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On vient de découvrir que par condensation d' o-aminophénols
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avec des esters alpha-cétocarboxyliçues L-C0-COOY on-aboutit au système nucléaire inconnu à ce jour de la 5,6-benzo-1,4-oxazine- 2-one, en 1'.occurrence le schéma réactionnel suivant ayant été reconnu valable :
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A cette nouvelle réaction peuvent participer d'une manière absolument générale, suivant le schéma indiqué ci-dessus, les
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o-Miinophënols arojaatiques, le radical aryle de l'o-aminophénol pouvant être à un ou plusieurs noyaux et pouvant en outre être substitué par d'autres radicaux quelconques.
Sont donc en mesure d'intervenir corame constituants de réaction par exemple les
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o-atninophênols ou o-aminonaphtols qui, en outre, peuvent être substitués par des groupes alcoxy, de l'balogène, des groupes al- coyles, aryles, carboxyles, etc.
Dans les esters alpha-cétocarboxyliques X-a0-GGOY à utiliser conformément à l'invention, Y représente de préférence un radi- cal alcoyle inférieur, par exemple un groupe méthyle ou éthyle.
X doit représenter un groupe alcoyle de constitution quelconque, un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aryle substitué ; paralcoyle substitué on doit également comprendre en particulier des radi- caux 2-oxo-alcoyles.ou -cycloalcoyles de constitution Z-CO-CH- (R')-, dans lesquels Z signifie un reste alcoyle ou aryle, le- quel peut être également hétérocyclique ou un groupe alcoxy;.de même les restes Z et R' peuvent être reliés entre eux en formant
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un cycle, en l'occurrence RI désignant un alcoyle ou aralcoyie.
En tant qu'esters alpha-cétoccrboxyliques interviendront donc des composés comme par exemple des esters pyruviques, des esters
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cy clohexa,ne-1-one-2-oxalinues9 des esters phényiglycxyliques, des esters acétylpyruviques, des esters oxalacétiques, etc.
La nouvelle réaction s'effectue, aisément et avec un fort dégagement de chaleur, en partie déjà lors du mélange des consti- tuants, si bien que dans l'exécution de telles réactions exother-
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miques sur une grande échelle il se recoillilléilld0 d'employer des solvants ou diluants appropriée cornue des alcools, hydrocarbures et composés similaires. Toutefois, l'aptitude réactiolTIlelle des constituants est généralement dépendante dans une large mesure de leur constitution, si bien qu'il peut être nécessaire de
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chauffer !Po constituants de L,,Jactòn jour accélérer la conver- en l'occurrence des températures de 80 à 150--170 0 s'avë- ,rit la plupart du tel!l:ps suffisantes.
Lorsqu'on effectue la réaction avec des e;::t0 r.a alJ:!ha-céto- carboxyliques de constitution t3énéru1c z-aO-CH2-CO-OO:JY, les dérivés A de 5 , 6-beno-1, °.-o. a?aline-?-om ainsi obtenables se
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présentent probablement sous la forme B tautomère de morpholone,
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ainsi que des examens spéciaux des spectres infrarouges de ces composés l'ont montré.
Les nouvelles 5,6-benzo-l,4-oxazoline-2-ones obtenables selon l'invention se prêtent à de nombreuses autres réactions ; alors que le système oxazinone est relativement stable envers l'action des acides dilués, le noyau lactone subit une scission avec des agents à action alcaline ; enl'occurrence on peut fina- lement récupérer l'aminophénol utilisé préalablement pour la synthèse, à côté de produits de conversion de l'ester alpha- cétocarboxylique employé.' L'hydrogénation en dérivés de morpho- lone saturés constitue une conversion .préférée, laquelle.réussit
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aisément dans les conditions usuelles. Par'l'-intermédiaire de ces dérivés de morpholone on peut obtenir des morpholines à substitution quelconque.
Exemple 1. a) condensation sans solvant : on chauffe lentement au bain d'huile 17,8 g d'ester éthylique d'acide phénylglyoxylique (0,1 mole, nd20 1,5187) et 10,9 g d'o- aminophénol; on maintient la température pendant 1 1/2 heures à 115 C. Pendant ce temps l'eau et l'alcool qui se sont séparés passent à la distillation. Par refroidissement l'huile cirstal- lise complètement en aiguilles de couleur rose clair. En opérant . sous azote la charge demeure incolore et le produit.-de condensa- tion se présente ainsi sous une forme plus pure. Après recristal- lisation à partir.de méthanol on obtient 20,3 g (91% de la théo-
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rie) de 3-ph¯ny.-5,â-be2.,,4-oxazi.e-.-one, P.r. 117 G.
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Calculé : C 75,33 H 4,09 N 6,28 trouvé ; C 75,44 H 3,90 N 6,46. b) condensation dans du toluène : on exécute la condensation précédente de manière analogue dans 250 cm3 de toluène. Le rendement s'élève alors à 90%.
Exemple 2. a) condensation sans solvant : à 10,9 g d'o-aminophénol (P.F. 171-172 C) on ajoute goutte à goutte en 15 minutes tout en refroidissant à la glace-18,2 - d'ester oxalacétique (15,7 cm3, nD25 1,4515), on réchauffe lente- ment et on laisse le tout durant une heure au bain-marie bouil- éthylique lant. Par refroidissement l'ester/d'acide 5,6-benz-1,4-oxazine- 2-one-3-acétique cristallise en longues aiguilles d'un jaune clair, que l'on peut recristalliser à partir de méthanol.
Rendement : 21,9 g (94% de la théorie). P.F. 112 C. L'oxo- oxazine se dissout facilement dans l'éther, .l'acétone, l'ester acétique ; elle est presque insoluble dans l'éther de pétrole et l'eau. calculé : C 61,81 H 4,76 N 6,01 trouvé : C 61,55 H 4,74 N 6,17 b) condensation dans du toluène : dans une solution de 18,2 g d'ester oxalacétique dans 200 cm3 detoluène on dissout 10,9 g d'o-aminophénol tout en chauffant.
