patents

Abstract

(S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (1) de formule (CF DESSIN DANS BOPI) ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur utilité au traitement des douleurs chroniques.

Description

Le (S) 3*45-triméthoxvbenzoate de 2-méthvlamino-2-phénvl-n-butvle son application au traitement des douleurs chroniques.

Domaine de l'invention
La présente invention a pour objet le (S) 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2phényl-n-butyle (I) optiquement pur de formule

ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application thérapeutique sous forme de médicaments au traitement des douleurs chroniques d'étiologies diverses.

Arrière plan technoloique de l'invention
La douleur est un phénomène subjectif complexe comprenant une sensation reflétant une lésion tissulaire réelle ou potentielle et la réponse affective qu'elle génère. En premier lieu les douleurs sont qualifiées comme aiguës ou chroniques selon leur intensité et leur durée.

Ainsi, on qualifie de chronique une douleur persistant plus de 6 mois. Outre cette première différenciation, les douleurs sont classées de plusieurs façons dont on trouvera une synthèse p. 1422 et suivantes du Manuel Merck (ed. française 1988 - Merck and Co, INC.).

Un problème particulièrement important est celui du traitement des douleurs chroniques.

Classiquement elles sont traitées par des composés d'activité dite analgésique qui abolissent les douleurs en respectant l'état conscient et les perceptions sensitives du patient.

Essentiellement ces composés appartiennent à la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou à celle des analgésiques opiacés et sont choisis et administrés aux patients selon l'intensité des douleurs ressenties et la durée envisagée du traitement. Il est connu que ces composés provoquent des effets secondaires indésirables, notamment lors de traitements prolongés comme précisément ceux nécessaires aux douleurs chroniques, ce qui nécessite un contrôle thérapeutique fréquent, souvent excessivement contraignant pour le patient. Ainsi, les AINS qui, dans la cascade arachidonique, diminuent la synthèse de prostaglandines et de thromboxanes algogènes par inhibition des cyclooxygénases, sont connus pouvoir provoquer des effets secondaires graves, notamment gastro-intestinaux et hématologiques (The Pharmacological Basis of Therapeutics - Gooddman & Gilman - 9ème ed. p.617-655). Egalement les analgésiques opiacés, outre des effets centraux (dépression respiratoire, nausées et vomissements) ou périphériques (transit gastro-intestinal) sont connus provoquer des phénomènes de pharmacodépendance (ibid. p.52 1-555 & p.557-577).

A ce jour il existe donc un problème majeur, très imparfaitement résolu pour le traitement des états douloureux chroniques qui, sous diverses formes, affectent une population considérable dont pour exemple, selon l'organisation mondiale de la santé, 4 millions de cancéreux qui, au niveau mondial, souffrent par défaut de soins adaptés. Outre le cancer, dans le champ de douleur ou de syndrome douloureux chronique de composante somatique et psychique on relève nombre d'états comme les douleurs musculosquelettiques ou vertébrales, les douleurs neurologiques, les céphalées ou encore les douleurs vasculaires.

Dans le cadre des composés de l'art antérieur proche du produit de l'invention, le brevet britannique GB 1 434 826 publié le 5 mai 1976 revendique des esters et carbamates d'amino alcools racémiques et parmi eux une famille d'esters de formule (II)

dans lesquels, p]us particulièrement R' R'2, R'3 sont hydrogènes
R'4 est alkyle de C, à C4 R's et R'6 semblables ou différents sont l'hydrogène, alkyle de C, à C4 R'7 est ary]e optionnellement substitué par 1 à 3 groupes choisis dans un ensemble comprenant entre autres un radical alkoxy de C à C 6
Ces esters, outre des propriétés inhibitrices de la motricité et du transit gastro-intestinal et des propriétés anesthésiques locales, sont annoncés comprendre des composés analgésiques et anti-inflammatoires pouvant être utiles au traitement des douleurs des troubles digestifs.

Par ailleurs, à la demande de brevet japonais publiée sous le n0 16416/1980 le 1 mai 1980, on décrit et revendique un procédé de préparation du 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2diméthylamino-2-phényl-n-butyle, dont le racémique est la trimébutine (DCI) d'activité spasmolytique (brevet FR 2.369M - 1962). La demande japonaise exemplifie également la synthèse des énantiomères (+) et (-) par le procédé revendiqué sans faire mention d'une activité quelconque des composés.

L'étude du métabolisme du maléate de trimébutine conduit à identifier entre autres métabolites le (R, S) 3,4,5 -triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (Magaribuchi, T et coll. Oyo Yakuri (1982), 24 (5), 625-9). Ce composé, administré par voie i.v. est montré inhiber la motilité gastrique chez le rat et abaisser la pression sanguine et diminuer la fréquence cardiaque.

Des études complémentaires de ce métabolite racémique, dénommé NDTMB pour N desméthyltrimébutine mettent en évidence - in vitro, une affinité agoniste pour les récepteurs opiacés de type , affinité qui est plus modérée pour les récepteurs opiacés de type K et 6, affinités qui confirment l'activité des produits étudiés sur la motilité gastro-intestinale via les récepteurs opiacés périphériques (Roman,F. et coll. J. Pharm.Pharmacol. (1987), 39 (5), 404-7). Sans spécificité marquée pour un sous type, cette affinité opiacée est confirmée (Pascaud, X et coll. - Gastroenterol.

Clin. Biol. (1987), 11 (3), 77 B-81B), - in vivo, chez le chien, administré par voie orale ou i.v. il est déterminé que NDTMB participe aux effets de trimébutine sur les motilités gastro-intestinale et colique (Bueno,
L. et coll. Gastroenterol. Clin. Biol. (1987), 11 (3), 90B-93B). Par voie orale chez le chien, NDTMB favorise la vidange gastrique, effet inhibé par des antagonistes K ce qui suggère l'effet du produit par stimulation locale des récepteurs K de la muqueuse ou sous muqueuse au niveau antroduodénal (Gué, M. et coll. J. Pharm. Pharmacol. (1988), 40 (12), 873-5).

Tel que rapporté, l'art antérieur le plus proche de l'objet de l'invention est le (R,S) 3,4,5triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle, métabolite connu de la trimébutine. A ce jour les études réalisées sur ce métabolite mettent en évidence des activités semblables à celles de son précurseur ce qui conduit à attribuer au métabolite une participation à l'effet global de trimébutine, annoncé comme composé antispasmodique musculotrope modificateur de la motricité digestive, impliquant une activité agoniste enképhalinergique périphérique qui stimule la motricité intestinale et permet de l'inhiber après stimulation (dictionnaire pharmaceutique Vidal - ed. 1997 - p.434). Ainsi, le racémique, parent de l'énantiomère (S) objet de l'invention, est potentiellement utile, comme la trimébutine, au traitement des troubles fonctionnels du tractus gastro-intestinal et des voies biliaires et, par voie de conséquence, à soulager les patients des manifestations douloureuses résultant de ces troubles.

