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PREPARATION DE DICHLORACETAMIDES.
L'invention concerne la préparation de dichloracétamides et en particulier la préparation de dérivés N-dichloracétylés de formule générale :
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dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent respec- tivement un atome d'hydrogène ou bien un groupement alcoyle inférieur ou aral- coyle, ou encore un atome ou un groupe d'atomes divalent reliant les deux a- tomes d'oxygène, tels que -CO- ou -CHR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, alcoyle cyclanique, aryle ou aralcoyle, et R3 un atome d'hydrogène ou un groupement nitréo Dans un mode de réalisa- tion préféré de l'invention, R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hy- drogèneo
Jusqu'ici on a utilisé différents procédés pour préparer certains de ces composés;
ainsi on sait par exemple que le chlorure d'acide, l'anhydri- de ou les esters de l'acide dichloracétique réagissent avec les amines conve- nables pour donner des composés du type I dans lesquels R1 et R2 représentent deux atomes d'hydrogène.
La-présente invention a pour objet les différents procédés amélio- rés permettant la synthèse de ces composés qui offrent un avantage commercial par rapport à ceux utilisés jusqu'icio
Selon la présenté invention, on peut préparer les dérivés N-di- chloracétylés du type I en faisant réagir les amines correspondantes du type au lieu de
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avec la cyanhydrine du chloral ou un corps susceptible de la donner et un accepteur d'acideo
Selon une caractéristique de la présente invention les corps sus- ceptibles de donner la cyanhydrine du chloral et qui conviennent tout spécia- lement sont le chloral, ou l'hydrate de chloral en présence de cyanure alca- lin comme catalyseur; de préférence, on utilise une quantité de catalyseur inférieure à l'équivalent moléculaire de l'amine entrant en réaction.
Lorsque.l'on met en oeuvre la présente invention, l'accepteur d'a- cide peut être constitué par des bases minérales ou organiques tertiaires, par un excès de l'amine entrant en réaction, ou par un excès de cyanure al- calin, si ce dernier est utilisé comme catalyseur dans le mélange réactionnel.
Lorsqu'on prend directement la cyanhydrine du chloral comme agent de dichlo- racétylation, on utilise de préférence comme accepteur d'acide des bases or- ganiques tertiaires fortes, comme la triéthylamine tandis qu'avec le chloral, ou l'hydrate du chloral, on emploie de fagon plus avantageuse des bases miné- rales telles'que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbonate de sodium. Si on le désire et quand on utilise directement la cyanhydrine du chloral,on peut la traiter dans une première opération par un accepteur d'acide (par exemple la triéthylamine) puis .on fait réagir le pro- duit obtenu avec l'amine du type II.
Le milieu réactionnel peut être aqueux ou non ; peut utiliser également des'solvants organiques et la pyridine et le dioxane conviennent parfaitemento Il est préférable, lorsque l'on utilise le chloral ou l'hydrate de chloral, de .choisir l'eau comme milieu réactionnel, et lorsqu'on utilise directement la cyanhydrine du chlora, le dioxane.
Quand on emploie la cyanhydrine du chloral, on effectue de préfé- rence la réaction à 0-25 C, tandis qu'avec le chloral ou l'hydrate de chloral, il vaut mieux opérer à une température plus élevée, 60-100 C,
On peut considérer que les produits selon l'invention comprennent les composés du type III et ceux du type IV.
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dans lesquels R1 et R2 sont des radicaux séparés définis ci-dessus, de préfé- rence des atomes d'hydrogène et Y représente le cas où, dans la formule gé- nérale I, R1 et R2 représentent un atome du groupement divalent. Ces compo- sés, comme les amines à partir desquelles on les prépare, contiennent respec- tivement deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que d'isomères optiques.
L'expression "de structure" se rapporte à la disposition relative spatiale des groupes polai- res qui sont respectivement fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
En se conformant à la nomenclature adoptée par M.C. Rebstock, H.M. Crooks, Jo Controulis, Q.R. Bartz, L.M. Long et H.D. Troutman, dans Journal of the American Chemical Society 1949, vol. 71 pages 2458 à 2475, on appelle respec- tivement "erythro" et "threo" les deux formes diastéréoisomériques.
Les formes erythro aussi bien que threo peuvent existér comme racémiqueset isomères optiquement actifs et il s'ensuit que chaque compo- sé peut exister sous six formes différentes et que, d'après cela, une formu- le de structure donnée, du type conventionnel utilisé dans ce texte, corres- pond à chacune des formes :
les racémiques des séries erythro et threo et chacun des quatre isomères D-erythro, L-erythro, D-threo, et L-threo, ou un mélange de deux ou plus de ces formes à moins qu'il n'en soit spécifié autre- ment,
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Un objet particulièrement important de la présente- invention est la production des dérivés erythro DL- et L- du type III, à partir des aminés correspondantes du type II, ces dérivés du type III étant des intermédiaires particulièrement intéressants pour la préparation du D-thréo p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,3, composé thérapeutiquement actif, connu sous le nom de chloramphénicol, et du mélange D-L qui le contient. Les compo-. sés du type IV peuve'nt être transformés en ceux du'type III par hydrolyse.
L'invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples sui- vants : EXEMPLE 1.
On ajoute avec précaution, en 10 minutes une solution d'hydrate de chloral (25,4 g) dans l'eau (10 cm3) à un mélange maintenu sous agitation et chauffé à reflux de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (19,5 g), carbonate de calcium précipité (12,0 g), cyanure de sodium (0,95 g) et d'eau (45 cm3). Le mélange réactionnel est ensuite agité et chauffé à reflux pendant 10 minutes et on le laisse refroidir. En agitant, on aci- difie au Rouge Congo le mélange réactionnel par l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration 25,5 g (85 % de la théorie) de DL-erythro dichlora- cétamido-5 phényl-4 méthyl-2 dioxane-1,3 et on sèche à 100 . On cristallise cette amide dans le méthanol et on l'obtient sous forme de cristaux incolo- resP.F.220-222 .
