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PROCEDE POUR L'OBTENTION DES DERIVES ORGANIQUES D'AMINODIOL.
Cette invention se rapporte à un procédé pour l'obtention des dé- rivés organiques d'aminodiol. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à un procédé pour la production des dérivés organiques d'aminodiol avec la formule générale,
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dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical acylé, R1 et R2 sont les mêmes ou différents, et représentent des radicaux hydrogénés ou halogénés,ou des radicaux alkylés ou hydroxyalkylés inférieurs. Ces dérivés organiques d'amino- diol possèdent des propriétés antibiotiques ou ont une grande valeur dans la production d'autres composés avec de telles propriétés.
Il sera évident à ceux qui sont versés dans l'art que les produits de l'invention,aussi bien que les matières premières et les produits intermé- diaires qui sont employés dans leur production, existent dans une forme diasté- réoisomère, aussi bien que dans une forme isomère optique. Le terme isomère ou forme "structurale" comme on l'emploie ici se rapporte à la relation planar cis ou trans au-dedans de la molécule. Pour différencier ces deux diastéréoisomères les composés cis vont être regardés ici comme la série ou forme "régulière" (rég.) et les diastéréoisomères trans comme la série ou forme "pseudo" (@). On parle aussi de tels composés comme faisant partie des séries "erythro" et "thréo" res- pectivement.
Les composés cis sont les produits dans lesquels les fonctions les plus polaires sont situées du même côté du plan des deux atomes de carbone asy= métriques ou, comme dans le cas des composés intermédiaires d'oxazoline; la fonc- tion -CH2OH ou l'équivalent et la fonction phénylique sont situés du même côté du plan de l'anneau oxazoliniqueo De l'autre côté,, les composés trans ou pseudo sont ceux dans lesquels les fonctions susdites sont situées de côtés opposés du plan des atomes de carbone asymétriques ou de l'anneau axazolinique.
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Ir
Les formes régulières et pseudo existent toutes les deux, soit comme racémats des isomères optiques dextro- (d) et lévo- (1) rotatifs, soit dans la forme des isomères optiques dextro- (d) et lévo- (1) rotatifs individuels ou sépares.
Vu la difficulté de représenter ces différences structurales par des formules graphiques, on utilisera les formules de constitution usuelles, dans la description et les revendications, et on mettra au-dessous ou à cô- té de la formule une indication pour désigner la configuration particulière structurale et optique du composé. Dans le cas où la formule représente le mélange non résolu des isomères structuraux et optiques, on emploiera le ter- me "non résolu".
Cependant, on doit bien comprendre qu'en l'absence d'une formule de constitution,on doit interpréter cette formule dans son sens gé- nérique, c'est-à-dire, comme représentant les isomères (1)-@, (d)-@, (l)-rég., ou (d)-rég. dans la forme séparée, aussi bien que es racémats op- tiques (dl)-@ ou (dl)-rég. ou le mélange non résolu total des isomères struc- turaux et optiques.
Le procédé selon l'invention utilise pour matières premières les composés aminohydroxylés ayant la formule:
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dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes que précédemment et R' est une fonction hydroxyméthylée ou une fonction carboxylée estérifiée. D'après l'invention, de tels composés aminohydroxilés vont réagir avec un composé imino-éthérique de la formule,
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dans laquelle R3 et R" sont les mêmes ou différents et représentent un alkyle inférieur,un alkyle inférieur halogéné, un phényle, un phényle substitué, un phénalkyle ou un radical analogue, ou un de leurs sels, pour obtenir un com- posé de à 2-oxazoline de la formule,
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et dans le cas où R' est une fonction carboxylée estérifiée en réduisant la- dite fonction carboxylée à une fonction hydroxyméthylée,
en acylant la fonc- tion hydroxylée du composé de 4-hydroxyméthyle-¯2-oxazoline pour obtenir un composé de 4-acyloxyméthyle-¯2-oxazoline de la formule,
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en nitrant l'anneau phénylique du composé 4-acyloxyméthyle-àµ- oxazoline pour obtenir un composé de 4 acyloxyméthyle-5-nitrophényle- z oxazoline de la formule:
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et en hydrolysant le composé de -acyloxyméthyle-5-nitrophényle- 2-oxazoline soit directement, soit d'une façon échelonnée à un dérivé d'aminodiol de la formule:
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Les transformations comprises dans le procédé peuvent être représentées diagram- matiquement comme suit :
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où R1, R2, R3 et R" ont la même signification que précédemment et R"' est un radical hydrocarboné ou un radical hydrocarboné avec des substituants inertes.
Dans l'exécution de la réaction, désignée par A dans le diagramme précédent, entre le composé aminohydroxylé et le composé imino-éthérique, la température se maintient au-dessous de 50 C. et de préférence à environ 20 à 35 C. Les bases libres des imino-éthers étant assez instables dans certains cas, il est préférable d'employer le composé imino-éthérique dans la forme d'un sel acide minéral. Le composé aminohydroxylé peut être employé dans la forme de base libre ou de sel,quoique,' avec un sel, le mélange de la réaction doive être additionné d'un équivalent d'une substance basique tels l'ammonia- que aqueuse, le bicarbonate de soude, l'hydroxyde de soude, et autres subs- tances analogues, pour libérer le composé aminohydroxylé libre in situ.
Une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs, tant aqueux qu'anhydres, le chloroforme, l'éther, etc. peuvent être employés comme milieux de réaction.
La réduction des composés 4-carboxylés de ¯2-oxazoline en composés correspondants de 4-hydroxyméthyle-¯2-oxazoline indiqués par B dans le dia- gramme précédent .peut être effectuée, soit catalytiquement avec l'hydrogène
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gazeux en présence d'un catalyseur métallique pour hydrogénation, soit au moy- en de l'hydryre lithique d'aluminium. Cette dernière méthode de réduction est préférable et, particulièrement, quand la fonction R3 est un radical alkylé'ih- férieur halogène. Ce procédé s'exécute dans un solvant organique non hydroxyli- que., et le plus souvent anhydre, tel que l'éther, le benzène, le dioxane, le to- luène, le tétrachlorure de carbone/et le tétrahydrofurane.
Après achèvement de la réaction, l'hydrure lithique d'aluminium en excès est décomposé.par addition
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d'eau et le composé voulu de 4-hydroxyméthyle-A -oxazoline est isolé du mélan- ge de la réaction. La quantité relative d'hydrure lithique d'aluminium employée dans le procédé peut varier entre des limites assez grandes. En tout cas il, est préférable d'employer un peu plus que la quantité théorique nécessaire pour fai- re marcher la réduction.
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La transformation des composés de 4-hydroxyméthyle-à2-oxazoline aux / acyloxyméthyle-42-oxazo3.i.nes correspondantes (indiquée par C dans le diagram- me précédent) peut être effectuée en traitant le composé de 1 hydroxymétriyle- 2- oxazoline avec un haloide ou anhydride acylé. La réaction est effectuée, ,de pré- férence dans des conditions pour la plupart anhydres, en employant un excès de l'agent acylant et un catalyseur basique tel que la pyridiné, la triméthylamine, la diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, et de telles amines tertiaires orga- niques. L'acylation peut se faire aussi dans un milieu de réaction aqueux en employant un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde d'un métal alcalin;, un car- bonate d'un métal alcalin, ou les catalyseurs organiques susmentionnés.
La nitration de l'anneau phénylique des composés de 4-acyloxyméthyle- A 2-oxazoline (D dans le diagramme précédent) se fait en traitant le composé
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de 4 acyloxyméthyle- 2-oxazoline par l'acide nitrique à.001'adenitx.que¯ fumat9 CIl un mê.lângedés ac:igesnitrlqs.é't: concErlrës.. La température pendant la réac- tion s'est maintenue au-dessous de 25 C environ et de préférence à environ -10 à +10 C. Dans le cas où R1 et R2 sont de l'hydrogène, la nitration produit prin- cipalement l'isomère para. L'emploi de l'acide nitrique à 100% ou fumant est pré- férable puisque ces agents ont un rendement plus grand du produit nitré en para que l'acide mélangé.
