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Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolone.
L'invention a trait à la synthèse de composés de l'imidazolone de la formule générale (A)
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dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué;R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoyle substitué, et CO-R' représente un radi- cal acyle ou acyle substitué. *) acyle ou acyle substitué,
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Des éléments de la classe générale représentée ci-dessus offrent une certaine utilité pour la préparation de substances présentant une activité physiologique. Par exemple, certains éléments de cette classe sont particulièrement utiles dans la préparation de la desthiobiotine et de dérivés de ce produit.
Les nouvelles imidazolones de la formule générale (A), dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, sont produites, en général, à partir d'imidazolones qui sont représentées par la formule générale(B)
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dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, au moyen d'une condensation de Friedel-Crafts avec un composé ayant la
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formule générale \1 Halogene-C-R' 0 fl dans laquelle C-R' représente un radical acyle ou acyle substitué.
Les composés (B) peuvent être préparés, par exemple, en traitant des esters d'imidazolone de la formule
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avec un agent saponifiant, comme cela sera montré ci-après plus en détail.
Les nouvelles imidazolones de la formule générale (A), dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène, peuvent être traitées suivant les procédés décrits ci-après, pour remplacer les atomes d'hydrogène dans les positions ][ et 3 par d'autres radi- caux organiques, ce qui donne des produits dans lesquels X et Y
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représentent des radicaux organiques plutôt que des atomes d'hydrogène.
Ieschéma de la réaction.est représenté comme suit:
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Conformément à ce schéma de réaction, le composé I est converti en le composé II par une condensation de Friedel-Crafts.
Le composé II, qui présente un atome d'hydrogène dans les positions 1,3, peut alors être converti alternativement en les trois classes de composés :
III - Pour laquelle des substituants organiques remplacent l'hydrogène dans la position I et/ou 3.
IV - Pour laquelle les groupes R et/ou R' dans le composé II sont modifiés sans que les atomes d'hydrogène dans la position I et/ou 3 soient remplacés.
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V - Pour laquelle un ou plusieurs des atomes d'hydrogène dans les positions 1,3 et un ou plusieurs des groupes R, R' sont remplacés.
L'introduction d'une chaîne latérale dans la position 5 par une condensation de Friedel-Crafts pour former le composé II est une réaction sans précédent. Il est significatif que, dans des recherches rapportées au sujet des condensations de Friedel-Crafts avec des composés hétérocycliques (E. OCHIAI, J. Pharm. Soc., Japan, 60, page 164 (résuméen lange allemande page 55) (1940); Chemical Abstracts, t. 34, page 5450 (1940)), les indications fournies font apparaitre que le 4-méthyl-imidazol et le 2-phényl- 4-méthyl-imidazol ne réagissent pas avec les halogénures d'acyle.
Des exemples spécifiques de composés qui sont compris dans le cadre de l'invention sont:
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(I) Méthylester de l'acide 5-imidazolone-(2)-fi-céto-butyrique.
(2) 5-benzoyl-imidazolone-(2).
(3) 5-(/s'-naphthoyl)-imidazolone-(2)m (4) 5--(m,p-dioxfbenzoyl)-ianidazolone-(2} (5) 5-(ce-bromopropionyl)-imiàazolone-(2).
(6) 5-(a.mino-acétyl)-imida.zolone-(2)o (7) I,3-dia.cêtyl-5-benzoyl-imidazolone--(2)a (8) I,3-diacétyl-5-(m,p-diméthylbenzoyl)-imidazolone-(2).
(9) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-bromométhyl-5-imidazolone-
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(2)- d-bromo- -céto-capronique.
(10) Bromure de l'éthylester de l'acide I93-diacé-tyl..--°-thiouroniumméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(II) Acide 4-isopropyl-5-iruidazolone- (2)- Y -céto-ùutyriQue.
(12) Eéthylester de J 1 acide 1,3-(p-toluènesulònyl)-4-méthyl-5imidazolone-(2)- -cêto-caproninuea (13) ester de l'acide I,3-diproilioiiyl-4-allyl--5-imidazolone- (2)-± -céto-capronique.
(14) Acide 4-mê thyl-5-irnida.zolone-(2)- -métbyl- -cé to-vaïérique (15) Méthylester de l'acide I,3-diacétyl-4-benzyloxyTaéthyl-5- imidazolone-(2)- -céto-capronique.
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(16) 4-méthyl-5-W -oxy-caprpyl-imidazolone-(2).
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(17) Acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(18) Acide 4-carboxy-5-imidazolone-(2)- E-céto-capronique.
(1gaz) Acide 4-diéthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-ca.pronique.
(20) 4-métjyl-5-cyxJo-acétyl-îmiàaz olone-(2).
(21) Acide I,4-diméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(22) Acide I,3,4-triméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
(23) Acide I,3-dibenzyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- 6-céto-
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capronique.
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(24) Acide I,3-diacétyl-4-benzyloxyméthyl-5-imidazolone-(2)- é,-
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céto-capronique.
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(25) 4-méthyl-5-(à 5-hep-ténoyl)-imidazolone-(2).
(26) 4-méthyl-5-cinnamoyl-imidazolone-(2).
(27) 4-nléthyl-5-nicotinoyl-imidazolon.e-(2) .
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(28) 4-méthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-imidazolone-(2).
(29) 4-méthyl-5-(p-aminobenzoyl)-imidazolone-(2).
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(30) 5,5-adipyl-bis-(4-méthyl-imidazolone-(2) ).
(31) Ethylester de l'acide 4-éthylxanthogényl-méthyl-5-imidazolone- (2)- -céto-capronique.
(32) 4-méthyl-5-(p-benzamido-benzoyl)-iinidazolone-(2).
(33) I,3-diacétyl-4-méthyhimidazolone-(2).
(34') Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-
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capronique.
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(35) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-m tiyl-5-imidazolone- (2)- -oéto-capronique.
(36) 4-inéthyl-5-acétyl-imidazolone-(2), (37) Méthylester de l'acide 4-méthyl-5-i.rnidazolone-(2)-'.-céto-
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butyrique.
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(38) I,3-diacétyl-4-méthyl-5-acétyl-imidazo1one-(2).
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(39) Oxime de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
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(40) Acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)-a''-céto-butyrique.
(41) Oxime de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)-d"-céto-butyrique.
(42) Acide 5-imidazolone-(2)--céto-cap::onique.
(43) 1,?-éiacétyl-4.-méthyl-5-ben zoyl-imidazolone-(2).
(44) Chlorhydrate de 4-méthyl-5-méthylaminoacétyl-imidazolone-(2).
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(45) Ethylester de l'acide I ou 3-monobenzoyl-4-méthyl-5-
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im3dazolone-(2)- -céto-capronique.
(46) Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- e -cétopélargonigue.
(47) Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazol me-(2)-±--céto- (cC ou or)-bromo-capronique.
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(48) Ethylester de l'acide 1,3-diacétyl-4-inéthyl-5-imi¯<iazolone- (2)- -céto- (0<;. ou d) -1Jromo-capronique.
(4-9) Ethylester de l'acide Q.¯é-thyl-5-imicïa.:,olone-¯(2)--cêtocapronique.
(50) Acide .,4f-hio-,imél3rlêne-bis-C5-imid-olone-(2)--céto c¯.proY?i.rrue/.
(51) Acide -;r.éth;l-5-.:aidazolone-(2)-glroxlicues (52) Acide .4-oyaethrl-5-i¯nidazolone-(2)--céto-caproniue.
(53) Ethylester de l'acide I,3-diacétrl-4-acétoYr?uéthrl-5inr: r:r-wzolone-(2)--céto-caproniue.
(54) Ethylester de l'acide I,3-diacétyl-4-bromoéthyl-5-imiclazolone- ( 2 )-- -céto-caproninue .