On laisse bouillir cette solution à reflux pendant 45 minutes, l'eau formée se décantant ainsi dans un séparateur. Par refroi- dissement une partie de la benzoxazone se sépare par cristalli- sation. Le solvant est enlevé par distillation sous vide jusqu'à 25 cm3, on laisse alors reposer à froid et on sépare par filtra- tion sous vide. Apres recristallisation à partir de méthanol, le point de fusiôn est de 112 C. Rendement 21,0 g (90,5 de la théorie).
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Exemple 3.
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A 5,45 d'o-2inophénol on ajoute goutte à goutte en une heure 7,9 g d'ester éthylique d'acide acétylpyruvique en refroi- dissant à la glace, puis on réchauffe lentement à 80 C durant une heure environ. Par refroidissement la 3-acétonyl-5,6-benz- l,4-oxazine-2-one cristallise en aiguilles orangées qui, recris- tallisées à partir de méthanol, présentent un point de fusion de 159 C. Rendement de 82% de la théorie. calculé C 65,02 H 4,46 N 6,89 trouvé : C 64,69 H 4,40 N 6,70 Exemple 4.
On chauffe au bain d'huile à 140 C pendant 45 minutes
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6,4 g de 3-aminoiiephtol-2, P.F. 234'C.avec 7,2 g d'ester éthyli- que d'acide phénylglyoxylique. Il cristallise ainsi de la 3-phényl-5,6-naphto-(héta,bêta}¯1,4-oxazine-2-one en petites aiguil- les jaune clair qui montrent après reQrï8tyl1îsation à partir de méthanol un point de fusion de 190 C.. Rendement 9,91 g (91 % de la théorie).
Calculé : 0 79,11 H 4,06 N 5,12 trouvé : C 79,03 H 4,22 N 5,07
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Exem ].e 5. On chauffe à'105 0 pendant 30 minutes 50 mg de 3-amino-
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4,6-di-t¯ 'butyl-pyrocatéchine (1'.'. lS0 a) dans un courant d'azo- te avec 47 mg d'ester d'acide ph6i%ylglyoxylique. Il cristallise ainsi de grandes aiguilles jaune-orangé de (l'-hydroxy-2',4'-di- tbuty. ) .5 , 6-'hcn -pka.éxyl.-., 4-oaz.na-2-azle, que l'on recristal- 1ise à partir de méthanol dilué. Point de fusion : 174[a, rende- ment : 67,4 mg (88y de la théorie). t:n.l,ava.7. : 0 'r5,.3 H 7,17 N ,99 trouvé : 0 75,aC5 il 7,28 N 3,88.
¯;yT Ç .
Comme dans l'exemple 5 on obtient par condensation de l'es-
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ter oxalacétique à 60 C l'ester éthylique d'acide (l'-hydroxy-
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2',°'-di-t-butyl)-5,6-benz--1,°-oxazine-2.oneaoétique-(3). Il cristallisé à partir de méthanol dilué en aiguilles jaune citron
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de P.F. 163 0> Rendement : 125,7 mg (79 de la théorie).
Calculé : C 66,46 H 7,53 N 3,88 trouvé : 0 66,78 H 7,73 N 3,79.
Exemple 7.
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On chauffe au bain-marié 1 g d'o-aminophénol avec 1,06 g d'ester éthylique d'acide pyruvique pendant 10 minutes. De ce fait le mélange prend une couleur rouge-orangé. Après refroidis- sement la charge cristallise complètement. On la reprend alors dans un peu de méthanol et on la laisse cristalliser à 0 C. Il se sépare ainsi 370 mg de cristaux de couleur rouge-orangé
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(P.F. 91-95 C) qui sont chromatographiés à partir de benzène sur alumine (Coelm). Les fractions benzéniques laissent après concentration par évaporation la 3-méthyl-5,6-benz-l,4-oxazine- 2-one en lamelles cristallines faiblement jaunâtre que l'on recristallise à partir de méthanol. P.F. : 98-99 C.
Calculé : C 67,07 H 4,38 N 8,69 trouvé : C 66,77 H 4,65 N 9,03.
Exemple 8.
On chauffe pendant 1 heure au bain-marie un mélange intime de 100 g d'ester triéthylique brut d'acide oxalosuccinique et 32 g d'o-aminophénol. La masse refroidie est lavée avec un peu d'alcool préalablement refroidi, puis on la recristallise à deux reprises à partir d'alcool.
On obtient 5 g d'un composé cristal- lisé en prismes d'un jaune-orangé, de point de fusion 120 C (Kofler-Bank) ; d'après l'analyse et sur la base du spectre infra- rouge similaire au composé de l'exemple 2, il s'agit de la 3-
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(alpha,bêta-bis-carbétho:y)-éthyl-5,6-bEnzoxazine-(1,°)-one-(2) de formule :
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analyse : 16il1706N (319,30) calculé ; 0 60,19 H 5,37' N 4,39 trouvé :C 60,17 H 5,49 N 4,67 A partir des filtrats on obtient par refroidissement avec un mélange glace-sel de cuisine un isomère en cristaux d'un jaune de soufre, fondant à 60 C, probablement le benzoxazol de formule
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analyse : C16H17O6N (319,30) calculé :
C 60,19- H 5,37 N 4,39 trouvé : C 60,39 H 5,43 N 4,66 Exemple 9.