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Il ressort du diagramme précédent que les 4-acy10xyméthyle A2-oxazo- lines avec une fonction nitrée dans l'anneau phénylique peuvent être hydroly- sées, soit directement, soit de façon échelonnée, en les composés voulus de diol aminé ou acylamidéo
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L'hydrolyse des 4-acy10xyméthyle-5-nitrophény1e-A2-oxaz'olines au com- posé 4-hydroxyméthylé correspondant (E dans le diagramme précédent) se fait en' employant un agent hydrolytique alcalin à une température inférieure à 35 C,envi- - ron. On obtient les meilleurs résultats en employant un milieu de réaction qui consiste en ou contient un solvant organique miscible dans l'eau pour accroître la solubilité des composés d'oxazoline.
Quelques milieux de réaction particuliè- rement utiles à cette fin ont nom: méthanol, éthanol, isopropanol, dioxane, acé- tone, cétone méthyl-éthylique; ce sont aussi des mélanges aqueux de ces substan- ces. Pour les agents hydrolytiques alcalins on peut employer. les hydroxydes et carbonates des métaux alcalins aussi bien que l'hydroxyde d'ammoniaque et les hy- droxydes des métaux alcalino-terreux. Ces substances alcalines peuvent être em- ployées per se ou être engendrées dans le. milieu de réaction par l'interaction du solvant et de l'agent hydrolytique alcalin. Par exemple, un milieu de réaction alcoolique aqueux'peut être additionné d'éthylate de soude pour obtenir l'hydro- xyde de soude et l'alcool par interaction avec l'eau présente dans l'alcool a- queux.
Les réactions d'hydrolyse F et H dans le diagramme précédent sont ef- fectuées en traitant le composé deA2-oxazoline avec l'acide minéral dilué et en
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neutralisant le sel acide du composé de l-nitrophényle-l-ac;y-Ioxy-2-aminopropane- l-ol ainsi obtenu. Avec la neutralisation du sel acide du composé de 1-nitrophé- nyle-l-aoyloxy-2-aminopropane-l-ol la base libre se réarrange spontanément en le composé voulu de 1-nitrophényle-2-acylamidopropane-1,3-diolo Pendant le trai- tement avec l'acide minéral, on maintient le mélange de réaction de préférence à une température inférieure à 35 C environ, quoique, avec soin, on puisse chauf- fer le mélange de réaction à une température plus élevée pendant quelques minu- tes.
Si le chauffage se prolonge outre mesure il y a hydrolyse complète en composé
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de diol aminé, S'il s'agit du composéde 4-méthyle- ¯2-oxazoline,1-'hydrolyse complète n'exige qu'une demi-heure environ dans l'acide chlorhydrique à 15% à la température du bain-marie, tandis qu'un chauffage d'une ou deux minutes donne le composé acylamidé. La température préférée pour la réaction est d' environ 10 à 30 C. On peut utiliser un solvant organique miscible dans l'eau - pour accroître la solubilité des composés d'oxazoline, si on le veut, quoi- qu'il s'agisse le plus souvent d'une matière de choix.
La réaction d'hydrolyse F peut aussi se faire en chauffant le com-
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posé de 4-hydroxyméthyle-62-.oxazoline avec l'eau. Ordinairement, la réaction est effectuée simplement en faisant bouillir un mélange aqueux ou une solu-
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tion de f hydroxyméthyle- 2-oxazoline. Le produit hydrolytique qui est le 1- nitrophényle-1-acyloxy-2-auino-propane-1-ol correspondant se réarrange sponta- nément en le diol acylamidé désiré, pendant la période de chauffage.
L'hydrolyse complète en composés d'aminodiol (G dans le diagramme précédent) s'effectue en chauffant les composés de 4-acyloxyméthyle- ou 4-
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hydroxyméthyle- Q 2-oxazoline avec l'acide minéral. Dans la plupart des cas, avec l'acide à 10.à 15%, un chauffage d'une demi-heure à une heure à une tem- pérature de 75- à 1000C. suffit pour réaliser l'hydrolyse, quoique, lorsqu'il s'agit des dérivés plus difficiles à hydrolyser, tels que les composés de 2- phényle-¯ 2-oxazoline, il soit parfois nécessaire de prolonger un peu la pério- de de chauffage. Les diols acylamidés se sont transformés en composés d'amino- diol dans les mêmes conditions que pour l'hydrolyse complète des composés de
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tu z-oxazo7.ine.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
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20 gr. 9 de sérinate d'éthyle (1)-lJl-phény1e et 11 gr. 3 de chlo- rhydrate dlacétimino-éthyle-éther sont agités dans 50 cm3 de chloroforme sec pendant une demi-heure à 25 C. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et on distille le chloroforme du filtrat in
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vacuo. L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (dl)--2-méthyle-5-phényle-4 carbéthoxy-A 2-oxazoline, qui a la formule:
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On ajoute 11 gr.7 de (cl)-y-2-métyle-5 phényle--carbétoxy- 2- oxazoline dans 500 cm3 d'éther sec à une solution de 1 gr. d'hydrure lithique d'aluminium dans 1250 cm3 d'éther sec pendant une période de trois heures en- viron.
On agite le mélange de réaction pendant une heure environ, puis on dé- compose l'hydrure lithique d'aluminium en excès par l'addition soigneuse de 250 cm3 d'eau froide. On évapore à sec le mélange de réaction in vacuo et on extrait le résidu complètement avec de l'éthanol absolu froid. L'évaporation
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de l'alcool donne la (S1)- -2 méthyle-5-phényle-4 hydroxyméthyle- 2-oxazoli- ne désirée.
Ce produit qui a la formule:
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fond a 114 C. après recristallisation de l'acétate d'éthyle. Au lieu d'éva- porer à sec le mélange de réaction comme décrit précédemment, on peut distil-
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ler l'éther in vacuo et extraire la (dl)-µl-2-méthyle-5-phényle-4-hydroxymé- thyle-A 2-oxazoline voulue du résidu aqueux avec l'acétate d'éthyle. thyle- Z-oazolz.n.eadusdl) Eplphényle) 2aminopropanel,;ediol dehlamanié thy1e- -oxazoline du (d];)--l-phényle-2-aminopropane-13-diol de la maniè- re suivante: Un mélange de 2 gr.12 de (dl)-lJ1-phényle-ar.nopropane-1S3-diol z gro de chlorhydrate d'acétiminoéthyle-éther dans 25 cm3 d'eau est agité à la température ambiante pendant une demi-heure.
La (dl)-f-2-méthyle-5-phényle-4- hydroxyméthyle-A 2-oxazoline cristalline est recueillie et purifiée par recris- tallisation de l'acétate d'éthyle; p.f. 114 C.
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Un mélange de 15 gr" de (dl)-IV-2-méthyle-5-phény1e-4-hydroxyméthy- 1e-A -oxazoline, 120 cm3 de pyridine sèche, et 20 cm3 d'anhydride acétique est laissé pendant la nuit à la température ambiante. On traite le mélange de réaction avec de l'eau froide et on dissout l'huile qui se sépare dans l'acé- tate d'éthyle. On dessèche la solution d'acétate d'éthyle, on distille l'acéta- te d'éthyle, et on purifie le produit cristallin résiduel par recristallisation
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d'un mélange méthanol-eau; pofo 160oCo Le produit ainsi obtenu-est la (dl)-Cfl- 2-méthy1e-5-phényle-4-acétoxyméthyle-A 2...oxazoline avec la formule:
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On ajoute peu à peu en agitant 12 gr. de (dl)-@ 2-méthyle-5-phényle-
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! acétoxyméthyle moxazo73ne à 50 cm3 diacide nitrique à 100% en maintenant la température au-dessous de 10 C. environ, et de préférence à 0à 5 C. Cette addition terminée;, on agite le mélange de réaction pendant une demi-heure et
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on le verse sur de la glace. La (dl) 2 méthyle-5 -ni.trophényle-! acétoxy- méthyle-¯ 2-oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiée par recristal- lisation de l'éthanol ou de l'acétate d'éthyle La formule de ce produit est:
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On dissout 10 gro de (i1k)-- mméthyle5 -nitrophényle/ acétoxymé- thyle-à 2-oxaline dans une solution qui consiste en.185 cm3 d'une solution 0.2 N d'hydroxyde de soude et 185 cm3 d'acétone à 0 C.
On laisse le mélange de réac- tion pendant une heure puis le neutralise exactement par addition d'acide chlor- hydrique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo et récupère la (dl)-y '
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-Z-mêthle-5 -nztrophénleml hgdroxyméthyleL oxazaline cristalline du rési- du, Après recristallisation d'alcool, ce produit qui a la formule:
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fond à 157-8 C.
