Procédé de préparation d'un composé d'acide 3-indolyl aliphatique
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé d'acide 3-indolyl aliphatique repré- senté par la formule générale :
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dans laquelle Ri est un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un halogène ou un groupe alcényle renfermant jusqu'à 10 atomes de carbone, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle, R5 est un groupe alcoxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe tétrahydropyranyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe amino,
RG est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, m est 1, n est 0 ou 1 et p est 0 ou 1, carac térisé en ce qu'on fait réagir un dérivé acyle de phénylhydrazine de formule ci-contre
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dans laquelle Rt et R6 ont les significations susindiqués, ou un dérivé acyle de phénylhydrazone de formule
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dans laquelle Rt et R6 ont les significations susindiquées, et B est un reste de cétone ou d'aldéhyde, avec un composé d'acide aliphatique de formule
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dans laquelle R2, R3, R4, R5, m,
n et p ont les significations susindiquées.
La réaction suivant l'invention se déroule calmement même lorsqu'on n'emploie pas de solvant, mais, dans certains cas, l'emploi de solvants convenables est préfé- rable. Par exemple, lorsqu'on condense des acides aliphatiques libres, il est préférable d'employer des acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, lactique et butyrique, ou des solvants organiques non polaires tels que le cyclohexane, le n-hexane, le benzène et le toluène, ou des solvants organiques tels que le dioxane et le diméthylformamide, alors que si l'on condense des esters alkyliques d'acides aliphatiques, il est avantageux d'utiliser des alcools convenables en plus desdits solvants.
La réaction progresse à n'importe quelle température dans la gamme de 50 à environ 2000 C, mais il est particulièrement avantageux d'adopter comme gamme de températures 65-90 C. Un agent de condensation n'est pas toujours nécessaire, mais 1'emploi d'acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique donne en général des résultats favorables.
Les solvants réactionnels, les températures de réaction et les agents de condensation mentionnés ci-dessus sont indiqués à titre d'exemples et l'invention n'y est aucunement limitée.
La méthode suivant l'invention est extrêmement nouvelle ; non seulement la méthode de synthèse elle-même est entièrement inconnue, mais encore la plupart des substances de départ, c'est-à-dire les dérivés hydraziniques asymétriques et les sels de ces dérivés, sont des composés nouveaux. En effet, la synthèse de composés indoliques substitués sur l'azote par des groupes acyle est décrite par exemple dans Elderfield : Heterocyclic Compounds , Vol. 3 (1952), Chapitre 1, pages 1-247, et W. C. Sumpter et F. M. Miller : Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems) (1954), pages 1-69.
Cependant, la synthèse de composés N-acyl-indoliques par le procédé suivant la présente invention n'a jamais été ni rapportée ni décrite dans la littérature tant japonaise qu'étrangère de publication nouvelle. Par con séquent, le procédé suivant la présente invention est entièrement nouveau. Les groupes acyle 1-substitués des composés 1-acyl-indoliques sont si facilement hydrolyses par un acide ou un alcali qu'il a été jusqu'alors considéré impossible d'obtenir des dérivés 1-acyl-indoliques directement à partir des dérivés de phénylhydrazine Ni-acyles correspondants par la méthode d'indolisation de Fischer.
Suvorov et al. [Suvorov et al. : Doklady Acad. Nauk
S. S. S. R. 136, 840 (1961), Chem.-Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., U. S. S. R., 28, 1058 (1958)] ont récemment exposé ce problème comme suit :
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Us ont expliqué que l'indolisation de Fischer ne se produit pas sans désacylation d'un composé hydrazinique IV, parce que la libération d'une paire d'électrons p est nécessaire à la formation d'une nouvelle liaison C-C.
Les présents inventeurs cependant ont pu découvrir que la synthèse directe de composés 1-acyl-indoliques peut être obtenue à partir de phénylhydrazines Nul-acyles par le nouveau procédé suivant l'invention, qui peut être expliqué par l'enchaînement suivant de réactions :
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Dans les formules précédentes les radicaux RI à Rs et m, n et p ont les significations indiquées ci-dessus.
On a effectué de façon classique la synthèse des
acides 1-acyl-indolyl aliphatiques en préparant d'abord
un ester d'acide indolyl aliphatique puis en acylant cet ester, et, si nécessaire, en hydrolysant 1'ester en acide libre. Ainsi donc, le procédé classique était très compli
que et son rendement était faible.
Le procédé suivant l'invention permet de faire la synthèse d'acides I-acyl-indoyl aliphatiques avec des rendements extrêmement élevés et il n'exige pas des opérations aussi compliquées que le procédé classique.
La présente méthode est extrêmement avantageuse non seulement pour une production à l'échelle laboratoire mais aussi pour une production à l'échelle industrielle.
Les dérivés d'acides indolyl aliphatiques obtenus par le procédé suivant l'invention ont des actions marquées comme anti-inflammatoires, analgésiques et antipyréti- ques et ce sont donc des composés extrêmement utiles.
Toutefois, il est bien entendu que la présente invention ne
concerne pas ces nouveaux composés dans la mesure où
ils sont utilisés en thérapeutique.
Des dérivés d'acides 3-indolyl aliphatiques, qui sont facilement obtenus par le procédé suivant l'invention, sont, par exemple, l'acide N-heptanoyl-2-méthyl-5-mé- thyl-3-indolylbutyrique, l'acide N- (4-chlorohexanoyl)-5- chloro-3-indolylpropionique et le 2-(N-chloroacétyl-5-mé- thoxy-3-indoly !)-propionate d'éthyie.
Lorsque le substituant dans le dérivé de phénylhydrazine représenté par la formule II est en position para, le dérivé indolique résultant représenté par la formule I est une substance unique alors que, lorsque ledit substituant est en position méta, généralement, deux isomères sont produits simultanément suivant la présente réaction. Par exemple, il est en général extrêmement difficile de séparer les deux isomères suivants :
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Toutefois, les deux isomères peuvent être séparés en effectuant avec soin des opérations de chromatographie sur colonne avec emploi d'un agent de remplissage convenable de la colonne et d'un révélateur convenable.