EXEMPLE 2a
On ajoute en 30 secondes une solution de 4,67 g d'hydrate de chlc- ral dans 2 cm3 d'eau à un mélange à 95 C, maintenu sous agitation de DL-ery- thro amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (3,94 g), dioxane (5 cm3), eau (5 cm3), cyanure de sodium (0,2 g) et cristaux d'acétate de soude (4,5 g).
On agite l'émulsion à 95-100 C pendant 10 minutes et on amorce la cristalli- sation à l'aide de quelques cristaux du produit désiré. On refroidit le mé- lange à 15 C, l'acidifie au Rouge Congo et isole le produit de réaction. Le DL-erythro dichloracetamido-5 phényl-4 méthyl-2 dioxane-1,3 fond à 216-217 C (pur 224 C). On obtient un produit pur par recristallisation dans le métha- nolo
EXEMPLE 3.
On utilise au lieu des 19,5 g du DL-erythro amino-5, phényl-4 mé- thyl-2, dioxane-1,3 de l'exemple 1, 21,2 g de DL-threo p-nitrophényl-1, amino- 2, propanedicl-1,3. Le dérivé dichloracétylé obtenu est séparé par filtration comme dans l'exemple I et on en récupère encore une certaine quantité par ex- traction du filtrat aqueux à l'acétate d'éthyle et évaporation de l'extrait.
On obtient ainsi 28,1 g de DL-threo p-nitrophényl-1, dichloracetamido-2, pro- panediol-1,3 ce qui correspond à un rendement de 87% de la théorie. Par pris- tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et éther de pétrole on obtient un produit à peu près incolore. P.F. 150 C.
EXEMPLE 1*
On chauffe jusqu'au point d'ébullition, en agitant, un mélange de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), oxyde de magnesium (0,125 g), cyanure de sodium (0,05 g) et eau (2,5 cm3). On.ajoute en 30 secondes une solution de 0,582 g d'hydrate de chloral dans 1 cm3 d'eau, on laisse la réaction se poursuivre et on chauffe à reflux pendant 10 minutes.
Le mélange réactionnel refroidi est acidifié au Rouge Congo par addition d'a- cide chlorhydrique et le produit cristallin, séparé par filtration, lavé avec un peu d'eau et séchéo Le rendement en DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichlora- cetamido-2, propanediol-1,3 est 65 % du rendement théorique.
EXEMPLE 5.
On ajoute en 30 secondes à une solution agitée mécaniquement et maintenue à 40 C de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), carbonate de sodium anhydre (0,325 g), cyanure de sodium (0,05 g) et eau (2,5 cm3) une solution de 0,625 g de chloral dans 1 cm3 d'eau. On isole comme dans lexemple 4 le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracetami-
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ao-i, zrepdnf:; a 93, . EXEMPLE 60
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Au lieu de 0,05 g de cyanure de sodium, comme dans l'exemN¯¯ ;, on utilise'0,066 g de cyanure de potassium et on obtient le même produit de réactiono
EXEMPLE 7.
Si, au lieu du DL-erythro p-nitrophényl-1. amino-2, propanediol- 1,3 racémique utilisé dans l'exemple 5 on utilise le chlorhydrate de l'isomè- re optiquement actif dextrogyre "L" ([alpha])D = + 15 ,8 (c = 6% dans l'eau), on obtient alors le L-erythro p-nitrophényl-1, dichloracetamido-2, propane-
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diol-1,3 , PF , 173-l75 C.
EXEMPLE 8.
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On ajoute à une solution m4#t4nue sous agitation, à 40 C de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0,53 g), cyanure de potassium (0,216 g) et eau (2,5 cm3) une solution de 0,-496 g d'hydrate de chloral dans 2,5 cm3 d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mi-
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nutes puis on isole le produit comma décrit dans l'exemple .o Le rsndema en DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,j est 72 du rendement théorique.
EXEMPLE 9.
On ajoute en 10 minutes, à une solution maintenue sous agith
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à 400C de DL-erythro p.nitrophenyl-1, amino-2 propanediol-1)3 ('),53 g), .> de magnésium (0,756 g) cyanure de sodium (0,061 g) et eau, une solution a Oe62 g d'hydraté de chloral et 1 cm3 d'eau. On isole, came de'"'.'' dans rXe!j ple 4 le DL-erythro pnitropheryl-1, dihlT3racetamido-2, propar,o ,î-I,3 Le rendement est 60 % du rendement théor . (t',l(" On puut effectuer la réaction à 10000 et le rendement augmenta légèrement.
EXEMPLE 10.
On chauffe au bain de vapeur pendant quelques heures un mé@ de 2,12 g de DL-threo p,nitrophényl-1 amino-2 propanadiol-1,3, 2,20 g d' drate de chloral, 5 cm3 de pyridine sèche et 0,7 g de cyanure de sodium. verse la solution dans l'eau et il précipite un solide que l'on filtre et sèche à 100 . Après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, on obtient le DL-threo p,nitrophényl-1 di-chloracetamido-2 pro-
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panediol-1,3 FoF , 150-15i C
On obtiendrait le même résultat en utilisant le dioxane au lieu de la pyridine comme milieu réactionnel.
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##############' ""- -- ±¯= 9--1-- ¯-.
On met en suspension dans 12 c3 de dioaane anhydre 2,5 g de chlorhydrate du DL-erythro p,nitrophényl-1, amino-2 propanediol-1,3 P.F.
(cap) = 208-2110C avec 1,9 cm3 de pyridine.anhydre. Après refroidissement, à + 10 C, en ajoute 2,56 g d'hydrate de chloral, la température atteint +15 C; on refroidit à +8 C, et on ajoute 0,87 g de cyanure de sodium (pu-
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reté 855) La.. température atteint 30"C. On agite 1a---stiut-ion lai teuae obtenue a température ordinaire, pendant 2 heures, et on dilue la masse avec 40 cm3 d'eau distillée ; on laisse reposer 1 heure au bain de glace.
