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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés de l'hydrazine répondant à la formule générale 1 annexée (dans laquelle le subs-
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tituant R désigne un groupe alcoyliue à bas poids moléculaire et les substituants R2e R3 et R 4 chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique) en faisant réagir une l-alcoyl-4-pipéridyl-hydrazine de formule générale 2 annexée (dans laquelle R1 possède la signification donnée pour la formule 1) avec un composé oxo-aliphatique, en acylant l'hydrazone formée par traitement avec des dérivés réactifs d'acides or-
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ganiques carboxyliques de formule générale 3 (dans laquelle les substituant R2' R3,R4 ont les significations indiquées pour la formule 1 et X désigne le groupe carboxylique ou un dérivé fonctionnel de groupe carboxylique)
puis en enlevant le groupe alcoylidénique de l'hydrazone acylée ainsi obtenue.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles hydrazines portant sur le même atome d'azote un groupe acylique et un groupe 1-
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alcoyl-pipéridylique-4. Ces hydrazines peuvent être préparées, selon ce procédé, en faisant réagir une (1-alcoyl-pipéridyl-q.=)-hydrazine, par exemple la (l-méthyl- pipéridyl-4)-hydrazine, avec une cétone ou une aldéhyde aliphatique.
On utilise ''âeprêiérence une cétone liquide à la température .or4inai- re, par exemple l'acétone, dans laquelle on dissout le dérivé de l'hydrazine, en refroidissant ou à la température ambiante, pour effectuer la réaction. Pour par- fait la réaction, on peut maintenir la solution pendant encore quelque temps à une température plus élevée, L'hydrazone cherchée est obtenue comme produit brut après évaporation de la solution et ne doit pas être purifiée davantage avant d' être acylée. our effectuer cette acylation, on disssout l'hydrazone dans un solvant organique inerte tel que par exemple le chloroforme ou le tétra-hydrofurane et
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on ajoute lentementala solution l'agent d'acylation, par exemple du chlorure d'acétyle.
La réaction se fait à la température ordinaire ou à des températures inférieures à la température ordinaire et il n'est pas nécessaire en général de chauffer le mélange. Après avoir éliminé les sous-produits acides de la solution réactionnelle, on peut obtenir l'hydrazone acylée en évaporant le solvant et la purifier par distillation dans le vide et/ou par recristallisation. Pour enlever
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le groupe alcoylidénique, on doit choisir des conditions qui laissant intact le groupe N-acylique. La demanderesse a trouvé que l'on pouvait éliminer aisément le groupe alcoylidénique par l'action d'acide chlorhydrique en solution dans un alcanol, en refroidissant ou à la température ordinaire, sans toucher au groupe N-acylique.
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Les nouvelles 6<..> -(1-alcoyl@pipéridyl-4) c<2 acyl-hydrazines obtenues selon le présent procédé sont des composés basiques formant avec les acides minéraux ou:organiques des sels stables et cristallisés à la température ordinaire. Ces dérivés de l'hydrazine ont des applications thés diverses. Ce sont des réactifs des composés cétoniques très actifs. Ils forment avec les aldéhydes ou les cétones des hydrazones qui, gräceo à la composante pipéridinique basique, peuvent donner avec les acides des sels cristallisés solubles dans l'eau, ce qui permet de déce- ler la présence des groupes cétoniques lorsque la phénylhydrazine et ses produits de substitution ne donnent pas d'hydrazones cristallisées.
Ces nouveaux dérivés de l'hydrazine possèdent également d'intéressan- tes propriétés thérapeutiques et peuvent être en outre utilisés comme produits intérmédiaires pour la préparation de remèdes.
Les exemples suivants illustrent le présent procédé de préparation, sans limiter aucunement l'invention. Dans ces exemples, les points de fusion et d' ébullition ne sortpas corrigés.
EXEMPLE 1
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-(l-méthyl-pipéridyl-4)- W -aoétyl-hydrazine On dissout 100 g de (1-méthyl-pipéridyl-4)-hydrazine dâxig.300 om3'dx', acétcï2e e ^r.rfxiida ssaft prs on chauffe la solution pendant une demi-heure à
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l'ébullition à reflux. L'évaporation de la solution sous pression réduite fournit*
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avec un rendement quantitatif 11 ÀS -(1-méthyl pipéridyl-°)- ,,'-isopropy3.idène- hydrazine qui cristallise en aiguilles par refroidissement. Le' produit brut n'est pas purifié davantage , on le soumet aussitôt à l'acylation.
