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PROCEDE DE.PREPARAT.ION,DU 1-PHENYL-2-AMINO-13-PROPANDIOL OU ;DE .SES .DERIVES n
La demanderesse à découvert que l'on peut préparer les 1-phényl- 2-amino-1,3-propandiols ou leurs dérivés par réduction en groupe alcoolique par un hydrure métallique complexe du groupe COOR2 contenu dans un dérivé de l'acide 2-aminopropionique composé ayant la formule
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(formule dans laquelle %est un radical alkyl, cycloalkyl ou aralkyl, R2 de l'hydrogène, un radical alkyl., cycloalkyl ou aralkyl, et X de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro. acylamino, amino, ou encore un groupe pouvant être transformé en l'un de ceux-cis et le groupe amino pouvant être acylé, le cas échéant)
.
Lorsqu'on élimine le substituant R1 après la réduction (et de pré- férence au moyen de l'hydrolyse acide) on obtient les dérivés 1,3-propanidiol.
@ Les hydrures métalliques complexes appropriés sont., par exemple., l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou les borohydrures de métaux alcalins, par exemple, le horohydrure de sodium et -le bohydrure de lithium. Lorsqu'on part d'un composé comportant dans le reste phényl un substituant N02, on utilise de préférence les borohydrures de métaux alcalins et, avantageusement, les borohydrures de sodium ou de lithium, pour la réduction du groupe COOR2;
dans ce cas, le groupe nitro n'est pas réduit sensiblement. --
Lorsqu,,'.on désire préparer un produit substitué par NO2 dans le
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reste phényl en partant d'un composé non substitué dans le reste phényl, on procède avantageusement de manière à acyler un dérivé de l'acide propionique non substitué dans le reste phényl après la réduction du groupe COOR qu'il contient pour protéger le groupe hydroxyl et le groupe amino libres; cettè opération est effectuée, par exemple en utilisant un anhydride d'acide, tel que l'anhydride de l'acide acétique, propionique ou benzoïque.
On introduit ensuite par nitration, de préférence au moyen d'acide nitrique concentré, le groupe N02 dans le reste phényl, et on élimine finalement les restes intro- duits dans le groupe hydroxyl ou le groupe;amino pour leur protection.
Les 2-amino-l,3-propandiols ainsi obtenus peuvent être transformés
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en 2-acylamino-l,3-propandiols au moyen d'un agent d'acylation à l'azote. Le reste acyl introduit dans le groupe amino est, de préférence, le reste dichloro- acétyla On effectue l'acylation au moyen de l'anhydride dichloro-acétique ou du chlorure de dichloro-acétyl en milieu alcalin, ou avantageusement, au moyen d'un ester de l'acide dichloro-acétique, par exemple l'ester méthylique ou éthy- lique.
On peut aussi procéder en mettant en réaction les 2-amino-l,3-pro- pandiols avec une aldéhyde tri-halogénoacétique ou avec son hydrate et en trans- formant le produit de condensation ainsi obtenu en son dérivé 2-dihalogénacéta-
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mino-1,3-propandiol par l'action de cyanures alcalins.
On peut, en outre, procéder en mettant en réaction les 2-amino-l,3- propandiols avec l'aldéhyde trihalogénoacétique ou son hydrate, en présence d'un cyanure alcalin, et de préférence, en solution alcaline.
On effectue la réduction par les hydrures métalliques complexes au sein d'un solvant organique inerte, par exemple, l'éther diéthylique, l'é- ther dipropionique, l'anisol ou le tétrahydrofuraneo Lorsque les matières de départ comportent un groupe nitro dans le groupe phényl, on effectue la réduc- tion comme il est dit ci-dessus, de préférence au moyen de borohydrure de so- dium ou de borohydrure de lithium. De cette manière, on obtient les dérivés nitrés correspondants, par exemple, à partir de l'ester éthylique de l'acide
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2-(p nitrophényl)-2-méthoxy-1-am.n.o-propionique, le 1-(p-nitrophényl)-1-méthoxy- 2-amino-2-propanol, le groupe nitro n'étant pas réduit ou n'étant réduit que dans une mesure négligeable.