On .fait bouillir 80,5 g d'o-aminophénol pendant 5 heures
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avec 91 g d'ester diéthylique d' acide . acto5.e-dioxalig,ue -dans 1500 cm3 de benzène, on sépare par succion', on' extrait par agi- tation le résidu cristallin brun foncé avec du chloroforme et on sèche sous vide. On obtient 117 g de bis-benzoxazinonylacé- tone, qui se décompose vers 300 C.
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19 lî 1805 (348,3) " calcule'! C 65,52 H 3,55 N 8,04'
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trouvé : a 65,38 E 3,92 ' N 8,00 A partir des filtrats on isole encore 11 g d'un compose ocré fondant 4 1960 (oriat. à partir d'alcool), qui est d'après l'analyse le produit do rdaation d'une mole dto-ariiinophénol et d' estar, l'agtar éthylique d'acide elto,-'bo1 paa.npriy.lpk' garnms,-d.o tovo,.6r,cuo . a 151-1 1306U <soi,26> calculé : 0 59,40- E as,32 N as,62 trouvé :0 59,la H 4,76 N 4,55.
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@ Exemple 10.
On fait bouillir 21 g d'o-aminophénol et 35 g d'ester éthylique, d'acide cyclohexanone-oxalique pendant 3 heures avec séparateur d'eau et on sépare par succion.après refroidissement.
On obtient 17 g d'une poudre jaune dont un échantillon est re- cristallisé à partir de n-butanol et présente un point de fusion de 260 C. D'après l'analyse il s'agit de l'o-hydroxyanile de la
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3-alpha-cétocyclohexyl-5,6-benzoxazine-(1,4)-one(2).
20H1803N2 (334,36) calculé : C 71,84 H 5,43 N 8,38 trouvé : C 71,40 H 5,76 N 8,62 A partir des filtrats on obtient en faible quantité le composé libre à l'état d'alcoolate, qui est une poudre de couleur ocre claire fondant à 147 C à partir d'alcool.
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1413 326 (289,32) calculé : C 66,42 H 6,62 N 4,84 trouvé : C 66,38 H 6,63 N 5,12' Exemple 11.
On chauffe le mélange de 21,8 g d'o-aminophénol et de 40 g d'ester diéthylique d'acide alpha-cétoglutarique durant une 1/2 heure au bain-marie. Le produit solidifié à froid est recris- tallisé à partir d'alcool. On obtient 23 g d'ester éthylique
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d'acide 5,6-benzoxazine-(l,4)-one-(2)-propionique-(3), fondant à 84 C.
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C13T 1304N (247,24) calculé : C 63,15 H 5,30 N 5,67 trouvé :C 63,81 H 5,26 N 5,'73 Exem'ple 12.
On opère comme dans l'exemple 11 en utilisant 15,4 g de 2-amino-5-nitrophénol et 17 cm3 d'ester diéthylique pur d'acide oxalacétique, on fait cristalliser à partir de dioxane et on
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obtient 13 g d'ester éthylique d'acide 7-nitro-bexizoxcasine-
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(1,4)-one-(2)-acétique-(3), contenant du dioxane, point de fusion 195 C, en lamelles d'un jaune ocré.
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C12H100ôrT2 ' 1/2 4H802 (322,28) calculé : C 52,17 H 4,38 N 8,70 trouvé : C 52,25 H 4,56 N 8,98 Exemple 13.
A partir de 60 g de 3-amino-4-hydroxy-l-méthylbenzène et de 121 g d'ester diéthylique brut d'acide oxalacétique on obtient, comme dans l'exemple 11,79 g d'ester éthylique d'acide 6-
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méthyl-benzoxazine-(l,q.)-one--(2)-acétiGUe-(3) fondant à 98 0 (à partir d'alcool) en aiguilles jaunes feutrées.
C13H1304N (247,24) calculé : C 63,15 H 5,30 - N 5,67' trouvé : C 63,54 H 5,69 N 5,38 Exemple 14.
Par l'emploi de 40 g de 4-chloro-2-aminophénol et de 70 g d'ester diéthylique brut d'acide oxalactétique on obtient, de manière analogue à l'exemple 11, 42 g d'ester éthylique d'acide
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5--chloro--benzoxazine-(1,4)-one-(2)-acétigue-.(3), en aiguilles jaunes à partir d'alcool, P.F. 119-120 C.
C12H10O4NCl (267,67) calculé : N 5,23 Cl 13,25
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trouvé : N 5 , 29 ai 1.3 , 35 . if:I'? 1 G' .' A Partir de 49, i g de 4,-dJ.c;ha.oro--amirphc;no. et de 70 d d'ester diHhyl:1.que brut d'acide oxalacétique on obtient par chauffase au bain d'hullo à. 150<'0 pendant 5 minutes 52 g d'ester éthylique d'acide 6 ,8-dichloI'o-bemoxaine-(l,4)-one- (2),rteve( qui à partir d'aloool donne une poudre jaune de P.]'. 160C.
121190411012 (502,ii) calcule : N 4,64 Cl 23,47 trouvé : N 4,87 Cl 23,02
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Exemple 16.
Par réaction de 34 g de 3,4,6-trichloro-2-aminophénol avec 30 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique, comme dans l'ex- emple 11,' et recristallisation à partir d'un mélange benzène- éther de pétrole, on obtient 31 g d'ester éthylique d'acide
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5 ,6,8-trichloro-benzoxazine-(1,4)-one-(2)-a>étique-(5) en pris- mes d'un jaune-brun, fondant à 164 C.
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Ol2H8tT4N013 (336,54) calculé : N 4,36 CI 31,61 trouvé : N 4,41 Cl 31,30 Exemple 17.
On traite 50 g de 2-amino-l-hydroxyphényl-sulfonamide-(4) et 50 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique comme dans l'exemple 11. Par cristallisation à partir de butanol on obtient 42,5 g d'ester éthylique d'acide 6-aminosulfonyl-benzoxazine- (1,4)-one-(2)-acétique-(3) de point de fusion 234 0 en lamelles d'un jaune de soufre.