En ce qui concerne l'étude des composés présentant une affinité aux récepteurs opiacés, lorsque le composé présente un atome de carbone asymétrique générant de fait deux énantiomères de configuration absolue opposée (R ou S) et leur mélange équimoléculaire dénommé racémique (R,S) il est connu que l'affinité est stéréospécifique, c'est-à-dire préférentielle pour un des énantiomères. Par convention, l'énantiomère le plus affine aux récepteurs est nommé "eutomère" par opposition à l'énantiomère moins ou même inactif nommé "distomère".

Trimébutine et son métabolite NDTMB comprennent le même atome de carbone asymétrique et sont des mélanges racémiques. Potentiellement, vis-à-vis des récepteurs opiacés, ils présentent tous deux une forme eutomère de configuration absolue identique compte tenu de la nature des substituants de l'atome de carbone asymétrique qui ne permet pas d'inversion de configuration et également par le fait que la N-déméthylation ne modifie pas cette configuration déterminée selon les règles de Cahn Ingold et Prelog. Or, si les énantiomères de trimébutine ont été préparés tels que mentionné au brevet JP 16416/1980, ceux de son métabolite, NDTMB, sont nouveaux. Compte tenu des propriétés intéressantes des racémiques et de la vraisemblance de formes eutomères pour ces produits la demanderesse a engagé l'étude, in vitro et in vivo, de ces composés, énantiomères et racémiques.

Des travaux, rapportés dans ce mémoire, ont révélé, d'une façon particulièrement surprenante que l'énantiomère de configuration (S) du métabolite NDTMB, déterminé distomère au regard de son affinité aux récepteurs opiacés, présente, in vivo, des propriétés analgésiques particulièrement intéressantes pour une application au traitement des dou]eurs chroniques. En effet cet énantiomère, malgré sa faible affinité aux récepteurs opiacés comparé à son antipode (R), se montre, chez l'animal, analgésique puissant, dépourvu d'effets opiacés secondaires, sur des modèles pharmacologiques représentatifs de douleurs chroniques.

Sommaire de l'invention
L'invention vise le (S) 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle optiquement pur, ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, et leur procédé de préparation.

Par un autre aspect l'invention vise les compositions médicamenteuses comprenant ces composés, leur préparation et leur application thérapeutique au traitement des douleurs chroniques d'étiologies diverses.

Description détaillée de l'invention
Dans un premier aspect l'invention vise le (S) 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino2-phényl-n-butyle optiquement pur et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Par optiquement pur on entend que, outre la pureté chimique établie selon les normes de l'industrie pharmaceutique, le composé soit substantiellement purifié de son antipode (R) ce qui signifie que, pour une pureté optique minimale le produit selon l'invention contienne au moins 90% en poids d'énantiomère (S) ou, exprimé différemment, contienne moins de 10% d'énantiomère (R) indésirable. En tout état de cause la pureté optique préférée correspond à celle d'un composé selon l'invention contenant au moins 99% en poids d'énantiomère (S) ou, au plus, 1% en poids d'énantiomère (R) considéré comme impureté optique, ces taux étant déterminés par les méthodes analytiques appropriées.

Par sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables on trouvera une liste extensive de ces acides dans J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Ces acides minéraux ou organiques sont reconnus non toxiques comme par exemple les acides bromhydrique, chlorhydrique, sulfurjque, phosphorique, nitrique, acétique, succinique, tartrique, citrique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, toluènesulfonique, isethionique et autres. Toutefois on préfere les acides chlorhydrique, malique et tartrique, notamment pour ce dernier son isomère naturel L(+).

Egalement l'invention vise un procédé de préparation du composé de l'invention et de ses sels. Le procédé de préparation du (S) 3,4,5 triméthoxy benzoate de 2-méthylamino-2 phényl-n-butyle consiste soit à préparer le mélange racémique puis à le dédoubler, soit, selon le procédé préféré, à en réaliser la synthèse chimique à partir de précurseurs énantiomères de configuration (S).

Le procédé mettant en oeuvre le dédoublement du composé racémique consiste à utiliser un acide optiquement actif pour obtenir avec le composé racémique traité deux sels d'addition diastéréoisomères que l'on sépare et à partir desquels on génère par un traitement approprié l'énantiomère de configuration (S), "eutomère" au sens et selon l'objet de l'invention, et également pour étude comparative son antipode (R) "distomère". On peut encore utiliser une méthode de résolution directe du composé racémique par chromatographie liquide sur colonne chirale.

Toutefois la méthode de préparation préférée du (S) 3,4,5-triméthoxylbenzoate de 2méthylamino-2-phényl-n-butyle est celle par synthèse chimique à partir de précurseurs de configuration (S) qui consiste essentiellement comme montré au schéma 1 - à réduire par un hydrure complexe dérivé du bore ou de l'aluminium l'acide (S) 2formylamino-2-phényl-n-butyrique (III) pour obtenir le (S)2-méthylamino-2-phényl-nbutanol (II), - à estérifier l'amino alcool (II) par un réactif choisi entre le chlorure de 3, 4, 5triméthoxybenzoyle selon un procédé A et le 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de méthyle selon un procédé B pour obtenir le (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-nbutyle (I).

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L'invention a aussi pour objet l'utilité comme médicament du composé (I) de l'invention et de ses sels ainsi que les compositions dans lesquelles ces produits sont engagés comme principes actifs et qui sont destinées à la préparation de formes médicamenteuses utiles au traitement des douleurs chroniques.

Tel que précédemment annoncé la demanderesse a engagé des études pour déterminer la stéréospécificité de l'affinité aux récepteurs opiacés des énantiomères (R) et (S) du métabolite NDTMB comparé à ce dernier qui est racémique et au précurseur, à savoir la trimébutine TMB. Cette étude in vitro révèle une affinité préférentielle pour la configuration (R), eutomère dans cet essai avec un rapport eudismique versus son antipode de 0,3 à 0,4 sur les différents sous types ,u, 6 et K, ou, autrement dit, l'eutomère (R) est de 2,5 à 3 fois plus affine que l'antipode (S) à ces récepteurs. Par ailleurs les affinités respectives des racémiques TMB et NDTMB sont peu différentes, NDTMB étant toutefois moins affine sur les sous types ô et K.