On ajoute goutte à goutte 52 cm3 de chlorure d'acétyle à la solution de 112,7 g d' # -(l-méthyl-pipéridyl-4)- #' isopropylidène-hydrazine dans 200 cm3 de chloroforme, sous agitation et en refroidissant (température interne comprise entre 0 et 10 ).'L'addition terminée, on poursuit l'agitation de la solu- tion pendant encore 4 heures sans refroidissement puis on refroidit à 0 , on lave avec une lessive de soude à 20% glacée, on sèche sur du sulfate de sodium et on
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évapore rsaus pression réduite. On fractionne ensuite le résidu dans un vide élevé.
Après une faible quantité de tête , l' C4-> -(1-méthyl-pipéridyl-°)- G-) -acétyl- w 1-isopropylidène-hydrazine passe à 115-117 sous une pression de 0,4 mm de mer- cure.
Pour caractériser cette substance, on peut, à l'aide d'acide chlorhy- drique en solution dans du méthanol, transformer un prélèvement du distillat en chlorhydrate ,lequel, après recristallisation dans un mélange éthanol-acétone- éther, fond au-dessus de 160 avec une forte décomposition et en produisant de la mousse. L'analyse montre qu'il s'agit du dichlorhydrate.
On dissout 64,5 g d' w -(l-méthyl-pipéridyl-4)- # acétyl-
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w'isopropylidène- hydrazine dans 300 cm3 d'éthano,à 90% puis on fait arriver du gaz chlorhydrique dans cette solution, tout en refroidissant à l'aide de glace , jusqu'à réaction fortement acide au rouge congo. On abandonne ensuite la solution pendant 1 heure au repos, à la température ordinaire et on évapore sous pression réduite, sans chauffer beaucoup, jusqu'à ce qu'il se produise une forte cristalli- sation. Il se forme un gâteau solide après une courte durée d'abandon. On sépare le chlorhydrate par filtration, on le lave à l'éther, on le sèche sous vide puis on le met en suspensiondans du chloroforme et on libère la base avec une lessive de soude à 20% glacée et saturée de chlorure de sodium.
On sèche la couche chloro- formique sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous pression récuite. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui four-
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nit 1' w (-1-méthyl-pipéridrl-°)- (..V -acéty1-hydrazine pure fondant à 74-76 .
EXEMPLE 2.
1/-(-1-méthyl-pipéridyl-4)- c..c..> -diéthyl-acétyl-hydrazine.
On ajoute goutte à goutte 42 g de chlorure de diéthylacétyle à une so- lution de 52,06 g d' ma -(1-méthyl-pipéridyl-4)- C<2'isopropylidéne-hydrazine (préparée selon l'exemple 1, ler alinéa, dans 250 cm3 de cyloroforme, sous agitatior et en refroidissant puis on continue à agiter la solution pendant 2 heures 1/2 sans refroidir, on refroidit ensuite à 0 , on lave avec une lessive de soude à 20% glacée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite.
On fractionne ensuite le résidu dans un vide élevé :après une petite quantité
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de tête, 1' C4-) -(1-méthyl-pipéridyl-4)- GJ -diéthylacétyl- c.v'-isopropylidène- hydrazine passe à 130 -132 sous une pression de 0,4 mm de mercure.
On dissout 20,72 g du composé iso-propylidénique dans 100 cm3 d'éthanol à 90% puis on fait arriver du gaz chlorhydrique dans cette solution, tout en
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co. 'l:fcit11eea:nt à l'aide de glace, jusqu'à réaction fortement acide au rouge congo.
Après un abandon d'une heure à la température ordinaire, on évapore la solution sous pression réduite à une température du bain-marie de 40 , ce qui laisse une huile épaisse. On reprend cette huile dans lu chloroforme et on met la base en li- berté avec une lessive de soude à 20% glacée, saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche hloroformique sur du sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on fait recristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d' éther de pétrole . L' # -(l-lméthyl-pipéridyl-4)- # -diéthyl-acétyl-hydrazine pure fond à 121-124 .
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EXEMPLE 3.
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CV-($>àéfixyfll-pipériàyl-4-)- C<' -pivaloyl-hydrazine.
On disssout 100 g de (1-méthyl-pipéridyl-4)-hydrazine dans 300 cm3 d'acétone, en refroidissant puis on chauffe la solution 1/2 heure à l'ébullition à reflux. L'évaporation de cette solution sous pression réduite fournit 1' # (1-méthyl-pipéridyl-4)- # '-isopropylidène-hydrazine avec un rendement quantita- tif. Cette substance cristallise en aiguilles par refroidissement. On peut la dis- tiller, elle bout à 68-70 sous 0,3 mm de mercure. Toutefois, on utilise directe- ment pour l'acylation le produit brut cristallisé.
