CH657359A5 - Derives d'indole, procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents

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CH657359A5 CH3117/83A CH311783A CH657359A5 CH 657359 A5 CH657359 A5 CH 657359A5 CH 3117/83 A CH3117/83 A CH 3117/83A CH 311783 A CH311783 A CH 311783A CH 657359 A5 CH657359 A5 CH 657359A5
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Ian Harold Coates
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Description

La présente invention concerne des composés hétérocycliques, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
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La présente invention fournit un indole de la formule générale
H
dans laquelle
R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C|.6 ou alcényle en CM;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C|.j, alcényle en C3.f„ aryle, aralcoyle où alcoyle est CM, ou cycloal-coyle en C5.7;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en
C,.,;
R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C|.3 ou pro-pényle ou R4 et R5 forment ensemble un groupe aralcoylidène; et
Alk représente une chaîne alcoylène contenant deux ou trois atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par pas plus de deux groupes alcoyle en Cy et ses sels physiologiquement acceptables et solvates (par exemple hydrates).
Tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges, y compris leurs mélanges racémiques, sont englobés par l'invention.
A propos de la formule générale (I), les groupes alcoyle dans la formule générale (I) peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 3 atomes de carbone ou, dans le cas de Rj, 1 à 6, de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Les exemples d'un groupe alcoyle comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Les groupes alcényle contiennent de préférence 3 ou 4 atomes de carbone, des exemples étant les groupes pro-pényle et butényle. Les groupes cycloalcoyle contiennent de préférence 5 ou 6 atomes de carbone et les exemples comprennent les groupes cyclopentyle et cyclohexyle. Le terme aryle, utilisé tel quel ou dans le terme aralcoyle, désigne de préférence le groupe phényle. Les portions alcoyle des groupes aralcoyle contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Les exemples d'un groupe aralcoyle comprennent les groupes benzyle et phénéthyle. Le groupe aralcoylidène est de préférence un groupe méthylidène tel que le groupe benzyli-dène.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent des sels d'addition d'acide formés avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates, maléates et succinates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule générale (I), par exemple des produits d'addition de sulfate de créatinine.
On pense généralement que la douleur de la migraine est d'origine vasculaire et causée par une dilatation excessive de branches du lit artériel des carotides primitives (J.W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, pages 113-152 (1973)) et il a été démontré que divers agents vasoconstricteurs calment la migraine. Les composés selon l'invention imitent le méthylsergide en contractant un fragment isolé de veine saphide du chien (E. Apper-ley et autres, Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Le méthylsergide et l'ergotamine sont connus comme utiles dans le traitement de la migraine et produisent un accroissement de la résistance vasculaire des carotides chez le chien anesthésié; il a été suggéré (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99-105 et P.R. Saxena et G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142,1974) que c'est la base de leur efficacité. Ceux de ces composés qui ont été essayés resserrent sélectivement le lit artériel carotidien du chien anesthésié et les composés selon l'invention sont ainsi potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.
L'invention fournit donc une composition pharmaceutique prévue pour utilisation en médecine qui comprend au moins un composé de formule (I), un sel physiologiquement acceptable ou un solvant (par exemple un hydrate) d'un tel composé, incorporé dans une composition pour administration par une voie commode quelconque. Ces compositions peuvent être composées de manière classi-5 que en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceuti-quement acceptables.
Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être incorporés dans des compositions pour administration orale, buccale, parenté-raie ou rectale ou dans une forme convenable pour administration io par inhalation ou insufflation.
Pour administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés ou capsules préparés par des méthodes classiques avec des excipients pharma-ceutiquement acceptables tels que des liants (par exemple l'amidon 15 de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropyl méthylcellulose); des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des agents de désagrégation (par exemple l'amidon de pomme de terre ou l'ami-20 don-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple le lauryl sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des méthodes bien connues dans la technique. Des préparations liquides pour administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou elles peuvent 25 être présentées sous la forme d'un produit sec pour constitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. De telles compositions liquides peuvent être préparées par des méthodes classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la mé-30 thylcellulose ou des graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lécithine ou de la gomme arabique); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux ou de l'alcool êthylique); et des préservateurs (par exemple des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de 35 l'acide sorbique).
Pour administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles composés de manière classique.
Les composés selon l'invention peuvent être incorporés dans une composition pour administration parentérale par injection, y 40 compris l'utilisation de techniques classiques de cathétérisme ou l'infusion. Des compositions pour injection peuvent être présentées sous des formes de doses unitaires, par exemple dans des ampoules, ou dans des récipients à doses multiples, avec un préservateur ajouté. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspen-45 sions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de 50 pyrogènes, avant utilisation.
Les composés selon l'invention peuvent aussi être incorporés dans des compositions rectales telles que des suppositoires ou des lavements à rétention, par exemple contenant des bases classiques pour suppositoires comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. 55 Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention sont délivrés commodément sous la forme d'une présentation pour pulvérisation en aérosol à partir de conditionnements pressurisés ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un agent propulseur approprié, par exemple de dichlorodifluorométhane, trichlorofluoromé-60 thane, dichlorotétrafluoroéthane, anhydride carbonique ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminée par la présence d'une valve pour délivrer une quantité mesurée. On peut préparer des capsules ou des cartouches pour utilisation dans un inhalateur ou un insufïlateur contenant un 65 mélange en poudre d'un composé selon l'invention et d'une base de poudre appropriée comme de la lactose ou de l'amidon.
Une dose proposée des composés selon l'invention pour administration orale, parentérale, rectale ou buccale à l'homme pour le trai-
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tement de la migraine est de 0,1 à 100 mg de l'ingrédient actif par dose que l'on pourrait administrer par exemple 1 à 4 fois par jour.
Les compositions pour aérosols sont prévues de préférence de façon que chaque dose mesurée ou chaque «bouffée» d'aérosol contienne de 20 |ig à 100 (ig d'un composé selon l'invention. La dose journalière totale avec un aérosol sera comprise entre 100 |ig et 10 |ig. L'administration peut avoir lieu plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, en administrant par exemple 1, 2 ou 3 doses chaque fois. La dose journalière totale et la dose mesurée délivrée par des cartouches dans un inhalateur ou un insufïlateur pourraient être doubles de celles concernant des compositions pour aérosols.
Une classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C|.6 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Q.j, alcényle en CH ou aralcoyle en CM).
Une autre classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.
Une autre classe préférée de composés est constituée de ceux dans lesquels, dans la formule générale (I), R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,_3, par exemple un groupe méthyle.
Une classe préférée de composés compris dans le cadre de la formule générale (I) est constituée de ceux dans lesquels R] représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ct_3, par exemple un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cw, par exemple un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, un groupe alcényle en C«, par exemple un groupe propényle ou un groupe aralcoyle où alcoyle est Q.2, par exemple un groupe benzyle; R3 représente un atome d'hydrogène; et R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,_3, par exemple un groupe méthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates (par exemple leurs hydrates).
Une classe particulièrement préférée de composés selon l'invention est constituée de ceux dans lesquels Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cw, par exemple un groupe méthyle; R2 représente un groupe alcoyle en C|.3, par exemple un groupe méthyle, ou un groupe alcényle en C3j!, par exemple un groupe propényle; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène; et Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci_3, par exemple un groupe méthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates (par exemple leurs hydrates).
Des composés préférés selon l'invention comprennent les suivants:
3-(2-(méthylamino)éthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfo-namide;
3-(2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-lH-indole-5-méthanesulfona-mide;
3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl) 1 H-indole-5-méthanesulfona-mide;
et sels physiologiquement acceptables et solvates (par exemple hydrates) et ces composés.
Un composé particulièrement préféré selon l'invention est le 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, ainsi que ses sels physiologiquement acceptables (par exemple les sels chlorhydrate et succinate) et ses solvates (par exemple hydrates).
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables et solvates (par exemple hydrates) peuvent être préparés par les méthodes générales décrites ci-après. Dans les procédés suivants, Rlf R2, R3, R4, R5 et Alk sont tels que définis pour la formule générale (I), à moins de spécification contraire.
Selon un procédé général (A), des composés de formule générale (I) peuvent être préparés par cyclisation de composés de formule générale (II) :
R1H2nso2CHR^s;S>v^^
^ (II)
NHN=CHCH2AlkQ
(où Q est le groupe NR4RS ou un dérivé protégé de ce groupe ou un groupe qui part tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy, tel que acétoxy, chloroacêtoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy ou p-nitrobenzoyloxy ou un groupe sulfonate tel que p-toluène sulfonate ou méthyl sulfonate).
Des modes de mise en œuvre particulièrement commodes de procédé sont décrits ci-après.
Quand Q est le groupe NR4RS (ou un dérivé protégé de ce groupe), le procédé est mis en œuvre avantageusement dans un milieu réactionnel approprié, tel qu'un solvant organique aqueux, par exemple un alcool aqueux (comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) en présence d'un catalyseur acide. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut servir aussi de solvant de réaction.) Les catalyseurs acides appropriés comprennent des acides inorganiques comme l'acide sulfu-rique ou chlorhydrique ou des acides carboxyliques organiques comme l'acide acétique. En variante, on peut effectuer la cyclisation en utilisant un ester polyphosphate dans un solvant chloré (par exemple du chloroforme) ou en utilisant un acide de Lewis comme du chlorure de zinc dans de l'éthanol ou du trifluorure de bore dans de l'acide acétique. La réaction peut être conduite commodément à des températures de 20 à 200e C, de préférence de 50 à 125; C.
Quand Q est un groupe qui part, tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne), en présence d'un acide inorganique, commodément à une température comprise entre 20 et 200e C, de préférence entre 50 et 125: C. Ce procédé a comme résultat la formation d'un composé de formule (I) dans lequel R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de mise en œuvre particulier de ce procédé, des composés de formule générale (I) peuvent être préparés directement par la réaction d'un composé de formule générale (III):
R,R_NS0_CHR
NHNH
ou d'un sel (par exemple le sel d'acide chlorhydrique) de ce composé, avec un composé de formule (IV):
HCOCH,AlkQ (IV)
(où Q est tel que défini ci-dessus)
ou un sel ou un dérivé protégé correspondant (tel qu'un acétal, par exemple un dialcoyl acétal ou un acétal cyclique, par exemple formé avec un orthoformiate d'alcoyle ou un diol approprié, ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition de bissulfite), en utilisant les conditions appropriées comme décrit ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule générale (II) (The Fischer-Indole Synthe-sis, B. Robinson p. 488 — Wiley 1982).
Des composés de formule générale (II) peuvent, si on le désire, être isolés comme produits intermédiaires en faisant réagir un composé de formule (III), ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé, dans un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne) et à une température de, par exemple, 20 à 301 C. Si on utilise un acétal d'un composé de formule (IV), il peut être nécessaire de conduire la réaction en présence d'un acide (par exemple d'acide acétique ou chlorhydrique).
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Comme illustré dans les procédés généraux (B) et (C) suivants, le substituant aminoalcoyle — AlkNR4R5 peut être introduit à la position 3 par diverses techniques classiques qui peuvent comporter, par exemple, la modification d'un substituant à la position 3 ou l'introduction directe du substituant aminoalcoyle dans la position 3.
Ainsi, un autre procédé général (B) pour la préparation de composés de formule générale (1) comporte la réaction d'un composé de formule générale (V):
(dans laquelle Y est un groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de ce composé, avec un composé de formule R4R5NH.
Cette réaction de déplacement peut être effectuée commodément sur les composés de formule (V) dans lesquels le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, où OR est, par exemple, un groupe acyloxy, tel que chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy ou p-nitrobenzoyl-oxy ou un groupe sulfonate (par exemple p-toluène sulfonate ou méthyl sulfonate).
