CH642618A5 - Phenethanolamines et compositions pharmaceutiques en contenant. - Google Patents

Description

Cette invention concerne des dérivés de phénéthanolamine, des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, les pro-15 cédés de préparation des nouveaux composés et leur utilisation pour réguler le poids des mammifères.

Au cours des dernières années, des efforts de recherche très importants ont été effectués dans le domaine des dérivés de la ß-phényléthylamine, comme les catécholamines. Des études importan-20 tes ont été effectuées par exemple sur la catécholamine naturelle, l'épinéphrine. L'épinéphrine est un médicament sympathomimétique puissant et un stimulant cardiaque très puissant. Cependant, l'utilisation de l'épinéphrine est limitée en raison de ses effets secondaires indésirables, qui comprennent les phobies, l'anxiété, les tremble-25 ments, l'état de tension, les maux de tête lancinants, une tension sanguine accrue, les étourdissements, les difficultés respiratoires et les palpitations, ainsi que sa courte durée d'action.

L'utilisation de médicaments qui provoquent plus d'un effet biologique est toujours potentiellement dangereuse. Par exemple, 30 comme la bronchodilatation et la stimulation cardiaque sont toutes deux dues à la médiation d'un large groupe de récepteurs appelés ß-récepteurs, un médicament agissant sur ces ß-recepteurs non seulement modifie la bronchodilatation mais provoque en outre des effets observables sur le cœur. En fait, on prétend que certaines personnes 35 sont mortes de fibrillation ventriculaire provoquée par une ß-stimu-lation excessive après utilisation d'agents de bronchodilatation (voir Greenburg et Pines, Br. Med. J., 1, 563 (1967).

L'activité cardiaque des phénéthanolamines est connue depuis longtemps et est bien documentée, voir par exemple le brevet des 40 E.U.A. N° 3816516.

On a maintenant découvert de façon surprenante que les stéréo-isomères R,S de certains dérivés de 3-phénylpropylamine N-substi-tués sont efficaces pour réguler le poids des mammifères obèses en éliminant ou en empêchant la formation de l'excès de tissus adipeux 45 et en outre que ces composés possèdent une activité cardiaque minimale.

Selon la présente invention, il est fourni un composé de formule

(i): oh r

/ \ 1 '2 /" \

\ _ /—™CH2NH^CH2CH /~Ra ®

dans laquelle:

Rj est un atome d'hydrogène ou de fluor;

55 R2 est un groupement méthyle ou éthyle;

R3 est un groupement hydroxy, alcanoyloxy en C1-C4, aminocarbonyle, méthylaminocarbonyle ou alcoxycarbonyle en Ci-C2;

C est un atome de carbone asymétrique ayant la configuration *

stéréochimique absolue R, et 60 CZ est un atome de carbone asymétrique ayant la configuration stéréochimique absolue S;

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Un groupe préféré de composés comprend ceux de la formule précédente dans laquelle R2 est un groupement méthyle. «5 En outre, les composés préférés ont la formule précédente dans laquelle Rt est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement méthyle et R3 est un groupement hydroxy, méthoxycarbonyle, aminocarbonyle ou méthylaminocarbonyle.

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Les composés nettement préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels R, est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement méthyle et R3 un groupement hydroxy ou aminocarbonyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans un aspect de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support approprié acceptable sur le plan pharmaceutique. Une composition préférée comprend un composé de formule ci-dessus dans laquelle R2 est un groupement méthyle. Une composition pharmaceutique particulièrement préférée comprend une R,S-phénéthanolamine de formule précédente dans laquelle R! est un atome d'hydrogène, R2 un groupement méthyle et R3 un groupement hydroxy ou aminocarbonyle.

Bien que les composés fournis par l'invention puissent être appelés de façon générale des phénéthanolamines, ils seront nommés de façon systématique ici comme des 3-phénylpropylamines N-substi-tuées. La configuration stéréochimique des composés de cette invention est désignée selon la nomenclature en R et S. Une discussion complète de ce système de nomenclature est faite par Cahn et al., Experientia, Vol. XII, pp. 81-124 (1956). La configuration stéréochimique de l'atome de carbone marqué C est R et sera indiquée d'abord quand on nommera les composés de l'invention. L'atome de carbone asymétrique marqué C^ a la configuration stéréochimique absolue S. Ce fait est désigné dans la nomenclature systématique de ces composés comme illustré pour le composé de formule ci-dessus dans laquelle R! est un atome d'hydrogène, R2 un groupement méthyle et R3 un groupement aminocarbonyle: R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1 -méthy l-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine.

Les composés fournis par cette invention peuvent être préparés par l'une quelconque d'un certain nombre de méthodes mettant en œuvre des procédés chimiques bien connus et utilisés couramment. Un procédé préféré comprend la réaction d'un oxyde de styrène optiquement actif avec une l-alkyl-3-phénylpropylamine optiquement active.

Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation d'un composé de formule (I), dans lequel on fait réagir un oxyde de styrène de formule (II) :

S —cf+——tH (II)

\_/

R

dans laquelle Ra est tel que défini précédemment, avec un dérivé de propylamine de formule (IV):

?■ /-=\

H N-CH—CH —CH —R (IV)

2 ** = 2 \ / 3

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, puis dans le cas où l'oxyde de styrène n'est pas optiquement actif, c'est-à-dire n'est pas l'oxyde de styrène R, on dédouble le produit.

Les aminés optiquement actives de formule (IV) sont nouvelles et constituent un autre aspect de l'invention.

On peut les préparer à partir des cétones correspondantes de formule: R2

1 / \

0=C-CH2-CHz—,»-R3 \-/

par réaction de la (—)-a-méthylbenzylamine en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique, pour former la S-N-(a-méthyl-benzyl)-l-(R2)-3-(4-(R3)phényl)propylimine correspondante. La réduction de cette imine avec le nickel de Raney donne CHa Ra -

/*_\ 1 H 1 / \

»: —CH—N—C-ch2-CH2—•. .»-Ra v_/ \_/

On transforme l'amine précédente en sel, par exemple par réaction avec HCl, et on purifie le sel par cristallisation répétée dans un solvant organique approprié. Le sel de S,S-N-(a-méthylbenzyl)-l-(R2)-3-(4-(R3)phényl)propylaminium optiquement actif ainsi obtenu peut ensuite être hydrogéné avec le palladium sur charbon pour enlever le groupement a-méthylbenzyle et libérer l'amine de formule (IV) sous forme de sel.

Par exemple, on peut faire réagir un oxyde de styrène optiquement actif, comme l'oxyde de R-orfAo-fluorostyrène, avec une quantité approximativement équimolaire d'une phénylpropylamine optiquement active, comme la S-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonyl-phényl)propylamine, pour donner la phénéthanolamine optiquement active correspondante de cette invention, c'est-à-dire la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-méthylaminocar-bonylphényl)propylamine. Des réactions de condensation de ce type peuvent être effectuées dans un solvant organique polaire non réactif comme l'éthanol, le dioxanne, le toluène ou le diméthylformamide, et généralement à une température d'environ 20 à environ 120°C, de préférence de 50 à 110°C. Dans de telles conditions, la condensation est généralement pratiquement complète après environ 6 à environ 10 h, et la phénéthanolamine obtenue peut être isolée en chassant simplement le solvant de réaction, par exemple par évaporation sous pression réduite. On peut effectuer si on le désire une purification plus poussée du produit ainsi obtenu, par des procédés classiques comprenant la Chromatographie, la cristallisation et la formation de sel.

Un autre procédé préféré de préparation des composés de cette invention consiste à faire réagir un dérivé optiquement actif de l'acide mandélique avec une phénylpropylamine pour former un amide, puis à réduire le groupement carbonyle de l'amide pour obtenir un composé selon l'invention. Un tel procédé convient idéalement à la préparation des composés dans lesquels R3 est un substituant hydroxy ou alcoxycarbonyle, mais n'est pas indiqué pour les composés dans lesquels R3 est un groupement amide car on peut obtenir un mélange de produits.

Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation d'un composé de formule (I) qui consiste à réduire un composé de formule (III) :

. 0H 0 R -

/* 1 11 12 /*

v S*—CH—C-NH—CH—CH —CH —»( •—R (HI)

\ / 2 2 \ /

1

dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est également tel que défini précédemment ou un groupement benzyl-oxy, puis dans le cas où R3 est un groupement benzyloxy à effectuer l'hydrogénolyse du groupement benzyle pour obtenir le composé de formule (I) où R3 est un groupement hydroxy et, quand l'atome de carbone en — CHOH— n'est pas dédoublé, à effectuer le dédoublement pour obtenir l'énantiomère R.

La réaction du dérivé d'acide mandélique avec la phénylpropylamine est effectuée au mieux en utilisant des réactifs de copulation comme ceux couramment utilisés dans la synthèse des peptides. Ces réactifs de copulation couramment utilisés comprennent les carbo-diimides comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et le N,N'-diisopropylcarbodiimide, ainsi que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (EEDQ). En général, le dicyclohexylcarbodiimide est un réactif de copulation préféré. On peut utiliser un 1-hydroxybenzotriazole substitué ou non pour accélérer la réaction si on le désire. Le procédé général de préparation de peptides utilisant le dicyclohexylcarbodiimide et le 1-hydroxybenzotriazole est décrit en détail par Konig et Geiger dans Chem. Ber., 103, 788-798 (1970). Selon ce procédé préféré de préparation d'un composé de l'invention, on peut faire réagir l'acide R-2-phényl-2-hydroxyacétique ou l'acide R-2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyacétique avec approximativement une quantité équimolaire d'une S-l-alkyl-3-phénylpropylamine optiquement active en présence d'une quantité essentiellement équimolaire de dicyclohexylcarbodiimide et de 1-hydroxybenzotriazole. La réaction de copulation est effectuée au mieux dans un solvant organique comme le diméthylformamide,

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Fhexaméthylphosphorotriamide, l'acétonitriie, le dichlorométhane; etc. La réaction est normalement effectuée à température réduite, par exemple à une température inférieure à environ 50° C, généralement d'environ 0 à environ 10° C. La réaction est normalement pratiquement terminée au bout d'environ 2 à environ 20 h; cependant, des durées de réaction plus longues ne semblent pas être nuisibles au produit désiré et peuvent être utilisées si on le désire.