Il y a lieu de comprendre, bien entendu, qu'alors que les composes énumérés ci-dessus sont des composés purs considérés individuellement, il peut être envisagé que ces composés puissent, si on le désire, être préparés et être utilisés effectivement sous la forme de mélanges impurs de réaction.'Il y a lieu également de comprendre que des mélanges de deux ou d'un plus grand nombre de ces composés, à. l'état pur ou impur, peuvent également être utilisés.
Comme cela a été indiqué ci-dessus, des composés de la
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formule générale (D) peuvent être préparés en traitant l'alcoyiester de l'acide carboxylique correspondant avec un agent saponifiant. Un exemple typique d'un procédé de ce genre, c'est-à-dire la préparation
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cle la 4-iWi,hùrl-ir icin.zolone-t?), est donné comme suit: 34 grammes d'éthylester de l'acide 4-n:éthyl-5-imidazolone- (2)-carboxylipesont dissous dans 215 cm3 d'hydrate de sodium 0;,93 il (1 mol.) et la solution ent maintenue pendant 68 heures . 50 - 55 o Apres refroidissement, elle est neutralisée à vn p1ï 7 par addition. proJ12ssive de 37, 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5 fi, ce qui est accompagné par un grand dégagement d' acide carbonique et par la cristallisation du produit de réaction.
Le mélange est agité dans un bain de glace pendant 1 heure, la méthyl-imidazolone est séparée
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par filtration et est lavée, pour éliminer le chlore, avec de l'eau glacée. Après séchage dans un four à 600, une première fraction de 6,6 g. est obtenue. Point de fusion 1840 - 192 C.
La solution-mère est concentrée dans le vide, alors que le pH, qui a une tendance à baisser, est réglé à 7 par addition progressive de 7 cm3 d'acide chlorhydrique N, et est finalement amenée à siccité. Le résidu blanc est extrait trois fois avec 35 cm3 d'éthanol absolu bouillant, et une fois avec de l'éthanol à 95%.
Les extraits alcooliques, après séparation du chlorure de sodium non dissous, sont concentrés à siccité, ce qui donne une seconde fra.ction de 8,55 g. de méthyl-imidazolone fondant à environ 178 C.
Le produit total brut pèse 15,15 g. Il est directement utilisé pour le stade suivant.
Parfois, la première fraction du produit de réaction cristallise, non pas directement, mais uniquement après concentration partielle de la solution dans le vide.
Pour obtenir un échantillon pur, le produit est soumis deux fois à une nouvelle cristallisation dans 2 volumes d'eau bouillante. Point de fusion 202,5 - 204,5 C (après ramollissement à 190 C). Pour l'analyse, le produit est sublimé à une pression de 1 mm. (bain à 2000 C).
Le produit est soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, également dans le dioxanne chaud, l'acétate d'éthyle et le nitrobenzène; il est insoluble dans le benzène, le chloroforme, l'éther et l'éther de pétrole.
La solution aqueuse ou alcoolique réduit le nitrate d'axgent ammoniacal et donne, avec une solution de chlorure ferrique, une coloration d'un pourpre foncé.
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L'imidazolone-(2), qui peut être préparée par le procédé de Marckwald, Ber., t.25, page 2357 (1892), est également utile comme l'un des composés de départ (B).
EXEMPLE I
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Ethylester de l'acide d,-méthyl-5-imidazolone-(2-céto-capronique.
5,46 g. de 4-méthrl-imidazolone-(2) ¯ ¯ sont mis en suspension dans 50 cm3de nitrobenzène. Il, 1 g. (1,04 mol.) de chlorure du mono-éthylester de l'acide adipique sont ajoutés,et le mélange est bien agité dans un flacon à trois tubulures contenant un agitateur mécanique étanche à l'air et un condensateur ascendant.
En refroidissant dans un bain de glace, on ajoute 15 g. (2 mois.) de chlorure d'aluminium anhydre, qui se dissolvent aisément, avec accompagnement d'un dégagement de chaleur. Ensuite, en continuant à agiter, la température est élevée à 60 - 65 C et est maintenue à cette valeur pendant cinq heures. A ce moment, le dégagement d'acide chlorhydrique est complètement arrêté.
Le mélange de la réaction est un liquide visqueux brun. Il est traité avec 50 g. de glace pilée et 100 cm3 d'éther, après quoi se séparent des cristaux jaunâtres qui sont lavés, pour éliminer le chlore et le nitrobenzène, à l'eau et à l'éther. Après séchage à 1000 dans le vide, 7,67 g. du produit de la réaction sont obtenus.
Le rendement atteint 54,0% du chiffre théorique. Point de fusion 1700 C. Par une nouvelle cristallisation dans 75 cm3d'éthanol à 50%, avec addition de charbon activé, on obtient 6,73 g. (47,5%) de cristaux à point de fusion 171,5 - 1730 C.
Le produit est soluble dans l'alcool et l'acide acétique, mais insoluble dans l'eau et l'éther- Il ne donne qu'une coloration très faiblement orange avec le chlorure ferrique. L'acide libre est obtenu à partir de cet ester par
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ébullition avec un léger excès d'hydrate de sodium normal et par acidification avec de l'acide chlorhydrique. On obtient des cristaux blancs fondant à 210 - 212 C.
EXEMPLE II 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
1,96 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) est soumis à une réaction avec 1,35 g. de bromure d'acétyle (1 mol.) et 5,4 gr. de chlorure d'aluminium (2 mol. ) dans 20 cm3 de nitrobenzène. La température de la réaction est 60 et la durée de la réaction de cinq heures. Le mélange de la réaction est traité avec environ 50 g. de glace, le nitrobenzène est entrainé par la vapeur d'eau, et la solution résiduelle (75 cm3) est décolorée par ébullition en présence de charbon activé.
En refroidissant, on sépare 1,39 g. (49,5% de la théorie) de cristaux. Point de fusion 293 - 296 (déc.). Le produit brut est soumis à une nouvelle cristallisation dans 70 cm3d'eau. Le rendement est de 0,9 g.; point de fusion 3210 (déc.). Pour l'analyse, 150 mg. sont soumis, une seconde fois, à une cristallisation dans 10 cm3 d'eau, et on obtient 130 mg. de cristaux légèrement jaun- âtres, fondant à 3220 (déc.)..
Le produit est soluble dans l'eau chaude et l'éthanol, les acides forts et les alcalis. Il est presque insoluble dans l'eau froide et les solvants organiques. La solution alcoolique donne, avec du chlorure ferrique, une coloration jaune. Le produit ne se par trouve pas affecté/ébullition avec de l'hydrate de sodium 2 N pendant une heure. Le même traitement pendant deux heures avec de l'acide chlorhydrique à 20% permet de recouvrer 70% du produit, mais, comme l'eau-mère donne une coloration fortement rouge avec le chlorure ferrique, un certain clivage doit avoir eu lieu. Le
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produit donne une oxime se décomposant vers environ 297 C. EXEMPLE III
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Ethylester de l'acide 5-imidazolone- 2 -± -cë to-ca roni ue.
Une suspension de 1,68 g. d'imidazolone-(2) brute dans 20 cm3 de nitrobenzène est amenée en réaction avec 3,84 g. de
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chlorure de (.) -carbéthoxy-valéryle et 8 g. de chlorure d'aluminium à 60 - 64 pendant 4 heures 1/2. Le mélange de la réaction, lorsqu' il est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3 d'éther, donne un précipité pâteux, qui est purifié par dissolution dans 20 cm3de dioxanne chaud et précipitation avec 60 cm3d'éther. Le rendement est de 1,22 g. (25%) d'éthylester brut de l'acide 5-imidazolone- (2)-t-céto-capronique, produit qui, après une nouvelle cristallisation, fond à 218 .
EXEMPLE IV
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Acide 5-imidazolone-(2)- -céto-capronique.