La réaction ci-dessus est effectuée commodément dans un solvant organique inerte (éventuellement en présence d'eau), des exemples étant des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle; des amides, par exemple le N,N-diméthylformamide; et des cétones, par exemple l'acétone. Le procédé peut être mis en œuvre à des températures de, par exemple, —10 à +150° C, de préférence de 20 à 50e C.
Les composés de formule (V) dans lesquels Y est un atome d'halogène peuvent être préparés en faisant réagir une hydrazine de formule (III) avec un aldéhyde (ou un dérivé protégé de ce composé) de formule (IV) dans lequel Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (par exemple du méthanol) ou un éther aqueux (par exemple du dioxanne) contenant un acide (par exemple de l'acide acétique ou chlorhydrique) ou en faisant réagir un composé de formule générale (V) dans lequel Y est un groupe hydroxy avec le trihalogénure de phosphore approprié. L'alcool intermédiaire, dans lequel Y est un groupe hydroxy, peut aussi être utilisé pour préparer des composés de formule (V), dans lesquels Y est un groupe OR, par acylation ou sulfonylation avec l'espèce appropriée (par exemple un anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques.
Des composés de formule générale (I) peuvent aussi être préparés par un autre procédé général (C) faisant intervenir la réduction d'un composé de formule générale (VI);
(dans laquelle W est un groupe capable d'être réduit pour donner le groupe AlkNR4R5 désiré ou un dérivé protégé de ce groupe)
ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé.
Les groupes Alk et NR4RS désirés peuvent être formés par des étapes de réduction qui se produisent séparément ou en même temps d'une manière appropriée quelconque.
Des exemples de groupes représentés par le groupe substituant W comprennent les suivants:
TN02 où T est Alk ou un groupe alcényle correspondant au groupe (Alk); AlkN3; AlkNR4COR'5; -COCONR4R5; (CHR^CHRvCN; CHR7COZ; (CHR6)ïCR7 = NOH; CH(OH)CHR7NR4R5 ; COCHR7Z (où R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^, Z est un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé correspondant, x est zéro ou 1 et R'5 est une partie du groupe R5 ou le groupe OR£ où Rc est un groupe alcoyle ou aralcoyle).
5 Les groupes qui peuvent être réduits pour donner le groupe Alk comprennent des groupes insaturés correspondants et des groupes correspondants contenant un ou plusieurs groupes hydroxyle ou une ou plusieurs fonctions carbonyle.
Des groupes qui peuvent être réduits pour donner le groupe io NR4.R5 dans lequel R4 et R5 sont tous deux de l'hydrogène comprennent les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. La réduction d'un groupe nitrile donne le groupe CH2NH2 et donne ainsi un groupe méthylène du groupe Alk.
Le groupe NR4R5 nécessaire dans lequel R4 et/ou R5 sont autres 15 que de l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR6)sCHR7CN ou d'un aldéhyde (CHRfi)xCHR7CHO (où R6, R7 et x sont tels que définis précédemment) en présence d'une amine, R4R5NH.
Une méthode particulièrement appropriée pour préparer un 20 composé de formule (I) dans lequel R4 et/ou R5 sont autres que de l'hydrogène est une alcoylation par réduction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représentent de l'hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone appropriés (par exemple l'acétaldéhyde ou le benzaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur 25 approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5 où R5 est un groupe éthyle), l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) peut être condensé avec l'amine primaire et le produit intermédiaire ainsi formé peut ensuite être réduit en utilisant un agent réducteur approprié.
30 Un composé de formule générale (I) dans lequel R5 est un atome d'hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) dans lequel Rs est un groupe benzyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple à 10% de palladium sur carbone.
35 Le groupe NR4R5 désiré dans lequel R4 et/ou Rs sont autres que de l'hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un amide correspondant, par exemple AlkNR4COR's (où R25 est tel que défini précédemment).
Il y a lieu de noter que le choix de l'agent réducteur et des condi-40 tions de réaction dépendra de la nature du groupe W.
Des agents réducteurs appropriés qui peuvent être utilisés dans le procédé ci-dessus pour la réduction de composés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, les groupes TN02, AlkN3, (CHR6)xCHR8CN, (CHR6)xCR7 = NOH, CH(OH)CHR7NR4Rs 45 (où T, R'5, R6j R7 et x sont tels que définis précédemment) comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple de nickel de Raney ou d'un catalyseur métal noble comme du platine, de l'oxyde de platine, du palladium ou du rhodium, qui peut être supporté, par exemple sur du charbon de bois, du kiesel-50 guhr ou de l'alumine. Dans le cas de nickel de Raney, on peut aussi utiliser de l'hydrazine comme source d'hydrogène. Ce procédé peut être mis en œuvre commodément dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un amide, par exemple le diméthylformamide, ou un 55 ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température comprise entre — 10 et + 50° C, de préférence entre — 5 et +30" C.
La réduction peut aussi être effectuée sur des composés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, TN02, AlkN3, CH(OH)CHR7NR4R5 ou COCHR7Z (où T, R7 et Z sont 60 tels que définis précédemment), en utilisant un borohydrure ou cya-noborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple du borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, l'opération étant conduite commodément dans un alcool tel que le propa-nol ou l'éthanol et à une température de 10 à 100e C, de préférence 65 de 50 à 100e C. Dans certains cas, la réduction utilisant un borohydrure peut être conduite en présence de chlorure cobalteux.
La réduction de composés de formule (VI) dans lesquels W représente, par exemple, les groupes TNOz, AlkN3, AlkNR4C0R's,
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6
CHR7COZ, (CHR6)xCR7 = NOH, CH(OH)CHRvNR4R5, —COCONR4R5 et COCHR7Z (où T, R4, R5, R6, R7, Z et x sont tels que définis précédemment) peut aussi être effectuée en utilisant un hydrure de métal comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce procédé peut être mis en œuvre dans un solvant, par exemple un éther comme le tétrahydrofuranne, et commodément à une température comprise entre —10 et +100 C, de préférence entre 50 et 100 C
Un mode de mise en œuvre particulier de ce procédé comprend la réduction d'un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe CHR7CN, par exemple par réduction catalytique par l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme du palladium ou du rhodium sur de l'alumine, éventuellement en présence d'une amine NHR4R5, ou en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
On peut préparer les matières de départ ou composés intermédiaires de formule générale (VI) par des méthodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet britannique publiée N° 2035310 et «A Chemistry of Heterocyclic Compounds — Indoles Part II», chapitre VI, édité par W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York.
Un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe AlkNHCOR'5 peut être préparé par acylation de l'amine non substituée correspondante en utilisant des techniques classiques.
Le procédé de cyclisation d'indoles de Fischer peut être utilisé pour préparer un composé de formule (VI) dans lequel W est le groupe (CHR6),CHR,CN ou CHR6CHR7N02 de manière classique.
Les réactions (D) suivantes, dans un ordre approprié quelconque, peuvent, si cela est nécessaire et/ou si on le désire, être effectuées après l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus:
(1) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé en un autre composé de formule générale (I);
(2) élimination de tous groupes protecteurs; et
(3) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de ce composé en un sel physiologiquement acceptable ou un solvant (par exemple un hydrate) de ce composé.
Ainsi, un composé de formule (I) selon l'invention peut être transformé en un autre composé selon l'invention en utilisant des techniques classiques.
Par exemple, un composé de formule générale (I) dans lequel un ou plusieurs des substituants R:, R2, R4 et R5 sont des groupes alcoyle peut être préparé à partir des composés de formule (I) correspondants dans lesquels un ou plusieurs des substituants Rt, R2, R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent d'alcoylation approprié tel qu'un halogénure d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alcoyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialcoyle (par exemple le sulfate de diméthyle). La réaction d'alcoylation est conduite commodément dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Les bases utilisables comprennent, par exemple, des hydrures de métaux alcalins, comme l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins, comme l'ami-dure de sodium, des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium, ou des alcoolates de métaux alcalins, comme le mé-thylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium.
On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tous groupes sensibles dans la molécule du composé en question pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, durant l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5, où R4 et/ou Rs représentent de l'hydrogène, avec un groupe facilement êliminable à la fin de la séquence de réaction. Ces groupes peuvent comprendre, par exemple, des groupes aralcoyle, tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphényl-mêthyle; ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle ou phtaloyle.
Dans certains cas, il peut être souhaitable aussi de protéger l'azote de l'indole au moyen, par exemple, d'un groupe aralcoyle tel que benzyle.
L'élimination ultérieure du groupe protecteur peut être effectuée par des techniques classiques. Ainsi, un groupe aralcoyle tel que benzyle peut être éliminé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple du palladium sur charbon de bois) ou de sodium et d'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbo-nyle peut être éliminé par hydrolyse au moyen, par exemple, d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par hydrazinolyse (par exemple par traitement par l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement par une amine primaire (par exemple la méthylamine).
Quand on désire isoler un composé selon l'invention sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple sous la forme d'un sel d'addition d'acide, cela peut être effectué en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié (par exemple l'acide succinique ou chlorhydrique) de préférence par une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple de l'éthanol aqueux).
Les matières de départ ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être préparés par des méthodes classiques analogues à celles décrites dans la demande de brevet britannique publiée N° 2035310.
En plus de leur utilisation comme dernière étape principale dans la séquence de préparation, les méthodes générales indiquées ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention peuvent aussi être utilisées pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire dans la préparation du composé désiré. Ainsi, par exemple, le groupe désiré à la position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole. On comprendra donc que, dans de tels procédés à étapes multiples, la séquence de réactions doit être choisie de manière que les conditions de réaction n'affectent pas les groupes présents dans la molécule qui sont désirés dans le produit final.
L'invention est encore illustrée par les exemples suivants. Toutes les températures sont en C. «Hyflo» est un adjuvant de filtration. On a effectué la Chromatographie en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) et la Chromatographie en couche mince sur de la silice (Macherly-Nagel, Polygram), à moins de spécification contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant utilisé pour la Chromatographie et la Chromatographie sur couche mince.
(A) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 100:8:1
(B) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 40:8:1
(C) Cyclohexane-acétate d'éthyle 1:4
(D) Acétate d'éthyle-toluène 1:1
(E) Acétate d'éthyle-toluène 3:7
(F) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 30:8:1
(G) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 150:8:1
(H) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 25:8:1
(I) Chloroforme-méthanol 97:3
(J) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 20:8:1
(K) Ether-isopropanol-eau-0,88 ammoniaque 20:20:8:1
(L) Acétate d'éthyle-isopropanol-eau-0,88 ammoniaque 25:15:8:2
(M) Chlorure de méthylène-méthanol 95:5
(N) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 50:8:1
(O) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 10:8:1
(P) Chloroforme-méthanol 95:5
(Q) Chlorure de méthylène-éthanol-0,88 ammoniaque 200:8:1
On a vérifié d'une façon courante la pureté des produits intermédiaires par Chromatographie sur couche mince en utilisant l'ultraviolet pour la détection et des réactifs à pulvériser tels que DNP et le permanganate de potassium. De plus, les produits intermédiaires in-doliques ont été détectés par pulvérisation de sulfate cérique aqueux et les tryptamines par pulvérisation d'une solution d'acide iodoplati-nique ou de sulfate cérique.
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Exemple 1
3- ( 2-aminoêthyl ) -N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide,
malèate
(a) 4-amino-N-méthylbenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Une suspension de N-méthyl-4-nitrobenzèneméthanesulfona-mide (30 g) dans de l'éthanol (150 ml), de l'eau (300 ml) et de l'acide chlorhydrique (2N, 65 ml) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium sur du charbon de bois (7,5 g, pâte de 50% avec de l'eau) jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène (9,75 litres). Le catalyseur a été éliminé par filtration à l'aide de «Hyflo» et le tampon filtrant a été lavé à l'eau (30 ml). Le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle (28,2 g) point de fusion 143-144° C.