Si l'on veut, on peut effectuer cette transformation en employant de l'ammoniaque alcoolique. Après réaction complète, on élimine l'alcool par distillation, lave le résidu à 1-'eau.,et purifie le produit insoluble par re- cristallisation de l'éthanol; p.f. 157-8 C.
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On ajoute 6 gr. de (dl)-ll m2-méthle-5 nitr-ophényle-4 hydroxym.é- thyle-A 2-oxazoline à 50 cm3 de solution diluée d'acide chlorhydrique (conte- nant 2 cm3 2 d'acide concentré) et on agite le mélange de réaction à la tempé- rature ambiante pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction à sec
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in vacuo pour obtenir le sel chlorhydrique de (dl)-tl-1 p nitrophénle--1-acé- toxy-méthyle-2-aminopropane-1-01; pofo 161 5C après recristallisation du mé- thanol. On dissout le sel chlorhydrique de (dl)-t!-1 nitrophényle-1-acétoxy- 2-aminopropane-l-ol dans de l'eau et alcalinise la solution à froid avec de l'hydroxyde d'ammoniaque. Le dl)-t-1 -n.trophényle-2 acéta.dopropane-1,3- diol qui se sépare de la solution est recueilli et purifié par recristallisa- tion de l'acétate d'éthyle; p.f.166 5-167 5 C.
On peut obtenir des quantités additionnelles du produit en extrayant les eaux-mères par le bichlorure d'éthy- lène. La forme.le de ce produit est :
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On peut obtenir ce même produit en ajoutant la @)-Ç2-méthyle-5-
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-nitrophényle-4 hydroxyméthyle- 2-oxazoline à l'eau, faisant bouillir le mé- lange, laissant refroidir la solution et recueillant le produit. On peut aussi l'obtenir en utilisant la d1)- I- méthyle-5--nitrophényle--acétoxyméthyle- '-J.-. ' ' '- -à 2-oxazoline dans le procédé d'hydrolyse aci- de sus-mentionné. Le produit obtenu de l'une ou l'autre de ces substances fond à 166 5-167 5 C.
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On chauffe 4 gr. 4 de (dl)-J- 2-méthyle-4-hydroxyméthyle-5-p-nitro- phényle- 2-oxazoline au bain-marie pendant une demi-heure avec de l'acide chlor- hydrique à 5 N. On refroidit le mélange, le rend alcalin avec une solution d'hy- droxyde de soude à 20%, et recueille - la base libre précipitée de (dl)-@-1-p-
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nitrophényle-2-amnopropane-1, 3-diole Après recristallisation de l'éthanol, ce produit qui a la formule:
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fond à 140 5 C.
On peut obtenir ce même produit en substituant soit la (dl)-@- 2-
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méthyle-4 acétoxyméthyle-5 g-nitrophényle- 2-oxazoline soit le (d7-y -1-B- nitrophényle-2-acétamidopropane-1,3-diol à la (±!) - 4J -2-méthyle-4-hydroxymé- thyle-5-nitrophényle-5- -'" - -=L1-oxazoli.ne employée, comme indiqué ci- dessus.
EXEMPLE 2.-
On agite ensemble 20 gr.9 de sérinate d'éthyle -(1)-@- phényle et 18 gr.2 de chlorhydrate de dichloroacétiminoéthyle-éther dans 50 cm3 de chlo- roforme sec pendant une demi-heure à 25 C. On filtre le mélange de réaction pour ¯éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et on distille le chloroforme du
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filtrat in vacuo.
L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (1)-q -2-dichloromé- thyle-5-phênyle-4 carbéthoxy= 2-oxazoline qui a la formule:
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2 On ajoute 15 ger. de (1)-2d.chloraméthylem5-phényle4 cax - béthoxy-à -oxazoline dissoute dans 400 cm3 d"éther sec à une solution de 1 gr. d'hydnùre ?ithique d'aluminium dans 1 litre d'éther sec pendant une pé- riode de trois heures environ, On agite le mélange de réaction pendant une heure environ, puis on décompose l'hydrure lithique d'aluminium en excès par l'addition soigneuse de 225 cm3 d'eau froide.
On évapore le mélange de réac- tion à sec in vacuo et on extrait le résidu entièrement par l'éthanol absolu, On dessèche les extraits alcooliques et distille l'alcool pour obtenir la (1)-
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4J-2-dichlorométhy:le-5-phényle- ' /e4Wdroxyméthyle- a 2-oxazoline voulue, Ce produit qui a la formule.-
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peut être purifié, si l'on veut, par recristallisation¯de l'acétate d'éthyleo
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Un autre procédé pour préparer la (1)-'-2-dichlorométhyle-5-phény- le-4-hydroxyméthyle- À 2-oxazoline est le suivant: On agite 8 gro 3 de (3.)m lphénylemamâ.nopropane-1a 3-diol avec 9 gr.l de chlorhydrate de dichloroaC-étimino-éthyle-éther dans 100 em3 de chloro- forme à la température ambiante pendant une demi-heure.
Le chloroforme est dis- tillé et la (1)lU dichlorométhyle5phényle/ hydroxyméthyle- -oxazo.ine cristalline qui se sépare de la solution est recueillie et purifiée par recris- tallisation de l'acétate d'éthyle
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2 On ajoute 10 gro de (1) mdichlorométhyle5phényle-I hydroxymé- thyle-à -oxazoline à 75 emm de pyridine sèche et 15 an3 d'anhydride acétique. On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante puis on le traite à l'eau froide. On dissout l'huile qui se sépare de la solution
EMI9.7
dans de l'acétate déthyle9 on dessèche la solution d'acétate d éthyle, puis on la distille.
Le produit résiduel qui est la (j)-y - 2-dichlorométhyle-5-phény- le-4-acètoxyméthyle-,â 2-oxazoline de formule:
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est purifié par recristallisation d'un mélange méthanol-eauo
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On ajoute peu à peu 10 gro de )-l12dichlorométhyle--5-phényle- 4-acétoxyméthyle- 1 2-oxazoline, en agitant à 50 cm3 d'acide nitrique à 100% en maintenant la température au-dessous de 10 C. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une heure puis on le verse sur de la glace.
EMI10.2
La (1)-tl =2-dïchlorométhyle-5--nïtrophén,ylem4 ac éto:yméthyled 2- oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiee par recristallisation de l'éthanol.
Ce produit a la formule:
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forme (1)-@
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On dissout 12 gara5 de )-l,-Z-d.iehlorométhyle-5 p-nitrophényle-a.oétoxyméthyle L 2-oxazoline dans un mélange de 185 om3 d'hydroxyde de soude à 0.2 N et de 185 cm3 d'alcool à 0 C. On laisse le mélange de réaction pendant une heure, puis le neutralise en ajoutant de l'acide chlorhydrique. L'éthanol
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est éliminé par distillation in vacuo et la (l)- Y-2-dichlorométhyle-5-L>-nitro- phényle-4-hydroxyméthyle-à 2-oxazoline cristalline est récupérée de la solution aqueuse. Ce produit qui a la formule:
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peut être purifié par recristallisation de l'alcool.
Si l'on veut., le mélange d'alcool et d'hydroxyde de soude employé dans l'exemple susdit peut être remplacé par de l'ammoniaque alcoolique. La réaction achevée, on élimine l'alcool par distillation,, on lave le résidu et on purifie le produit insoluble par recristallisation de 1'alcool,
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On ajoute 8 gra de (1)mlJ-Zdichlorométhyle-5 -nitrophényle-4 hydro- xyméthyle- A 2-oxazoline à 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 N qui contient assez d'alcool pour assurer la dissolution. On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à 0-10 C.
On évapore l'acool du mélange de réaction à pression réduite, on filtre le résidu aqueux pour éliminer toute matière premiè- re et on neutralise la solution aqueuse qui contient le selchlorhydrique de (1)-
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c, -1-p nitrophénylelà.iehloroac étoxy 2am3.nopropane-1-ol par l'hydroxyde d'am- moniaque à froid. Le (¯1)- -1 -nitrophényledichlorQacétam.dopropane-13-diol qui se sépare de la solution est recueilli et purifié par recristallisation de l'acétate d'éthyle; p.f.150-1 C.