Le produit qui cristallise est séparé, lavé à l'eau et séché sous vide. On
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obtient 2,4 g de produit brut, PF (cap) 150-1600C, qui par recristallisation et décoloration au charbon de bois dans 50 cm3 d'eau bouillante donno le - .DL-erythro ponitrophenyl--1 dichloracetMU.de-2 propanediol-1,3 P.F. (cap) 169,5- l70,soC" EXEMPLE .2.
On diaeiut 10,9 g de cyanidx'ine du chloral dans 20 cm3 de diaoa- ilQ ot en ajoute en cinq minutgo, ,s.! :.'I..'ii'oi\1.i8ànt u tsin de glace 9,65 g
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de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2, dioxane-1,3 (P.F.) 73-75 C). On ajoute lentement à la solution refroidie 10 g de triéthylamine. On laisse reposer pendant 14 heures,à température normale, la suspension presque soli- de et on la verse sur un mélange glace-eau. On laisse reposer quelques temps, on acidifie la solution au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré et on sépare le produit solide par filtration. Le rendement en DL- erythro dichloracetamido-5, phény1-4, méthyl-2, dioxane-1,3 est 90 % du ren- dement théorique.
Le point de fusion, après purification est 220 - 224 C.
On pense que la formule du produit est la suivante
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EXEMPLE 13.
On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chloral dans 20 cm3 de dioxa- ne et on ajoute, en 5 minutes, en refroidissant au bain de glace 9,65 g de DL-threo amino-5, phényl-4, méthyl-2 dioxane-1,3 (PE 85-87 C sous 0,04 mm, PF du picrate 223 C). On ajoute lentement 10 g de triéthylamine à la solution refroidie et on laisse reposer la suspension à la température ordinaire pen- dant 10 heureso On verse la suspension sur un mélange glace-eau; on laisse reposer quelques heures, puis on acidifie la suspension au Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré.
On sépare par filtration le dérivé dichloracétylé et on le lave à 1-'eau. Le rendement (15-18 g) en DL-threo di- chloracétamido-5, phényl-4, méthyl-2', dioxane-1,3 est de 100 %. Le produit purifié fond à 131 - 131,50 C. Ce produit est représenté par la formule de structure donnée à l'exemple 12, bien que, chimiquement, il soit naturellement différent du produit obtenu dans cet exempleo EXEMPLE
On dissout 1,93 g de DL-erythro amino-5, phényl-4, méthyl-2, dioxa- ne-1,3 (PF 73 - 75 C) dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 10 cm3 d'eau, On refroidit la solution à 0 C et on ajoute 2,25 g de cyanhydrine du chloral.
A cette solution agitée et refroidie on ajoute en une demi-heure de l'hydroxy- de de sodium 2 N. On laisse reposer la suspension pendant une nuit, on sépa- re le solide cristallisé par filtration, lave à l'eau et sèche. Le rendement (2 g) en DL-erythro dichloracétamido-5, phényl-4, méthyl-2, dioxane-1,3 est 66 % du rendement théoriqueo
EXEMPLE 15
On dissout 4,24 g de DL-threo ponitrophényl-1, amino-2, propane- diol-1,3 dans 25 cm3 de dioxane pur et chaud et on laisse la solution cristal- liser dans un bain de glaceo Quand la température a atteint 10 C, on ajoute 4,5 g de cyanhydrine du chloral solide, puis, après repos de cinq minutes, on ajoute en cinq minutes, une solution de 5,5 cm3 de triéthylamine dans 12 cm3 de dioxane,
Cette dernière addition produit une réaction exothermique et on maintient, la température au-dessous de 30 C, en refroidissant au bain de glace. On laisse reposer la suspension brun pale à température normale pen- dant une nuit et on la verse sur un mélange glace (100 g) -eau (200 g)o On laisse reposer 4 heures, et on acidifie la suspension au Rouge Congo par ad- dition d'acide chlorhydrique concentrée On sépare le dérivé dichloracétylé par filtration et on le lave à l'eau, Le filtrat aqueux est extrait à l'acé- tate d'éthyle, et après l'avoir réduit, par concentration, à un petit volume, on ajoute un peu d'éther de pétrole, ce qui fait qu'une nouvelle quantité du dérivé dichloracétylé se sépare. Le rendement (6,40 g)
en DL-threo ponitro- phényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3 (appelé communément chloramphé- nicol racémique) est 99 % de la théorie, et le produit obtenu fond à 149 -
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151 C. On l'obtient sous forme d'un solide cristallisé à peu près incolore.
EXEMPLE 16.
Le mélange triéthylamine (5,5 cm3), dioxane (12 cm3) utilisé dans l'exemple 15 est remplacé par 2,6 g de carbonate de sodium anhydre. Le rende- ment en DL-thréo p-nitrophényl-1 dichloracétamido' 2, propanediol-1,3 n'est cependant aussi élevé que celui obtenu à l'exemple 15.
EXEMPLE 17.
On ajoute 4,3 g de cyanhydrine du chloral à 15 cm3 de pyridine sèche et immédiatement après, 4,2 g de DL-thréo p-nitrophényl-l, amino-2, pro- panediol-1,3, à la solution refroidie. La température interne atteint 4000 et on chauffe au bain de vapeur pendant 15 minutes, La solution brun pâle est versée* sur un mélange glace-eau et après repos d'une heure, acidifiée à l'acide chlorhydrique concentréo On sépare par filtration le DL-thréo p-ni- trophényl-1, dichloracétamido-2 propanediol-1,3 et on le fait cristalliser à partir d'un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole.' Le produit est iden- tique à celui de l'exemple 15.
EXEMPLE 18.
On dissout 2,49 g de chlorhydrate de DL-thréo p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 dans 15 cm3 d'eau. On dissout 2,5 g de cyanhydri- ne du chloral dans cette solution, et après refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, et en agitant entre chaque addition, 3,0 g de triéthylamine. Une huile se dépose qui se solidifie après agitation d'une demi-heure. On laisse reposer la solution pendant 4 heures et on l'acidifie au rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le DL-thréo p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3, le lave à l'eau et le sèche. Le rendement (3,15 g) atteint 97'% de la théo- rie. Le produit est le même que celui de l'exemple 15.
EXEMPLE 19.