Suivant la présente invention, on peut obtenir facilement et avec des rendements élevés des composés tels que ceux énumérés ci-après :
Acide I-acétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique et
acide 1-acétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide 1-chloracétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-propionyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide 1-propionyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-n-butyroyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide l-n-butyroyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétique.
Acide I-n-pentanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacé
tique et acide 1-n-pentanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-in- dolylacétique.
Acide p- [1-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]
propionique et acide p- [l-chloracétyl-2-méthyl-4- méthoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide y- [I-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]
butyrique et acide y- [l-chloracétyl-2-méthyl-4-métho-
oxy-3-indolyl]-butyrique.
Acide a- [I-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]-
propionique et acide a- [l-n-hexanoyl-2-méthyl-4-mé- thoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-chloro-3-indolylacétique
et acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-chloro-3-indolylacé-
tique.
I-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de mé
thyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétate de méthyle.
I-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de t
butyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétate de t-butyle.
1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de
benzyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-in-
dolylacétate de benzyle.
Acide I-n-hexanoyl-2-méthyl-5, 6-diméthoxy-3-indolyl-
acétique et acide l-n-hexanoyl-2-méthyl-4, 5-dimétho-
oxy-3-indolylacétique
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-6-méthoxy-3-in-
dolylacétique et acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl- 4-méthoxy-3-indolylacétique.
I-chloracétyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle et 1-
chloracétyl-4-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle.
Acide l-acétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique et
acide 1-acétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-n-heptanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide 1-n-heptanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-iso-butanoyl-2, 6-diméthyl-3-indolylacétique et
acide 1-iso-butanoyl-2, 4-diméthyl-3-indolylacétique.
Acide l-n-octanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide l-n-octanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétique.
Acide 1-n-décanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide l-n-décanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indo lylacétique.
Dans le procédé suivant rinvention, lorsqu'on fait réagir un composé d'acide aliphatique de formule III dans laquelle R4 est un groupe carboxy avec un dérivé hydrazinique ou un sel d'un tel dérivé de formule II, le composé d'acide 3-indolylaliphatique I résultant est décarbonaté dans certains cas, si bien que R4 devient H dans la formule de ce composé comme indiqué ci-après.
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La température de réaction adoptée dans ce cas est de 60 à 2000 C, de préférence de 80 à 1400 C. Comme solvants, on utilise des acides organiques tels que les acides acétique, propionique et lactique, des solvants organiques inertes tels que le benzène et le toluène, ou divers autres solvants organiques tels que l'acétonitrile et le butanol. Comme agents de condensation, on emploie des acides inorganiques tels que 1'acide chlorhydrique et 1'acide sulfurique, des halogénures métalliques tels que le chlorure de zinc ou les fluorures de bore.
La méthode ci-dessus suivant l'invention n'implique aucun moyen ni aucun mode opératoire complexes et son rendement est extrêmement élevé en comparaison du rendement du procédé classique. La méthode ci-dessus est par conséquent extrêmement avantageuse non seulement pour une production à l'échelle laboratoire mais aussi pour une production à l'échelle industrielle. Un exemple de cette méthode est le suivant :
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On peut obtenir par cette méthode les composés suivants :
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique.
Acide a- [1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in-
dolyl]-propionique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénol)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-indolylacéti-
que et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 6-diméthyl-3-in- dolylacétique.
Acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-acétyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétique
Acide a- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyt-5-méthoxy-3-in- dolyl]-propionique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-chloro-3-indolyl
acétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-4-méthoxy-3-indo-
lylacétique et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-6- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-} ndolylacéti-
que et acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2, 6-diméthyl-3-in- dolylacétique.
Acide 1-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-hexanol-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-octanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Par ailleurs, les dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatique représentés par la formule I peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé de Ni-acyl-phénylhydrazone représenté par la formule générale :
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dans laquelle Ri et Ru ont les significations susmdiquëes et B est un reste de cétone ou d'aldéhyde, avec un composé cétonique représenté par la formule III.
Comme solvants, on utilise des acides organiques tels que les acides formique, propionique, lactique et butyrique, des solvants organiques non polaires tels que le cyclohexane, le n-hexane, le benzène et le toluène, ou des alcools. La réaction se produit à une température comprise dans la gamme de 50 à 200 C, mais une température comprise entre 65 et 95oC est préférable. Les agents de condensation employés sont des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, des halogénures métalliques tels que le chlorure de zinc et le chlorure de cuivre, des poudres de métaux lourds, les fluorures de bore ou les acides polyphosphoriques.
On fait de la manière suivante la synthèse du dérivé de NI-acyl-phénylhydrazone, qui est rune des matières premières employées dans la réaction précédente :
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On fait donc réagir un dérivé de phénylhydrazine
VIII. dans un solvant convenable, par exemple 1'alcool, avec une cétone ou un aldéhyde pour obtenir un composé 3e phenylhydrazone VII correspondant, que ron acyle ensuite avec RICOCI dans de la pyridine zomme solvant, ce qui permet
d'obtenir le dérivéade Nt-acyl-
phénylhydroazone représenté par
la formule VI.
Comme groupe B, il est préférable de choisir un groupe qui lui-même n'intervient pas ou n'intervient pratiquement pas dans la réaction de fermeture du cycle.
Comme exemples d'un tel groupe convenable, on peut citer : CH3CH =, C2HCH =.
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La liaison N = B dans l'hydrazone VII est extrêmement instable en milieu acide et l'on considère que, dans un solvant et en présence d'un acide, les équations de réaction sont les suivantes :
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Par cette méthode, on peut faire la synthèse des composés suivants :
Acide 1-acetyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-acétyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétique.
Acide 1-propionyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique.
1-i-butyroyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
de méthyle. i-n-pentanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétate d'éthyle.
I-n-hexanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
de t-butyle.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide γ-[1-(4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-
3-indolyl]-butyrique.
Acide p- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl]-propionique.
Acide a- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-métho- oxy-3-indolyl]-propionique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-chloro- 3-indolylacétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-4-méthoxy-
3-indolylacétique et acide 1- (4'-chlorobuty- royl)-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-indolyl-
acétique et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 6 diméthyl-3-indolylacétique.
Acide 1-n-hexanol-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide l-n-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-octanoyl-2-méthyl-5-methoxy-3- indoylacétique.