On ajoute une solution de 50,95 g de chlorure d'acide puvalique dans 50 cm3 de chloroforme à la solution de 71,5 g d' # -(1-méthyl-pipéridyl-4)-
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W 1-isopropylidène hydrazine s dans 300 cm3 de chloroforme, sous agitation et tout en refroidissant (température interne de 0 à 5 ). Cette addition terminée, on continue à agiter la solution pendant 5 heures à la température ordinaire puis on extrait en secouant avec une lessive de soude à 20 % glacée, saturée de chloru- re sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évaporé à siccité sous pres-
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sion réduite. On distille le résidu huileux dans un vide poussé. L' w -(1-méthyl- pipéridyl4)-vV pivaloyl- 'isopropylidène-hydrazine passe à 139-142 sous 0,4 mm de mercure et se solidifie à froid en une masse cristallisée.
On dissout 58,77 g d' -v -(1-mëthyl-pipéridyl-°)- c.J pivaloyl- Gc-iso- propylydène-hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol à 90 % puis on fait arriver du gaz chlorhydrique dans la solution, tout en refroidissant à l'aide de glace,.jusqu'à réaction acide au rouge congo, On abandonne ensuite la solution pendant 1 henre à la température ordinaire au repos, on l'évapore sous pression réduite et le chlorhydrate cristallise. On reprend le résidu dans du chloroforme, on secoue la solution chloroformique avec une lessive de soude à 20% refroidie à -5 et saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu cristallin dans
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de léther. L' C -( 1-méthyl-pipéridyl-°)-w -pivaloyl-hydrazine forme des paillettes brillantes et fond à 120-122 .
EXEMPLE 4.
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Ca -(1-méthyl-pipéridyl-4)- -n-propionyl-hydrazine On ajoute goutte à goutte à 0 sous agitation, 59,3 g de chlorure de n-propionyle à une solution de 99,35 g d'c4-.) -(1-méthyl-pipéridyl-°)- '-isopropylidène-hydrazine (préparée selon l'exemple 3, 1er alinéa) dans 250 cm3 de chloroforme. B'addition terminée, on continue à agiter la solution pendant encore 3 heures à la température ordinaire puis on achevé le traitement
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comme à l'exemple 3. L' Cu -(1-méthyl-pipéridyl-4)-tv-n-propionyl- ce '-isopropy- lidène-hydrazine distille dans un vide élevé à 125-128 sous une pression de 0,3 mm de mercure.
On dissout 107,34 g d' # -(1-méthyl-pipéridyl-4)- # n-propionyl-
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'#isopropylidène-hydrazine dans 50Q cm3 d'éthanol à 90% puis on effectue 1' hydrolyse et on achève le traitement de la façon décrite à l'exemple 3. On fait recristalliser le résidu cristallin, à savoir 1'C<P -(1-méthyl-pipéridyl-.q.)- W -n-propionyl-hydrazine, dans un mélange d'éther, de chlorure de méthylène et d'é- ther de pétrole. Point de fusion 94-96 .
EXEMPLE 5.
# -1-méthyl-pipéridyl-4)- # -n-butyry-hydrazine..
On ajoute goutte à goutte à 0 , sous agitation ,70,5 g de chlorure de
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n-butyryle à la solution de 101,1 g d G.J -(l-méthyl-pipéridyl-4)- oe'isopropy- lidene-hydrazine (préparée selon l'exemple 3, 1er alinéa) dans 300 cm3 de chloro- forme. L'addition terminée on continue à agiter la solution pendant encore 4 heures à la température ordinaire puis on procède comme à l'exemple 3. L'# -(1-méthyl-
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pipéridyl-4)- C4-.> -n-butyryl- c.a>'-isopropylidèneêhydrazine distille à 132-133 sous une pression de 0,35 mm de mercure.
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On dissout 100,32 g d' -(1-méthyl-pipérïdylß4.)- C-v -n-butyryle- C'-iso-propylidène#hydrazine dans 500 cm3 d'éthanol à 90% puis on effectue l'hy- drolyse et on achève le traitement comme à l'exemple 3. On fait recristalliser le résidu cristallin, qui est 1' w -(1-mét.yl pipéridyl-4) cc -n-butyryle-hydrazine, dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Point de fusion 66 .