On laisse reposer pendant une heure à la température ambiante, un mélange de chlorhydrate de L-erythro p-nitrophényl-1 amino-2 propanediol- 1,3 (12,6 g) (P.F. 194-198 C - ([alpha])D=+15,8 (c = 6 % dans-l'eau), de dioxane sec (65 cm3) et de triéthylamine seche (6,2 cm3). On ajoute en cinq minu- tes Il,8 g de cyanhydrine du chloral et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute successivement, à intervalles de cinq minutes. et en agitant énergiquement 5 cm3, 5 cm3 et 2,5 cm3 de triéthylamineo On laisse reposer la masse cristalline brun clair à la température ambiante, pendant une nuit.
On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on le lave au dioxa- On réunit les filtrats et les évapore sous pression réduite à environ 50 cm3; après refroidissement,on lave trois fois à l'eau la partie solide. On mélan- ge le filtrat dioxanique et les eaux de lavage et on extrait à l'acétate d'é- thyle pour obtenir par concentration une nouvelle quantité de produit. Le rendement total en L-erythro p-nitro phényl-1, dichloracétamido-2, propanediol- 1,3, P.F. 178 C ([alpha])D=- 25,8 (c = 4 % dans l'acétone) est 12,8 g, c'est-à- dire 78% du rendement théorique.
EXEMPLE 20.
On dissout 0,4 g de DL-erythro amino-2, phényl-1 propanediol-1,3 (P.F. 103 C) dans 8 cm3 de dioxane sec à 50-60 C et on refroidit la solution à la température ambiante. On ajoute 0,6 g de cyanhydrine du chloral puis 1,5 cm3 de triéthylamineo On refroidit le mélange réactionnel pendant les additions. On'laisse reposer une nuit, puis on verse sur un mélange glace/ eau (50 g)o On obtient d'abord une solution, mais quand on laisse reposer 5 - 10 minutes, il se sépare une masse de cristaux enchevêtrés.incolores.
On laisse reposer deux heures. On acidifie au Rouge Congo par addition d'a- cide chlorhydrique concentré. On sépare les cristaux par filtration et sè- che à 100 C. On recueille encore une certaine quantité de produit en ex- trayant le filtrat au chloroformeo Le rendement total en DL-erythro phényl- l, dichloracétamido-2; propanediol-1,3 (P.F.156-158 C) est 0,60 g c'est-à- dire 90 % du rendement théorique.
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EXEMPLE 21.
On dissout 5,3 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propane- diol-1,3 dans 25 cm3 de pyridine sèche et on refroidit la solution à 0 C.
On ajoute avec précaution 5,5 g de cyanhydrine de chloral, en maintenant la température à 0 C. On ajoute 3',25 g de carbonate de sodium anhydre et on laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à la température ambiante.
Le jour suivant on verse la solution pyridinique dans l'eau, on acidifie au Rouge Congo;, sépare par filtration le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichlora- cétamido-2, propanediol-1,3, lave à l'eau et sèche.
EXEMPLE 22
On dissout 1,67 g de DL-erythro phényl-1, amino-2, propanediol- 1,3 dans 32 cm3 de dioxane pur et chaud et refroidit la solution au bain de glace. On ajoute 2,5 g de cyanhydrine du chloral solide, puis après repos de 5 minutes 6 cm3 de triéthylamine en 5 minutes.
On laisse reposer la sus- pension incolore ainsi formée pendant une nuit à la température ambiante et on la verse sur un mélange glace (50 g) et eau (50 cm3)o Après repos pendant deux heures on acidifie la solution au Rouge Congo par addition d'acide chlor- hydrique concentrée Le dérivé dichloracétylé est ensuite séparé par filtra- tion et lavé à l'eauo On améliore le rendement en extrayant le filtrat a- queux à l'acétate d'éthyle. Le rendement total en DL-erythro phényl-1, di- chloracétamido-2., propanediol-1,3 (2,56 g) est 92 % du rendement théorique.
On obtient le produit sous forme d'aiguilles incolores.
EXEMPLE 23.
On dissout 4,24 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino-2, propa- nediol-1,3 de P.F. = 108-109 dans 25 cm3 de dioxane anhydre en chauffant vers 70 C. On refroidit ensuite vers + 10 C et, à cette température, on introduit 4,5 g de cyanhydrine du chloral, 'Après 5 minutes, on coule une solution de 4,0 g de triéthylamine anhydre dans 12 cm3 de dioxane, en maintenant la'tem- pérature au voisinage de 30 C. Après agitation pendant 2 heures à températu- re ordinaire, on laisse reposer jusqu'au lendemaino On essore le produit qui a cristallisé et évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu de fil- tration et le résidu d'évaporation sont repris par de l'eau (35 cm3); on aci- dule avec de l'acide sulfurique, puis essore.
Le produit brut obtenu (6,64 g) est recristallisé dans l'eau. On obtient 4,66 g de DL-erythro (p-nitrophényl)- 1, dichloracétamido'2, propanediol-1,3 de P.F. = 169-171 C. Par extraction des eaux-mères, on obtient un deuxième jet ; 0,44 g de P.F. = 168-170 C.
EXEMPLE 24.
On suspend la.,97 g de chlorhydrate de DL-érythro p-nitrophényl-1, amino-2, propanediol-1,3 dans 25 cm3 de dioxane anhydre; on ajoute 2,0 g de triéthylamine anhydre et agite 1 heure vers 70 C. ensuite on refroidit vers +10 C et traite comme dans l'exemple 23 par 4,5 g de cyanhydrine du chloral et 4,0 g de triéthylamine anhydre, dans 12 cm3 de dioxaneo On obtient un'pre- mier jet de DL-érythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido'2, propanediol-1,3 (3,84 g) P.F. = 167-168 C et un deuxième et : 0,19 g de P.F. = 162 - 166 C.
EXEMPLE 25.