Ce composé qui s'appelle ordinairement le chlo-
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ramphénicol a la lormule : 0 OH NH-C-=CHCl2 N02 GH-GH-GH20H forme (1) J
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On peut obtenir ce même produit en ahoutant de la (1)-t/-2-dichloro- méthyle-5-B-nitrophéùyle-4-hydroxynéthyle-ù 2-oxazoline à l'eau, en chauffant le mélange pendant une heure environ, en refroidissant la solution et en recueil-
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tant le produit. Dans ce cas, il ne faut pas ajouter d'alcali pour effectu- er un réarrangement en produit hydrolyt-ique.
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On chauffe 5 gro de (1)-lJ--dzchlorométhyle-5--nitrophényle-4 hydroxymëthyle- 4 2-oxazoline dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique à 5 N au bain- marie pendant une demi-heure, puis on refroidit le mélange de réaction et le rend alcalin par l'hydroxyde de soude aqueux à 20%. Le (1)-@ -1-p-nitrophé-
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nTlemaminopropane-13-dzol qui se sépare est recueilli et purifié par re- <rista1liãtiôn due l'alcool; pofo 16200. Ce produit a la formule:
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EXEMPLE 3.-
EMI11.4
On agite 12 gro3 de chlorhydrate d'éthyle-(dl)-lfJ-phény1e-sérinate et 9 gr.3 de chlorhydrate de benzimino-éthyle - éther dans 50 cm3 d'éthanol ab- solu qui contient 3 cm3 37 d'hydroxyde d'ammoniaque. Un précipité blanc commen- ce à se séparer presque immédiatement.
Après 15 minutes,, on dilue le mélange de réaction par quatre volumes d'eau et on extrait l'huile précipitée par deux por- tions d'éthero On dessèche l'extrait sur le sulfate de magnésie, le décante et l'évaporé. L'huile résiduelle cristallise quand on la laisse reposer et on la pu- rifie par recristallisation du méthanol; pof; 83-4 C. Le produit ainsi obtenu
EMI11.5
est la (àl)-y -2.5-diphényle-4-carbéthoxy- a 2-oxazoline de formule:
EMI11.6
EMI11.7
On ajoute 2 gra9 de (dl)- -2,5-diphényle-4- carbéthoxy-A2=oxazoline dans 100 em3 d'éther sec à une solution de 0 gvo 2 d'hydrure lithique d'aluminium dans 250 cm3 d'éther sec pendant une période de trois heures environ. On agite le mélange de réaction pendant une heure et le décompose par addition soigneuse de 50 cm3 d'eau.
On évapore le mélange de réaction à sec et on extrait le résidu entièrement par l'éthanol absolu froid. L'évaporation de l'extrait alcoolique donne un solide blanc qui fond à 156 C. après recristallisation de l'acétate d'éthyle. Le produit ainsi ob-
EMI11.8
tenu est la (dl)-tJ -z95d.iphénylem/ hydroxyméthylem Z-oxazolinee On peut préparer ce même produit en traitant le (diz -1-phényle- 2-aminopropane-l,.3--diol avec du chlorhydrate de benzimino-éthyle-éther dans l'eau. Le produit ainsi obtenu fond à 156-7 C. et un point de fusion mixte avec la matière préparée par réduction du composé oxazolinique du carbéthoxy-ester ne donne aucune dépression.
On laisse pendant la nuit à la.température ambiante un mélange qui
EMI11.9
consiste en 5 gra de dl)-lJ -25diphényle-l hydroxyméthyle- 2-oxazoline 35 cm3 de pyridine sèche, et 8 cm3 d'anhydride acétiqueo On traite le mélange de réac- tion avec de l'eau froide et on agite l'huile qui se sépare jusqu'à ce qu'elle
EMI11.10
se cristallise. Le produit cristallin ainsi obtenu est la (dl)--2,5-diphény- ie-4-acétoxyùéthyie- A 2-oxazoline de formule :
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
On peut purifier le produit brut, si l'on veut, par recristallisation d'un mélange méthanol-eau.
EMI12.2
2 On ajoute peu à peu 7 gro 5 de {dl)-l-5-diphénle-l acéroxymé- thy1e-A zmoxazolin.ee en agitant, à 35 cm3 d'acide nitrique à 10('9 en mainte- nant la température au-dessous de 10 C. environ. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une demi-heure, puis on le verse sur de la
EMI12.3
glace. La (dl)-lJ -2-m-nitrophényle-4-acétoxyméthyleoos-B-nitrophéhyle- l± 2- oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiée par recristallisation de l'éthanolo Le produit a la formule:
EMI12.4
EMI12.5
On dissout dans l'acétone 13 gr. de (dl)-ll-2-rnitrophényle-/ acétoxyméthyle-5-e-nitrophényle- à 2-oxazolineo On ajoute la solution résul- tante à 185 cm3 de solution d'hydroxyde de soude à 0,2 N et on ajoute de l' acétone jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire.
On maintient le mélan- ge de réaction à 20 C.environ pendant une heure puis le neutralise exactement avec de l'acide chlorhydrique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo
EMI12.6
et recueille la (dl)mtJ2 nitrophényle-/.-hydroxyméthyle5 -nitrophényle ¯2-oxazoline cristallineSi l'on veut,. on peut purifier ce produit en le recris- tallisant à partir d'alcool. Il a la formule:
EMI12.7
EMI12.8
On ajoute 5 gra de dl)mtJ-2 nitrophénrleml hydroxyméthle-5 Z,r- nitrophényle- A 2-oxazoline à 100 cm3 d'acide chlorhydrique à 3 N et assez d'al- cool pour effectuer la dissolution.
On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. On élimine l'alcool par distillation in vacuo, on filtre le résidu aqueux et on rend le filtrat alcalin par de l'ammoniaque.
EMI12.9
Le (d1)-f -1 -nitrophényle-2-nitrobenzamsidopropanemlg3-diol qui se sépare
<Desc/Clms Page number 13>
est recueilli et purifié par recristallisation de l'alcool. Ce produit a la formule : r
EMI13.1
EMI13.2
On chauffe à reflux 5 gro de (dl) - '² -2-ID-nitrophény1e-4-ac étoxy- méthyle-5 nitrophényle -oxazoline avec 50 OM3 d'acide chlorhydrique à 6 N pendant 30 heures. On refroidit le mélange de la réaction, on élimine l'aci- de nitrobenzoïque par filtration et on alcalinise le filtrat avec une solution
EMI13.3
d'hydroxyde d'ammoniaque. Le @)-µJ-1-B-nitrophényle-2-aminopropane-1,>diol qui se sépare est recueilli et purifié par recristallisation de l'alcool; p.f.
140 C. Ce produit a la formule :
EMI13.4
EXEMPLE 4.-
EMI13.5
On agite ensemble 20 gr.9 de sérinate d'éthyle -()-\jJ-phény1e et 11 gr.3 de chlorhydrate d'acétimino-éthy1e-éther dans 50 em3 de chloroforme sec pendant une demi-heure à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et distille le chloroforme du filtrat in vacuo. L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (1)-@
EMI13.6
2-méthyle-5-phényle-4 carb éthoxy à 2-oxazoline qui a la formule:
EMI13.7
EMI13.8
On ajoute 10 gro. de ()--2-méthyle-5-phényle-4-oarbéthoxy-A - oxazoline dans 400 cm3 d'éther sec à une solution de 1 gr. 1 d'hydrure lithi- que d'ammoniaque dans 1 litre d'éther sec pendant une période de trois heures environ.
On agite le mélange de réaction pendant une heure environ;, puis on décompose l'hydrure lithique d'ammoniaque en excès par addition soigneuse de 200 cm3 d'eau froide. On évapore le mélange de réaction à sec in vacuo et on extrait entièrement le résidu par de l'éthanol absolu froid. L'évaporation de
EMI13.9
l'alcool donne la (1)t!-2mméthylem5-phényïel hydroxyméthyle 2-oxazoline voulue. -=j;.gp. peut encore purifier ce composé en le recristallisant de l'acé- tate d'éthyle. 0 il a la formait.
EMI13.10
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
On ajoute 15 gr. de (2,)-y-2-méthYle-5-phényle-4-hydroxyméthyle- ¯2-oxazoline à un mélange de 100 cm3 de pyridine sèche et 20 cm3 d'anhydride acétique.
On laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit à la tempé- rature ambiante, pais le traite avec de l'eauo On extrait l'huile qui se sépa- re par de l'acétate d'éthyle., on dessèche les extraits d'acétate d'éthyle et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation in vacuo On purifie le produit ré- siduel en le recristallisant d'un mélange méthanol-eau.. Le produit ainsi obte-
EMI14.2
nu est la )-lJ-2 mêthyle-5-phényle-! acétoxy-méthyle- A-oxazoline de for- mule:
EMI14.3
EMI14.4
On a j oute peu à peu 10 gr de (l ) m -z-méthyle-5 phényle-4 ac ét oxy- méthyle- 2-oxazoli.ne, en agitant, à 40 em3 d'acide nitrique à ï00, en main- tenant la température au-dessous de 10 C. environ. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une heure puis le verse sur de la glace.
La
EMI14.5
<1J-lV -2-méthy1e-5-:g-ni trophényle-4-ac étoxyméthyle- A 2-oxazoline insoluble est recueillie et purifiée par recristallisation de l'éthanol. Elle a la formule:
EMI14.6
EMI14.7
On dissout 10 gr. de (1)- 4' - méthyle-5 nitrophényle-2 acétoxymé- thyle- Z oxazol3ne dans une solution qui consiste en 185 cm3 d'hydroxyde de sou- de à 2 N et un volume égal d'acétone. On laisse le mélange de réaction pendant une heure à 0 C., puis on le neutralise exactement en ajoutant de l'acide chlorhy-
EMI14.8
drique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo et recuei11ec la (1)- - 2 méthyle-5 p-nztrophényle-4 hydroxynéthyle- a 2--oxazoline cristalline. La recristall.isation de l'acétate d'éthyle donne le produit voulu dans la forme pure; p.f.
147C., 5 = - 580. Ce produit a la formule:
EMI14.9
EMI14.10
On agite 5 gr. de (1)-4' -2-méthyle-5-Ë-nitrophényle-hydroxyméthy- le- à -oxazoline avec 50 em3 d'acide chlorhydrique pendant 15 minutes environ.
On évapore le mélange de réaction à sec in vacuo et dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et aloalinise la solution résultante par de l'hydroxyde
EMI14.11
d'ammoniaque. Le (J.)- 4J -1-k-nîtrophényle-2-acétamidopropane-l,.3-diol qui se sé- pare est recueilli et purifié par recristallisation de l'acétate d'éthyle; p.f.
<Desc/Clms Page number 15>
125-6 C. Ce produit a la formules
EMI15.1
EMI15.2
Un mélange de 2 gr de (4)-4-' -2-méthyl-e-4F-hydroxyméthyle-5-2- nîtrophényle-À2-oxazoline et de 15 em3 diacide chlorhydrique à 5 N est chauf- fé au bain-marie pendant une demi-heure. On refroidit le mélange de réaction on le rend alcalin'par une solution concentrée d'hydroxyde de soude et on re- cueille le solide qui se sépare. Le produit ainsi obtenu est le (1)-@ -1-p-
EMI15.3
nitrophényle-2-aminopropane-1,3-diol qui a la formule:
EMI15.4
Si l'on veut, on peut purifier ce produit en le recristallisant à partir d'al- cool; p.f.162 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR OBTAINING ORGANIC DERIVATIVES OF AMINODIOL.
This invention relates to a process for obtaining organic derivatives of aminodiol. More particularly, the invention relates to a process for the production of organic aminodiol derivatives with the general formula,
EMI1.1
wherein R is hydrogen or an acyl radical, R1 and R2 are the same or different, and represent hydrogenated or halogenated radicals, or lower alkyl or hydroxyalkyl radicals. These organic amino-diol derivatives either possess antibiotic properties or are of great value in the production of other compounds with such properties.
It will be evident to those skilled in the art that the products of the invention, as well as the raw materials and intermediates which are employed in their production, exist in a diastereomeric form, as well as in an optical isomeric form. The term isomer or "structural" form as used herein refers to the planar cis or trans relationship within the molecule. To differentiate these two diastereomers the cis compounds will be regarded here as the series or "regular" form (reg.) And the trans diastereomers as the series or "pseudo" form (@). Such compounds are also referred to as being part of the "erythro" and "threo" series, respectively.
The cis compounds are the products in which the more polar functions are located on the same side of the plane of the two carbon atoms asy = metric or, as in the case of the intermediate oxazoline compounds; the -CH2OH function or the equivalent and the phenyl function are located on the same side of the plane of the oxazolinic ring o On the other side, the trans or pseudo compounds are those in which the aforementioned functions are located on opposite sides of the plane of asymmetric carbon atoms or of the axazolinic ring.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
Ir
Both the regular and pseudo forms exist, either as racemates of the rotating optical isomers dextro- (d) and levo- (1), or as the individual rotating dextro- (d) and levo- (1) optical isomers or separate.
In view of the difficulty of representing these structural differences by graphic formulas, the usual constitutional formulas will be used in the description and the claims, and an indication will be placed below or beside the formula to designate the particular structural configuration. and optics of the compound. In the event that the formula represents the unresolved mixture of structural and optical isomers, the term "unresolved" will be used.
However, it should be understood that in the absence of a constitutional formula, this formula should be interpreted in its generic sense, that is, as representing the isomers (1) - @, ( d) - @, (l) -reg., or (d) -reg. in the separate form, as well as the optic racemates (dl) - @ or (dl) -reg. or the total unresolved mixture of structural and optical isomers.
The process according to the invention uses for raw materials the aminohydroxy compounds having the formula:
EMI2.2
in which R1 and R2 are the same as above and R 'is a hydroxymethyl function or an esterified carboxyl function. According to the invention, such aminohydroxy compounds will react with an iminoetheric compound of the formula,
EMI2.3
in which R3 and R "are the same or different and represent a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a phenyl, a substituted phenyl, a phenalkyl or the like radical, or a salt thereof, to obtain a compound of to 2-oxazoline of the formula,
EMI2.4
and in the case where R 'is a carboxylated function esterified by reducing said carboxylated function to a hydroxymethylated function,
by acylating the hydroxylated function of the 4-hydroxymethyl-¯2-oxazoline compound to obtain a 4-acyloxymethyl-¯2-oxazoline compound of the formula,
EMI2.5
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
by nitrating the phenyl ring of the 4-acyloxymethyl-toµ-oxazoline compound to obtain a 4-acyloxymethyl-5-nitrophenyl-zoxazoline compound of the formula:
EMI3.2
EMI3.3
and hydrolyzing the -acyloxymethyl-5-nitrophenyl-2-oxazoline compound either directly or in a stepwise fashion to an aminodiol derivative of the formula:
EMI3.4
The transformations included in the process can be represented diagrammatically as follows:
EMI3.5
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
where R1, R2, R3 and R "have the same meaning as above and R" 'is a hydrocarbon radical or a hydrocarbon radical with inert substituents.
In carrying out the reaction, designated by A in the previous diagram, between the aminohydroxy compound and the iminoetheric compound, the temperature is maintained below 50 ° C. and preferably at about 20 to 35 C. The bases Since the imino-ethers are free in certain cases, it is preferable to employ the imino-ether compound in the form of an inorganic acid salt. The aminohydroxy compound may be employed in the free base or salt form, although with a salt the reaction mixture must be added with an equivalent of a basic substance such as aqueous ammonia, bicarbonate. of sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like, to liberate the free aminohydroxy compound in situ.
A wide variety of solvents such as water, lower aliphatic alcohols, both aqueous and anhydrous, chloroform, ether, etc. can be used as reaction media.
The reduction of the 4-carboxyl compounds of ¯2-oxazoline to the corresponding 4-hydroxymethyl-¯2-oxazoline compounds indicated by B in the previous diagram can be carried out, either catalytically with hydrogen.
<Desc / Clms Page number 5>
gas in the presence of a metal catalyst for hydrogenation, either by means of lithium aluminum hydryra. The latter method of reduction is preferable and, particularly, when the function R3 is a halogenated lower alkyl radical. This process is carried out in a non-hydroxylic organic solvent, and most often anhydrous, such as ether, benzene, dioxane, toluene, carbon tetrachloride and tetrahydrofuran.
After completion of the reaction, the excess lithic aluminum hydride is decomposed by addition.
EMI5.1
of water and the desired compound of 4-hydroxymethyl-A -oxazoline is isolated from the reaction mixture. The relative amount of lithic aluminum hydride employed in the process can vary within fairly wide limits. In any case, it is preferable to use a little more than the theoretical quantity necessary to make the reduction work.