(b) 4-hydrazino-N-mêthylbenzènesulfonamide, chlorhydrate
Une solution de nitrite de sodium (13,72 g) dans de l'eau (160 ml) a été ajoutée lentement à un mélange agité refroidi de 4-amino-N-méthylbenzène méthanesulfonamide (39,3 g), d'eau (240 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (400 ml) de façon que la température ne dépasse par 0e C. Après agitation pendant 15 minutes, on a ajouté lentement ce mélange à une solution froide de dihydrate de chlorure stanneux (221,1 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (400 ml) en maintenant de nouveau la température au-dessous de 0e C. Une fois l'addition terminée, on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante (1 heure). La matière solide a été recueillie par filtration, bien lavée à l'oxyde d'éthyle (4 x 250 ml) et séchée à 45° C pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (31,6 g). Une détermination par titrage au periodate a montré que ce produit avait une pureté de 91,3%. Chromatographie sur couche mince (A) Rf 0,4.
(c) 3- (2-aminoéthyl) -N-mèthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, malèate
Une solution de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthylbenzène-méthanesulfonamide (10 g) et de 4-chlorobutanol diméthyl acétal (6,5 g) dans un mélange éthanol/eau (5:1, 500 ml) a été chauffée au reflux pendant 2 heures. La solution a été ensuite refroidie et évaporée à sec sous pression réduite. La résine brun orangé a été purifiée par Chromatographie sur colonne (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile (3,9 g). Une solution de cette matière (3,9 g) dans de l'éthanol (50 ml) et du méthanol (10 ml) a été traitée par une solution d'acide maléique (1,7 g) dans de l'éthanol (10 ml) et la solution résultante a été concentrée à l'état d'une huile épaisse qui s'est solidifiée au refroidissement pour donner le composé du titre, point de fusion 140-1° C.
Analyse pour C12H1,N302S • C4H404:
Calculé: C50,l H 5,5 N11,0%
Trouvé: C50,l H 5,3 N 10,6%
Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26.
Exemple 2
3-(2-aminoéthyl)-N-mêthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, malèate
(a) 3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
Une suspension du produit de l'exemple l(b) (7 g) et de 2-(4,4-diéthoxybutyl)-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione (8,15 g) dans de l'acide acétique dilué (25%, 450 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 0,5 heure et ensuite chauffée au reflux pendant 1 heure. La suspension résultante a été partagée entre de l'eau (1 litre) et de l'acétate d'éthyle (200 ml). La couche aqueuse a été traitée par extraction au moyen d'acétate d'éthyle supplémentaire (3 x 250 ml). Les extraits organiques ont été combinés, lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (au pH 7) et séchés (MgS04). L'évaporation du solvant a donné le composé du titre sous la forme d'une mousse d'un jaune orangé (4,5 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Chromatographie sur couche mince (C) Rf 0,63, impuretés à Rf 0,45 et 0,07.
5
(b) [2-[5-[[(méthylamino)suifonyl]méthyl]-lH-indol-3-ylJéthyl]-carbamate de phénylméthyle
Une solution chaude du produit de l'étape (a) (4,5 g) dans de l'éthanol (70 ml) a été traitée par de l'hydrate d'hydrazine (2,8 ml) et io chauffée au reflux pendant 2 heures. Le solvant a été évaporé, la matière solide résiduelle a été mise en suspension dans du carbonate de sodium (2N, 50 ml) et du tétrahydrofuranne (20 ml) et traitée au moyen de chloroformiate de benzyle (3,15 ml). Après 2 heures, la couche aqueuse a été traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (4 x 15 50 ml), l'extrait a été séché (MgS04) et le solvant évaporé. La Chromatographie (D) a donné le composé du titre sous la forme d'une mousse jaune (2,5 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Chromatographie sur couche mince (E) Rf 0,35.
20
(c) 3- (2-aminoéthyl) -N-mèthyl-lH-indole-5-mèthanesulfonamide, malèate
Une solution du produit de l'étape (b) (0,85 g) dans du méthanol 2J (10 ml) a été hydrogénée sur de l'oxyde de palladium préréduit sur carbone (10%, 300 mg) à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 6 heures (fixation d'hydrogène 30 ml). Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo) et lavé au méthanol (100 ml). Le filtrat a été concentré et la matière solide blanche rési-duelle (0,56 g) a été purifiée par Chromatographie sur colonne (F) pour donner la tryptamine sous la forme d'une poudre blanche (0,26 g). Une partie de ce produit (0,13 g) dans de l'éthanol absolu (5 ml) a été traitée par de l'acide maléique (0,052 g) et on a évaporé le solvant. L'huile résiduelle a été cristallisée à partir de tétrahydro-furanne (5 ml) avec quelques gouttes d'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanchâtre,
point de fusion 150-4° C (0,11 g).
Analyse pour C12H17N302S-C4H404:
Calculé: C 50,1 H 5,5 N 10,9%
40 Trouvé: C50,2 H 5,6 N 10,7%
Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26.
Exemple 3
45
3- ( 2-aminoéthyl) -N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
(a) 4-[2-(3-cyanopropylidène) hydrazino]-N-mêthylben:ènemèthane-sulfonamide
Une solution du produit de l'exemple l(b) (2 g) et de 3-cyano-50 propanai diméthylacétal (1,4 g) dans de l'eau (25 ml) a été traitée par de l'acide chlorhydrique dilué (2N, 5 gouttes) et agitée pendant 24 heures à la température ambiante. La matière solide blanche résultante a été séparée par filtration, lavée à l'eau (20 ml), à l'éther (100 ml) et séchée sous vide à 40° C pour donner le composé du titre 55 (2,1 g), point de fusion 124-125° C.
(b) 3-fcyanométhylj-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide
Une suspension du produit de l'étape (a) (0,7 g) dans de l'ester polyphosphate (7 g) et du chloroforme (14 ml) a été chauffée au 60 reflux pendant 5 minutes et ensuite versée sur de la glace. La suspension résultante a été agitée avec la glace pendant 20 minutes, puis traitée par extraction au chloroforme (4 x 20 ml) et l'extrait a été séché. Le solvant a été ensuite éliminé et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne (G). Le composé du titre a été obtenu 65 sous la forme d'une matière semi-solide rougeâtre (0,38 g) qui était impure et a été utilisée directement dans l'étape suivante. Chromatographie sur couche mince (G) Rf 0,4 avec des impuretés à Rf 0,44 et 0,46.
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(c) 3-(2-aminoéthylj-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfominide
Une solution du produit de l'étape (b) (0,15 g) dans de l'ammoniac méthanolique a été hydrogénée sur du rhodium préréduit sur alumine (5%, 0,15 g) pendant 18 heures à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. La Chromatographie sur couche mince (F) a indiqué que la solution contenait un constituant majeur Rf 0,26 identique à celui du 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide préparé par la méthode de l'exemple 1.
Exemple 4
3- (2-aminoéthyl )-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesulfonamide
A une solution du produit de l'exemple 3(b) (0,15 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml), on a ajouté de l'hydrure de lithium et d'aluminium (0,15 g) et la suspension résultante a été chauffée au reflux (sous une atmosphère d'azote) pendant 1 heure. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès a été détruit par addition d'acétate d'éthyle (5 ml), cela étant suivi de l'addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (10 ml; saturée). La couche aqueuse a été traitée par extraction par l'éthanol (10 ml). Le solvant a été évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle a été purifiée par Chromatographie sur colonne (H) pour donner le composé du titre légèrement impur sous la forme d'une huile (21 mg); la RMN et la Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26 ont indiqué que ce produit était identique à un échantillon préparé par la méthode de l'exemple 1.
Exemple 5
3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
(a) N-méthyl-4-[2-(4-nitrobutylidènejhydrazino]beniènemé-thanesulfonamide
A une solution du produit de l'exemple l(b) (1 g) dans de l'eau (20 ml), on a ajouté du 4-nitrobutanal (0,5 g) et une huile s'est séparée en quelques minutes. La suspension résultante a été traitée par extraction au dichlorométhane (4 x 20 ml), les extraits ont été séchés (MgS04) et le solvant a été évaporé sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile épaisse (1,0 g).
Analyse pour C [ 2H x sN404S • O • 2H20 :
Calculé: C45,6 H 5,2 N 17,7%
Trouvé: C45,3 H 5,6 N 17,3%
Chromatographie sur couche mince acétate d'isopropyle/cyclo-hexane (3:1) Rf 0,26.
(b) N-mêthyi-3-(2-nitroèthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide
Une solution du produit de l'étape (a) (2 g) dans du chloroforme (40 ml) et de l'ester polyphosphate (20 g) a été chauffée au reflux pendant 3 minutes et ensuite versée sur de la glace (50 g) et du bicarbonate de sodium (8%, 20 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante et traité par extraction au chloroforme (4 x 50 ml). Les extraits organiques ont été séchés (MgS04) et concentrés. Le résidu a été purifié par Chromatographie à vaporisation instantanée (Merck 9385) (I) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (0,72 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Chromatographie sur couche mince (Q) Rf 0,26 RMN 5,2 t (triplet CH2N02).
(c) 3-(2-aminoéthylj-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
Une solution du produit de l'étape (b) (0,13 g) dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (0,2 g, pâte à 50% avec de l'eau) pendant 2 heures, après quoi la fixation d'hydrogène a cessé. Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et on a concentré le filtrat. Le résidu a été purifié par Chromatographie à vaporisation instantanée (Kie-selgel 9385) pour donner le composé du titre (8 mg) sous la forme d'une huile; la Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,26 a indiqué que ce produit était identique à celui de l'exemple 1.
Exemple 6
3-(2-aminoéthyl ì-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
(a) 4-[2-(4-chlorobutyIidèneJhydrazinoJ-N-méthylbenzèneméthane-sulfonamide
Un mélange du produit de l'exemple l(b) (0,54 g), de 4-chlorobu-tanal diméthyl acétal (0,30 g), d'eau (4 ml) et d'acide chlorhydrique (2N, 2 gouttes) a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. On a filtré le mélange, et la matière solide a été lavée à l'eau (20 ml), séchée à l'air (1 heure) et séchée toute une nuit sous vide sur de l'anhydride phosphorique pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème (0,44 g), point de fusion 11-19' C (déc.).
(b) 3-(2-aminoéthyll-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide
Une solution du produit de l'étape (a) (0,29 g) dans du chloroforme (3 ml) a été ajoutée à une solution d'un ester polyphosphate (2,92 g) dans du chloroforme (2 ml) et la solution jaune a été chauffée au reflux pendant 5 minutes. La solution brune résultante a été ensuite versée immédiatement sur de la glace (environ 20 g), diluée avec précaution au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium (8%; environ 50 ml) jusqu'à ce qu'elle soit basique et agitée à la température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange a été ensuite traité par extraction au chloroforme (3 x 20 ml) et l'extrait organique combiné a été lavé à la saumure (20 ml), séché (MgS04) et évaporé sous vide pour donner le composé du titre brut sous la forme d'une huile brun-jaune (0,60 g) qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Chromatographie sur couche mince (I) constituants majeurs Rf 0,25, 0,32, produits mineurs Rf 0,0, 0,05, 0,43 et 0,57.