EXEMPLE 6.
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-(1-isopropyl-pipéridyl-4.-GJ -acétyl-hydrazine.
A une solution de 4 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol on ajoute 20 g de àichior8yàrate de (i-isopropyi-pipéridyi-4)-hYàrazine et on chauffe le mélange à l'ébullition à reflux pendant 1/2 heures , sous agitation. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en refroidissant , 40 cm3 d'acétone et on poursuit le chauf- fage à lébullition pendant encore 1/2 heures, sous agitation. Après refroidissement à l'aide de glace, on filtre le chlorure de sodium séparé et on évapore.le filtrat
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sous pression réduite. # fractionne le résidu dans un vide élevé. L' c.v -(1-isopro pyl-pipéridyl-4)- ov '-isopropylidène-hydrazine distille entre 70 et 105 sous 0,8 mm de mercure s et se solidifie à l'état cristallisé dans le récipient où on la recueille.
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,49 cm3 de chlorure d'acétyle dans 10 cm3 de chloroforme, sous agitation et en refroidissant (température
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interne comprise entre 0 et 10 )à la solution de 9,49 g d' w -1-isopropyl-pipri- dyl-4)-Cl'-isopropylidéne-hydxazine dans 50 cm3 de chloroforme. L'addition termi- née, on poursuit l'agitation du mélange pendant 3 heures à la température ordinai- re puis on extrait ce mélange en le secouant avec une lessive de soude à 20% , refroidie à -10 et saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On fractionne le résidu dans un vide
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élevé, 11 (1-isopropyl-pipéridyl-Q.)- co -acétyl- Cc...J '-isopropy1idène-hydrazine passant à 133-135 sous 0,4 m de mercure.
On dissout 10,38 g d' cv -(l-isopropyl-pipéridyl-4) CA.J -acétyl- w 1-isopropylidène-hyd-razine dans 50 cm3 d'éthanol à 90% puis on fait arriver du gaz chlorhydrique dans cette solution, tout en refroidissant à l'aide de glace jusqu'à forte réaction acide au rouge congo. Après une heure d'abandon au repos à la température or&inaire, on évapore la solution presque à siccité sous une pression de 12 mm de mercure et à une température du bain de chauffage'de 40 à 50 , on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on extrait la solution de chlorure deméthylène avec une lessive de soude à 20% refroidie à -10 et saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite.
Par recristallisation du composé cristallisé, à savoir l' #
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-(I-isopropyl-pipéridyl-4)- Gv -acétyl-hydrazïne, dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient des aiguilles qui fondent à 86-87 .
EXEMPLE. 7.
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w -(1-éthyl-pipéridyl-4)- Lv -acétyl-hydrazine, A une solution de 4,25 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol on ajoute 20 g de dichlorhydrate de (l-éthyl-pipéridyl-4)-hydrazine puis on chauffe le mélan- ge pendant 1 heure à l'ébullition à reflux, sous agitation. On ajoute ensuite gout- te à goutte , tout en refroidissant , 40 cm3 d'acétone et on chauffe le mélange pendant encore 1/2 heure à l'ébullition, en poursuivant l'agitation. Après refroi- dissement à l'aide de glace, on filtre le chlorure de sodium séparé et on évapore le filtrat e sous pression réduite.
On disssout le résidu dans de l'éther, on sèche la solution sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous pression ré-
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duite , l'!.J -(l-éthYl-PiPéridYl-4)- À..J '-isopropy1idène-hydrazine se solidifiant à l'état cristallisé.
On ajoute goutte à goutte une solution de 6,45 g de chlorure d'acétyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène à la solution de 16,31 g d' # -(l-éthyl- pipéridyl-4) - '-isopropylidène hydrazine dans 100 cm3 de chlorure de méthylènes en refroidissant et sous agitation (température interne de 0 à 10 ). Laddition @
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terminée, on poursuit l'agitation pendant 3 heures à la température ordinaire
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et on achève l'opération de la façon décrite à l'exemple 6. L'c-(1-éthyl-pipé- ridyl-4) - Cu -acétyl- ctal-isopropylidène-hydrazine distille à 106-113 sous une pression de 0,09 mm de mercure.
On dissout 16,93 g d' Cu -(1-éthyl-pipéridyl-Q.)-f.v -acétyl- c4..) 1-iso- propylidine-hydrazine dans 75 cm3 de méthanol à 90% puis on effectue l'hydrolyse et on achève l'opération comme à l'exemple précédent. Le résidu cristallisé, cons- titué par 11 W -(l-éthyl-pipéridyl-4)-<-< -acétyl-hydrazine, est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole,ce qui donne des aiguilles fondant à 113-114 .
