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Procédé de préparation de dérivés de N-carboxyalcoyl-2-phényléthyla- mine à effet thérapeutique.
On savait que les composés répondant à la formule générale:
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dans laquelle A- est un anion, par exemple un ion de chlore, de brome , de sulfate ou de tartrate, X un groupe alkylène comportant 2 à 6 atomes de carbone., R1 un groupe hydroxyle, méthoxyle, ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R2 et R3 chacun un grou- pe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R4 de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1 à .5 atomes de carbone, R5 un
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groupe alcoxyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, R6 de l'hydro-
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gène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcMl6aualco ylec=portaiit ' L à 5 atomes de carbone, R7 un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone,
ou bien R6 et R7 ensemble .un' groupe dioxy-méthylène et R8 un atome d'hydrogène ou d'halogène ou-bien un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone alors que n = 1 à 5, peuvent être utilisés comme oxytoxiques.
'On sait en outre que les composés répondant à la formule générale :
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dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R un groupe alcoyle sans embranchements comportant 1 à 5 atomes de car- bone et R3 et R4 de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe mé- thoxyle ou un groupe éthoxy présentent les mêmes propriétés biolo- giques.
Il est également connu que les composés répondant à la formule générale :
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dans laquelle 11, est de l'hydrogéne, un groupe hydroxyle, méthoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R2 et R3 de l'hydrogène ou des groupes alcoyles comportant 1 à 5 atomes de carbone, R4 un groupe alcoxyle ou un groupe hydroxy-alcoylamino comportant 1 à 5 atomes de carbone, R5 un groupe hydroxyle, dioxyméthylène ou alcoxy comportant 1 à 5 atomes de carbone, R6 de l'hydrogène, de halogène, un groupe hydroxyle ou bien un groupe alcoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R7 de l'hydrogène ou de l'halogène et X un groupe allylène comportant 1 à 6 atomes de carbone, alors que n = 1 à 5, ont les mêmes propriétés physiologiques.
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Il est également connu, que les mêmes propriétés physiolo- giques se trouvent dans les composés répondant à la formule générale :
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dans laquelle R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène ou .l'un des deux de l'hydrogène et l'autra un groupe alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, R3 de l'hydrogène ou un groupe alcoyle compor- tant 1 à 5 atomes de carbone, R4 un groupe alcoxyle ou hydroxy- alcoylamino comportant 1 à 5 atomes de carbone, R5 et R6 ensemble un groupe dioxyméthylène, R7 de l'hydrogène ou de l'halogène et X un groupe allylène comportant 2 à 6 atomes de carbone, alors que n est égal à 0 ou 1.
Il a été mentionné que certains esters de N-(phénétyl)- alanine présentent également un effet oxytoxique. De plus, il est mentionné que le même effet se rencontre dans les homologues des esters de N-(phénétyl)-p-alanines et les sels de ces composés, dans lesquels le groupe éthylène lié au noyau de benzène peut être remplacé par un groupe méthylène tandis que l'autre groupe éthylène peut être remplacé par un groupe alkylène comportant 1 à 6 atomes de carbone.
Il a également été mentionné que les esters de
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N-(-hydroxyphénéthyl)--alan1ne présentent également un effet oxytoxique.
Dans les cas précités, on est toujours parti, pour la préparation des composés à effet pharmacologique, d'amines secon- daires qui sont alors pour la plupart couplées à des esters d'acide acrylique. Comme produits finals, on obtient alors des amines tertiaires.
De plus, il a été mentionné que les dérivés de N-aralcoyl- dihydroxy-phényléthanolamine présentant des propriétés bronchospasmo- lytiques peuvent être préparés par réaction de 3'.4'-di-benzyloxy-2- bromoacétophénone avec des amines d'araccyl primaires, suivie d'une
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réduction catalytique à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur.
L'invention a conduit à un procédé de préparation de nouveaux esters, à effet thérapeutique, de N-carboxyalcoyl 2-phé- nyléthylamine ou des sels de ces produits ; est caractérisée en ce que, suivant les modes opératoires utilisables à cet effet, on prépare des composés répondant à la formule générale : '
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ou des sels de ceux-ci: dans la formule ci-dessus, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R3 un groupe, à embranchements ou non, d'alky- lène comportant 1 à 6 atomes de carbone et R4 un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle., par exemple un groupe benzyle ou phényléthyle.
R3 peut être, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, propylène, butylène, isobutylène et de préférence un groupe iso- propylène. Comme groupe alcoyle, R4 sera par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle et isopentyle et surtout l'un des quatre premiers groupes mentionnés.
Comme sels, on utilisera, de préférence, des acétates, et des sels chlorhydriques.
Les composés conformes à l'invention présentent un effet bronchospasmolytique; il en est en particulier ainsi pour les com- posés dans lesquels R est un groupe isopropylène et surtout pour
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l'ester éthylique de 2- L2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyla- mino] acide butyrique.
L'effet bronchospasmolytique, c'est-à-dire la possibilité de supprimer par injection à l'aide d'acétylcholine, le rétrécisse- ment des bronches provoqué par exemple dans le cas de caviae, des composés conformes à l'invention, fut déterminé par rapport à celui
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de l'aleudrine. C'est ainsi que pour le dernier ester éthylique d'acide butyrique mentionné. on constate une même activité que pour l'aleudrine.
Les composés peuvent être utilisés dans les liquides d'in- jection sous forme de sels, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide acétique ou d'acide benzolque. On peut également utiliser les bases libres, ensemble avec les charges usuelles sous forme de pastilles.
Les composés conformes à l'invention peuvent être prépa- rés de plusieurs manières, Les plus intéressantes sont celles dans lesquelles on part d'amines primaires. a. Un mode de préparation approprié est celui dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule
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dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle et Hlgun atome d'halogène, de préférence un atome de brome, alors que les groupes hydroxyle liés au noyau de benzène peuvent être remplacés par des groupes benzyloxyle, avec un composé répondant
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à la formule H-R3-c / / 0 (III) .