EMI5.2
Transformation of the corresponding 4-hydroxymethyl-to-2-oxazoline compounds to / acyloxymethyl-42-oxazo3.i.nes (indicated by C in the previous diagram) can be accomplished by treating the 1-hydroxymetriyl-2-oxazoline compound with an acylated haloid or anhydride. The reaction is carried out, preferably under mostly anhydrous conditions, employing an excess of the acylating agent and a basic catalyst such as pyridin, trimethylamine, dimethylaniline, N-ethylpiperidine, and such. organic tertiary amines. The acylation can also take place in an aqueous reaction medium by employing a basic catalyst such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, or the aforementioned organic catalysts.
Nitration of the phenyl ring of 4-acyloxymethyl-A 2-oxazoline compounds (D in the previous diagram) is done by treating the compound
EMI5.3
of 4 acyloxymethyl- 2-oxazoline by nitric acid to.001'adenitx.quē fumat9 CIl a mixture of ac: igesnitrlqs.é't: concErlrës .. The temperature during the reaction was maintained at- below about 25 C and preferably at about -10 to +10 C. In the case where R1 and R2 are hydrogen, the nitration mainly produces the para isomer. The use of 100% or fuming nitric acid is preferred since these agents have a greater yield of the para nitric product than the mixed acid.
EMI5.4
It can be seen from the previous diagram that the 4-acy10xymethyl A2-oxazolins with a nitrated function in the phenyl ring can be hydrolyzed, either directly or in a phased manner, to the desired compounds of amino diol or acylamide.
EMI5.5
The hydrolysis of 4-acy10xymethyl-5-nitrophényle-A2-oxaz'olines to the corresponding 4-hydroxymethyl compound (E in the previous diagram) is carried out by employing an alkaline hydrolytic agent at a temperature below 35 C, approx. - - ron. Best results are obtained by employing a reaction medium which consists of or contains an organic solvent miscible with water to increase the solubility of the oxazoline compounds.
Some particularly useful reaction media for this purpose are: methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone; they are also aqueous mixtures of these substances. For alkaline hydrolytic agents can be used. the hydroxides and carbonates of the alkali metals as well as the hydroxide of ammonia and the hydroxides of the alkaline earth metals. These alkaline substances can be employed per se or be generated in the. reaction medium by the interaction of the solvent and the alkaline hydrolytic agent. For example, an aqueous alcoholic reaction medium can be added with sodium ethoxide to obtain the sodium hydroxide and the alcohol by interaction with the water present in the aqueous alcohol.
The hydrolysis reactions F and H in the previous diagram are carried out by treating the compound of A2-oxazoline with the dilute mineral acid and
EMI5.6
neutralizing the acid salt of the 1-nitrophenyl-1-ac; y-Ioxy-2-aminopropan-1-ol compound thus obtained. With neutralization of the acid salt of the compound of 1-nitrophenyl-1-aoyloxy-2-aminopropan-1-ol the free base spontaneously rearranges into the desired compound of 1-nitrophenyl-2-acylamidopropane-1,3-diolo. During the treatment with mineral acid, the reaction mixture is preferably maintained at a temperature below about 35 ° C., although with care, the reaction mixture can be heated at a higher temperature for a few minutes. - your.
If the heating is prolonged excessively there is complete hydrolysis in compound
<Desc / Clms Page number 6>
of amino diol, If it is the compound of 4-methyl- ¯2-oxazoline, complete 1-hydrolysis requires only about half an hour in 15% hydrochloric acid at bath temperature. marie, while heating for one or two minutes gives the acylamide compound. The preferred temperature for the reaction is about 10 to 30 C. A water-miscible organic solvent can be used - to increase the solubility of the oxazoline compounds, if desired, whatever. most often from a material of choice.
The hydrolysis reaction F can also be carried out by heating the compound.
EMI6.1
layered of 4-hydroxymethyl-62-.oxazoline with water. Ordinarily, the reaction is carried out simply by boiling an aqueous mixture or a solution.
EMI6.2
tion of hydroxymethyl-2-oxazoline. The hydrolytic product which is the corresponding 1-nitrophenyl-1-acyloxy-2-auino-propan-1-ol spontaneously rearranges into the desired acylamidated diol during the heating period.
Complete hydrolysis to aminodiol compounds (G in the previous diagram) is carried out by heating the 4-acyloxymethyl- or 4- compounds.
EMI6.3
hydroxymethyl- Q 2-oxazoline with mineral acid. In most cases, with 10 to 15% acid, heating for half an hour to an hour at a temperature of 75--1000C. is sufficient to effect hydrolysis, although in the case of derivatives more difficult to hydrolyze, such as 2-phenyl-¯ 2-oxazoline compounds, it is sometimes necessary to prolong the heating period a little. . The acylamide diols transformed into amino diol compounds under the same conditions as for the complete hydrolysis of the amino diol compounds.
EMI6.4
you z-oxazo7.in.
The invention is illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1.-
EMI6.5
20 gr. 9 of ethyl (1) -lJl-phenyl serinate and 11 gr. 3 of acetimino-ethyl-ether hydrochloride are stirred in 50 cm3 of dry chloroform for half an hour at 25 C. The reaction mixture is filtered to remove insoluble ammonia chloride and the chloroform is distilled from the filtrate in
EMI6.6
vacuo. The residual oil thus obtained is (dl) - 2-methyl-5-phenyl-4 carbethoxy-A 2-oxazoline, which has the formula:
EMI6.7
EMI6.8
11 gr. 7 of (cl) -y-2-methyl-5-phenyl-carbetoxy-2-oxazoline in 500 cm 3 of dry ether are added to a solution of 1 gr. of lithic aluminum hydride in 1250 cc of dry ether for a period of about three hours.
The reaction mixture is stirred for about an hour, then the excess lithic aluminum hydride is broken down by the careful addition of 250 cc of cold water. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted completely with cold absolute ethanol. Evaporation
EMI6.9
alcohol gives the desired (S1) - -2 methyl-5-phenyl-4 hydroxymethyl-2-oxazolin.
This product which has the formula:
EMI6.10
<Desc / Clms Page number 7>
melts at 114 ° C. after recrystallization from ethyl acetate. Instead of evaporating the reaction mixture to dryness as described above, the reaction mixture can be distilled.
EMI7.1
Add the ether in vacuo and extract the desired (dl) -µl-2-methyl-5-phenyl-4-hydroxymethyl-A 2-oxazoline from the aqueous residue with ethyl acetate. thyle- Z-oazolz.n.eadusdl) Eplphenyl) 2 aminopropanel,; diol dehlamanié thy1e- -oxazoline du (d];) - 1-phenyl-2-aminopropane-13-diol as follows: A mixture of 2 gr. 12 of (dl) -1J1-phenyl-ar.nopropane-1S3-diol z gro of acetiminoethyl-ether hydrochloride in 25 cm3 of water is stirred at room temperature for half an hour.
Crystalline (dl) -f-2-methyl-5-phenyl-4-hydroxymethyl-A 2-oxazoline is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate; m.p. 114 C.
EMI7.2
A mixture of 15 g "of (dl) -IV-2-methyl-5-phenyl-4-hydroxymethyl-1e-A -oxazoline, 120 cm3 of dry pyridine, and 20 cm3 of acetic anhydride is left overnight at The reaction mixture is treated with cold water and the oil which separates out is dissolved in ethyl acetate The ethyl acetate solution is dried, the solution is distilled off. ethyl acetate, and the residual crystalline product is purified by recrystallization
EMI7.3
a methanol-water mixture; pofo 160oCo The product thus obtained is (dl) -Cfl- 2-methyl-5-phenyl-4-acetoxymethyl-A 2 ... oxazoline with the formula:
EMI7.4
Add little by little while stirring 12 gr. de (dl) - @ 2-methyl-5-phenyl-
EMI7.5
! acetoxymethyl moxazo73ne at 50 cm3 100% nitric diacid while maintaining the temperature below approximately 10 ° C., and preferably at 0 to 5 C. Once this addition is complete; the reaction mixture is stirred for half an hour and
EMI7.6
it is poured over ice. La (dl) 2 methyl-5 -ni.trophenyl-! Crude insoluble acetoxy-methyl-¯ 2-oxazoline is collected and purified by recrystallization from ethanol or ethyl acetate The formula of this product is:
EMI7.7
EMI7.8
10 gro of (i1k) - mmethyl5 -nitrophenyl / acetoxymethyl-to 2-oxaline is dissolved in a solution which consists of 185 cm3 of a 0.2 N solution of sodium hydroxide and 185 cm3 of acetone at 0 vs.