La copulation d'un acide et d'une amine en présence de dicyclohexylcarbodiimide pour former un amide transforme le dicyclohexylcarbodiimide en dicyclohexylurée. Ce dernier composé est de façon caractéristique tout à fait insoluble dans les solvants organiques et peut donc être enlevé du mélange réactionnel simplement par filtration. Une fois que la dicyclohexylurée a été enlevée du mélange réactionnel, on peut isoler l'amide produit par élimination du solvant réactionnel, par exemple par évaporation du solvant sous pression réduite. Le produit ainsi formé peut être dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau comme l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium pour éliminer tout 1-hydroxybenzotriazole restant. L'amide ainsi formé peut, si on le désire, être en outre purifié par des modes opératoires de routine comprenant la cristallisation et la Chromatographie.

L'amide est ensuite réduit pour former la N-phénylpropyl-phénéthanolamine optiquement active correspondante envisagée par cette invention. La réduction de cet amide peut être effectuée par l'un quelconque d'un certain nombre de procédés de réduction classiques, comme la réaction avec des agents réducteurs du type hy-drure métallique. Un procédé de réduction préféré comprend la réaction d'un amide avec le diborane. Par exemple, on peut réduire avec le diborane pour obtenir un composé de formule (I) un amide comme la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxy-l-oxoéthyl]-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine. Dans cette réduction, le diborane est typiquement utilisé en excès par rapport à l'amide, par exemple un excès d'environ 1 à 4 fois molaire. La réduction est généralement effectuée dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofu-ranne, l'éther diéthylique, le benzène, le dichlorométhane, le toluène ou le dioxanne. De telles réactions de réduction sont typiquement terminées environ 2 à 20 h quand on les effectue à une température d'environ 0 à environ 100° C. Tout excès de diborane et de complexe de borane restant dans le mélange réactionnel après réduction de l'amide peut être décomposé par addition, au mélange réactionnel, d'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol et d'un acide comme l'acide chlorhydrique. Le produit réduit ainsi formé peut être isolé en enlevant simplement le solvant réactionnel, par exemple par évaporation. Le produit, une phénéthanolamine optiquement active ayant la formule précédente, existe généralement sous forme solide et peut ainsi être mieux purifié par cristallisation ou Chromatographie. Ou bien, l'amine ainsi formée peut être transformée en un sel d'addition d'acide, comme il sera mieux décrit ci-dessous.

On verra que les procédés décrits précédemment de préparation des composés de formule (I) peuvent être effectués en utilisant des substances de départ non dédoublées au niveau du carbone C, en

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donnant ainsi des mélanges de diastéréoisomères de S,N-phényl-propylphénéthanolamines. La séparation des diastéréoisomères ainsi formés peut être effectuée par des procédés normaux quand cela est nécessaire. Bien que l'isomère optique R de la portion phénéthanol des composés de formule ci-dessus (c'est-à-dire Ç) soit nécessaire pour l'activité biologique utilisable, ce n'est pas un inconvénient majeur que cet isomère R soit en mélange avec l'isomère S correspondant (c'est-à-dire en C), car l'isomère S est essentiellement dénué *

d'activité et ne provoque pas d'effets secondaires indésirables dans les systèmes biologiques aux doses thérapeutiques. Cependant, il est clairement entendu que l'invention comprend seulement les composés de formule (I) dont le centre asymétrique marqué a la configuration stéréochimique absolue R, car les isomères optiques R (au centre asymétrique C)) sont de puissants agents inotropes et ne peuvent pas être utilisés pour traiter l'obésité sans avoir simultanément un effet cardiaque significatif.

L'utilisation de substances non dédoublées au niveau du carbone Ç peut être particulièrement indiquée si les composés de l'invention doivent être utilisés pour améliorer la qualité de la viande du cheptel, comme le bétail, les porcs et les moutons, en enlevant ou en empêchant la formation d'excès de tissus adipeux. Les composés de l'invention ont un intérêt particulier pour améliorer la qualité de la viande de porc, animal qui tend à engraisser. Dans un tel procédé, le mélange est de préférence administré à raison de 5 à 250 mg/kg par jour, généralement dans l'alimentation de l'animal.

Un autre procédé de préparation des composés de l'invention consiste à faire réagir une phénéthanolamine avec un aldéhyde ou une cétone pour former la base de Schiff correspondante, puis à réduire la base de Schiff. Ce procédé est illustré par le schéma suivant:

35

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oh I

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En général, il faut utiliser dans la réaction des R-phénéthanol-amines optiquement actives. Par exemple, un composé comme la R-2-phényl-2-hydroxyéthylamine peut être condensé avec une quantité équimolaire d'une cétone comme la (méthyl)-[2-(4-éthoxycarbonyl-phényl)éthyl]cétone. Cette condensation d'une phénéthanolamine et d'une phényléthylcétone peut être effectuée dans un solvant organi-^ que comme le toluène, généralement en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluènesulfonique. Le produit de la condensation est une imine, c'est-à-dire une base de Schiff qui, par réduction, donne la phénéthanolamine correspondante de l'invention. Cette réduction peut typiquement être effectuée avec de l'hydrogène ou un 45 hydrure métallique comme le cyanoborohydrure de sodium. La réduction de l'imine fournit un mélange d'isomères optiques au niveau du carbone C, dont la séparation peut être effectuée en utilisant des **

techniques de dédoublement classiques comme la cristallisation fractionnée.

50 Encore un autre procédé de préparation des composés de cette invention consiste à faire réagir un agent d'acylation qui est un acide 2-phényl-2-hydroxyacétique à groupement hydroxy protégé avec une l-alkyl-3-phénylpropylamine optiquement active pour former un amide, puis à réduire le groupement carbonyle de l'amide pour 55 obtenir le composé de l'invention. Ce procédé peut être décrit par le schéma de réaction suivant:

on 0 r

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R!, R2 et R3 dans les formules précédentes sont tels que définis précédemment, X est un bon groupement labile et M est un groupement protecteur du groupement hydroxy facilement éliminable. Les groupements protecteurs couramment utilisés pour le groupement hydroxy comprennent les groupements acyle comme acétyle, chlo-roacétyle et dichloroacétyle, ainsi que les groupements formant des éthers comme les groupements triméthylsilyle, etc. De tels groupements protecteurs facilement éliminables sont plus complètement décrits par E. Haslam dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, chapitre 3. Comme indiqué précédemment, X est défini comme un bon groupement labile et comprend des radicaux halogènes comme chlorure et bromure ainsi que des groupements acyloxy comme acétoxy et dichloroacétoxy. Comme exemple de la préparation d'un composé de cette invention en utilisant un agent d'acylation qui est un acide mandélique à groupement hydroxy protégé, on peut faire réagir un composé comme l'acide R-2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyacétique avec le chlorure de dichloroacétyle pour former l'acide R-2-(2-fluorophényl)-2-dichloroacétoxyacétique. La réaction de ce dernier composé avec un agent d'halogénation, comme le chlorure de thio-nyle ou le chlorure d'oxalyle, donne le chlorure d'acide correspondant, c'est-à-dire le chlorure de R-2-(2-fluorophényl)-2-dichloro-acétoxyacétyle. La réaction de ce chlorure d'acide avec une phénylpropylamine, par exemple la S-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine, fournit l'amide correspondant, amide qui dans ce cas serait la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-dichloroacétoxy-l-oxoéthyl]-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine. L'amide ainsi formé est ensuite réduit, par exemple avec le diborane, et on enlève le groupement protecteur du groupement hydroxy, par exemple par hydrolyse, en obtenant ainsi un composé optiquement actif de formule (I).

Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) comprend la réaction d'un halogénure de phénacyle avec une S-l-alkyl-3-phénylpropylamine optiquement active. Par exemple, on peut faire réagir un halogénure de phénacyle, comme le bromure de 2-fluorophénacyle, avec environ une quantité équimolaire d'une amine comme la S-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine. De telles réactions d'alkylation sont normalement effectuées dans un solvant organique comme l'éthanol et en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou la triéthylamine. La réaction est terminée au bout d'environ 6 h quand on l'effectue à environ 50° C et donne une cétone intermédiaire, par exemple la S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-oxoéthyl]-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine. La cétone ainsi formée peut être isolée sous forme de l'amine libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. La réduction de la cétone, par exemple par le borohydrure de sodium, donne un composé de formule (I), généralement sous forme d'un mélange des isomères optiques au carbone C. Un tel mélange d'isomères optiques R, S et S,S peut être séparé par des modes opératoires classiques, ou si on le désire peut être utilisé directement car l'isomère S,S est essentiellement dénué d'activité biologique.

Les composés de formule précédente dans laquelle R3 est un groupement hydroxy, c'est-à-dire les composés de cette invention qui portent un groupement hydroxy phénolique, peuvent facilement

être acylés pour obtenir les composés de formule précédente dans laquelle R3 est un groupement alcanoyloxy en CrC4. Telle qu'utilisée ici, l'expression «alcanoyloxy en CrC4» comprend les groupements formyloxy, acétoxy, propionoxy, butyroxy et isobutyroxy. L'acyla-5 tion d'un composé de cette invention ayant un groupement hydroxy phénolique est typiquement effectuée par réaction du composé hy-droxylé avec un agent d'acylation, comme l'anhydride ou l'halogé-nure d'acide approprié, par exemple le chlorure ou le bromure d'acide. Les agents d'acylation types couramment utilisés compren-io nent l'anhydride acétique, le chlorure de propionyle, le bromure d'isobutyryle et l'anhydride formique-acétique.