Poursuivant l'étude in vivo la demanderesse a engagé NDTMB et les énantiomères (R) et (S) dans des essais reconnus représentatifs des douleurs chroniques comme - l'activité analgésique sur la phase douloureuse tonique (tardive) provoquée par injection d'une solution de formaldéhyde dans la patte chez la souris, - l'activité analgésique sur l'hyperalgésie chronique induite par PGE2 chez le rat,
Les résultats des essais montrent, de façon surprenante, que l'énantiomère (S), moins affine aux récepteurs opiacés, possède selon les essais une activité analgésique égale ou plus importante que le NDTMB racémique et son antipode (R), activité qui doit être considérée particulièrement intéressante car n 'étant que très partiellement de nature opiacée. En effet, contrairement aux deux autres composés, l'effet analgésique de l'énantiomère (S) n'est que partiellement inhibé par la naloxone, connue comme antagoniste des analgésiques dits opiacés, notamment de ceux d'affinité y. L'étude complémentaire du produit sur des modèles représentatifs de douleurs chroniques particulières comme les douleurs neuropathiques provoquées par ligature du nerf sciatique ou les douleurs provoquées par le diabète expérimental induit par la streptozocine chez le rat et également l'étude comportementale chez le rat auquel on a provoqué une douleur inflammatoire par la carraghénine confirment cet intérêt. Enfin, engagé dans un test réputé révéler les phénomènes de dépendance consécutifs à l'administration répétée de drogues opiacées, l'énantiomère (S) ne montre aucun effet de sevrage de type morphinique contrairement à son antipode (R).

Considérant ces études in vivo et ces propriétés analgésiques, l'énantiomère (S), objet de l'invention, est, a contrario de l'étude réceptologique in vitro précédemment présentée, l'eutomère en ce qui concerne l'application au traitement des douleurs chroniques comme pour exemples lors d'arthrose, de polyarthrite, de spondylarthrite, des douleur postchirurgicale, de traumatisme, de séquelle douloureuse de zona, de polyneuropathie, d'amputation d'un membre et aussi d'affections vasculaires comme artérite ou ulcère variqueux.

Le composé de l'invention et/ou l'un de ses sels est administré au patient sous une forme médicamenteuse adaptée à la nature et la gravité de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 mg et 1,0 g de principe actif qui peut être absorbé en une ou plusieurs prises. Des compositions préparées selon des techniques courantes pour l'homme de l'art comprennent de 0,5 à 75% en poids de principes actifs et de 99,5 à 25 % d'excipients appropriés et compatibles chimiquement et physiquement au principe actif pour obtenir les formes médicamenteuses adaptées à la voie d'administration envisagée. Pour exemples non limitatifs il est réalisé des comprimés, dragées, capsules, suppositoires, des gels pour application locale ou sous supports occlusifs, des solutés pour injections ou administration par voie orale.

Plus précisément en ce qui concerne le procédé de préparation du composé de l'invention, - par dédoublement du racémique: a) en ce qui concerne le procédé de résolution via des sels diastéréoisomères, il consiste à faire réagir dans un solvant approprié le racémique avec un acide optiquement actif pour former deux diastéréoisomères qui sont séparés par leur différence de solubilité dans le solvant. Le diastéréoisomère de plus faible solubilité précipite, il est isolé par filtration.

Les sels séparés peuvent être recristallisés dans des solvants sélectifs pour obtenir une pureté optique satisfaisante ou bien être traités en milieu basique pour régénérer les énantiomères respectifs. Ceux-ci peuvent alors être purifiés par recristallisation ou encore être engagés dans une seconde étape de purification par formation de nouveaux diastéréoisomères, éventuellement avec un acide optiquement actif différent du précédent.

Les énantiomères d'acides couramment utilisés pour la préparation de sels diastéréoisomères sont, pour exemples non limitatifs, ceux de l'a-phénylglycine, a phény]alanine et leurs dérivés N-carboxylés, de l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide tartrique et leurs dérivés d'estérification par des acides, ou encore l'acide camphanique, l'acide 3-bromo-campho-8-sulfonique et ses isomères de position, l'acide oe-méthoxy-a- trifluorométhylphénylacétique. Les énantiomères de ces acides sont accessibles dans le commerce et d'un emploi documenté, et donc appropriés à la résolution du racémique ou la purification d'un mélange quelconque enrichi en un des énantiomères.

La préparation des sels diastéréoisomères consiste à faire réagir pour une mole de racémique ou de mélange à séparer ou purifier, de 0,25 à 2,00 mole de l'énantiomère d'acide en solution dans un solvant ou un mélange de solvants que l'on préfere miscibles totalement ou partiellement avec l'eau, et que l'on choisit habituellement parmi les alcools, les cétones, les éthers de faible poids moléculaire ou encore l'acétonitrile.

De préférence, on effectue la réaction en solution dans l'éthanol, le méthanol ou l'acétone en faisant réagir pour une mole de produit à traiter de 0,5 à 1,25 mole de l'énantiomère d'acide, à une température comprise entre 20 C et celle de l'ébullition du solvant employé, ce qui est généralement préféré. La salification est complète après une durée comprise entre 5 minutes et 3 heures. Après quoi le mélange réactionnel est abandonné, d'abord à la température ambiante, puis éventuellement vers 0 C pour cristalliser le diastéréoisomère le moins soluble, cristallisation éventuellement facilitée par ensemencement avec des cristaux du sel attendu. A l'achèvement de la cristallisation ou au moment jugé opportun pour obtenir la pureté optique souhaitée, le diastéréoisomère cristallisé est séparé par filtration. Les deux phases contenant chacune un diastéréoisomère plus ou moins purifié sont traités séparément, soit pour purification des sels, soit pour libération de l'énantiomère de son sel ce qui est réalisé par un traitement alcalin en milieu aqueux puis filtration ou extraction de l'énantiomère libéré.

b) en ce qui concerne la résolution du racémique ou la purification d'un mélange quelconque d'énantiomères par chromatographie liquide sur colonne, on peut utiliser divers supports chiraux ou non pour cette séparation.

Ainsi une méthode appropriée est adaptée de celle décrite à la publication JP 05215736 et consiste à utiliser comme phase stationnaire des esters carboxyliques de polysaccharide telle que la phase Chiralcel OJ (fournisseur Diacel Chem.) et à pratiquer l'élution par un mélange d'une solution tampon (par exemple HCl04 - NaClO4 0,1M) avec un solvant organique miscible à l'eau comme l'acétonitrile.