800 mg. de l'ester de l'exemple III sont transformés en acide par chauffage à 60 , pendant 45 minutes, avec 12 cm3d'hydrate de sodium 0,5 N et par réacidification avec 6 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le rendement est de 465 mg.; point de fusion 225 . Après nouvelle cristallisation dans 25 volumes d'eau, le produit fond à 229 .
EXEMPLE V
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Ethylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- 9 -céto- pélargonique.
Un mélange de 3,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et de
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9,1 g. de chlorure dea7-carbéthoxy-octoyle est chauffé à 60 - 65 , pendant 4 heures 1/2, dans 40 cm3 de nitrobenzène avec 15,6 g. de chlorure d'aluminium. Le mélange de la réaction est traité avec 100 g. de glace et 100 cm3d'éther, et le produit cireux brut ainsi
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obtenu est séparé par filtration, puis soumis à une nouvelle cristallisation dans 90 cm3 d'alcool à 50%. Le rendement est de 3,98 g.; point de fusion 166 - 168 .
En concentrant la solution-mère, on obtient une seconde' fraction de '830 mg. fondant à 154 - 160 . Une nouvelle cristalli- sation dans 'de l'alcool à 50% fournit des cristaux blancs fondant à 168 - 169 . L'ester cétonique est soluble dans l'alcool et l'acide acétique et est insoluble dans l'eau, l'éther et l'acétone.
EXEMPLE VI Ethylester de l'acide 4-éthyl-5-imidazolone-(2)-@ -céto-capronique.
Un mélange de 1,62 g. de 4-éthyl-imidazolone-(2)., de 20 cm3 de nitrobenzène, de 2,77 g. de chlorure de w-carbéthoxy-valéryle et de 5,75 g. de chlorure d'aluminium est mis en réaction pendant 4 heures à 600 - 65 . Le mélange de la réaction, lorsqu'il est versé sur 20 g. de glace et 50 cm3 d'éther, se dépose sous forme de cristaux qui sont lavés à l'eau et à l'éther. Le rendement est de 1,32 g. Point de fusion 105 - 1070 et,après nouvelle cristalli- sation dans 20 cm3 d'alcool à 15%, 108 - 109 . L'ester est très soluble dans l'éthanol et le dioxanne; il est insoluble dans l'eau et l'éther.
EXEMPLE VII Méthylester de l'acide 4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @-céto-butyrique.
4,9 g. de 4-méthyl-imidazolone- (2) 8,8 g. de chlorure de mono-méthylester de l'acide succinique sont mis en suspension dans 50 cm3 de nitrobenzène et entrent en réaction avec 13,3 g. de chlorure d'aluminium à 60 - 65 . Au bout de 3 heures 5 minutes, le dégagement de chlorure d'hydrogène a cessé. Le mélange brun de la réaction est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3d'éther, après quoi a lieu la cristallisation. Le produit est filtré et lavé à l'eau, @
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à l'éther, et dans environ 20 cm3 d'alcool. Le rendement est de 4,19 g.; point de fusion 195 - 197 .
Une nouvelle cristallisation dans un mélange de 125 cm3 d'eau et de 15 cm3 d'éthanol en présence de charbon activé donne un rendement de 2,49 g. avec point de fusion à 211.5 - 213,5 .
Une troisième cristallisation élève le point de fusion à 214,5 - 215,5 .
EXEMPLE VIII
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Acide 4-rnéth 1-5--imidazolone-- 2 - 1 oxilicue.
9,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et 14,65 g. de chlorure éthyl-oxalique sont mis en réaction dans 75 cm3de nitrobenzène avec 26,6 g. de chlorure d'aluminium. Il se produit immédiatement un violent dégagement gazeux. Au bout de 3 heures 1/2, environ 85% de la quantité théorique d'acide chlorhydrique se sont dégagés. Le mélange brun de la. réaction, presque solide, est traité avec 100 cm3 d'éther et 100 g. de glace. Une cristallisation se produit, et les cristaux résultants sont filtrés et lavés à l'eau et à l'éther. Le rendement est de 4,04 g. de cristaux jaunes verdâtres, fondant à 240 - 250 (déc.).
Le produit brut est soumis à. une nouvelle cristallisation dans 180 cm3 d'un mélange de volumes égaux d'alcool et d'eau avec du charbon activé, donnant un rendement de 2,04 g. d'un produit se décomposant à environ 245 .
Une nouvelle cristallisation dans de l'alcool à. 50% donne des cristaux jaunes se décomposant autour de 260 . Ce produit est l'acide libre.
EXEMPLE IX
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4-mthyl-5chloro-actyl-imidazolne-(2).
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4,9 g. de méthyl-imidazolone- (2) 6,2 g. de chlorure de chloro-acétylesont mis en réaction dans 50 cm3de nitrobenzène avec 13,3 g. de chlorure d'aluminium. Température 60 - 65 . Au bout de 6 heures, 112% de la quantité théorique d'acide chlorhydrique se sont dégagés. Le mélange est traité avec 50 g. de glace et 100 cm3 d'éther. Les cristaux séparés sont lavés consécutivement à l'eau, à l'alcool et à l'éther. Le rendement est de 4,31 g.; point de fusion 246 - 250 (déc.).
Une nouvelle cristallisation dans'.. 600 cm3 d'eau en présence de charbon activé donne 3,17 g. d'un produit se décomposant à 248 - 250 .
EXEMPLE X
4-méthyl-5-benzoyl-imidazolone-2.
9,8 g. de 4-méthyl-imidazolone-(2) et 15 g. de chlorure de benzoyle sont mis en réaction dans 75 cm3de nitrobenzène avec 26,6 g. de chlorure d'aluminium. La température est maintenue à 60 -65 pendant 5 heures 1/2. Le mélange de la réaction est alors traité avec 100 cm3 d'éther et 100 g. de glace. On obtient des cristaux d'un brun rose qui sont lavés avec 50 cm3d'eau et 50 cm3 d'éther.
Le produit est cristallisé à nouveau dans 320 cm3 d' éthanol à 50% bouillant, livrant ainsi 13 g. de cristaux blancs duveteux fondant à 255;5 - 258 .
EXEMPLE XI Ethylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @-céto capronique.
3,75 g.d'ester cétonique obtenu dans l'exemple I sont traités au reflux pendant 20 minutes avec 15 cm3 d'anhydride
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acétique bouillant. La solution est concentrée dans le vide, le résidu est à nouveau traité au reflux avec 15 cm 7- d'anhydride acétique et est reconcentré. Le résidu est alors repris dans l'éthanol froid, après quoi il y a séparation de cristaux qui sont enlevés par filtration et lavés avec de l'éthanol. Le rendement est de 4,03 g.; point de fusion 68 - 70 . Le produit est soumis à une nouvelle cristallisation avec de l'éthanol et est sublimé à une pression de 0,7 mm. et à une température de 1600 (température du bain).
On obtient des cristaux blancs qui fondent à 72,5 - 74 ; le produit est soluble dans l'éther, le benzène et l'éthanol chaud ; il est insoluble dans l'eau.
EXEMPLE XII
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Oxime de l'acide 4-méth 1-5-imida.zolone- 2 -- .-céto-capronique. A une solution de 113 mg. d'acide 4-méthyl-5-imidazolone-
EMI14.2
(2)^,,-céto-capronique dans 2 cm3 d'hydrate de sodium 0,5 N, est ajoutée une solution de 69,5 mg. de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1 cm3d'eau. Le mélange,ayant un pH de 6, est concentré jusqu' à siccité dans un bain-marie. Le résidu est repris avec une petite quantité d'eau et est acidifié avec 2 gouttes d'acide chlorhydrique, dans le but d'amener le pH à 5,7. Les cristaux séparés sont lavés à l'ea.u, puis à l'alcool. Le rendement est de 60 mg.
L'oxime est cristallisée à nouveau dans 10 cm3d'eau avec addition d'une petite quantité d'alcool. Point de fusion 224 - 226 (déc.).