Une solution de 5,64 g de cyanhydrine du chloral dans 25 cm3 de dioxane sec, à 10 C, est traitée lentement à l'aide d'une solution de 6,87 g de triéthylamine dans 30 cm3 de dioxane sec, l'addition étant faite de façon à ce que la température ne dépasse pas 15 C. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on le lave au dioxane' seco On ajoute au filtrat une solution de 5,3 g de DL-erythro p-nitrophényl-1, amino- 2, propanediol-1,3 dans 250 cm3 de dioxane sec, et on laisse la réaction se poursuivre à température normale pendant une nuit.
Le jour suivant, on verse la solution dans un grand excès d'eau et acidifie la solution au Rouge Congoo On extrait le produit désiré, le DL-erythro p-nitrophényl-1, dichloracétamido-2, propanediol-1,3, à l'acéta- te d'éthyle (6 extractions). Après.concentration de la solution d'acétate d'éthyle à 40 cm3, le produit brut cristallise par refroidissement (7,7 g -
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95 % de la théorie). Ce produit brut donne par cristallisation dans le dioxa- ne le produit pur, P.F. 176 C.
Les amino-5 phényl-4 méthyl-2 dioxanes-1,3 thréo et erythro uti- lisés comme produits de départ dans certains des exemples précédents sont pré- parés comme suit : On condense la benzaldéhyde sur le nitro-2 éthanol comme décrit par Controulis, Rebstock et Crooks dans Journal of the American Chemi- cal Society de 1949, vol. 71, page 2463 et le sel de sodium est transformé en nitro-2 phényl-1 propanediol-1,3 par l'acide acétique en présence d'éther.
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PREPARATION OF DICHLORACETAMIDES.
The invention relates to the preparation of dichloroacetamides and in particular to the preparation of N-dichloroacetylated derivatives of general formula:
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in which R1 and R2 are the same or different and respectively represent a hydrogen atom or a lower alkyl or aralkyl group, or a divalent atom or group of atoms linking the two oxygen atoms , such as -CO- or -CHR4, R4 representing a hydrogen atom or a lower alkyl, cyclanic alkyl, aryl or aralkyl group, and R3 a hydrogen atom or a nitro group In a preferred embodiment of the invention, R1 and R2 both represent a hydrogen atom
Hitherto various methods have been used to prepare some of these compounds;
thus it is known, for example, that the acid chloride, the anhydride or the esters of dichloroacetic acid react with suitable amines to give compounds of type I in which R1 and R2 represent two hydrogen atoms. .
The present invention relates to the various improved processes allowing the synthesis of these compounds which offer a commercial advantage over those used hitherto.
According to the present invention, the N-dichloroacetyl derivatives of type I can be prepared by reacting the corresponding amines of the type instead of
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with chloral cyanohydrin or a substance capable of donating it and an acid acceptor
According to one characteristic of the present invention, the substances which are capable of giving the cyanohydrin of chloral and which are very particularly suitable are chloral, or chloral hydrate in the presence of alkaline cyanide as catalyst; preferably, an amount of catalyst is used which is less than the molecular equivalent of the amine entering into the reaction.
When the present invention is carried out, the acid acceptor may consist of inorganic or tertiary organic bases, of an excess of the amine entering into the reaction, or of an excess of al- cyanide. calin, if the latter is used as a catalyst in the reaction mixture.
When the cyanohydrin of chloral is taken directly as a dichloroacetylation agent, strong tertiary organic bases, such as triethylamine, are preferably used as acid acceptor, while with chloral or chloral hydrate, More preferably, mineral bases such as precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and sodium carbonate are employed. If desired and when the cyanohydrin of chloral is used directly, it can be treated in a first operation with an acid acceptor (for example triethylamine) and then the product obtained is reacted with the amine of the type. II.
The reaction medium may or may not be aqueous; organic solvents can also be used, and pyridine and dioxane are very suitable. It is preferable, when using chloral or chloral hydrate, to choose water as the reaction medium, and when using the mixture directly. chlora cyanohydrin, dioxane.
When using chloral cyanohydrin, the reaction is preferably carried out at 0-25 C, while with chloral or chloral hydrate it is better to operate at a higher temperature, 60-100 C,
It can be considered that the products according to the invention comprise compounds of type III and those of type IV.
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in which R1 and R2 are separate radicals defined above, preferably hydrogen atoms and Y represents the case where, in the general formula I, R1 and R2 represent an atom of the divalent group. These compounds, like the amines from which they are prepared, contain two asymmetric carbon atoms, respectively, and can exist as structural isomers as well as optical isomers.
The term "structural" refers to the relative spatial arrangement of the polar groups which are respectively attached to the two asymmetric carbon atoms.
By conforming to the nomenclature adopted by M.C. Rebstock, H.M. Crooks, Jo Controulis, Q.R. Bartz, L.M. Long and H.D. Troutman, in Journal of the American Chemical Society 1949, vol. 71 pages 2458 to 2475, the two diastereoisomeric forms are called "erythro" and "threo" respectively.
Erythro as well as threo forms can exist as racemic and optically active isomers and it follows that each compound can exist in six different forms and that, according to this, a given structural formula of the conventional type used. in this text, corresponds to each of the forms:
racemates of the erythro and threo series and each of the four isomers D-erythro, L-erythro, D-threo, and L-threo, or a mixture of two or more of these forms unless otherwise specified - is lying,
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A particularly important object of the present invention is the production of the erythro DL- and L- derivatives of type III, from the corresponding amines of type II, these type III derivatives being particularly interesting intermediates for the preparation of D-threo. p-nitrophenyl-1, dichloroacetamido-2-propanediol-1,3, a therapeutically active compound, known as chloramphenicol, and the DL mixture which contains it. The compo-. Type IV seeds can be transformed into those of type III by hydrolysis.
The invention is illustrated, but not limited, by the following examples: EXAMPLE 1.
A solution of chloral hydrate (25.4 g) in water (10 cm3) is carefully added over 10 minutes to a mixture kept under stirring and heated to reflux of DL-erythro amino-5, phenyl-4 , 2-methyl-1,3-dioxane (19.5 g), precipitated calcium carbonate (12.0 g), sodium cyanide (0.95 g) and water (45 cm3). The reaction mixture is then stirred and heated under reflux for 10 minutes and allowed to cool. With stirring, the reaction mixture is acidified with Congo Red with hydrochloric acid. 25.5 g (85% of theory) of DL-erythro-dichloro-ketamido-5-phenyl-4-2-methyl-1,3-dioxane are collected by filtration and dried at 100. This amide is crystallized from methanol and obtained in the form of colorless crystals P.F. 220-222.