EXEMPLE 8.
# -(1-méthyl-pipéridyl-4)- c,v -n-caproyl-hydrazine,
On ajoute une solution de 14,88 g de chlorure de n-caproyle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène à la solution de 18,73 g d' # -(1-méthyl-pipéridyl-4)-
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GV'isopropylidène-hydrazine dans 100 em3 de chlorure de méthylène, sous agita- tion et en refroidissant puis on continue à agiter le mélange pendant 4,heures à la température ordinaire et on achève le traitement de la façon indiquée à
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l'exemple 6 l'oe -(1-méthyl-pipéridyl-q.)- G.J -n-uaproyl- C,-j 1-isopropylidènehydrazine distille à 128-133 sous une pression de 0,03 mm de mercure.
On dissout 20,44 g d' c,c>-(1-méthyl-pipéridyl-4)- ce -n-caproyl-ccr'- isopropylidène-hydrazine dans 100 cm3 d'éthanol à 90% puis on effectue l'hydrolyse et. on achève l'opération de la façon décrite à l'exemple 6. Le résidu-cristallisé,
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constitué par 1' W -(1-méthyl-pipéridyl-Q.)-t- -n-caprôyl-hydrazine, est recristal- lisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ce qui fournit des aiguilles enchevêtrées fondant à 84-85 .
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The Applicant has found that it is possible to obtain new hydrazine derivatives corresponding to the appended general formula 1 (in which the substance
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containing R denotes a low molecular weight alkyl group and the substituents R2e R3 and R 4 each a hydrogen atom or an alkyl group) by reacting a 1-alkyl-4-piperidyl-hydrazine of the appended general formula 2 (in which R1 has the meaning given for formula 1) with an oxo-aliphatic compound, by acylating the hydrazone formed by treatment with reactive derivatives of gold acids.
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Carboxylic gans of general formula 3 (in which the substituents R2 'R3, R4 have the meanings indicated for formula 1 and X denotes the carboxylic group or a functional derivative of a carboxylic group)
then by removing the alkylidene group from the acylated hydrazone thus obtained.
The present invention relates to a process for the preparation of new hydrazines bearing on the same nitrogen atom an acyl group and a group 1-
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4-alkyl-piperidyl. These hydrazines can be prepared, according to this process, by reacting a (1-alkyl-piperidyl-q. =) - hydrazine, for example (1-methyl-piperidyl-4) -hydrazine, with a ketone or an aliphatic aldehyde .
A ketone which is liquid at standard temperature, for example acetone, in which the hydrazine derivative is dissolved, on cooling or at room temperature, is preferably used to effect the reaction. In order to complete the reaction, the solution can be kept for some time at a higher temperature. The desired hydrazone is obtained as a crude product after evaporation of the solution and does not need to be further purified before it is acylated. to carry out this acylation, the hydrazone is dissolved in an inert organic solvent such as, for example, chloroform or tetrahydrofuran and
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the acylating agent, for example acetyl chloride, is slowly added to the solution.
The reaction takes place at room temperature or at temperatures below room temperature and it is generally not necessary to heat the mixture. After removing the acidic by-products from the reaction solution, the acylated hydrazone can be obtained by evaporating the solvent and purifying it by vacuum distillation and / or recrystallization. To remove
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the alkylidene group, conditions should be chosen which leave the N-acyl group intact. The Applicant has found that the alkylidene group could be easily removed by the action of hydrochloric acid in solution in an alkanol, while cooling or at room temperature, without affecting the N-acyl group.
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The new 6 <..> - (1-alkyl @ piperidyl-4) c <2 acyl-hydrazines obtained according to the present process are basic compounds forming with mineral or organic acids stable salts and crystallized at room temperature. These hydrazine derivatives have various tea applications. They are very active ketone reactants. Together with the aldehydes or ketones, they form hydrazones which, thanks to the basic piperidin component, can, with the acids, give crystallized salts which are soluble in water, which makes it possible to detect the presence of ketone groups when phenylhydrazine and its compounds. substitution products do not give crystallized hydrazones.
These new hydrazine derivatives also have interesting therapeutic properties and can be further used as intermediates for the preparation of remedies.
The following examples illustrate the present method of preparation, without in any way limiting the invention. In these examples, the melting and boiling points are not corrected.