OR4 dans laquelle % et R4 ont la signification mentionnée pour la formule I, et l'on réduit ensuite le produit de réaction obtenu, de préférence à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué par un métal précieux, par exemple du platine ou du palla- dium, finement divisé.
Dans le cas où l'on part de dérivés benzyloxyliques, la réduction peut avantageusement s'effectuer en deux stades; d'abord scinder les groupes benzyle par réduction du produit de couplage et purifier la cétone obtenue par cristallisation hors du solvant
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et ensuite procéder à la réduction du groupe céto en fonction al- coolique. b.
On peut également recourir au procédé de préparation dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale :
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ou un composé dans lequel les groupes hydroxyle liés au noyau de benzène peuvent être remplacés par les groupes benzyloxy avec un composé répondant à la formule générale
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formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et Hlg ont la significa- tion mentionnée pour les formules I et II, alors que l'on réduit, de la manière précitée, le produit de réaction obtenu.
Les réactions mentionnées sous a et b s'effectuent, de préférence, à une température comprise entre 15 et 30 C, en pré- sence d'une substance fixant l'oxygène. Comme fixateur d'oxygène, on peut surtout utiliser un excès de l'amine de départ. De plus, on peut utiliser des amines tertiaires aliphatiques et aromatiques et des pyridines, comme, par exemple, respectivement la triéthyla- mine, la diméthylaniline et la collidine. L'utilisation d'un fixa- teur d'acide exerce une influence favorable sur le rendement en produit désiré, surtout lorsqu'on utilise un excès de l'amire de départ. De préférence, la réaction s'effectue à l'aide de composés comportant un atome d'halogène réactif. Dans le cas a, les @-halo- gènes-cétones sont particulièrement appropriés à cet effet.
Comme halogène, on utilisera surtout le brome.
Lors de la formation du produit de couplage de l'amine et du composé halogéné, le sels halogénhydrique se sépare de l'ami- ne utilisée comme fixateur d'acide sousnforme d'une substance solide.
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Après la fin de la réaction de couplage, cette substance solide est, de préférence, séparée de la solution du produit de couplage.
On a constaté que l'addition d'acide, par exemple de l'acide chlorhydrique, à la solution ainsi obtenue du produit de couplage exerce une influence favorable sur le rendement. Dans l'autre cas, il se produit, lors de la conversion du produit de cou- plage dans le milieu basique, des réactions ultérieures, entre autres probablement une cyclisation de l'ester aminocarboxylique formé, ce qui affecte le rendement final en produit désiré.
Lorsque, dans le bas b, on est parti de dérivés benzy- loxyliques, les groupes benzyle peuvent être séparés par réduction catalytique*-
Un mode de préparation, utilisable pour les composés con- formes à l'invention, est celui dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale :
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dans des conditions réductrices, avec un composé répondant à la
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formule HzN-R3-C .10 (VII) OR4 formules dans- lesquelles R1, R2, R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I.
Dans ce cas, on peut également d'abord former par réaction de l'amine et du composé carboxy une base de Schiff qui est ensuite réduite de façon à fournir le produit désiré.
Dans ces cas, on effectue de préférence les réductions à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur. d. La préparation des composés conformes à l'invention peut éga- lement s'effectuer par la réaction d'un composé répondant à la formule :
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ou d'un sel de ce composé avec un composé répondant à la formule
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formules dans lesquelles R1, R2 et R4 ont la signification indi-
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quée dans la formule I, alors que le groupe C-H5 1 R6 représente le groupe R3 de la formule I, réaction qui est suivie d'une réduction de la base de Schiff formée. Tout comme dans le cas c, la réaction de couplage peut s'effectuer dans des conditions réductrices, ce qui fournit alors directement le produit désiré.
De préférence, les réductions s'effectuent de la manière indiquée ; ci-dessus.
Les réactions mentionnées ici de céto-éthersels avec des amines aralcoyle n'ont pas été décrites précédemment..
Onnprocède avantageusement à ces réactions en présence d'ur solvant, de préférence un bas alcool aliphatique tel que le méthanol et l'éthanol. Les sels, de préférence les sels d'acide acétique, des amines constituent également des produits de départ appropriés.
Dans les cas C, et d, on peut partir, comme il est indi- qué pour a et b, soit des composés comportant des groupes hydroxyle phénoliques libres ou de composés dans lesquels ces groupes sont remplacés par des groupes benzyloxy.
EXEMPLES .
Exemple 1.
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I- w2- -d h dro -2-h dro éth 1 c ne méthylester.
A une solution de 16,85 g (0,041 Mol.g.) de 2-bromo-3'.4'- dibenzyloxyacétophénone dans 100 cm3 de benzène anhydre on ajoute
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7,58 g (0,083 mol.g.) d'ester glycine-méthylique après quoi on laisse séjourner la solution obtenue, pendant 30 minutes, à la température ambiante normale.
On aspire ensuite la substance cristallisée (bromure de l'ester glycine-méthylique), on lave avec 30 cm3de benzène et on ajoute sur filtrat 30 cm3 d'acide 1,45 N éthanol-chlorhydrique.
De ce filtrat se cristallise l'hydrochlorure de
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N L 2-(3.4-dibenzyloayphenyl)-2-oxoéthyglycine méthylester.
Celui-ci est aspiré et est cristallisé par vaporisation de la quantité de lessive mère obtenue avec 130 cm3 de méthanol anhydre.
Une nouvelle cristallisation à l'aide d'éthanol et la préparation des filtrats fournissent 7,3 g (39 %) de l'hydrochlo- rure mentionné. Point de fusion 154-157 C(avec décomposition).