The reaction mixture is left for one hour and then exactly neutralized by adding hydrochloric acid. The acetone is removed by distillation in vacuo and the (dl) -y 'is recovered
EMI7.9
-Z-melthle-5 -nztrophénleml hydroxymethylL crystalline oxazaline from the residue, After recrystallization of alcohol, this product which has the formula:
EMI7.10
EMI7.11
<Desc / Clms Page number 8>
melts at 157-8 C.
If desired, this transformation can be carried out using alcoholic ammonia. After complete reaction, the alcohol is removed by distillation, the residue washed with water, and the insoluble product is purified by recrystallization from ethanol; m.p. 157-8 C.
EMI8.1
Add 6 gr. of (dl) -11 m2-5-methyl-nitr-ophenyl-4-hydroxym.ethyl-A 2-oxazoline to 50 cm3 of dilute hydrochloric acid solution (containing 2 cm3 2 of concentrated acid) and one stir the reaction mixture at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is evaporated to dryness.
EMI8.2
in vacuo to obtain the hydrochloric salt of (dl) -tl-1 p nitrophenl - 1-acetoxy-methyl-2-aminopropane-1-01; pofo 161 5C after recrystallization of methanol. The hydrochloric salt of (dl) -t! -1 nitrophenyl-1-acetoxy-2-aminopropan-1-ol is dissolved in water and the solution made cold with ammonia hydroxide. The dl) -t-1 -n.trophenyl-2-aceta.dopropane-1,3-diol which separates from the solution is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate; mp 166 5-167 5 C.
Additional quantities of the product can be obtained by extracting the mother liquors with ethylene dichloride. The shape of this product is:
EMI8.3
This same product can be obtained by adding @) - C 2 -methyl-5-
EMI8.4
-nitrophenyl-4 hydroxymethyl-2-oxazoline to water, boiling the mixture, allowing the solution to cool and collecting the product. It can also be obtained by using d1) - I-methyl-5-nitrophenyl-acetoxymethyl- '-J.-. '' '- -à 2-oxazoline in the above-mentioned acid hydrolysis process. The product obtained from either of these substances melts at 166 5-167 5 C.
EMI8.5
We heat 4 gr. 4 of (dl) -J- 2-methyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitro-phenyl-2-oxazoline in a water bath for half an hour with 5N hydrochloric acid. the mixture, makes it alkaline with a 20% solution of sodium hydroxide, and collects - the precipitated free base of (dl) - @ - 1-p-
EMI8.6
nitrophenyl-2-amnopropane-1, 3-diole After recrystallization from ethanol, this product which has the formula:
EMI8.7
melts at 140 5 C.
This same product can be obtained by substituting either (dl) - @ - 2-
EMI8.8
methyl-4-acetoxymethyl-5 g-nitrophenyl- 2-oxazoline or (d7-y -1-B-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1,3-diol to (±!) - 4J -2-methyl-4- hydroxymethyl-5-nitrophenyl-5- - '"- - = L1-oxazoli.ne employed, as indicated above.
EXAMPLE 2.-
20 gr. 9 of ethyl serinate - (1) - @ - phenyl and 18 gr. 2 of dichloroacetiminoethyl-ether hydrochloride are stirred together in 50 cm3 of dry chloroform for half an hour at 25 C. It is filtered. the reaction mixture to remove insoluble ammonia chloride and the chloroform is distilled from
EMI8.9
filtrate in vacuo.
The residual oil thus obtained is (1) -q -2-dichloromethyl-5-phenyl-4 carbethoxy = 2-oxazoline which has the formula:
<Desc / Clms Page number 9>
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2 Add 15 ger. from (1) -2d.chloramethylem5-phenyl4 cax - bethoxy-to -oxazoline dissolved in 400 cm3 of dry ether to a solution of 1 gr. of aluminum lithium hydroxide in 1 liter of dry ether for a period. - Period of about three hours. The reaction mixture is stirred for about one hour, then the excess lithic aluminum hydride is decomposed by the careful addition of 225 cm3 of cold water.
The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted entirely with absolute ethanol. The alcoholic extracts are dried and the alcohol distilled to give (1) -
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4J-2-dichloromethy: the-5-phenyl- '/ e4Wdroxymethyl- a 2-oxazoline, This product which has the formula.-
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can be purified, if desired, by recrystallization of ethyl acetate
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Another method for preparing (1) -'- 2-dichloromethyl-5-phenyl-4-hydroxymethyl-α 2-oxazoline is as follows: Stir 8 gro 3 of (3.) m lphenylemamâ.nopropane-1a 3-diol with 9 gr.l of dichloroaC-etimino-ethyl-ether hydrochloride in 100 em3 of chloroform at room temperature for half an hour.
The chloroform is distilled and the crystalline (1) 1U dichloromethyl5phenyl / hydroxymethyl- -oxazo.in which separates from the solution is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate.
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2 10 µm of (1) mdichloromethyl5phenyl-I hydroxymethyl-to -oxazoline is added to 75 µm of dry pyridine and 15 µm of acetic anhydride. The reaction mixture is left overnight at room temperature and then treated with cold water. The oil that separates from the solution is dissolved
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the ethyl acetate solution is dried in ethyl acetate and then distilled.
The residual product which is (j) -y - 2-dichloromethyl-5-phenyl-4-acetoxymethyl-, â 2-oxazoline of the formula:
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is purified by recrystallization of a methanol-water mixture
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Gradually add 10 gro of) -l12dichloromethyl - 5-phenyl-4-acetoxymethyl-1 2-oxazoline, stirring at 50 cm3 of 100% nitric acid while maintaining the temperature below 10 ° C. When addition is complete, the reaction mixture is stirred for one hour and then poured onto ice.
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Crude insoluble (1) -tl = 2-dichloromethyl-5-nitrophen, ylem4 ac: ymethyled 2-oxazoline is collected and purified by recrystallization from ethanol.
This product has the formula:
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shape (1) - @
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12 gara5 of) -l, -Zd.iehloromethyl-5 p-nitrophenyl-a.oetoxymethyl L 2-oxazoline are dissolved in a mixture of 185 om3 of 0.2 N sodium hydroxide and 185 cm3 of alcohol at 0 C The reaction mixture is left for one hour, then neutralized by adding hydrochloric acid. Ethanol
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is removed by distillation in vacuo and crystalline (1) - Y-2-dichloromethyl-5-L> -nitro-phenyl-4-hydroxymethyl-to 2-oxazoline is recovered from the aqueous solution. This product which has the formula:
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can be purified by recrystallization of alcohol.
If desired, the mixture of alcohol and sodium hydroxide employed in the above example can be replaced by alcoholic ammonia. When the reaction is complete, the alcohol is removed by distillation, the residue is washed and the insoluble product is purified by recrystallization from alcohol.
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8 grams of (1) mlJ-Zdichloromethyl-5 -nitrophenyl-4hydroxymethyl-A 2-oxazoline are added to 50 cm3 of a 2N hydrochloric acid solution which contains enough alcohol to ensure dissolution. The reaction mixture is left overnight at 0-10 C.
The alcohol is evaporated from the reaction mixture at reduced pressure, the aqueous residue is filtered to remove any raw material and the aqueous solution which contains the hydrochloric salt of (1) - is neutralized.
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c, -1-p nitrophenylelà.iehloroac etoxy 2 am3.nopropane-1-ol by cold ammonia hydroxide. The (¯1) - -1 -nitrophenyledichlorQacetam.dopropane-13-diol which separates from the solution is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate; mp 150-1 C.
This compound which is commonly called chlo-
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ramphenicol has the formula: 0 OH NH-C- = CHCl2 N02 GH-GH-GH20H form (1) J
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This same product can be obtained by adding (1) -t / -2-dichloromethyl-5-B-nitropheuyl-4-hydroxynethyl-ù 2-oxazoline to water, heating the mixture for about an hour. , cooling the solution and collecting
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both the product. In this case, it is not necessary to add alkali to effect a rearrangement into a hydrolytic product.