Lorsqu'on utilise au départ un composé contenant déjà un groupe nitro dans le reste phényl, et lorsqu'on effectue la réduction au moyen d'un hydrure de lithium et. d'aluminium, on obtient principalement un produit de réduction substitué dans le reste phényl par un groupe aminoo On effectue la réduction, en général, à la température ambiante ou à des tem- pératures inférieures, mais dans beaucoup de cas il peut être avantageux de travailler à des températures plus élevées.
On connaît déjà. certains des acides propioniques utilisés comme matières de départ conformément à la présente invention. On peut les préparer avantageusement, en mettant en oeuvre le procédé faisant l'objet de la deman- de de brevet déposée le 4 janvier 1951 sous le n 390.345 par la demanderesse
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pour : "Procédé de préparation de dérivés de la 2-phényl-alkoxy-sérine"e Les esters utilisés comme matières premières et qui constituent en partie des com- posés nouveaux, peuvent être préparés à partir des acides correspondants par
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estérification.
On peut, par exemple, estérifier un acide propionique non sub- stitué ou l'acide 2-phényl-2-alkoxy-l-amino-propionique substitué dans le reste phényl avec un alcool en présence d'un catalyseur acide tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Dans ce cas, on procède de la manière suivante :
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On dissout 3,35 gr. d'acide d-t -thréo-2-mé-thDxy-2-phényl-l-amino- propionique dans 80 cm3 d'alcool absolu et on introduit, en utilisant un réfri- gérant à reflux, de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturationo On obtient une solution limpide, que l'on évapore sous vide à siccité. On reprend le résidu cristallisé dans 15 cm3 d'éther et on filtre sous pression réduite.
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On obtient ainsi 4 gr. de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide d-t -thréo- 2-phê}a.yl-2 méthoxy-1-an.inoprapionique On utilise, à titre de matière de départ, par exemple, l'acide d -thtéo-2-phényl-2-méthoxy-1-anino-ptopionique ou son ester méthylique ou
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éthylique, ainsi que les acides 2-(p-nitro ou p-acétaminophényl)-2-alkoxy-l- aminopropionique et leurs esters, tels que par exemple, l'acide dl-thréo (p-
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nitrophényl)<-2-méthpxy-l-aminopropionique et son ester méthylique ou éthylique.
On peut éliminer les substituants des groupes oxy et amino avant l'acylation à l'azote au moyen de l'hydrolyse acide, par exemple, en les faisant bouillir avec de l'acide bromhydrique aqueux concentre; En opérant ainsi, on hydrolyse le groupe éthérifié, et, s'il est présent, un groupe ester ou acyla- mino. On peut séparer les dioxyamines obtenues après l'élimination du reste éther, ou éventuellement du reste acyl, par les procédés habituels, en leurs isomères optiquement actifs et transformer ultérieurement le groupe 2-amino des 2-amino-l,3-propandiols optiquement actifs en un groupe 2-acylamino.
Les produits préparés au moyen du procédé objet de-la présente invention constituent des produits pharmaceutiques de valeur ou des produits intermédiaires pour leur préparationo
Il est évident pour le spécialiste, que les matières premières ainsi que les produits recherchés préparés conformément au procédé de l'inven- tion, peuvent se présenter sous forme de quatre stéréoisomères différents, étant donné qu'ils contiennent chacun deux atomes de carbone; asymétriqueo Les quatre isomères forment chacun deux séries antipodes constituées par les formes dex- trogyres et lévogyreso Le procédé conforme à l'invention s'applique aux quatre
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stéréoisomèbes et les composés obtenus ne subissent pas.de transposition de leur configuration pendant la marche du procédé.
Les formules indiquées ci- dessus peuvent désigner, sauf indication contraire, l'un quelconque des quatre isomères.
Lorsqu'on le désire, on peut séparer au moyen des procédés usuels, aussi bien les produits de départ que les produits intermédiaires et les pro- duits finaux du procédé, en leurs différents isomères optiquement actifs.
Pour mieux faire comprendre l'économie générale de l'invention.,, on donne ci-après, à titre non limitatif, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé.
EXEMPLE 1.