Après addition de 0,70 g de catalyseur palladium-carbone, une so- lution de 7,0 g (0,0154 mol. g.) de l'hydrochlorure précité est hy- drogénée à 40 C et à la pression atmosphérique. Dès que 0,0308 mol. g. d'hydrogène est absorbée on enlève le catalyseur par filtrage et la solution obtenue est débarrassée de solvant par une distilla- tion dans le vide. Le résidu est agité avec 20 cm3 d'acétone, 'la suspension obtenue est additionnée de 20 cm3 d'éther et après conservation pendant 24 heures à 0 C, le produit cristallisé est aspiré.
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Rendement 3,9 a (9? %) en hydrochlorure ae N- L 2-(3,4-hydroxyphényl)-2-axoéth.yglycine méthylester, point de fusion 210-211 C (avec décomposition).
De cet hydrochlorure on dissout 2,0 g (0,0073 mol. g. ) dans 80 cm3 de méthanol et on hydrogénise à l'aide de 1,5 g de catalyseur au palladium-carbone à 10 %, préhydrogénisé.
Dès que-la quantité calculée d'hydrogène est absorbée, ¯ le .catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est concen- tré dans le vide, pratiquement jusqu'à, élimination du solvant.
Ensuite le résidu est mélangé avec 4 cm3 d'acétone et est greffé
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avec le produit final déjà obtenu. Ensuite l'hydrochlorure de
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H-± 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthy 1- glycine méthylester se cristallise lentement. Après un séjour de 24 heures à la tempé- rature ambiante normale, il est aspiré et séché dans le vide. Ren- dement 1,32 g (65%). Point de fusion: 126-130 C(avec décomposition).
Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol'(pH=2) présente une crête caractéristique à une longueur d'onde de 2815 A; extinction molaire = 3370.
EXEMPLE II.
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N- ^2- -d d hé -2- dro th 1 c e éthylester.
D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple I, on obtient, à partir de 41,1 g (0,10 mol.g.) de 2-bromo-3'.4'-diben- zyloxyacétophénone et de 20,8 g (0,20 mol.g.) de glycine éthylester, 36 g d'hydrochlorure de
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1 L 2-(3,1-dibenzylophényl)-2-oaoéthyglycine éthylester qui est ensuite purifié par recristallisation à l'aide d'éthanol. Le rendement en produit brut est de 22,5 g (48 %). Point de fusion 188-190 C (avec décomposition).
De cet hydrochlorure, on convertit de la manière décrite dans l'exemple I, 10,0 g (0,0213 mol.g.) en hydrochlorure de
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N L 2-(3,4-dihydroayphényl)-2-oaoéthyl glyc1néthYlester. Le ren- dement est de 4,0 g (65 %). Point de fusion 174-175 C (avec décom- position).
Une solution de 2,0 g (0,0069 mol.g.) de la dernière substance mentionnée dans 50 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à l'aide de 0,06 g de catalyseur constitué par du platine finement divisé, à la température ambiante normale et à la pression atmosphé- rique jusqu'à la conversion complète du groupe céto en groupe hydro- xyle.
Après l'enlèvement du catalyseur, la solution est addi- tionnée d'une quantité équivalente de méthylate de sodium et après le filtrage du chlorure de sodium précipité, on vaporise dans le vide jusqu'à l'obtention d'un résidu d'environ 10 cm3. L'addition
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de 10 cm3 d'éther provoque la précipitation de 0,32 g de
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N L 2-(3.4-dihydroxyphényl)-2-hydroayéthyglycine éthylester.
Du filtrat on obtient, après évaporisation et nouvelle précipita- tion à l'aide d'éther, encore 0,21 g, de sorte que le rendement est de 0,59 g (34% ). Point de fusion 127-129 C (avec décomposition).
Le spectre d'absorption ultraviolet d'une solution dans l'éthanol présente un maximum caractéristique à une longueur d'onde de 2820 .
Extinction molaire = 3010.
EXEMPLE III.
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N 2- -dih dro h 1 2-h d éth . 1 ine isopropylester..
Une solution de 18,1 g (0,044 mol. g.) de 2-bromo-3'4'-di- benzyl-oxyacétophénone et de 10,3 g (0,088 mol.g.) de glycine isopropylester dans 110 cm3 de benzène anhydre est chauffé jusqu'à 30 C et est ensuite conservé pendant 50 minutes à la température ambiante normale.
Ensuite, on enlève le précipité formé (hydrobromure dudit glycine-isopropylester) par filtrage et le filtrat est additionné de 31,5 cm3 d'acide 1,4 N éthanol-chlorhydrique. La solution aci- difiée est vaporisée dans le vide jusqu'à environ 100 cm3 et on y ajoute 100 cm3 d'éther. L'hydrochlorure de
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Nz-2-(3,4-dibenzyloxyphényi)-2-oxoéthy27glycine isopropylester se cristallise. Il est aspiré et recristallisé à l'aide de 350 cm3 d'isopropanol anhydre. Le rendement est de 12,7 g (53 %) d'une substance qui se cristallise avec 1 mol. g. de propanol par mol.g. de produit. Point de fusion (produit exempt-, d'isopropanol)175-178 C (avec décomposition).
De l'hydrochlorure ainsi obtenu on dissout Il,56 g (0,0213 mol.g.) dans 500 cm3d'isopropanol et cette solution est hydrogénée à l'aide d'hydrogène après addition de 1,7 g d'un cata- lyseur à 10 % de palladium et de carbone. L'hydrogénation s'effectue à la pression atmosphérique et à température quelque peu élevée (environ 40 C) et pendant une durée telle que les deux groupes ben- zyle se séparent. Ensuite on enlève le solvant dans le vide et on cristallise le résidu après addition d'acétone et d'éther.
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Le rendement en hydrochlorure de
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i-L 2-(3,1-âihydroxyphényl)-2-oxoéthyglycine isopropylester est de 4,9 g (76 %). Point de fusion 201-202 C (avec décomposition).
Une solution de 2,0 g (0,0066 mol.g.) de cette cétone dans 300 cm3d'isopropanol est hydrogénée à l'aide de 0,1 g de ca- talyseur constitué par du platine finement divisé, à la pression atmosphérique et à température légèrement élevée (40 à 50 C), jusqu'à ce que le groupe céto soit [transformé en un groupe hydroxyle.