Acide 1-decanoyl-2-méthyl-3-indolylacétique.
Les dérivés de Nl-acyl-phénylhydrazone VI et les dérivés de Nl-acyl-phénylhydrazine II et leurs sels indiqués ci-après, qui sont les substances de départ employées dans la présente réaction, sont aussi des composés nouveaux, à savoir les dérivés hydrazoniques représentés par la formule générale :
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dasn laquelle Rt, Ra et B ont les significations susindiquées, et les dérivés hydraziniques et leurs sels, représentés dans la formule générale :
EMI7.2
dans laquelle Ri et R6 ont les significations susindiquées.
Ces composés sont préparés de la manière suivante :
On fait réagir dans des conditions convenables des dérivés hydrazoniques représentés par la formule générale
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dans laquelle R6 et B ont les significations susindiquées, avec des composés représentés par la formule générale
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dans laquelle RI a les significations susindiquées et Y est un atome d'halogène ou un reste d'ester, pour obtenir les nouveaux dérivés de phénylhydrazone représentés par la formule VI ou les nouveaux dérivés de phénylhydrazine représentés par la formule II.
La réaction ci-dessus progresse de la façon suivante : VII + IX + VI + II et, pour obtenir les composés de formule VI ou II, les dérivés hydrazoniques représentes par la formule VII doivent être utilisés comme substances de départ. Lorsque N2 est acyle sans avoir été protégé par des cétones ou des aldéhydes convenables, on obtient également des composes hydraziniques symétriques non désirés. Dans le cas considéré ci-dessus, la réaction progresse suivant l'équation de réaction
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dans laquelle Rt, R6 et Y ont les significations susindiquées.
Les cétones ou les aldéhydes à utiliser pour protéger
N2 ne sont pas particulièrement limités et on peut employer n'importe lequel d'entre eux. En pratique, toutefois, il est souhaitable d'utiliser ceux d'entre eux qui n'entraînent pas de réactions secondaires, qui sont peu coûteux et qui sont donc pratiques pour l'usage à l'échelle industrielle. On peut citer comme convenables, par exemple, l'acétaldéhyde, le chloral et le benzal déhyde.
En opérant suivant la méthode ci-dessus on peut obtenir les dérivés d'hydrazone suivants :
Acétaldéhyde-N1-(3-chloropropionyl)-N1-(p méthoxyphényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(4-chlorobutyloyl)-Nl-(p-
méthoxyphényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(2-méthyl-3-chloropropionyl)-Nt-
(p-méthoxyphényl)-hydrazone
Acétaldéhyde-N1-(3-chloropropionyl)-Nt-(p-
toloyl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(3-penténoyl)-Nt-(p-méthoxy-
phényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(m-méthoxy-
phényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(m-totyl)-
hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(p-méthoxy-
phényl)-hydrazone Benzaldéhyde-Ns-(chloracétyl)-Nt-phényl-
hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(2A-hexadiénoyl)-Nt-(p-
méthoxyphényl)-hydrazone.
Benzaldéhyde-NI-acétyl-Nl-phénylhydrazone.
Acétaldéhyde-Ni-acétyl-Ni-phénylhydrazone.
Lorsqu'on fait réagir les dérivés hydrazoniques représentés par la formule VU avec les composés représentés par la formule IX. dans certains cas les liaisons -N = C- ont été affaiblies au moyen de B et l'on obtient, en général, les dérivés hydrazoniques représentés par la formule VI, par exemple dans le cas des composés hydrazoniques de l'acétaldéhyde, du lévulinate de méthyle, etc., ou bien la réaction a été effectuée dans des conditions relativement sévères et les liaisons hydrazoniques sont facilement rompues après l'acylation pour donner directement les dérivés hydraziniques de formule
II à la place des dérivés hydrazoniques de formule VI.
Par exemple, la N1-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthoxyphé- nyl)-hydrazine et la Ni- (chloracétyl)-phénylhydrazine sont obtenues directement à partir des hydrazines correspondantes.
Comme agents d'acylation, les halogénures d'acyle sont les plus convenables. Cependant, la réaction se déroule aussi bien si ron emploie, par exemple, des anhydrides d'acides pour obtenir dans certains cas les produits désirés.
Généralement, les nouveaux dérivés hydraziniques représentés par la formule II et leurs sels sont obtenus avec des rendements élevés par la décomposition en milieu acide des dérivés hydrazoniques représentés par la formule VI.
Comme dérivés de phénylhydrazone représentés par la formule VI, on utilise diverses cétones et divers aldéhydes tels que, par exemple, la diéthylcétone, la phenyléthylcétone, réthylbutylcétone, la méthoxyacétone, le benzaldéhyde, l'acétaldéhyde, le chloral, le lévulinate de méthyle et le y-méthoxybutylaldéhyde. Dans le cas cidessus, il est souhaitable d'employer un composé qui peut être facilement décomposé lorsque la réaction est achevée et qui ne provoque aucune réaction secondaire abaissant le rendement, ce composé devant en outre être facile à obtenir. Compte tenu de ces considérations, on peut dire que l'acétaldéhyde est le composé le plus convenable.
Comme solvants à utiliser pour décomposer ces hydrazones, les alcools sont préférés. Cependant, lorsque plus d'un équivalent d'alcool est utilisé en combinaison, il est aussi possible d'employer un solvant inerte ordinaire tel que, par exemple, l'éther, le benzène ou le toluène.
Pour la décomposition, on emploie en général un acide inorganique, mais un acide organique peut aussi être employé dans certains cas. Toutefois, l'emploi d'un acide organique n'est pas avantageux dans la plupart des cas, non seulement parce que le rendement de la réaction est alors bas mais encore parce que des réactions secondaires sont susceptibles de se produire. Les acides inorganiques préférés sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Dans ce cas, les rendements sont meilleurs si l'on opère en milieu sec plutôt qu'en milieu humide.
La réaction est rapidement achevée même à basse température et son rendement est extrêmement élevé. De plus, les dérivés hydraziniques désirés sont obtenus sous forme de sels et l'on peut donc facilement les obtenir à l'état de cristaux soit en concentrant les solvants soit en refroidissant les liquides réactionnels. En outre. lorsque ces sels sont aioutés à une solution d'un alcali, même des dérivés hydraziniques {libres peuvent être obtenus quantitativement.