Il peut être indiqué de protéger les groupements hydroxy et amino de la portion phénéthanolamine du composé de cette invention, avant acylation du groupement hydroxy phénolique libre, en 15 empêchant ainsi toute réaction secondaire indésirée. Par exemple, on peut faire réagir un composé de cette invention, comme la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)-pro-pylamine, avec le chlorure de thionyle en présence d'une base comme la triéthylamine et dans un solvant comme le tétrahydrofu-20 ranne, pour former un oxathiazole cyclique, en protégeant ainsi efficacement à la fois le groupement hydroxy et le groupement amino de la portion phénéthanolamine de la molécule. Cette réaction transforme le composé susmentionné en R,S-N-[l-éthyl-3-(4-hydroxy-phênyl)propyl]-5-(2-fluorophényl)-1 -oxo-4,5-dihydro-1,2,3-oxathia-25 zole. Ce dernier composé peut ensuite être acylé sur la fonction hydroxy phénolique libre sans risque de modifier d'autres sites de la molécule. Par exemple, on peut faire réagir le R,S-N-[l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl]-5-(2-fluorophényl)-1 -oxo-4,5-dihydro-1,2,3-oxathiazole avec un agent d'acylation comme l'anhydride acétique 30 ou le chlorure d'acétyle, dans un solvant comme le benzène, le xylène et le toluène et en présence d'une base comme la triéthylamine, généralement à une température d'environ 50 à 100°C, en effectuant ainsi l'acylation du groupement hydroxy phénolique, ce qui donne le R,S-N-[l-éthyl-3-(4-acétoxyphényl)propyl]-5-(2-fluoro-35 phényl)-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazole. On traite l'oxathiazole ainsi préparé par un acide, comme un acide minéral dilué, pour enlever les groupements protecteurs et recueillir ainsi la phénéthanolamine désirée. Par exemple, l'oxathiazole susmentionné peut être traité par l'acide chlorhydrique IN à une température d'environ 40 30° C, ce qui donne la R,S-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-éthyl-3-(4-acétoxyphényl)propylamine sous forme du sel d'addition d'acide, qui, par traitement par une base comme le carbonate de sodium, donne une amine libre de formule (I).

Les composés de formule (I) dans laquelle R3 est un groupement 45 aminocarbonyle peuvent être préparés directement en faisant réagir la phénylpropylamine appropriée avec un oxyde de styrène ou bien ils peuvent être obtenus à partir des composés dans lesquels R3 est un groupement alcoxycarbonyle en C1-C2 comme un groupement méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. Par exemple, l'acide R-50 mandélique peut être copulé avec la S-l-méthyl-3-(4-méthoxy-carbonylphényl)propylamine pour donner, après réduction du groupement carbonyle de l'amide, l'amine correspondante de cette invention, à savoir la R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine. On peut faire réagir cette 55 amine avec l'hydrazine pendant environ 2 à 40 h à environ 50-100°C pour transformer le groupement alcoxycarbonyle en groupement hydrazinocarbonyle. Ce dernier composé est transformé, par hydrogénation, en dérivé aminocarbonylé correspondant, en utilisant des catalyseurs d'hydrogénation courants comme le nickel de Raney. 60 Les composés de formule (I) dans laquelle R3 est un groupement méthylaminocarbonyle sont de préférence préparés en faisant réagir un oxyde de styrène avec une 3-(4-méthylaminocarbonylphényl)-propylamine. La phénylpropylamine de départ nécessaire peut être préparée simplement en faisant réagir la méthylamine avec le dérivé 65 de chlorure de benzoyle approprié. Par exemple, on peut faire réagir le chlorure de S-l-éthyl-3-(4-chlorocarbonylphényl)propylaminium avec la méthylamine pour donner la S-l-éthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényl)propylamine. La réaction de ce dernier composé

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avec un oxyde de styrène donne un composé selon la présente invention.

Les composés fournis par cette invention sont des aminés et ont donc une nature basique. En conséquence, ils peuvent facilement être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides organiques ou minéraux. En conséquence, un mode de réalisation supplémentaire de cette invention comprend les sels pharmaceutiquement acceptables des N-phénylpropyl phénéthanolamines de formule précédente. Les acides particuliers utilisés pour former les sels de cette invention ne sont pas déterminants et de tels sels comprennent ceux que l'on prépare par réaction de l'amine de l'invention avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides courants comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phos-phorique, nitrique, perchlorique, formique, acétique, butyrique, citrique, maléique, succinique, oxalique, fumarique, lactique, métha-nesulfonique, p-toluènesulfonique, etc. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, que l'on forme par réaction d'une amine de cette invention avec un acide comme l'un des acides susmentionnés, existent typiquement sous forme de solides très cristallins et se prêtent donc à la purification facile par recristallisation dans les solvants courants comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, etc. En outre, ces sels sont facilement préparés pour une administration commode, en particlier par voie orale, à des sujets nécessitant un traitement de l'obésité. Si on le désire, de tels sels d'addition d'acide sont facilement transformés en amine libre correspondante par réaction avec un composé basique approprié, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, le bicarbonte de sodium, etc.

La liste suivante est donnée pour illustrer la gamme de composés envisagés par cette invention. La liste représentative n'est pas considérée comme exhaustive, mais illustre simplement certains composés préférés et le champ relatif de la description.

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylamine ;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-êthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-éthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylamine ;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényl)propylamine ;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-acétoxyphényl)-propylamine;

R,S-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-éth-oxycarbonylphényl)propylamine ;

R,S-N-[2-(2-fuorophényl)-2-hydroxyéthyl]-1 -éthyl-3-(4-méthoxy-carbonylphényl)propylamine ;

R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-mêthylaminocarbonyl-phényl)propylamine ;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-isobutyroxy-phênyl)propylamine ;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-éthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényl)propy lamine ;

R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-3-(4-éthoxycarbonyl-phényl)propylamine;

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-éthoxycarbonyl-phényl)propylamine ;

R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine;

chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium ;

bromure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyI)-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylaminium ;

acétate de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium ;

butyrate de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium;

succinate de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium.

L'obésité est une maladie très sérieuse qui est en fait le sujet de recherches importantes, en particulier parce qu'on ne connaît pas de traitements vraiment efficaces. On trouvera une discussion complète des maladies nutritionnelles et de l'obésité en général dans Albrink, Textbook of Medicine, 12th Ed., 1969, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., pp. 1164-1174 et Salans, Current Therapy, 1977, W.B. Saunders Company, pp. 455-460. Les composés fournis par cette invention sont particulièrement utiles en raison de leur aptitude à effectuer une réduction réelle du poids quand on les administre à un animal obèse adulte. Cette réduction de poids n'est pas accompagnée d'une réduction concomitante de la consommation alimentaire quotidienne. Quand les composés de cette invention sont administrés à des animaux obèses non adultes, le degré de gain pondéral est nettement réduit par rapport à celui que l'on observe chez des animaux obèses jeunes ne recevant pas un composé selon l'invention.

L'activité anti-obésité des composés de cette invention a été démontrée dans un certain nombre d'essais biologiques utilisant des souris, des rats et des chiens. L'une des actions principales des composés revendiqués sur un système biologique semble être la mobilisation des acides gras provenant des réserves de tissus adipeux. Dans un essai conçu pour démontrer cette mobilisation, on administre un composé de l'invention à un total de 8 rats nourris de façon normale de la souche Charles River, pesant chacun environ 180 à 200 g. On prélève un échantillon de sang de chaque animal immédiatement avant l'administration du composé d'essai, échantillon qui sert de témoin pour chacun des huit animaux. On administre ensuite un composé de cette invention à chaque animal par voie sous-cutanée à une dose de 10 mg/kg de poids corporel. Puis on prélève des échantillons de sang sur chaque animal à des intervalles de 30, 60, 90 et 120 min après l'administration, et on détermine pour chaque échantillon sanguin les taux d'acides gras libres dans le sérum. Le tableau I donne les résultats d'un tel essai effectué avec deux composés de cette invention. Les résultats montrent une augmentation importante des taux d'acides gras libres dans le sérum, provoquée par un composé de cette invention.

Tableau I

% moyen

d'augmentation du taux

d'acides gras libres

dans le sérum

après administration

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy)-l-

méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-

propylamine

425

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-éthyl)-

1 -méthyl-3-(4-amino-carbonyl-

phényl)propylamine

350

Dans un essai conçu pour démontrer les effets réels de réduction de poids qu'ont les composés de cette invention, on choisit comme modèle des souris jaunes viables génétiquement obèses. Tous les animaux sont âgés de six mois et demi au début de l'étude. Pendant toute l'étude, on nourrit les animaux avec de la pâtée Purina Labo-ratory Chow et de l'eau à volonté. On choisit de façon aléatoire cinq animaux obèses et on leur administre par voie sous-cutanée deux fois par jour 10 mg/kg de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine, et cinq animaux reçoivent un placebo. On détermine le poids initial de chaque animal le premier jour de l'étude avant les premières injections. Le tableau II donne les résultats de l'étude. Les résultats sont donnés comme le poids corporel moyen en grammes du groupe témoin et du groupe recevant le composé d'essai. Ce poids corporel moyen est donné

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

642 618

dans la colonne I sous chacun des jours indiqués. La colonne II, sous chacun des jours indiqués, donne la consommation moyenne d'aliments en grammes pour le groupe témoin et pour le groupe d'essai.

Les résultats du tableau II montrent que les composés de cette invention provoquent une réduction réelle du poids corporel chez des animaux obèses adultes sans provoquer une diminution de la consommation d'aliments.

Tableau II

Jour 1

Jour 10

Jour 20

Jour 30

Jour 40

Jour 50

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Groupe témoin recevant

un placebo

50

3,2

50

4,8

51

5,1

50

5,0

50

4,0

51

4,0

Groupe d'essai recevant

le produit

48

3,0

43

4,8

40

5,0

37

5,0

36,5

4,4

37

4,5

On a effectué une étude similaire en utilisant des rats Zucker génétiquement obèses. Les composés de l'invention effectuent une réduction de poids importante sans diminuer la consommation quotidienne d'aliments quand on les administre à des rats obèses adultes (6 mois et plus). Quand on les administre à des rats obèses non adultes ayant un âge de deux à cinq mois, les composés permettent d'empêcher un gain de poids excessif comme on l'observe sur les rats obèses jeunes ne recevant pas de composé de l'invention. Le tableau III présente les résultats d'une étude effectuée en administrant la R,S-N-

(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1 -méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl-amine à raison de 10 mg/kg deux fois par jour aux animaux d'essai.

20

On laisse les animaux manger toute la nourriture et consommer toute l'eau qu'ils désirent. La consommation des animaux auxquels on a administré un composé de l'invention ne diffère pas significati-vement de celle des animaux témoins recevant un placebo. Chacun

25

des poids corporels indiqués dans le tableau est le poids moyen des cinq animaux dans chacune des catégories d'essai.