L'oxime est insoluble dans l'eau et l'alcool et est soluble dans l' alcali. Elle peut être précipitée à nouveau de la solution alcaline par un acide.
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EXEMPLE XIII
Oxime de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone-(2).
A une solution de 140 mg. de 4-méthyl-5-acétyl-imidazolone- (2) dans 10,cm d'eau bouillante, sont ajoutés 140 mg. de chlorhy- drate d'hydroxylamine et 272 mg. d'acétate de sodium; le mélange est traité au reflux pendant une heure. Des cristaux se séparent pendant le chauffage. Après refroidissement du mélange de la réaction, ces cristaux sont séparés par filtration et sont lavés pour éliminer le chlore. Le rendement est de 100 mg. Point de fusion 297 (déc.). De la solution-mère concentrée, on recouvre une autre fraction de 50 mg.
EXEMPLE XIV Ethylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- @ - céto-capronique.
Une solution de 50,8 g. d'éthylester de l'acide 4-méthyl-
EMI15.1
5-imidazolone-(2)-±-céto-çapronique dans 200 cm3 d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 20 minutes. Puis la plus grande partie de l'anhydride est séparée par distillation à la pression atmosphérique. Le résidu est à nouveau chauffé au reflux avec de l'anhydride acétique, la solution est évaporée à la pression atmosphérique et, finalement, dans le vide. La solution de l'huile résiduelle brunâtre dans-100 cm3 d'éthanol dépose, * le dérivé diacétylé cristallisé, qui est séparé par filtration et lavé avec de l'éthanol froid. Le rendement est de 56 g. Point de fusion 69,5 - 70,5 .
La solution-mère alcoolique donne, après concentration et nouvelle'ébullition du résidu avec 25 cm3 d'anhydride acétique, une seconde fraction d'ester cétonique diacétylé, que l'on fait distiller sous une pression de 0,6 mm. et à une température de *) quand on'la refroidit,
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1650 (température du bain). Le produit obtenu pèse 1,5 g.
EXEMPLE XV Ethylester de l'acide diacétyl-4-bromométhyl-5-imidazolone-(2)- @-céto-capronique.
Une solution, dans 165 cm3 de tétrachlorométhane, de 50,7 g. d'éthylester de l'acide diacétyl-4-méthyl-5-imidazolone-
EMI16.1
(2)-±-céfo-capronique est chauffée avec reflux avec 26,5 g. de N-bromosuccinimide, jusqu'au moment où un échantillon du mélange appliqué sur du papier iodoamidonné humecté ne donne plus de coloration d'iode. Comme règle générale, la réaction est complète au bout de 40 à 60 minutes. La solution refroidie, filtrée pour la séparer de la succinimide, donne, après évaporation dans le vide, une masse cristalline, qui est fondue en la chauffant dans un bainmarie et est versée dans 150 cm3 d'éther. Des aiguilles mates se séparent et sont lavées avec environ 100 cm3 d'éther. Le rendement est de 56 g. Point de fusion 75 - 76,5 .
Le produit est aisément soluble dans le benzène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle et l'acide acétique; il est moins soluble dans l'éther et l'alcool; il est insoluble dans l'éther de pétrole. Il peut être recristallisé dans l'alcool.
EXEMPLE XVI
EMI16.2
Ethylester de l'acide diacétyl-4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- # -céto-capronique.
A une solution de 2,09 g. de l'ester décrit dans l'exemple XV dans 150 cm3 d'éthanol, chauffé à 45 C, est ajoutée une suspension de 0,835 g. d'acétate d'argent dans 150 cm3 d'éthanol. Apres chauffage du mélange, avec agitation continue, à 50 C pendant 10 minutes, le bromure d'argent est séparé par filtration, et la solution incolore, qui ne contient ni argent, ni brome, est évaporée
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jusqu'à consistance sirupeuse. Une distillation effectuée sous une pression de 0,7 mm. et à une température de 1850 (température du bain) provoque une décomposition considérable, de telle manière que l'on obtient seulement 550 mg. du distillat.
Huile incolore.: n23D = I,492.
EXEMPLE XVII
EMI17.1
Acide 4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- t-céto-capronique et son éthylester.
Ces deux composés peuvent être obtenus en faisant l'ester bouillir dans l'alcool aqueux/diacétyl-bromique décrit dans l' exemple XV. L'ébullition sert à éliminer les groupes acétyle: et à remplacer l'atome de brome par un groupe éthoxy. Le mélange de la réaction est traité avec de l'acétate d'argent pour éliminer les ions de brome présenta.Le.mélange est ensuite filtré, puis le filtrat est refroidi, déposant un mélange de l'acide 4-éthoxyméthyl- 5-imidazolone- (2)- ±-céto-capronique et de son éthylester. Ce mélange est traité avec de l'acétone, qui présente une plus grande solubilité pour l'ester, et l'acide libre, ainsi obtenu est cristallisé à nouveau dans l'alcool aqueux. Il fond, dans un tube capillaire dans lequel est fait le vide, à 2140 - 2170. Il donne une coloration rouge avec le chlorure ferrique.
La fraction soluble dans l'acétonè donne, après concentration,des cristaux cireux. Ceux-ci sont soumis à une nouvelle cristallisation dans l'éther et l'alcool, et, finalement, sublimés sous une pression de 0,4 mm. et à une température de 1900 - 2000 (température du bain). Le produit ainsi obtenu est l'éthylester de l'acide 4-éthoxyméthyl-5-imidazolone-(2)- -céto-capronique, qui fond à 100 - 101 .
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EXEMPLE XVIII
EMI18.1
Ethylester de l'acide diacétyl-4-acétoxyméthyl-5-imidazolone- (2)- # -céto-capronique.
A une solution de 4,42 g. d'ester diacétyl-bromométhylcétonique décrit dans l'exemple XV, dans 50 cm3d'acide acétique glacial, on ajoute 1,77 g. d'acétate d'argent, tout en agitant et en chauffant à 55 ,. jusqu'au moment où la solution ne contient plus ni argent, ni ions de brome. Après la séparation de bromure d'argent, la solution est évaporée et le résidu presque incolore est séché dans le vide à 100 .Le rendement est de 3,5 à 3,8 g.; n24D = 1,4507.
EXEMPLE XIX
EMI18.2
Acide 4,4'-thio-diméth,Yléne-bis-imida.olone-(2)-, -céto- capronique.
Une solution de 416 mg. d'éthylester de l'acide diacétyl-
EMI18.3
4-bromomé tlrl-5-irnida.zolone-(2)- -céto-capronique et de 76 mg. de thiourée dans 2 cm2 d'éthanol est chauffée avec reflux pendant une heure et demie. Après addition de 5 cm3 d'hydrate de sodium I N, on laisse la solution se reposer pendant 15 heures à. 50 , puis la. solution est portée à l'ébullition pendant 1 minute et est acidifiée a.vec 5 cm3d'acide chlorhydrique 1 N. Apres un repos sur un bain- marie, des cristaux jaunâtres se séparent et sont enlevés par de
EMI18.4
l'iltY!3ti0J1, puis laves consécutivement 3rec/Ilc,,ii, de l'alcool et de l'éther. Le rendement est de 140 mg; après une nouvelle le produit cristallisation dans 800 volumes d'eau, fond à 2520 -- 2530 (déc.).
Il est aisément soluble dans les alcalis et également dans la pyridine; mais il est difficilement soluble dans d'autres sol- vants. EXEMPLE XX
EMI18.5
ACide-4-méthyl-5-imidazolone-(2)- f -céto-capronique.
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,Une solution de 122 mg. du composé sulfureux précédent (exemple XIX),dans 5,5 cm3d'hydrate de sodium 0,1 N, est agitée, pendant 1 heure, dans une atmosphère d'hydrogène, en présence de 1 gr. d'un catalyseur constitué par du nickel de Raney hydrogéné au préalable. Le filtrat incolore donne, après acidification avec de l'acide chlorhydrique, 85 mg. de cristaux fondant à 213,5 - 2150.