EXAMPLE 1
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- (1-methyl-piperidyl-4) - W -aoetyl-hydrazine 100 g of (1-methyl-piperidyl-4) -hydrazine dâxig. 300 om3'dx ', acétcï2e e ^ r.rfxiida ssaft are dissolved before heating the solution for half an hour at
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boiling at reflux. Evaporation of the solution under reduced pressure provides *
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in a quantitative yield of 11 S - (1-methyl piperidyl- °) - ,, '- isopropy3.idene-hydrazine which crystallizes in needles on cooling. The crude product is not further purified, it is immediately subjected to acylation.
52 cm3 of acetyl chloride are added dropwise to the solution of 112.7 g of # - (1-methyl-piperidyl-4) - # 'isopropylidene-hydrazine in 200 cm3 of chloroform, with stirring and cooling ( internal temperature between 0 and 10). When the addition is complete, the stirring of the solution is continued for a further 4 hours without cooling, then it is cooled to 0, washed with ice-cold 20% sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and
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evaporates under reduced pressure. The residue is then fractionated in a high vacuum.
After a small amount of overhead, the C4-> - (1-methyl-piperidyl- °) - G-) -acetyl- w 1-isopropylidene-hydrazine changes to 115-117 under a pressure of 0.4 mm sea - priest.
To characterize this substance, it is possible, using hydrochloric acid dissolved in methanol, to transform a sample of the distillate into the hydrochloride, which, after recrystallization in an ethanol-acetone-ether mixture, melts above 160 with strong decomposition and producing foam. Analysis shows that it is the dihydrochloride.
64.5 g of w - (1-methyl-piperidyl-4) - # acetyl- are dissolved
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w'isopropylidene hydrazine in 300 cm3 of ethanol, at 90% then hydrochloric gas is introduced into this solution, while cooling with ice, until a strongly acid reaction with congo red. The solution is then left to stand for 1 hour at room temperature and evaporated under reduced pressure, without much heating, until strong crystallization occurs. A solid cake forms after a short period of abandonment. The hydrochloride is separated by filtration, washed with ether, dried under vacuum and then suspended in chloroform and the base is released with ice-cold 20% sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride.
The chloroform layer is dried over sodium sulfate and evaporated under annealed pressure. The residue is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether, which provides
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nit 1 'w (-1-methyl-piperidrl- °) - (..V -acety1-hydrazine pure mp 74-76.
EXAMPLE 2.
1 / - (- 1-methyl-piperidyl-4) - c..c ..> -diethyl-acetyl-hydrazine.
42 g of diethylacetyl chloride are added dropwise to a solution of 52.06 g of ma - (1-methyl-piperidyl-4) - C <2'isopropylidene-hydrazine (prepared according to Example 1, 1st paragraph, in 250 cm3 of cyloroform, with stirring and cooling then the solution is continued to stir for 2 1/2 hours without cooling, then cooled to 0, washed with ice-cold 20% sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is then fractionated in a high vacuum: after a small amount
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head, 1 'C4-) - (1-methyl-piperidyl-4) - GJ -diethylacetyl- c.v'-isopropylidene- hydrazine changes to 130 -132 under a pressure of 0.4 mm Hg.
20.72 g of the isopropylidene compound are dissolved in 100 cm3 of 90% ethanol and then hydrochloric gas is introduced into this solution, while
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co. 'l: fcit11eea: nt using ice until a strongly acid reaction with congo red.
After standing for one hour at room temperature, the solution is evaporated under reduced pressure at a water bath temperature of 40, leaving a thick oil. This oil is taken up in chloroform and the base is liberated with ice-cold 20% sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride. The chloroform layer is dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. Pure # - (1-methyl-piperidyl-4) - # -diethyl-acetyl-hydrazine melts at 121-124.
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EXAMPLE 3.
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CV - ($> àefixyll-piperyl-4 -) - C <'-pivaloyl-hydrazine.
100 g of (1-methyl-piperidyl-4) -hydrazine are dissolved in 300 cm3 of acetone, while cooling and then the solution is heated for 1/2 hour at boiling under reflux. Evaporation of this solution under reduced pressure affords # (1-methyl-piperidyl-4) - # '-isopropylidene-hydrazine in quantitative yield. This substance crystallizes in needles on cooling. It can be distilled, it boils at 68-70 under 0.3 mm of mercury. However, the crude crystallized product is used directly for acylation.