Tableau III

Jour 1

Jour 20

Jour 40

Jour 60

Jour 80

(poids en g)

(poids en g)

(poids en g)

(poids en g)

(poids en g)

Témoins Zucker non

adultes

490

500

525

550

570

Rats Zucker non adultes

recevant le produit

475

480

482

478

485

Témoins Zucker adultes

629

631

630

625

629

Rats Zucker adultes

recevant le produit

632

625

595

575

560

Les médicaments anti-obésité fournis par cette invention présentent en outre une aptitude à effectuer des réductions de poids chez les chiens obèses. On choisit pour l'essai des chiens beagle reproducteurs de la colonie Pin Oak ayant un âge de 4 à 9 ans et pesant de 15,4 à 29,0 kg. On nourrit les chiens à volonté avec un aliment Euca-nuba conteannt 16% de matières grasses pendant 6 mois avant les débuts de l'étude, en stabilisant ainsi l'obésité des chiens. Dans un essai, les animaux reçoivent du chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylaminium à une dose sous-cutanée de 3,2 mg/kg deux fois par jour. On détermine l'effet du produit sur le poids corporel en mesurant le poids en kilogrammes. On ne note pas de diminution de la consommation d'aliments. Les résultats d'un traitement de cinq semaines sont résumés dans le tableau IV.

Dans un essai similaire utilisant des chiens beagle obèses adultes, nourris à volonté avec de la pâtée pour chiens classique, on administre par voie orale à 15 mg/kg deux fois par jour pendant vingt-sept jours du chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium. On détermine l'effet du produit sur le poids en mesurant le poids en kilogrammes et le «tour de taille» en centimètres. On choisit deux chiens comme animaux témoins recevant de l'eau et de la nourriture à volonté mais pas de médicament. Le tableau V donne les résultats de l'essai. Comme les résultats le montrent, les chiens témoins ne varient pas beaucoup de poids ou de tour de taille. Au contraire, les chiens obèses traités par un composé de cette invention perdent de 1,8 à 2,9 kg pendant une période de traitement de 27 jours et le tour de taille de tels chiens obèses diminue d'une valeur pouvant aller jusqu'à 5 cm pendant la même période de temps.

(Tableau en tête de la page suivante)

Comme déjà indiqué, l'unique effet physiologique des composés de cette invention provient de leur activité anti-obésité puissante associée à leur degré d'activité cardiovasculaire tolérable sur le plan physiologique. Cette activité spécifique est obtenue en choisissant la stéréochimie correcte, c'est-à-dire R,S-, sur les deux atomes de carbone asymétriques du composé de formule (I).

L'activité physiologique unique des isomères R,S de cette invention par rapport aux isomères R,R correspondants (qui sont des agents inotropes puissants) a été démontrée sur les chiens. Les com50

55

Tableau IV

Jour 1

Jour 35

Perte de

% de perte

(poids en kg)

(poids en kg)

poids (kg)

de poids

Chien 1

17,2

15,8

1,4

8

Chien 2

29,2

25,5

3,7

12,5

Chien 3

18,7

16,5

2,2

12

Chien 4

16,2

15,0

1,2

7,5

642 618

8

Tableau V

Jour I

Jour 7

Jour 14

Jour 21

Jour 27

Poids

Tour de

Poids

Tour de

Poids

Tour de

Poids

Tour de

Poids

Tour de

(kg)

taille (cm)

(kg)

taille (cm)

(kg)

taille (cm)

(kg)

taille (cm)

(kg)

taille (cm)

Animal

témoin

16,7

61

16,2

62,2

16,9

62,2

16,2

63,5

16,4

63,5

Animal

témoin

16,3

63,5

16,4

63,5

16,5

61

16,5

61

16,5

63,5

Animal

d'essai

20,4

70

20,5

68,5

19,5

68,5

18,1

68,5

17,5

64,8

Animal

d'essai

17,7

66

16,9

66

16,7

64,8

15,9

66

15,9

63,5

Animal

d'essai

20,7

66

20,0

60

19,7

64,8

19,8

63,5

18,6

63,5

posés à tester ont été administrés par voie intraveineuse à des chiens comportant des transducteurs cardiovasculaires implantés pour mesurer la dérivée de la pression du ventricule gauche, qui est l'indication de la force contractile cardiaque. Une dose de composé suffisante pour provoquer une augmentation de 25% de la force contractile a été administrée. La dose nécessaire pour effectuer cette augmentation de la force contractile est indiquée dans le tableau VI comme la DE25 en ng/kg. Les résultats montrent qu'une quantité très faible d'isomères R,R actifs sur le plan inotrope est nécessaire pour effectuer une augmentation de 25% de la force contractile alors qu'une dose nettement plus importante de l'isomère R,S correspondant est nécessaire pour obtenir le même effet.

Tableau VI

Composé administré

Force contractile DE2S (ng/kg)

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-

méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl-

amine

100,0

R,R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1 -

méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl-

amine

2,5

R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyêthyl)-1 -

méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-

propylamine

100,0

R,R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-

méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-

propylamine

3,0

En raison de l'activité inotrope étonnamment faible des composés de cette invention, on peut les administrer à un animal à des doses suffisamment importantes pour effectuer la libération des acides gras libres des réserves adipeuses sans provoquer d'augmentation substantielle de la force de pompage du cœur. Ce spectre biologique unique des composés de l'invention les rend particulièrement utiles pour réguler le poids des animaux obèses. Telle qu'utilisée ici, l'expression «régulation du poids des animaux obèses» désigne l'aptitude des composés de cette invention à effectuer une réduction réelle du poids quand on les administre à un animal obèse adulte, tandis que ces composés permettent d'empêcher un gain de poids excessif quand on les administre à des animaux obèses non adultes. Les termes «adulte» et «non adulte» sont utilisés ici pour désigner les définitions généralement acceptées d'âge et de schéma de croissance. L'obésité est un terme connu dans la technique et est utilisé en tant que tel ici.

Un aspect supplémentaire de cette invention est l'utilisation des composés pour réguler le poids des animaux obèses. Bien que la dose efficace anti-obésité d'un composé de cette invention utilisée pour réguler l'obésité varie selon le composé particulier utilisé et 25 l'importance de l'état que l'on traite, la dose habituelle d'un composé de cette invention sera d'environ 1,0 à environ 25 mg/kg de poids corporel. Les composés de l'invention seront de préférence administrés par voie orale à une dose d'environ 1 à environ 5 mg/kg, généralement donnée en doses séparées de 1 à 4 fois par jour. Si on 30 le désire, le composé peut être administré par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, ou sous forme à libération retardée. Selon le procédé de cette invention, un composé défini par la formule générale précédente est administré à un animal obsèse adulte pour effectuer une réduction réelle de poids sans diminuer la 35 consommation quotidienne d'aliments. Le médicament sera administré quotidiennement à des doses croissantes si on le désire,

jusqu'à ce qu'on obtienne la réduction de poids désirée. Les composés de l'invention peuvent être administrés à un animal obèse non adulte pour effectuer une réduction du gain de poids sans diminuer 40 la consommation quotidienne d'aliments. Une fois que l'animal obèse non adulte a atteint la maturité, on obtiendra une réduction de poids jusqu'à ce qu'on atteigne un poids pratiquement normal.

Les composés envisagés par cette invention peuvent être préparés par des modes opératoires normaux pour l'administration commode 45 par l'une quelconque d'un certain nombre de voies. On préfère que les composés soient prévus pour l'administration par voie orale. Les compositions pharmaceutiques qui sont utiles pour réguler le poids des animaux obèses sont fournies dans un autre mode de réalisation de cette invention.

50

De telles compositions-pharmaceutiques peuvent contenir, comme ingrédient actif, un ou plusieurs des composés fournis par cette invention, en combinaison, si on le désire, avec l'un quelconque des isomères inactifs indiqués précédemment, en plus d'un certain 55 nombre de supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Des supports et diluants types couramment utilisés comprennent la gélatine, l'amidon, le dextrose, le saccharose, le lactose, les dérivés de cellulose, les stéarates, la polyvinylpyrrolidine, la glycérine, le lactate d'éthyle, le sorbitol, le mannitol, etc. Une composition phar-m maceutique appropriée peut en outre comporter l'un quelconque d'un certain nombre d'agents de conservation, de stabilisants, d'an-ti-oxydants, de correcteurs de goût courants, etc. Des exemples de tels additifs comprennent l'acide ascorbique, l'acide sorbique, divers esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, etc.

65 Les compositions pharmaceutiques types utiles pour le traitement de l'obésité selon cette invention comprendront généralement d'environ 1 à environ 50% en poids d'un composé selon cette invention comme ingrédient actif. Le reste de la composition pharmaceu

9

642 618

tique comprendra des supports et diluants appropriés, et l'un quelconque des isomères optiques inactifs indiqués, si on le désire.

Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés de cette invention peut être moulée en comprimés, encapsulée dans des capsules de gélatine vides ou transformée en solution ou suspension. De telles compositions pharmaceutiques peuvent être administrées à un sujet obèse nécessitant un traitement par l'une quelconque d'un certain nombre de voies, comprenant les voies orale et parentérale. Une composition préférée, par exemple, comprend environ 250 mg de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylaminium mélangés à l'un quelconque d'un certain nombre de supports appropriés et moulés en un comprimé pour l'administration par voie orale à un humain obèse à raison de 1 à 4 comprimés par jour pour réguler efficacement le poids.

Pour mieux illustrer des aspects particuliers de l'invention, les préparations suivantes montrent comment on peut préparer les substances de départ utilisables dans l'invention alors que les exemples illustrent la préparation des produits finals de formule (I). Les exemples sont donnés uniquement à titre représentatif et ne doivent pas être considérés comme limitatifs.

Préparation 1:

Préparation de l'oxyde de R-styrène

A une solution agitée froide de 300 g d'acide R-mandélique dans 2000 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 2 h 3000 ml d'une solution 1 M de diborane dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à 25° C une fois l'addition terminée puis on le refroidit à 0° C dans un bain de glace et d'eau. A la solution froide, on ajoute 600 ml de méthanol goutte à goutte en 30 min puis on agite le mélange réactionnel pendant 3 h supplémentaires. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 260 g de produit sous forme d'un solide. On cristallise le solide dans l'éther diéthylique et l'on obtient le R-2-phényl-2-hydroxyéthanol.