EXEMPLE XXI
EMI19.1
4-méthyl-5-benzo,yl-imidazolone-(2).
9,8 g. de 4-méthyl-imida.zolone-(2) et 14,05 g. de chlorure de benzoyle sont dissous dans 75 cm3 de nitrobenzène distillé. A cette solution,agitée et refroidie, sont ajoutés, en trois portions, 52,1 g. de chlorure d'éta.in anhydre. La température du mélange de la réaction est élevée progressivement jusqu'à être comprise entre 60 et 65 C. L'acide chlorhydrique se dégage. Au bout de 3 heures 1/4, le mélange précité de la réaction est versé dans 100 g. de glace pilée. 100 cm3 d'éther sont alors ajoutés, et le mélange est maintenu jusqu'au lendemain à 0 C. Il se forme un précipité oui est séparé par filtration et qui est lavé, sur le filtre, par de l'eau et de l'éther.
EMI19.2
La 4-méthyl-5-benzoyl-imidazolone-(2) brute ainsi isolée est soumise à une nouvelle cristallisation dans de l'alcool aqueux.
Le rendement est de 8,03 g. du composé pur. l'oint de fusion 255 - 257 C.
Il y a lieu de comprendre que les proportions des produits amenés en réaction, les durées des réactions, les températures de ces dernières et tous autres facteurs analogues peuvent varier dans de larges limites, et que des opérations supplémentaires, telles
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que la purification des produits et des traitements analogues, peuvent; être envisagées dans Loua les cas où elles paraissent désirables et appropriées.
Partout où la formule comportant le noyau.
EMI20.1
ou le terme @imidazolone" est employé dans le mémoire, il y a lieu. de comprendre que cette formule de noyau ou ce 'terme couvre les composés tautomères.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of imidazolone derivatives.
The invention relates to the synthesis of imidazolone compounds of the general formula (A)
EMI1.1
wherein X and Y represent a hydrogen atom, an alkyl group, substituted alkyl; R represents a hydrogen atom, a substituted alkyl or alkyl group, and CO-R 'represents an acyl or substituted acyl radical. *) acyl or substituted acyl,
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Members of the general class shown above provide some utility for the preparation of substances exhibiting physiological activity. For example, certain elements of this class are particularly useful in the preparation of desthiobiotin and derivatives of this product.
The new imidazolones of the general formula (A), in which X and Y represent a hydrogen atom, are produced, in general, from imidazolones which are represented by the general formula (B)
EMI2.1
in which R has the meaning given above, by means of a Friedel-Crafts condensation with a compound having the
EMI2.2
general formula \ 1 Halogene-C-R '0 fl in which C-R' represents an acyl or substituted acyl radical.
Compounds (B) can be prepared, for example, by treating imidazolone esters of the formula
EMI2.3
with a saponifying agent, as will be shown below in more detail.
The new imidazolones of the general formula (A), in which X and Y represent a hydrogen atom, can be treated according to the methods described below, to replace the hydrogen atoms in positions] [and 3 by d 'other organic radicals, resulting in products in which X and Y
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represent organic radicals rather than hydrogen atoms.
The reaction diagram is shown as follows:
EMI3.1
According to this reaction scheme, Compound I is converted to Compound II by Friedel-Crafts condensation.
Compound II, which has a hydrogen atom in the 1,3 positions, can then be converted alternately into the three classes of compounds:
III - For which organic substituents replace hydrogen in position I and / or 3.
IV - For which the groups R and / or R 'in compound II are modified without the hydrogen atoms in position I and / or 3 being replaced.
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V - For which one or more of the hydrogen atoms in the 1,3 positions and one or more of the groups R, R 'are replaced.
The introduction of a side chain in position 5 by Friedel-Crafts condensation to form compound II is an unprecedented reaction. Significantly, in research reported on Friedel-Crafts condensations with heterocyclic compounds (E. OCHIAI, J. Pharm. Soc., Japan, 60, page 164 (German summary page 55) (1940); Chemical Abstracts, t.34, page 5450 (1940)), the indications given show that 4-methyl-imidazol and 2-phenyl-4-methyl-imidazol do not react with acyl halides.
Specific examples of compounds which are included within the scope of the invention are:
EMI4.1
(I) 5-Imidazolone- (2) -fi-keto-butyric acid methyl ester.
(2) 5-Benzoyl-imidazolone- (2).
(3) 5 - (/ s'-naphthoyl) -imidazolone- (2) m (4) 5 - (m, p-dioxfbenzoyl) -ianidazolone- (2} (5) 5- (ce-bromopropionyl) -imiaazolone - (2).
(6) 5- (a.mino-acetyl) -imida.zolone- (2) o (7) I, 3-dia.cetyl-5-benzoyl-imidazolone - (2) a (8) I, 3- diacetyl-5- (m, p-dimethylbenzoyl) -imidazolone- (2).
(9) I, 3-Diacetyl-4-bromomethyl-5-imidazolone- acid ethyl ester
EMI4.2
(2) - d-bromo-keto-capronic.
(10) I93-diacetyl acid ethyl ester bromide. - ° -thiouroniummethyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic.
(II) 4-Isopropyl-5-iruidazolone- (2) - Y-keto-uyric acid.
(12) 1,3- (p-Toluenesulonyl) -4-methyl-5imidazolone- (2) - -ceta-caproninuea (13) ester of I, 3-diproilioiiyl-4-allyl- acid -5-Imidazolone- (2) - ± -keto-capronic.
(14) 4-Methyl-5-irnida.zolone- (2) - -metbyl- -cé to-vaieric acid (15) I, 3-diacetyl-4-benzyloxyTaethyl-5-imidazolone- ( 2) - -keto-capronic.
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EMI5.1
(16) 4-methyl-5-W -oxy-caprpyl-imidazolone- (2).
EMI5.2
(17) 4-Methyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic acid.
(18) 4-Carboxy-5-imidazolone- (2) - E-keto-capronic acid.
(1gaz) 4-Diethoxymethyl-5-imidazolone- (2) - -keto-ca.pronic acid.
(20) 4-methyl-5-cyxJo-acetyl-imazolone- (2).
(21) I, 4-Dimethyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic acid.
(22) I, 3,4-trimethyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic acid.
(23) Acid I, 3-Dibenzyl-4-methyl-5-imidazolone- (2) - 6-keto
EMI5.3
capronic.
EMI5.4
(24) Acid I, 3-diacetyl-4-benzyloxymethyl-5-imidazolone- (2) - é, -
EMI5.5
keto-capronic.
EMI5.6
(25) 4-methyl-5- (to 5-hep-tenoyl) -imidazolone- (2).
(26) 4-methyl-5-cinnamoyl-imidazolone- (2).
(27) 4-nlethyl-5-nicotinoyl-imidazolon.e- (2).
EMI5.7
(28) 4-methyl-5- (p-nitrobenzoyl) -imidazolone- (2).
(29) 4-methyl-5- (p-aminobenzoyl) -imidazolone- (2).
EMI5.8
(30) 5,5-adipyl-bis- (4-methyl-imidazolone- (2)).
(31) 4-Ethylxanthogenyl-methyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic acid ethyl ester.
(32) 4-methyl-5- (p-benzamido-benzoyl) -iinidazolone- (2).
(33) I, 3-diacetyl-4-methyhimidazolone- (2).
(34 ') 4-Methyl-5-imidazolone- (2) - -keto-acid ethyl ester
EMI5.9
capronic.
EMI5.10
(35) I, 3-Diacetyl-4-m tiyl-5-imidazolone- (2) - -oeto-capronic acid ethyl ester.
(36) 4-methyl-5-acetyl-imidazolone- (2), (37) 4-Methyl-5-i.rnidazolone- (2) -'.- keto-acid methyl ester
EMI5.11
butyric.