Ensuite, on enlève le catalyseur et au filtrat on ajoute une quan- tité équivalente d'éthylate de sodium (0,5 cm3 d'une solution de 1,0 N dans de l'éthanol).
Cette solution est filtrée, puis vaporisée dans le vide jusqu'à environ 15 cm3, puis on y ajoute 10 cm3 d'éther et on filtre à nouveau.
Pendant la vaporisation du filtrat dans le vide, il se produit une brusque cristallisation. On met fin à la vaporisation, on ajoute à la suspension un peu d'éther, et, après un certain temps. on aspire la substance solide et on la lave à l'éther.
Le rendement en
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1 L 2-(3.4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyglycine isopropylester est de 0,50 g (28 %). Point de fusion 154-155,5 C (avec décomposi- tion). Le spectre d'absorption ultraviolet de la solution d'étha- nol présente un maximum caractéristique à la longueur d'onde de 2820 #. L'extinction molaire est de 2880.
EXEMPLE IV.
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N- 2- -d h dro h'n 1 -2-h d o é 1 - -slan.ne éthylester.
A une solution de 16,0 g (0,039 mol.g.) de 2-bromo- 3'.4'-dibenzyloxyacétophénone dans 90 cm3 de benzène anhydre, on ajoute une solution de 12.0 g (0.102 mol.g.) de ss-alanine d'éthyl- ester dans 20 cm3 de benzène. Les solutions furent bien mélangées et la température s'élève de 20 à 37 C, puis baisse à nouveau lentement.
Apres environ 80 minutes, la substance cristallisée
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(hydrobromure de r8-a-lani-ne ât'Fm on.s-..1 est filtrée et le filtrat est additionné de 30 cm3 d'acide 6 N éthanol-chlorhydrique et après cristallisation, de 120 cm3d'éther absolu.
Apres un certain temps, on aspire l'hydrochlorure de
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N L 2-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-oxoéthy,l.J--alanine éthylester cristallisé à 0 C, on le lave à l'éther et on le sèche dans le vide. Le rendement est de 11,3 g (60 %). Après cristallisation à l'aide d'éthanol, le point de fusion est de 195-195,5 C (avec décomposition). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol présente des maxima caractéristiques aux longueurs d'onde de 2325,2800 et 3080 A. L'extinction moléculaire à 2800 A était de 13.100.
De l'hydrochlorure cristallisé, on dissout 4 g (0,0083 mol. g. ) dans 400 cm3 d'éthanol absolu et la solution est ensuite hydro- génée à l'aide d'hydrogène après addition de 1,0 g d'un catalyseur au palladium-carbone (10 %), à la pression atmosphérique et à température quelque peu élevée.(environ 40 C).
Dès que le mélange de réaction ne comporte plus de cétone (après absorption de 0,025 mol.g. d'hydrogène) le catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est vaporisé dans le vide jusqu'à ce que le résidu soit environ 18 g. L'hydrochlorure de
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N L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydrogyéthy> -alanine ethylester se cristallise. La cristallisation fut favorisée par 40 cm3 d'éther absolu après quoi le produit est aspiré après un certain temps, lavé à l'aide d'un mélange d'éthanol et d'éther (1:5) et séché dans le vide.
Le rendement est de 2,31 g (91 %). Point de fusion : 163,5-164,5 C (avec décomposition). Le spectre d'absorption U.V. n'une solution d'éthanol présente un maximum caractéristique à la longueur d'onde de 2815 #. Extinction molaire = 3190.
EXEMPLE V.
Ester d'acide
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±-f2-(3,±-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylamIn é
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De la manière mentionnée dans 1'exemple de réalisation IV, on obtient, à partir de 12,5 g (0,0304 mol.g.) de 2-bromo-3'.4'-diben- zyloxyacétophénone et de 8,6 g (0,066 mol.g.) d'éther éthylique d'acide 4-aminobutyrique, 7,7 g (51 %) hydrochlorure d'ester éthy-
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lique d'acide 4 L 2-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-oxoéthylamin qui, après cristallisation à l'aide d'éthanol, fond à une tempéra- ture d'environ 154-159 C (avec décomposition).
Une solution de 3,000 g (0,0060 mol. g.) de cet hydrochlo- rure dans 150 cm3 d'éthanol anhydre est ensuite hydrogénée à l'ai- de de 1,0 g d'un catalyseur à 10 % au palladium-carbone de la même manière que dans l'exemple de réalisation IV.
La solution hydrogénée est filtrée et le filtrat est en- suite vaporisé dans le vide jusqu'à ce que le résidu pèse 2,8 g.
Ce résidu est dissous dans 12 cm3 d'acétone, à nouveau précipité à l'aide de 25 cm3 d'éther, le liquide surnageant est décanté, à nouveau traité avec 8 cm3 d'acétone et 10 cm3d'éther; après quelques heures, il se cristallise 1,69 (88 %) de l'hydrochlorure
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d'ester éthylique d'acide 4 L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy- éthylamino]. Une partie fut recristallisée par solution dans l'éthanol et par l'addition d'une quantité double d'éther à la solution. La substance obtenue fond à 114-115 C (avec décomposi- tion). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol
0 présente un maximum caractéristique à la longueur de 2815 A.
Extinction molaire = 3190.
EXEMPLE VI.
Ester éthylique d'acide
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3 L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylamïnbutyriqtte.
A une solution de 6,9 g (0,053 mol.g.) d'ester acétylique d'acide acétique dans 160 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 6,8 g (0,040 mol.g.) de
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U-'aminométhyl)-3,4-dihydroxybenzylalcool, 2,80 cm3 d'acide acétique cristallisable et 0,40 g de catalyseur de platine finement divisé.
La suspension obtenue est hydrogénée à l'aide d'hydrogène
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à la température ambiante normale et à la pression atmosphérique, et par agitation, l'alcool amino passe lentement en solution à l'état d'acétate.