EXAMPLE 2a
A solution of 4.67 g of hydrochloride in 2 cm3 of water is added over 30 seconds to a mixture at 95 ° C., maintained with stirring of DL-erythro-amino-5, phenyl-4, methyl. -2 1,3-dioxane (3.94 g), dioxane (5 cm3), water (5 cm3), sodium cyanide (0.2 g) and sodium acetate crystals (4.5 g).
The emulsion is stirred at 95-100 ° C. for 10 minutes and crystallization is initiated with a few crystals of the desired product. The mixture is cooled to 15 ° C., acidified with Congo Red and the reaction product is isolated. DL-erythro-dichloracetamido-5-phenyl-4-methyl-1,3-dioxane melts at 216-217 C (pure 224 C). A pure product is obtained by recrystallization from methanol.
EXAMPLE 3.
Instead of the 19.5 g of DL-erythro-amino-5, phenyl-4-methyl-2, dioxane-1,3 of Example 1, 21.2 g of DL-threo p-nitrophenyl-1 are used. , amino-2, propanedicl-1,3. The dichloroacetyl derivative obtained is separated by filtration as in Example I and a further quantity is recovered by extracting the aqueous filtrate with ethyl acetate and evaporating the extract.
In this way 28.1 g of DL-threo p-nitrophenyl-1, dichloracetamido-2, pro-panediol-1,3 is obtained, which corresponds to a yield of 87% of theory. By crystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, an almost colorless product is obtained. P.F. 150 C.
EXAMPLE 1 *
Is heated to the boiling point, with stirring, a mixture of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0.53 g), magnesium oxide (0.125 g), cyanide sodium (0.05 g) and water (2.5 cm3). A solution of 0.582 g of chloral hydrate in 1 cm3 of water is added over 30 seconds, the reaction is allowed to continue and the mixture is refluxed for 10 minutes.
The cooled reaction mixture is acidified with Congo Red by the addition of hydrochloric acid and the crystalline product, separated by filtration, washed with a little water and dried. The yield of DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetamido -2, 1,3-propanediol is 65% of theoretical yield.
EXAMPLE 5.
Is added over 30 seconds to a mechanically stirred solution maintained at 40 C of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0.53 g), anhydrous sodium carbonate (0.325 g), sodium cyanide (0.05 g) and water (2.5 cm3) a solution of 0.625 g of chloral in 1 cm3 of water. DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetami- is isolated as in Example 4
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ao-i, zrepdnf :; a 93,. EXAMPLE 60
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Instead of 0.05 g of sodium cyanide, as in Example, 0.066 g of potassium cyanide is used and the same reaction product is obtained.
EXAMPLE 7.
Si, instead of DL-erythro p-nitrophenyl-1. racemic 2-amino, 1,3-propanediol used in Example 5 the hydrochloride of the optically active dextrorotatory isomer "L" ([alpha]) D = + 15.8 (c = 6% in l 'water), we then obtain L-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetamido-2, propane-
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1,3-diol, PF, 173-175 C.
EXAMPLE 8.
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Is added to a solution m4 # t4nue with stirring, at 40 ° C. of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 (0.53 g), potassium cyanide (0.216 g) and water ( 2.5 cm3) a solution of 0, -496 g of chloral hydrate in 2.5 cm3 of water. The reaction mixture is stirred for 10 minutes.
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Nutes then the product is isolated as described in Example. o The rsndema in DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetamido-2 propanediol-1, j is 72 of the theoretical yield.
EXAMPLE 9.
Is added over 10 minutes to a solution maintained under agith
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at 400C of DL-erythro p.nitrophenyl-1, 2-amino-propanediol-1) 3 ('), 53 g),.> magnesium (0.756 g) sodium cyanide (0.061 g) and water, a solution of Oe62 g of chloral hydrate and 1 cm3 of water. The DL-erythro pnitropheryl-1, dihlT3racetamido-2, propar, o, î-I, 3 are isolated in rXe! J ple 4 The yield is 60% of the theoretical yield (t ' The reaction could be carried out at 10,000 and the yield increased slightly.
EXAMPLE 10.
A mixture of 2.12 g of DL-threo p, 1-nitrophenyl-2-amino-1,3-propanadiol, 2.20 g of chloral drate, 5 cm3 of dry pyridine is heated in a steam bath for a few hours. 0.7 g of sodium cyanide. pours the solution into water and it precipitates a solid which is filtered and dried at 100. After crystallization from an ethyl acetate-petroleum ether mixture, DL-threo p, nitrophenyl-1 di-chloroacetamido-2 pro is obtained.
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panediol-1,3 FoF, 150-15i C
The same result would be obtained using dioxane instead of pyridine as the reaction medium.
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############## '"" - - ± ¯ = 9--1-- ¯-.
2.5 g of DL-erythro p, nitrophenyl-1, 2-amino-propanediol-1,3 P.F. hydrochloride is suspended in 12 c3 of anhydrous dioaane.
(cap) = 208-2110C with 1.9 cm3 of anhydrous pyridine. After cooling to + 10 C, 2.56 g of chloral hydrate are added, the temperature reaches + 15 C; cooled to +8 C, and 0.87 g of sodium cyanide (pu-
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Reté 855) The temperature reaches 30 "C. The obtained milk stiut-ion is stirred at room temperature for 2 hours, and the mass is diluted with 40 cm3 of distilled water; the mixture is left to stand for 1 hour. in an ice bath.
The product which crystallizes is separated, washed with water and dried under vacuum. We
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obtains 2.4 g of crude product, mp (cap) 150-1600C, which by recrystallization and decoloration with charcoal in 50 cm3 of boiling water gives the - .DL-erythro ponitrophenyl - 1 dichloracetMU.de-2 propanediol -1.3 PF (cap) 169.5-170, soC "EXAMPLE. 2.