C12H12O6N2S (312,29) calculé : N 8,97 S 10,27 trouvé : N 9,09 S 10,24 Exemple 18.
A partir de 54 g d'ester éthylique d'acide 3-amino-4-hydro- xybenzoique et de 60,5 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique on obtient, d'après la méthode décrite dans l'exemple 11, 55,5 g d'ester éthylique d'acide 6-carbéthoxy-benzoxazine-(1,4)-one' (2)-acétique-(3) cristallisant en prismes jaunes à partir d'al- cool, point de fusion 120 0.
C15H15O6N (305,38) calculé : C 58,99 H 4,95 N 4,59 trouvé : C 59,56 H 5,28 N 4,51 Exemple 19.
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On hydrogénise 100 g de 1-hydroxy-2-ni-tro-5-ohlorobenzèn dans 600 cm3 de méthanol sur du nickel de Raney à 20 - 50 C
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sous 60 atmosphères d'hydrogène, jusqu'à cessation de l'absorp- tion, on sépare par succion après refroidissement dans une fiole de succion dans laquelle on a placé au préalable 100 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique. Le filtrat bien mélangé est concentré par évaporation sur bain-marié et on recristallise le résidu à partir d'alcool. On obtient 97 g d'ester éthylique d'acide 7-chloro-benzoxazine-(1,4)-one-(2)-acétique-(3) en aiguilles jaunes feutrées de point de fusion 157 C.
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12HlOO 4NOl (267,67) calculé : N 5'23 ,' a1 13,25 trouvé : N 5,33 Cl 13,84 Exemple 20.
A partir de 43 g de 2-hydroxy-3-nitro-anisol et. de 52 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique on obtient, par traite- ment comme dans l'exemple 19,33 g d'ester éthylique d'acide
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8.-méthoxy--'aenzoxazine-(l,°)-one--(2)-acétique-(3) en cristaux jaunes (à partir d'alcool) fondant à 121 C.
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Cl3H130SN (263,24) calculé : cl T3 4,,98 N 5,32 trouvé : 0 59,36 H 5,00 N 5,53 Exemple 21.
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En faisant réagir 50 g de 2-nitxoxésorci.ne avec 60 g d'es- ter diéthylique d'acide oxalacétique, après réduction comme dans l'exemple 19, on obtient 47 g d'ester-éthylique d'acide 5-hydro-
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xy-benzoxe,zine-(1,4)-one-(2)-aeétique-(5), donnant 4 partir d'al cool des aiguillesfeutrées jaunes fondant à 178 0.
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C12HIlO,:rJ (249,22) calculé : 0 57,83 Il 4,45 N 5,62 trouvé ;C 57,68 H 4,78 N 5,57 Exemple 22.
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A partir de 42 g de 4-nitrorëaoroine et de 51 g d'ester diéthylique d'acide oxalao6tl.que on obtient, par le procédé suri- vant l'exemple 19', l'ester éthylique d'acide 7-hydroxy-benzoxa-
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zine-(1,4)-one-(2)-acétique-(5) qui après pecristallisation à partir d'alcool montre un point de fusion de 135 0. On obtient
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40 g de cristaux jaunes.
C12H11O5N (249,22) calculé : C 57,83 H 4,45 N 5,62 trouvé . C 57,62 H 4,58 N 5,66 Exemple 23.
Lorsqu'on réduit 75 g de nitrohydroquinone et, comme dans l'exemple 19, les fait réagir avec 91 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique, il se forme l'ester éthylique d'acide
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6-hydroxy-benzoxazine-(1,4)-one-2-acétique-(3), donnant à par- tir d'alcool des petites lamelles d'un jaune ocré qui fondent à 187 0. Rendement : 60 g.
C12H11O5N (249,22) calculé : C 57,83 H 4,45 N 5,62 trouvé : C 58,13 H 4,77 N. 5,65 Exemple 24.
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Par réaction de 37 g de 2-nitro-4,5-diiaéthylphénol, après hydrogénation comme dans l'exemple 19, avec 51 g d'ester diéthy- lique d'acide oxalacétique, on obtient-l'ester éthylique d'acide
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6,7-diméthyl-benzoxazine-(l,4)-one-(2)-acétique-(3) fondant à 1120C, à raison de 37 g en lamelles jaunes, à partir de méthanol.
14154 (261,27) calculê ; C 64,35 H 5,77 N 5,36 trouvé : C 64,41 H 5,77 N 5,27 Exemple 25.
On opère comme dans l'exemple 19, en faisant intervenir
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39 g de 4,6-dinltrorésorcine et 74 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique. On lave le produit à l'alcool et à l'éther de pétrole. Un échantillon recristallisé à partir de chlorobenzène fond à 270-275 C (fonce lentement déjà à partir de 250 C).
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Rendement 37 g de l,8-bis-oxa-4,5-bis-aza-3,6-bis-(carbéthoxy- rnéthyl)-(2,7H)-anthracène-dione-(2,7).
C18H16O8N2 (388,32) calculé : C 55,67 H 4,15 trouvé : C 55,23 Il 4,28 Exemple 26.
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Par hydrogénation de 78 g de l-nitrosQnaphto-(2) dans de
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l'alcool, de manière dialogue à l'exemple19, et réaction avec 74 g d'ester diéthyliclue d'acide oxalacétique, on obtient l'es-
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ter éthylique d'acide l',2'-5,6-naphtoxazine-(l,4)-one-(2)-acé- tique-(3), donnant à partir d'alcool une poudre jaune fondant à 160 C. Rendement : 51 g.
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c16 H1504117 (283,27) calculé : C 67,84 H q.,63 N 4,95 \, trouvé . C 67,64 H 4,78' N 4,98 Exemple 27.