- par synthèse chimique à partir de précurseurs de configuration (S), l'énantiomère (S) et le mélange racémique (R,S) de l'acide 2-formylamino-2-phényl-n-butyrique sont connus et leur préparation décrite (H. Sobotka et coll., J of Am. Chem. Soc., 54, 1932 p. 4697).

Pour préparer ces composés une adaptation avantageuse du procédé consiste à faire réagir par la réaction de Bucherer-Berg la propiophénone avec du cyanure de potassium et du carbonate d'ammonium pour obtenir la (+/-)5-éthyl-5-phényl-hydantoïne que l'on soumet en milieu hydro-acétonique alcalin à une salification stéréospécifique par la (R)-améthylbenzylamine afin d'en obtenir le sel d'addition avec l'énantiomère (S) de l'hydantoïne, sel insoluble qui est filtré et à partir duquel par traitement avec une solution acide on obtient la (S)-5-éthyl-5-phényl-hydantoïne dans un état de pureté optique supérieur à 98 % selon le procédé du brevet EP 0 510 168.

L'énantiomère (S) d'hydantoïne est hydrolysé de façon conventionnelle, en milieu aqueux alcalin à 140 C, pour obtenir l'acide (S)2-amino-2-phényl-n-butyrique sur lequel on pratique une N-formylation par réaction d'acide formique pur et d'anhydride acétique pour obtenir l'acide (S)2-formylamino-2-phényl-n-butyrique (III).

Par le même procédé à partir de l'antipode (R) ou du racémique (R,S) de la 5-éthyl-5phényl hydantoïne on prépare respectivement l'acide (R)2-formylamino-2-phényl-nbutyrique et l'acide (R,S) 2-formylamino-2-phényl-n-butyrique.

En ce qui concerne la réduction simultanée des fonctions carboxylique et amide de l'intermédiaire (III) pour obtenir respectivement la fonction alcool primaire et fonction amine secondaire de l'amino alcool (il), il est fait appel à des méthodes et des réactifs connus qui sont résumés dans le tableau récapitulatif présenté dans "Advanced Organic
Chemistry" p. 1095 (J. March 3' éd. 1985 McGraw Hill). Les agents réducteurs comme les dérivés de l'hydrure de bore et de l'hydrure d'aluminium sont indiqués comme efficaces pour effectuer ces réactions, en particulier l'hydrure de lithium-aluminim et le complexe borane-diméthylsulfure (BSM dans la suite du texte) qui est le réactif préféré.

Les réductions s'effectuent en milieux aprotiques non dissociants dans des solvants tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou encore la tétrahydrofurane (THF) qui est préféré.

Le complexe BMS est utilisé en excès stoechiométrique par rapport aux produits à réduire afin d'obtenir une réaction complète. Ainsi, il est utilisé de 2 à 8 moles de BMS par mole de produit à traiter, les quantités préférées étant toutefois de 4 à 6 moles de BMS par mole de composé (II).

Le produit est soumis à la réduction à raison de 1 à 10 parties en poids dans 100 parties en volume de THF et plus particulièrement de 3 à 7 parties dans 100 à l'abri de l'humidité et sous atmosphère d'azote. La quantité de BMS est introduite puis le mélange chauffé au
reflux pour avoir une réaction totale, durée qui peut être comprise entre 30 minutes et 10 heures, cependant une durée de 3 à 5 heures est plus favorable. L'aminoalcool est alors libéré de son complexe avec l'agent réducteur par addition de méthanol puis d'hydroxyde de sodium et enfin isolé par des procédés conventionnels décrits dans l'exemple présenté.

En ce qui concerne l'estérification du précurseur (S) (II) la réaction, tel que présenté précédemment, peut être effectuée selon un procédé A qui consiste à réaliser l'alcoolyse du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle par l'amino alcool (II) pour obtenir l'aminoesters eutomère (I) selon diverses techniques amplement décrites (Sonntag, Chem. Rev. 52, 237416 (1953) pages 312 à 324) qui consistent, par exemple, à faire réagir les réactifs dans un solvant anhydre aprotique tel que le benzène, le toluène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou encore le chloroforme qui est le solvant préféré.

Optionnellement, un agent accepteur d'acide est ajouté au milieu réactionnel. Cet agent peut être minéral ou organique. On utilise à cet effet les carbonates de sodium ou potassium, les bicarbonates correspondants, ou bien encore la triéthylamine ou la pyridine. Une méthode alternative, qui est préférée, consiste à préparer préalablement "in situ" un alcoolate métallique de l'alcools (II) qui est ensuite soumis à la réaction avec le chlorure d'acide. L'alcoolate métallique est préparé par action de métaux alcalins comme le sodium ou son hydrure ou encore son amidure, ou encore par réaction avec l'éthylate de sodium ou du tertiobutylate de potassium en présence d'un solvant compatible inerte. Par exemple, la réaction de métallation consiste à faire réagir 1 mole d'aminoalcool (II) en solution dans 5 à 20 parties de THF avec de 0,9 à 1,1 mole d'hydrure de sodium, la réaction de formation de l'alcoolate étant généralement complète entre 1 à 3 heures et à une température comprise entre 0 et 67"C.

L'aminoester eutomère (I) est obtenu par réaction d'une mole de (II) ou de son alcoolate en solution dans 5 à 20 parties de solvant avec de 0,6 à 1,8 mole de chlorure de 3,4,5triméthoxybenzoyle. Toutefois, les rapports préférés pour une mole de (II) ou de son alcoolate sont de 8 à 15 parties de solvant et de 0,8 à 1,3 mole de chlorure d'acide. La réaction est ensuite poursuivie à une température comprise entre 10 et 1 100C durant une période comprise entre 1 et 24 heures. D'une façon préférée, la réaction, conduite entre 20 et 67"C durant 3 à 7 heures dans le THF, permet d'obtenir l'ester (I) avec un rendement satisfaisant. Le composé (I) est isolé du milieu réactionnel et purifié par des méthodes conventionnelles telles que des extractions, cristallisations, chromatographies sur colonnes.