10.9 g of chloral cyanidx'ine are diaeiut in 20 cm3 of diaoailQ and added in five minutgo,, s.! :. 'I ..' ii'oi \ 1.i8ànt u tsin of ice cream 9.65 g
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of DL-erythro amino-5, phenyl-4, methyl-2, dioxane-1,3 (M.P.) 73-75 C). 10 g of triethylamine are slowly added to the cooled solution. The almost solid suspension is left to stand for 14 hours at normal temperature and poured onto an ice-water mixture. It is left to stand for a while, the solution is acidified with Congo Red by adding concentrated hydrochloric acid and the solid product is separated by filtration. The yield of DL-erythro dichloroacetamido-5, phenyl-4, methyl-2, dioxane-1,3 is 90% of the theoretical yield.
The melting point, after purification is 220 - 224 C.
The product formula is believed to be as follows
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EXAMPLE 13.
10.9 g of chloral cyanohydrin is dissolved in 20 cm3 of dioxane and 9.65 g of DL-threo 5-amino, 4-phenyl, 2-methyl is added over 5 minutes, while cooling in an ice bath. dioxane-1,3 (PE 85-87 C under 0.04 mm, PF of picrate 223 C). 10 g of triethylamine are slowly added to the cooled solution and the suspension is left to stand at room temperature for 10 hours. The suspension is poured onto an ice-water mixture; it is left to stand for a few hours, then the suspension is acidified with Congo Red by adding concentrated hydrochloric acid.
The dichloroacetyl derivative is separated by filtration and washed with 1-water. The yield (15-18 g) of DL-threo dichloroacetamido-5, phenyl-4, methyl-2 ', dioxane-1,3 is 100%. The purified product melts at 131 - 131.50 C. This product is represented by the structural formula given in Example 12, although, chemically, it is naturally different from the product obtained in this Example.
1.93 g of DL-erythro-amino-5, phenyl-4, methyl-2, dioxane-1,3 (mp 73-75 C) are dissolved in 5 cm3 of 2N hydrochloric acid and 10 cm3 of water, the solution is cooled to 0 ° C. and 2.25 g of chloral cyanohydrin are added.
To this stirred and cooled solution is added over half an hour 2N sodium hydroxide. The suspension is left to stand overnight, the crystallized solid is filtered off, washed with water and dried. . The yield (2 g) of DL-erythro-dichloracetamido-5, phenyl-4, methyl-2, dioxane-1,3 is 66% of the theoretical yield.
EXAMPLE 15
4.24 g of DL-threo ponitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 is dissolved in 25 cm3 of pure and hot dioxane and the solution is allowed to crystallize in an ice bath. reached 10 ° C., 4.5 g of solid chloral cyanohydrin are added, then, after standing for five minutes, a solution of 5.5 cm3 of triethylamine in 12 cm3 of dioxane is added over five minutes,
This latter addition produces an exothermic reaction and the temperature is maintained below 30 ° C. while cooling in an ice bath. The pale brown suspension is left to stand at normal temperature overnight and it is poured onto an ice (100 g) -water (200 g) mixture. The suspension is left to stand for 4 hours, and the suspension is acidified with Congo Red by ad - Concentrated hydrochloric acid release The dichloroacetyl derivative is separated by filtration and washed with water. The aqueous filtrate is extracted with ethyl acetate, and after having reduced it, by concentration, to a In small volume, a little petroleum ether is added, which causes a further quantity of the dichloroacetyl derivative to separate. Yield (6.40 g)
in DL-threo ponitro-phenyl-1, dichloracetamido-2, propanediol-1,3 (commonly called racemic chloramphenicol) is 99% of theory, and the product obtained melts at 149 -
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151 C. It is obtained as an almost colorless crystalline solid.
EXAMPLE 16.
The triethylamine (5.5 cm3), dioxane (12 cm3) mixture used in Example 15 is replaced by 2.6 g of anhydrous sodium carbonate. The yield of DL-threo p-nitrophenyl-1-dichloroacetamido-2, propanediol-1,3 is, however, not as high as that obtained in Example 15.
EXAMPLE 17.
4.3 g of chloral cyanohydrin is added to 15 cm3 of dry pyridine and immediately afterwards 4.2 g of DL-threo p-nitrophenyl-1, amino-2, pro-panediol-1,3, to the cooled solution. . The internal temperature reaches 4000 and the mixture is heated in a steam bath for 15 minutes, The pale brown solution is poured * onto an ice-water mixture and after standing for one hour, acidified with concentrated hydrochloric acid. The DL is separated by filtration. -threo p-ni-trophenyl-1, 2-dichloroacetamido-1,3-propanediol and crystallized from an ethyl acetate / petroleum ether mixture. The product is identical to that of Example 15.
EXAMPLE 18.
2.49 g of DL-threo p-nitrophenyl-1, 2-amino, propanediol-1,3 hydrochloride is dissolved in 15 cm3 of water. 2.5 g of chloral hydrogen cyanide are dissolved in this solution, and after cooling to 0 ° C., 3.0 g of triethylamine are added dropwise over 5 minutes, with stirring between each addition. An oil is deposited which solidifies after stirring for half an hour. The solution is left to stand for 4 hours and it is acidified with Congo red by the addition of concentrated hydrochloric acid. The DL-threo p-nitrophenyl-1, dichloracetamido-2, propanediol-1,3 is separated by filtration, washed with water and dried. The yield (3.15 g) was 97% of the theory. The product is the same as that of Example 15.
EXAMPLE 19.
A mixture of L-erythro p-nitrophenyl-1-amino-2-propanediol-1,3 hydrochloride (12.6 g) (mp 194-198 C - ([alpha]) is left to stand for one hour at room temperature. D = + 15.8 (c = 6% in water), dry dioxane (65 cm3) and dry triethylamine (6.2 cm3). 8 g of cyanohydrin are added over five minutes 11. chloral and the mixture is cooled in an ice bath. 5 cm3, 5 cm3 and 2.5 cm3 of triethylamine are added successively at five minute intervals and with vigorous stirring. The light brown crystalline mass is left to stand at room temperature. overnight.