On dissout 2,63 gr. de chlorhydrate de l'ester éthylique de la
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dé-thréo-2-phényl-2-méthoxysérine dans 10 cm3 de méthanol et on ajoute une solution de méthylate de sodium constituée par 5 cm3 de méthanol anhydre et 0,23 gr. de sodium métallique. On filtre le chlorure de sodium précipité, on le lave avec un peu de méthanol, et on évapore la solution alcoolique sous vide.
On obtient ainsi 2,31 gr. de cristaux huileux. On extrait ce produit trois fois par 10 cm3 d'éther absolus On distille l'éther sous vide et on procède à la réduction de l'ester de l'aminoacide obtenu comme ci-après :
On dissout le produit dans 40 cm3 d'éther absolu et on ajoute à la solution, au. sein d'une atmosphère d'azote sec, en refroidissant par de la glace en 5 minutes, une solution de 1,38 gro d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 50 cm3 d'éther absolu. On soumet le mélange de réaction pendant 1 heure à l'agitation à une température comprise entre 10 à 15 Co, temps après lequel on obtient une faible quantité d'un précipité blanc.
On ajoute au mélange, en refroidissant, 4 cm3 d'eau; on sépare le précipité formé par centrifugation; on le lave soigneusement à l'éther et on distille.. l'éther.
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On obtient une huile incolore constituée par le d.e-tlréo-1phényl-1méthoxy- 2-amino-propanol-3, le point de fusion de son N-paranitrobenzoate est de 163 à 164 C. On peut extraire du précipité d'hydroxyde de lithium et d'aluminium déjà lavé par l'éther, de nouvelles quantités du produit de réaction en l'ex- trayant par l'alcool absolu.
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Lorsqu'on traite le d..t -thréo-l-phéhyl-méthoxy-2-amino-propanol- (3) extrait à l'ébullition pendant 1 heure par l'acide bromhydrique aqueux con- centré conformément au procédé faisant l'objet, de la demande de brevet déposée le 6 janvier 1951 sous le n 390.377 par la demanderesse pour :
Procédé de préparation du l-phényl-2-amino-l,3-propandiol et de ses dérivés", on obtient
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le di-th.réo-l-phényl-2-amino-propandiol-l,30
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Lorsqu'on désire introduire un groupe dichloracétyl dans le produit ci-dessus, on procède comme suit :
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On chauffe 1 gr. de d tiar éo-l-phényl-2-.i.o-propandiol-1 g3 avec , cm3 d'ester méthylique de l'acide dichloracétique pendant 2 heures au bain- marie; on distille l'ester méthylique de l'acide dichlor acétique en excès; on recristallise le résidu à plusieurs reprises dans l'éther acétique, traitement qui donne le d.-thréo-1-phény.-2-dich.oracétamixzo--prop,dol-193.
Lorsqu'on procède à l'acétylation du d,-thréo-1-phényl-1 mêthoxy- 2-amino-propanol-(3) au moyen d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique, on obtient le l-phényl-l-méthoxy-2-acétamino-acétoxy-propanol-(3). On obtiént
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son dérivé nitré, le l-(p-nitrophényl)-l-méthoxy-2-acétamino-acétoxy-propanol- (3) en le traitant par l'acide nitrique concentré à 15 à 20 C, dérivé qui four- nit par ébullition avec l'acide bromhydrique aqueux, le 1-(p-nitrophényl)-2-
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mino-propmdiol-(1,3)a On peut acyler à.$'azote également ce produit au moyen de l'ester méthylique de l'acide dichloracétique.
L'exemple ci-dessous est relatif à un autre mode de,mise en oeuvre du procédé d'acylation à l'azote des 2-aminodiols.
EXEMPLE 2.
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On pulvérise finement 0,53 gr. de cl4-thréo-l-(p-nitrophényl)-2- amino-l,3-propandiol et on les ajoute . une solution de 0937 gr. de chloral dans 2 cm3 de dioxane sec. L'aminodiol se dissout par un chauffage modéré.
Après 12 heures, on sépare la solution d'un résidu insignifiant par filtration, on l'évapore sous vide, on soumet le résidu sous vide à 1'entraînement par du benzène sec et on sèche le reste jusqu'à ce que son poids soit constant. On obtient ainsi 0,85 gr. d'un produit ayant un aspect vitreux, de couleur claire et constitué principalement par le dérivé chloralaminé.