Lorsqu'on opère comme dans l'exemple --précédent avec emploi
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de 6 g de 2-nitroso-naphtol-(1) et de 6,5 g d'ester diéthylique d'acide oxalacétique, on obtient l'ester éthylique d'acide 2',l'-5,6-naphtoxazine-(l,4)-one-(2)-acétique-(3), P.F. 145-' 147 C (à partir d'alcool). Rendement de 2,5 g.
C16H13O4N (283,27) calculé : C 67,84 H 4,63 N 4,95 trouvé . C 67,80 H 5,12 N 4,89 Exemple 28.
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A partir de z:4,5 g de 2-aEiinonaphtol-(3) et de 70 g d'ester diéthylique brut d'acide oxalacétique on obtient dans la réac- tion selon l'exemple 11 66,6 g d'ester éthylique d'acide 2',3'- 5,6-naphtoxazine-(1,4)-one-(2)-acétique-(3) fondant à 173-175 0 (à partir de benzène) en aiguilles jaune foncé.
EMI13.5
16H1304N (283,27) calculé : 0 67,84 H 4,63 N4,95 trouvé C 67,94 H 5,05 N 4,95.
REVENDICATIONS.
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------------------------------ 1.- Procédé de préparation de produits de condensation
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iiétérocycligues, caractérisé en ce que l'on condense des o- a.1i2107iI2G,I101S avec des esters d'acides alpha-cétooarboxyliques.
2.- En tant que composés nouveaux, les 5,6-bell;zo-2-oxo-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
We have just discovered that by condensation of o-aminophenols
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with alpha-ketocarboxylic esters L-C0-COOY one results in the nuclear system unknown to date of 5,6-benzo-1,4-oxazin-2-one, in the case the following reaction scheme having been recognized as valid:
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In this new reaction can participate in an absolutely general way, according to the diagram indicated above, the
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Arojaatic o-Miinophenols, the aryl radical of o-aminophenol possibly having one or more rings and possibly being substituted by any other radicals.
Are therefore in a position to intervene as reaction constituents, for example
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o-atninophenols or o-aminonaphthols which, in addition, may be substituted by alkoxy groups, halogen, alkyl, aryl, carboxyl, etc. groups.
In the alpha-ketocarboxylic esters X-a0-GGOY to be used according to the invention, Y preferably represents a lower alkyl radical, for example a methyl or ethyl group.
X must represent an alkyl group of any constitution, an alkyl, cycloalkyl or substituted aryl group; substituted paralkyl should also be understood in particular 2-oxo-alkyl or -cycloalkyl radicals of Z-CO-CH- (R ') - constitution, in which Z signifies an alkyl or aryl residue, which may be also heterocyclic or an alkoxy group;. similarly the Z and R 'radicals can be linked together forming
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a ring, in this case RI denoting an alkyl or aralkyl.
As alpha-ketoccrboxylic esters will therefore intervene compounds such as pyruvic esters, esters
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cy clohexa, ne-1-one-2-oxalinues9 phenyiglycxyl esters, acetylpyruvic esters, oxalacetic esters, etc.
The new reaction proceeds easily and with a great liberation of heat, in part already during the mixing of the constituents, so that in carrying out such exothermic reactions.
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On a large scale it is recommended to use suitable solvents or diluents apart from alcohols, hydrocarbons and the like. However, the reactivity of the components is generally dependent to a large extent on their constitution, so that it may be necessary to
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Heating! Po constituents of L ,, Jactòn day to accelerate the conversion in this case of temperatures of 80 to 150--170 0 turns out to be, most of the tel! 1: ps sufficient.
When the reaction is carried out with e; :: t0 ra alJ:! Ha-keto-carboxylics of t3eneru1c z-aO-CH2-CO-OO: JY constitution, the A derivatives of 5, 6-beno-1, ° .-o. a? aline -? - om thus obtainable
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probably present in the form B tautomer of morpholone,
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as well as special examinations of the infrared spectra of these compounds have shown this.
The new 5,6-benzo-1,4-oxazoline-2-ones obtainable according to the invention lend themselves to numerous other reactions; while the oxazinone system is relatively stable towards the action of dilute acids, the lactone nucleus undergoes cleavage with alkaline active agents; in this case, the aminophenol used previously for the synthesis can finally be recovered, alongside the conversion products of the alpha-ketocarboxylic ester employed. Hydrogenation to saturated morpholone derivatives is a preferred conversion, which is successful.
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easily under usual conditions. Through these morpholone derivatives, any substituted morpholines can be obtained.
Example 1 a) condensation without solvent: slowly heated in an oil bath 17.8 g of ethyl ester of phenylglyoxylic acid (0.1 mol, nd20 1.5187) and 10.9 g of o-aminophenol ; the temperature is maintained for 1 1/2 hours at 115 ° C. During this time the water and alcohol which have separated go off to distillation. On cooling, the oil turns completely into light pink needles. By operating. under nitrogen the feed remains colorless and the condensate is thus present in a purer form. After recrystallization from methanol, 20.3 g (91% of the theo-
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rie) of 3-ph¯ny.-5, â-be2. ,, 4-oxazi.e -.- one, P.r. 117 G.
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Calculated: C 75.33 H 4.09 N 6.28 found; C 75.44 H 3.90 N 6.46. b) condensation in toluene: the preceding condensation is carried out in a similar manner in 250 cm3 of toluene. The yield is then 90%.
Example 2 a) condensation without solvent: to 10.9 g of o-aminophenol (mp 171-172 C) is added dropwise over 15 minutes while cooling with ice-18.2 - of oxalacetic ester ( 15.7 cm3, nD25 1.4515), the mixture is warmed up slowly and the whole is left for one hour in a boiling ethyl water bath. On cooling, the 5,6-Benz-1,4-oxazine-2-one-3-acetic acid ester crystallizes in long, light yellow needles, which can be recrystallized from methanol.