Dès qu'environ 0,053 mol.g. d'hydrogène est absorbé, et que le mélange .n'absorbe pratiquement plus, le catalyseur est en- levé par filtrage. La solution est vaporisée dans le vide jusqu'à ce que le résidu est d'environ 24 g.; à ce résidu on ajoute 2 cm3 d'acide acétique cristallisable et on dissout dans 20 cm3 d'acétone.
Ensuite, on mélange progressivement la solution obtenue avec 70 cm3 d'éther absolu et on greffe avec le produit final déjà obtenu.
A près le début de la cristallisation, on ajoute encore 10 cm3 d'éther. Après un séjour de 2 heures à 20 C, le mélange est encore conservé pendant 4 heures à 0 C, après quoi la substance cristal- lisée est aspirée et lavée à l'aide de 10 cm3 d'un mélange d'acé- tone et d'éther (1: 1). Après séchage dans le vide, le rendement est de 7,56 g (55 %). Point de fusion : 114-117 C. Du filtrat on obtient encore, après concentration, une quantité de 1,91 g (14 %). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol présente un maximum caractéristique à la longueur de 2815 A. L'extinction molaire = 3240. La substance est constituée par un mélange d'acétate des deux racémates stéréoisomères d'ester éthylique d'acide
EMI15.1
3-,L 2-(3,4-dihyâroayphényl)-2-hydroxyéthylaminbutyrique.
En cristallisant ce produit à deux reprises, à l'aide d'un mélange d'acétone, d'acide acétique et d'éther (20: 1:20:1), on obtient une substance à point de fusion de 126,5-127 C.
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Process for preparing N-carboxyalkyl-2-phenylethylamine derivatives with therapeutic effect.
It was known that the compounds corresponding to the general formula:
EMI1.1
in which A- is an anion, for example an ion of chlorine, bromine, sulfate or tartrate, X an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms., R1 a hydroxyl, methoxyl, or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R2 and R3 each an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R4 hydrogen or an alkyl group having 1 to .5 carbon atoms, R5 a
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alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, R6 is hydro-
EMI2.1
gene, a hydroxyl group or an alcMl6aualco ylec group = carries 5 carbon atoms, R7 a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
or alternatively R6 and R7 together .a dioxymethylene group and R8 a hydrogen or halogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms while n = 1 to 5, can be used as oxytoxics .
'It is also known that the compounds corresponding to the general formula:
EMI2.2
wherein R1 is hydrogen or a methyl group, R an unbranched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and R3 and R4 is hydrogen, a methyl group, a metoxyl group or an ethoxy group exhibit the same biological properties.
It is also known that the compounds corresponding to the general formula:
EMI2.3
where 11 is hydrogen, a hydroxyl, methoxyl or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R2 and R3 is hydrogen or alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, R4 is an alkoxyl group or an hydroxyalkyllamino group having 1 to 5 carbon atoms, R5 a hydroxyl, dioxymethylene or alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, R6 hydrogen, halogen, a hydroxyl group or an alkoxyl or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R7 is hydrogen or halogen, and X is an allylene group with 1 to 6 carbon atoms, while n = 1 to 5, have the same physiological properties.
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It is also known that the same physiological properties are found in the compounds corresponding to the general formula:
EMI3.1
wherein R1 and R2 are both hydrogen or one of the two hydrogen and the other an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, R3 is hydrogen or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, R3 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R4 an alkoxyl or hydroxyalkyllamino group having 1 to 5 carbon atoms, R5 and R6 together a dioxymethylene group, R7 is hydrogen or halogen and X is an allylene group having 2 to 6 carbon atoms, while n is 0 or 1.
It has been mentioned that certain esters of N- (phenethyl) - alanine also exhibit an oxytoxic effect. In addition, it is mentioned that the same effect is found in the homologues of N- (phenethyl) -p-alanines esters and the salts of these compounds, in which the ethylene group attached to the benzene ring can be replaced by a group methylene while the other ethylene group can be replaced by an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
It has also been mentioned that the esters of
EMI3.2
N - (- hydroxyphenethyl) - alanine also exhibit an oxytoxic effect.
In the aforementioned cases, for the preparation of compounds with a pharmacological effect, we always started with secondary amines which are then for the most part coupled to acrylic acid esters. As end products, tertiary amines are then obtained.
In addition, it has been mentioned that N-aralkyl-dihydroxy-phenylethanolamine derivatives exhibiting bronchospasmolytic properties can be prepared by reacting 3'.4'-di-benzyloxy-2-bromoacetophenone with primary araccyl amines. , followed by
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catalytic reduction using hydrogen and a precious metal as a catalyst.
The invention has led to a process for the preparation of new esters, with therapeutic effect, of N-carboxyalkyl 2-phenylethylamine or salts of these products; is characterized in that, according to the procedures which can be used for this purpose, compounds corresponding to the general formula are prepared: '
EMI4.1
or salts thereof: in the above formula, R1 is hydrogen or a hydroxyl group, R2 is hydrogen, a methyl or ethyl group, R3 is a branched or unbranched alkyl group - lene comprising 1 to 6 carbon atoms and R4 an alkyl group comprising 1 to 5 carbon atoms or an aralkyl group, for example a benzyl or phenylethyl group.
R3 can be, for example, a methylene, ethylene, propylene, butylene, isobutylene group and preferably an isopropylene group. As alkyl group, R4 will be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and isopentyl group and especially one of the first four groups mentioned.
As salts, use will preferably be made of acetates and hydrochloric salts.
The compounds in accordance with the invention exhibit a bronchospasmolytic effect; this is the case in particular for the compounds in which R is an isopropylene group and especially for
EMI4.2
2- L2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamine] butyric acid ethyl ester.