Dans le procédé décrit ci-dessus, on peut obtenir. par exemple, les composés suivants :
N1-(3-chloropropionyl)-N1-(p-méthoxydiphényl)
hydrazine ; Nt-(4-chlorobutyloyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-
hydrazine.
Nl- (2 méthvl-3-chloropropionyl3-Nt-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine,
Nt-(3-chloropropionyl)-Nt-(p-tolyl)-hydrazine,
Nt-(3-penténoyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydrazine,
Nl- (chloracétyl)-Nl- (m-méthoxyphényl)-
hydrazine,
Ni- (chloracétyl)-NI- (m-tolyl)-hydrazine,
Nl- (chloracétyl)-Ni- (p-méthoxyphényl)-
hydrazine,
Ni- (chloracétyl)-Ni-phénylhydrazine,
Ni- (chloracétyl)-Ni- (p-chlorophényl)-
hydrazine, Nt-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-
hydrazine, NI-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthylthio-
phényl)-hydrazine,
Nl-acétyl-N1-phénylhydrazine, et Nt-acétyl-Nt-(m-chlorophényl)-hydrazine,
et les chlorhydrates,
sulfates et phosphates
de ces hydrazines.
Ces composés-ont des actions stimulante, tranquilli- sante, bactéricide et on un effet stabilisant sur les tumeurs et ils sont par suite extrêmement utiles. De plus, ils sont aussi importants comme produits intermédiaires pour la fabrication de divers médicaments tels que, par exemple, des remèdes anti-inflammatoires, des analgési- ques, des anti-pyrétiques, des tranquillisants et des remè- des contre l'athérosclérose.
Tous ces esters d'acides 1-acyl-3-indolyl aliphatiques sont des composés nouveaux qui ont des actions antiphlogistique, analgésique et antipyrétique. En outre, certains de ces esters tels que, par exemple, l'ester de tbutyle, 1'ester de benzyle et 1'ester de tétrahydropyranyle peuvent être hydrolyses par un traitement convenable pour donner les acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques correspondants. Les acides libres ont une activité pharmacologique supérieure à celle des acides estérifiés.
Les composés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques peuvent aussi être préparés par le procédé suivant :
Les composés représentés par la formule générale :
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dans laquelle R1, R2, R3, R6, m et n ont les significations ci-dessus et R7 est un groupe alcoxy, amino ou benzyle, sont décomposés pour fournir à l'échelle industrielle de nouveaux dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques représentés par la formule générale :
EMI9.2
dans laquelle Rt, R2, R3, R6, m et n ont les significations susindiquées.
Par exemple, un ester benzylique d'un dérivé d'acide 3-indolyl aliphatique est hydrogéné en présence d'un métal convenable comme catalyseur, par exemple du palladium, l'ester étant ainsi décomposé et fournissant un dérivé d'acide 3-indolyl aliphatique libre. La réaction est, par exemple, la suivante :
EMI9.3
De plus, lorsqu'un ester de butyle tertiaire dudit acide est traité en présence d'un acide aryl-sulfonique, par exemple 1'acide p-toluène sulfonique, il est hydrolyse pour donner le produit désiré. Il y a certains cas où l'on obtient parfois le produit désiré simplement en chauffant et en faisant fondre 1'ester de butyle tertiaire.
La réaction est, par exemple, la suivante :
EMI10.1
De plus, lorsqu'on traite une amide d'acide 3-indolyl aliphatique dans un solvant inerte en présence d'une quantité convenable d'acide nitreux, on obtient parfois 17acide 3-indolyl aliphatique libre désiré.
Suivant le procédé ci-dessus, on peut obtenir les composés suivants :
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-4-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-6-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide γ-[1-(2',4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl]-butyrique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthyl- thio-3-indolylacétique.
Acide a- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-S- méthoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide l- (n-butyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-isobutyroyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-(3', 3'-diéthylacryloyl)-2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 5-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide l-chloracetyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide 1-(5-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5 méthylthio-3-indolylacétique.
Acide α-[1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indoyl]-propionique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-4-
méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-6- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 4-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 6-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide l- (n-heptanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy 3-indolylacétique.
Acide 1-(2'-éthylhexanoyl)-2-méthyl-S- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide l-chloracétyl-2-méthyl-4-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide l-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide l-(n-caproyl)-2-méthyl-5-niéthoxy- 3-indoylacétique.
Acide 1-(3'-chloropropionyl)-2-méthyl-5-métho oxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(2'-chloropropionyl)-2-méthyl-5 méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-(n-hexanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-méthacryloyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Les nouveaux dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl alipha
tiques obtenus suivant l'invention sont des composés
utiles qui ont des actions anti-inflammatoire, analgésique
et anti-pyrétique remarquables et qui sont également effi
caces contre l'artériosclérose et l'hypercholestérolémie.
Ainsi, l'acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-métho-
oxy-3-indolylacétique est un composé nouveau qui n'a
jamais encore été mentionné dans la littérature. D'après
les tests pharmacologiques, ce composé a une toxicité
extrêmement faible, bien qu'il ait une activité pharmaco
logique excellente, et par conséquent son rapport théra
peutique est extrêmement élevé, comme on le verra dans
le tableau suivant :
Effets
DE50* (mg/kg) DL.-O** (mg/kg) Rapport thérapeutique,
Médicament chez le rat, per os chez le rat, per 0s DLÏO/DE50
Indométacine 7, 5 15 2, 0
Phénylbutazone 320 600 1, 9
environ environ
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-mé-
thoxy-3-indolylacétique.. 75 > 1000 > 13, 3
*Dose inhibant dans 50 /o des cas l'oedème de la patte arrière du rat provoqué par la carraghénine. ¯ Dose efficace 50.