(c) 3-(2-aminoéthyli-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide Une solution du produit de l'étape (b) (0,60 g) dans du méthanol
(4 ml) a été diluée avec de l'hydroxyde d'ammonium (30 ml) et la suspension a été agitée dans un autoclave à 90; C pendant 110 minutes. On a filtré le mélange et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une gomme jaune, qui a été soumise à une distillation azéotropique avec de l'éthanol absolu (2 x 30 ml) pour donner une matière solide poisseuse (0,46 g). Cette matière a été purifiée par Chromatographie (J) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune pâle (0,036 g); la Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,23 et la RMN ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 7
3-(2-aminoéthylj-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate
Dans une solution de la base libre tryptamine (0,267 g) préparée par la méthode de l'exemple 1 dans de l'éthanol (3 ml), on a ajouté une solution éthanolique 3, IN d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la solution soit juste acide. La solution jaune a été chauffée à l'ébul-lition et au refroidissement le composé du titre s'est séparé sous la forme de micro-aiguilles de couleur crème pâle (0,26 g), point de fusion 229-331 C.
Analyse pour C12H17N302S-HC1:
Calculé: C 47,4 H 6,0 N 13,8%
Trouvé: C47,7 H 6,1 N 13,4%
Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,3.
Exemple 8
3-(2-aminoéthyli-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, hémi-succinate
A une solution chaude de la base libre tryptamine (0,267 g) préparée par la méthode de l'exemple 1 dans de l'éthanol (3 ml), on a ajouté une solution chaude d'acide succinique (0,059 g) dans de l'éthanol (3 ml). Au refroidissement, le composé du titre s'est séparé
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
657 359
sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,29 g), point de fusion 179-181°C.
Analyse pour C12H17N302S-0- 5C4H604:
Calculé: C51,5 H 6,2 N 12,9%
Trouvé: C51,5 H 6,2 N 12,6%
Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,30.
Exemple 9
3- ( 2-aminoéthyl)-N- (phénylméthyl j-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1,2).
(a) 4-nitro-N-(phénylméthyl) benzèneméthanesulfonamide
On a ajouté de la benzylamine (0,8 ml) en une seule portion à une solution de chlorure de 4-nitrobenzèneméthanesulfonyl (0,6 g) dans du dichlorométhane (50 ml) agité à la température ambiante. Une matière solide blanche a précipité immédiatement. On a continué l'agitation pendant 1 heure, on a évaporé le solvant et la matière solide résiduelle a été lavée à l'eau (100 ml), à l'éther (200 ml) et séchée. Le composé du titre a été obtenu sous la forme d'une matière solide blanche (0,64 g), point de fusion 180-1° C. Un échantillon (0,2 g) a été recristallisé à partir d'éthanol chaud (5 ml) pour donner une matière analytiquement pure sous la forme d'une matière solide blanchâtre (0,15 g), point de fusion 182-3° C.
(b) 4-amino-N- (phénylméthyl) benzèneméthanesulfonamide
Une suspension du produit de l'étape (a) (5 g) dans du méthanol (150 ml) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (1 g) à la température et la pression ambiante. La fixation d'hydrogène était complète en 20 minutes après absorption de 1,1 litre. Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo), lavé avec de l'éthanol supplémentaire (500 ml) et on a évaporé le solvant. Le produit a été obtenu sous la forme d'une matière solide blanchâtre (3,75 g), point de fusion 116-7° C. Un petit échantillon (0,15 g) a été cristallisé à partir de méthanol chaud (3 ml) et de quelques gouttes d'éther pour donner le composé du titre (0,10 g), point de fusion 117-118° C.
(c) 4-hydrazino-N- (phénylméthyl benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Une suspension épaisse du produit de l'étape (b) (3,68 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml) a été agitée à — 5° C tandis qu'une solution de nitrite de sodium (0,9 g) dans de l'eau (10 ml)
était ajoutée goutte à goutte de façon que la température ne dépasse pas 0° C. On a continué l'agitation pendant 30 minutes. On a filtré la suspension résultante pour éliminer la matière de départ et on a ajouté le filtrat en quelques portions à une solution de dihydrate de chlorure stanneux (13,5 g) dans de l'acide chlorhydrique (15 ml) à —20e C et le mélange a été réchauffe à la température ambiante. La matière solide qui s'est séparée a été isolée par filtration et recristallisée à partir de méthanol chaud (100 ml) pour donner le composé du titre sous forme de plaques blanches (0,39 g), point de fusion 192-193° C. Les liqueurs mères ont donné une seconde récolte (0,52 g).
(d) 3- (2-aminoéthyl) -N-mèthyl-lH-indole-5-mêthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1,2)
Une solution du produit de l'étape (c) (0,47 g) et de 4-chlorobu-tanal diméthylacétal (0,24 g) dans de l'éthanol (50 ml) et de l'eau (10 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures. On a évaporé le solvant et l'huile résiduelle a été purifiée par Chromatographie sur colonne (F), ce qui a donné la tryptamine légèrement impure sous la forme d'une huile (0,34 g). Une seconde Chromatographie (K) a donné la base libre pure sous la forme d'une huile (0,1 g) qui a été reprise dans de l'éthanol chaud (8 ml) et de l'eau (1 ml) et traitée par une solution de créatinine et d'acide sulfurique (1:1, 2N, 0,15 ml). Le sel qui a cristallisé au refroidissement a été séparé par filtration,
séché sous vide à 60e C (16 heures) et le composé du titre a été
obtenu sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,125 g), point de fusion 230-231 C.
Analyse pour Ci 8H2 iN302S • C4H7N30 • H2S04 • 1,2H20 : Caclulé: C45,7 H 5,3 N 14,2%
Trouvé: C45,9 H 5,7 N 14,6%
Chromatographie sur couche mince (K) Rf 0,41.
Exemple 10
3-(2-aminoéthyl)-N-phényl-lH-indole-5-méthanesulfonamide,
composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)
(a) 4-amino-N-phénylbenzèneméthanesulfonamide
Une solution de 4-nitro-N-phénylbenzèneméthanesulfonamide (11,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (400 ml) a été hydrogénée à la température et à la pression ambiantes sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (1,0 g, pâte à 50% avec de l'eau) pendant 4 heures jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène (2,7 litres). On a ajouté du méthanol (400 ml), le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (8,98 g), point de fusion 180-182° C.
(b) 4-hydrazino-N-phénylbenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(c), le produit de l'étape (a) (7,4 g) a été diazoté et ensuite réduit au moyen de chlorure stanneux pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide fauve (2,0 g), point de fusion 168-170e C (à partir d'éthanol).
(c) 3-(2-aminoéthyl)-N-phënyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(d), le produit de l'étape (b) (0,5 g) a été condensé avec du 4-chlorobutanal diméthyl acétal (0,25 g) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile. L'huile a été dissoute dans un mélange chaud d'éthanol (40 ml) et d'eau (5 ml) et on a ajouté une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1:1, 2M; 0,9 ml). La filtration du mélange refroidi a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide fauve pâle (0,3 g), point de fusion 198-200e C.
Analyse pour C17H19N302S ■ C4H7N30 • H2S04 • H20:
Calculé: C45,2 H 5,4 N 15,0%
Trouvé: C45,6 H 5,4 N 14,8%
Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,4.
Exemple 11
3-(2-aminoéthyl)-N-cyclohexyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)
(a) N-cyclohexyl-4-nitrobenzènemèthanesulfonamide
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(a), du chlorure de 4-nitrobenzèneméthanesulfonyle (0,3 g) a été traité par la cyclohexylamine (0,36 ml) pour donner le composé du titre (0,25 g), point de fusion 170-171° C (à partir d'éthanol).
(b) 4-amino-N-cyclohexylbenzèneméthanesulfonamide
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(b), le produit de l'étape (a) (6,4 g) a été hydrogéné pour donner le composé du titre (5,0 g), point de fusion 141-143° C (à partir d'isopropanol).
(c) N-cyclohexyl-4-hydrazinobenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(c), le produit de l'étape (b) (1,0 g) a été diazoté et ensuite réduit au moyen de chlorure stanneux pour donner le composé du titre
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sous la forme d'une matière solide blanche (0,25 g), point de fusion 158-160° C, pur à 90%. Chromatographie sur couche mince (N) Rf 0,16.
(d) 3-(2-aminoëthyl)-N-cyclohexyl-lH-indole-5-mèthanesulfonamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1)
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(d), le produit de l'étape (c) (0,19 g) a été condensé avec du 4-chlorobutanal diméthyl acétal (0,09 g) et soumis à une Chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385) (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'un verre incolore (0,1 g) qui a été dissous dans un mélange chaud d'éthanol (9 ml) et d'eau (1 ml) et traité par une solution de créatinine et d'acide sulfurique (2M, 1:1, 0,15 ml). Par refroidissement et grattage, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une matière solide cristalline de couleur crème pâle (0,1 g), point de fusion 218-221° C (déc.) après séchage sous vide sur P2Os pendant 10 heures à 60° C.
Analyse pour C: 7H2SN3O2S • C4H7N30 • H2S04 ■ H20 :
Calculé: C44,7 H 6,4 N 14,9%
Trouvé: C44,7 H 6,1 N 14,7%
Exemple 12
3-(2-aminoëthyl )-N,N-diméthyl-l-H-indole-5-méthanesulfonamide, malèate
(a) 4-amino-N,N-diméthylben:èneméthanesulfonamide
Une suspension de N,N-diméthyl-4-nitrobenzèneméthanesulfo-namide (4,2 g) dans du méthanol (300 ml) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (1 g) à la température et la pression atmosphériques. La fixation d'hydrogène était complète en 1 heure. Le catalyseur a été séparé par filtration (Hyflo), lavé à l'acétate d'éthyle (400 ml), le solvant a été évaporé et le composé du titre a été obtenu sous la forme d'une matière solide de couleur crème (3,3 g), point de fusion 151-2° C.
(b) 4-hydrazino-N,N-dimèthylbenzènemèthanesidfonamide, chlorhydrate
A une suspension agitée du produit de l'étape (a) (3,2 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (35 ml) et de l'eau (17 ml) à — 5: C (bain de glace et de sel), on a ajouté une solution de nitrite de sodium (1,1 g) dans de l'eau (3 ml) à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 0e C. Après agitation pendant 10 minutes, la solution jaune a été ajoutée à une solution de dihydrate de chlorure stanneux (17 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (40 ml) à —10° C à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 0° C. On a continué l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, la matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'éther (500 ml) et séchée sous vide à la température ambiante. Le produit brut (2,95 g) a été cristallisé à partir d'éthanol chaud (40 ml) et de méthanol (20 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (1,6 g), point de fusion 155-6° C.
(c) 3-(2-aminoêthyl)-N,N-diméthyl-IH-indole-5-méthanesulfon-amide, malèate
Une solution du produit de l'étape (b) (1 g) et de 4-chlorobutanal diméthyl acétal (0,7 g) dans un mélange éthanokeau (5:1, 50 ml) a été chauffée au reflux pendant 1 heure et 40 minutes. La solution refroidie a été évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu brun-rouge a été purifié par Chromatographie sur colonne (B) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile (0,13 g). Une solution de ce produit dans de l'éthanol (5 ml) a été traitée par l'acide maléique (0,054 g) et ensuite concentrée pour donner une mousse qui a été triturée avec de l'éther et séchée sous vide à 80° C pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide hy-groscopique (0,06 g).
Analyse pour CI3H,0N3O2S- C4H404:
Calculé: C51,4 H 5,8 N 10,6%
Trouvé: C51,6 H 6,0 N 10,1%
Chromatographie sur couche mince (F) Rf 0,34.
Dans une autre expérience, une solution chaude de la tryptamine (0,07 g) dans un mélange éthanol:eau (8:1,6 ml) a été traitée par une solution de créatinine et d'acide sulfurique (1:1, 0,125 ml, 2N) ajoutée en une seule portion et, au refroidissement, le composé du titre a cristallisé sous la forme du produit d'addition avec le sulfate de créatinine (85 mg), point de fusion 197-198° C, séché à 60° C.