The bronchospasmolytic effect, that is to say the possibility of suppressing by injection using acetylcholine, the narrowing of the bronchi caused, for example in the case of caviae, of the compounds according to the invention, was determined in relation to that
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aleudrin. This is the case with the last mentioned ethyl ester of butyric acid. the same activity is observed as for aleudrine.
The compounds can be used in injection fluids in the form of salts, for example hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid or benzolic acid. It is also possible to use the free bases, together with the usual fillers in the form of tablets.
The compounds according to the invention can be prepared in several ways. The most interesting are those in which primary amines are used. at. A suitable method of preparation is that in which a compound of the formula is reacted.
EMI5.1
wherein R is hydrogen, a methyl or ethyl group and Hlgun a halogen atom, preferably a bromine atom, while the hydroxyl groups bonded to the benzene ring may be replaced by benzyloxyl groups, with a corresponding compound
EMI5.2
with the formula H-R3-c / / 0 (III).
OR4 in which% and R4 have the meaning mentioned for formula I, and the reaction product obtained is then reduced, preferably with the aid of hydrogen in the presence of a catalyst consisting of a precious metal, for example finely divided platinum or palladium.
In the case where one starts from benzyloxylic derivatives, the reduction can advantageously be carried out in two stages; first split the benzyl groups by reduction of the coupling product and purify the ketone obtained by crystallization out of the solvent
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and then proceed to reduce the keto group to alcohol function. b.
It is also possible to use the preparation process in which a compound corresponding to the general formula is reacted:
EMI6.1
or a compound in which the hydroxyl groups attached to the benzene ring may be replaced by the benzyloxy groups with a compound of the general formula
EMI6.2
formulas in which R1, R2, R3, R4 and Hlg have the meaning given for formulas I and II, while the reaction product obtained is reduced as mentioned above.
The reactions mentioned under a and b are preferably carried out at a temperature between 15 and 30 C, in the presence of an oxygen-scavenging substance. As oxygen scavenger, it is especially possible to use an excess of the starting amine. In addition, aliphatic and aromatic tertiary amines and pyridines can be used, such as, for example, triethylamine, dimethylaniline and collidine, respectively. The use of an acid scavenger exerts a favorable influence on the yield of the desired product, especially when an excess of the starting amire is used. Preferably, the reaction is carried out using compounds comprising a reactive halogen atom. In case a, β-halogen-ketones are particularly suitable for this purpose.
As halogen, bromine will be used above all.
Upon formation of the coupling product of the amine and the halogen compound, the hydrohalic salt separates from the amine used as an acid scavenger in the form of a solid substance.
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After completion of the coupling reaction, this solid substance is preferably separated from the solution of the coupling product.
It has been found that the addition of acid, for example hydrochloric acid, to the thus obtained solution of the coupling product exerts a favorable influence on the yield. In the other case, during the conversion of the coupling product in the basic medium, subsequent reactions occur, among other things probably cyclization of the aminocarboxylic ester formed, which affects the final yield of the desired product. .
When, in the bottom b, we started with benzyloxylic derivatives, the benzyl groups can be separated by catalytic reduction * -
A method of preparation which can be used for the compounds in accordance with the invention is that in which a compound corresponding to the general formula is reacted:
EMI7.1
under reducing conditions, with a compound corresponding to the
EMI7.2
formula HzN-R3-C .10 (VII) OR4 formulas in which R1, R2, R3 and R4 have the meaning given above for formula I.
In this case, one can also first form by reaction of the amine and the carboxy compound a Schiff base which is then reduced so as to provide the desired product.
In these cases, the reductions are preferably carried out using hydrogen and a precious metal as a catalyst. d. The preparation of the compounds in accordance with the invention can also be carried out by reacting a compound corresponding to the formula:
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or a salt of this compound with a compound corresponding to the formula
EMI8.2
formulas in which R1, R2 and R4 have the meaning indicated
EMI8.3
quée in formula I, while the group C-H5 1 R6 represents the group R3 of formula I, reaction which is followed by a reduction of the Schiff base formed. As in case c, the coupling reaction can be carried out under reducing conditions, which then directly provides the desired product.
Preferably, the reductions are carried out as indicated; above.
The reactions mentioned here of keto-ethersalts with aralkyl amines have not been described previously.
These reactions are advantageously carried out in the presence of a solvent, preferably a low aliphatic alcohol such as methanol and ethanol. Salts, preferably acetic acid salts, of amines are also suitable starting materials.
In cases C, and d, it is possible to start, as indicated for a and b, either from compounds comprising free phenolic hydroxyl groups or from compounds in which these groups are replaced by benzyloxy groups.
EXAMPLES.
Example 1.
EMI8.4
I- w2- -d h dro -2-h dro eth 1 c ne methyl ester.
To a solution of 16.85 g (0.041 Mol.g.) of 2-bromo-3'.4'-dibenzyloxyacetophenone in 100 cm3 of anhydrous benzene is added
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7.58 g (0.083 mol.g.) of glycine-methyl ester after which the solution obtained is left to stand for 30 minutes at normal room temperature.
The crystallized substance is then aspirated (bromide of the glycine-methyl ester), washed with 30 cm3 of benzene and 30 cm3 of 1.45 N ethanol-hydrochloric acid is added to the filtrate.
From this filtrate crystallizes the hydrochloride of
EMI9.1
N L 2- (3.4-dibenzyloayphenyl) -2-oxoethyglycine methyl ester.
The latter is sucked off and is crystallized by vaporization of the quantity of mother liquor obtained with 130 cm3 of anhydrous methanol.
Further crystallization with ethanol and the preparation of the filtrates yielded 7.3 g (39%) of the hydrochloride mentioned. Melting point 154-157 C (with decomposition).
After addition of 0.70 g of palladium-carbon catalyst, a solution of 7.0 g (0.0154 mol. G.) Of the aforementioned hydrochloride is hydrogenated at 40 ° C. and at atmospheric pressure. As soon as 0.0308 mol. g. hydrogen is absorbed, the catalyst is filtered off and the resulting solution is freed from solvent by vacuum distillation. The residue is stirred with 20 cm3 of acetone, the suspension obtained is added with 20 cm3 of ether and after storage for 24 hours at 0 C, the crystallized product is aspirated.