EMI5.12
(38) I, 3-diacetyl-4-methyl-5-acetyl-imidazolone- (2).
EMI5.13
(39) 4-Methyl-5-acetyl-imidazolone- (2) oxime.
EMI5.14
(40) 4-Methyl-5-imidazolone- (2) -a '' - keto-butyric acid.
(41) 4-Methyl-5-imidazolone- (2) -d "-keto-butyric acid oxime.
(42) 5-Imidazolone- (2) - keto-cap :: onic acid.
(43) 1,? - Eiacetyl-4.-methyl-5-ben zoyl-imidazolone- (2).
(44) 4-Methyl-5-methylaminoacetyl-imidazolone- hydrochloride (2).
EMI5.15
(45) Acid I or 3-monobenzoyl-4-methyl-5- ethyl ester
EMI5.16
im3dazolone- (2) - -keto-capronic.
(46) 4-Methyl-5-imidazolone- (2) - β-ketopelargonic acid ethyl ester.
(47) 4-Methyl-5-imidazol me- (2) - ± - keto (cC or gold) -bromo-capronic acid ethyl ester.
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EMI6.1
(48) 1,3-Diacetyl-4-methyl-5-imī <iazolone- (2) - -keto- (0 <;. or d) -1Jromo-capronic acid ethyl ester.
(4-9) Q.¯é-Thyl-5-imicïa acid ethyl ester :, olone-¯ (2) - ketocapronic.
(50) Acid., 4f-hio-, imel3lene-bis-C5-imid-olone- (2) - keto c¯.proY? I.rrue /.
(51) Acid -; r.éth; 1-5 - .: aidazolone- (2) -glroxlicues (52) Acid .4-oyaethrl-5-īnidazolone- (2) - keto-caproniue.
(53) I, 3-Diacetrl-4-acetoYr? Uethrl-5inr acid ethyl ester: r: r-wzolone- (2) - keto-caproniue.
(54) I, 3-Diacetyl-4-bromoethyl-5-imiclazolone- (2) - -ceto-capronin acid ethyl ester.
It should be understood, of course, that while the compounds listed above are pure compounds considered individually, it can be envisioned that these compounds can, if desired, be prepared and actually be used in the form of impure reaction mixtures. It should also be understood that mixtures of two or more of these compounds, to. pure or unclean, can also be used.
As indicated above, compounds of
EMI6.2
general formula (D) can be prepared by treating the alkyl ester of the corresponding carboxylic acid with a saponifying agent. A typical example of a process of this kind, i.e. the preparation
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key 4-iWi, hùrl-ir icin.zolone-t?), is given as follows: 34 grams of 4-n acid ethyl ester: ethyl-5-imidazolone- (2) -carboxylip are dissolved in 215 cm3 of sodium hydrate 0.13 µl (1 mol.) and the solution maintained for 68 hours. 50 - 55 o After cooling, it is neutralized to vn p17 by addition. A proJ12ssive of 37.5 cm3 of 5% hydrochloric acid, which is accompanied by a great evolution of carbonic acid and by crystallization of the reaction product.
The mixture is stirred in an ice bath for 1 hour, the methyl-imidazolone is separated
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by filtration and is washed, to remove chlorine, with ice water. After drying in an oven at 600, a first fraction of 6.6 g. is obtained. Melting point 1840 - 192 C.
The stock solution is concentrated in vacuo, while the pH, which has a tendency to drop, is adjusted to 7 by gradually adding 7 cm3 of N hydrochloric acid, and is finally brought to dryness. The white residue is extracted three times with 35 cm3 of boiling absolute ethanol, and once with 95% ethanol.
The alcoholic extracts, after separation of the undissolved sodium chloride, are concentrated to dryness, which gives a second fra.ction of 8.55 g. of methyl-imidazolone melting at about 178 ° C.
The total crude product weighs 15.15 g. It is directly used for the next stage.
Sometimes the first fraction of the reaction product crystallizes, not directly, but only after partial concentration of the solution in vacuum.
To obtain a pure sample, the product is subjected to a new crystallization twice in 2 volumes of boiling water. Melting point 202.5 - 204.5 C (after softening at 190 C). For analysis, the product is sublimated at a pressure of 1 mm. (bath at 2000 C).
The product is soluble in water, methanol, ethanol, acetone, also in hot dioxane, ethyl acetate and nitrobenzene; it is insoluble in benzene, chloroform, ether and petroleum ether.
The aqueous or alcoholic solution reduces the nitrate of ammoniacal axgent and gives, with a solution of ferric chloride, a dark purple color.
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Imidazolone- (2), which can be prepared by the method of Marckwald, Ber., T.25, page 2357 (1892), is also useful as one of the starting compounds (B).
EXAMPLE I
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D, -Methyl-5-imidazolone- (2-keto-capronic acid ethyl ester.
5.46 g. of 4-methrl-imidazolone- (2) ¯ ¯ are suspended in 50 cm3 of nitrobenzene. It, 1 g. (1.04 mol.) Of adipic acid mono-ethyl ester chloride is added, and the mixture is stirred well in a three-necked flask containing an air-tight mechanical stirrer and upflow condenser.
While cooling in an ice bath, 15 g are added. (2 months.) Of anhydrous aluminum chloride, which dissolves easily, with accompanying release of heat. Then, with continued stirring, the temperature is raised to 60 - 65 C and is maintained at this value for five hours. At this time, the evolution of hydrochloric acid is completely stopped.
The reaction mixture is a viscous brown liquid. It is treated with 50 g. of crushed ice and 100 cm3 of ether, after which separate yellowish crystals which are washed, to remove chlorine and nitrobenzene, with water and ether. After drying at 1000 in vacuum, 7.67 g. of the reaction product are obtained.
The yield reached 54.0% of the theoretical figure. Melting point 1700 C. By further crystallization from 75 cm3 of 50% ethanol, with the addition of activated charcoal, 6.73 g are obtained. (47.5%) crystals with melting point 171.5 - 1730 C.
The product is soluble in alcohol and acetic acid, but insoluble in water and ether. It gives only a very weak orange color with ferric chloride. Free acid is obtained from this ester by
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boiling with a slight excess of normal sodium hydrate and by acidification with hydrochloric acid. White crystals are obtained, melting at 210 - 212 C.
EXAMPLE II 4-methyl-5-acetyl-imidazolone- (2).
1.96 g. of 4-methyl-imidazolone- (2) is reacted with 1.35 g. of acetyl bromide (1 mol.) and 5.4 gr. of aluminum chloride (2 mol.) in 20 cm3 of nitrobenzene. The reaction temperature is 60 and the reaction time is five hours. The reaction mixture is treated with about 50 g. of ice, the nitrobenzene is entrained by the water vapor, and the residual solution (75 cm3) is decolorized by boiling in the presence of activated carbon.
On cooling, 1.39 g are separated. (49.5% of theory) of crystals. Melting point 293-296 (dec). The crude product is subjected to further crystallization in 70 cm3 of water. The yield is 0.9 g .; melting point 3210 (dec.). For analysis, 150 mg. are subjected, a second time, to crystallization from 10 cm3 of water, and 130 mg are obtained. of slightly yellowish crystals, melting at 3220 (dec.).
The product is soluble in hot water and ethanol, strong acids and alkalis. It is almost insoluble in cold water and organic solvents. The alcoholic solution gives, with ferric chloride, a yellow color. The product is not found to be affected / boil with 2N sodium hydrate for one hour. The same treatment for two hours with 20% hydrochloric acid makes it possible to recover 70% of the product, but, as the mother liquor gives a strongly red color with ferric chloride, some cleavage must have taken place. The
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product gives an oxime which decomposes at about 297 C. EXAMPLE III
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5-Imidazolone- 2 - ± -cë to-ca roni ue acid ethyl ester.