**Dose entraînant la mort dans 50 solo des cas. ¯ Dose léthale 50.
Parmi les médicaments anti-inflammatoires non stéroidaux qui ont été mis au point, l'indométacine a la plus forte activité mais corrélativement sa toxicité est très élevée. Les présents inventeurs ont observé que même lorsque 10 mg/kg de ce remède sont administrés par voie orale, un saignement occulte se manifeste chez le rat. En outre, toutes les drogues anti-inflammatoires classiques ont tendance à provoquer un saignement des organes digestifs et plusieurs cas ont été rapportés où des perforations de l'estomac et des intestins ont entraîné la mort.
Par ailleurs, la phénylbutazone, qui est actuellement très largement utilisée comme médicament antiphlogistique, a une faible activité bien qu'elle ait une toxicité aiguë élevée et elle a par conséquent un rapport thérapeutique extrêmement petit.
Contrairement à ces médicaments antérieurement connus, 1'acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique a une toxicité extrêmement faible et même lorsqu'on administre par voie orale 1000 mg/kg de cet acide à des rats ou des souris, ces derniers ne montrent pratiquement pas de symptômes d'intoxication et aucun saignement occulte n'est révélé par leurs excréments. Cependant, l'activité de cet acide est supérieure à celle de la phénylbutazone ou de l'oxyphénylbutazone.
En conséquence, le rapport thérapeutique de 1'acide considéré est très supérieur à celui de n'importe quel autre médicament. Ainsi donc, cet acide est un composé présentant un très grand intérêt pratique.
A côté de cet acide, d'autres acides ont des effets pharmacologiques pratiquement similaires ; ce sont les composés suivants :
acide 1-(3', 3'-diéthylacryloyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétique,
acide l- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5 méthoxy-3 indolylacétique,
acide I-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique,
acide 1-t-pentanoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique,
acide y- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-
méthoxy-3-indolyl]-butyrique, et
acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
La plupart de ces composés ont des actions analgési- ques et antipyrétique plus fortes que l'aminopyrine et que l'aspirine. En outre, ces composés ont un effet préventif sur l'athérosclérose expérimentale et ils abaissent de façon importante le taux de cholestérol du sang.
Les procédé de préparation suivant l'invention sont décrits plus en détail dans les exemples suivants, qui sont donnés à titre purement indicatif et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention.
Exemple 1
2, 8 g de chlorhydrate de Nt-chloracétyl-Nt-(p-métho- oxyphényl)-hydrazine et 9, 3 g d'acide lévulinique sont chauffés sous agitation à 75oC pendant 1 heure et 45 minutes. Après refroidissement du liquide réactionnel, on verse dans celui-ci de 1'eau froide, on recueille par filtration le précipité qui s'est déposé et on le sèche pour obtenir 2, 2g de cristaux bruts d'acide 1-chloracétyl-2- méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. On fait recristalliser les cristaux bruts dans l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 155 -156 C.
En opérant comme dans 1'exemple 1, on chauffe sous agitation à 75o-80O C pendant 1, 5-2, 5 heures le chlorhy- drate du dérivé hydrazinique correspondant et un dérivé d'acide aliphatique pour obtenir avec des rendements élevés les composés indiqués ci-dessous.
Exemple 2
Acide l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylactique ; point de fusion 1630-164, 50 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 3
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 157 -160 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 4
On ajoute 4, 8 g de chlorhydrate de Nl-acétyl-Ni- (p- méthoxyphényl)-hydrazine et 2, 5 g d'acide lévulinique à 20 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange sous agitation à 760 C pendant 2 heures. Au liquide réactionnel on ajoute environ 60 ml d'eau. On filtre le précipité qui s'est déposé et on le sèche pour obtenir 4, 2 g d'acide 1 acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacetique. On recris tallise ce produit dans l'acétone pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 1630-164, 5 C.
Même lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en utilisant comme solvant, à la place de l'acide acétique,
I'acide formique, 1'acide propionique, 1'acide lactique, 1'acide butyrique, le cyclohexane, le n-hexane ou le dioxane, on obtient les produits désirés avec des rendements élevés.
Exemple 5
On répète le mode opératoire de 1'exemple 4 en utilisant le méthanol comme solvant pour obtenir le 1-acétyl2, 5-diméthyl-3-indolylacétate de méthyle sous forme d'une substance huileuse jaune clair.
Exemple 6
On ajoute 2, 7 g de Nl-chloracétyI-Nl-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine et 1, 6 g d'acide lévulinique à 30 ml d'acide acétique glacial. A ce mélange on ajoute encore environ 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange résultant sous agitation à 75 C pendant 2heures. Lorsque la réaction est achevée, on filtre et on sèche le précipité qui s'est déposé, pour obtenir 2, 3 g d'acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique. On fait recristalliser cet acide pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 155 -157 C.
Exenzple 7
On ajoute 20g de chlorhydrate de Nl-crotonoyl-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine à 40g d'acide lévulinique et on chauffe le mélange sous agitation à 780 C pendant 2, 5 heures. Lorsque la réaction est achevée, on verse le liquide réactionnel dans 200ml d'eau froide, on filtre la substance solide résultant et on l'extrait à l'éther, puis on distille l'éther et ron obtient ainsi des cristaux bruts d'acide 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti- que. On fait recristalliser ces cristaux bruts dans un solvant mixte d'éther et d'alcool 85 : 15 pour obtenir 7, 5 g d'un produit pur de point de fusion 1300-1310C, avec un rendement de 44"/e.
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 7, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 8
Acide 1-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 126 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 9 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate d'éthyle, substance huileuse.
Exemple 10
l-caproyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétate d'éthyle, substance huileuse.
Exemple 11
On ajoute 20 g de chlorhydrate de Nt-caproyI-Nt-(p- méthoxyphényl)-hydrazine à 40 g d'acide lévulinique et on chauffe le mélange sous agitation à 75 C pendant 2 heures. On verse ensuite le liquide réactionnel dans 100ml d'eau froide, on filtre le précipité résultant et on le sèche pour obtenir 13, 0 g de cristaux bruts d'acide 1-caproyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. On fait t recristalliser les cristaux bruts dans le mélange acétoneeau pour obtenir 8, 7g d'un produit pur de point de fusion 140-1410C, avec un rendement de 37e/o.
Exemple 12
On ajoute 17 g de chlorhydrate de Nl- (2', 4'-hexa diénoyl)-Nl- (p-méthoxy-phényl)-hydrazine et 10 g d'acide b-acétylvalérique à 35 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange sous agitation à 70O-80OC pendant 2 heures.