EMI9.2
Yield 3.9 a (9%) of ae N- L 2- (3,4-hydroxyphenyl) -2-axoeth.yglycine methyl ester, mp 210-211 C (with decomposition).
2.0 g (0.0073 mol. G.) Of this hydrochloride are dissolved in 80 cm3 of methanol and hydrogenized using 1.5 g of 10% palladium-carbon catalyst, prehydrogenized.
As soon as the calculated amount of hydrogen is absorbed, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo, substantially until the solvent is removed.
Then the residue is mixed with 4 cm3 of acetone and is grafted
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with the final product already obtained. Then the hydrochloride of
EMI10.1
H- ± 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl-glycine methyl ester slowly crystallizes. After staying for 24 hours at normal room temperature, it is sucked up and dried in vacuum. Yield 1.32 g (65%). Melting point: 126-130 C (with decomposition).
The U.V. absorption spectrum of a solution in ethanol (pH = 2) shows a characteristic peak at a wavelength of 2815 A; molar extinction = 3370.
EXAMPLE II.
EMI10.2
N- ^ 2- -d d he -2- dro th 1 t ethyl ester.
In a manner analogous to that described in Example I, one obtains, from 41.1 g (0.10 mol.g.) of 2-bromo-3'.4'-dibenzyloxyacetophenone and 20 , 8 g (0.20 mol.g.) of glycine ethyl ester, 36 g of hydrochloride of
EMI10.3
1 L 2- (3,1-dibenzylophenyl) -2-oaoéthyglycine ethyl ester which is then purified by recrystallization using ethanol. The yield of crude product is 22.5 g (48%). Melting point 188-190 C (with decomposition).
From this hydrochloride, 10.0 g (0.0213 mol.g.) are converted in the manner described in example I into hydrochloride of
EMI10.4
N L 2- (3,4-dihydroayphenyl) -2-oaoethyl glyc1nethYlester. The yield is 4.0 g (65%). Melting point 174-175 C (with decomposition).
A solution of 2.0 g (0.0069 mol.g.) of the last substance mentioned in 50 cm3 of anhydrous ethanol is hydrogenated using 0.06 g of catalyst consisting of finely divided platinum, using normal room temperature and atmospheric pressure until complete conversion of the keto group to the hydroxyl group.
After removal of the catalyst, the solution is added with an equivalent amount of sodium methoxide and after filtering off the precipitated sodium chloride, vaporization is carried out in vacuo until a residue of about. 10 cm3. The bill
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of 10 cm3 of ether causes the precipitation of 0.32 g of
EMI11.1
N L 2- (3.4-dihydroxyphenyl) -2-hydroayéthyglycine ethyl ester.
From the filtrate, after evaporating and precipitating again with ether, a further 0.21 g is obtained, so that the yield is 0.59 g (34%). Melting point 127-129 C (with decomposition).
The ultraviolet absorption spectrum of an ethanol solution exhibits a characteristic maximum at a wavelength of 2820.
Molar extinction = 3010.
EXAMPLE III.
EMI11.2
N 2- -dih dro h 1 2-h d eth. 1 ine isopropyl ester.
A solution of 18.1 g (0.044 mol. G.) Of 2-bromo-3'4'-di-benzyl-oxyacetophenone and 10.3 g (0.088 mol.g.) of glycine isopropyl ester in 110 cm3 of benzene Anhydrous is heated to 30 C and is then stored for 50 minutes at normal room temperature.
Then, the precipitate formed (hydrobromide of said glycine-isopropyl ester) is removed by filtering and the filtrate is added with 31.5 cm3 of 1.4 N ethanol-hydrochloric acid. The acidified solution is vaporized in a vacuum to about 100 cm3 and 100 cm3 of ether is added thereto. Hydrochloride
EMI11.3
Nz-2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-oxoethy27glycine isopropyl ester crystallizes. It is aspirated and recrystallized using 350 cm3 of anhydrous isopropanol. The yield is 12.7 g (53%) of a substance which crystallizes with 1 mol. g. of propanol by mol.g. of product. Melting point (isopropanol-free product) 175-178 C (with decomposition).
Of the hydrochloride thus obtained, II.56 g (0.0213 mol.g.) are dissolved in 500 cm3 of isopropanol and this solution is hydrogenated with the aid of hydrogen after addition of 1.7 g of a catalyst. 10% palladium and carbon lyser. The hydrogenation is carried out at atmospheric pressure and at a somewhat elevated temperature (about 40 ° C.) and for a time such that the two benzyl groups separate. Then the solvent is removed in vacuo and the residue crystallized after addition of acetone and ether.
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The hydrochloride yield of
EMI12.1
i-L 2- (3,1-αihydroxyphenyl) -2-oxoethyglycine isopropyl ester is 4.9 g (76%). Melting point 201-202 C (with decomposition).
A solution of 2.0 g (0.0066 mol.g.) of this ketone in 300 cm3 of isopropanol is hydrogenated using 0.1 g of catalyst consisting of finely divided platinum, at atmospheric pressure. and at slightly elevated temperature (40 to 50 C), until the keto group is transformed into a hydroxyl group.
Then the catalyst was removed and to the filtrate an equivalent amount of sodium ethoxide (0.5 cc of a 1.0 N solution in ethanol) was added.
This solution is filtered, then vaporized in a vacuum to about 15 cm3, then 10 cm3 of ether is added to it and it is filtered again.
During the vaporization of the filtrate in vacuum, a sudden crystallization occurs. The vaporization is terminated, a little ether is added to the suspension, and after a certain time. the solid substance is sucked up and washed with ether.
The yield in
EMI12.2
1 L 2- (3.4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethyglycine isopropyl ester is 0.50 g (28%). Melting point 154-155.5 C (with decomposition). The ultraviolet absorption spectrum of the ethanol solution shows a characteristic maximum at the wavelength of 2820 #. The molar extinction is 2880.