A suspension of 1.68 g. crude imidazolone- (2) in 20 cm3 of nitrobenzene is reacted with 3.84 g. of
EMI10.2
(.) -carbethoxy-valeryl chloride and 8 g. of aluminum chloride at 60 - 64 for 4 1/2 hours. The reaction mixture, when treated with 50 g. of ice and 100 cm3 of ether, gives a pasty precipitate, which is purified by dissolving in 20 cm3 of hot dioxane and precipitation with 60 cm3 of ether. The yield is 1.22 g. (25%) crude 5-imidazolone- (2) -t-keto-capronic acid ethyl ester, which product, after crystallization, melts at 218.
EXAMPLE IV
EMI10.3
5-Imidazolone- (2) - -keto-capronic acid.
800 mg. of the ester of Example III are converted into acid by heating at 60 for 45 minutes, with 12 cm3 of 0.5 N sodium hydrate and by reacidification with 6 cm3 of N hydrochloric acid. The yield is 465 mg .; melting point 225. After further crystallization from 25 volumes of water, the product melts at 229.
EXAMPLE V
EMI10.4
4-Methyl-5-imidazolone- (2) - 9-keto-pelargonic acid ethyl ester.
A mixture of 3.8 g. 4-methyl-imidazolone- (2) and
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9.1 g. of dea7-carbethoxy-octoyl chloride is heated at 60-65, for 4 1/2 hours, in 40 cm3 of nitrobenzene with 15.6 g. of aluminum chloride. The reaction mixture is treated with 100 g. of ice and 100 cc of ether, and the crude waxy product as well
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obtained is separated by filtration and then subjected to further crystallization from 90 cm3 of 50% alcohol. The yield is 3.98 g .; melting point 166 - 168.
By concentrating the stock solution, a second 830 mg fraction is obtained. melting at 154 - 160. Further crystallization from 50% alcohol afforded white crystals, melting at 168-169. The ketone ester is soluble in alcohol and acetic acid and is insoluble in water, ether, and acetone.
EXAMPLE VI 4-Ethyl-5-imidazolone- (2) - @ -keto-capronic acid ethyl ester.
A mixture of 1.62 g. of 4-ethyl-imidazolone- (2)., 20 cm3 of nitrobenzene, 2.77 g. of w-carbethoxy-valeryl chloride and 5.75 g. of aluminum chloride is reacted for 4 hours at 600-65. The reaction mixture, when poured into 20 g. of ice and 50 cm3 of ether, is deposited in the form of crystals which are washed with water and with ether. The yield is 1.32 g. Melting point 105-1070 and, after further crystallization from 20 cm3 of 15% alcohol, 108-109. The ester is very soluble in ethanol and dioxane; it is insoluble in water and ether.
EXAMPLE VII 4-Methyl-5-imidazolone- (2) - @ -keto-butyric acid methyl ester.
4.9 g. of 4-methyl-imidazolone- (2) 8.8 g. of succinic acid mono-methyl ester chloride are suspended in 50 cm3 of nitrobenzene and react with 13.3 g. of aluminum chloride at 60 - 65. After 3 hours 5 minutes, the evolution of hydrogen chloride ceased. The brown reaction mixture is treated with 50 g. of ice and 100 cm3 of ether, after which crystallization takes place. The product is filtered and washed with water, @
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with ether, and in about 20 cm3 of alcohol. The yield is 4.19 g .; melting point 195 - 197.
Further crystallization from a mixture of 125 cm3 of water and 15 cm3 of ethanol in the presence of activated charcoal gives a yield of 2.49 g. with melting point at 211.5 - 213.5.
A third crystallization raises the melting point to 214.5 - 215.5.
EXAMPLE VIII
EMI12.1
4-rneth 1-5 - imidazolone-- 2 - 1 oxilic acid.
9.8 g. of 4-methyl-imidazolone- (2) and 14.65 g. of ethyl-oxalic chloride are reacted in 75 cm3 of nitrobenzene with 26.6 g. of aluminum chloride. A violent evolution of gas occurs immediately. After 3 1/2 hours, about 85% of the theoretical amount of hydrochloric acid has evolved. The brown mixture of the. reaction, almost solid, is treated with 100 cm3 of ether and 100 g. of ice. Crystallization occurs, and the resulting crystals are filtered off and washed with water and ether. The yield is 4.04 g. of greenish yellow crystals, melting at 240 - 250 (dec.).
The gross product is subject to. further crystallization from 180 cm3 of a mixture of equal volumes of alcohol and water with activated charcoal, giving a yield of 2.04 g. of a product decomposing to about 245.
Further crystallization from alcohol to. 50% gives yellow crystals breaking down around 260. This product is free acid.
EXAMPLE IX
EMI12.2
4-methyl-5chloro-actyl-imidazole- (2).
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4.9 g. of methyl-imidazolone- (2) 6.2 g. of chloroacetyl chloride are reacted in 50 cm3 of nitrobenzene with 13.3 g. of aluminum chloride. Temperature 60 - 65. After 6 hours 112% of the theoretical amount of hydrochloric acid has evolved. The mixture is treated with 50 g. of ice and 100 cm3 of ether. The separated crystals are washed consecutively with water, alcohol and ether. The yield is 4.31 g .; mp 246-250 (dec).
Further crystallization from '600 cc of water in the presence of activated charcoal gives 3.17 g. of a product decomposing at 248 - 250.
EXAMPLE X
4-methyl-5-benzoyl-imidazolone-2.
9.8 g. of 4-methyl-imidazolone- (2) and 15 g. of benzoyl chloride are reacted in 75 cm3 of nitrobenzene with 26.6 g. of aluminum chloride. The temperature is maintained at 60 -65 for 5 1/2 hours. The reaction mixture is then treated with 100 cm3 of ether and 100 g. of ice. Pinkish brown crystals are obtained which are washed with 50 cm3 of water and 50 cm3 of ether.
The product is crystallized again in 320 cm3 of boiling 50% ethanol, thus yielding 13 g. fluffy white crystals melting at 255; 5 - 258.
EXAMPLE XI Diacetyl-4-methyl-5-imidazolone- (2) - @ -keto capronic acid ethyl ester.
3.75 g of the ketone ester obtained in Example I are treated at reflux for 20 minutes with 15 cm3 of anhydride
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boiling acetic. The solution is concentrated in vacuo, the residue is again treated under reflux with 15 cm 7 of acetic anhydride and is reconcentrated. The residue is then taken up in cold ethanol, after which there is separation of crystals which are removed by filtration and washed with ethanol. The yield is 4.03 g .; melting point 68 - 70. The product is subjected to further crystallization with ethanol and is sublimated at a pressure of 0.7 mm. and at a temperature of 1600 (bath temperature).
White crystals are obtained which melt at 72.5 - 74; the product is soluble in ether, benzene and hot ethanol; it is insoluble in water.
EXAMPLE XII
EMI14.1
4-Meth 1-5-imida.zolone- 2 -.-Keto-capronic acid oxime. Has a solution of 113 mg. 4-methyl-5-imidazolone- acid
EMI14.2
(2) ^ ,, - keto-capronic in 2 cm3 of 0.5 N sodium hydrate, a solution of 69.5 mg is added. of hydroxylamine hydrochloride in 1 cm3 of water. The mixture, having a pH of 6, is concentrated to dryness in a water bath. The residue is taken up with a small quantity of water and is acidified with 2 drops of hydrochloric acid, in order to bring the pH to 5.7. The crystals separated are washed with water, then with alcohol. The yield is 60 mg.
The oxime is crystallized again in 10 cm3 of water with the addition of a small amount of alcohol. Melting point 224-226 (dec.).
The oxime is insoluble in water and alcohol and is soluble in alkali. It can be precipitated again from the alkaline solution by an acid.
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EXAMPLE XIII
4-Methyl-5-acetyl-imidazolone- oxime- (2).