Analyse pour C13H,9N302S • C4H7N30 • H2S04 • HzO:
Calculé: C40,0 H 5,9 N 16,5%
Trouvé: C40,3 H 5,7 N 16,1%
Exemple 13
3-2(aminoéthyl)-N-(2-phényléthyl)-l H-indole-5-méthanesulfon-amide, quart-hydrate du chlorhydrate
(a) 4-nitro-N-(2-phényléthyl)benzèneméthanesulfonamide
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(a), du chlorure de 4-nitrobenzèneméthanesulfonyle (6,0 g) a été condensé avec de la 2-phényléthylamine (8 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide d'un brun clair (7,5 g), point de fusion 101-103° C.
(b) 4-amino-N-(2-phènylèthyl)benzèneméthanesulfonamide
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(b), le produit de l'étape (a) (7,0 g) a été hydrogéné dans de l'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (6,0 g),point de fusion 123-125° C (à partir d'éthanol).
(c) 4-hydrazino-N-(2-phényléthyl) benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(c), le produit de l'étape (b) (4 g) a été diazoté et réduit pour donner le composé du titre (3,0 g), point de fusion 160-163 ° C (à partir d'éthanol).
(d) 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-phényléthylì-lH-indole-5-mèthanesuljo-namide, chlorhydrate, quart-hydrate
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(d), le produit de l'étape (c) (2,0 g) a été condensé avec du 4-chlorobutanal diméthyl acétal (1,0 g) et soumis à une Chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile jaune. L'huile a été dissoute dans du méthanol (10 ml), acidifiée à l'acide chlorhydrique éthanoli-que (environ 2 ml) et diluée avec de l'éther (200 ml). On a séparé par décantation l'éther de la gomme résultante et on l'a remplacé par une quantité supplémentaire d'éther anhydre (200 ml). Un grattage a causé une cristallisation de la gomme, et la matière solide résultante a été séparée par filtration et séchée sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème (0,65 g), point de fusion 115-119 C.
Analyse pour CI9H23N302S-HCl-0,25 H20:
Calculé: C 57,3 H 6,2 N 10,5%
Trouvé: C 57,25 H 6,2 N 10,3%
Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,4.
Exemple 14
3-( 2-aminoéthyl)-N-( 2-propénvl)-I H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate
(a) 4-nitro-N- ( 2-propènyl) benzèneméthanesulfonamide
Du chlorure de 4-nitrophénylméthanesulfonyle (5,0 g) a été ajouté goutte à goutte dans du dichlorométhane anhydre (50 ml) à
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une solution agitée d'allylamine (3,3 ml) dans du dichlorométhane anhydre (50 ml) à la température ambiante sous azote en 15 minutes. On a continué l'agitation pendant 45 minutes. Le mélange a été lavé à l'eau (3 x 50 ml), séché (MgS04) et le solvant a été évaporé pour donner une matière solide jaune très pâle (5,22 g). Un échantillon (0,26 g) a été recristallisé à partir d'éthanol pour donner le composé du titre sous forme d'aiguilles jaunes très pâles (0,182 g), point de fusion 118-120,5 C.
(b) 4-amino-N-(2-propényl) benzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Du borohydrure de sodium (0,37 g) dans de l'éthanol (120 ml) a été ajouté goutte à goutte en 30 minutes à une solution agitée du produit de l'étape (a) (5,0 g) et de dihydrate de chlorure stanneux (22 g) dans de l'éthanol (400 ml) à 65 C sous azote. Après agitation à 65° C pendant encore 30 minutes, le mélange a été refroidi dans un bain de glace et on a ajouté de l'eau glacée (400 ml) et ensuite de l'hydroxyde de sodium 5N (40 ml) de façon à arriver au pH 8, ce qui a donné une émulsion laiteuse. L'éthanol a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté une quantité supplémentaire d'hydroxyde de sodium 5N (110 ml) et le mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml). Les couches organiques ont été lavées à la saumure, séchées (MgS04) et évaporées pour donner une matière solide jaune (4,96 g). Un échantillon (0,3 g) a été dissous dans de l'éthanol (1,5 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique (environ 3M, 0,6 ml) pour obtenir un précipité jaune pâle qui a été séparé par filtration et séché sous vide à 45° C, pour donner le composé du titre sous forme de cristaux jaune pâle (0,239 g), point de fusion 153,5-155" C.
(c) 4-hydrazino-N-f2-propénylJbenzèneméthanesulfonamide, chlorhydrate
Une solution de nitrite de sodium (1,06 g) dans de l'eau (2,5 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée du produit de l'étape (b) (3,5 g) dans de l'acide chlorhydrique 5N (28 ml) entre
— 8° C et —3Z C sous azote et on a continué l'agitation à environ
— 3 ; C pendant 80 minutes. On a filtré le mélange et le filtrat jaune clair a été ajouté goutte à goutte, par un entonnoir à robinet chemisé glacé, à une solution agitée de dihydrate de chlorure stanneux
(17,5 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (17,5 ml) entre —2e C et + T C en 35 minutes. Après réchauffement à 10e C en 15 minutes, on a filtré le mélange et le résidu a été lavé à l'acide chlorhydrique concentré (4x5 ml) et à l'éther anhydre (4 x 30 ml) et séché pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune très pâle (2,44 g), point de fusion 163-166° C, contenant 5% de matière inorganique.
(d) 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propènyl)-lH-indole-5-méthanesulfona-
mide, chlorhydrate
Le produit de l'étape (c) (1,5 g) a été chauffé au reflux avec du 4-chlorobutanol diméthyl acétal (0,83 g) dans un mélange 5:1 étha-nokeau (75 ml) avec agitation sous azote pendant 1,5 heure. On a versé le mélange dans une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium (25 ml) et l'éthanol a été chassé par évaporation à la température ambiante (pompe à vide). Le mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle (4 x 40 ml) et les couches organiques ont été lavées à la saumure, séchées (MgS04) et évaporées pour donner une huile brune (1,62 g). Une extraction supplémentaire des couches aqueuses au moyen de butanone (3 x 40 ml), un séchage (MgS04) et une évaporation ont donné une quantité supplémentaire (0,3 g) d'huile brune.
Les produits bruts combinés ont été purifiés par Chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385, H) pour donner une mousse jaune pâle (0,55 g). La mousse a été dissoute dans de l'éthanol absolu (2 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique (environ 3M, 0,6 ml), pour obtenir une solution claire (pH 3). L'addition d'acétate d'éthyle ( 10 ml) et ensuite d'éther anhydre (60 ml) a donné un précipité blanc, qui a été trituré avec de l'éther anhydre (3 x 70 ml), séparé par filtration et séché sous vide à la température ambiante, pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche pulvérulente (0,484 g), point de fusion environ 90-150° C, qui a été séchée à 75° C.
Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,45.
5 Analyse pour C14H19N302S-HCl:
Calculé: C51.0 H 6,1 N 12,7%
Trouvé: C 50,7 H 5,9 N 12,3%
Exemple 15
10
3-(2-aminoéthyl )-N-( l-méthyléthyl)-lH-indole-5-méthanesulfona-mide combiné avec l'acide maléique (2:3)
(a) N-(l-méthyléthyl)-4-nitrobenzèneméthanesulfonamide
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 15 9(a), on a fait réagir du chlorure de 4-nitrobenzèneméthanesulfonyle (5 g) avec de l'isopropylamine (5,63 ml) pour obtenir le composé du titre (4,14 g), point de fusion 146-147° C (à partir d'éthanol).
(b) 4-amino-N-( 1-méthyléthyl) benzèneméthanesulfonamide
20 Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 9(b), le produit de l'étape (a) a été hydrogéné dans de l'éthanol pour donner le composé du titre (2,45 g), point de fusion 105-107° C (à partir d'isopropanol).
25 (c) 4-hydrazino-N-( 1-méthyléthyl)benzènemèthanesulfonamide, chlorhydrate
Par un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 9(c), le produit de l'étape (b) a été diazoté et réduit pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (1,5 g), 30 d'une pureté de 79% par titrage au periodate. Chromatographie sur couche mince (A) Rf 0,36.
(d) 3-(2-aminoéthyl)-N-( 1-méthyléthyl)-!H-indole-5-méthanesulfo-namide combiné avec l'acide maléique (2:3)
Un mélange du produit de l'étape (c) (1,5 g) et de 4-chlorobuta-nal diméthyl acétal (0,7 g) dans un mélange d'éthanol (35 ml) et d'eau (5 ml) a été chauffé à 50 C pendant 30 minutes. On a ajouté de l'acétate d'ammonium (0,97 g) et le mélange a été chauffé au 40 reflux pendant 4 heures. La suspension a été ensuite diluée avec de l'eau (200 ml) et la matière solide a été éliminée par filtration. Le filtrat a été lavé à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et on s'est débarrassé des produits de lavage. La couche aqueuse a été rendue basique par l'addition de carbonate de potassium solide (30 g) et le 45 mélange a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml), les extraits ont été séchés (Na2S04) et évaporés sous pression réduite. L'huile résiduelle a été chromatographiée (B) et la tryptamine (0,2 g) a été dissoute dans de l'éthanol (5 ml), de l'acide maléique (78,5 mg) dans de l'éthanol (5 ml) a été ajouté et la solution a 50 été réduite à sec pour donner une gomme d'un brun pâle. Par trituration avec de l'isopropanol (3x5 ml), on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une poudre d'un brun pâle (0,21 g), point de fusion 150-152L C.
Analyse pour C14H21N302S- 1,5C4H404:
" Calculé: C51,2 H 5,8 N 9,0%
Trouvé: C 50,9 H 5,9 N 8,6%
Chromatographie sur couche mince (H) Rf 0,30.
60 Exemple 16
3-12-aminoéthyl j -N-éthyl-1 II-indole-5-mélhanesulfonamide, malèate, semi-hydrate combiné avec l'oxyde d'éthyle (10:10:5:1)
(a) 4-amino-N-èthylbenzènemèthanesulfonamide
65 Une solution de N-éthyl-4-nitrobenzèneméthanesulfonamide (4,35 g) dans de l'éthanol chaud (125 ml) a été ajoutée à 10% d'oxyde de palladium sur carbone (0,75 g , pâte aqueuse à 50%) préréduit dans de l'éthanol (25 ml) et hydrogénée sous la pression at
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mosphérique. La fixation d'hydrogène (1400 ml) a cessé après 20 minutes. La suspension a été filtrée et le catalyseur a été lavé au méthanol (100 ml) et à l'éthanol (100 ml). L'évaporation du filtrat et des liquides de lavage combinés a produit une matière solide grise (2,0 g) qui a été cristallisée à partir d'isopropanol (120 ml) pour donner le composé du titre sous la forme de micro-aiguilles crème (1,48 g), point de fusion 161-164" C.
(b) Chlorhydrate de N-èthyl-4-hydrazinobenzènemëthanesulfonamide
Du nitrite de sodium (1,01 g) dans de l'eau (12 ml) a été ajouté lentement à une suspension agitée à — 5° C du produit finement broyé de l'étape (a) (3,14 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) avec maintien de la température au-dessous de 0° C. Le mélange résultant a été agité à — 5° C pendant 15 minutes, puis ajouté lentement à une solution agitée froide (—5° C) de chlorure stanneux (16,52 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) avec maintien de la solution au-dessous de 0° C.
Après avoir laissé réchauffer le mélange à la température ambiante en une période de 1 heure, on a filtré la suspension et la matière solide a été lavée à l'éther pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (2,06 g), point de fusion 169-170 C.
(c) Semi-hydrate de malèate de 3-(2-aminoéthylj-N-éthyl-lH-indole-
5-méthanesulfonamide combiné avec l'oxyde d'éthyle ( 10:10:5:1)
Une solution du produit de l'étape (b) (0,425 g) et de 4-chlorobu-tanal diméthyl acétal (0,244 g) dans un mélange éthanol-eau (5:1) (20 ml) a été agitée à 50e C pendant 40 minutes. On a ajouté de l'acétate d'ammonium (0,7394 g) et ensuite le pH de la solution a été ajusté à 4 au moyen d'acide chlorhydrique. La solution résultante a été chauffée au reflux pendant 2 heures.