On traite la masse de réaction sans l'isoler à l'état brut par le cyanure de sodium, comme ci-après:
On dissout le produit dans 2 cm3 de dioxane; on le mélange à une suspension de 0,15 gra de cyanure de sodium dans 1,5 cm3 de méthanol et on chauf- fe ce mélange pendant une heure au bain-marie en mettant en action un réfrigé- rant à reflux. On distille-ensuite le solvant sous vide; on mélange le résidu à de l'eau et on dissout la partie insoluble dans l'éther acétique. On laisse évaporer la solution. On élimine sous vide la majeure partie de l'éther acé- .
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tique et on filtre le dé-thtéo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracétsmino-1,3-pro- pandiol. Point de fusion : 1490 à 150 C.
On peut séparer les dl- aminodiols avant leur acylation à l'azote de la manière habituelle en leurs composants optiquement actifs; on obtient dans ce cas, après l'acylation à l'azote, des composés optiquement actifs.
On peut ainsi préparer, par exemple, à partir dul -thréo-(l-p-nitrophényl)-
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2-mino-ppopmdiol-1,3, au moyen de l'ester méthylique de=2'acide-dichloracétique, le,± -thréo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloraeétamino=propdiol-(1,3).
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PROCESS FOR.PREPARATION, OF 1-PHENYL-2-AMINO-13-PROPANDIOL OR; OF. ITS. DERIVES n
The Applicant has discovered that 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediols or their derivatives can be prepared by reduction to an alcoholic group with a complex metal hydride of the COOR2 group contained in a derivative of 2- acid. aminopropionic compound having the formula
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(formula in which% is an alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical, R2 is hydrogen, an alkyl, cycloalkyl or aralkyl radical, and X is hydrogen, a halogen, a nitro, acylamino or amino group, or else a group which can be transformed into any of these and the amino group which can be acylated, if applicable)
.
When the substituent R1 is removed after reduction (and preferably by means of acid hydrolysis) the 1,3-propanidiol derivatives are obtained.
@ Suitable complex metal hydrides are, for example, sodium aluminum hydride, lithium aluminum hydride, or alkali metal borohydrides, for example sodium horohydride and lithium bohydride. When starting from a compound comprising a NO 2 substituent in the phenyl residue, use is preferably made of alkali metal borohydrides and, advantageously, sodium or lithium borohydrides, for the reduction of the COOR 2 group;
in this case, the nitro group is not significantly reduced. -
When it is desired to prepare a product substituted by NO2 in the
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phenyl residue starting from an unsubstituted compound in the phenyl residue, one proceeds advantageously so as to acylate an unsubstituted propionic acid derivative in the phenyl residue after the reduction of the COOR group that it contains to protect the hydroxyl group and the free amino group; This is done, for example by using an acid anhydride, such as acetic, propionic or benzoic acid anhydride.
The NO 2 group is then introduced into the phenyl residue by nitration, preferably by means of concentrated nitric acid, and finally the residues introduced in the hydroxyl group or the amino group are removed for their protection.
The 2-amino-l, 3-propandiols thus obtained can be transformed
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to 2-acylamino-1,3-propanediols by means of a nitrogen acylating agent. The acyl residue introduced into the amino group is preferably the dichloroacetyl residue. The acylation is carried out by means of dichloroacetic anhydride or dichloroacetyl chloride in an alkaline medium, or advantageously by means of an ester of dichloroacetic acid, for example the methyl or ethyl ester.
It is also possible to proceed by reacting the 2-amino-l, 3-propandiols with a trihaloacetic aldehyde or with its hydrate and by converting the condensation product thus obtained into its 2-dihalogenacetate derivative.
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mino-1,3-propandiol by the action of alkaline cyanides.
It is also possible to proceed by reacting the 2-amino-1,3-propanediols with trihaloacetic aldehyde or its hydrate, in the presence of an alkali cyanide, and preferably in an alkaline solution.