On agite à 0°C une solution de 256,7 g de R-2-phényl-2-hydroxyéthanol dans 1000 ml de toluène contenant 50 ml de Pyridine et l'on ajoute goutte à goutte en 2 h une solution de 372,1 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 400 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 48 h puis on le filtre pour enlever le chlorhydrate de pyridine qui a précipité. On concentre le filtrat à siccité par évaporation sous pression réduite et l'on obtient le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans du toluène frais, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau et on sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite et cristallisation du produit dans l'éther diéthylique et l'hexane donne 435 g de R-2-phényl-2-hydroxy-l-p-toluènesulfonyloxyéthane. On dissout le produit ainsi formé dans 1000 ml de diméthylsulfoxyde contenant 418 ml d'hydroxyde de sodium 5 N. On agite la solution alcaline à 0°C pendant 12 h puis on la verse dans de l'eau glacée. On extrait le produit dans un mélange à 50% d'éther diéthylique et de pentane et on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche. L'alimentation du solvant par évaporation fournit, après distillation, 165 g d'oxyde de R-styrène; P.E. 55-56°C à 0,6 torr; [ct]D = —23,7° (chloroforme).

Préparation 2:

Préparation de l'oxyde de R-ortho-fluorostyrène

On dédouble 103 g d'acide dl-o-fluoromandélique par réaction avec la (+)-a-méthylbenzylamine pour former le sel, et cristallisation du sel dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle pour obtenir le 2-(2-fluorophényl-2-hydroxy)acétate d'a-méthylbenzylaminium optiquement actif, P.F. 155-157°C; [a]D = —43,1° (méthanol). On hydrolyse en acide libre le sel ainsi formé et l'on obtient l'acide R-ortho-fluoromandélique, P.F. 88-90°C; [a]D = -138° (méthanol). Puis on transforme l'acide en oxyde R-ortho-fluorostyrène par le mode opératoire de la préparation 1, P.E. 58-61 °C (3 torr), [a]D = —32,7° (chloroforme).

Préparation 3:

Préparation de la S-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine

On enlève par plusieurs lavages avec l'hexane l'huile de 280 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On remplace l'hexane par 1,5 1 de diméthylformamide et on agite le mélange que l'on refroidit dans un bain de glace tout en ajoutant lentement 950 g d'acétoacétate d'éthyle. Après réaction de l'hydrure de sodium, on ajoute une solution de 314 g d'acide a-bromo-p-toluique dans 500 ml de diméthylformamide. On enlève le bain de glace et on laisse le mélange sous agitation à 25° C pendant 18 h, on le verse dans de l'eau acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies avec de l'eau et une saumure et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant et l'excès d'acétoacétate d'éthyle sous pression réduite et l'on obtient 500 g d'huile.

On combine l'huile brute avec 1,21 d'acide acétique glacial, 140 ml d'acide chlorhydrique concentré et 750 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant 3 h 'A. On chasse les solvants sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange d'éther et de xylène et on lave avec de l'eau. On recristallise le solide obtenu après élimination des solvants, deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau et l'on obtient 111 g de 4-(4-carboxyphényl)-2-butanone. P.F. 120,5-123°C.

Analyse pour CnH^Oj:

Calculé: C 68,74 H 6,29%

Trouvé: C 68,99 H 6,10%

On agite et on chauffe à 50° C pendant 2 h un mélange de 9,50 g de 4-(4-carboxyphényl)-2-butanone, de 100 ml de benzène, de 15,7 g de chlorure d'oxalyle et d'une goutte de diméthylformamide. Puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 18 h à 25° C et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml de dioxanne et, en agitant, on l'ajoute lentement à 300 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré froid (0°C). On agite le mélange pendant 75 min et on le dilue à 11 avec de l'eau. On enlève le solide par filtration, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne

4.1 g de 4-(4-aminocarbonylphényl)-2-butanone. P.F. 144-146° C. On obtient un échantillon analytique, P.F. 149-150° C, en recristallisant deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther.

Analyse pour CnH^NOj:

Calculé: C 69,09 H 6,85 N 7,32%

Trouvé: C 68,98 H 7,10 N 6,99%

On chauffe à reflux pendant 4 h en éliminant l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark une solution de 45,7 g de 4-(4-aminocarbonyl-phényl)-2-butanone dans 400 ml de toluène contenant 29,0 g de (—)-a-méthylbenzylamine et 1,0 g d'acide p-toluènesulfonique.

Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne la S-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)-propylimine. On hydrogène l'imine dans 625 ml de méthanol en utilisant 15 g de nickel de Raney comme catalyseur et l'on obtient un mélange des isomères optiques de N-(a-méthylbenzyl)-1 -méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine. On fait réagir l'amine avec l'acide chlorhydrique pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant sous forme solide. On purifie le mélange par cristallisation répétée du sel dans le méthanol et l'acéto-nitrile et l'on obtient 23,6 g du chlorure de S,S-N-(a-méthylbenzyl)-1 -méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium optiquement actif. P.F. 256-258°C; [a]D = -80,1° (méthanol).

On hydrogène pendant 22 h à 50° C sous une pression de

4.2 kg/cm2 une solution de 16,3 g du sel dans 480 ml d'éthanol contenant 3,0 g de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mé5

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

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642618

10

lange réactionnel et on chasse le solvant du filtrat par évaporation sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'un solide. On recristallise le solide trois fois dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle et l'on obtient 9,4 g de chlorure de S-l-méthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylaminium. P.F. 237-240°C; [a]D = —8,2° (MeOH).

Analyse pour CnH17aN20:

Calculé: C 57,76 H 7,79 N 12,25%

Trouvé: C 57,65 H 7,57 N 12,10%

Préparation 4:

Préparation de la S-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)-propylamine

On hydrolyse la S,S-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-méth-oxycarbonylphényl)propylamine optiquement active par réaction avec l'acide chlorhydrique aqueux à 10% et l'on obtient le chlorure de S,S-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxycarbonylphényl)-propylaminium optiquement actif, P.F. 234-237° C. On fait réagir l'acide ainsi formé avec le chlorure d'oxalyle dans le benzène pour obtenir le chlorure d'acide optiquement actif correspondant. On dissout le chlorure d'acide dans du dioxanne et on ajoute goutte à goutte à une solution agitée de méthylamine dans 50 ml de dioxanne. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à la température ambiante puis on le dilue avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et l'on obtient, après Chromatographie sur gel de silice, la S,S-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylamine optiquement active. L'hydrogénation du produit ainsi formé, selon le mode opératoire de la préparation 3, effectue la débenzylation en donnant le chlorure de S-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)-propylaminium; [a]D = —60;[a]36s = —42,3° (méthanol).

Préparation 5:

Préparation de la S-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine

A 213 g de (S)-(—)-a-méthylbenzylamine dans 11 de benzène, on ajoute 290 g de 4-(4-hydroxyphényl)-2-butanone et 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux. L'eau qui se forme pendant la réaction est enlevée de façon azéotrope. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau, on chasse le benzène sous pression réduite et on dissout le résidu dans du méthanol et on l'hydrogène en présence de nickel de Raney à la température ambiante pendant 16 h. On enlève le catalyseur par filtration et l'on chasse sous pression réduite le méthanol et l'a-méthylbenzyl-amine n'ayant pas réagi. On dissout le résidu dans 500 ml d'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éther. On filtre le solide qui se forme, on le lave avec de l'éther et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétone. Plusieurs cristallisations supplémentaires dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile donnent 263 g de chlorhydrate de S,S-N-(a-méthylbenzyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine, P.F. 180-182°C, [cc]D = —72,2°, [a]365 = —257,5° (méthanol).

On hydrogène à 60°C pendant 8 h 'A un mélange de 258 g du chlorhydrate susmentionné, de 26 g de palladium sur charbon à 5% et de 1700 ml d'éthanol. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans de l'éthanol chaud, on ajoute de l'éther et l'on recueille par filtration 149 g du produit cité en titre cristallin, P.F. 198-202°C, [a]D = —8,5°, [a]365 = —23,5° (méthanol).

Exemple 1 :

R,S-N-(2-Phènyl-2-hydroxyêthyl)-l-mèthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényl)propy lamine

A une solution à reflux de 3,6 g de S-l-méthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényl)propylamine dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte

à goutte en 10 min une solution de 2,1 g d'oxyde de R-styrène dans 20 ml d'éthanol. Une fois terminée l'addition de l'oxyde de styrène, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h puis on le refroidit à 25° C et on agite à cette température pendant 12 h. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite et l'on obtient une huile que l'on recristallise ensuite dans de l'éther diéthylique, ce qui donne 3,5 g de produit sous forme d'un solide. On recristallise le solide dans de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique et l'on obtient 1,7 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylamine, P.F. 158-160°C.

On transforme l'amine ainsi formée en chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et l'on obtient, après cristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle, 1,2 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthyl-aminocarbonylphényl)propylaminium, P.F. 179-182°C.

Analyse pour C20H27ClN2O2 :

Calculé: C 66,19 H 7,50 N7,72%

Trouvé: C 66,40 H 7,82 N 7,49%

Exemple 2:

R.S-N- (2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l-éthyl-3- (4-hydroxyphényl) -propylamine

On refroidit dans un bain de glace et d'eau une solution de 7,16 g de (S)-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) et on agite sous atmosphère d'azote tout en ajoutant en une fois une solution de 6,08 g d'acide R-mandélique et de 5,41 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 15 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte en 30 min au mélange réactionnel agité une solution de 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 5° C puis on le laisse reposer pendant 12 h à 0°C. La dicyclohexylurée a précipité dans la solution et on la sépare du mélange réactionnel par filtration. L'élimination du solvant du filtrat par évaporation sous pression réduite donne un résidu solide. On purifie le solide en le lavant avec du carbonate de sodium puis en le recristallisant dans l'acétonitrile, ce qui donne 7,31 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxoéthyl)-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine, P.F. 116-118,5° C, [a]D = —61° (méthanol).

Analyse pour C19H23N03:

Calculé: C 72,82 H 7,40 N4,47%

Trouvé: C 72,73 H 7,22 N4,77%

On ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 6,17 g de l'amide ainsi formé dans 70 ml de tétrahydrofuranne (THF), à une solution agitée de 60 ml de diborane à 1 M dans du THF. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à 24° C sous atmosphère d'azote pendant 48 h. Puis on ajoute un excès de méthanol au mélange réactionnel pour décomposer le diborane n'ayant pas réagi. On chasse les solvants du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite et l'on obtient le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans de l'alcool éthylique et de l'éther diéthylique, et on fait barboter dans le mélange réactionnel un excès de gaz chlorhydrique pour former le chlorhydrate. Le sel précipite de la solution et on le recueille par filtration. On recristallise le produit solide ainsi formé plusieurs fois dans de l'acétate d'éthyle et l'on obtient 171 mg de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium, P.F. 148-151°C, [a]D = —25,0° (méthanol).

Analyse pour C10H26ClNO2:

Calculé: C 67,94 H 7,80 N4,17%

Trouvé: C 67,97 H 7,72 N4,45%

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Exemple 3:

R,S-N-[2-(2-Fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-hydroxy-phényljpropy lamine

On refroidit dans un bain de glace et d'eau une solution de 15,05 g de S-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphénylpropylamine dans 50 ml de DMF et on l'agite sous atmosphère d'azote tout en ajoutant en une fois une solution de 10,0 g d'acide R-2-(2-fluorophényl-2-hydroxy)acétique et de 7,97 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 50 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à 5°C tout en ajoutant goutte à goutte en 30 min une solution de 12,15 g de dicyclo-hexylcarbodimide dans 20 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à 5°C pendant 1 h puis on le laisse reposer à 9°C pendant 12 h. La dicyclohexylurée précipite de la solution et on l'enlève du mélange réactionnel par filtration. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du carbonate de sodium puis on le concentre par évaporation du solvant sous pression réduite, ce qui fournit 23,0 g de R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxy-l-oxoéthyl]-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylamine sous forme d'une huile.

A une solution agitée de 15,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 800 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 23,0 g de l'amide ainsi formé dans 100 ml de THF. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 h puis on l'agite pendant 12 h supplémentaires à 24° C. On décompose l'hydrure de lithium et d'aluminium n'ayant pas réagi restant dans le mélange réactionnel par addition goutte à goutte de 16 ml d'eau puis on ajoute 12 ml d'une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et 56 ml d'eau. La filtration et l'élimination des solvants du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite donnent la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxy-éthyl]-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylamine. On dissout le résidu ainsi formé dans de l'alcool éthylique et de l'éther diéthylique et on fait barboter dans la solution un excès de gaz chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise deux fois dans l'alcool éthylique et l'éther diéthylique, ce qui donne 10,0 g de chlorure de R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylaminium, P.F. 162-163° C.

Analyse pour C25H29C1FN02 :

Calculé: C 69,84 H 6,80 N3,26%

Trouvé: C 70,04 H 6,95 N3,41%

On chauffe à 50° C une solution de 10,0 g du sel ainsi formé dans 190 ml d'alcool éthylique contenant 2,0 g d'une suspension à 5% de palladium sur charbon et on agite pendant 2 h sous atmosphère d'azote à 3,5 kg/cm2. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre. On concentre le filtrat par évaporation du solvant sous pression réduite, ce qui donne après une double cristallisation dans l'éthanol et l'éther, 6,9 g de chlorure de R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylaminium, P.F. 180-183°C, [a]D = —40,6° (méthanol).

Analyse pour C! 8H23C1FN02 :

Calculé: C 63,62 H 6,82 Cl 10,43 F 5,54 N4,12%

Trouvé: C 63,44 H 6,81 Cl 10,63 F 5,38 N4,27%

Exemple 4:

R,S-N-[ 2-(2-Fluorophényl)-2-hydroxyéthylJ-l-éthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylamine

On refroidit dans un bain de glace et d'eau une solution de 11,62 g de S-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine dans 50 ml de DMF et on agite sous atmosphère d'azote tout en y ajoutant en une fois une solution de 11,0 g d'acide R-2-(2-fiuorophényl-2-hydroxy)-acétique dans 20 ml de DMF contenant 8,78 g de 1-hydroxybenzotriazole. On agite le mélange réactionnel à 5°C tout en ajoutant goutte à goutte en 30 min une solution de 13,39 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml de DMF. Une fois terminée l'addition de la solution de dicyclohexylcarbodiimide, on agite le mélange réactionnel à 5°C pendant 2 h puis on le garde à 0°C pendant 72 h supplémentaires. La dicyclohexylurée précipite de la solution et on l'enlève du mélange réactionnel par filtration. On concentre le filtrat par évaporation du solvant sous pression réduite et l'on obtient une huile. On dissout l'huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse de carbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la solution et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne la R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxy-l-oxoéthyl]-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine sous forme d'un solide, P.F. 114-118° C.

On ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 13,0 g du dérivé d'amide susmentionné dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF), à une solution agitée de 105 ml de diborane 1 M dans le THF. Une fois terminée l'addition du dérivé amide, on agite le mélange réactionnel pendant 6 h à 24° C puis on le refroidit à 0°C et on le laisse reposer pendant 12 h. On réchauffe ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite tout en ajoutant un excès de méthanol pour décomposer tout diborane n'ayant pas réagi restant dans le mélange réactionnel. L'évaporation du solvant réactionnel sous pression réduite fournit alors la R,S-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine sous forme d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans de l'éthanol et on ajoute de l'éther diéthylique contenant un excès de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate de l'amine susmentionnée précipite et on le recueille par filtration. La recristallisation du solide ainsi formé dans l'éthanol et l'éther diéthylique fournit le chlorure de R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-éthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl-aminium, P.F. 121-124°C, [a]D = — 27,3° (méthanol).

Analyse pour C19H25C1FN02:

Calculé: C 64,49 H 7,12 Cl 10,02 F 5,37 N3,96%

Trouvé: C 64,58 H 6,91 Cl 10,16 F 5,47 N4,ll%

Exemple 5:

R,S-N-(2-Phênyl-2-hydroxyêthyl)-l-mêthyl-3-(4-hydroxyphênyl)-propylamine

On refroidit à 5°C dans un bain de glace et d'eau et on agite une solution de 122,0 g de S-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine dans 300 ml de DMF tout en ajoutant en une fois une solution de 112,6 g d'acide R-mandélique et de 100,0 g de 1-hydroxybenzotria-zole dans 300 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à 5°C tout en ajoutant goutte à goutte en 2 h une solution de 156,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 500 ml de DMF. Une fois terminée l'addition du dicyclohexylcarbodiimide, on agite le mélange réactionnel pendant 15 min supplémentaires puis on le laisse reposer à 0°C pendant 12 h. On filtre ensuite le mélange réactionnel pour enlever la dicyclohexylurée qui a précipité. Puis on chasse le solvant du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse un résidu huileux. On dissout l'huile ainsi formée dans 1000 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'eau. Après séchage de la solution, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 205,8 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxoéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylamine. On recristallise l'amide ainsi formé dans l'acétate d'éthyle et l'hexane; P.F. 219-223°C; [a]D = —54,1° (méthanol).

Analyse pour C18H21N03 :

Calculé: C 72,22 H 7,07 N4,68%

Trouvé: C 71,98 H 6,79 N4,89%

On agite à 24° C une solution de 168,2 g de l'amide et de 170 ml de triéthylamine dans 300 ml de benzène et 700 ml de THF en ajoutant par portions 143 ml de triméthylchlorosilane. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min puis on le filtre pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité. On concentre le filtrat

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Exemple 6:

R,S-N-(2-Phênyl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine

On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote une solution de 10,4 g de S-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)ptopylamine dans 150 ml de DMF tout en ajoutant 6,35 g d'acide R-mandélique et 5,63 g de 1-hydroxybenzotriazole. On refroidit le mélange réactionnel à — 5°C dans un bain de glace et de méthanol et on l'agite tout en ajoutant goutte à goutte en 10 min une solution de 9,03 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 70 ml de DMF. Puis on agite le mélange réactionnel à 5°C pendant 1 h et on le conserve à 0°C pendant 12 h. On filtre alors le mélange réactionnel en enlevant ainsi la dicyclohexylurée qui a précipité. On concentre le filtrat par évaporation du solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On dissout l'huile ainsi formée dans 400 ml de benzène et on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique et avec de l'eau. Après séchage du mélange réactionnel, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 13,6 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxo-éthyl)-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylamine sous forme d'un solide cristallin; P.F. 102-104,5°C; [a]D = -48,98° (méthanol).

Analyse pour C2sH27N03 :

Calculé: C 77,09 H 6,99 N 3,60%

Trouvé: C 76,87 H 7,03 N 3,65%

On dilue avec 100 ml supplémentaires de THF une solution de 110 ml de diborane 1 M dans du THF. On refroidit la solution dans un bain de glace et d'acétone et on l'agite sous atmosphère d'azote tout en ajoutant goutte à goutte en 20 min une solution de 12,3 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxoéthyl)-l-méthyl-3-(4-benzyloxy-phényl)propylamine dans 75 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 h puis on le refroidit à la température ambiante et on l'agite pendant 12 h supplémentaires. Puis on ajoute un excès de méthanol au mélange réactionnel pour décomposer tout le diborane n'ayant pas réagi. La concentration du mélange réactionnel par évaporation du solvant sous pression réduite fournit un résidu huileux. On dissout l'huile dans 100 ml de méthanol et 100 ml d'éther diéthylique. On agite la solution et on fait barboter dans la solution du gaz chlorhydrique, en formant ainsi un précipité que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans l'acétonitrile. On met le solide cristallin ainsi formé en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du carbonate de sodium et de l'eau. Après séchage de la solution d'acétate d'éthyle, on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, en obtenant ainsi la R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propyl-amine, P.F. 113-115,5°C; [a]D = —17,5° (méthanol).

Analyse pour C25H29N02:

Calculé: C 79,96 H 7,78 N3,73%

Trouvé: C 79,74 H 7,82 N3,43%

On agite à 24° C une solution de 5,9 g de l'amine ainsi formée dans 50 ml de méthanol tout en ajoutant en une fois une solution d'un excès de gaz chlorhydrique dans de l'éther diéthylique. On recueille par filtration le précipité solide qui se forme immédiatement et on le recristallise dans l'acétonitrile et l'éther diéthylique, ce qui donne 6,39 g de l'amine sous forme du chlorhydrate. P.F. 158,0-160,5°C; [a]D = —36,1° (méthanol).

Analyse pour C25H30ClNO2 :

Calculé: C 72,89 H 7,34 N3,40%

Trouvé: C 72,91 H 7,34 N 3,27%

On agite une solution de 10,6 g du chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1 -méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylaminium dans 140 ml de méthanol et on ajoute par portions 1,0 g d'une suspension à 5% de palladium sur charbon. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 4 h à 60° C sous atmosphère d'azote à 3,5 kg/cm2. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat par évaporation du solvant sous pression réduite, ce qui donne 10,6 g d'une mousse rose. On dissout la mousse dans 600 ml d'eau et on l'agite tout en ajoutant par portions en 10 min une solution de 35 g de carbonate de sodium dans 300 ml d'eau. Le produit précipite dans la solution alcaline aqueuse et on le recueille par filtration. La recristallisation du produit solide ainsi formé, deux fois dans 450 ml d'acétate d'éthyle chaud, donne 6,63 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine; P.F. 169,5-173°C; [<x]D = -24,5° (méthanol).

Analyse pour C18H23N02:

Calculé: C 75,76 H 8,12 N4,91%

Trouvé: C 75,99 H 8,11 N4,68%

Exemple 7:

Chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyèthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl) propylaminium

On agite une solution de 6,63 g de l'amine libre de l'exemple 6 dans 200 ml de méthanol et on ajoute en une fois une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'un solide blanc. On recueille le solide par filtration puis on le recristallise dans l'acétone et l'éther diéthylique, ce qui donne le chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydr-oxyphényl)propylaminium; P.F. 150-159°C; [a]D = —47,0° (méthanol).

Analyse pour Q8H24C1N02 :

Calculé: C 67,17 H 7,52 N4,35 Cl 11,02%

Trouvé: C 66,97 H 7,29 N4,50 Cl 11,32%

Exemple 8:

R,S-N- ( 2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l-mèthyl-3- ( 4-acétoxyphênyl) -propylamine

On agite à la température ambiante une solution de 6,03 g de R,S,N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine dissous dans 350 ml de tétrahydrofuranne et 200 ml de benzène et l'on ajoute en une fois 9,05 g de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel tout en ajoutant goutte à goutte en 8 min une solution de 4,97 g de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène. On ajoute au mélange réactionnel 3,62 g supplémentaires de triéthylamine dissous dans 50 ml de benzène puis on agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On chasse le solvant du mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite et l'on obtient 8,1 g de R,S-N-[l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl]-5-phényl-l-oxo-4,5-dihydro-l,2,3-oxathiazole sous forme d'une huile orange.

On agite à la température ambiante une solution de 3,6 g de l'huile susmentionnée dans 20 ml de benzène et l'on ajoute 1,5 ml de

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Pyridine puis on ajoute au mélange réactionnel 1,15 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 12 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans 50 ml de xylène et on en évapore les solvants par évaporation sous pression réduite pour obtenir une huile. On Chromatographie l'huile sur 25 g d'alumine, en éluant avec du benzène et 80% de benzène dans de l'acétate d'éthyle. Le recueil des fractions appropriées et l'évaporation du solvant donnent 2,41 g d'une huile. On agite pendant 15 min à la température ambiante une solution de 2,41 g de l'huile dans 50 ml d'alcool éthylique contenant 4,5 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Puis on verse le mélange réactionnel dans 50 ml de xylène et on chasse les solvants par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 2,17 g d'un résidu solide. La cristallisation du résidu solide ainsi formé dans de l'acétate d'éthyle donne 1,77 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-acétoxyphényl)propylaminium; P.F. 160-161°C; [a]D = —44° (méthanol).

analyse pour C20H26ClNO3 :

Calculé: C 66,02 H 7,20 N3,85 Cl 9,74%

Trouvé: C 65,92 H 7,31 N 3,86 Cl 9,78%

Exemple 9:

R.S-N- ( 2-Phênyl-2-hydroxyèthyl)-l-méthyl-3- ( 4-isobutyroxyphën-yl) propylamine

On agite à la température ambiante une solution de 4,5 g de R,S-N-[l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl]-5-phényl-l-oxo-4,5-dihy-dro-l,2,3-oxathiazole dans 40 ml de benzène et l'on ajoute en une fois 4,0 ml de pyridine et 2,85 g d'anhydride isobutyrique. On agite le mélange réactionnel et on le rechauffe à reflux pendant 16 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec du benzène et on chasse les solvants par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 4,36 g d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans 8 ml d'acide chlorhydrique 3 N et on agite le mélange pendant 15 min à la température ambiante. Puis on verse le mélange réactionnel dans 50 ml de xylène et on le concentre à siccité sous pression réduite, ce qui donne 4,34 g d'un résidu solide. On cristallise le solide ainsi formé dans l'acétonitrile, ce qui donne 3,75 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-isobutyroxyphényl)propyl-aminium, P.F. 158,5-160°C; [a]D = —41,6° (méthanol).

Analyse pour C22H30ClNO3 :

Calculé: C 67,42 H 7,72 N3,57 Cl 9,05%

Trouvé: C 67,61 H 8,01 N3,74 Cl 9,16%

Exemple 10:

R,S-N-(2-Phényl-2-hydroxyêthyl)-l-mèthyl-3-( 4-méthoxycarbonyl-phènyl)propylamine

On estérifie la méthyl-[2-(4-hydroxycarbonylphényl)éthyl]cétone par réaction avec l'alcool méthylique et l'acide chlorhydrique pour obtenir la méthyl-[2-(4-méthoxycarbonylphényl)éthyl]cétone. On condense la cétone avec la S-a-méthylbenzylamine optiquement active et l'on réduit l'imine ainsi formée pour obtenir la N-(a-méthyl-benzyl)-1 -méthyl-3-(4-mèthoxycarbonylphényl)propylamine. On transforme l'amine en son chlorhydrate et une cristallisation fractionnée du sel ainsi formé fournit le chlorure de S,S-N-(a-méthyl-benzyl)-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylaminium optiquement actif ; P.F. 198-205°C; [a]D = —81,2° (méthanol).

On hydrogène le chlorure d'aminium protégé à groupement a-méthylbenzyle dédoublé, en présence de nickel de Raney pour effectuer l'élimination du groupement protecteur a-méthylbenzyle, en obtenant ainsi le chlorure de S-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)-propylaminium optiquement actif; P.F. 165-172°C; [a]D = —6,7° (méthanol).

On fait réagir une solution de chlorure de S-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylaminium dans de l'acétate d'éthyle avec du carbonate de sodium aqueux pour obtenir 4,8 g de S-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine. On dissout l'amine libre optiquement active dans une solution de 150 ml de N,N-diméthylformamide contenant 3,52 g d'acide R-mandélique et 3,4 g de 1-hydroxybenzotriazole. On agite le mélange réactionnel tout en ajoutant goutte à goutte en 20 min une solution de 4,78 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de DMF. Une fois terminée l'addition du dicyclohexylcarbodiimide, on refroidit le mélange réactionnel à environ 10°C et on le conserve pendant 12 h à cette température. On enlève par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité de la solution réactionnelle et on concentre le filtrat à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite pour obtenir une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans de l'acétate d'éthyle et on la lave avec du carbonate de sodium aqueux et avec de l'eau et on la sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit une huile que l'on recristallise dans l'éther diéthylique et l'hexane, ce qui donne 6,27 g de R,S-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxoéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine, P.F. 99-101°C; [a]D = — 59,2° (méthanol).

Analyse pour C20H23NO4:

Calculé: C 70,36 H 6,79 N4,10%

Trouvé: C 70,57 H 6,85 N4,21%

On répète les réactions précédentes plusieurs fois pour obtenir des quantités supplémentaires de l'amide. A une solution agitée de 26,2 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxy-l-oxoéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthoxycarbonylphényl)propylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par portions en 1 h 400 ml d'une solution 1,02 N de diborane dans du tétrahydrofuranne. Après cette addition, on agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 26 h. Puis on dilue le mélange réactionnel par addition de 250 ml de méthanol. L'élimination du solvant réactionnel par évaporation sous pression réduite fournit le produit sous forme d'une huile brute. On dissout l'huile dans 50 ml de méthanol frais et on dilue la solution avec 100 ml d'éther diéthylique saturé de gaz chlorhydrique, en formant ainsi le chlorhydrate du produit sous forme d'un solide blanc. On recristallise le solide dans 100 ml d'acétonitrile et l'on obtient 15,60 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méth-oxycarbonylphényl)propylaminium; P.F. 141-155°C. On transforme le sel en amine libre que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle, P.F. 125-128° C. On transforme la base libre en chlorhydrate qui, une fois cristallisé dans l'acétonitrile et l'éther diéthylique, fournit le produit désiré ayant un point de fusion de 149-154°C; [a]D = —48,8° (méthanol).

Analyse pour C20H26ClNO3 :

Calculé: C 66,02 H 7,20 N3,85%

Trouvé: C 65,91 H 6,96 N3,78%

Exemple 11:

R.S-N- ( 2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3- (4-aminocarbonyl-phényl)propylamine

On agite et on chauffe à reflux pendant 28 h une solution de 1,21 g de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-méthoxy-carbonylphényl)propylamine dans 60 ml d'alcool éthylique contenant 20 ml d'hydrazine anhydre. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un produit que l'on recristallise dans l'isopropanol en obtenant 940 mg de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydrazinocarbonylphényl)-propylamine; P.F. 134-142°C; [a]D = -27,9° (méthanol).

Analyse pour C19H25N302 :

Calculé: C 69,70 H 7,70 N 12,83%

Trouvé: C 69,72 H 7,44 N 12,97%

On hydrogène une solution de 720 mg de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydrazinocarbonylphényl)propylamine

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 618

14

dans 100 ml d'éthanol contenant 8 g de nickel de Raney, dans un appareil d'hydrogénation de Brown en utilisant 4 g de borohydrure de sodium comme source d'hydrogène. On agite le mélange réactionnel à 25°C pendant 12 h puis on le filtre sur un adjuvant de filtration Hyflo Supercell. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite pour obtenir un solide. On dissout le résidu solide ainsi formé dans 50 ml d'eau contenant 25 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On lave la solution acide aqueuse avec de l'acétate d'éthyle puis on l'alcalinise par addition progressive d'hydroxyde d'ammonium. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec des portions nouvelles d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit, sous forme d'un solide blanc, la R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine. On dissout dans du méthanol le solide ainsi formé et on dilue la solution avec 30 ml d'éther diéthylique saturé de gaz chlorhydrique. La filtration du solide précipité qui se forme fournit 72,6 mg de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphênyl)propylaminium; P.F. 229-230°C; [a]D = —51,6° (méthanol).

Analyse pour C19H25C1N202:

Calculé: C 65,41 H 7,22 N 8,03 Cl 10,16%

Trouvé: C 65,29 H 7,14 N 8,24 Cl 10,04%

30

Exemple 12:

Chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylaminium

A une solution à reflux de 109,6 g de S-l-méthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine dans 600 ml d'éthanol et 200 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 68,4 g d'oxyde de R-styrène dans 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h une fois terminée l'addition de l'oxyde de styrène puis on le refroidit à la température ambiante et on le concentre par évaporation du solvant sous pression réduite. On dilue ensuite le mélange réactionnel par addition de 200 ml d'éther diéthylique et on filtre, on triture le précipité avec de l'eau,

on le sèche et on le recristallise dans l'acétonitrile, ce qui donne 72,6 g de l'amine libre obtenue sous forme solide. L'amine ainsi formée est transformée en chlorhydrate par réaction avec le gaz chlorhydrique dans l'éther éthylique, ce qui donne 64,0 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphé-nyl)propylaminium; P.F. 229-231°C; [a]D = —52,1° (méthanol).

Analyse pour C19H25C1N202 :

Calculé: C 65,41 H 7,22 N8,03%

Trouvé: C 65,17 H 7,10 N8,03%

Exemple 13:

50

R,S-N- (2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l-mèthyl-3- ( 4-hydroxyphënyl) -propylamine

On chauffe à 60° C et on agite pendant 3 h un mélange de 100 g d'acide R-mandélique et de 244 ml de chlorure de dichloroacétyle.

Puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on le con- 55 centre sous pression réduite pour obtenir une huile jaune. On dissout l'huile dans 200 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on chasse par évaporation sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle. On purifie le 60 produit par distillation, ce qui donne 180,9 g de chlorure de R-(2-phényl-2-dichloroacétoxy)acétyle, P.E. 112,5°C (0,08 torr); [a]D = — 191° (toluène).

On ajoute en une fois une solution de 4,3 g de S-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylamine dans 70 ml de dichlorométhane à une 65 suspension agitée de 5,5 g de dicarbonate de sodium et de 5,02 g de chlorure de R-(2-phényl-2-dichloroacétoxy)acétyle dans 100 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 h puis on le filtre. On concentre le filtrat par évaporation du solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu solide. On cristallise le résidu dans 75 ml d'éther diéthylique et l'on obtient 6,70 g de R,S-N-(2-phényl-2-dichloroacétoxy-l-oxoêthyl)-l-5 méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylamine, P.F. 110-111,5° C; md = —41,7° (méthanol).

Analyse pour C27H27C12N04.:

Calculé: C 64,80 H 5,44 N2,80 Cl 14,17% io Trouvé: C 64,66 H 5,61 N2,94 Cl 14,42%

On chauffe à reflux et on agite pendant 20 h une solution de 6,70 g de l'amide ainsi formé dans 130 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml de diborane 1 N dans du tétrahydrofuranne. On refroidit à 60° C le mélange réactionnel et on le décompose par addition goutte à goutte de 2 ml d'eau et 35 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On chauffe le mélange acide aqueux à reflux pendant 2 h, on le refroidit à nouveau à environ 40° C puis on l'alcalinise par addition de 100 ml d'hydroxyde de sodium 5 N. Après agitation du mélange alcalin pendant 2 h à la température ambiante, on sépare la couche organique et on extrait la couche alcaline aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les lave avec une saumure, on les sèche et on évapore le solvant, ce qui donne 5,1 g d'un résidu solide. On dissout le solide dans 100 ml d'éthanol chaud et on l'acidifie par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité cristallin qui se forme et on le sèche, ce qui donne 4,40 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propylaminium; P.F. 160-162,5°C; [a]D = -37,8° (méthanol).

20

Analyse pour C25H30ClNO2 :

Calculé: C 72,89 H 7,34 N3,40 Cl 8,61%

Trouvé: C 73,02 H 7,58 N 3,64 Cl 8,96%

L'hydrogénolyse de 4,28 g du sel d'amine ainsi formé en présence 35 de 500 mg de palladium sur charbon à 5%, dans du méthanol pendant 3 h à 40° C, effectue l'élimination du groupement protecteur benzyle et donne, après purification par cristallisation dans l'acétone et l'éther diéthylique, 2,79 g de chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyI-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium, 40 P.F. 153-154°C; [a]D = -49,9° (méthanol).

Analyse pour Cj 8H24.C1N02 :

Calculé: C 67,17 H 7,52 N4,35 Cl 11,02%

Trouvé: C 67,08 H 7,33 N4,51 Cl 11,37%

45

Exemple 14:

Préparation de comprimés à 250 mg

Chlorure de R,S-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium 250 mg

50 Lactose 200 mg

Amidon de maïs 300 mg

Pâte d'amidon de maïs 50 mg

Stéarate de calcium 5 mg

Phosphate dicalcique 45 mg

On mélange uniformément le produit actif, l'amidon de maïs, le lactose et le phosphate dicalcique. On prépare la pâte d'amidon de maïs sous forme d'une pâte aqueuse à 10% et on l'introduit dans le mélange jusqu'à uniformité. On mélange le tout avec le stéarate de calcium puis on forme des comprimés. De tels comprimés peuvent être administrés à un sujet obèse à raison de 1 à 4 comprimés par jour, ou comme nécessaire.

Exemple 15:

Préparation pour suppositoires

Chlorure de R,S-N-(2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium Beurre de cacao

500 mg 1500 mg

15

642 618

On mélange les ingrédients précédents uniformément à une température d'environ 60° C puis on les laisse refroidir dans un moule évasé. Chaque suppositoire pèsera environ 2 g et peut être administré à un sujet obèse adulte à raison d'une ou deux fois par jour pour réduire le poids, ou à un sujet obèse non adulte pour maîtriser le gain de s poids.

Exemple 16:

Préparation pour une suspension administrée par voie orale j()

Acétate de R,S-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-

hydroxyéthyl]-1 -méthyl-3-(4-hydroxyphényl)-

propylaminium 5000 mg

Solution de sorbitol (70% N.F.) 40 mg

Benzoate de sodium 150 mg

Lactose 10 mg

Arôme cerise 50 mg

Eau distillée, qsp 100 ml

On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on y dissout l'acétate de R,S-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l-méthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium. On ajoute et on dissout le lactose, le benzoate de sodium et l'aromatisant. On ajuste le volume de la solution à 100 ml avec de l'eau distillée. Chaque ml de sirop contient 50 mg de médicament actif. On administrera à un mammifère obèse adulte environ 5 à environ 20 ml de sirop par jour pour obtenir une perte de poids efficace.

r

Claims (14)

1. 642 618

   2

   REVENDICATIONS

   1. Composé optiquement actif de formule (I): oh r

   • 1 • ü •==

   / \ 1 1 /

   •. >—chch nhch-ch ch —<

   \ / . 2 ** 2 2 \

   \

   \

   (I)

   r I2

   h n-ch—ch —ch S ** 2 2

   / \

   \

   dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans les revendications 1, 3 ou 4.
2. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on dédouble un produit de formule (I) obtenu qui est un mélange des énantiomères R,S et S,S.
3. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule (III):

   oh 0 r

   / \ ' " ' * ... / \

   s-<

   -ch

   \_y

   -r3 (iii)

   dans laquelle R! et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est également tel que défini précédemment ou un groupement benzyl-oxy, puis dans le cas où R3 est un groupement benzyloxy à effectuer l'hydrogénolyse du groupement benzyle pour obtenir le composé de formule (I) où R3 est un groupement hydroxy.
4. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on dédouble un produit de formule (I) obtenu qui est un mélange des énantiomères R,S et S,S.
5. 13. Composé aminé de formule (IV) pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9.
6. 14. Aliments pour animaux comprenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, seul ou associé avec l'isomère S,S.

   dans laquelle:

   R! est un atome d'hydrogène ou de fluor;

   R2 est un groupement méthyle ou éthyle;

   R3 est un groupement hydroxy, alcanoyloxy en C, -C4, amino-carbonyle, méthylaminocarbonyle ou alcoxycarbonyle en Q-C^

   C est un atome de carbone asymétrique ayant la configuration

   *

   stéréochimique absolue R, et

   C est un atome de carbone asymétrique ayant la configuration stéréochimique absolue S, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. 2. Composé selon la revendication 1, où R! est un atome d'hydrogène.
8. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, où R2 est un groupement méthyle.
9. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, où R3 est un groupement hydroxy un aminocarbonyle.
10. 5. R,S-N-(2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-1 -méthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine selon la revendication 1.
11. 6. R,S-N-(2-Phényl-2-hydroxyéthyl)-l -méthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylamine selon la revendication 1.
12. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable approprié.
13. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, qui comprend en outre comme diluant l'isomère S,S du composé R,S de formule (I).
14. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un oxyde de styrène de formule (II) :

    .—. o

    ^ cl+-~ch (ii)

    s_/

    1

    dans laquelle Rj est tel que défini dans l'une des revendications 1 ou 2, avec un dérivé de propylamine de formule (IV) :

    (IV)