A solution of 50.95 g of puvalic acid chloride in 50 cm3 of chloroform is added to the solution of 71.5 g of # - (1-methyl-piperidyl-4) -
EMI3.2
W 1-isopropylidene hydrazine s in 300 cm3 of chloroform, with stirring and while cooling (internal temperature from 0 to 5). Once this addition is complete, the solution is continued to be stirred for 5 hours at room temperature and then extracted by shaking with ice-cold 20% sodium hydroxide solution, saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated at dryness under pressure
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reduced sion. The oily residue is distilled in a high vacuum. The w - (1-methyl-piperidyl4) -vV pivaloyl- 'isopropylidene-hydrazine changes to 139-142 under 0.4 mm Hg and solidifies in the cold to a crystalline mass.
58.77 g of '-v - (1-methyl-piperidyl- °) - cJ pivaloyl-Gc-isopropylydene-hydrazine are dissolved in 300 cm3 of 90% ethanol and then hydrochloric gas is introduced into the solution, while cooling with the aid of ice, until acid reaction to congo red, the solution is then left for 1 hour at room temperature while standing, evaporated under reduced pressure and the hydrochloride crystallizes. The residue is taken up in chloroform, the chloroform solution is shaken with 20% sodium hydroxide solution cooled to -5 and saturated with sodium chloride, it is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. . The crystalline residue is recrystallized from
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of ether. C - (1-methyl-piperidyl- °) -w -pivaloyl-hydrazine forms shiny flakes and melts at 120-122.
EXAMPLE 4.
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Ca - (1-methyl-piperidyl-4) - -n-propionyl-hydrazine Was added dropwise at 0 with stirring, 59.3 g of n-propionyl chloride to a solution of 99.35 g of c4- .) - (1-methyl-piperidyl- °) - '-isopropylidene-hydrazine (prepared according to Example 3, 1st paragraph) in 250 cm3 of chloroform. When the addition is complete, the solution is continued to stir for a further 3 hours at room temperature and then the treatment is completed.
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as in Example 3. Cu - (1-methyl-piperidyl-4) -tv-n-propionyl- ce '-isopropylidene-hydrazine distills in a high vacuum at 125-128 under a pressure of 0, 3 mm of mercury.
107.34 g of # - (1-methyl-piperidyl-4) - # n-propionyl- are dissolved
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'# isopropylidene-hydrazine in 50Q cm3 of 90% ethanol then hydrolysis is carried out and the treatment is completed as described in Example 3. The crystalline residue is recrystallized, namely 1'C <P - (1-methyl-piperidyl-.q.) - W -n-propionyl-hydrazine, in a mixture of ether, methylene chloride and petroleum ether. Melting point 94-96.
EXAMPLE 5.
# -1-methyl-piperidyl-4) - # -n-butyry-hydrazine ..
70.5 g of sodium chloride are added dropwise at 0, with stirring.
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n-butyryl to the solution of 101.1 g of G.J - (1-methyl-piperidyl-4) - oe'isopropylidene-hydrazine (prepared according to Example 3, 1st paragraph) in 300 cm3 of chloroform. When the addition is complete, the solution is continued to stir for a further 4 hours at room temperature and then the procedure is as in Example 3. # - (1-methyl-
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piperidyl-4) - C4 -.> -n-butyryl- c.a> '- isopropylidene hydrazine distills at 132-133 under a pressure of 0.35 mm of mercury.
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100.32 g of '- (1-methyl-piperidylβ4.) - Cv -n-butyryl- C'-iso-propylidene # hydrazine are dissolved in 500 cm3 of 90% ethanol and then hydrolyzed and The treatment is completed as in Example 3. The crystalline residue, which is 1 'w - (1-met.yl piperidyl-4) cc -n-butyryl-hydrazine, is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. Melting point 66.
EXAMPLE 6.
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- (1-isopropyl-piperidyl-4.-GJ -acetyl-hydrazine.
To a solution of 4 g of sodium in 50 cm3 of methanol is added 20 g of (i-isopropyi-piperidyi-4) -hYàrazine aichior8yàrate and the mixture is heated to boiling under reflux for 1/2 hour, with stirring. . 40 cm 3 of acetone are then added dropwise while cooling and heating is continued at the boiling point for a further 1/2 hour with stirring. After cooling with ice, the separated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated.
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under reduced pressure. # fractionate the residue in a high vacuum. The c.v - (1-isopro pyl-piperidyl-4) - ov '-isopropylidene-hydrazine distills between 70 and 105 under 0.8 mm of mercury and solidifies in the crystallized state in the container where it is collected.