Yield: 21.9 g (94% of theory). M.p. 112 C. Oxo-oxazine readily dissolves in ether, acetone, acetate ester; it is almost insoluble in petroleum ether and in water. calculated: C 61.81 H 4.76 N 6.01 found: C 61.55 H 4.74 N 6.17 b) condensation in toluene: in a solution of 18.2 g of oxalacetic ester in 200 cm3 detoluene 10.9 g of o-aminophenol are dissolved while heating.
This solution is allowed to boil at reflux for 45 minutes, the water formed thus settling in a separator. On cooling, part of the benzoxazone crystallizes out. The solvent is removed by vacuum distillation to 25 cm 3, then allowed to stand in the cold and filtered off under vacuum. After recrystallization from methanol, the melting point is 112 C. Yield 21.0 g (90.5 of theory).
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Example 3.
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To 5.45 o-2inophenol is added dropwise over one hour 7.9 g of acetylpyruvic acid ethyl ester while cooling with ice, then slowly warmed to 80 ° C. for about one hour. On cooling, 3-acetonyl-5,6-benz-1,4-oxazin-2-one crystallizes in orange needles which, recrystallized from methanol, have a melting point of 159 C. Yield of 82% of the theory. calcd C 65.02 H 4.46 N 6.89 Found: C 64.69 H 4.40 N 6.70 Example 4.
Heated in an oil bath at 140 C for 45 minutes
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6.4 g of 3-aminylphtol-2, m.p. 234 ° C. with 7.2 g of phenylglyoxylic acid ethyl ester. It thus crystallizes from 3-phenyl-5,6-naphtho- (héta, beta} ¯1,4-oxazin-2-one in small light yellow needles which show after reQrï8tyllisation from methanol a melting point of. 190 C .. Yield 9.91 g (91% of theory).
Calculated: 0 79.11 H 4.06 N 5.12 Found: C 79.03 H 4.22 N 5.07
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Exem] .e 5. 50 mg of 3-amino- is heated at 105 0 for 30 minutes.
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4,6-di-t¯ 'butyl-pyrocatechin (1'. 1SO a) in a stream of nitrogen with 47 mg of ph61% ylglyoxylic acid ester. It thus crystallizes large yellow-orange needles of (l'-hydroxy-2 ', 4'-di-tbuty.) .5, 6-'hcn -pka.éxyl.-., 4-oaz.na-2- azle, which is recrystallized from dilute methanol. Melting point: 174 [a, yield: 67.4 mg (88% of theory). t: n.l, ava.7. : 0 'r5.3H 7.17 N, 99 Found: 075, aC511 7.28 N 3.88.
¯; yT Ç.
As in Example 5, condensation of the es-
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ter oxalacetic at 60 C the acid ethyl ester (1'-hydroxy-
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2 ', °' -di-t-butyl) -5,6-benz - 1, ° -oxazin-2.oneaoetic- (3). It crystallized from methanol diluted in lemon yellow needles
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of m.p. 1630> Yield: 125.7 mg (79 of theory).
Calculated: C 66.46 H 7.53 N 3.88 Found: 0 66.78 H 7.73 N 3.79.
Example 7.
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1 g of o-aminophenol is heated in a water bath with 1.06 g of pyruvic acid ethyl ester for 10 minutes. As a result, the mixture takes on a red-orange color. After cooling, the charge crystallizes completely. It is then taken up in a little methanol and left to crystallize at 0 C. This separates 370 mg of red-orange crystals.
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(M.p. 91-95 C) which are chromatographed from benzene on alumina (Coelm). The benzene fractions leave after concentration by evaporation the 3-methyl-5,6-benz-l, 4-oxazin-2-one in slightly yellowish crystalline lamellae which are recrystallized from methanol. M.P .: 98-99 C.
Calculated: C 67.07 H 4.38 N 8.69 Found: C 66.77 H 4.65 N 9.03.
Example 8.
An intimate mixture of 100 g of crude triethyl ester of oxalosuccinic acid and 32 g of o-aminophenol is heated for 1 hour in a water bath. The cooled mass is washed with a little previously cooled alcohol, then it is recrystallized twice from alcohol.
5 g of a compound crystallized in yellow-orange prisms, with a melting point of 120 ° C. (Kofler-Bank), are obtained; according to the analysis and on the basis of the infrared spectrum similar to the compound of Example 2, it is the 3-
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(alpha, beta-bis-carbetho: y) -ethyl-5,6-bEnzoxazine- (1, °) -one- (2) of the formula:
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analysis: 16111706N (319.30) calculated; 0 60.19 H 5.37 'N 4.39 Found: C 60.17 H 5.49 N 4.67 From the filtrates, cooling with an ice-kitchen salt mixture is obtained a crystalline isomer of a sulfur yellow, melting at 60 C, probably the benzoxazol of formula
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Analysis: C16H17O6N (319.30) calculated:
C 60.19- H 5.37 N 4.39 Found: C 60.39 H 5.43 N 4.66 Example 9.
80.5 g of o-aminophenol are boiled for 5 hours
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with 91 g of diethyl acid ester. Acto5.e-dioxalig, in 1500 cm3 of benzene, the mixture was removed by suction, the dark brown crystalline residue was stirred extracted with chloroform and dried in vacuo. 117 g of bis-benzoxazinonylacetone are obtained, which decomposes at around 300 C.