Le mélange brun pâle a été ensuite dilué avec de l'eau (200 ml) et lavé à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). La solution aqueuse a été rendue basique avec du carbonate de potassium solide et ensuite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). L'évaporation ultérieure des extraits organiques séchés (MgS04) a donné une mousse brune (0,38 g) qui a été purifiée par Chromatographie (N) pour donner la tryptamine sous la forme d'une gomme d'un brun pâle (0,1435 g).
Une solution de la base (0,1435 g) dans du méthanol (2 ml) a été traitée par l'acide maléique (0,05916 g) dans du méthanol (2 ml). L'évaporation ultérieure de la solution claire sous pression réduite a donné une gomme d'un brun pâle qui a été triturée avec de l'oxyde d'éthyle anhydre pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre de couleur crème (0,09 g), point de fusion 139-142" C. Chromatographie sur couche mince (H) Rf 0,4.
Analyse pour C13H10N3O2S - C4H404.0,5H20'0,1C4H100:
Calculé: C 50,5 H 6,1 N 10,2%
Trouvé: C50,l H 5,8 N 9,4%
Exemple 17
3-(2-aminoéthyl 1-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate
(a) 4-aminobenzèneméthanesulfonamide
Une suspension de 4-nitrobenzèneméthanesulfonamide (7,11 g) et de 5% d'oxyde de palladium sur charbon de bois (1,4 g) dans de l'éthanol (1,1 litre) a été hydrogénée à la température et à la pression ambiante. La réaction a été terminée après absorption de 2,5 litres d'hydrogène et le catalyseur a été éliminé par filtration. Le filtrat a été concentré pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide (4,72 g). La recristallisation d'un échantillon à partir d'éthanol a donné une matière analytiquement pure, point de fusion 166" C (bulles).
(b) Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzèneméthanesulfonamide
Une solution de nitrite de sodium (1,12 g) dans de l'eau (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agitait, en une période de 10 minutes, à une pâte du produit de l'étape (a) (3,0 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (4,8 ml) entre 0 et —5e C. Le mélange a été refroidi à — 5: C et ajouté par portions en 10 minutes à une solution énergiquement agitée de sulfite de sodium (5,02 g) et d'acétate de sodium (5 g) dans de l'eau (40 ml) entre 0 et —5e C. Après 20 minutes, on a laissé réchauffer le mélange à la température ambiante en 1 heure et il a été ensuite chauffé à 75-85" C pendant 1 heure. La solution a été filtrée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré (5,2 ml) et chauffée à 80-85° C et on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide chlorhydrique concentré (28 ml). La solution a été ensuite refroidie et le composé du titre a été séparé sous la forme d'une matière solide de couleur crème (2,15 g), qui a été utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Chromatographie sur couche mince méthanol-acétate d'éthyle (1:4) Rf 0,6, 0,9 (mineur).
(c) 3-[2-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-
méthanesulfonamide
Un mélange de 2-(4,4-diéthoxybutyl)-lH-iso-indole-l,3(2H)-dione (0,58 g), du produit de l'étape (b) (0,51 g) et d'acide acétique aqueux à 50% (20 ml) a été chauffé pour donner une solution chaude qui a été mise à bouillir ensuite dans une atmosphère d'azote pendant 2 heures. Le mélange a été refroidi et traité par extraction à l'acétate d'éthyle (5 x 25 ml). Les extraits ont été lavés à l'eau (3 x 30 ml), séchés (Na2S04) et concentrés à l'état d'une gomme qui par trituration avec de l'éther a donné une matière solide de couleur crème (0,57 g). Cette matière a été chromatographiée avec élution à l'acétate d'éthyle pour donner le produit sous la forme d'une gomme qui a été solidifiée par trituration avec de l'éther. Cette matière (0,29 g) a été absorbée à partir d'acétone sur une plaque de PLC (Merck Kieselgel 60 F254, 20 x 20 cm) et éluée deux fois avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1). L'indole pur a été isolé à partir de la phase stationnaire par extraction Soxhlet à l'éther pendant un jour. L'élimination du solvant a donné une gomme qui par trituration avec de l'acétate d'éthyle a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide de couleur crème, point de fusion 186-188 C (32 mg).
(d) 3-(2-aminoèthyl)-lH-indole-5-mèthanesulfonamide, chlorhydrate
Le produit de l'étape (c) (0,3 g) a été repris dans une solution de méthylamine dans de l'éthanol (38%, 8 ml) pour donner une solution jaune claire qui a été maintenue à la température ambiante pendant 3 heures. Le solvant a été éliminé sous vide et la gomme résiduelle a été réévaporée avec de l'éthanol (2x8 ml), puis reprise dans du méthanol (5 ml) et filtrée. Le filtrat a été traité par l'acide chlorhydrique éthéré et dilué avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). Une matière solide gommeuse s'est séparée, qui a été adsorbée à partir de méthanol sur une plaque de PLC (Merck Kieselgel 60, 20 x 20 cm) et éluée dans un mélange acétate d'éthyle-isopropanol-eau-0,88 ammoniaque (25:15:8:2). Le Sulfonamide a été extrait de la phase stationnaire au moyen de méthanol (6x10 ml). La solution méthano-lique a été filtrée et concentrée à l'état d'une gomme. Celle-ci a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et filtrée pour élimination de la silice et ensuite traitée par l'acide chlorhydrique éthéré. Le composé du titre a été séparé sous la forme d'une matière solide de couleur crème, point de fusion 237-239 C (déc.).
Analyse pour CuH15N302S • HCl:
Calculé: C45,6 H 5,6 N 14,5%
Trouvé: C45,5 H 5,6 N 13,5%
Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,37.
Exemple 18
3-(2-aminoéthyll-lH-indole-5-mêthanesulfonamide, malèate
(a) [2-[5-[( aminosulfonylimêthylJ-lH-indol-3-ylJéthyl] carbamate de phénylméthyle
Une solution du produit de l'exemple 17(c) (1,38 g) et d'hydrate d'hydrazine (0,72 ml) dans de l'éthanol (80 ml) et de l'acétate
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
657 359
d'éthyle (20 ml) a été chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange a été refroidi à la température ambiante et la matière solide jaune a été séparée par filtration. Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de carbonate de potassium (2 x 30 ml), on a évaporé le solvant et la base libre brute qui était identique au produit de l'exemple 17(d) a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Une suspension de la base dans une solution diluée de carbonate de sodium (2N ; 50 ml) a été traitée au chloroformiate de benzyle (1 ml) et agitée à la température ambiante pendant 1 heure. La suspension résultante a été traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (4 x 30 ml), la couche organique a été séchée (MgSOJ, on a évaporé le solvant et le produit brut, une huile noire (1,7 g), a été purifié par Chromatographie sur colonne (M) pour donner une huile (0,6 g). Une cristallisation à partir de chloroforme (40 ml) a donné le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (0,4 g), point de fusion 74-75" C.
(b) 3-(2-aminoèthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide, malèate
Le produit de l'étape (a) (0,14 g) a été hydrogéné dans du méthanol (10 ml) sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur carbone (0,08 g) jusqu'à cessation de la fixation d'hydrogène. Le catalyseur a été éliminé par filtration et on a concentré le filtrat. Le résidu a été purifié par Chromatographie (F) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile (0,057 g) qui a été traitée par l'acide maléique (0,026 g) dans de l'éthanol (5 ml) et du méthanol (1 ml). On a évaporé le solvant et l'huile résiduelle a été cristallisée à partir d'éthanol absolu (2 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide d'un brun clair (0,03 g), point de fusion 174-175=C.
Analyse pour Cj j Hj 5N302S • C4H404 :
Calculé: C48,8 H 5,2 NI 1,4%
Trouvé: C48.6 H 5,2 N 10,7%
Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,37.
Exemple 19
3-[2-(méthylamino)éthyl]-lH-indole-5-méthanesulfonamide, malèate
(a) 4-[2- (3-cyanopropylidène) hydrazino]benzèneméthanesulfonamide
Une suspension épaisse du produit de l'exemple 17(b) (0,32 g) dans de l'eau (2 ml) a été agitée à la température ambiante et on a ajouté une solution de 3-cyanopropanal diméthyl acétal (0,26 g)
dans du méthanol (1 ml) et ensuite de l'acide chlorhydrique (2N; 5 gouttes). On a continué l'agitation pendant 3 heures. La matière solide blanchâtre résultante a été séparée par filtration et séchée sous vide à 20° C pour donner le composé du titre (0,31 g), point de fusion 175-176' C.
(b) 3-(cyanométhyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide
Une suspension du produit de l'étape (a) (3,1 g) et d'ester polyphosphate (30 g) dans du chloroforme (60 ml) a été chauffée au reflux pendant 10 minutes, puis versée sur de la glace et traitée par extraction au chloroforme (4 x 20 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés, on a évaporé le solvant et l'huile résultante a été purifiée par Chromatographie (G) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide jaune (0,32 g), point de fusion 184-185 C.
(c) 3-[2- (méthylamino) éthyl]-lH-indole-5-méthanesulfonamide,
malèate
Une solution du produit de l'étape (b) (0,21 g) dans de la méthyl-amine éthanolique (20 ml; 30% en poids/poids) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (0,4 g) (sous la forme d'une pâte aqueuse à 50%) dans de l'éthanol (10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 3 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été concentré à l'état d'une huile.
Par Chromatographie (N) et (O), on a obtenu la base libre sous la forme d'une matière solide blanche (0,18 g). On a dissous cette dernière dans de l'éthanol chaud (10 ml) et on a ajouté une solution d'acide maléique (0,1 g) dans de l'éthanol (3 ml).
s On a ajouté de l'éther (10 ml) jusqu'à ce qu'il en résulte une solution trouble. Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une matière solide de couleur crème (75 mg), point de fusion 153-154° C.
Analyse pour C12Hj7N302S • C4H404:
Calculé: C 50,4 H 4,5 N11,0%
Trouvé: C 50,0 H 5,4 N 10,8%
Chromatographie sur couche mince (O) Rf 0,27
15 Exemple 20
3-[2-(éthylamino)èthyl]-lH-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate, semi-hydrate, combiné avec l'éthanol (5:5:2,5:1 )
Une solution du produit de l'exemple 19(b) (0,32 g) dans de 20 l'éthylamine éthanolique (30 ml; 33% en poids/poids) a été hydrogénée sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (0,4 g, pâte aqueuse à 50%) dans de l'éthanol (10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique toute une nuit. Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été con-25 centré à l'état d'une huile (0,30 g). La Chromatographie (O) a donné la base libre sous la forme d'une mousse (0,28 g). Une solution de la tryptamine (0,28 g) dans de l'éthanol (10 ml) et du méthanol (10 ml) absolus a été traitée par l'acide chlorhydrique éthanolique (avec refroidissement à la glace) au pH 1, on a ajouté de l'éther (20 ml) et la 30 suspension résultante a été laissée dans un réfrigérateur toute une nuit. Le composé du titre a été séparé par filtration sous la forme d'une poudre blanche (0,24 g), point de fusion 143-144° C.
Analyse pour C13H19N302S- HCl • 0,5H20 • 0,2C2H60 :
Calculé: C47,9 H 6,7 N 12,5%
35 Trouvé: C48,l H 6,3 N 12,4%
Chromatographie sur couche mince (O) Rf 0,48.