Has a solution of 140 mg. of 4-methyl-5-acetyl-imidazolone- (2) in 10 cm of boiling water, 140 mg are added. of hydroxylamine hydrochloride and 272 mg. sodium acetate; the mixture is treated under reflux for one hour. Crystals separate during heating. After cooling the reaction mixture, these crystals are separated by filtration and are washed to remove chlorine. The yield is 100 mg. Melting point 297 (dec.). Another 50 mg fraction is covered with the concentrated stock solution.
EXAMPLE XIV Diacetyl-4-methyl-5-imidazolone- (2) - @ - keto-capronic acid ethyl ester.
A solution of 50.8 g. 4-methyl-acid ethyl ester
EMI15.1
5-imidazolone- (2) - ±-keto-capronic in 200 cm3 of acetic anhydride is heated under reflux for 20 minutes. Then most of the anhydride is separated by distillation at atmospheric pressure. The residue is again heated to reflux with acetic anhydride, the solution is evaporated at atmospheric pressure and, finally, in a vacuum. The solution of the brownish residual oil in -100 cm3 of ethanol deposits, * the crystallized diacetyl derivative, which is separated by filtration and washed with cold ethanol. The yield is 56 g. Melting point 69.5 - 70.5.
The alcoholic stock solution gives, after concentration and further boiling of the residue with 25 cm3 of acetic anhydride, a second fraction of diacetylated ketone ester, which is distilled under a pressure of 0.6 mm. and at a temperature of *) when it is cooled,
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1650 (bath temperature). The product obtained weighs 1.5 g.
EXAMPLE XV Diacetyl-4-bromomethyl-5-imidazolone- (2) - @ -keto-capronic acid ethyl ester.
A solution in 165 cm3 of tetrachloromethane, of 50.7 g. diacetyl-4-methyl-5-imidazolone- acid ethyl ester
EMI16.1
(2) - ± -cefo-capronic is heated with reflux with 26.5 g. of N-bromosuccinimide, until a sample of the mixture applied to moist iodine-starch paper no longer gives iodine coloration. As a general rule, the reaction is complete after 40 to 60 minutes. The cooled solution, filtered to separate it from the succinimide, gives, after evaporation in vacuum, a crystalline mass, which is melted by heating it in a water bath and is poured into 150 cm3 of ether. Matt needles separate and are washed with about 100 cm3 of ether. The yield is 56 g. Melting point 75 - 76.5.
The product is readily soluble in benzene, dioxane, ethyl acetate and acetic acid; it is less soluble in ether and alcohol; it is insoluble in petroleum ether. It can be recrystallized from alcohol.
EXAMPLE XVI
EMI16.2
Diacetyl-4-ethoxymethyl-5-imidazolone- (2) - # -keto-capronic acid ethyl ester.
Has a solution of 2.09 g. of the ester described in Example XV in 150 cm3 of ethanol, heated to 45 ° C., a suspension of 0.835 g is added. of silver acetate in 150 cm3 of ethanol. After heating the mixture, with continuous stirring, at 50 C for 10 minutes, the silver bromide is separated by filtration, and the colorless solution, which contains neither silver nor bromine, is evaporated.
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until syrupy. Distillation carried out under a pressure of 0.7 mm. and at a temperature of 1850 (bath temperature) causes considerable decomposition, so that only 550 mg are obtained. of the distillate.
Colorless oil .: n23D = I, 492.
EXAMPLE XVII
EMI17.1
4-Ethoxymethyl-5-imidazolone- (2) - t-keto-capronic acid and its ethyl ester.
These two compounds can be obtained by boiling the ester in the aqueous / diacetylbromic alcohol described in Example XV. The boiling serves to remove the acetyl groups: and to replace the bromine atom with an ethoxy group. The reaction mixture is treated with silver acetate to remove the bromine ions present. The mixture is then filtered, then the filtrate is cooled, depositing a mixture of 4-ethoxymethyl-5-imidazolone acid. - (2) - ± -keto-capronic and its ethyl ester. This mixture is treated with acetone, which exhibits greater solubility for the ester, and the free acid thus obtained is crystallized again from aqueous alcohol. It melts, in a capillary tube in which a vacuum is made, at 2140 - 2170. It gives a red color with ferric chloride.
The fraction soluble in aceton gives, after concentration, waxy crystals. These are subjected to further crystallization from ether and alcohol, and finally sublimated under a pressure of 0.4 mm. and at a temperature of 1900 - 2000 (bath temperature). The product thus obtained is 4-ethoxymethyl-5-imidazolone- (2) - -keto-capronic acid ethyl ester, which melts at 100-101.
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EXAMPLE XVIII
EMI18.1
Diacetyl-4-acetoxymethyl-5-imidazolone- (2) - # -keto-capronic acid ethyl ester.
Has a solution of 4.42 g. of the diacetyl-bromomethyl ketone ester described in Example XV, in 50 cm3 of glacial acetic acid, 1.77 g are added. of silver acetate, while stirring and heating to 55,. until the solution no longer contains any silver or bromine ions. After the silver bromide separation, the solution was evaporated and the almost colorless residue was dried in vacuum at 100. The yield was 3.5-3.8 g .; n24D = 1.4507.
EXAMPLE XIX
EMI18.2
4,4'-Thio-dimeth, Ylene-bis-imida.olone- (2) -, -keto-capronic acid.
A solution of 416 mg. diacetyl acid ethyl ester
EMI18.3
4-bromome tlrl-5-irnida.zolone- (2) - -keto-capronic and 76 mg. of thiourea in 2 cm2 of ethanol is heated with reflux for one and a half hours. After addition of 5 cm3 of I N sodium hydrate, the solution is allowed to stand for 15 hours at. 50, then the. solution is boiled for 1 minute and is acidified with 5 cm3 of 1N hydrochloric acid. After standing on a water bath, yellowish crystals separate and are removed by
EMI18.4
iltY! 3ti0J1, then washed consecutively 3rec / Ilc ,, ii, alcohol and ether. The yield is 140 mg; after a further product crystallization in 800 volumes of water, melts at 2520 - 2530 (dec.).
It is easily soluble in alkalis and also in pyridine; but it is hardly soluble in other solvents. EXAMPLE XX
EMI18.5
4-Methyl-5-imidazolone- (2) - f-keto-capronic acid.
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, A solution of 122 mg. of the preceding sulfur compound (Example XIX), in 5.5 cm3 of 0.1 N sodium hydrate, is stirred for 1 hour in a hydrogen atmosphere, in the presence of 1 g. of a catalyst consisting of Raney nickel hydrogenated beforehand. The colorless filtrate gives, after acidification with hydrochloric acid, 85 mg. of crystals melting at 213.5 - 2150.
EXAMPLE XXI
EMI19.1
4-methyl-5-benzo, yl-imidazolone- (2).
9.8 g. of 4-methyl-imida.zolone- (2) and 14.05 g. of benzoyl chloride are dissolved in 75 cm3 of distilled nitrobenzene. To this solution, stirred and cooled, are added, in three portions, 52.1 g. of anhydrous ethanol chloride. The temperature of the reaction mixture is gradually raised until it is between 60 and 65 C. Hydrochloric acid is evolved. After 3 1/4 hours, the above reaction mixture is poured into 100 g. of crushed ice. 100 cm3 of ether are then added, and the mixture is kept overnight at 0 C. A precipitate forms which is separated by filtration and which is washed, on the filter, with water and ether.
EMI19.2
The crude 4-methyl-5-benzoyl-imidazolone- (2) thus isolated is subjected to a further crystallization from aqueous alcohol.
The yield is 8.03 g. of the pure compound. the fusion point 255 - 257 C.
It should be understood that the proportions of the products reacted, the times of the reactions, the temperatures of the latter and all other like factors can vary within wide limits, and that additional operations, such as
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that the purification of products and similar treatments, can; be considered in Loua where they appear desirable and appropriate.
Wherever the formula including the nucleus.
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or the term "imidazolone" is used herein, it should be understood that this core formula or term covers tautomeric compounds.
CLAIMS.
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