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19 l1 1805 (348.3) "calculate '! C 65.52 H 3.55 N 8.04"
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found: a 65.38 E 3.92 'N 8.00 From the filtrates a further 11 g of an ocher compound melting 4 1960 (oriat. from alcohol) is isolated, which is, according to analysis the product of rdaation of a mole dto-ariiinophenol and estar, ethyl agtar of elto acid, - 'bo1 paa.npriy.lpk' garnms, -do tovo, .6r, cuo. a 151-1 1306U <self, 26> Calculated: 0 59.40-E as, 32 N as, 62 Found: 0 59, H 4.76 N 4.55.
<Desc / Clms Page number 8>
@ Example 10.
21 g of o-aminophenol and 35 g of ethyl ester of cyclohexanone-oxalic acid are boiled for 3 hours with a water separator and separated by suction after cooling.
17 g of a yellow powder are obtained, a sample of which is recrystallized from n-butanol and has a melting point of 260 C. According to the analysis, it is the o-hydroxyanil of
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3-alpha-ketocyclohexyl-5,6-benzoxazine- (1,4) -one (2).
20H1803N2 (334.36) calculated: C 71.84 H 5.43 N 8.38 Found: C 71.40 H 5.76 N 8.62 From the filtrates, a small amount of the free compound is obtained in the form alcoholate, which is a light ocher-colored powder melting at 147 C from alcohol.
EMI8.2
1413,326 (289.32) Calculated: C 66.42 H 6.62 N 4.84 Found: C 66.38 H 6.63 N 5.12 'Example 11.
The mixture of 21.8 g of o-aminophenol and 40 g of alpha-ketoglutaric acid diethyl ester is heated for 1/2 hour in a water bath. The cold solidified product is recrystallized from alcohol. 23 g of ethyl ester are obtained
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5,6-Benzoxazine- (1,4) -one- (2) -propionic- (3) acid, m.p. 84 ° C.
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C13T 1304N (247.24) calcd: C 63.15 H 5.30 N 5.67 Found: C 63.81 H 5.26 N 5, 73 Example 12.
The operation is carried out as in Example 11 using 15.4 g of 2-amino-5-nitrophenol and 17 cm3 of pure diethyl ester of oxalacetic acid, the mixture is crystallized from dioxane and the mixture is
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obtains 13 g of 7-nitro-bexizoxcasin- acid ethyl ester
<Desc / Clms Page number 9>
(1,4) -one- (2) -acetic- (3), containing dioxane, melting point 195 C, in ocher yellow strips.
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C12H1006rT2 '1/2 4H802 (322.28) Calculated: C 52.17 H 4.38 N 8.70 Found: C 52.25 H 4.56 N 8.98 Example 13.
From 60 g of 3-amino-4-hydroxy-1-methylbenzene and 121 g of crude diethyl ester of oxalacetic acid, 11.79 g of ethyl ester of 6 acid are obtained, as in example. -
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methyl-benzoxazine- (l, q.) - one - (2) -acétiGUe- (3) melting at 98 0 (from alcohol) in felted yellow needles.
C13H1304N (247.24) calcd: C 63.15 H 5.30 - N 5.67 'Found: C 63.54 H 5.69 N 5.38 Example 14.
By using 40 g of 4-chloro-2-aminophenol and 70 g of crude diethyl ester of oxalactetic acid, similarly to Example 11, 42 g of ethyl ester of the acid are obtained.
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5 - chloro - benzoxazine- (1,4) -one- (2) -acetigue -. (3), in yellow needles from alcohol, m.p. 119-120 C.
C12H10O4NCl (267.67) calcd: N 5.23 Cl 13.25
EMI9.4
found: N 5, 29 ai 1.3, 35. if: I '? 1 G '.' From 49, i g of 4, -dJ.c; ha.oro - amirphc; no. and 70 d of diHhyl ester: 1.que crude oxalacetic acid is obtained by heating in a hullo bath at. 150 <'0 for 5 minutes 52 g of 6,8-dichloI'o-bemoxaine- (1,4) -one- (2), rteve ethyl ester (which from alcohol gives a yellow powder of P.] '. 160C.
121190411012 (502, ii) calculate: N 4.64 Cl 23.47 found: N 4.87 Cl 23.02
<Desc / Clms Page number 10>
Example 16.
By reacting 34 g of 3,4,6-trichloro-2-aminophenol with 30 g of oxalacetic acid diethyl ester, as in example 11, 'and recrystallization from a benzene-ether mixture of petroleum, 31 g of ethyl acid ester are obtained.
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5, 6,8-trichloro-benzoxazine- (1,4) -one- (2) -a> etique- (5) in yellow-brown prisms, melting at 164 C.
EMI10.2
Ol2H8tT4N013 (336.54) Calculated: N 4.36 CI 31.61 Found: N 4.41 Cl 31.30 Example 17.
50 g of 2-amino-1-hydroxyphenyl-sulfonamide- (4) and 50 g of oxalacetic acid diethyl ester are treated as in Example 11. By crystallization from butanol, 42.5 g of is obtained. 6-Aminosulfonyl-benzoxazine- (1,4) -one- (2) -acetic- (3) ethyl ester of melting point 2340 in sulfur yellow strips.
C12H12O6N2S (312.29) Calculated: N 8.97 S 10.27 Found: N 9.09 S 10.24 Example 18.
From 54 g of 3-amino-4-hydro-xybenzoic acid ethyl ester and 60.5 g of oxalacetic acid diethyl ester, according to the method described in Example 11, is obtained, 55.5 g of 6-carbethoxy-benzoxazine- (1,4) -one '(2) -acetic- (3) ethyl ester crystallizing in yellow prisms from alcohol, melting point 120 0.
C15H15O6N (305.38) calcd: C 58.99 H 4.95 N 4.59 Found: C 59.56 H 5.28 N 4.51 Example 19.