Ensuite, on verse le liquide réactionnel dans 150 ml d'eau froide et on filtre et sèche le précipité résultant pour obtenir 10 g de cristaux bruts d'acide y-[l-(2', 4'-hexadié- noyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl]-butyrique. On fait recristalliser les cristaux bruts dans le mélange acétoneeau pour obtenir 4, 6g d'un produit pur de point de fusion 127 -129 C.
En opérant comme dans 1'exemple 12, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 13
Acide p- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl]-propionique ; point de fusion 166-167 C (solvant de recristallisation : acétone-eau).
Exemple 14
Acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 135O C (solvant de recristallisation : acétone-eau).
Exemple IS
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique ; point de fusion 1490-1500C (solvant de recristallisation : acétone).
Exemple 16
On chauffe et on agite dans 30 ml de dioxane 10 g de chlorhydrate de Nl- (n-décanoyI)-Ni- (p-méthoxyphényl)- hydrazine et 9 g de lévulinate de benzyle et on sépare par filtration les cristaux résultants. On concentre le filtrat sous pression réduite, on lave à 1'eau froide le produit concentré et l'on obtient ainsi une substance huileuse. On traite cette substance huileuse par le mélange acétone-eau pour obtenir du l-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indo lylacétate de benzyle de point de fusion 830-850 C. En opérant comme dans rexemple 16, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 17
1-décanoyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de benzyle, substance huileuse.
Exemple 18
l-décanoyl-5-chloro-3-indolylacétate de benzyle, substance huileuse.
Exemple 19
On dissout 20g d'acétaldéhyde-phénylhydrazone et 15, 4 g de pyridine dans 100 ml d'éther anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle en environ 40 minutes à 0 -5 C, tout en refroidissant avec de la glace. Ensuite, on agite la solution pendant 4 heures, tout en continuant de refroidir avec de la glace ; un précipité se dépose. On filtre le précipité et on le lave avec 50ml d'éther froid. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on concentre le liquide résultant jusqu'à environ 1/3 de sa quantité initiale. On ajoute à ce liquide 60 ml d'éthanol anhydre et on y introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace.
On laisse reposer le liquide tout en le refroidissant ; des cristaux se déposent que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche pour obtenir 9, 9 g de chlorhydrate de Nl- (chloracétyl)- phénylhydrazine de point de fusion 144 -147 C (avec décomposition). On verse ce chlorhydrate dans une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 /o pour obtenir pratiquement quantitativement de la Nl- (chloracétyl)- phénylhydrazine libre, que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 1250-1260 C.
Exemple 20
On dissout 21 g d'acétaldéhyde méthoxyphénylhydrazone dans 60 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte dans cette solution 21 g de chlorure de 2, 4-hexadiénoyle tout en refroidissant fortement avec le mélange glacechlorure de sodium. Pendant l'addition, la température est maintenue entre-20 C et + 3 C. Le temps requis pour l'addition goutte à goutte est d'environ 20 minutes.
On laisse reposer une nuit le liquide réactionnel tout en le refroidissant avec de la glace puis on le verse dans 300ml d'eau froide pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche pour obtenir 19 g de cristaux bruts d'acétaldéhyde Nl- (2', 4- hexadiénoyl)-Ni- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 139 -141 C.
Exemple 21
On opère comme dans 1'exemple 20 pour obtenir, à partir d'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone, de racétaldéhyde Nt-capriloyl-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone de point de fusion 700-720 C, avec un rendement de 62%.
Exemple 22
On dissout 12g d'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone dans 50ml d'éther anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle à 0 C en environ 1 heure. On laisse la solution refroidir toute une nuit et on sépare par filtration le précipité résul- tant. On concentre le filtrat sous pression réduite et on verse de l'éther de pétrole dans le liquide concentré pour former un précipité. On filtre le précipité et on le sèche pour obtenir 17 g de cristaux bruts d'acétaldéhyde Nt- (chloracétyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 680-730 C.
Exemple 23
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-chlorophénylhydrazone pour obtenir de l'acétaldéhyde Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nt- (p-chloro- phényl)-hydrazone de point de fusion 1250 C.
Exemple 24
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement de l'acétaldéhyde Nl- (n- décanoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl,)-hydrazone de point de fusion 74 -76 C.
Exemple 25
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de la benzaldéhyde-m-tolylhydrazone pour obtenir de la benzaldéhyde N'-chloracétyl-Nt-(m-tolyl)-hydrazone.
Exemple 26
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 70% de t'acétaldéhyde Nl-(2', 4'-hexadiénoyl)-N'- (p-tolyl)-hydrazone de point de fusion 110o- 112"C.
Exemple 27
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de t'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 93 O/o de l'acétaldéhyde Nl-, p- diméthylacryloyl-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 110 -116 C.
Exet ? iple 28
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 50 ouzo de l'acétaldéhyde de Nl-cro- tonoyl-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 1060-1080 C.
Exemple 29
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement de l'acétaldéhyde Nl-acétyl-Nl-(p- tolyl)-hydrazone de point de fusion 63 -64 C.
Exemple 30
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthylthiophénylhydrazone pour obtenir de racétaldéhyde Nl-acétyl-Nt-(p-méthylthiophényl)- hydrazone de point de fusion 71 -74 C.
Exemple 31
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement d'environ 55% de l'acétaldéhyde Nl (4'-méthylpentanoyl)-Nt-(p méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 690-70o C.
Exemple 32
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 62 ouzo de racétaldéhyde N1-(4' chlorobutyloyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 800-820 C.
Exemple 33
On ajoute 94 g d'acétaldéhyde p-talylhydrazone à 60 g de pyridine et 1200 ml d'éther. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte 103 g de chlorure de caproyle en 40 minutes, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures pour obtenir le dépôt d'un précipité. On sépare le préci- pité par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à ce qu'il n'en reste qu'une petite quantité. On ajoute au résidu 100 ml d'éthanol et on introduit dans le liquide résultant de 1'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace, ce qui provoque la formation d'une grande quantité de cristaux.
