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PROCEDE DE FABRICATION DE NOUVELLES AMIDES ALIPHATIQUES.
On a trouvé qu'une série de nouvelles amides d'éthers basiques de formule générale :
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dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle ou aralkyle, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, desgroupes alkoxy, oxy ou alkyle, desgroupes amino ou acylamino, Am est un groupement amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkylèneamino qui, en dehors de l'azote nucléaire peut encore contenir d'autres hétéroatomes, par exemple un atome de soufre ou d'oxygène, et Z est un atome d'oxygène ou de soufre, causent une anesthésie locale étonnamment forte.
On peut obtenir les nouvelles amides par le procédé suivant : On fait réagir un composé de formule
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avec un composé de formule.
X- Alkyl-COZ III dans ces deux formules II et III, Y et Z étant des restes facilement sépa-
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rables à l'exception d'un groupe N-R contenu dans un de ceux-ci, et X peut correspondre au groupe basique "Am" ou être un radical facilement transfor- mable en ce groupe basique "Am". Eventuellement on transforme par la suite dans le produit de la réaction le radical X en ce groupe basique "Am".
Pour ce procédé on peut prendre en considération les modes d'exécution sui- vants : a) on fait réagir une amine correspondant à la formule II (Y = -NHR2), pou- vant également être mise à réagir sous la forme d'un sel, avec un dérivé acide III (Z - halogène, anhydride, azide, etc) basiquement substitué (X = Am) réactif . b) on fait réagir un ester réactif d'un halogénure anhydride, azide, etc. d'acide alpha-, bêta- ou gamma-oxycarboxylique avec une base de formule II (Y = - NHR2) et transforme par la suite dans le produit de la réaction le radical X en groupe basique Am.
Comme esters réactifs d'acides alpha-, bêta- ou gamma-oxycarboxyliques on utilisera de préférence les esters d'hydracides halogénés (X = Hal), les esters d'acides alkyl- ou arylsulfoniques (X = Al- kyl- ou aryl-SO2-O-). c) on fait réagir un ester réactif d'un alcool de formule II (Y = Hal, aLkyl- ou aryl-50.0-) avec une amide basiquement substituée (X = Am) de formule
III (Z= -NH R2). d) on fait réagir un ester réactif d'un alcool de formule II (Y = Hal, alkyl- ou aryl-SO2.O-) avec un ester réactif d'une alpha-, bêta- ou gamma-oxycar- bonamide de formule III (Z = NH R2 X = Hale allkyl- ou aryl-SO2.0-) et con- vertit ensuite dans le produit de la réaction le radical X en groupe basi- que "Am".
La conversion du radical X en groupe "Am se fait le plus avantageusement par chauffage avec la base correspondante à l'aide d'un agent de condensation basique ou de la base en excès.
Les amides que l'on peut ainsi obtenir peuvent être toutes isolées également sous forme de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux non nuisibles.
Une autre possibilité d'obtention des substances en question, particulièrement d'amide propionique ou d'acides gras supérieurs, consiste à traiter un composé de formule
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dans laquelle R1, R2, R3, R , R5 et Z ont la signification déjà définie, avec une amine de formule
H. Am V avec la signification déjà définie pour "Am. en sorte que se produise une addition de l'amine V sur la double liaison du groupe alkylène IV.
De préférence on opère en présence d'un catalyseur, par exemple de bases quaternaires telles que l'hydroxyde de tétraméthylammonium, etc..
Exemple I.
On ajoute goutte à goutte de l'alpha-pipécoline à 27,1 g de 1- (p-chlorophénoxy)-2-(N-méthyl-N-chloracétyl)-aminopropane. Après cela on traite avec 100 cm3 de benzène absolu et fait bouillir sous reflux pendant 4 heures. On extrait à l'eau le chlorhydrate d'alpha-pipécoline précipité
On extrait à nouveau la solution benzénique avec de l'acide
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chlorhydrique 2N et on extrait par l'éther l'extrait chlorhydrique. Après cela on met en liberté la base avec de la soude caustique et on la reprend dans l'éther.
Après séchage sur de la potasse et.évaporation de l'éther on distille à deux reprises le résidu sous vide poussé et on obtient ainsi sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 55% le 1-(p-chlorophénoxy)-
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2- ( N-méthyl-N-(2'-méthyl-pipéridyl-acétyl) -amino-propane bouillant à 170-173 C sous 0,01 mm.
EXEMPLE II.
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On ajoute goutte à goutte 16 g d'alpha-pipécoline à 18,4 g de 1- phénoxy-2-N-chloracétyl-aminopropane. Ensuite on ajoute 200 CM3 de benzène absolu et fait bouillir le mélange réactionnel pendant 5 heures au bain-Marie.
On extrait à l'eau le chlorhydrate d'alpha-pipécoline précipité; ensuite on extrait par agitation avec de l'acide chlorhydrique 2N et on reprend l'extrait chlorhydrique par l'éther. On traite ensuite avec une lessive alcaline con- centrée et reprend dans l'éther la base mise en liberté. Après le séchage sur de la potasse et la vaporisation de l'éther, on distille à deux reprises sous vide poussé le résidu. On obtient ainsi 13 g de 1-phénoxy-2-N-(2'-méthyl-
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pipéridy1-acétyl)-amino-propan²3 bouillant à 146-147 C sous 0,02 mm.
Analyse : calc. C - 70, 31 % H - 9.,02% N - 9,65% trouv.C.- 70,53% H - 9,38% N - 9,78% EXEMPLE III.