EXAMPLE IV.
EMI12.3
N- 2- -d h dro h'n 1 -2-h d o é 1 - -slan.ne ethyl ester.
To a solution of 16.0 g (0.039 mol.g.) of 2-bromo- 3'.4'-dibenzyloxyacetophenone in 90 cm3 of anhydrous benzene is added a solution of 12.0 g (0.102 mol.g.) of ss -alanine ethyl ester in 20 cm3 of benzene. The solutions were mixed well and the temperature rose from 20 to 37 ° C, then slowly dropped again.
After about 80 minutes, the crystallized substance
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EMI13.1
(R8-a-lani-ne ât'Fm on.s hydrobromide - .. 1 is filtered and the filtrate is added with 30 cm3 of 6 N ethanol-hydrochloric acid and after crystallization, 120 cm3 of absolute ether.
After a while, the hydrochloride of
EMI13.2
N L 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-oxoéthy, l.J - alanine ethyl ester crystallized at 0 C, washed with ether and dried in vacuo. The yield is 11.3 g (60%). After crystallization with ethanol, the melting point is 195-195.5 C (with decomposition). The U.V. absorption spectrum of an ethanol solution exhibits characteristic maxima at wavelengths 2325.2800 and 3080 A. The molecular extinction at 2800 A was 13,100.
From crystallized hydrochloride, 4 g (0.0083 mol. G.) Are dissolved in 400 cm3 of absolute ethanol and the solution is then hydrogenated with hydrogen after addition of 1.0 g of. a palladium-carbon catalyst (10%), at atmospheric pressure and at somewhat elevated temperature (about 40 ° C.).
As soon as the reaction mixture no longer contains ketone (after absorption of 0.025 mol.g. of hydrogen) the catalyst is filtered off and the filtrate is vaporized in vacuo until the residue is about 18 g. Hydrochloride
EMI13.3
N L 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydrogyethyl> -alanine ethyl ester crystallizes. Crystallization was favored with 40 cm3 of absolute ether after which the product was aspirated after a certain time, washed with a mixture of ethanol and ether (1: 5) and dried in vacuo.
The yield is 2.31 g (91%). Melting point: 163.5-164.5 C (with decomposition). The U.V. absorption spectrum of an ethanol solution exhibits a characteristic maximum at the wavelength of 2815 #. Molar extinction = 3190.
EXAMPLE V.
Acid ester
EMI13.4
± -f2- (3, ± -dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamine
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As mentioned in Embodiment IV, from 12.5 g (0.0304 mol.g.) of 2-bromo-3'.4'-dibenzyloxyacetophenone and 8.6 g (0.066 mol.g.) 4-aminobutyric acid ethyl ether, 7.7 g (51%) ethyl ester hydrochloride
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4 L 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -2-oxoethylamin acid lic which, after crystallization with ethanol, melts at a temperature of about 154-159 C (with decomposition).
A solution of 3.000 g (0.0060 mol. G.) Of this hydrochloride in 150 cm3 of anhydrous ethanol is then hydrogenated with 1.0 g of a 10% palladium catalyst. carbon in the same way as in Embodiment IV.
The hydrogenated solution is filtered and the filtrate is then vaporized in vacuo until the residue weighs 2.8 g.
This residue is dissolved in 12 cm3 of acetone, precipitated again with 25 cm3 of ether, the supernatant liquid is decanted, again treated with 8 cm3 of acetone and 10 cm3 of ether; after a few hours, 1.69 (88%) of the hydrochloride crystallizes
EMI14.2
2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxy-ethylamino] acid ethyl ester 4 L. A portion was recrystallized by solution in ethanol and adding twice the amount of ether to the solution. The resulting substance melts at 114-115 C (with decomposition). The U.V. absorption spectrum of a solution in ethanol
0 has a characteristic maximum at the length of 2815 A.
Molar extinction = 3190.
EXAMPLE VI.
Ethyl acid ester
EMI14.3
3 L 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamïnbutyriqtte.
To a solution of 6.9 g (0.053 mol.g.) of acetyl ester of acetic acid in 160 cm3 of absolute ethanol, 6.8 g (0.040 mol.g.) of
EMI14.4
U-'aminomethyl) -3,4-dihydroxybenzylalcohol, 2.80 cm3 of crystallizable acetic acid and 0.40 g of finely divided platinum catalyst.
The suspension obtained is hydrogenated with hydrogen
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at normal room temperature and atmospheric pressure, and upon stirring, the amino alcohol slowly goes into solution in the acetate state.
As soon as about 0.053 mol.g. hydrogen is absorbed, and the mixture hardly absorbs any more, the catalyst is filtered off. The solution is vaporized in a vacuum until the residue is approximately 24 g .; to this residue is added 2 cm3 of crystallizable acetic acid and dissolved in 20 cm3 of acetone.
Then, the solution obtained is gradually mixed with 70 cm3 of absolute ether and grafted with the final product already obtained.
A fter the start of crystallization, another 10 cm3 of ether is added. After a stay of 2 hours at 20 ° C., the mixture is kept for another 4 hours at 0 ° C., after which the crystallized substance is aspirated and washed with 10 cm3 of a mixture of acetone and ether (1: 1). After drying in vacuum, the yield is 7.56 g (55%). Melting point: 114-117 C. The filtrate is still obtained, after concentration, in an amount of 1.91 g (14%). The UV absorption spectrum of a solution in ethanol has a characteristic maximum at the length of 2815 A. The molar extinction = 3240. The substance consists of a mixture of acetate of the two stereoisomeric racemates of ethyl ester. acid
EMI15.1
3-, L 2- (3,4-dihyâroayphenyl) -2-hydroxyethylaminbutyric.
By crystallizing this product twice with a mixture of acetone, acetic acid and ether (20: 1: 20: 1), a substance with a melting point of 126.5 is obtained. -127 C.