The triethylamine hydrochloride is separated by filtration and washed with dioxane. The filtrates are combined and evaporated under reduced pressure to about 50 cm 3; after cooling, the solid part is washed three times with water. The dioxane filtrate and the washings are mixed and extracted with ethyl acetate to obtain, on concentration, a new quantity of product. The total yield of L-erythro p-nitro phenyl-1, dichloroacetamido-2, propanediol-1,3, PF 178 C ([alpha]) D = - 25.8 (c = 4% in acetone) is 12 , 8 g, that is to say 78% of the theoretical yield.
EXAMPLE 20.
0.4 g of DL-erythro amino-2, 1-phenyl-propanediol-1,3 (m.p. 103 C) is dissolved in 8 cm3 of dry dioxane at 50-60 C and the solution is cooled to room temperature. 0.6 g of chloral cyanohydrin and then 1.5 cm 3 of triethylamine are added. The reaction mixture is cooled during the additions. It is left to stand overnight, then poured onto an ice / water mixture (50 g). A solution is obtained first, but when left to stand for 5 - 10 minutes, a mass of colorless crystals separates.
Leave to stand for two hours. It is acidified with Congo Red by adding concentrated hydrochloric acid. The crystals are filtered off and dried at 100 ° C. A further quantity of product is collected by extracting the filtrate with chloroform. The total yield of DL-erythro phenyl-1, dichloroacetamido-2; 1,3-propanediol (m.p. 156-158 C) is 0.60 g, i.e. 90% of theoretical yield.
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EXAMPLE 21.
5.3 g of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 is dissolved in 25 cm3 of dry pyridine and the solution is cooled to 0 C.
5.5 g of chloral cyanohydrin are carefully added, while maintaining the temperature at 0 ° C. 3 ′, 25 g of anhydrous sodium carbonate are added and the reaction mixture is left to stand overnight at room temperature.
The following day, the pyridine solution is poured into water, acidified with Congo Red ;, the DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichlora-ketamido-2, propanediol-1,3 is separated by filtration, washed with water and dry.
EXAMPLE 22
1.67 g of DL-erythro phenyl-1, amino-2, propanediol-1.3 are dissolved in 32 cm3 of pure and hot dioxane and the solution is cooled in an ice bath. 2.5 g of solid chloral cyanohydrin are added, then after standing for 5 minutes 6 cm 3 of triethylamine in 5 minutes.
The colorless suspension thus formed is left to stand overnight at room temperature and poured onto a mixture of ice (50 g) and water (50 cm3). After standing for two hours, the solution is acidified with Congo Red by addition Concentrated hydrochloric acid. The dichloroacetyl derivative is then filtered off and washed with water. The yield is improved by extracting the aqueous filtrate with ethyl acetate. The total yield of DL-erythrophenyl-1, dichloroacetamido-2., Propanediol-1,3 (2.56 g) is 92% of the theoretical yield.
The product is obtained in the form of colorless needles.
EXAMPLE 23.
4.24 g of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 of mp = 108-109 are dissolved in 25 cm3 of anhydrous dioxane while heating to 70 C. It is then cooled to + 10 ° C. and, at this temperature, 4.5 g of chloral cyanohydrin are introduced. After 5 minutes, a solution of 4.0 g of anhydrous triethylamine in 12 cm3 of dioxane is poured in, while maintaining the temperature at around 30 ° C. After stirring for 2 hours at room temperature, it is left to stand overnight. The product which has crystallized is filtered off and the filtrate is evaporated off under reduced pressure. The filtration residue and the evaporation residue are taken up in water (35 cm3); it is acidified with sulfuric acid, then filtered off.
The crude product obtained (6.64 g) is recrystallized from water. 4.66 g of DL-erythro (p-nitrophenyl) - 1, dichloracetamido'2, propanediol-1,3 with m.p. = 169-171 C. By extraction of the mother liquors, a second spray is obtained; 0.44 g m.p. = 168-170 C.
EXAMPLE 24.
The., 97 g of DL-erythro p-nitrophenyl-1, amino-2, propanediol-1,3 hydrochloride is suspended in 25 cm3 of anhydrous dioxane; 2.0 g of anhydrous triethylamine are added and stirred for 1 hour at around 70 C. then the mixture is cooled to +10 C and treated as in Example 23 with 4.5 g of chloral cyanohydrin and 4.0 g of anhydrous triethylamine, in 12 cm3 of dioxaneo One obtains a first jet of DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetamido'2, propanediol-1,3 (3.84 g) PF = 167-168 C and a second and: 0 , 19 g PF = 162 - 166 C.
EXAMPLE 25.
A solution of 5.64 g of chloral cyanohydrin in 25 cm3 of dry dioxane, at 10 C, is treated slowly with a solution of 6.87 g of triethylamine in 30 cm3 of dry dioxane, the addition being made so that the temperature does not exceed 15 C. The precipitated triethylamine hydrochloride is separated by filtration and washed with dioxane 'seco. To the filtrate is added a solution of 5.3 g of DL-erythro p-nitrophenyl -1, amino-2, propanediol-1,3 in 250 cm3 of dry dioxane, and the reaction is allowed to continue at normal temperature overnight.
The following day, the solution is poured into a large excess of water and the solution acidified with Congoo Rouge. The desired product, DL-erythro p-nitrophenyl-1, dichloracetamido-2, propanediol-1,3, is extracted with ethyl acetate (6 extractions). After concentration of the ethyl acetate solution to 40 cm3, the crude product crystallizes on cooling (7.7 g -
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95% of theory). This crude product crystallizes from dioxane the pure product, m.p. 176 C.
The 5-amino-4-phenyl-2-methyl dioxanes-1,3 threo and erythro used as starting materials in some of the preceding examples are prepared as follows: The benzaldehyde is condensed on the 2-nitroethanol as described by Controulis, Rebstock and Crooks in Journal of the American Chemical Society of 1949, vol. 71, page 2463 and the sodium salt is converted to 2-nitro-1-phenyl-1,3-propanediol by acetic acid in the presence of ether.