On garde le liquide chargé de cristaux dans un réfrigérateur pendant une journée, puis on recueille les cristaux par filtration et on les lave à l'éther pour obtenir 72 g de chlorhydrate de N-(n-caproyl)-Nt-(p-tolyl)-hydrazine de point de fusion I33"-135"C (avec décomposition)
Exemple 34
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite de la benzaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nt-(p-tolyl)-hydrazine de point de fusion 177 C (avec décomposition).
Exemple 35
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite 24 g d'acétaldéhyde p-chlorophénylhydrazone pour obtenir 18g de chlorhydrate de N1- (3'-chloropropionyl)-N1 (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 213 - 2140 C (avec décomposition). Le rendement est de 48 /o.
Exemple 36
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite 100 g d'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir 67 g de chlorhydrate de N'-(3'-chloropropionyl)-N'-(p-tolyl)-hy- drazine de point de fusion 1990-205 C.
Exemple 37
On dissout dans 200 ml d'alcool 49 g d'acétaldéhyde de N'-(4'-chlorobutyloyl)-N'-(méthoxyphényl)-hydrazone.
EMI14.1
Dans la solution, on introduit de 1'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace. Ensuite, on élimine sous pression réduite l'excès d'acide chlorhydrique et il se dépose en même temps une grande quantité de cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche pour obtenir du chlorhydrate de N1-(4'chlorobutyloyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1590 C (avec décomposition), avec un rendement de 72 ^/0.
Exemple 38
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de la benzaldéhyde N1-(4'-chlorobutyloyl)-N1-(p-méthoxy phényl)-hydrazone pour obtenir de la Nl-(4'-chloro- butyloyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine.
Exemple 39
En opérant comme dans l'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde N1-(2',4',-hexadiénoyl)-N1-(p-méthoxy0 phényl)-hydrazone représentée par la formule suivante :
EMI14.2
pour obtenir quantitativement du chlorhydrate de Nl (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 156-160"C (avec décomposition).
Exemple 40
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl-(chloracéty1)-Nl-phénylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement du chlorhydrate de N1-(chloracétyl)-N1-phénylhydrazine de point de fusion 1440-1470 C (avec décomposition). On ajoute ce chlorhydrate à une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 O/o et l'on obtient ainsi quantitativement de la Nl- (chloracétyl)-Nl-phénylhydrazine libre. On fait recristalliser le composé ainsi obtenu dans de l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 125 -126 C.
Exemple 41
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl-acétyl-Nl-phénylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nl-phénylhydrazine de point de fusion 1820-183 C (avec décomposition).
Exemple 42
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nt-acétyl-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nl-(p- méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 165 -167 C (avec décomposition).
Exemple 43
En opérant comme dans l'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (chloracétyl)-N1- (p-méthoxyphény0- hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de N1-(Chloracé tyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1500-151 C (avec décomposition). En outre, on traite le chlorhydrate obtenu de la même façon que dans l'exemple 43 pour obtenir de la N'-(chloracétyl)-Nl-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine libre de point de fusion 1210-1220 C.
Exemple 44
En opérant comme dans l ? exemple 37, on traite 37, 5 g d'acétaldéhyde Nt- (4'-méthylpentanoyl)-N1- (p-méthoxy- phényl)-hydrazone pour obtenir 21,7 g de clorhydrate de N1-(4'-méthylpentanoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1590-1620C (avec décomposi
tion). avec un-rendement de 56 /o.
Exemple 45
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite 20g d'acétaldéhyde Nl- (n-hexanoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)hydrazone pour obtenir 27, 9 g de chlorhydrate de Nl- (n- hexanoyl)-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 154 -155 C (avec décomposition), avec un rendement de 100 O/o.
Exemple 46
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite 175 g d'acétaldéhyde Ni- (n-décanoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)- hydrazone pour obtenir 80 g de chlorhydrate de Nl- (n- décanoyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 137 -139 C (avec décomposition).
Exemple 47
On met en suspension dans 300ml d'éthanol 1i4g d'acétaldéhyde Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl-p-tolylhydra- zone. Dans cette suspension, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturation. Après avoir laissé reposer la suspension pendant plusieurs heures, on lui ajoute de l'éther jusqu'à ce qu'un précipité se produise et on laisse reposer une nuit le liquide réactionnel tout en le refroidissant pour obtenir le dépôt d'une grande quantité de cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les lave à l'éther pour obtenir 58 g de chlorhydrate de Nl-(2', 4'-hexadiénoyl)-Nl-p-tolylhydrazine de point de fusion 138 -141 C (avec décomposition).
Exemple 48
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite 13 g d'acétaldéhyde N1- (2', 4'-hexadiénoyl)-N'- (p-chlorophényl)-hydrazone pour obtenir 10 g de chlorhydrate de Nt- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 1630C (avec décomposition), avec un rendement de 74 O/o.
Exemple 49
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite 105 g d'acétaldéhyde Nl-(2'-n-buténoyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)- hydrazone pour obtenir 101 g de chlorhydrate de N1-(2' n-buténoyl)-NI-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1550-1590 C, avee un rendement de 92 /o.
Exemple SO
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (3'-chloropropionyl)-Nl- (p-chlorophé- nyl)-hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de N1-(3' chloropropionyl)-N'- (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 213 -2140C (avec décomposition).
Exemple 51
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (3'-chloropropionyl)-Nt-p-tolylhydra- zone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (3'-chloropro- pionyl)-Ni-p-tolylhydrazine de point de fusion 2000- 204 C.
Exemple 52
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde N1-(n-hexanoyl)-N1-phénylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (n-hexanoyl)-Ni-phényl- hydrazine de point de fusion 125 -130 C.
Exemple 53
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl-(n-hexanoyl)-Nt-p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (n-hexanoyl)-Nl-p-tolyl- hydrazine de point de fusion 1330-1350 C (avec décomposition).
Exemple 54
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de Facétaldéhyde Nl- (n-hexanoyl)-Nl-m-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nt-(n-hexanoyl)-N'-m-tolyl- hydrazine de point de fusion 125 -129 C.
Exemple 55
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de lfacétaldéhyde Nt-acétyl-Nt-p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Ni-acétyl-Ni-tolylhydrazine de point de fusion 177 C (avec décomposition).