Exemple 21
40 3-[2-(dimèthylamino)èthyl]-lH-indole-5-méthanesulfonamide, chlorhydrate, combiné avec l'isopropanol ( 10:10:1,5)
Une solution du produit de l'exemple 19(b) (0,2 g) dans de la di-méthylamine méthanolique (1:1, 20 ml) a été hydrogéné sur 10% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon de bois (0,4 g, pâte aqueuse à 50% dans du méthanol (10 ml) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 5 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration (Hyflo) et le filtrat a été concentré à une huile. La Chromatographie (B) a donné la tryptamine sous la forme d'une mousse blanche (0,16 g). De l'acide chlorhydrique éthanolique a été ajouté goutte à goutte à une solution froide (bain de glace) de la base libre dans de l'isopropanol (4 ml) (jusqu'au pH 4) et le composé du titre a précipité sous la forme d'une poudre blanche (0,14 g), point de fusion 237-239° C.
55 Analyse pour C13H19N302S • HCl • 0,15C3H80:
Calculé: C49,4 H 6,5 N 12,9%
Trouvé: C49,l H 6,5 N 12,6%
Chromatographie sur couche mince (B) Rf 0,23.
60 Exemple 22
N-mèthyl-3-[2-( méthylamino )éthyl]-lH-indole-5-méthanesulfon-amide, combiné avec l'acide maléique et l'éthanol ( 10:10:1 )
Une solution du produit de l'exemple 2(b) (0,9 g) dans du tétra-65 hydrofuranne anhydre (20 ml) a été ajoutée à une suspension d'hy-drure de lithium et d'aluminium (0,9 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (100 ml) et chauffée au reflux pendant 2 heures. La suspension résultante a été refroidie, traitée par une solution saturée de car-
657 359
14
boriate de potassium (avec refroidissement à la glace), traitée par extraction au méthanol (3 x 25 ml) et les extraits ont été concentrés. L'huile résiduelle a été purifiée par Chromatographie sur colonne (K) pour donner la tryptamine sous la forme d'une huile (0,37 g). Celle-ci a été dissoute dans de l'éthanol absolu (5 ml) et traitée par de l'acide maléique (0,5M; 2,6 ml). Un précipité poisseux s'est séparé. On a ajouté goutte à goutte du méthanol jusqu'à ce qu'il en résulte une solution claire qui a été ensuite concentrée sous pression réduite à environ 1 ml et le composé du titre a cristallisé sous la forme d'une matière solide blanchâtre (0,2 g), point de fusion 123-124° C.
Analyse pour C^Hj 9N302S • C4H404 ■ 0,1C2H60 :
Calculé: C51,4 H 5,9 N 10,45%
Trouvé: C51,0 H 5,8 N 10,1%
Chromatographie sur couche mince (K) Rf 0,32.
Exemple 23
N-mêthyl-3-[2-(mèthylamino)èthyl]-lH-indole-5-mêthanesulfon-amide
(a) 3-(2-chloroéthyll-N-méthyl-lH-indole-5-mêthanesulfonamide
Une solution du produit de l'exemple 6(a) (0,25 g) dans du chloroforme (3 ml) a été ajoutée à une solution d'ester polyphosphate (2,5 g) dans du chloroforme (2 ml) et la solution a été chauffée au reflux tandis qu'on l'agitait pendant 5 minutes. La solution est devenue d'un jaune foncé. Elle a été ensuite refroidie et versée sur de la glace (20 g) et du chloroforme (5 ml) et agitée. La phase aqueuse a été portée au pH 8 par l'addition de bicarbonate de sodium et on a recueilli la couche organique. La couche aqueuse a été traitée par extraction au chloroforme (4 x 20 ml) et les extraits ont été séchés (MgS04). L'élimination du solvant sous vide a donné le 3-chloro-éthyl indole brut sous la forme d'une huile visqueuse d'un brun clair (0,677 g) qui a été utilisée dans l'expérience suivante sans autre purification.
Chromatographie sur couche mince (P) Rf 0,58 (majeur), Rf 0,64 (mineur).
(b) N-méthyl-3-[2-(méthylamino)êthyl]-lH-indole-5-mêthanesulfon-
amide
Le produit de l'étape (a) (0,677 g) a été repris dans une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol (25 ml) et chauffé dans un autoclave en acier à 80-90= C pendant 16 heures. La solution jaune foncé a été concentrée pour donner une huile d'un brun clair (1,25 g) qui a été chromatographiée (J) pour donner le composé du titre (0,039 g) sous la forme d'un verre d'un jaune clair; la RMN et la Chromatographie sur couche mince (L) Rf 0,4 ont montré que ce produit était identique au produit de l'exemple 22.
Exemple 24
Hémisuccinate de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-mêthanesulfonamide
Un mélange du produit de l'exemple 17, étape (b) (10,0 g) et de 4-chlorobutanal diméthyl acétal (6,23 g) dans de l'éthanol (260 ml) et de l'eau (53 ml) a été agité à 50e C pendant 1,5 heure. On a ajouté ensuite de l'acétate d'ammonium (8,69 g) et le lait résultant a été chauffé au reflux et agité pendant 3,5 heures. Le mélange a été ensuite refroidi et réduit en volume sous vide à environ 30 ml. Le résidu orangé a été partagé entre du carbonate de potassium 5N (800 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). Les extraits organiques combinés ont été ensuite lavés avec du carbonate de potassium 5N (200 ml) et de l'eau (200 ml). La solution organique a été ensuite séchée (Na2S04) et concentrée sous vide. L'huile brune résiduelle a été chromatographiée (J) pour donner une huile brune qui a cristallisé lentement (2,12 g).
Une portion de cette matière (1,0 g) a été dissoute dans l'éthanol bouillant (25 ml), ajoutée à une solution chaude d'acide succinique (0,22 g) dans l'éthanol (15 ml). La matière solide qui a cristallisé au refroidissement a été séparée par filtration, lavée à l'éthanol (3 x
10 ml) et séchée sous vide à 35= C pendant 6 heures pour donner le Sulfonamide du titre sous la forme de microcristaux fauves (1,18 g), point de fusion 230-231,5e C (mousses). La RMN et la Chromatographie sur couche mince (J, Rf 0,17) ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 17(d).
Exemple 25
3-[2-(méthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfon-amide, quart-hydrate de malèate
(a) 3-[2-(formyIamino)éthylJ-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfon-
amide
Un mélange du produit de l'exemple l(c) sous la forme de la base libre (0,534 g) et de N-formyl imidazole (0,211 g) a été agité dans du tétrahydrofuranne anhydre (30 ml) pendant 30 minutes. Après élimination du solvant par évaporation sous pression réduite, le résidu a été partagé entre du chloroforme (50 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml). La phase aqueuse a été rendue basique au moyen d'hy-droxyde de sodium 2N (pH 9) et a été traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés (Na2S04) et évaporés sous pression réduite pour donner une gomme jaune pâle. Cette dernière a été chromatographiée (J) pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme incolore (0,35 g).
Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,81.
(b) 3-[2-mêthylamino j éthyl]-N-mèthyl-lH-indole-5-méthanesulfon-
amide, malèate, quart-hydrate
A une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,77 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (5 ml) dans un courant d'azote, on a ajouté une solution du produit de l'étape (a) (0,3 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml). La suspension a été chauffée au reflux pendant 5 heures. De l'eau (1 ml) dans du tétrahydrofuranne (9 ml) a été ajoutée au mélange glacé et la suspension a été filtrée à travers un tampon d'«Hyflo». L'évaporation du filtrat a donné une gomme jaune pâle qui a été chromatographiée (J) pour donner la tryptamine sous la forme d'une gomme incolore (0,15 g). Cette dernière à été dissoute dans du 2-propanol chaud (2 ml) et on a ajouté une solution d'acide maléique (0,062 g) dans l'éthanol (1 ml). Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,18 g), point de fusion 122-124e C, identique au produit de l'exemple 22.
Exemple 26
3-[2-( èthylaminojêthyl]-N-mêthyl-lH-indole-5-mèthanesulfonamide combiné avec la créatinine et l'acide sulfurique (1:1:1)
Un mélange du produit de l'exemple 7 (0,2 g) et d'acétaldéhyde (0.044 g) a été agité dans du méthanol (10 ml) pendant 15 minutes. A la solution jaune pâle, on a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (0,062 g) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (2 ml) et le volume de la solution a été réduit à environ 2 ml par évaporation sous pression réduite. On a ajouté de l'eau (20 ml) et la solution a été lavée à l'acétate d'éthyle (25 ml). Les phases ont été séparées, on a ajouté du carbonate de potassium (5 g) à la phase aqueuse qui a été ensuite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). L'évaporation des extraits organiques combinés séchés (Na2S04) a donné une gomme jaune pâle qui a été chromatographiée (J) pour donner le produit sous la forme d'une gomme incolore (0,08 g). Cette dernière a été dissoute dans de l'éthanol (4 ml) contenant de l'eau (0,5 ml) et on a ajouté une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique ( 1:1, 2M, 0,14 ml). Au refroidissement, le composé du titre s'est déposé sous la forme d'une poudre blanche (0,089 g), point de fusion 197-198 C.
Analyse pour Ci4H2IN302S'C4H7N30-H2S04:
Calculé: C42,7 H 6,0 N 16,5%
Trouvé: C42.6 H 5,9 N 16,5%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
657359
Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,37.
Exemple 27
3- ( 3-aminopropyl) -N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, combiné avec l'acide chlorhydrique, l'eau et l'éther (100:100:85:11)
(a) 2-(5,5-diméthoxypentyl)-lH-iso-indole-1,3 (2H) -dione
Un mélange de phtalimidure de potassium (0,48 g) et 5-bromo-pentanal diméthyl acétal (0,50 g) dans du diméthylformamide anhydre (3 ml) a été agité à 90° C pendant 5 heures et ensuite on l'a laissé refroidir. La suspension jaune résultante a été ensuite partagée entre de l'eau (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). Les extraits organiques combinés ont été ensuite séchés (Na2S04) et concentrés sous vide.
L'huile jaune pâle résiduelle a été purifiée par Chromatographie à vaporisation instantanée (Kieselgel 9385, éther) pour donner le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche (0,33 g), point de fusion 34,5-37° C.
(b) 3-[3-(l ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)propylJ-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
Une suspension du produit de l'étape (a) (2,55 g) et du produit de l'exemple l(b) (2,50 g) dans une solution aqueuse à 10% d'acide acétique (200 ml) a été agitée à la température ambiante pendant Vi heure et ensuite au reflux pendant 1 heure lA. On a laissé refroidir la suspension gommeuse jaune et elle a été ensuite traitée par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml), séchée (Na2S04) et concentrée sous vide pour donner une mousse orangée (3,59 g). Cette matière a été utilisée dans l'étape (c). Une portion de cette mousse a été chromatographiée (G) pour donner le Sulfonamide du titre impur sous la forme d'une mousse orangée qui n'a pas pu être cristallisée à partir de solvants organiques usuels (0,14 g), point de fusion 58-66° C. Chromatographie sur couche mince Rf 0,37 (Q).
(c) 3- (3-aminopropyl) -N-mèthyl-1 H-indole-5-mêthanesulfonamide, combiné avec l'acide chlorhydrique, l'eau et l'éther (100:100:85:11)
De l'hydrate d'hydrazine (3,0 ml) a été ajouté à une suspension chauffée au reflux et agitée du produit de l'étape (b) (2,90 g) dans de l'éthanol (90 ml) et on a continué l'agitation pendant 3 heures. La suspension jaune refroidie a été évaporée sous vide et la matière 40 solide jaune résiduelle a été partagée entre du bicarbonate de sodium 2N (150 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). Les solutions organiques combinées ont été ensuite séchées (Na2S04) et évaporées sous vide.
45
La mousse jaune résiduelle (1,06 g) a été chromatographiée (J)
pour donner une gomme orangée (0,45 g).