The reduction is carried out by the complex metal hydrides in an inert organic solvent, for example, diethyl ether, dipropionic ether, anisol or tetrahydrofurano When the starting materials have a nitro group in the the phenyl group, the reduction is carried out as described above, preferably by means of sodium borohydride or lithium borohydride. In this way, the corresponding nitro derivatives are obtained, for example, from the ethyl ester of acid
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2- (p-nitrophenyl) -2-methoxy-1-am.no-propionic, 1- (p-nitrophenyl) -1-methoxy- 2-amino-2-propanol, the nitro group not being reduced or n 'being reduced only to a negligible extent.
When initially using a compound already containing a nitro group in the phenyl residue, and when the reduction is carried out by means of lithium hydride and. of aluminum, a reduction product is obtained mainly substituted in the phenyl residue by an amino group. The reduction is carried out, in general, at room temperature or at lower temperatures, but in many cases it may be advantageous to work at higher temperatures.
We already know. some of the propionic acids used as starting materials in accordance with the present invention. They can be prepared advantageously, by carrying out the process forming the subject of the patent application filed on January 4, 1951 under number 390,345 by the applicant.
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for: "Process for the preparation of 2-phenyl-alkoxy-serine derivatives" The esters used as starting materials and which in part constitute new compounds can be prepared from the corresponding acids by
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esterification.
For example, an unsubstituted propionic acid or 2-phenyl-2-alkoxy-1-amino-propionic acid substituted in the phenyl residue can be esterified with an alcohol in the presence of an acid catalyst such as, for example, example, hydrochloric acid or sulfuric acid. In this case, we proceed as follows:
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3.35 g are dissolved. of dt -threo-2-me-thDxy-2-phenyl-1-amino-propionic acid in 80 cm3 of absolute alcohol and, using a reflux condenser, dry hydrochloric acid gas is introduced until 'to saturation A clear solution is obtained, which is evaporated in vacuo to dryness. The crystallized residue is taken up in 15 cm3 of ether and filtered under reduced pressure.
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We thus obtain 4 gr. of dt -Threo-2-phê} a.yl-2-methoxy-1-an.inoprapionic acid ethyl ester hydrochloride. As starting material, for example, d -thteo acid is used. -2-phenyl-2-methoxy-1-anino-ptopionic or its methyl ester or
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ethyl, as well as 2- (p-nitro or p-acetaminophenyl) -2-alkoxy-1-aminopropionic acids and their esters, such as, for example, dl-threo (p-
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nitrophenyl) <- 2-methpxy-1-aminopropionic and its methyl or ethyl ester.
The substituents of the oxy and amino groups can be removed before acylation with nitrogen by means of acid hydrolysis, for example, by boiling them with concentrated aqueous hydrobromic acid; In doing so, the etherified group is hydrolyzed, and, if present, an ester or acylamine group. The dioxyamines obtained after the removal of the ether residue, or optionally the acyl residue, can be separated by the usual methods into their optically active isomers and subsequently convert the 2-amino group of the optically active 2-amino-1,3-propanediols. to a 2-acylamino group.
The products prepared by means of the process object of the present invention constitute valuable pharmaceutical products or intermediates for their preparation.
It is obvious to those skilled in the art that the raw materials as well as the desired products prepared according to the process of the invention can be in the form of four different stereoisomers, since they each contain two carbon atoms; asymmetric o The four isomers each form two antipode series formed by the dextrorotatory and levorotatory forms o The process according to the invention applies to the four
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stereoisomebs and the compounds obtained do not undergo transposition of their configuration during the course of the process.
The formulas given above can denote, unless otherwise indicated, any of the four isomers.
When desired, the starting materials as well as the intermediates and the end products of the process can be separated by means of customary methods into their various optically active isomers.
To better understand the general economy of the invention, several examples of implementation of the process are given below, without limitation.
EXAMPLE 1.
2.63 g are dissolved. of the ethyl ester hydrochloride
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de-threo-2-phenyl-2-methoxysérine in 10 cm3 of methanol and a sodium methoxide solution consisting of 5 cm3 of anhydrous methanol and 0.23 gr is added. sodium metal. The precipitated sodium chloride is filtered off, washed with a little methanol, and the alcoholic solution is evaporated in vacuo.