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5 gro of (1) -1J - dzchloromethyl-5-nitrophenyl-4-hydroxymethyl-4 2-oxazoline in 25 cm3 of 5N hydrochloric acid in a water bath for half an hour are heated for half an hour, then the mixture is cooled. reaction mixture and makes it alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide. Le (1) - @ -1-p-nitroph-
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The amaminopropane-13-dzol which separates is collected and purified by alcohol retrieval; pofo 16200. This product has the formula:
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EXAMPLE 3.-
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12 gro3 of ethyl hydrochloride- (dl) -lfJ-phenyl-serinate and 9 gr. 3 of benzimino-ethyl hydrochloride - ether are stirred in 50 cm3 of absolute ethanol which contains 3 cm3 of hydroxide d 'ammonia. A white precipitate begins to separate almost immediately.
After 15 minutes, the reaction mixture was diluted with four volumes of water and the oil precipitated was extracted with two portions of ethero. The extract was dried over magnesia sulfate, decanted and evaporated. The residual oil crystallizes when left to stand and purified by recrystallization from methanol; pof; 83-4 C. The product thus obtained
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is (al) -y -2.5-diphenyl-4-carbethoxy- a 2-oxazoline of the formula:
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We add 2 gra9 of (dl) - -2,5-diphenyle-4- carbethoxy-A2 = oxazoline in 100 em3 of dry ether to a solution of 0 gvo 2 of lithic aluminum hydride in 250 cm3 of ether dry for a period of about three hours. The reaction mixture is stirred for one hour and decomposed by careful addition of 50 cm3 of water.
The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is extracted entirely with cold absolute ethanol. Evaporation of the alcoholic extract gives a white solid which melts at 156 ° C. after recrystallization from ethyl acetate. The product thus ob-
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held is (dl) -tJ -z95d.iphenylem / hydroxymethylem Z-oxazolinee This same product can be prepared by treating (diz -1-phenyl-2-aminopropane-1,3-diol with benzimino- hydrochloride). ethyl ether in water The product thus obtained melts at 156-7 ° C. and a mixed melting point with the material prepared by reduction of the oxazolin compound of the carbethoxy ester gives no negative pressure.
A mixture is left overnight at room temperature which
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consists of 5 grams of dl) -1J -25diphenyl-1 hydroxymethyl-2-oxazoline 35 cm3 of dry pyridine, and 8 cm3 of acetic anhydride. The reaction mixture is treated with cold water and the mixture is stirred. oil that separates until it
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crystallizes. The crystalline product thus obtained is (dl) - 2,5-dipheny- ie-4-acetoxyùethyl- A 2-oxazoline of formula:
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The crude product can be purified, if desired, by recrystallization from a methanol-water mixture.
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2 Gradually 7 gro 5 of {dl) -l-5-diphenl-aceroxymethyl-A zmoxazolin.ee are added while stirring, to 35 cm3 of 10 ('9) nitric acid while maintaining the temperature below about 10 ° C. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for half an hour and then poured onto water.
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ice. Crude insoluble (dl) -1J -2-m-nitrophenyl-4-acetoxymethyloos-B-nitrophéhyle- 1 ± 2-oxazoline is collected and purified by recrystallization of ethanolo.The product has the formula:
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13 gr. Is dissolved in acetone. from (dl) -11-2-rnitrophenyl- / acetoxymethyl-5-e-nitrophenyl- to 2-oxazolineo The resulting solution is added to 185 cm3 of 0.2N sodium hydroxide solution and sodium hydroxide solution is added. acetone until a clear solution is obtained.
The reaction mixture is kept at about 20 ° C. for one hour and then exactly neutralized with hydrochloric acid. Acetone is removed by distillation in vacuo
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and collects crystalline (dl) mtJ2 nitrophenyl - / .- hydroxymethyl5 -nitrophenyl ¯2-oxazoline. this product can be purified by recrystallizing it from alcohol. It has the formula:
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5 grams of dl) mtJ-2 nitrophénrleml hydroxymethl-5Z, r-nitrophenyl-A 2-oxazoline are added to 100 cc of 3N hydrochloric acid and enough alcohol to effect the dissolution.
The reaction mixture is left overnight at room temperature. The alcohol is removed by distillation in vacuo, the aqueous residue is filtered and the filtrate is made alkaline with ammonia.
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The (d1) -f -1 -nitrophenyl-2-nitrobenzamsidopropanemlg3-diol which separates
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is collected and purified by recrystallization of alcohol. This product has the formula: r
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5 gro of (dl) - ² -2-ID-nitrophenyl-4-ac etoxy-methyl-5-nitrophenyl -oxazoline are refluxed with 50 OM3 of 6N hydrochloric acid for 30 hours. The reaction mixture is cooled, the nitrobenzoic acid is removed by filtration and the filtrate is basified with a solution.
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of ammonia hydroxide. The @) - µJ-1-B-nitrophenyl-2-aminopropane-1,> diol which separates is collected and purified by recrystallization of alcohol; m.p.
140 C. This product has the formula:
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EXAMPLE 4.-
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20 gr. 9 of ethyl serinate - () - \ J-phenyl and 11 gr. 3 of acetimino-ethyl-ether hydrochloride in 50 em3 of dry chloroform are stirred together for half an hour at room temperature. The reaction mixture is filtered to remove insoluble ammonia chloride and the chloroform from the filtrate distilled off in vacuo. The residual oil thus obtained is (1) - @
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2-methyl-5-phenyl-4 carb ethoxy to 2-oxazoline which has the formula:
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Add 10 gro. of () - 2-methyl-5-phenyl-4-oarbethoxy-A - oxazoline in 400 cm3 of dry ether to a solution of 1 gr. 1 of lithic hydride of ammonia in 1 liter of dry ether over a period of approximately three hours.
The reaction mixture is stirred for about an hour; then the excess lithic hydride of ammonia is decomposed by the careful addition of 200 cm3 of cold water. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is entirely extracted with cold absolute ethanol. Evaporation of
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the alcohol gives the desired (1) t! -2mmethylem5-phenyl hydroxymethyl 2-oxazoline. - = j; .gp. This compound can be further purified by recrystallizing it from ethyl acetate. 0 he trained her.
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Add 15 gr. of (2,) - y-2-methYl-5-phenyl-4-hydroxymethyl- ¯2-oxazoline to a mixture of 100 cm3 of dry pyridine and 20 cm3 of acetic anhydride.
The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature, then treated with water. The oil which separates out is extracted with ethyl acetate, the extracts are dried. ethyl acetate and the ethyl acetate is removed by distillation in vacuo. The residual product is purified by recrystallizing it from a methanol-water mixture. The product thus obtained.
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nu is 1J-2 methyl-5-phenyl-! acetoxy-methyl- A-oxazoline of the formula:
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Gradually 10 g of (1) m -z-methyl-5-phenyl-4 ac etoxymethyl-2-oxazoli.ne are added, with stirring, to 40 em3 of 100 nitric acid, in hand. keeping the temperature below about 10 C. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for one hour and then poured onto ice.
The
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Insoluble 1J-IV -2-methyl-5-: g-ni-trophenyl-4-acetoxymethyl-A 2-oxazoline is collected and purified by recrystallization from ethanol. It has the formula:
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10 g are dissolved. of (1) - 4 '- methyl-5-nitrophenyl-2-acetoxymethyl-2 oxazole in a solution which consists of 185 cm 3 of 2 N sodium hydroxide and an equal volume of acetone. The reaction mixture is left for one hour at 0 ° C., then it is neutralized exactly by adding hydrochloride acid.
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drric. The acetone was removed by distillation in vacuo and the crystalline (1) - - 2 methyl-5 p-nztrophenyl-4 hydroxynethyl-a 2-oxazoline was collected. Recrystallization from ethyl acetate gives the desired product in pure form; m.p.
147C., 5 = - 580. This product has the formula:
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5 g are stirred. of (1) -4 '-2-methyl-5-Ë-nitrophenyl-hydroxymethyl-to -oxazoline with 50 cc of hydrochloric acid for about 15 minutes.
The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue dissolved in a small amount of water and the resulting solution aloalinized with hydroxide.
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ammonia. The (J.) - 4J -1-k-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1,3-diol which separates is collected and purified by recrystallization from ethyl acetate; m.p.
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125-6 C. This product has the formulas
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A mixture of 2 g of (4) -4- '-2-methyl-e-4F-hydroxymethyl-5-2- nitrophenyl-Δ2-oxazoline and of 15 em3 5N hydrochloric acid is heated in a water bath. for half an hour. The reaction mixture is cooled, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the solid which separates is collected. The product thus obtained is (1) - @ -1-p-
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nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol which has the formula:
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If desired, this product can be purified by recrystallizing it from alcohol; mp 162 C.
CLAIMS.
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