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100 g of 1-hydroxy-2-ni-tro-5-ohlorobenzen are hydrogenated in 600 cm3 of methanol over Raney nickel at 20 - 50 C
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under 60 atmospheres of hydrogen, until the absorption ceases, the mixture is removed by suction after cooling in a suction flask in which 100 g of diethyl ester of oxalacetic acid have been placed beforehand. The well-mixed filtrate is concentrated by evaporation on a water bath and the residue is recrystallized from alcohol. 97 g of 7-chloro-benzoxazine- (1,4) -one- (2) -acetic- (3) ethyl ester are obtained in felted yellow needles of melting point 157 C.
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12H100 4NO1 (267.67) calcd: N 5'23, α1 13.25 Found: N 5.33 Cl 13.84 Example 20.
From 43 g of 2-hydroxy-3-nitro-anisol and. of 52 g of diethyl ester of oxalacetic acid is obtained, by treatment as in Example 19.33 g of ethyl ester of oxalacetic acid
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8.-methoxy - 'aenzoxazine- (1, °) -one - (2) -acetic- (3) as yellow crystals (from alcohol) melting at 121 C.
EMI11.3
C13H130SN (263.24) calcd: c1 T3 4.88 N 5.32 Found: 0 59.36 H 5.00 N 5.53 Example 21.
EMI11.4
By reacting 50 g of 2-nitxoxesorcine with 60 g of diethyl ester of oxalacetic acid, after reduction as in Example 19, 47 g of 5-hydro- acid ethyl ester are obtained.
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xy-benzoxe, zine- (1,4) -one- (2) -aeetic- (5), yielding 4 from alcohol to yellow fused needles melting at 178 0.
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C12H104: rJ (249.22) Calculated: 0 57.83 Il 4.45 N 5.62 Found; C 57.68 H 4.78 N 5.57 Example 22.
EMI11.7
From 42 g of 4-nitroreaoroin and 51 g of oxalaoetl acid diethyl ester, which is obtained by the process above Example 19 ', 7-hydroxy-benzoxa ethyl ester -
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zine- (1,4) -one- (2) -acetic- (5) which after crystallization from alcohol shows a melting point of 135 0. We obtain
<Desc / Clms Page number 12>
40 g of yellow crystals.
C12H11O5N (249.22) calcd: C 57.83 H 4.45 N 5.62 Found. C 57.62 H 4.58 N 5.66 Example 23.
When 75 g of nitrohydroquinone are reduced and, as in Example 19, reacted with 91 g of oxalacetic acid diethyl ester, the acid ethyl ester is formed.
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6-hydroxy-benzoxazine- (1,4) -one-2-acetic- (3), starting from alcohol, giving small ocher-yellow lamellae which melt at 187 0. Yield: 60 g.
C12H11O5N (249.22) calcd: C 57.83 H 4.45 N 5.62 Found: C 58.13 H 4.77 N 5.65 Example 24.
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By reacting 37 g of 2-nitro-4,5-diiaethylphenol, after hydrogenation as in Example 19, with 51 g of diethyl ester of oxalacetic acid, the ethyl ester of the acid is obtained.
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6,7-dimethyl-benzoxazine- (1,4) -one- (2) -acetic- (3) melting at 1120C, at a rate of 37 g in yellow lamellae, from methanol.
14154 (261.27) calculated; C 64.35 H 5.77 N 5.36 Found: C 64.41 H 5.77 N 5.27 Example 25.
We operate as in Example 19, involving
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39 g of 4,6-dinltroresorcin and 74 g of oxalacetic acid diethyl ester. The product is washed with alcohol and petroleum ether. A sample recrystallized from chlorobenzene melts at 270-275 C (darkens slowly already from 250 C).
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Yield 37 g of 1,8-bis-oxa-4,5-bis-aza-3,6-bis- (carbethoxy-rnethyl) - (2,7H) -anthracene-dione- (2,7).
C18H16O8N2 (388.32) calcd: C 55.67 H 4.15 Found: C 55.23 II 4.28 Example 26.
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By hydrogenating 78 g of 1-nitrosQnaphtho- (2) in
<Desc / Clms Page number 13>
alcohol, in dialogue with Example 19, and reaction with 74 g of diethyl ester of oxalacetic acid, the es-
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l ', 2'-5,6-naphthoxazine- (1,4) -one- (2) -acetic- (3) ethyl ter, giving from alcohol a yellow powder melting at 160 C Yield: 51 g.
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c16 H1504117 (283.27) calcd: C 67.84 Hq., 63 N 4.95 \, found. C 67.64 H 4.78 'N 4.98 Example 27.
When operating as in the example - previous with employment
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6 g of 2-nitroso-naphthol- (1) and 6.5 g of diethyl ester of oxalacetic acid, 2 'ethyl ester is obtained, -5,6-naphthoxazine- ( 1,4) -one- (2) -acetic- (3), mp 145- '147 C (from alcohol). Yield 2.5 g.
C16H13O4N (283.27) calcd: C 67.84 H 4.63 N 4.95 Found. C 67.80 H 5.12 N 4.89 Example 28.
EMI13.4
From z: 4.5 g of 2-aEiinonaphthol- (3) and 70 g of crude diethyl ester of oxalacetic acid, in the reaction according to Example 11, 66.6 g of ethyl ester are obtained. 2 ', 3'- 5,6-naphthoxazine- (1,4) -one- (2) -acetic- (3) acid, melting at 173-175 0 (from benzene) in dark yellow needles.
EMI13.5
16H1304N (283.27) calcd: 0 67.84 H 4.63 N4.95 Found C 67.94 H 5.05 N 4.95.
CLAIMS.
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------------------------------ 1.- Process for the preparation of condensation products
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heterocyclic, characterized in that one condenses o- a.1i2107iI2G, I101S with esters of alpha-ketoarboxylic acids.
2.- As new compounds, the 5,6-bell; zo-2-oxo-
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.