A solution of 3.49 cm3 of acetyl chloride in 10 cm3 of chloroform is added dropwise, with stirring and cooling (temperature
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internal range between 0 and 10) to the solution of 9.49 g of w -1-isopropyl-pipri-dyl-4) -Cl'-isopropylidene-hydxazine in 50 cm3 of chloroform. When the addition is complete, the mixture is stirred for 3 hours at ordinary temperature, then this mixture is extracted by shaking it with 20% sodium hydroxide solution, cooled to -10 and saturated with sodium chloride. , dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is fractionated in a vacuum
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high, 11 (1-isopropyl-piperidyl-Q.) - co -acetyl- Cc ... J '-isopropylidene-hydrazine rising to 133-135 under 0.4 m of mercury.
10.38 g of cv - (l-isopropyl-piperidyl-4) CA.J -acetyl- w 1-isopropylidene-hyd-razine is dissolved in 50 cm3 of 90% ethanol and then hydrochloric gas is introduced into this solution, while cooling with ice until a strong acid reaction with congo red. After standing for one hour at normal temperature, the solution is evaporated to almost dryness under a pressure of 12 mm of mercury and at a temperature of the heating bath of 40 to 50, the residue is taken up in chlorine chloride. methylene, the ethylene chloride solution is extracted with 20% sodium hydroxide solution cooled to -10 and saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
By recrystallization of the crystalline compound, namely #
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- (I-isopropyl-piperidyl-4) - Gv -acetyl-hydrazine, in a mixture of ether and petroleum ether, needles are obtained which melt at 86-87.
EXAMPLE. 7.
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w - (1-ethyl-piperidyl-4) - Lv -acetyl-hydrazine, To a solution of 4.25 g of sodium in 50 cm3 of methanol is added 20 g of (l-ethyl-piperidyl-4) dihydrochloride - hydrazine and then the mixture is heated for 1 hour at the boiling point under reflux, with stirring. 40 cc of acetone is then added dropwise while cooling and the mixture is heated for a further 1/2 hour to the boil, with continued stirring. After cooling with ice, the separated sodium chloride is filtered off and the filtrate evaporated under reduced pressure.
The residue is dissolved in ether, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
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However, the! .J - (1-ethYl-PiPéridYl-4) - À..J '-isopropylidène-hydrazine solidifying in the crystalline state.
A solution of 6.45 g of acetyl chloride in 20 cm3 of methylene chloride is added dropwise to the solution of 16.31 g of # - (1-ethyl-piperidyl-4) - '-isopropylidene hydrazine in 100 cm3 of methylene chloride while cooling and stirring (internal temperature from 0 to 10). The bill @
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completed, stirring is continued for 3 hours at room temperature
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and the operation is completed as described in Example 6. The c- (1-ethyl-piperidyl-4) - Cu -acetyl-cthal-isopropylidene-hydrazine distills at 106-113 under a pressure of 0.09 mm of mercury.
16.93 g of Cu - (1-ethyl-piperidyl-Q.) - fv -acetyl- c4 ..) 1-isopropylidine-hydrazine are dissolved in 75 cm3 of 90% methanol then hydrolysis is carried out and the operation is completed as in the previous example. The crystallized residue, consisting of 11 W - (1-ethyl-piperidyl-4) - <- <-acetyl-hydrazine, is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether, which gives needles that melt. at 113-114.
EXAMPLE 8.
# - (1-methyl-piperidyl-4) - c, v -n-caproyl-hydrazine,
A solution of 14.88 g of n-caproyl chloride in 25 cm3 of methylene chloride is added to the solution of 18.73 g of # - (1-methyl-piperidyl-4) -
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GV'isopropylidene hydrazine in 100 cubic meters of methylene chloride, with stirring and cooling, then the mixture is continued to stir for 4 hours at room temperature and the treatment is completed as indicated in
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Example 6 oe - (1-methyl-piperidyl-q.) - G.J -n-uaproyl- C, -j 1-isopropylidenehydrazine distills at 128-133 under a pressure of 0.03 mm of mercury.
20.44 g of c, c> - (1-methyl-piperidyl-4) - ce -n-caproyl-ccr'-isopropylidene-hydrazine are dissolved in 100 cm3 of 90% ethanol then hydrolysis is carried out and . the operation is completed as described in Example 6. The crystallized residue,
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constituted by 1 'W - (1-methyl-piperidyl-Q.) - t- -n-caprôyl-hydrazine, is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether which gives tangled needles melting at 84-85.