Exemple 56
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nt-(n-hexanoyl)-Nt-(p-méthylthiophényl)- hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (nhexanoyl)-N'- (p-méthylthiophényl)-hydrazine de point de fusion 142 -145 C.
Exemple 57
On chauffe à 75o-77OC pendant 4 heures 10g de chlorhydrate de Nl- (n-octanoyl)-m-tolylhydrazine et 10 g d'acide lévulinique. Après avoir refroidi le mélange, on dissout la substance gélatineuse résultante dans 30ml d'acétone et on sépare par filtration les substances insolubles. On verse le filtrat dans 30 ml d'eau et on laisse reposer le liquide une nuit tout en le refroidissant.
Ensuite, on recueille par filtration les cristaux déposés et on les sèche pour obteriir 6, 8 g d'un mélange d'acide 1-(n-octanoyl)-2,4-diméthyl-3-indolylacétique et d'acide 1-(n-octanoyl)-2,6-diméthyl-3-indolyacétique.
Exemple 58
On ajoute 4, 7g de 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétate de t-butyle à 45 ml de benzène.
On ajoute encore au mélange de 1'acide p-toluène- sulfonique et on fait chauffer le mélange à reflux. Après ce chauffage, on lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 /o, on le lave ensuite plusieurs fois avec de 1'eau puis on le sèche. On chauffe ensuite le benzène par distillation sous pression réduite et on purifie le mélange réactionnel par recristallisation dans l'acétone pour obtenir de l'acide 1- (2', 4'-hexadienoyl)-2-methyl-5-mettioxy-3-indolylacéti- que de point de fusion 161 -162 C.
Analyse élémentaire :
C(%) H ("/o) N(%)
Calculé : 65, 64 5, 84 4, 25
trouvé : 65,53 5,62 4, 41
-Par le même procédé, on fait la synthèse des composés suivants :
Exemple 59
Acide 1-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti- que ; point de fusion 126 C.
Analyse élémentaire :
C ( /o) H (0/o) N ( /o)
Calculé : 70, 80 8, 32 3, 75
Trouvé : 70, 93 8, 41 3, 98
Exemple 60
Acide 1- (4'-chlorobutyloyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 1490-1500 C.
Analyse élémentaire :
C ( /o) H (0/o) N ( /o) Cl"/.)
Calculé : 59, 35 5, 60 4, 33 10, 95
Trouvé : 59, 00 5, 60 4, 22 10, 23
Exemple 61
Acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy 3-indolylacétique ; point de fusion 135 C.
Analyse élémentaire :
C (%) H (%) N (%)
Calculé : 68, 12 7, 30 4, 16
Trouvé : 68, 15 7, 45 4, 46
Exemple 62
On chauffe à 85 C dans 10 ml d'acide acétique tout en agitant et pendant 4 heures 3, 6 g de chlorhydrate de Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine et 2, 4 g d'acide acétonylmalonique. Lorsque le mélange est refroidi, on le verse dans de 1eau froide pour former un dépôt de cristaux.
On recueille les cristaux par filtration et on les sèche et l'on obtient ainsi 3, 0 g de cristaux bruts d'acides 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique. On fait recristalliser les cristaux dans un mélange acétone-eau pour obtenir des cristaux jaune clair de point de fusion 162-1630 C.
En utilisant le mode opératoire précédent, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 63
Acide l-hexanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 140 -141 C.
Exemple 64
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique ; point de fusion 1560-157 C.
Exemple 65
On ajoute 7, 5 g d'acétaldéhyde Nl-chloracétyl-Nl-(p- méthoxyphényl)-hydraozne à 50 g d'acide lévulinique et on introduit dans le mélange 1, 45 g d'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace.
On élève ensuite graduellement la température et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. Après avoir laissé reposer le mélange une nuit, on le verse dans une grande quantité d'eau et il se forme alors une substance résineuse. On fait recristalliser plusieurs fois cette substance résineuse dans de l'alcool et de l'acétone en présence de charbon actif pour obtenir de beaux cristaux d'acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique de point de fusion 156 -157 C.
En utilisant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu des composés suivants :
Exemple 66
Acide l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 1620-1640 C.
Exemple 67
Acide 1- (n-hexanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique ; point de fusion 1380-140 C.
Exemple 68
Un mélange de 3, 8 g de 1-acétyl-2-méthyl-3-hydroxy 5-méthoxy-2, 3-dihydro-3-indolyl-acétate de t-butyle, 500 ml de toluène et 3g d'acide p-toluènesulfonique, fut chauffé à 100 C pendant 3 heures tout en remuant. Après la fin de la réaction, le mélange de réaction fut lavé avec de l'eau trois fois, et ta couche de toluène fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre.
Ensuite, la solution de toluène fut concentrée et on la laissa reposer dans un réfrigérateur, ce qui donna des cristaux bruts d'acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. Une recristallisation à partir d'acétone et d'eau donna le produit pur, point de fusion 167 -1680 C.
Analyse élémentaire :
C (%) H P/o) N ( /e)
Calculé : 64, 36 5, 79 5, 36
Trouvé : 64, 76 6, 26 5, 13
Exemple 69
Suivant le procédé de 1'exemple 68, le composé suivant fut obtenu :
Acide p- [1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl]-propionique ; point de fusion 166 -167 C.
Exemple 70
Suivant le procédé de 1'exemple 68, le composé suivant fut obtenu :
Acide y- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolyl]-butyrique ; point de fusion 127 -129 C.
Exemple 71
On ajoute 2, 5 g de p-méthoxyphénylhydrazone de lévulinate de méthyle à 50 ml d'acide acétique glacial. On ajoute goutte à goutte à ce mélange 0, 9 g de chlorure d'acétyle et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. On verse ensuite le mélange sous agitation dans 50ml d'eau froide et il se forme alors une substance huileuse. On extrait à l'éther cette substance huileuse pour obtenir du l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétate de méthyle. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit coincide exactement avec celui d'un produit témoin préparé par acétylation de 2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolylacétate de méthyle.
Exemple 72
On opère comme dans 1'exemple 71, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle (0, 9 g) par de l'anhydride acé- tique (1, 2 g) et l'on obtient également du 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle.