Procédé de préparation d'un composé d'acide 3-indolyl aliphatique
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un composé d'acide 3-indolyl aliphatique repré- senté par la formule générale :
EMI1.1
dans laquelle Ri est un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un halogène ou un groupe alcényle renfermant jusqu'à 10 atomes de carbone, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle, R5 est un groupe alcoxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe tétrahydropyranyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe amino,
RG est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, m est 1, n est 0 ou 1 et p est 0 ou 1, carac térisé en ce qu'on fait réagir un dérivé acyle de phénylhydrazine de formule ci-contre
EMI1.2
dans laquelle Rt et R6 ont les significations susindiqués, ou un dérivé acyle de phénylhydrazone de formule
EMI1.3
dans laquelle Rt et R6 ont les significations susindiquées, et B est un reste de cétone ou d'aldéhyde, avec un composé d'acide aliphatique de formule
EMI1.4
dans laquelle R2, R3, R4, R5, m,
n et p ont les significations susindiquées.
La réaction suivant l'invention se déroule calmement même lorsqu'on n'emploie pas de solvant, mais, dans certains cas, l'emploi de solvants convenables est préfé- rable. Par exemple, lorsqu'on condense des acides aliphatiques libres, il est préférable d'employer des acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, lactique et butyrique, ou des solvants organiques non polaires tels que le cyclohexane, le n-hexane, le benzène et le toluène, ou des solvants organiques tels que le dioxane et le diméthylformamide, alors que si l'on condense des esters alkyliques d'acides aliphatiques, il est avantageux d'utiliser des alcools convenables en plus desdits solvants.
La réaction progresse à n'importe quelle température dans la gamme de 50 à environ 2000 C, mais il est particulièrement avantageux d'adopter comme gamme de températures 65-90 C. Un agent de condensation n'est pas toujours nécessaire, mais 1'emploi d'acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique donne en général des résultats favorables.
Les solvants réactionnels, les températures de réaction et les agents de condensation mentionnés ci-dessus sont indiqués à titre d'exemples et l'invention n'y est aucunement limitée.
La méthode suivant l'invention est extrêmement nouvelle ; non seulement la méthode de synthèse elle-même est entièrement inconnue, mais encore la plupart des substances de départ, c'est-à-dire les dérivés hydraziniques asymétriques et les sels de ces dérivés, sont des composés nouveaux. En effet, la synthèse de composés indoliques substitués sur l'azote par des groupes acyle est décrite par exemple dans Elderfield : Heterocyclic Compounds , Vol. 3 (1952), Chapitre 1, pages 1-247, et W. C. Sumpter et F. M. Miller : Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems) (1954), pages 1-69.
Cependant, la synthèse de composés N-acyl-indoliques par le procédé suivant la présente invention n'a jamais été ni rapportée ni décrite dans la littérature tant japonaise qu'étrangère de publication nouvelle. Par con séquent, le procédé suivant la présente invention est entièrement nouveau. Les groupes acyle 1-substitués des composés 1-acyl-indoliques sont si facilement hydrolyses par un acide ou un alcali qu'il a été jusqu'alors considéré impossible d'obtenir des dérivés 1-acyl-indoliques directement à partir des dérivés de phénylhydrazine Ni-acyles correspondants par la méthode d'indolisation de Fischer.
Suvorov et al. [Suvorov et al. : Doklady Acad. Nauk
S. S. S. R. 136, 840 (1961), Chem.-Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., U. S. S. R., 28, 1058 (1958)] ont récemment exposé ce problème comme suit :
EMI2.1
Us ont expliqué que l'indolisation de Fischer ne se produit pas sans désacylation d'un composé hydrazinique IV, parce que la libération d'une paire d'électrons p est nécessaire à la formation d'une nouvelle liaison C-C.
Les présents inventeurs cependant ont pu découvrir que la synthèse directe de composés 1-acyl-indoliques peut être obtenue à partir de phénylhydrazines Nul-acyles par le nouveau procédé suivant l'invention, qui peut être expliqué par l'enchaînement suivant de réactions :
EMI2.2
EMI3.1
Dans les formules précédentes les radicaux RI à Rs et m, n et p ont les significations indiquées ci-dessus.
On a effectué de façon classique la synthèse des
acides 1-acyl-indolyl aliphatiques en préparant d'abord
un ester d'acide indolyl aliphatique puis en acylant cet ester, et, si nécessaire, en hydrolysant 1'ester en acide libre. Ainsi donc, le procédé classique était très compli
que et son rendement était faible.
Le procédé suivant l'invention permet de faire la synthèse d'acides I-acyl-indoyl aliphatiques avec des rendements extrêmement élevés et il n'exige pas des opérations aussi compliquées que le procédé classique.
La présente méthode est extrêmement avantageuse non seulement pour une production à l'échelle laboratoire mais aussi pour une production à l'échelle industrielle.
Les dérivés d'acides indolyl aliphatiques obtenus par le procédé suivant l'invention ont des actions marquées comme anti-inflammatoires, analgésiques et antipyréti- ques et ce sont donc des composés extrêmement utiles.
Toutefois, il est bien entendu que la présente invention ne
concerne pas ces nouveaux composés dans la mesure où
ils sont utilisés en thérapeutique.
Des dérivés d'acides 3-indolyl aliphatiques, qui sont facilement obtenus par le procédé suivant l'invention, sont, par exemple, l'acide N-heptanoyl-2-méthyl-5-mé- thyl-3-indolylbutyrique, l'acide N- (4-chlorohexanoyl)-5- chloro-3-indolylpropionique et le 2-(N-chloroacétyl-5-mé- thoxy-3-indoly !)-propionate d'éthyie.
Lorsque le substituant dans le dérivé de phénylhydrazine représenté par la formule II est en position para, le dérivé indolique résultant représenté par la formule I est une substance unique alors que, lorsque ledit substituant est en position méta, généralement, deux isomères sont produits simultanément suivant la présente réaction. Par exemple, il est en général extrêmement difficile de séparer les deux isomères suivants :
EMI3.2
Toutefois, les deux isomères peuvent être séparés en effectuant avec soin des opérations de chromatographie sur colonne avec emploi d'un agent de remplissage convenable de la colonne et d'un révélateur convenable.
Suivant la présente invention, on peut obtenir facilement et avec des rendements élevés des composés tels que ceux énumérés ci-après :
Acide I-acétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique et
acide 1-acétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide 1-chloracétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-propionyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide 1-propionyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-n-butyroyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide l-n-butyroyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétique.
Acide I-n-pentanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacé
tique et acide 1-n-pentanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-in- dolylacétique.
Acide p- [1-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]
propionique et acide p- [l-chloracétyl-2-méthyl-4- méthoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide y- [I-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]
butyrique et acide y- [l-chloracétyl-2-méthyl-4-métho-
oxy-3-indolyl]-butyrique.
Acide a- [I-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolyl]-
propionique et acide a- [l-n-hexanoyl-2-méthyl-4-mé- thoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-chloro-3-indolylacétique
et acide 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-chloro-3-indolylacé-
tique.
I-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de mé
thyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl-
acétate de méthyle.
I-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de t
butyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétate de t-butyle.
1-n-hexanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de
benzyle et 1-n-hexanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-in-
dolylacétate de benzyle.
Acide I-n-hexanoyl-2-méthyl-5, 6-diméthoxy-3-indolyl-
acétique et acide l-n-hexanoyl-2-méthyl-4, 5-dimétho-
oxy-3-indolylacétique
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-6-méthoxy-3-in-
dolylacétique et acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl- 4-méthoxy-3-indolylacétique.
I-chloracétyl-6-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle et 1-
chloracétyl-4-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle.
Acide l-acétyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique et
acide 1-acétyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-n-heptanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide 1-n-heptanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-iso-butanoyl-2, 6-diméthyl-3-indolylacétique et
acide 1-iso-butanoyl-2, 4-diméthyl-3-indolylacétique.
Acide l-n-octanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique
et acide l-n-octanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indolyl
acétique.
Acide 1-n-décanoyl-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacéti-
que et acide l-n-décanoyl-2-méthyl-4-méthoxy-3-indo lylacétique.
Dans le procédé suivant rinvention, lorsqu'on fait réagir un composé d'acide aliphatique de formule III dans laquelle R4 est un groupe carboxy avec un dérivé hydrazinique ou un sel d'un tel dérivé de formule II, le composé d'acide 3-indolylaliphatique I résultant est décarbonaté dans certains cas, si bien que R4 devient H dans la formule de ce composé comme indiqué ci-après.
EMI4.1
La température de réaction adoptée dans ce cas est de 60 à 2000 C, de préférence de 80 à 1400 C. Comme solvants, on utilise des acides organiques tels que les acides acétique, propionique et lactique, des solvants organiques inertes tels que le benzène et le toluène, ou divers autres solvants organiques tels que l'acétonitrile et le butanol. Comme agents de condensation, on emploie des acides inorganiques tels que 1'acide chlorhydrique et 1'acide sulfurique, des halogénures métalliques tels que le chlorure de zinc ou les fluorures de bore.
La méthode ci-dessus suivant l'invention n'implique aucun moyen ni aucun mode opératoire complexes et son rendement est extrêmement élevé en comparaison du rendement du procédé classique. La méthode ci-dessus est par conséquent extrêmement avantageuse non seulement pour une production à l'échelle laboratoire mais aussi pour une production à l'échelle industrielle. Un exemple de cette méthode est le suivant :
EMI5.1
EMI5.2
On peut obtenir par cette méthode les composés suivants :
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique.
Acide a- [1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in-
dolyl]-propionique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénol)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-indolylacéti-
que et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 6-diméthyl-3-in- dolylacétique.
Acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-acétyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétique
Acide a- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyt-5-méthoxy-3-in- dolyl]-propionique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-chloro-3-indolyl
acétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-4-méthoxy-3-indo-
lylacétique et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-6- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-} ndolylacéti-
que et acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2, 6-diméthyl-3-in- dolylacétique.
Acide 1-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-hexanol-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-octanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique.
Par ailleurs, les dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatique représentés par la formule I peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé de Ni-acyl-phénylhydrazone représenté par la formule générale :
EMI5.3
dans laquelle Ri et Ru ont les significations susmdiquëes et B est un reste de cétone ou d'aldéhyde, avec un composé cétonique représenté par la formule III.
Comme solvants, on utilise des acides organiques tels que les acides formique, propionique, lactique et butyrique, des solvants organiques non polaires tels que le cyclohexane, le n-hexane, le benzène et le toluène, ou des alcools. La réaction se produit à une température comprise dans la gamme de 50 à 200 C, mais une température comprise entre 65 et 95oC est préférable. Les agents de condensation employés sont des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, des halogénures métalliques tels que le chlorure de zinc et le chlorure de cuivre, des poudres de métaux lourds, les fluorures de bore ou les acides polyphosphoriques.
On fait de la manière suivante la synthèse du dérivé de NI-acyl-phénylhydrazone, qui est rune des matières premières employées dans la réaction précédente :
EMI6.1
EMI6.2
On fait donc réagir un dérivé de phénylhydrazine
VIII. dans un solvant convenable, par exemple 1'alcool, avec une cétone ou un aldéhyde pour obtenir un composé 3e phenylhydrazone VII correspondant, que ron acyle ensuite avec RICOCI dans de la pyridine zomme solvant, ce qui permet
d'obtenir le dérivéade Nt-acyl-
phénylhydroazone représenté par
la formule VI.
Comme groupe B, il est préférable de choisir un groupe qui lui-même n'intervient pas ou n'intervient pratiquement pas dans la réaction de fermeture du cycle.
Comme exemples d'un tel groupe convenable, on peut citer : CH3CH =, C2HCH =.
EMI6.3
La liaison N = B dans l'hydrazone VII est extrêmement instable en milieu acide et l'on considère que, dans un solvant et en présence d'un acide, les équations de réaction sont les suivantes :
EMI6.4
EMI6.5
Par cette méthode, on peut faire la synthèse des composés suivants :
Acide 1-acetyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétique.
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-acétyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétique.
Acide 1-propionyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique.
1-i-butyroyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
de méthyle. i-n-pentanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
acétate d'éthyle.
I-n-hexanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate
de t-butyle.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide γ-[1-(4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-
3-indolyl]-butyrique.
Acide p- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl]-propionique.
Acide a- [l- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-métho- oxy-3-indolyl]-propionique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-chloro- 3-indolylacétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-4-méthoxy-
3-indolylacétique et acide 1- (4'-chlorobuty- royl)-2-méthyl-6-méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(4'-chlorobutyroyl)-2, 4-diméthyl-3-indolyl-
acétique et acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2, 6 diméthyl-3-indolylacétique.
Acide 1-n-hexanol-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide l-n-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-octanoyl-2-méthyl-5-methoxy-3- indoylacétique.
Acide 1-decanoyl-2-méthyl-3-indolylacétique.
Les dérivés de Nl-acyl-phénylhydrazone VI et les dérivés de Nl-acyl-phénylhydrazine II et leurs sels indiqués ci-après, qui sont les substances de départ employées dans la présente réaction, sont aussi des composés nouveaux, à savoir les dérivés hydrazoniques représentés par la formule générale :
EMI7.1
dasn laquelle Rt, Ra et B ont les significations susindiquées, et les dérivés hydraziniques et leurs sels, représentés dans la formule générale :
EMI7.2
dans laquelle Ri et R6 ont les significations susindiquées.
Ces composés sont préparés de la manière suivante :
On fait réagir dans des conditions convenables des dérivés hydrazoniques représentés par la formule générale
EMI7.3
dans laquelle R6 et B ont les significations susindiquées, avec des composés représentés par la formule générale
EMI7.4
dans laquelle RI a les significations susindiquées et Y est un atome d'halogène ou un reste d'ester, pour obtenir les nouveaux dérivés de phénylhydrazone représentés par la formule VI ou les nouveaux dérivés de phénylhydrazine représentés par la formule II.
La réaction ci-dessus progresse de la façon suivante : VII + IX + VI + II et, pour obtenir les composés de formule VI ou II, les dérivés hydrazoniques représentes par la formule VII doivent être utilisés comme substances de départ. Lorsque N2 est acyle sans avoir été protégé par des cétones ou des aldéhydes convenables, on obtient également des composes hydraziniques symétriques non désirés. Dans le cas considéré ci-dessus, la réaction progresse suivant l'équation de réaction
EMI7.5
EMI7.6
dans laquelle Rt, R6 et Y ont les significations susindiquées.
Les cétones ou les aldéhydes à utiliser pour protéger
N2 ne sont pas particulièrement limités et on peut employer n'importe lequel d'entre eux. En pratique, toutefois, il est souhaitable d'utiliser ceux d'entre eux qui n'entraînent pas de réactions secondaires, qui sont peu coûteux et qui sont donc pratiques pour l'usage à l'échelle industrielle. On peut citer comme convenables, par exemple, l'acétaldéhyde, le chloral et le benzal déhyde.
En opérant suivant la méthode ci-dessus on peut obtenir les dérivés d'hydrazone suivants :
Acétaldéhyde-N1-(3-chloropropionyl)-N1-(p méthoxyphényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(4-chlorobutyloyl)-Nl-(p-
méthoxyphényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(2-méthyl-3-chloropropionyl)-Nt-
(p-méthoxyphényl)-hydrazone
Acétaldéhyde-N1-(3-chloropropionyl)-Nt-(p-
toloyl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(3-penténoyl)-Nt-(p-méthoxy-
phényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(m-méthoxy-
phényl)-hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(m-totyl)-
hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(chloracétyl)-Nt-(p-méthoxy-
phényl)-hydrazone Benzaldéhyde-Ns-(chloracétyl)-Nt-phényl-
hydrazone.
Acétaldéhyde-Nt-(2A-hexadiénoyl)-Nt-(p-
méthoxyphényl)-hydrazone.
Benzaldéhyde-NI-acétyl-Nl-phénylhydrazone.
Acétaldéhyde-Ni-acétyl-Ni-phénylhydrazone.
Lorsqu'on fait réagir les dérivés hydrazoniques représentés par la formule VU avec les composés représentés par la formule IX. dans certains cas les liaisons -N = C- ont été affaiblies au moyen de B et l'on obtient, en général, les dérivés hydrazoniques représentés par la formule VI, par exemple dans le cas des composés hydrazoniques de l'acétaldéhyde, du lévulinate de méthyle, etc., ou bien la réaction a été effectuée dans des conditions relativement sévères et les liaisons hydrazoniques sont facilement rompues après l'acylation pour donner directement les dérivés hydraziniques de formule
II à la place des dérivés hydrazoniques de formule VI.
Par exemple, la N1-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthoxyphé- nyl)-hydrazine et la Ni- (chloracétyl)-phénylhydrazine sont obtenues directement à partir des hydrazines correspondantes.
Comme agents d'acylation, les halogénures d'acyle sont les plus convenables. Cependant, la réaction se déroule aussi bien si ron emploie, par exemple, des anhydrides d'acides pour obtenir dans certains cas les produits désirés.
Généralement, les nouveaux dérivés hydraziniques représentés par la formule II et leurs sels sont obtenus avec des rendements élevés par la décomposition en milieu acide des dérivés hydrazoniques représentés par la formule VI.
Comme dérivés de phénylhydrazone représentés par la formule VI, on utilise diverses cétones et divers aldéhydes tels que, par exemple, la diéthylcétone, la phenyléthylcétone, réthylbutylcétone, la méthoxyacétone, le benzaldéhyde, l'acétaldéhyde, le chloral, le lévulinate de méthyle et le y-méthoxybutylaldéhyde. Dans le cas cidessus, il est souhaitable d'employer un composé qui peut être facilement décomposé lorsque la réaction est achevée et qui ne provoque aucune réaction secondaire abaissant le rendement, ce composé devant en outre être facile à obtenir. Compte tenu de ces considérations, on peut dire que l'acétaldéhyde est le composé le plus convenable.
Comme solvants à utiliser pour décomposer ces hydrazones, les alcools sont préférés. Cependant, lorsque plus d'un équivalent d'alcool est utilisé en combinaison, il est aussi possible d'employer un solvant inerte ordinaire tel que, par exemple, l'éther, le benzène ou le toluène.
Pour la décomposition, on emploie en général un acide inorganique, mais un acide organique peut aussi être employé dans certains cas. Toutefois, l'emploi d'un acide organique n'est pas avantageux dans la plupart des cas, non seulement parce que le rendement de la réaction est alors bas mais encore parce que des réactions secondaires sont susceptibles de se produire. Les acides inorganiques préférés sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Dans ce cas, les rendements sont meilleurs si l'on opère en milieu sec plutôt qu'en milieu humide.
La réaction est rapidement achevée même à basse température et son rendement est extrêmement élevé. De plus, les dérivés hydraziniques désirés sont obtenus sous forme de sels et l'on peut donc facilement les obtenir à l'état de cristaux soit en concentrant les solvants soit en refroidissant les liquides réactionnels. En outre. lorsque ces sels sont aioutés à une solution d'un alcali, même des dérivés hydraziniques {libres peuvent être obtenus quantitativement.
Dans le procédé décrit ci-dessus, on peut obtenir. par exemple, les composés suivants :
N1-(3-chloropropionyl)-N1-(p-méthoxydiphényl)
hydrazine ; Nt-(4-chlorobutyloyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-
hydrazine.
Nl- (2 méthvl-3-chloropropionyl3-Nt-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine,
Nt-(3-chloropropionyl)-Nt-(p-tolyl)-hydrazine,
Nt-(3-penténoyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydrazine,
Nl- (chloracétyl)-Nl- (m-méthoxyphényl)-
hydrazine,
Ni- (chloracétyl)-NI- (m-tolyl)-hydrazine,
Nl- (chloracétyl)-Ni- (p-méthoxyphényl)-
hydrazine,
Ni- (chloracétyl)-Ni-phénylhydrazine,
Ni- (chloracétyl)-Ni- (p-chlorophényl)-
hydrazine, Nt-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthoxyphényl)-
hydrazine, NI-(2, 4-hexadiénoyl)-Nt-(p-méthylthio-
phényl)-hydrazine,
Nl-acétyl-N1-phénylhydrazine, et Nt-acétyl-Nt-(m-chlorophényl)-hydrazine,
et les chlorhydrates,
sulfates et phosphates
de ces hydrazines.
Ces composés-ont des actions stimulante, tranquilli- sante, bactéricide et on un effet stabilisant sur les tumeurs et ils sont par suite extrêmement utiles. De plus, ils sont aussi importants comme produits intermédiaires pour la fabrication de divers médicaments tels que, par exemple, des remèdes anti-inflammatoires, des analgési- ques, des anti-pyrétiques, des tranquillisants et des remè- des contre l'athérosclérose.
Tous ces esters d'acides 1-acyl-3-indolyl aliphatiques sont des composés nouveaux qui ont des actions antiphlogistique, analgésique et antipyrétique. En outre, certains de ces esters tels que, par exemple, l'ester de tbutyle, 1'ester de benzyle et 1'ester de tétrahydropyranyle peuvent être hydrolyses par un traitement convenable pour donner les acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques correspondants. Les acides libres ont une activité pharmacologique supérieure à celle des acides estérifiés.
Les composés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques peuvent aussi être préparés par le procédé suivant :
Les composés représentés par la formule générale :
EMI9.1
dans laquelle R1, R2, R3, R6, m et n ont les significations ci-dessus et R7 est un groupe alcoxy, amino ou benzyle, sont décomposés pour fournir à l'échelle industrielle de nouveaux dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl aliphatiques représentés par la formule générale :
EMI9.2
dans laquelle Rt, R2, R3, R6, m et n ont les significations susindiquées.
Par exemple, un ester benzylique d'un dérivé d'acide 3-indolyl aliphatique est hydrogéné en présence d'un métal convenable comme catalyseur, par exemple du palladium, l'ester étant ainsi décomposé et fournissant un dérivé d'acide 3-indolyl aliphatique libre. La réaction est, par exemple, la suivante :
EMI9.3
De plus, lorsqu'un ester de butyle tertiaire dudit acide est traité en présence d'un acide aryl-sulfonique, par exemple 1'acide p-toluène sulfonique, il est hydrolyse pour donner le produit désiré. Il y a certains cas où l'on obtient parfois le produit désiré simplement en chauffant et en faisant fondre 1'ester de butyle tertiaire.
La réaction est, par exemple, la suivante :
EMI10.1
De plus, lorsqu'on traite une amide d'acide 3-indolyl aliphatique dans un solvant inerte en présence d'une quantité convenable d'acide nitreux, on obtient parfois 17acide 3-indolyl aliphatique libre désiré.
Suivant le procédé ci-dessus, on peut obtenir les composés suivants :
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-4-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-6-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide γ-[1-(2',4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl]-butyrique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthyl- thio-3-indolylacétique.
Acide a- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-S- méthoxy-3-indolyl]-propionique.
Acide l- (n-butyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-isobutyroyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-5-méthoxy-3- indolylacétique.
Acide 1-(3', 3'-diéthylacryloyl)-2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 5-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide l-chloracetyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolylacétique.
Acide 1-(5-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5 méthylthio-3-indolylacétique.
Acide α-[1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indoyl]-propionique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-4-
méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-6- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 4-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide 1- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2, 6-diméthyl- 3-indolylacétique.
Acide l- (n-heptanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy 3-indolylacétique.
Acide 1-(2'-éthylhexanoyl)-2-méthyl-S- méthoxy-3-indolylacétique.
Acide l-chloracétyl-2-méthyl-4-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide l-chloracétyl-2-méthyl-6-méthoxy-
3-indolylacétique.
Acide l-(n-caproyl)-2-méthyl-5-niéthoxy- 3-indoylacétique.
Acide 1-(3'-chloropropionyl)-2-méthyl-5-métho oxy-3-indolylacétique.
Acide 1-(2'-chloropropionyl)-2-méthyl-5 méthoxy-3-indolylacétique.
Acide 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide l-(n-hexanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Acide 1-méthacryloyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
Les nouveaux dérivés d'acides l-acyl-3-indolyl alipha
tiques obtenus suivant l'invention sont des composés
utiles qui ont des actions anti-inflammatoire, analgésique
et anti-pyrétique remarquables et qui sont également effi
caces contre l'artériosclérose et l'hypercholestérolémie.
Ainsi, l'acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-métho-
oxy-3-indolylacétique est un composé nouveau qui n'a
jamais encore été mentionné dans la littérature. D'après
les tests pharmacologiques, ce composé a une toxicité
extrêmement faible, bien qu'il ait une activité pharmaco
logique excellente, et par conséquent son rapport théra
peutique est extrêmement élevé, comme on le verra dans
le tableau suivant :
Effets
DE50* (mg/kg) DL.-O** (mg/kg) Rapport thérapeutique,
Médicament chez le rat, per os chez le rat, per 0s DLÏO/DE50
Indométacine 7, 5 15 2, 0
Phénylbutazone 320 600 1, 9
environ environ
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-mé-
thoxy-3-indolylacétique.. 75 > 1000 > 13, 3
*Dose inhibant dans 50 /o des cas l'oedème de la patte arrière du rat provoqué par la carraghénine. ¯ Dose efficace 50.
**Dose entraînant la mort dans 50 solo des cas. ¯ Dose léthale 50.
Parmi les médicaments anti-inflammatoires non stéroidaux qui ont été mis au point, l'indométacine a la plus forte activité mais corrélativement sa toxicité est très élevée. Les présents inventeurs ont observé que même lorsque 10 mg/kg de ce remède sont administrés par voie orale, un saignement occulte se manifeste chez le rat. En outre, toutes les drogues anti-inflammatoires classiques ont tendance à provoquer un saignement des organes digestifs et plusieurs cas ont été rapportés où des perforations de l'estomac et des intestins ont entraîné la mort.
Par ailleurs, la phénylbutazone, qui est actuellement très largement utilisée comme médicament antiphlogistique, a une faible activité bien qu'elle ait une toxicité aiguë élevée et elle a par conséquent un rapport thérapeutique extrêmement petit.
Contrairement à ces médicaments antérieurement connus, 1'acide 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique a une toxicité extrêmement faible et même lorsqu'on administre par voie orale 1000 mg/kg de cet acide à des rats ou des souris, ces derniers ne montrent pratiquement pas de symptômes d'intoxication et aucun saignement occulte n'est révélé par leurs excréments. Cependant, l'activité de cet acide est supérieure à celle de la phénylbutazone ou de l'oxyphénylbutazone.
En conséquence, le rapport thérapeutique de 1'acide considéré est très supérieur à celui de n'importe quel autre médicament. Ainsi donc, cet acide est un composé présentant un très grand intérêt pratique.
A côté de cet acide, d'autres acides ont des effets pharmacologiques pratiquement similaires ; ce sont les composés suivants :
acide 1-(3', 3'-diéthylacryloyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétique,
acide l- (5'-chloro-3'-penténoyl)-2-méthyl-5 méthoxy-3 indolylacétique,
acide I-heptanoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique,
acide 1-t-pentanoyl-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique,
acide y- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-
méthoxy-3-indolyl]-butyrique, et
acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique.
La plupart de ces composés ont des actions analgési- ques et antipyrétique plus fortes que l'aminopyrine et que l'aspirine. En outre, ces composés ont un effet préventif sur l'athérosclérose expérimentale et ils abaissent de façon importante le taux de cholestérol du sang.
Les procédé de préparation suivant l'invention sont décrits plus en détail dans les exemples suivants, qui sont donnés à titre purement indicatif et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention.
Exemple 1
2, 8 g de chlorhydrate de Nt-chloracétyl-Nt-(p-métho- oxyphényl)-hydrazine et 9, 3 g d'acide lévulinique sont chauffés sous agitation à 75oC pendant 1 heure et 45 minutes. Après refroidissement du liquide réactionnel, on verse dans celui-ci de 1'eau froide, on recueille par filtration le précipité qui s'est déposé et on le sèche pour obtenir 2, 2g de cristaux bruts d'acide 1-chloracétyl-2- méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. On fait recristalliser les cristaux bruts dans l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 155 -156 C.
En opérant comme dans 1'exemple 1, on chauffe sous agitation à 75o-80O C pendant 1, 5-2, 5 heures le chlorhy- drate du dérivé hydrazinique correspondant et un dérivé d'acide aliphatique pour obtenir avec des rendements élevés les composés indiqués ci-dessous.
Exemple 2
Acide l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylactique ; point de fusion 1630-164, 50 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 3
Acide 1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 157 -160 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 4
On ajoute 4, 8 g de chlorhydrate de Nl-acétyl-Ni- (p- méthoxyphényl)-hydrazine et 2, 5 g d'acide lévulinique à 20 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange sous agitation à 760 C pendant 2 heures. Au liquide réactionnel on ajoute environ 60 ml d'eau. On filtre le précipité qui s'est déposé et on le sèche pour obtenir 4, 2 g d'acide 1 acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacetique. On recris tallise ce produit dans l'acétone pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 1630-164, 5 C.
Même lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en utilisant comme solvant, à la place de l'acide acétique,
I'acide formique, 1'acide propionique, 1'acide lactique, 1'acide butyrique, le cyclohexane, le n-hexane ou le dioxane, on obtient les produits désirés avec des rendements élevés.
Exemple 5
On répète le mode opératoire de 1'exemple 4 en utilisant le méthanol comme solvant pour obtenir le 1-acétyl2, 5-diméthyl-3-indolylacétate de méthyle sous forme d'une substance huileuse jaune clair.
Exemple 6
On ajoute 2, 7 g de Nl-chloracétyI-Nl-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine et 1, 6 g d'acide lévulinique à 30 ml d'acide acétique glacial. A ce mélange on ajoute encore environ 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange résultant sous agitation à 75 C pendant 2heures. Lorsque la réaction est achevée, on filtre et on sèche le précipité qui s'est déposé, pour obtenir 2, 3 g d'acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique. On fait recristalliser cet acide pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 155 -157 C.
Exenzple 7
On ajoute 20g de chlorhydrate de Nl-crotonoyl-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine à 40g d'acide lévulinique et on chauffe le mélange sous agitation à 780 C pendant 2, 5 heures. Lorsque la réaction est achevée, on verse le liquide réactionnel dans 200ml d'eau froide, on filtre la substance solide résultant et on l'extrait à l'éther, puis on distille l'éther et ron obtient ainsi des cristaux bruts d'acide 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti- que. On fait recristalliser ces cristaux bruts dans un solvant mixte d'éther et d'alcool 85 : 15 pour obtenir 7, 5 g d'un produit pur de point de fusion 1300-1310C, avec un rendement de 44"/e.
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 7, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 8
Acide 1-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 126 C (solvant de recristallisation : l'acétone).
Exemple 9 1-crotonoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate d'éthyle, substance huileuse.
Exemple 10
l-caproyl-2, 5-diméthyl-3-indolylacétate d'éthyle, substance huileuse.
Exemple 11
On ajoute 20 g de chlorhydrate de Nt-caproyI-Nt-(p- méthoxyphényl)-hydrazine à 40 g d'acide lévulinique et on chauffe le mélange sous agitation à 75 C pendant 2 heures. On verse ensuite le liquide réactionnel dans 100ml d'eau froide, on filtre le précipité résultant et on le sèche pour obtenir 13, 0 g de cristaux bruts d'acide 1-caproyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. On fait t recristalliser les cristaux bruts dans le mélange acétoneeau pour obtenir 8, 7g d'un produit pur de point de fusion 140-1410C, avec un rendement de 37e/o.
Exemple 12
On ajoute 17 g de chlorhydrate de Nl- (2', 4'-hexa diénoyl)-Nl- (p-méthoxy-phényl)-hydrazine et 10 g d'acide b-acétylvalérique à 35 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange sous agitation à 70O-80OC pendant 2 heures.
Ensuite, on verse le liquide réactionnel dans 150 ml d'eau froide et on filtre et sèche le précipité résultant pour obtenir 10 g de cristaux bruts d'acide y-[l-(2', 4'-hexadié- noyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl]-butyrique. On fait recristalliser les cristaux bruts dans le mélange acétoneeau pour obtenir 4, 6g d'un produit pur de point de fusion 127 -129 C.
En opérant comme dans 1'exemple 12, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 13
Acide p- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl]-propionique ; point de fusion 166-167 C (solvant de recristallisation : acétone-eau).
Exemple 14
Acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 135O C (solvant de recristallisation : acétone-eau).
Exemple IS
Acide 1- (4'-chlorobutyroyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-in- dolylacétique ; point de fusion 1490-1500C (solvant de recristallisation : acétone).
Exemple 16
On chauffe et on agite dans 30 ml de dioxane 10 g de chlorhydrate de Nl- (n-décanoyI)-Ni- (p-méthoxyphényl)- hydrazine et 9 g de lévulinate de benzyle et on sépare par filtration les cristaux résultants. On concentre le filtrat sous pression réduite, on lave à 1'eau froide le produit concentré et l'on obtient ainsi une substance huileuse. On traite cette substance huileuse par le mélange acétone-eau pour obtenir du l-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indo lylacétate de benzyle de point de fusion 830-850 C. En opérant comme dans rexemple 16, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 17
1-décanoyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de benzyle, substance huileuse.
Exemple 18
l-décanoyl-5-chloro-3-indolylacétate de benzyle, substance huileuse.
Exemple 19
On dissout 20g d'acétaldéhyde-phénylhydrazone et 15, 4 g de pyridine dans 100 ml d'éther anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle en environ 40 minutes à 0 -5 C, tout en refroidissant avec de la glace. Ensuite, on agite la solution pendant 4 heures, tout en continuant de refroidir avec de la glace ; un précipité se dépose. On filtre le précipité et on le lave avec 50ml d'éther froid. On rassemble le filtrat et les liqueurs de lavage et on concentre le liquide résultant jusqu'à environ 1/3 de sa quantité initiale. On ajoute à ce liquide 60 ml d'éthanol anhydre et on y introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace.
On laisse reposer le liquide tout en le refroidissant ; des cristaux se déposent que l'on recueille par filtration, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche pour obtenir 9, 9 g de chlorhydrate de Nl- (chloracétyl)- phénylhydrazine de point de fusion 144 -147 C (avec décomposition). On verse ce chlorhydrate dans une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 /o pour obtenir pratiquement quantitativement de la Nl- (chloracétyl)- phénylhydrazine libre, que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 1250-1260 C.
Exemple 20
On dissout 21 g d'acétaldéhyde méthoxyphénylhydrazone dans 60 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte dans cette solution 21 g de chlorure de 2, 4-hexadiénoyle tout en refroidissant fortement avec le mélange glacechlorure de sodium. Pendant l'addition, la température est maintenue entre-20 C et + 3 C. Le temps requis pour l'addition goutte à goutte est d'environ 20 minutes.
On laisse reposer une nuit le liquide réactionnel tout en le refroidissant avec de la glace puis on le verse dans 300ml d'eau froide pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche pour obtenir 19 g de cristaux bruts d'acétaldéhyde Nl- (2', 4- hexadiénoyl)-Ni- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 139 -141 C.
Exemple 21
On opère comme dans 1'exemple 20 pour obtenir, à partir d'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone, de racétaldéhyde Nt-capriloyl-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone de point de fusion 700-720 C, avec un rendement de 62%.
Exemple 22
On dissout 12g d'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone dans 50ml d'éther anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle à 0 C en environ 1 heure. On laisse la solution refroidir toute une nuit et on sépare par filtration le précipité résul- tant. On concentre le filtrat sous pression réduite et on verse de l'éther de pétrole dans le liquide concentré pour former un précipité. On filtre le précipité et on le sèche pour obtenir 17 g de cristaux bruts d'acétaldéhyde Nt- (chloracétyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 680-730 C.
Exemple 23
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-chlorophénylhydrazone pour obtenir de l'acétaldéhyde Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nt- (p-chloro- phényl)-hydrazone de point de fusion 1250 C.
Exemple 24
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement de l'acétaldéhyde Nl- (n- décanoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl,)-hydrazone de point de fusion 74 -76 C.
Exemple 25
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de la benzaldéhyde-m-tolylhydrazone pour obtenir de la benzaldéhyde N'-chloracétyl-Nt-(m-tolyl)-hydrazone.
Exemple 26
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 70% de t'acétaldéhyde Nl-(2', 4'-hexadiénoyl)-N'- (p-tolyl)-hydrazone de point de fusion 110o- 112"C.
Exemple 27
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de t'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 93 O/o de l'acétaldéhyde Nl-, p- diméthylacryloyl-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 110 -116 C.
Exet ? iple 28
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 50 ouzo de l'acétaldéhyde de Nl-cro- tonoyl-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 1060-1080 C.
Exemple 29
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement de l'acétaldéhyde Nl-acétyl-Nl-(p- tolyl)-hydrazone de point de fusion 63 -64 C.
Exemple 30
En opérant comme dans 1'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthylthiophénylhydrazone pour obtenir de racétaldéhyde Nl-acétyl-Nt-(p-méthylthiophényl)- hydrazone de point de fusion 71 -74 C.
Exemple 31
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement d'environ 55% de l'acétaldéhyde Nl (4'-méthylpentanoyl)-Nt-(p méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 690-70o C.
Exemple 32
En opérant comme dans l'exemple 20, on traite de l'acétaldéhyde p-méthoxyphénylhydrazone pour obtenir avec un rendement de 62 ouzo de racétaldéhyde N1-(4' chlorobutyloyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazone de point de fusion 800-820 C.
Exemple 33
On ajoute 94 g d'acétaldéhyde p-talylhydrazone à 60 g de pyridine et 1200 ml d'éther. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte 103 g de chlorure de caproyle en 40 minutes, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures pour obtenir le dépôt d'un précipité. On sépare le préci- pité par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à ce qu'il n'en reste qu'une petite quantité. On ajoute au résidu 100 ml d'éthanol et on introduit dans le liquide résultant de 1'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace, ce qui provoque la formation d'une grande quantité de cristaux.
On garde le liquide chargé de cristaux dans un réfrigérateur pendant une journée, puis on recueille les cristaux par filtration et on les lave à l'éther pour obtenir 72 g de chlorhydrate de N-(n-caproyl)-Nt-(p-tolyl)-hydrazine de point de fusion I33"-135"C (avec décomposition)
Exemple 34
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite de la benzaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nt-(p-tolyl)-hydrazine de point de fusion 177 C (avec décomposition).
Exemple 35
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite 24 g d'acétaldéhyde p-chlorophénylhydrazone pour obtenir 18g de chlorhydrate de N1- (3'-chloropropionyl)-N1 (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 213 - 2140 C (avec décomposition). Le rendement est de 48 /o.
Exemple 36
En opérant comme dans 1'exemple 33, on traite 100 g d'acétaldéhyde p-tolylhydrazone pour obtenir 67 g de chlorhydrate de N'-(3'-chloropropionyl)-N'-(p-tolyl)-hy- drazine de point de fusion 1990-205 C.
Exemple 37
On dissout dans 200 ml d'alcool 49 g d'acétaldéhyde de N'-(4'-chlorobutyloyl)-N'-(méthoxyphényl)-hydrazone.
EMI14.1
Dans la solution, on introduit de 1'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace. Ensuite, on élimine sous pression réduite l'excès d'acide chlorhydrique et il se dépose en même temps une grande quantité de cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les sèche pour obtenir du chlorhydrate de N1-(4'chlorobutyloyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1590 C (avec décomposition), avec un rendement de 72 ^/0.
Exemple 38
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de la benzaldéhyde N1-(4'-chlorobutyloyl)-N1-(p-méthoxy phényl)-hydrazone pour obtenir de la Nl-(4'-chloro- butyloyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine.
Exemple 39
En opérant comme dans l'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde N1-(2',4',-hexadiénoyl)-N1-(p-méthoxy0 phényl)-hydrazone représentée par la formule suivante :
EMI14.2
pour obtenir quantitativement du chlorhydrate de Nl (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 156-160"C (avec décomposition).
Exemple 40
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl-(chloracéty1)-Nl-phénylhydrazone pour obtenir pratiquement quantitativement du chlorhydrate de N1-(chloracétyl)-N1-phénylhydrazine de point de fusion 1440-1470 C (avec décomposition). On ajoute ce chlorhydrate à une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 O/o et l'on obtient ainsi quantitativement de la Nl- (chloracétyl)-Nl-phénylhydrazine libre. On fait recristalliser le composé ainsi obtenu dans de l'éthanol pour obtenir un produit pur ayant un point de fusion de 125 -126 C.
Exemple 41
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl-acétyl-Nl-phénylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nl-phénylhydrazine de point de fusion 1820-183 C (avec décomposition).
Exemple 42
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nt-acétyl-Nt-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone pour obtenir du chlorhydrate de Nl-acétyl-Nl-(p- méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 165 -167 C (avec décomposition).
Exemple 43
En opérant comme dans l'exemple 37, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (chloracétyl)-N1- (p-méthoxyphény0- hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de N1-(Chloracé tyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1500-151 C (avec décomposition). En outre, on traite le chlorhydrate obtenu de la même façon que dans l'exemple 43 pour obtenir de la N'-(chloracétyl)-Nl-(p-méthoxy- phényl)-hydrazine libre de point de fusion 1210-1220 C.
Exemple 44
En opérant comme dans l ? exemple 37, on traite 37, 5 g d'acétaldéhyde Nt- (4'-méthylpentanoyl)-N1- (p-méthoxy- phényl)-hydrazone pour obtenir 21,7 g de clorhydrate de N1-(4'-méthylpentanoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1590-1620C (avec décomposi
tion). avec un-rendement de 56 /o.
Exemple 45
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite 20g d'acétaldéhyde Nl- (n-hexanoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)hydrazone pour obtenir 27, 9 g de chlorhydrate de Nl- (n- hexanoyl)-N'-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 154 -155 C (avec décomposition), avec un rendement de 100 O/o.
Exemple 46
En opérant comme dans 1'exemple 37, on traite 175 g d'acétaldéhyde Ni- (n-décanoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)- hydrazone pour obtenir 80 g de chlorhydrate de Nl- (n- décanoyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 137 -139 C (avec décomposition).
Exemple 47
On met en suspension dans 300ml d'éthanol 1i4g d'acétaldéhyde Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl-p-tolylhydra- zone. Dans cette suspension, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturation. Après avoir laissé reposer la suspension pendant plusieurs heures, on lui ajoute de l'éther jusqu'à ce qu'un précipité se produise et on laisse reposer une nuit le liquide réactionnel tout en le refroidissant pour obtenir le dépôt d'une grande quantité de cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les lave à l'éther pour obtenir 58 g de chlorhydrate de Nl-(2', 4'-hexadiénoyl)-Nl-p-tolylhydrazine de point de fusion 138 -141 C (avec décomposition).
Exemple 48
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite 13 g d'acétaldéhyde N1- (2', 4'-hexadiénoyl)-N'- (p-chlorophényl)-hydrazone pour obtenir 10 g de chlorhydrate de Nt- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 1630C (avec décomposition), avec un rendement de 74 O/o.
Exemple 49
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite 105 g d'acétaldéhyde Nl-(2'-n-buténoyl)-Nl-(p-méthoxyphényl)- hydrazone pour obtenir 101 g de chlorhydrate de N1-(2' n-buténoyl)-NI-(p-méthoxyphényl)-hydrazine de point de fusion 1550-1590 C, avee un rendement de 92 /o.
Exemple SO
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (3'-chloropropionyl)-Nl- (p-chlorophé- nyl)-hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de N1-(3' chloropropionyl)-N'- (p-chlorophényl)-hydrazine de point de fusion 213 -2140C (avec décomposition).
Exemple 51
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl- (3'-chloropropionyl)-Nt-p-tolylhydra- zone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (3'-chloropro- pionyl)-Ni-p-tolylhydrazine de point de fusion 2000- 204 C.
Exemple 52
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde N1-(n-hexanoyl)-N1-phénylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (n-hexanoyl)-Ni-phényl- hydrazine de point de fusion 125 -130 C.
Exemple 53
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nl-(n-hexanoyl)-Nt-p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (n-hexanoyl)-Nl-p-tolyl- hydrazine de point de fusion 1330-1350 C (avec décomposition).
Exemple 54
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de Facétaldéhyde Nl- (n-hexanoyl)-Nl-m-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nt-(n-hexanoyl)-N'-m-tolyl- hydrazine de point de fusion 125 -129 C.
Exemple 55
En opérant comme dans 1'exemple 47, on traite de lfacétaldéhyde Nt-acétyl-Nt-p-tolylhydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Ni-acétyl-Ni-tolylhydrazine de point de fusion 177 C (avec décomposition).
Exemple 56
En opérant comme dans l'exemple 47, on traite de l'acétaldéhyde Nt-(n-hexanoyl)-Nt-(p-méthylthiophényl)- hydrazone pour obtenir du chlorhydrate de Nl- (nhexanoyl)-N'- (p-méthylthiophényl)-hydrazine de point de fusion 142 -145 C.
Exemple 57
On chauffe à 75o-77OC pendant 4 heures 10g de chlorhydrate de Nl- (n-octanoyl)-m-tolylhydrazine et 10 g d'acide lévulinique. Après avoir refroidi le mélange, on dissout la substance gélatineuse résultante dans 30ml d'acétone et on sépare par filtration les substances insolubles. On verse le filtrat dans 30 ml d'eau et on laisse reposer le liquide une nuit tout en le refroidissant.
Ensuite, on recueille par filtration les cristaux déposés et on les sèche pour obteriir 6, 8 g d'un mélange d'acide 1-(n-octanoyl)-2,4-diméthyl-3-indolylacétique et d'acide 1-(n-octanoyl)-2,6-diméthyl-3-indolyacétique.
Exemple 58
On ajoute 4, 7g de 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétate de t-butyle à 45 ml de benzène.
On ajoute encore au mélange de 1'acide p-toluène- sulfonique et on fait chauffer le mélange à reflux. Après ce chauffage, on lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 /o, on le lave ensuite plusieurs fois avec de 1'eau puis on le sèche. On chauffe ensuite le benzène par distillation sous pression réduite et on purifie le mélange réactionnel par recristallisation dans l'acétone pour obtenir de l'acide 1- (2', 4'-hexadienoyl)-2-methyl-5-mettioxy-3-indolylacéti- que de point de fusion 161 -162 C.
Analyse élémentaire :
C(%) H ("/o) N(%)
Calculé : 65, 64 5, 84 4, 25
trouvé : 65,53 5,62 4, 41
-Par le même procédé, on fait la synthèse des composés suivants :
Exemple 59
Acide 1-décanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti- que ; point de fusion 126 C.
Analyse élémentaire :
C ( /o) H (0/o) N ( /o)
Calculé : 70, 80 8, 32 3, 75
Trouvé : 70, 93 8, 41 3, 98
Exemple 60
Acide 1- (4'-chlorobutyloyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétique ; point de fusion 1490-1500 C.
Analyse élémentaire :
C ( /o) H (0/o) N ( /o) Cl"/.)
Calculé : 59, 35 5, 60 4, 33 10, 95
Trouvé : 59, 00 5, 60 4, 22 10, 23
Exemple 61
Acide 1- (4'-méthylpentanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy 3-indolylacétique ; point de fusion 135 C.
Analyse élémentaire :
C (%) H (%) N (%)
Calculé : 68, 12 7, 30 4, 16
Trouvé : 68, 15 7, 45 4, 46
Exemple 62
On chauffe à 85 C dans 10 ml d'acide acétique tout en agitant et pendant 4 heures 3, 6 g de chlorhydrate de Nl- (2', 4'-hexadiénoyl)-Nl- (p-méthoxyphényl)-hydrazine et 2, 4 g d'acide acétonylmalonique. Lorsque le mélange est refroidi, on le verse dans de 1eau froide pour former un dépôt de cristaux.
On recueille les cristaux par filtration et on les sèche et l'on obtient ainsi 3, 0 g de cristaux bruts d'acides 1-(2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétique. On fait recristalliser les cristaux dans un mélange acétone-eau pour obtenir des cristaux jaune clair de point de fusion 162-1630 C.
En utilisant le mode opératoire précédent, on a obtenu les composés suivants :
Exemple 63
Acide l-hexanoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 140 -141 C.
Exemple 64
Acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique ; point de fusion 1560-157 C.
Exemple 65
On ajoute 7, 5 g d'acétaldéhyde Nl-chloracétyl-Nl-(p- méthoxyphényl)-hydraozne à 50 g d'acide lévulinique et on introduit dans le mélange 1, 45 g d'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace.
On élève ensuite graduellement la température et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. Après avoir laissé reposer le mélange une nuit, on le verse dans une grande quantité d'eau et il se forme alors une substance résineuse. On fait recristalliser plusieurs fois cette substance résineuse dans de l'alcool et de l'acétone en présence de charbon actif pour obtenir de beaux cristaux d'acide 1-chloracétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique de point de fusion 156 -157 C.
En utilisant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu des composés suivants :
Exemple 66
Acide l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ; point de fusion 1620-1640 C.
Exemple 67
Acide 1- (n-hexanoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétique ; point de fusion 1380-140 C.
Exemple 68
Un mélange de 3, 8 g de 1-acétyl-2-méthyl-3-hydroxy 5-méthoxy-2, 3-dihydro-3-indolyl-acétate de t-butyle, 500 ml de toluène et 3g d'acide p-toluènesulfonique, fut chauffé à 100 C pendant 3 heures tout en remuant. Après la fin de la réaction, le mélange de réaction fut lavé avec de l'eau trois fois, et ta couche de toluène fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre.
Ensuite, la solution de toluène fut concentrée et on la laissa reposer dans un réfrigérateur, ce qui donna des cristaux bruts d'acide 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique. Une recristallisation à partir d'acétone et d'eau donna le produit pur, point de fusion 167 -1680 C.
Analyse élémentaire :
C (%) H P/o) N ( /e)
Calculé : 64, 36 5, 79 5, 36
Trouvé : 64, 76 6, 26 5, 13
Exemple 69
Suivant le procédé de 1'exemple 68, le composé suivant fut obtenu :
Acide p- [1- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl]-propionique ; point de fusion 166 -167 C.
Exemple 70
Suivant le procédé de 1'exemple 68, le composé suivant fut obtenu :
Acide y- [l- (2', 4'-hexadiénoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3 indolyl]-butyrique ; point de fusion 127 -129 C.
Exemple 71
On ajoute 2, 5 g de p-méthoxyphénylhydrazone de lévulinate de méthyle à 50 ml d'acide acétique glacial. On ajoute goutte à goutte à ce mélange 0, 9 g de chlorure d'acétyle et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures. On verse ensuite le mélange sous agitation dans 50ml d'eau froide et il se forme alors une substance huileuse. On extrait à l'éther cette substance huileuse pour obtenir du l-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétate de méthyle. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit coincide exactement avec celui d'un produit témoin préparé par acétylation de 2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolylacétate de méthyle.
Exemple 72
On opère comme dans 1'exemple 71, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle (0, 9 g) par de l'anhydride acé- tique (1, 2 g) et l'on obtient également du 1-acétyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de méthyle.
Process for preparing a 3-indolyl aliphatic acid compound
The present invention relates to a process for the preparation of a 3-indolyl aliphatic acid compound represented by the general formula:
EMI1.1
wherein R1 is an alkyl group, an alkyl group substituted by halogen or an alkenyl group containing up to 10 carbon atoms, R2 and R3 are hydrogen atoms or lower alkyl groups, R4 is a hydrogen atom , a carboxy group or an alkoxycarbonyl group, R5 is an alkoxy group containing up to 4 carbon atoms, a benzyloxy group, a tetrahydropyranyloxy group, a hydroxy group or an amino group,
RG is a lower alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a halogen atom or a hydrogen atom, m is 1, n is 0 or 1 and p is 0 or 1, characterized in that reacts an acyl derivative of phenylhydrazine of the formula opposite
EMI1.2
in which Rt and R6 have the meanings indicated above, or an acyl derivative of phenylhydrazone of formula
EMI1.3
in which Rt and R6 have the meanings indicated above, and B is a residue of ketone or of aldehyde, with an aliphatic acid compound of formula
EMI1.4
where R2, R3, R4, R5, m,
n and p have the above meanings.
The reaction according to the invention proceeds calmly even when no solvent is employed, but in some cases the use of suitable solvents is preferred. For example, when condensing free aliphatic acids, it is preferable to use organic acids such as acetic, formic, propionic, lactic and butyric acids, or non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane , benzene and toluene, or organic solvents such as dioxane and dimethylformamide, while if one condenses alkyl esters of aliphatic acids, it is advantageous to use suitable alcohols in addition to said solvents.
The reaction proceeds at any temperature in the range of 50 to about 2000 C, but it is particularly advantageous to adopt 65-90 C as the temperature range. A condensing agent is not always necessary, but 1 '. the use of inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids generally gives favorable results.
The reaction solvents, reaction temperatures and condensing agents mentioned above are given by way of example and the invention is not limited thereto.
The method according to the invention is extremely new; not only is the method of synthesis itself completely unknown, but also most of the starting substances, that is to say the asymmetric hydrazine derivatives and the salts of these derivatives, are new compounds. Indeed, the synthesis of indole compounds substituted on nitrogen by acyl groups is described for example in Elderfield: Heterocyclic Compounds, Vol. 3 (1952), Chapter 1, pages 1-247, and W. C. Sumpter and F. M. Miller: Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems) (1954), pages 1-69.
However, the synthesis of N-acyl-indole compounds by the process according to the present invention has never been reported or described in both Japanese and foreign literature of new publication. Therefore, the process according to the present invention is entirely new. The 1-substituted acyl groups of 1-acyl-indole compounds are so easily hydrolyzed by acid or alkali that it has hitherto been considered impossible to obtain 1-acyl-indole derivatives directly from phenylhydrazine derivatives. Corresponding Ni-acyls by the Fischer indolization method.
Suvorov et al. [Suvorov et al. : Doklady Acad. Nauk
S. S. S. R. 136, 840 (1961), Chem.-Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., U. S. S. R., 28, 1058 (1958)] have recently discussed this problem as follows:
EMI2.1
They explained that Fischer's indolization does not occur without deacylation of a hydrazine compound IV, because the release of a p-electron pair is necessary for the formation of a new C-C bond.
The present inventors, however, were able to discover that the direct synthesis of 1-acyl-indole compounds can be obtained from Nul-acyl phenylhydrazines by the new process according to the invention, which can be explained by the following chain of reactions:
EMI2.2
EMI3.1
In the preceding formulas, the radicals RI to Rs and m, n and p have the meanings indicated above.
The synthesis of
1-acyl-indolyl aliphatic acids by first preparing
an ester of indolyl aliphatic acid and then acylating this ester, and, if necessary, hydrolyzing the ester to the free acid. So the classical process was very complicated.
that and its performance was low.
The process according to the invention makes it possible to synthesize I-acyl-indoyl aliphatic acids in extremely high yields and it does not require operations as complicated as the conventional process.
The present method is extremely advantageous not only for laboratory scale production but also for industrial scale production.
The indolyl aliphatic acid derivatives obtained by the process according to the invention have marked actions as anti-inflammatory, analgesic and antipyretic and they are therefore extremely useful compounds.
However, it is understood that the present invention does not
does not concern these new compounds insofar as
they are used therapeutically.
Derivatives of 3-indolyl aliphatic acids, which are readily obtained by the process according to the invention, are, for example, N-heptanoyl-2-methyl-5-methyl-3-indolylbutyric acid, N- (4-Chlorohexanoyl) -5-chloro-3-indolylpropionic acid and 2- (N-chloroacetyl-5-metoxy-3-indoly!) - ethyl propionate.
When the substituent in the phenylhydrazine derivative represented by the formula II is in the para position, the resulting indole derivative represented by the formula I is a single substance whereas, when the said substituent is in the meta position, generally, two isomers are produced simultaneously following the present reaction. For example, it is generally extremely difficult to separate the following two isomers:
EMI3.2
However, the two isomers can be separated by carefully performing column chromatography operations with the use of a suitable column filler and a suitable developer.
According to the present invention, compounds such as those listed below can be obtained easily and with high yields:
I-Acetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid and
1-acetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Chloroacetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid
and 1-chloroacetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl- acid
acetic.
1-Propionyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid
and 1-propionyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl- acid
acetic.
1-n-Butyroyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid
and 1-n-butyroyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl acid
acetic.
I-n-Pentanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacid
tick and 1-n-pentanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-n-hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylaceti- acid
as and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
P- [1-Chloroacetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolyl] acid
propionic and p- [1-chloroacetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl] -propionic acid.
Y- [I-Chloroacetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolyl] acid
butyric acid and y- [1-chloroacetyl-2-methyl-4-metho-
oxy-3-indolyl] -butyric.
A- [I-n-hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolyl] - acid
propionic and α- [1-n-hexanoyl-2-methyl-4-metoxy-3-indolyl] -propionic acid.
1-n-hexanoyl-2-methyl-6-chloro-3-indolylacetic acid
and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4-chloro-3-indolylacid-
tick.
Me-hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetate
thyl and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl-
methyl acetate.
T I-n-hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetate
butyl and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl
t-butyl acetate.
1-n-hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetate
benzyl and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-in-
benzyl dolylacetate.
I-n-hexanoyl-2-methyl-5, 6-dimethoxy-3-indolyl- acid
acetic and 1-n-hexanoyl-2-methyl-4,5-dimetho- acid
oxy-3-indolylacetic
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-6-methoxy-3-in- acid
dolylacetic and 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
Methyl I-chloroacetyl-6-methoxy-3-indolylacetate and 1-
Methyl chloracetyl-4-methoxy-3-indolylacetate.
1-Acetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid and
1-acetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-n-heptanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylaceti- acid
as and 1-n-heptanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-iso-butanoyl-2, 6-dimethyl-3-indolylacetic acid and
1-iso-butanoyl-2, 4-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-n-octanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid
and 1-n-octanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolyl acid
acetic.
1-n-Decanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylaceti- acid
as and 1-n-decanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
In the process according to the invention, when reacting an aliphatic acid compound of formula III in which R4 is a carboxy group with a hydrazine derivative or a salt thereof of formula II, the acid compound 3- The resulting indolylaliphatic I is decarbonated in some cases so that R4 becomes H in the formula of this compound as shown below.
EMI4.1
The reaction temperature adopted in this case is 60 to 2000 C, preferably 80 to 1400 C. As solvents, organic acids such as acetic, propionic and lactic acids, inert organic solvents such as benzene and toluene, or various other organic solvents such as acetonitrile and butanol. As condensing agents, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, metal halides such as zinc chloride or boron fluorides are employed.
The above method according to the invention does not involve any complex means or procedure and its yield is extremely high compared to the yield of the conventional process. The above method is therefore extremely advantageous not only for laboratory scale production but also for industrial scale production. An example of this method is as follows:
EMI5.1
EMI5.2
The following compounds can be obtained by this method:
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-intolylacetic acid.
A- [1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-in- Acid
dolyl] -propionic.
1- (2 ', 4'-hexadienol) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acid
acetic.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2, 4-dimethyl-3-indolylaceti- acid
as and 1- (4'-chlorobutyroyl) -2, 6-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Acetyl-2, 5-dimethyl-3-indolylacetic acid
Α- [1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyt-5-methoxy-3-indolyl] -propionic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-chloro-3-indolyl acid
acetic.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-4-methoxy-3-indo- acid
lylacetic and 1- (4'-chlorobutyroyl) -2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2, 4-dimethyl-3-} ndolylaceti- acid
as and 1- (4'-chlorobutyroyl) -2, 6-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-Heptanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Hexanol-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Octanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
On the other hand, the derivatives of 1-acyl-3-indolyl aliphatic acids represented by the formula I can be obtained by reacting a derivative of Ni-acyl-phenylhydrazone represented by the general formula:
EMI5.3
wherein Ri and Ru have the above meanings and B is a residue of ketone or aldehyde, with a ketone compound represented by formula III.
As solvents, organic acids such as formic, propionic, lactic and butyric acids, non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane, benzene and toluene, or alcohols are used. The reaction takes place at a temperature in the range of 50 to 200 C, but a temperature of 65 to 95oC is preferable. The condensing agents used are inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, metal halides such as zinc chloride and copper chloride, heavy metal powders, boron fluorides or polyphosphoric acids .
The synthesis of the NI-acyl-phenylhydrazone derivative, which is one of the raw materials used in the previous reaction, is made as follows:
EMI6.1
EMI6.2
We therefore react a derivative of phenylhydrazine
VIII. in a suitable solvent, for example alcohol, with a ketone or an aldehyde to obtain a corresponding compound 3e phenylhydrazone VII, which is then acylated with RICOCI in pyridine as a solvent, which allows
to obtain the derivative Nt-acyl-
phenylhydroazone represented by
formula VI.
As group B, it is preferable to choose a group which itself does not or hardly takes part in the ring closure reaction.
As examples of such a suitable group, there may be mentioned: CH3CH =, C2HCH =.
EMI6.3
The N = B bond in hydrazone VII is extremely unstable in an acidic medium and it is considered that, in a solvent and in the presence of an acid, the reaction equations are as follows:
EMI6.4
EMI6.5
By this method, the following compounds can be synthesized:
1-Acidyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acid
acetic.
1-Chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acid
acetic.
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Acetyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-Propionyl-2-methyl-5-methoxy-3-intolylacetic acid.
1-i-butyroyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
methyl. i-n-pentanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
ethyl acetate.
I-n-hexanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate
of t-butyl.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
Acid γ - [1- (4'-chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl] -butyric.
P- [1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionic acid.
Α- [1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-metho-oxy-3-indolyl] -propionic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-chloro-3-indolylacetic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-4-methoxy- acid
3-Indolylacetic and 1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2, 4-dimethyl-3-indolyl- acid
acetic and 1- (4'-chlorobutyroyl) -2, 6-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-n-hexanol-2-methyl-5-methoxy-3 indolylacetic acid.
1-n-Heptanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Octanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoylacetic acid.
1-Decanoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid.
The derivatives of Nl-acyl-phenylhydrazone VI and the derivatives of Nl-acyl-phenylhydrazine II and their salts indicated below, which are the starting substances used in the present reaction, are also new compounds, namely the hydrazonic derivatives. represented by the general formula:
EMI7.1
in which Rt, Ra and B have the meanings indicated above, and the hydrazine derivatives and their salts, represented in the general formula:
EMI7.2
in which Ri and R6 have the meanings indicated above.
These compounds are prepared as follows:
Hydrazonic derivatives represented by the general formula are reacted under suitable conditions.
EMI7.3
in which R6 and B have the meanings indicated above, with compounds represented by the general formula
EMI7.4
in which RI has the meanings indicated above and Y is a halogen atom or an ester residue, to obtain the new phenylhydrazone derivatives represented by formula VI or the new phenylhydrazine derivatives represented by formula II.
The above reaction proceeds as follows: VII + IX + VI + II and, in order to obtain the compounds of formula VI or II, the hydrazonic derivatives represented by formula VII must be used as starting substances. When N2 is acylated without having been protected by suitable ketones or aldehydes, unwanted symmetrical hydrazine compounds are also obtained. In the case considered above, the reaction progresses according to the reaction equation
EMI7.5
EMI7.6
in which Rt, R6 and Y have the meanings indicated above.
Ketones or aldehydes to use to protect
N2 are not particularly limited and any of them can be employed. In practice, however, it is desirable to use those of them which do not cause side reactions, which are inexpensive and therefore are practical for use on an industrial scale. Mention may be made, as suitable, for example, of acetaldehyde, chloral and benzal dehyde.
By operating according to the above method, the following hydrazone derivatives can be obtained:
Acetaldehyde-N1- (3-chloropropionyl) -N1- (p methoxyphenyl) -hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (4-chlorobutyloyl) -Nl- (p-
methoxyphenyl) -hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (2-methyl-3-chloropropionyl) -Nt-
(p-methoxyphenyl) -hydrazone
Acetaldehyde-N1- (3-chloropropionyl) -Nt- (p-
toloyl) -hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (3-pentenoyl) -Nt- (p-methoxy-
phenyl) -hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (chloroacetyl) -Nt- (m-methoxy-
phenyl) -hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (chloroacetyl) -Nt- (m-totyl) -
hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (chloroacetyl) -Nt- (p-methoxy-
phenyl) -hydrazone Benzaldehyde-Ns- (chloroacetyl) -Nt-phenyl-
hydrazone.
Acetaldehyde-Nt- (2A-hexadienoyl) -Nt- (p-
methoxyphenyl) -hydrazone.
Benzaldehyde-NI-acetyl-Nl-phenylhydrazone.
Acetaldehyde-Ni-acetyl-Ni-phenylhydrazone.
When reacting the hydrazonic derivatives represented by the formula VU with the compounds represented by the formula IX. in some cases the -N = C- bonds have been weakened by means of B and one obtains, in general, the hydrazonic derivatives represented by the formula VI, for example in the case of the hydrazonic compounds of acetaldehyde, of levulinate methyl, etc., or the reaction was carried out under relatively severe conditions and the hydrazonic bonds are easily broken after acylation to directly give the hydrazine derivatives of formula
II in place of the hydrazonic derivatives of formula VI.
For example, N1- (2,4-hexadienoyl) -Nt- (p-methoxyphenyl) -hydrazine and Ni- (chloroacetyl) -phenylhydrazine are obtained directly from the corresponding hydrazines.
As acylating agents, acyl halides are most suitable. However, the reaction also proceeds well if, for example, acid anhydrides are employed to obtain the desired products in some cases.
Generally, the new hydrazine derivatives represented by formula II and their salts are obtained in high yields by the decomposition in an acidic medium of the hydrazonic derivatives represented by formula VI.
As the phenylhydrazone derivatives represented by the formula VI, various ketones and aldehydes such as, for example, diethyl ketone, phenylethyl ketone, methylbutyl ketone, methoxyacetone, benzaldehyde, acetaldehyde, chloral, methyl levulinate and y-methoxybutylaldehyde. In the above case, it is desirable to employ a compound which can be easily decomposed when the reaction is completed and which does not cause any side reaction lowering the yield, which compound should further be easy to obtain. In view of these considerations, it can be said that acetaldehyde is the most suitable compound.
As the solvents to be used to decompose these hydrazones, alcohols are preferred. However, when more than one equivalent of alcohol is used in combination, it is also possible to employ an ordinary inert solvent such as, for example, ether, benzene or toluene.
For the decomposition, in general an inorganic acid is employed, but an organic acid can also be employed in some cases. However, the use of an organic acid is not advantageous in most cases, not only because the yield of the reaction is then low but also because side reactions are liable to occur. Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. In this case, the yields are better if one operates in a dry environment rather than in a humid environment.
The reaction is quickly completed even at low temperature and its yield is extremely high. In addition, the desired hydrazine derivatives are obtained in the form of salts and can therefore be easily obtained in the form of crystals either by concentrating the solvents or by cooling the reaction liquids. In addition. when these salts are added to a solution of an alkali, even free hydrazine derivatives can be obtained quantitatively.
In the method described above, one can obtain. for example, the following compounds:
N1- (3-chloropropionyl) -N1- (p-methoxydiphenyl)
hydrazine; Nt- (4-chlorobutyloyl) -Nt- (p-methoxyphenyl) -
hydrazine.
Nl- (2 methvl-3-chloropropionyl3-Nt- (p-methoxy-phenyl) -hydrazine,
Nt- (3-chloropropionyl) -Nt- (p-tolyl) -hydrazine,
Nt- (3-pentenoyl) -Nt- (p-methoxyphenyl) -hydrazine,
Nl- (chloroacetyl) -Nl- (m-methoxyphenyl) -
hydrazine,
Ni- (chloroacetyl) -NI- (m-tolyl) -hydrazine,
Nl- (chloroacetyl) -Ni- (p-methoxyphenyl) -
hydrazine,
Ni- (chloroacetyl) -Ni-phenylhydrazine,
Ni- (chloroacetyl) -Ni- (p-chlorophenyl) -
hydrazine, Nt- (2, 4-hexadienoyl) -Nt- (p-methoxyphenyl) -
hydrazine, NI- (2,4-hexadienoyl) -Nt- (p-methylthio-
phenyl) -hydrazine,
Nl-acetyl-N1-phenylhydrazine, and Nt-acetyl-Nt- (m-chlorophenyl) -hydrazine,
and hydrochlorides,
sulfates and phosphates
of these hydrazines.
These compounds have stimulating, tranquilizing, bactericidal and stabilizing effects on tumors and are therefore extremely useful. In addition, they are also important as intermediates for the manufacture of various medicaments such as, for example, anti-inflammatory remedies, analgesics, anti-pyretics, tranquilizers and atherosclerosis remedies.
All of these esters of 1-acyl-3-indolyl aliphatic acids are novel compounds which have antiphlogistic, analgesic and antipyretic actions. Further, some of these esters such as, for example, tbutyl ester, benzyl ester and tetrahydropyranyl ester can be hydrolyzed by suitable treatment to give the corresponding aliphatic 1-acyl-3-indolyl acids. . Free acids have a higher pharmacological activity than esterified acids.
The compounds of 1-acyl-3-indolyl aliphatic acids can also be prepared by the following process:
The compounds represented by the general formula:
EMI9.1
wherein R1, R2, R3, R6, m and n have the above meanings and R7 is an alkoxy, amino or benzyl group, are decomposed to provide on an industrial scale new derivatives of l-acyl-3 acids -indolyl aliphatics represented by the general formula:
EMI9.2
in which Rt, R2, R3, R6, m and n have the meanings indicated above.
For example, a benzyl ester of a 3-indolyl aliphatic acid derivative is hydrogenated in the presence of a suitable metal as a catalyst, for example palladium, the ester being thereby decomposed and providing a 3-indolyl acid derivative. aliphatic free. The reaction is, for example, the following:
EMI9.3
In addition, when a tertiary butyl ester of said acid is treated in the presence of an arylsulphonic acid, for example p-toluenesulphonic acid, it is hydrolyzed to give the desired product. There are some instances where the desired product is sometimes obtained simply by heating and melting the tertiary butyl ester.
The reaction is, for example, the following:
EMI10.1
In addition, when treating a 3-indolyl aliphatic acid amide in an inert solvent in the presence of a suitable amount of nitrous acid, the desired free 3-indolyl aliphatic acid is sometimes obtained.
Following the above process, the following compounds can be obtained:
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy- acid
3-indolylacetic.
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid.
Γ - [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -butyric acid.
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methyl-thio-3-indolylacetic acid.
Α- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-S-methoxy-3-indolyl] -propionic acid.
1- (n-Butyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Isobutyroyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolylacetic acid.
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (3 ', 3'-diethylacryloyl) -2-methyl-5-metoxy-3-indolylacetic acid.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2, 5-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1-Chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolylacetic acid.
1- (5-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-5-methylthio-3-indolylacetic acid.
Α - [1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indoyl] -propionic acid.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-4- acid
methoxy-3-indolylacetic.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2, 4-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2, 6-dimethyl-3-indolylacetic acid.
1- (n-heptanoyl) -2-methyl-5-methoxy 3-indolylacetic acid.
1- (2'-Ethylhexanoyl) -2-methyl-S-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Chloroacetyl-2-methyl-4-methoxy- acid
3-indolylacetic.
1-Chloroacetyl-2-methyl-6-methoxy- acid
3-indolylacetic.
1- (n-caproyl) -2-methyl-5-niethoxy-3-indoylacetic acid.
1- (3'-Chloropropionyl) -2-methyl-5-methooxy-3-indolylacetic acid.
1- (2'-Chloropropionyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Crotonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1- (n-hexanoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
1-Methacryloyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
New derivatives of l-acyl-3-indolyl alipha acids
ticks obtained according to the invention are compounds
useful which have anti-inflammatory, analgesic actions
and anti-pyretics remarkable and which are also effective
caces against arteriosclerosis and hypercholesterolemia.
Thus, 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-metho-
oxy-3-indolylacetic is a new compound which has
never before been mentioned in the literature. According to
pharmacological tests, this compound has a toxicity
extremely weak, although it has pharmacological activity
excellent logic, and consequently its therapeutic relation
can be extremely high, as we will see in
the next board :
Effects
ED50 * (mg / kg) LD.-O ** (mg / kg) Therapeutic ratio,
Drug in rats, oral in rats, per 0s DLIO / ED50
Indomethacin 7.5 15 2.0
Phenylbutazone 320 600 1, 9
approximately approximately
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-me- acid
3-thoxy-indolylacetic .. 75> 1000> 13, 3
* Dose inhibiting in 50 / o of cases the edema of the hind paw of the rat caused by carrageenan. ¯ Effective dose 50.
** Dose resulting in death in 50 cases alone. ¯ Lethal dose 50.
Among the non-steroidal anti-inflammatory drugs that have been developed, indomethacin has the strongest activity, but correlatively its toxicity is very high. The present inventors have observed that even when 10 mg / kg of this remedy is administered orally, occult bleeding occurs in the rat. In addition, all conventional anti-inflammatory drugs tend to cause bleeding in the digestive organs, and there have been several reports of perforations in the stomach and intestines leading to death.
On the other hand, phenylbutazone, which is currently very widely used as an antiinflammatory drug, has low activity although it has high acute toxicity and therefore has an extremely small therapeutic ratio.
Unlike these previously known drugs, 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid has extremely low toxicity and even when administered orally 1000 mg / kg of this acid to rats or mice, the latter show hardly any symptoms of intoxication and no occult bleeding is revealed by their feces. However, the activity of this acid is greater than that of phenylbutazone or oxyphenylbutazone.
As a result, the therapeutic ratio of the considered acid is much higher than that of any other drug. Thus, this acid is a compound of very great practical interest.
Besides this acid, other acids have practically similar pharmacological effects; these are the following compounds:
1- (3 ', 3'-diethylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid,
1- (5'-Chloro-3'-pentenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3 indolylacetic acid,
I-heptanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid,
1-t-pentanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid,
y- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5- acid
methoxy-3-indolyl] -butyric, and
1- (4'-methylpentanoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.
Most of these compounds have stronger analgesic and antipyretic actions than aminopyrine and aspirin. In addition, these compounds have a preventive effect on experimental atherosclerosis and they significantly lower the blood cholesterol level.
The preparation processes according to the invention are described in more detail in the following examples, which are given purely as an indication and which should not be considered as limiting the scope of the invention.
Example 1
2.8 g of Nt-chloroacetyl-Nt- (p-metho-oxyphenyl) -hydrazine hydrochloride and 9.3 g of levulinic acid are heated with stirring at 75 ° C. for 1 hour and 45 minutes. After cooling the reaction liquid, cold water is poured into it, the precipitate which has deposited is collected by filtration and dried to obtain 2.2 g of crude crystals of 1-chloroacetyl-2- acid. methyl-5-methoxy-3-indolylacetic. The crude crystals are recrystallized from ethanol to obtain a pure product having a melting point of 155 -156 C.
Working as in Example 1, the hydrochloride of the corresponding hydrazine derivative and an aliphatic acid derivative are heated with stirring at 75o-80O C for 1.5-2.5 hours to obtain the compounds in high yields. shown below.
Example 2
1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylactic acid; melting point 1630-164, 50 C (recrystallization solvent: acetone).
Example 3
1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 157-160 C (recrystallization solvent: acetone).
Example 4
4.8 g of Nl-acetyl-Ni- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride and 2.5 g of levulinic acid are added to 20 ml of acetic acid and the mixture is heated with stirring at 760 C for 2 hours. To the reaction liquid is added about 60 ml of water. The precipitate which settled was filtered off and dried to obtain 4.2 g of 1-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid. This product is recreated in acetone to obtain a pure product having a melting point of 1630-164.5 C.
Even when carrying out the above reaction using as a solvent, instead of acetic acid,
Formic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, cyclohexane, n-hexane or dioxane, the desired products are obtained in high yields.
Example 5
The procedure of Example 4 was repeated using methanol as a solvent to obtain methyl 1-acetyl2,5-dimethyl-3-indolylacetate as a light yellow oily substance.
Example 6
2.7 g of Nl-chloroacetyI-Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine and 1.6 g of levulinic acid are added to 30 ml of glacial acetic acid. To this mixture is further added about 2 ml of concentrated hydrochloric acid and the resulting mixture is heated with stirring at 75 ° C. for 2 hours. When the reaction is complete, the precipitate which has settled is filtered and dried, to obtain 2.3 g of 1-chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid. This acid is recrystallized to obtain a pure product having a melting point of 155 -157 C.
Exenzple 7
20 g of Nl-crotonoyl-Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride are added to 40 g of levulinic acid and the mixture is heated with stirring at 780 C for 2.5 hours. When the reaction is complete, the reaction liquid is poured into 200ml of cold water, the resulting solid is filtered and extracted with ether, then the ether is distilled off and crude crystals of acid are thus obtained. 1-crotonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic. These crude crystals are recrystallized from a mixed solvent of ether and alcohol 85:15 to obtain 7.5 g of a pure product of melting point 1300-1310C, with a yield of 44 "/ e.
Using the procedure of Example 7, the following compounds were obtained:
Example 8
1-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 126 C (recrystallization solvent: acetone).
Example 9 Ethyl 1-crotonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate, oily substance.
Example 10
Ethyl 1-caproyl-2, 5-dimethyl-3-indolylacetate, oily substance.
Example 11
20 g of Nt-caproyI-Nt- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride is added to 40 g of levulinic acid and the mixture is heated with stirring at 75 ° C. for 2 hours. The reaction liquid is then poured into 100 ml of cold water, the resulting precipitate is filtered and dried to obtain 13.0 g of crude crystals of 1-caproyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid. The crude crystals are recrystallized from an acetone-water mixture to obtain 8.7 g of a pure product with a melting point of 140-1410C, with a yield of 37%.
Example 12
17 g of Nl- (2 ', 4'-hexa dienoyl) -Nl- (p-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride and 10 g of b-acetylvaleric acid are added to 35 ml of acetic acid and the mixture is heated. the mixture under stirring at 70O-80OC for 2 hours.
Then, the reaction liquid was poured into 150 ml of cold water and the resulting precipitate was filtered and dried to obtain 10 g of crude crystals of y- [1- (2 ', 4'-hexadie-nuclel) -2 acid. -methyl-5-methoxy-3-indolyl] -butyric. The crude crystals are recrystallized from an acetone-water mixture to obtain 4.6 g of a pure product with a melting point of 127 -129 C.
By operating as in Example 12, the following compounds were obtained:
Example 13
P- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionic acid; melting point 166-167 C (recrystallization solvent: acetone-water).
Example 14
1- (4'-Methylpentanoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 135O C (recrystallization solvent: acetone-water).
IS example
1- (4'-Chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-intolylacetic acid; melting point 1490-1500C (recrystallization solvent: acetone).
Example 16
10 g of Nl- (n-decanoyI) -Ni- (p-methoxyphenyl) -hydrazine and 9 g of benzyl levulinate are heated and stirred in 30 ml of dioxane, and the resulting crystals are filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure, the concentrated product is washed with cold water and thus an oily substance is obtained. This oily substance is treated with an acetone-water mixture to obtain benzyl 1-decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo lylacetate of melting point 830-850 C. By operating as in Example 16, we have obtained the following compounds:
Example 17
Benzyl 1-decanoyl-5-methoxy-3-indolylacetate, oily substance.
Example 18
Benzyl 1-decanoyl-5-chloro-3-indolylacetate, oily substance.
Example 19
20 g of acetaldehyde-phenylhydrazone and 15.4 g of pyridine are dissolved in 100 ml of anhydrous ether. To this solution, chloroacetyl chloride is added dropwise over about 40 minutes at 0 -5 ° C., while cooling with ice. Then, the solution is stirred for 4 hours, while continuing to cool with ice; a precipitate is deposited. The precipitate is filtered off and washed with 50 ml of cold ether. The filtrate and washings are combined and the resulting liquid is concentrated to about 1/3 of its original amount. To this liquid is added 60 ml of anhydrous ethanol and dry hydrochloric acid gas is introduced therein while cooling with ice.
The liquid is left to stand while cooling it; crystals are deposited which are collected by filtration, washed with ether and dried to give 9.9 g of Nl- (chloroacetyl) - phenylhydrazine hydrochloride of melting point 144 -147 C ( with decomposition). This hydrochloride is poured into a 5% aqueous sodium carbonate solution to obtain virtually quantitatively free Nl- (chloroacetyl) - phenylhydrazine, which is recrystallized from ethanol to obtain a pure product having a point fusion of 1250-1260 C.
Example 20
21 g of methoxyphenylhydrazone acetaldehyde are dissolved in 60 ml of pyridine. 21 g of 2, 4-hexadienoyl chloride are added dropwise to this solution while cooling strongly with the sodium ice-chloride mixture. During the addition, the temperature is maintained between -20 C and + 3 C. The time required for the dropwise addition is about 20 minutes.
The reaction liquid is left to stand overnight while cooling it with ice and then poured into 300 ml of cold water to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried to obtain 19 g of crude crystals of acetaldehyde Nl- (2 ', 4-hexadienoyl) -Ni- (p-methoxyphenyl) -hydrazone mp 139 -141 C.
Example 21
The procedure is as in Example 20 to obtain, from p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde, Nt-capriloyl-Nt- (p-methoxyphenyl) -hydra- zone of melting point 700-720 C, with a yield of 62%.
Example 22
12 g of p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde are dissolved in 50 ml of anhydrous ether. To this solution is added dropwise chloroacetyl chloride at 0 C over about 1 hour. The solution is allowed to cool overnight and the resulting precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure and petroleum ether is poured into the concentrated liquid to form a precipitate. The precipitate was filtered and dried to obtain 17 g of crude crystals of Nt- (chloroacetyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazone acetaldehyde, melting point 680-730 C.
Example 23
Operating as in Example 20, p-chlorophenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain end-point Nl- (2 ', 4'-hexadienoyl) -Nt- (p-chlorophenyl) -hydrazone acetaldehyde. fusion 1250 C.
Example 24
Working as in Example 20, p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain substantially quantitatively Nl- (n-decanoyl) -Nl- (p-methoxyphenyl,) - hydrazone of melting point 74 - 76 C.
Example 25
By operating as in Example 20, benzaldehyde-m-tolylhydrazone is treated to obtain N'-chloroacetyl-Nt- (m-tolyl) -hydrazone benzaldehyde.
Example 26
By operating as in Example 20, p-tolylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain, with a yield of 70% of Nl- (2 ', 4'-hexadienoyl) -N'- (p-tolyl) acetaldehyde. -hydrazone of melting point 110o-112 "C.
Example 27
By operating as in Example 20, p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain a yield of 93 O / o of acetaldehyde Nl-, p- dimethylacryloyl-Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazone of point fusion 110 -116 C.
Exet? iple 28
By operating as in Example 20, p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain, with a yield of 50 ouzo, Nl-crtonoyl-N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazone acetaldehyde with melting point 1060-1080 C.
Example 29
Operating as in Example 20, p-tolylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain substantially quantitatively N1-acetyl-Nl- (p-tolyl) -hydrazone acetaldehyde of melting point 63 -64 C.
Example 30
Operating as in Example 20, p-methylthiophenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain Nl-acetyl-Nt- (p-methylthiophenyl) -hydrazone racetaldehyde of melting point 71 -74 C.
Example 31
By operating as in Example 20, p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain a yield of approximately 55% of Nl (4'-methylpentanoyl) -Nt- (p methoxyphenyl) -hydrazone acetaldehyde from point melting 690-70o C.
Example 32
By operating as in Example 20, p-methoxyphenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain a yield of 62 ouzo of racetaldehyde N1- (4 'chlorobutyloyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazone of melting point 800 -820 C.
Example 33
94 g of p-talylhydrazone acetaldehyde are added to 60 g of pyridine and 1200 ml of ether. To this mixture was added 103 g of caproyl chloride dropwise over 40 minutes, while cooling with ice. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours to obtain the deposit of a precipitate. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated until only a small amount remains. 100 ml of ethanol was added to the residue, and the resulting liquid was introduced with dry hydrochloric acid gas while cooling with ice, which caused the formation of a large amount of crystals.
The liquid charged with crystals was kept in a refrigerator for a day, then the crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 72 g of N- (n-caproyl) -Nt- (p-tolyl) hydrochloride. ) -hydrazine of melting point I33 "-135" C (with decomposition)
Example 34
By operating as in Example 33, p-tolylhydrazone benzaldehyde is treated to give Nl-acetyl-Nt- (p-tolyl) -hydrazine hydrochloride of melting point 177 C (with decomposition).
Example 35
By operating as in Example 33, 24 g of p-chlorophenylhydrazone acetaldehyde are treated to obtain 18 g of N1- (3'-chloropropionyl) -N1 (p-chlorophenyl) -hydrazine hydrochloride of melting point 213 - 2140 C (with decomposition). The yield is 48 / o.
Example 36
Working as in Example 33, 100 g of p-tolylhydrazone acetaldehyde are treated to obtain 67 g of N '- (3'-chloropropionyl) -N' - (p-tolyl) -hy-drazine hydrochloride from point 1990-205 C.
Example 37
49 g of N '- (4'-chlorobutyloyl) -N' - (methoxyphenyl) -hydrazone acetaldehyde are dissolved in 200 ml of alcohol.
EMI14.1
Dry hydrochloric acid gas is introduced into the solution while cooling with ice. Then, the excess hydrochloric acid is removed under reduced pressure, and at the same time a large amount of crystals is deposited. The crystals were collected by filtration and dried to obtain N1- (4'chlorobutyloyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride of melting point 1590 C (with decomposition), in a yield of 72%. 0.
Example 38
Operating as in Example 37, the benzaldehyde N1- (4'-chlorobutyloyl) -N1- (p-methoxy phenyl) -hydrazone is treated to obtain Nl- (4'-chlorobutyloyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine.
Example 39
By operating as in Example 37, the treatment of acetaldehyde N1- (2 ', 4', - hexadienoyl) -N1- (p-methoxy0 phenyl) -hydrazone represented by the following formula:
EMI14.2
to obtain quantitatively Nl (2 ', 4'-hexadienoyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride of mp 156-160 ° C (with decomposition).
Example 40
Operating as in Example 37, Nl- (chloroacetyl) -Nl-phenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain substantially quantitatively N1- (chloroacetyl) -N1-phenylhydrazine hydrochloride of melting point 1440-1470 C (with decomposition). This hydrochloride is added to a 5 O / 0 aqueous sodium carbonate solution and thus quantitatively obtained free Nl- (chloroacetyl) -Nl-phenylhydrazine. The compound thus obtained is recrystallized from ethanol to obtain a pure product having a melting point of 125 -126 C.
Example 41
Operating as in Example 37, N1-acetyl-Nl-phenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain Nl-acetyl-Nl-phenylhydrazine hydrochloride of melting point 1820-183 C (with decomposition).
Example 42
By operating as in Example 37, Nt-acetyl-Nt- (p-methoxyphenyl) -hydra-zone acetaldehyde is treated to obtain Nl-acetyl-Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride from point of fusion 165 -167 C (with decomposition).
Example 43
By operating as in Example 37, Nl- (chloroacetyl) -N1- (p-methoxypheny0- hydrazone) is treated to obtain N1- (Chloracetyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride. melting point 1500-151 C (with decomposition). In addition, the hydrochloride obtained is treated in the same way as in Example 43 to obtain N '- (chloroacetyl) -Nl- (p-methoxyphenyl ) -hydrazine free of melting point 1210-1220 C.
Example 44
By operating as in? Example 37, 37.5 g of acetaldehyde Nt- (4'-methylpentanoyl) -N1- (p-methoxy-phenyl) -hydrazone are treated to give 21.7 g of N1- (4'-methylpentanoyl) - hydrochloride. N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine melting point 1590-1620C (with decomposi
tion). with a yield of 56 / o.
Example 45
Operating as in Example 37, 20 g of acetaldehyde Nl- (n-hexanoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone are treated to obtain 27.9 g of Nl- (n-hexanoyl) -N 'hydrochloride. - (p-methoxyphenyl) -hydrazine of melting point 154 -155 C (with decomposition), with a yield of 100 O / o.
Example 46
Operating as in Example 37, 175 g of Ni- (n-decanoyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) - hydrazone acetaldehyde are treated to obtain 80 g of Nl- (n-decanoyl) -Nl- hydrochloride. (p-methoxyphenyl) -hydrazine of melting point 137 -139 C (with decomposition).
Example 47
14 g of acetaldehyde Nl- (2 ', 4'-hexadienoyl) -Nl-p-tolylhydra-zone are suspended in 300 ml of ethanol. In this suspension, dry gaseous hydrochloric acid is introduced until saturation. After allowing the suspension to stand for several hours, ether is added to it until a precipitate occurs and the reaction liquid is left to stand overnight while cooling it to obtain the deposit of a large quantity of crystals. The crystals were collected by filtration and washed with ether to give 58 g of Nl- (2 ', 4'-hexadienoyl) -Nl-p-tolylhydrazine hydrochloride of melting point 138 -141 C (with decomposition). .
Example 48
Working as in Example 47, 13 g of acetaldehyde N1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -N'- (p-chlorophenyl) -hydrazone are treated to obtain 10 g of Nt- (2' hydrochloride). , 4'-hexadienoyl) -Nl- (p-chlorophenyl) -hydrazine of melting point 1630C (with decomposition), with a yield of 74 O / o.
Example 49
Operating as in Example 47, 105 g of Nl- (2'-n-butenoyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) - hydrazone are treated to obtain 101 g of N1- (2 'n- hydrochloride). butenoyl) -NI- (p-methoxyphenyl) -hydrazine of melting point 1550-1590 C, with a yield of 92 / o.
SO example
By working as in Example 47, Nl- (3'-chloropropionyl) -Nl- (p-chlorophenyl) -hydrazone acetaldehyde is treated to obtain N1- (3 'chloropropionyl) -N' hydrochloride. - (p-chlorophenyl) -hydrazine of melting point 213 -2140C (with decomposition).
Example 51
Operating as in Example 47, Nl- (3'-chloropropionyl) -Nt-p-tolylhydra- zone acetaldehyde is treated to obtain Nl- (3'-chloropropionyl) -Ni-p hydrochloride. -tolylhydrazine of melting point 2000-204 C.
Example 52
Operating as in Example 47, N1- (n-hexanoyl) -N1-phenylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain Nl- (n-hexanoyl) -Ni-phenyl-hydrazine hydrochloride of melting point 125 - 130 C.
Example 53
Operating as in Example 47, Nl- (n-hexanoyl) -Nt-p-tolylhydrazone acetaldehyde is treated to obtain Nl- (n-hexanoyl) -Nl-p-tolyl- hydrazine hydrochloride of point mp 1330-1350 C (with decomposition).
Example 54
By operating as in Example 47, the acetaldehyde Nl- (n-hexanoyl) -Nl-m-tolylhydrazone is treated to obtain Nt- (n-hexanoyl) -N'-m-tolyl- hydrazine hydrochloride of endpoint. fusion 125 -129 C.
Example 55
Operating as in Example 47, Nt-acetyl-Nt-p-tolylhydrazone acetaldehyde is treated to give Ni-acetyl-Ni-tolylhydrazine hydrochloride of melting point 177 C (with decomposition).
Example 56
By operating as in Example 47, Nt- (n-hexanoyl) -Nt- (p-methylthiophenyl) - hydrazone acetaldehyde is treated to obtain Nl- (nhexanoyl) -N'- (p-methylthiophenyl) hydrochloride. ) -hydrazine of melting point 142 -145 C.
Example 57
10g of Nl- (n-octanoyl) -m-tolylhydrazine hydrochloride and 10 g of levulinic acid are heated at 75o-77OC for 4 hours. After cooling the mixture, the resulting gelatinous substance is dissolved in 30 ml of acetone and the insoluble substances are filtered off. The filtrate is poured into 30 ml of water and the liquid is left to stand overnight while cooling it.
Then, the deposited crystals were collected by filtration and dried to obtain 6.8 g of a mixture of 1- (n-octanoyl) -2,4-dimethyl-3-indolylacetic acid and 1- ( n-octanoyl) -2,6-dimethyl-3-indolyacetic.
Example 58
4.7 g of t-butyl 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate are added to 45 ml of benzene.
Further p-toluenesulfonic acid is added to the mixture and the mixture is heated to reflux. After this heating, the reaction mixture is washed with 30 ml of a 10% aqueous sodium bicarbonate solution, then washed several times with water and then dried. The benzene is then heated by distillation under reduced pressure and the reaction mixture is purified by recrystallization from acetone to obtain 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-mettioxy-3- acid. indolylacetic mp 161 -162 C.
Elemental analysis:
C (%) H ("/ o) N (%)
Calculated: 65, 64 5, 84 4, 25
found: 65.53 5.62 4.41
-By the same process, the following compounds are synthesized:
Example 59
1-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 126 C.
Elemental analysis:
C (/ o) H (0 / o) N (/ o)
Calculated: 70, 80 8, 32 3, 75
Found: 70, 93 8, 41 3, 98
Example 60
1- (4'-Chlorobutyloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 1490-1500 C.
Elemental analysis:
C (/ o) H (0 / o) N (/ o) Cl "/.)
Calculated: 59, 35 5, 60 4, 33 10, 95
Found: 59, 00 5, 60 4, 22 10, 23
Example 61
1- (4'-Methylpentanoyl) -2-methyl-5-methoxy 3-indolylacetic acid; melting point 135 C.
Elemental analysis:
C (%) H (%) N (%)
Calculated: 68, 12 7, 30 4, 16
Found: 68, 15 7, 45 4, 46
Example 62
Heated to 85 ° C. in 10 ml of acetic acid while stirring and for 4 hours 3.6 g of Nl- (2 ', 4'-hexadienoyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride and 2, 4 g of acetonylmalonic acid. When the mixture is cooled, it is poured into cold water to form a deposit of crystals.
The crystals were collected by filtration and dried to give 3.0 g of crude crystals of 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acids. The crystals are recrystallized from an acetone-water mixture to obtain light yellow crystals of melting point 162-1630 C.
Using the previous procedure, the following compounds were obtained:
Example 63
1-hexanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 140 -141 C.
Example 64
1-Chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid; melting point 1560-157 C.
Example 65
7.5 g of acetaldehyde Nl-chloroacetyl-Nl- (p-methoxyphenyl) -hydraozne are added to 50 g of levulinic acid and 1.45 g of dry hydrochloric acid gas is added to the mixture while cooling with ice.
The temperature is then gradually raised and the mixture is heated at 80 ° C. for 3 hours. After allowing the mixture to stand overnight, it is poured into a large quantity of water and a resinous substance is then formed. This resinous substance is recrystallized several times from alcohol and acetone in the presence of activated charcoal to obtain beautiful crystals of 1-chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point. 156 -157 C.
Using the above procedure, the following compounds were obtained:
Example 66
1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid; melting point 1620-1640 C.
Example 67
1- (n-hexanoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid; melting point 1380-140 C.
Example 68
A mixture of 3.8 g of t-butyl 1-acetyl-2-methyl-3-hydroxy 5-methoxy-2, 3-dihydro-3-indolyl-acetate, 500 ml of toluene and 3 g of p- acid toluenesulfonic, was heated at 100 C for 3 hours while stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with water three times, and the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
Then, the toluene solution was concentrated and allowed to stand in a refrigerator, to give crude crystals of 1-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid. Recrystallization from acetone and water gave the pure product, mp 167-1,680 C.
Elemental analysis:
C (%) H P / o) N (/ e)
Calculated: 64, 36 5, 79 5, 36
Found: 64, 76 6, 26 5, 13
Example 69
Following the process of Example 68, the following compound was obtained:
P- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -propionic acid; mp 166 -167 C.
Example 70
Following the process of Example 68, the following compound was obtained:
Y- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -butyric acid; mp 127 -129 C.
Example 71
2.5 g of methyl levulinate p-methoxyphenylhydrazone are added to 50 ml of glacial acetic acid. 0.9 g of acetyl chloride is added dropwise to this mixture and the mixture is heated at 80 ° C. for 3 hours. The mixture is then poured with stirring into 50 ml of cold water and an oily substance then forms. This oily substance was extracted with ether to obtain methyl 1-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetate. The infrared absorption spectrum of this product coincides exactly with that of a control product prepared by acetylation of methyl 2-methyl-5-metoxy-3-indolylacetate.
Example 72
The procedure is as in Example 71, but replacing the acetyl chloride (0.9 g) with acetic anhydride (1.2 g) and 1-acetyl-2- is also obtained. Methyl-5-methoxy-3-indolylacetate.