We thus obtain 2.31 g. oily crystals. This product is extracted three times with 10 cm3 of absolute ether. The ether is distilled off under vacuum and the reduction of the amino acid ester obtained is carried out as below:
The product is dissolved in 40 cm3 of absolute ether and added to the solution, to. in an atmosphere of dry nitrogen, cooling with ice in 5 minutes, a solution of 1.38 g of lithium aluminum hydride in 50 cm3 of absolute ether. The reaction mixture is subjected to stirring for 1 hour at a temperature between 10 and 15 Co, after which time a small amount of a white precipitate is obtained.
4 cm3 of water are added to the mixture while cooling; the precipitate formed is separated by centrifugation; it is washed thoroughly with ether and the ether is distilled off.
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A colorless oil is obtained consisting of de-tlreo-1phenyl-1methoxy-2-amino-propanol-3, the melting point of its N-paranitrobenzoate is from 163 to 164 C. It is possible to extract from the precipitate of lithium hydroxide and aluminum already washed with ether, further quantities of the reaction product by extracting it with absolute alcohol.
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When treating d..t -thréo-1-phéhyl-methoxy-2-amino-propanol- (3) extracted at the boiling point for 1 hour with concentrated aqueous hydrobromic acid in accordance with the method making subject of the patent application filed on January 6, 1951 under No. 390,377 by the applicant for:
Process for the preparation of 1-phenyl-2-amino-l, 3-propandyol and its derivatives ", one obtains
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di-th.reo-1-phenyl-2-amino-propandiol-1,30
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When it is desired to introduce a dichloroacetyl group into the above product, the procedure is as follows:
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We heat 1 gr. di tiar eo-1-phenyl-2-.i.o-propandiol-1 g3 with, cm3 of methyl ester of dichloroacetic acid for 2 hours in a water bath; excess dichloracetic acid methyl ester is distilled off; the residue is recrystallized several times from acetic ether, treatment which gives d.-threo-1-pheny.-2-dich.oracétamixzo - prop, dol-193.
When the acetylation of d, -threo-1-phenyl-1 methoxy-2-amino-propanol- (3) is carried out by means of a mixture of pyridine and acetic anhydride, 1-phenyl is obtained. -1-methoxy-2-acetamino-acetoxy-propanol- (3). We obtain
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its nitro derivative, l- (p-nitrophenyl) -l-methoxy-2-acetamino-acetoxy-propanol- (3) by treating it with concentrated nitric acid at 15 to 20 C, derivative which provides by boiling with aqueous hydrobromic acid, 1- (p-nitrophenyl) -2-
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mino-propmdiol- (1,3) a This product can also be acylated with nitrogen using dichloroacetic acid methyl ester.
The example below relates to another embodiment of the process of acylation with nitrogen of 2-aminodiols.
EXAMPLE 2.
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0.53 gr is finely sprayed. of cl4-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propandyol and added. a solution of 0937 gr. of chloral in 2 cm3 of dry dioxane. Aminodiol dissolves on moderate heating.
After 12 hours, the solution of an insignificant residue is filtered off, evaporated in vacuo, the residue in vacuo is subjected to stripping with dry benzene and the remainder dried until its weight is reduced. constant. 0.85 g is thus obtained. of a product having a glassy appearance, light color and consisting mainly of the chloralamine derivative.
The reaction mass is treated without isolating it in the raw state with sodium cyanide, as follows:
The product is dissolved in 2 cm3 of dioxane; it is mixed with a suspension of 0.15 g of sodium cyanide in 1.5 cm3 of methanol and this mixture is heated for one hour in a water bath with the action of a reflux condenser. The solvent is then distilled off under vacuum; the residue is mixed with water and the insoluble part is dissolved in acetic ether. The solution is allowed to evaporate. Most of the ac 2 ether is removed in vacuo.
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tick and the de-thteo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracétsmino-1,3-propandiol is filtered. Melting point: 1490 to 150 C.
The dl-aminodiols can be separated before their acylation with nitrogen in the usual manner into their optically active components; in this case, after acylation with nitrogen, optically active compounds are obtained.
It is thus possible to prepare, for example, from dul -threo- (l-p-nitrophenyl) -
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2-mino-ppopmdiol-1,3, by means of the methyl ester of = 2'acid-dichloroacetic, le, ± -thréo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloraeetamino = propdiol- (1,3) .