Une portion de cette gomme (0,39 g) a été dissoute dans de l'éthanol absolu (5 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique éthanolique (1 ml). La solution agitée a été diluée avec de l'éther anhydre 50 (environ 80 ml) et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'éther anhydre (4x15 ml) et séchée.
La matière solide a été reprécipitée trois fois à partir d'éthanol absolu (environ 15 ml) pour donner le sel du titre sous la forme d'une matière solide brune hygroscopique (0,085 g), point de fusion 55 212-215" C qui s'est transformée lentement en une gomme. Chromatographie sur couche mince (J) Rf 0,2.
Analyse pour C13H1QN302S-HC1-0,85H20-0,11C4H100:
Calculé: C47,3 H 6,7 N 12,3%
60
Trouvé: C 47,8 H 6,7 N 12,3%
Exemple 28
[ 2-[5-[[ ( méthylamino) suifonyl]méthy J-lH-indol-3-ylJéthylJcarba-mate de phénylméthyle 65
De l'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 13 mg) a été ajouté à une solution agitée, glacée du produit de l'étape (a) de l'exemple 18 (150 mg) dans du diméthylformamide anhydre (3 ml) sous azote. La suspension a été agitée à la température ambiante pendant lA heure et ensuite refroidie dans de la glace. On a ajouté de l'iodure de méthyle (0,03 ml) et on a agité à la solution à la température ambiante pendant 7 heures, avec addition supplémentaire d'iodure de 5 méthyle (0,03 ml) après 3 heures. On a partagé la solution entre de l'eau (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (4 x 20 ml). Les extraits organiques combinés ont été ensuite lavés à l'eau (4 x 20 ml), séchés (Na2S04) et concentrés sous vide. L'huile brune résiduelle (140 mg) a été chromatographiée (E) pour donner le carbamate du titre sous io la forme d'une huile brune (16 mg). La RMN et la Chromatographie sur couche mince (E, Rf 0,35) ont indiqué que ce produit était identique au produit de l'exemple 2(b).
Exemple 29
15 3-(2-aminoéthyl)-N-mèthyl-lH-indole-5-mêthanesulfonamide
A une solution du produit de l'exemple 5(b) (0,1 g) et d'hexahy-drate de chlorure cobalteux (0,19 g) dans de l'éthanol (5 ml), on a ajouté du borohydrure de sodium (0,15 g) et la suspension résultante a été chauffée au reflux pendant 1 heure. Elle a été versée dans de 20 l'acide chlorhydrique dilué (2N, 10 ml). La Chromatographie sur couche mince (F) a indiqué que la solution contenait un constituant Rf 0,26 identique à celui d'un échantillon du produit de l'exemple l(c).
25 Exemple 30
N-mèthyl-3-[2-(phénylméthylidèneamino)êthyl]-lH-indole-5-mètha-nesulfonamide combiné avec l'eau et l'éther (4:1:1)
Un mélange du produit de l'exemple l(c) sous la forme de la base 30 libre (0,536 g), de benzaldéhyde (0,232 g) et de tamis moléculaire à 3 Â (3 g) dans de l'éthanol (20 ml) a été mis à bouillir au reflux pendant 3 heures. La solution a été ensuite agitée à la température ambiante pendant 1 heure et filtrée à travers de l'Hyflo. On a concentré le filtrat et on a trituré le résidu avec de l'éther (25 ml) pour 35 obtenir le composé du titre sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,6 g), point de fusion 130-132° C.
Analyse pour Clç>H2iN302S-0,25H20-0,25C4H100:
Calculé: C 63,5 H 6,4 Nll,l%
40 Trouvé: C 63,4 H 6,0 N 11,1%
Exemples pharmaceutiques Comprimés
On peut les préparer par les méthodes normales telles que la granulation par voie humide ou la compression directe.
A. Compression directe
mg/comprimé
Ingrédient actif
10,0
Cellulose microcristalline USP
188,5
Stéarate de magnésium BP
1,5
Poids de compression
200,0
L'ingrédient actif est tamisé à travers un tamis approprié, mélangé avec les excipients et comprimé en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés d'autres puissances en modifiant le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégêlatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime ensuite les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
657 359
16
B. Granulation par voie humide
mg/comprimé
Ingrédient actif
10,0
Lactose BP
143,5
Amidon BP
30,0
Amidon de maïs prégélatinisé BP
15,0
Stéarate de magnésium BP
1,5
Poids de compression
200,0
C. Pour administration buccale
mg/comprimé
Ingrédient actif
10,0
Lactose BP
86,8
Sucrose BP
86,7
Hydroxypropylméthycellulose
15,0
Stéarate de magnésium BP
1,5
Poids de compression
200,0
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange avec le lactose, le sucrose et l'hydroxypropylméthylcellu-lose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime ensuite les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
Les comprimés peuvent être enrobés au moyen de matières fil-mogènes appropriées, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des techniques normales. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre.
Capsules
mg/comprimé
Ingrédient actif
10,0
Amidon 1500*
89,0
Stéarate de magnésium BP
1,0
Poids de remplissage
100,0
* Une forme d'amidon directement compressible.
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On utilise le mélange pour remplir des capsules en gélatine dure de grosseur N° 2 en utilisant une machine appropriée. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et si nécessaire en changeant les dimensions de la capsule comme approprié.
Sirop
mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif
10,0
Sucrose BP
2750,0
Glycérine BP
500,0
Tampon
Aromatisant l suivant le besoin
Colorant f
Conservateur J
Eau distillée, complément à
5,0
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aromatisant, le colorant et le conservateur dans un peu d'eau et on ajoute la glycérine.
On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le sucrose et ensuite on refroidit la solution. Les deux solutions sont combinées, ajustées au volume et mélangées. Le sirop produit est clarifié par filtration.
Suppositoires
Ingrédient actif 10,0 mg
Witepsol H15*, complément à 1,0 g
* Une spécialité de Adeps Solidus Ph. Eur.
On prépare une suspension aqueuse de l'ingrédient actif dans Witepsol fondu et on remplit avec cette suspension, en utilisant une machine appropriée, des moules à suppositoires de 1 g.
Injection pour administration intraveineuse
% en poids/volume
Ingrédient actif 0,2
Chlorure de sodium BP suivant le besoin
Eau pour injection BP, complément à 100,00
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou un alcali, à celui de stabilité optimale et/ou de manière à faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. En variante, on peut utiliser des sels de tamponnage appropriés.
La solution est préparée, clarifiée et introduite dans des ampoules de dimensions appropriées scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. En variante, la solution peut être stérilisée par filtration et introduite dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. La solution peut être conditionnée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.
Cartouches pour inhalation mgl cartouche
Ingrédient actif micronisé 1,0
Lactose BP 39,0
L'ingrédient actif est micronisé (Microniser est une marque déposée) dans un broyeur à énergie de fluide en fines particules avant mélange avec du lactose de qualité normale pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange en poudre est utilisé pour remplissage de capsules en gélatine dure N° 3 sur une encapsu-leuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur pour poudres tel que le Glaxo Rotahaler (marque déposée).
Aérosol pressurisé à doses mesurées
mg/dose par
mesuree récipient
Ingrédient actif micronisé
0,500
120,0 mg
Acide oléique BP
0,050
12,0 mg
Trichlorofluorométhane BP
22,250
5,34 mg
Dichlorofluorométhane BP
62,2
14,92 g
L'ingrédient actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide en fines particules. L'acide oléique est mélangé avec le trichlo-rofiuorométhane à une température de 10-15 C et le médicament pulvérisé est mélangé dans la solution avec un mélangeur à cisaillement intense. La suspension est introduite en quantité dosée dans des récipients en aluminium pour aérosols et des valves doseuses appropriées, délivrant une quantité mesurée de 85 g de suspension, sont serties sur les récipients et le dichlorodifluorométhane est introduit sous pression dans les récipients par les valves.
Dans les exemples ci-dessus, l'ingrédient actif est de préférence le 3-(2-aminoéthyI)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide qui peut être sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple le sel d'acide chlorhydrique ou d'acide succinique.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
657 359
Méthodes d'essai
Rapport de concentration d'égale puissance
Les rapports de concentration pour les composés selon l'invention par rapport à la 5-hydroxytryptamine ont été déterminés par la méthode décrite par W. Feniuk, P.P.A. Humphrey et A.D. Watts dans Br. J. Pharmacol., 1980, 73, 191P-192P.
Résultats biologiques
Quand ils ont été essayés dans une bande de veine saphène de chien isolée, les produits des exemples 1 à 9, 12, 14 à 19 et 21 à 25 ont été jusqu'à 50 fois moins puissants que la 5-hydroxytryptamine.
En général, les composés selon l'invention n'ont pas présenté d'effets toxiques quand ils ont été administrés à des rats à une dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale.
r

Claims (13)

  1. 657 359
    2
    REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) :
    K1R2NS02CHR3
    R1R2NS02CHR3
    AlkNR.Rc
    4 5 (I)
    dans laquelle
    R] représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cj.5 ou alcényle en C3.6;
    R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C[_3, alcényle en C3.6, aryle, aralcoyle où alcoyle est CM, ou cycloal-coyle en C5.7;
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en c,.3;
    R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,.3 ou pro-pényle ou R4 et Rs forment ensemble un groupe aralcoylidène; et
    Alk représente une chaîne alcoylène contenant deux ou trois atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par pas plus de deux groupes alcoyle en C^,
    et les sels et solvats physiologiquement acceptables.
  2. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel, dans la formule générale (I), Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C^ et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C[.3, alcényle en C3.6 ou aralcoyle où alcoyle est Cm.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel, dans la formule générale (I), R3 représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel, dans la formule générale (I), R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,.3.
  5. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel, dans la formule générale (I), R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C,_3; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C(.3, un groupe alcényle en C3j{ ou un groupe aralcoyle où alcoyle est C|_2; R3 représente un atome d'hydrogène; et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C]_3.
  6. 6. Composé selon la revendication 1 choisi parmi le 3-(2-(méthylamino)éthyl)-N-méthyl-l H-indole-5-méthanesul-fonamide;
    le 3-(2-aminoêthyl)-N,N-dimêthyl-lH-indole-5-méthanesulfona-mide;
    le 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl)-1 H-indole-5-méthanesuIfo-namide;
    le 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfonamide, et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, où le sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, fumarate, maléate ou succinate.
  8. 8. Composé selon la revendication 1 ou sel ou solvat physiologiquement acceptable comme agent actif dans le traitement de la migraine.
  9. 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un sel ou solvat physiologiquement acceptable avec un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptables.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvat physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule générale (II):
    (II)
    NHN=CHCH2AlkQ
    dans laquelle Rj, R2, R3 et Alk sont tels que définis pour la formule générale (I) et Q est le groupe NR4R5 où R4 et Rs sont tels que définis pour la formule générale (I) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, ou un groupe partant, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
  11. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvat physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule R4R5NH, dans laquelle R4 et Rs sont tels que définis par la formule générale (I), avec un composé de formule générale (V):
    20
    R1R2nso2QHR
    AlkY
    (V)
    30
    35
    dans laquelle Rls R2, R3 et Alk sont tels que définis dans la formule générale (I) et Y est un groupe facilement déplaçable, ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
  12. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvat physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale (VI):
    R1R2NSO2chr3
    40
    (VI)
    45 dans laquelle R], R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W est un groupe capable d'être réduit pour donner le groupe AlkNR4R5 où R4, R5 et Alk sont tels que définis dans la formule générale (I) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si so désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
  13. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel ou solvat physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on convertit par alcoylation ré-55 ductrice un composé de formule générale (I) ou un sel ou solvat d'un tel composé dans lequel R4 et/ou R5 est H, en un autre composé de formule générale (I) ou en sel ou solvat dans lequel R4 et/ou R5 est différent de H.
    65
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