Selon le mode opératoire B qui est particulièrement préféré, l'alcoolyse du 3,4,5triméthoxybenzoate de méthyle par l'aminoalcools (II) conduit au produit de l'invention (I) par transestérification qui s'effectue en solution dans des solvants aprotiques anhydres en présence de catalyseurs de nature acide ou basique. Cette dernière méthode est préférée et conduit d'une part, par extension, à choisir des esters de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque dont le radical alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir par transestérification des alcools de bas point d'ébullition tels que les alcools méthylique, éthylique, propylique ou isopropylique et, d'autre part, à utiliser comme solvants réactionnels le benzène, le toluène ou les xylènes qui forment avec ces alcools des azéotropes. L'élimination au cours de la réaction de l'alcool formé est favorable, ce qui est réalisé en ajoutant dans le milieu des agents séquestrants de cet alcool comme des tamis moléculaires de porosité appropriée ou encore en l'éliminant par distillation au fur et à mesure de sa formation. On préfere particulièrement utiliser le 3,4,5-triméthoxybenzoate de méthyle qui, dans ces conditions de transestérification, génère du méthanol qui, lui même, avec le toluène qui est le solvant réactionnel préféré, donne un mélange azéotropique intéressant de par sa composition et son point d'ébullition relativement élevé qui permet un avancement rapide de la réaction. Les catalyseurs acides ou basiques peuvent être de nature minérale et/ou organique. Les catalyseurs basiques sont toutefois préférés, comme les métaux alcalins ou non et leurs dérivés tels que par exemple le tertiobutylate de potassium, le triisopropylate d'aluminium, le méthylate de magnésium, le réaction du solvant pour compenser la perte causée par la distillation.

Les conditions préférées consistent à dissoudre 1 mole d'aminoalcool (II), 1,25 à 1,75 mole de 3,4,5-triméthoxybenzoate de méthyle dans 25 à 35 parties en poids de toluène par rapport à la quantité de (II) engagée. La solution est chauffée à 65-75 C, on ajoute de 0,025 à 0,05 mole de méthylate de sodium et distille lentement durant 1 à 2 heures l'azéotrope toluène-méthanol formé. On ajoute à nouveau de 0,0125 à 0,025 mole de méthylate de sodium et distille durant 30 minutes à 1 heure et renouvelle encore une fois cette dernière opération. Les produits de la réaction sont ensuite isolés et purifiés selon les techniques précédemment citées.

L'invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants qui font appel aux modes opératoires A et B précédemment décrits.

La pureté, l'identité et les caractéristiques physico-chimiques des produits de l'invention sont déterminées, ainsi
- la pureté est vérifiée par chromatographies sur couches minces de gel de silice.

Le Rf observé dans le solvant d'élution utilisé est rapporté dans les exemples.

- l'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre de résonance magnétique nucléaire du proton à 400 MHz, les produits étant dissous dans le deutérochloroforme avec le tétraméthylsilane comme référence interne. La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm ainsi que le nombre de protons qu'ils représentent sont notés.

- pour les produits obtenus sous forme solide la valeur du point de fusion obtenu par analyse thermique différentielle est indiquée.

La description technique des exemples qui suivent illustrent, sans pour autant la limiter, la portée de l'invention.

Partie expérimentale a) - chimie
Exemple I (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (I) - Stade 1: (S)2-méthylamino-2-phényl-n-butanol (II)
Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit 55,0 g (0,27 mol) d'acide (S) 2-formylamino-2-phényl-n-butyrique) (aD20 = + 123 ", c = 1
NaOH N) dans 1375 ml de tétrahydrofurane anhydre (THF). Sous agitation, à 20 "C, on ajoute à la suspension en une heure 125,9 ml soit 100,8 g (1,33 mol) de comp]exe boranediméthylsulfure. Après introduction la solution qui est obtenue est chauffée et maintenue au reflux durant 4 heures.

La suspension est refroidie à 0-5 "C et on ajoute sans dépasser 10 "C 220 ml de méthanol puis dans les mêmes conditions 220 ml de solution NaOH 10 %.

Le mélange est agité une heure à 20-25 "C puis les solvants éliminés par distillation sous vide et sur bain-marie. Le résidu est repris par 1250 ml d'eau et, après refroidissement à 0 "C, acidifié sous agitation jusqu'à pH 1 avec environ 40 ml d'HCl concentré.

La phase acide est extraite par 5 fois 220 ml de méthyl-t-butyl éther puis alcalinisé à t < 10 "C sous agitation par addition de 26,5g de NaOH pastilles.

Le mélange est extrait à 3 reprises par 170 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, déshydratées sur Na2SO4, et le solvant éliminé par distillation sous vide. Le produit brut est obtenu dans un état de pureté chromatographique satisfaisant pour être engagé tel quel dans le stade qui suit.

Poids = 35,3 g Rdt = 74,2 %
CCM : Rf 0,50-0,60 (butanol-ac.acétique - eau 8-2-2 v/v/v) [a]D20 = + 13,6 (c = 2, HCl N) - 'H - RMN 6 (ppm) : 0,70 (t, 3H); 1,55-1,65 (m, 1H); 1,75-1,85 (m,lH); 2,15 (s, 3H); 2,20-2,40 (m, 2H); 3,70-3,85 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,35-7,50 (m, 2H)
IR (film - pastilles Nazi) : 3300, 2900, 1600, 1490, 1440, 1380, 1330, 1130, 1040, 1010, 840, 760, 700 cm~' - Stade 2 : (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (I).

Procédé A
Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit dans 42 ml de TRF anhydre 7,03 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 60 % (p/p) dans une huile minérale (soit 4,22 g - 0,176 mole en produit pur). Sous agitation la suspension est portée au reflux et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes environ une solution de 30,0 g (0,167 mol) de (S)2-méthylamino-2-phényl-n-butanol (II) dans 21 ml de THF.

Le mélange est maintenu une heure au reflux puis on ajoute à 50-60 C en une heure environ une solution de 43,3 g (0,184 mol) de chlorure de 3, 4, 5-triméthoxybenzoyle à 98 % dans 89 ml de THF. Après addition le mélange est maintenu 2 heures au reflux puis on distille à la pression ordinaire 110 ml de THF, ajoute au milieu concentré 105 ml de toluène et, après avoir refroidi à 20 "C, ajoute 60 ml d'eau. Après 15 minutes d'agitation la phase organique est acidifiée par une solution de 9,0 ml H2SO4 93 % dans 225 ml d'eau, la phase acide est séparée, alcalinisée à froid par 33 ml de solution NaOH 30 % puis extraite par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, déshydratées sur Na2SO4 puis le solvant éliminé par distillation sous vide. Le résidu est repris par 250 ml d'hexane à 50 "C. Par refroidissement le composé attendu cristallise.

Après agitation 2 heures à 10 "C le produit est filtré puis séché.

Poids = 37,2 g Rdt = 59,5 % F = 46"C
CCM : Rf 0,10-0,20 (toluène - acétone 9-1 - v/v) [a]D20 = non significatif en tube polanmétrique de 10 cm pour une solution éthanolique à 4% - pureté optique déterminée par CLHP > 99 % - 'H - RMN 6 (ppm) : 0,80 (t, 3H); 1,50-1,70 (m, 1H); 1,80-1,95 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,80 (s, 6H); 3,90 (s, 3H); 4,50-4,65 (m, 2H); 7,15 (s, 2H); 7,20-7,25 (m; 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 2H) - IR (pastille KBr): 2800, 1710, 1590, 1500, 1460, 1410, 1360, 1330, 1220, 1180, 1120, 1000, 760, 700 cm"
Exemple 2 (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (I)
Procédé B (préféré).

Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit dans un mélange composé de 440 ml de toluène anhydre et 22 ml d'éthanol absolu - 10,0 g (0,056 mol) de (S) 2-méthylamino-2-phényl-n-butanol tel que préparé au stade 1 de l'exemple 1, - 19,0 g (0,084 mol) de 3,4,5-triméthoxybenzoate de méthyle.

La solution est chauffée sous agitation et, à pression ordinaire, on distille 110 ml de mélange de solvants. Après refroidissement à 100 "C on ajoute 180 ml de toluène anhydre et 2,7 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 4N. Le mélange est chauffé et on distille en une heure 150 ml de solvant suite à quoi on refroidit à 100 "C, ajoute 150 ml de toluène anhydre et 0,9 ml de solution de méthylate de sodium 4N, rechauffe pour distiller en une heure 140 ml de solvant, refroidit à 100 "C et renouvelle l'addition de toluène et méthylate pour finalement distiller en une heure 120 ml de solvant.

Le mélange réactionnel est concentré sous vide, le résidu repris par 120 ml d'HCl N et le mélange extrait par 3 fois 70 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées et séchées puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu huileux (17,6 g) est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice. L'élution par un mélange dichlorométhane-acétone 95.5 (v/v) permet d'obtenir le produit à l'état de pureté.

Poids = 15,6 g Rdt = 74,6 %
Analyses conformes et identiques à celle du produit obtenu à l'exemple 1 - stade 2.

Exemple 3 L (+) tartrate de (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl
n-butyle (I).

Dans un réacteur, à 150 ml d'éthanol absolu, on ajoute 15,0 g (0,040 mol) de (S) 3, 4, 5triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle et 6,03 g (0,040 mol) d'acide
L(+) tartrique.

Sous agitation le mélange est chauffé et maintenu au reflux 5 minutes. On distille ensuite à la pression ordinaire 50 ml d'éthanol puis ajoute goutte à goutte 1 ml d'eau.

Par refroidissement le sel cristallise. Le mélange est abandonné 4 heures à 15-20 "C puis les cristaux de L(+)tartrate monohydrate sont filtrés et séchés.

Poids = 16,0 g Rdt = 73,9 %
F = 94 - 97 "C
Analyse conforme pour C21H27NO, C4H6O6, H2O.

Selon ]es modes opératoires de ces exemples à partir des acides 2-formylamino-2-phényl-nbutyrique (R,S) ou (R) sont respectivement préparés a) le (R,S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle et son hémimaléate (F = 138"C) b) le (R) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle et son sel anhydre avec l'acide D (-) tartrique (F = 132"C) b) - étude réceptologique "in vitro"
L'étude consistant à rechercher l'affinité respective des énantiomères (S), (R) et du
NDTMB qui est leur mélange racémique en solution sous leurs formes salifiées sur les récepteurs opiacés , 6 et K a été réalisée comparativement à leur précurseur racémique trimébutine TMB. Les essais consistent sur des préparations appropriées à chaque récepteur à mettre en compétition les affinités des composés avec celles de ligands radioactifs spécifiques de chacun des sous types selon une technique adaptée de celle décrite par
F. Roman et coll. dans J. Phare. Pharmacol. 1987, 39, p. 404-407, qui consiste à faire incuber des solutions de concentration appropriée de composés à l'essai avec des préparations chargées par le ligand radioactif, puis, après compétition et déplacement de celui-ci à filtrer puis déterminer la radioactivité.

Ainsi, pour la détermination de l'affinité aux récepteurs CL on utilise une suspension de membranes de cerveau de rat préalablement incubées par le [3H]-DAGO, pour la détermination de l'affinité aux récepteurs 6 une suspension de membranes de cerveau de cobaye préalablement incubées par le [3H]-DADLE et pour la détermination de l'affinité aux récepteurs K des cellules rKOR-CHO préalablement incubées par le [3H]-U69,593.

Pour chaque expérimentation la radioactivité filtrée est déterminée, puis, par traitement informatique des résultats, la constante de l'inhibition pour 50% du ligand radioactif est calculée et exprimée par une valeur de Ki en nM. Les résultats de l'étude sont reportés au tableau ci dessous

<tb> <SEP> Composé <SEP> | <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> z <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> 6 <SEP> Ki <SEP> nM <SEP> K
<tb> énantiomère <SEP> (S) <SEP> 221 <SEP> 2456 <SEP> 1053
<tb> énantiomère <SEP> (R) <SEP> 82 <SEP> 735 <SEP> 405
<tb> NDTMB <SEP> (R,S) <SEP> 152 <SEP> 943 <SEP> 491
<tb> <SEP> TMB <SEP> (R,S) <SEP> 123 <SEP> 302 <SEP> 145
<tb>
Les affinités sont probantes de la stéréospécificité pour l'énantioinère (R) qui dans ces essais est l'eutomère quel que soit le sous type opiacé considéré, I'inverse du rapport eudismique (Ki (S) / Ki (R)) étant respectivement de 2,7 pour le sous type fz, 3,3 pour le sous type 6 et de 2,6 pour le sous type K. Par ailleurs, on constate globalement une diminution d'affinité notamment pour les sous types 5 et K du NDTMB et ses énantiomères comparé aux affinités du TMB racémique qui est leur précurseur biologique.

c) - activité analgésique: études "in vivo"
Dans ces essais les produits ont été engagés sous forme salifiée à savoir de tartrate pour les énantiomères (S) et (R) et de maléate pour le NDTMB racémique.

c. 1) - activité comparée des énantiomères (R). (S) et de leur mélange racémique NDTMB
Cette activité a été recherchée dans des essais reconnus représentatifs des douleurs chroniques qui sont - l'activité analgésique sur la phase douloureuse tonique (tardive) provoquée par injection d'une solution de formaldéhyde dans la patte chez la souris, - l'activité analgésique sur l'hyperalgésie chronique induite par PGE2 chez le rat, c.1.1) - test au formaldéhyde chez la souris.

La technique est adaptée de celle décrite par S. Hunskarr (J. of Neurosciences Methods, 1985, 14, p. 69-76) et consiste à provoquer dans une patte de l'animal une inflammation douloureuse par injection intraplantaire de 20U1 d'une solution saline stérile à 5% (v/v) de formaldéhyde. La durée des réactions de léchage de la patte traitée par l'animal sont comptabilisées dans la période comprise entre la vingtième et la vingt-cinquième minute après l'injection du formol considéré comme to de l'essai.

Pour la recherche de l'activité des produits, ceux-ci sont administrés par voie s.c à raison de lml/l00g en prétraitement dix minutes avant l'injection intraplantaire de formol. Dans les essais où la composante opiacée de l'essai est recherchée il est également administré par voie s.c lmg/kg de naloxone en solution cinq minutes après l'injection de formol c'est à dire quinze minutes après l'administration s.c du produit à l'essai. La comparaison des temps des lots d'animaux traités par rapport au temps du lot ayant reçu le véhicule permet de déterminer un résultat exprimé en % d'activité analgésique.

<tb>

dose <SEP> s.c <SEP> enantiomère <SEP> (S) <SEP> | <SEP> NDTMB <SEP> (R,S) <SEP> | <SEP> énantiomère <SEP> (R)
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> pdt <SEP> seul <SEP> I <SEP> + <SEP> nalox. <SEP> pdt <SEP> seul <SEP> ! <SEP> + <SEP> nalox. <SEP> pdt <SEP> seul <SEP> + <SEP> nalox.
<tb>

<SEP> 10 <SEP> 16 <SEP> | <SEP> 13 <SEP> 22 <SEP> 2 <SEP> 14 <SEP> 2
<tb> <SEP> 15 <SEP> 33 <SEP> 44 <SEP> 36 <SEP> Il <SEP> 26 <SEP> 6
<tb> <SEP> 20 <SEP> 65 <SEP> 64 <SEP> 65 <SEP> 46 <SEP> 37 <SEP> 28
<tb>
Ces résultats sont probants de l'activité particulièrement intéressante de l'énantiomère (S) objet de l'invention et ce à deux titres au regard de l'étude in vitro qui précède i) - l'énantiomère (S) montre une activité pratiquement égale à celle du racémique mais en tout état de cause supérieure à celle de l'antipode (R), ii) - alors que l'activité analgésique est notablement inhibée par la naloxone aussi bien pour le racémique (R,S) que pour l'antipode (R), elle est inchangée en ce qui concerne l'énantiomère (S) ce qui suggère que, dans des conditions du test apparentées à une douleur chronique, le composé agit par un mécanisme non opiacé différemment des produits auxquels il est comparé.

c.1.2) - activité analgésique sur lthYperaloésie chronique induite par PGE2 chez le rat
L'essai consiste à déterminer l'effet analgésique des composés à l'essai par le test de
Randall et Selitto chez des rats auxquels on a provoqué une hyperalgésie chronique par injection intrap]antaire de PGE2 durant quatre jours dans une patte selon un protocole adapté de celui décrit par M. Nakamura-Craig et coll. (Pain, 63, (1995) 33-37).

Pratiquement l'étude est réalisée sur des lots de rats Sprague-Dawley de 120-140 g auxquels on administre par voie intraplantaire durant quatre jours consécutifs et à raison de deux fois par jour 100ng de PIGE, sous un volume de 100 M1 ce qui provoque au niveau de la patte une hyperalgésie chronique à partir du cinquième jour, et ce durant au moins une semaine. Le jour du test, le matin, on vérifie le seuil de réaction à la douleur par le test de Randall et Selitto et sélectionne les animaux dont le seuil est < à 110 unités arbitrairement définies, puis, ]'après midi, la mesure est renouvelée après administration préalable par voie s.c d'une solution du produit à l'essai. Cette administration est effectuée 30 minutes avant la détermination du seuil de la douleur. La moyenne des seuils déterminés avant et après traitement est effectuée pour chaque ]ot et permet, comparativement aux animaux ne recevant que le véhicule du produit à tester, de déterminer un résultat en % d'activité analgésique.

Dans une première série d'essai l'administration de doses croissantes a permis de déterminer l'activité comparée des énantiomères (R), (S) et de leur mélange racémique
NDTMB. Une seconde série d'essais, dans laquelle les produits sont administrés à dose unique avec et sans naloxone, a permis de déterminer la participation opiacée dans l'effet observé. Les résultats de ces essais sont reportés en % d'activité analgésique dans les tableaux qui suivent.

- activité comparée des produits

<tb> comp. <SEP> mg/kg <SEP> s.c <SEP> énantiomère <SEP> (S) <SEP> NDTMB <SEP> (R,S) <SEP> énantiomère <SEP> (R)
<tb> <SEP> 6 <SEP> 8% <SEP> 18% <SEP> NT
<tb> <SEP> 8 <SEP> 42% <SEP> NT <SEP> NT
<tb> <SEP> 10 <SEP> 48% <SEP> 35% <SEP> 11%
<tb> <SEP> 16 <SEP> 59% <SEP> NT <SEP> NT
<tb> <SEP> 20 <SEP> | <SEP> 67% <SEP> NT <SEP> | <SEP> NT
<tb>
NT : non testé - recherche de la participation opiacée dans l'effet analgésique pour une administration s.c de 10 mg/kg avec et sans naloxone à raison de 0,3 mg/kg

<tb> <SEP> énantiomère <SEP> (S) <SEP> NDTMB <SEP> (R,S) <SEP> énantiomère <SEP> (R)
<tb> pdt <SEP> seul <SEP> | <SEP> +naloxone <SEP> pdt <SEP> seul <SEP> L <SEP> +naloxone <SEP> pdt <SEP> seul <SEP> + <SEP> +naloxone
<tb> <SEP> 55% <SEP> 1 <SEP> <SEP> 37% <SEP> 33% <SEP> 3% <SEP> 20% <SEP> 3%
<tb>
Ces essais sont probants de l'activité analgésique de l'eutomère (S) de l'invention versus son antipode et le mélange racémique mais surtout, que l'activité n'est que faiblement consécutive à un effet opiacé puisque, en présence de naloxone, 67% de l'activité est maintenue alors que pour les deux autres composés la naloxone inhibe quasi totalement l'activité qui est donc attribuable à un mécanisme opiacé.

c.2) - activité de l'eutomère (S)sur divers modèles représentatifs de douleurs chroniques - activité sur un modèle dthvperalgésie chez le rat diabétique
L'essai est réalisé chez le rat selon une technique décrite par Burchiel et coll.(Diabetes, 34(1985) 1210-1213) qui consiste à provoquer chez l'animal un diabète expérimental par injection de streptozotocine, et, après vérification de l'état diabétique et de l'hyperalgésie, à pratiquer le test de détermination de l'effet analgésique des composés à ]'essai. Cette détermination est effectuée par immersion de la queue des animaux dans un bain d'eau dont la température est maintenue à 44"C, la réaction nociceptive étant déterminée par le temps en secondes avant le retrait de la queue du bain d'eau chaude. Dans cet essai l'eutomère (S) de l'invention présente, administré par voie s.c une activité analgésique à la dose de 30 mg/kg.

- activité sur la douleur neuropathique
Le modèle de mononeuropathie chez le rat est produit par des ligatures lâches du nerf sciatique selon la technique de Bennett et Xie, l'effet des composés à l'essai est déterminé selon une modification de la méthode de Randall et Sellitto à l'aide d'un analgésimètre de
U. Basile selon la technique décrite par G. Catheline et coll. (European Journal of
Pharmacology, 318 (1996) 273-281). Dans cet essai l'eutomère (S) objet de l'invention montre une activité analgésique dès la dose de 1 mg/kg par voie s.c, effet qui n'est pas modifié par la naloxone.

- activité sur la douleur comportementale
Le test est réalisé avec des rats chez lesquels on a provoqué une inflammation durable par injection de carraghénine dans les pattes postérieures et que l'on place dans un espace dont l'exploration est rendue douloureuse. Différentes variables comportementales de l'animal sont observées permettant d'apprécier qualitativement et quantitativement un éventuel effet analgésique d'un produit à l'essai. Dans ce test l'eutomère (S) montre un effet analgésique dès la dose de 3 mglkg par voie s.c.

c.3) - recherche d'un effet de dépendance opiacé : test de Saelens
Le test selon J.K. Saelens et colt. (Arch. Int. Pharmacodyn. (1971), 213-218) consiste à provoquer chez la souris, par administrations répétées de produit supposé opiacé une assuétude, puis, par administration de naloxone, à provoquer un sevrage brutal qui entraîne chez l'animal des réactions caractéristiques, notamment des sauts dont le nombre, dans un laps de temps déterminé, reflète l'état de dépendance de type morphinique de l'animal sous l'action du produit à l'essai.

L'eutomère (S), objet de l'invention, son antipode (R) et, à titre de référence, la morphine ont été engagés dans le test. Sur des souris mâles on administre par voie s.c à raison de 0,20 ml/ 20 g de poids d'animal des quantités réitérées à doses croissantes des produits durant deux jours : à 10, 11, 12, 14 et 16 heures le premier jour et à 10 et 12 heures le second jour puis à 14 heures on injecte une solution de naloxone par voie intrapéritonéale à raison de 100 mg/kg et immédiatement on comptabilise les sauts par souris durant 15 minutes. Le nombre moyen de sauts par lots de souris et le pourcentage par lots d'animaux dépendants sont ensuite calculés. Les résultats sont présentés au tableau qui suit

<tb> d. <SEP> totale <SEP> énantiomère <SEP> (S) <SEP> | <SEP> énantiomère <SEP> (R) <SEP> morphine
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> sauts <SEP> % <SEP> <SEP> / <SEP> lots <SEP> sauts <SEP> % <SEP> <SEP> / <SEP> lots <SEP> <SEP> sauts <SEP> % <SEP> / <SEP> lots <SEP>
<tb> <SEP> 8,56 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> NT <SEP> . <SEP> <SEP> 5,8 <SEP> 10
<tb> <SEP> 17,13 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> NT <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> 40
<tb> <SEP> 34,25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,3 <SEP> 10 <SEP> 4,6 <SEP> 70
<tb> <SEP> 68,50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,3 <SEP> 20 <SEP> 17,0 <SEP> 80
<tb> <SEP> 137,0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3,2 <SEP> 40 <SEP> 31,5 <SEP> 100
<tb> <SEP> 275,0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 12,2 <SEP> S <SEP> 90 <SEP> 41,1 <SEP> 100
<tb>
NT : non testé
Les résultats montrent clairement que l'énantiomère (S) ne provoque aucune assuétude
après administration par voie s.c alors que son antipode (R) provoque cet état sans en atteindre toutefois l'importance constatée avec la morphine engagée comme référence positive dans l'essai.

d) - partie galénique
A titre illustratif des formes pharmaceutiques selon l'invention on décrit la composition et la préparation de comprimés comprenant comme principe actif le L(+) tartrate de (S) 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (produit de l'exemple 3).

Produit de l'exemple 3 1 à 75 mg
Lactose 124 à 74 mg
Celluilose microcristalline 36 à 60 mg
Polyvinylpyrrolidone 6 mg
Carboxyméthylamidon sodique 8 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Mélanger le principe actif, le lactose, la cellulose microcristalline et le carboxyméthylamidon. Mouiller à l'aide d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone de concentration adaptée et granuler. Sécher et calibrer le granulé. Mélanger de façon homogène le stéarate de magnésium puis comprimer à raison de 200 mg par comprimé.

Claims (3)

Revendications

1) (S) 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle (I) de formule

ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, 2) L (+) tartrate de (S) 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-méthylamino-2-phényl-n-butyle est ses hydrates, 3) procédé de préparation du composé selon la revendication 1) qui consiste - à réduire par un hydrure dérivé du bore l'acide (S) 2-formylamino-2-phényl-n-butyrique pour obtenir le (S)2-méthylamino-2-phényl-n-butanol, puis - à estérifier le (S)2-méthylamino-2-phényl-n-butanol par un réactif choisi entre le chlorure de 3, 4, 5-triméthoxybenzoyle selon un procédé A et le 3, 4, 5-triméthoxybenzoate de méthyle selon un procédé B préféré pour obtenir le (S) 3, 4, 5-triuméthoxybenzoate de 2méthylamino-2-phényl-n-butyle (I).

4) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace du composé de formule (I) ou de ses sels selon la revendication 1 associée à des excipients pharmaceutiquement compatibles.

5) Utilisation des composés selon la revendication l à la préparation de médicaments pour le traitement des douleurs chroniques.