On ajoute goutte à goutte 10,6 g de morpholine à 16,4 g de 1-
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2',4', 6'-triméthyl-phénoxy)-2-N-méthyl-N-chloracétyl-amino-éthane. Àprès cessation de la faible réaction on ajoute 50 cm3 de benzène absolu et on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 2 heures au bain-Marie.
On extrait à l'eau le chlorhydrate de morpholine précipité, et on extrait ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2 N. L'extrait chlorhydri- que est extrait à l'éther; on le traite alors avec une lessive alcaline con- centrée et reprend dans l'éther la base mise en liberté,
Après séchage sur de la potasse et évaporation de l'éther on dis- tille le résidu à deux reprises sous vide poussé. On obtient ainsi le 1-(2',
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4', 6' -triméthyl-phénoxy)-2-(N-mé.thyl-11-morpholyl-acétyl)-aminoéthane bouillant à 168-169 C sous 0,02 mm, avec un rendement de 81 %.
La substance forme des cristaux qui, recristallisés à partir d'es- sence bouillant entre certaines limites,fondent à 78-80 C.
Analyse : cale. C - 67,47% H - 8,81 % N - 8,74 % trouv. C- 67,25% H - 9,00 % N - 8,51 % EXEMPLE IV.
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On dissout ensemble 14,4 g de 1-(2',4' - diméthylphénoxy)-2-N- éthylaminopropane et 7,1g de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène absolu.
Dans cette solution on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant et en agitant 8 g de chlorure de chloracétyle dans 20 cm3 de benzène absolu. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ordinaire, on filtre sur entonnoir le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on l'extrait bien par lavage avec du benzène.
On traite le filtrat, réduit à environ 100 cm3, goutte à goutte avec 10 g de pyrrolidine et on fait bouillir pendant 3 heures au bain-Marie.
Après le refroidissement on extrait par agitation avec de l'eau et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On extrait à l'éther l'extrait chlorhy- drique, puis on traite avec une lessive de soude concentrée. On reprend dans l'éther la base mise en liberté, on la sèche sur de la potasse et on évapore l'éther. On distille à deux reprises le résidu sous vide poussé et on obtient ainsi avec un rendement de 72% le 1-(2',4'-diméthyl-phénoxy)-2-(N-éthyl-N-
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pyrrolidyl-(N')-acétyl)-aminopropane bouillant à 155-156 C sous 0,01 mm.
Analyse : Cale. C-71,66 % H - 9,50 % N - 8,80 % trouv. C - 71,50 % H - 9,50% N - 9,04 %
Le composé se dissout aisément dans les solvants organiques et dans l'acide chlorhydrique 2 N et difficilement dans l'eau.
EXEMPLE V.
On ajoute goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant à 23 g de l-phénoxy-2-méthylaminopropane et 15,1 g de triéthylamine en solu- tion dans 150 cm3 d'éther 17 g de chlorure de chloracétyle dans 30 cm3 d'é- ther. Il y a précipitation de chlorhydrate de triéthylamine et après 2 heu- res on l'élimine en extrayant sous agitation avec de l'eau. On sèche la solution étherée, l'évapore et distille sous vide poussé le résidu. On ob- tient 26,4 g de 1-phénoxy-2-(N-méthyl-N-chloracéthl) propane bouillant à 146-147 C sous 0,05 mm. C'est une huile incolore, aisément soluble dans l'éthanol, le méthanol, l'acétone et l'éther. Peu soluble dans l'eau et dans l'éther de pétrole. On chauffe 24 g de la chloracétylamide ainsi obte- nue avec 22 g de diéthylamine et 100 cm3 de benzène pendant 22 heures au bain- Marie.
Après le refroidissement on extrait par agitation avec de l'eau, on sèche la solution benzénique et évapore. Le résidu distille à 142-143 C sous 0,06 mm. On obtient 23,4 g, soit 84% de la théorie, de ( N(1-phénoxy-propyl- 2-)-N -méthyl] -bêta-diéthylaminoacétamide. Huile incolore, difficilement soluble dans l'eau, soluble dans les solvants organiques et dans les acides minéraux.
EXEMPLE VI.
50 g de l-phénoxy-2méthylaminopropane et 32 g de triéthylamine dans 600 cm3 d'éther absolu sont traités goutte à goutte sous agitation et en refroidissant avec 51 g de chlorure de bêta -bromo-proplionyle dans 150 cm3 d'éther. Il y a précipitation immédiate de chlorhydrate de triéthylamine.
On agite pendant 2 heures à 20 C; on agite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution aqueuse de carbonate de sodium.
Après le séchage de la solution étherée et évaporation de celle-ci, on la traite comme en a) ou comme en b) . a) on dissout 38 g du produit de bêta-bromopropionyle obtenu ci-dessus dans
100 cm3 d'éthanol et on traite la solution sous agitation avec une solution de 25 g de diméthylamine dans 120 cm3 d'éthanol. On agite pendant 2 heures en refroidissant avec de la glace puis pendant 15 heures à 20 C, on évapore ensuite au bain-Marie puis on agite le résidu liquide épais avec de l'é- ther et avec de la soude caustique 5 N. On traite la solution étherée avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on rend la solution chlorhydrique fortement alcaline et on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée.
L'éther, après séchage avec de la potasse, est évaporé et on distille sous vide poussé le résidu. On obtient de cette façon 23 g de la # N(1- phénoxy-propyl-2)-N-méthyl]- bêta-diméthyl-amino-propionamide boui ant à 148-149 C sous 0,05 mm. C' est une huile faiblement jaunâtre, aisément soluble dans l'eau et dans les solvants organiques. Le chlorhydrate du composé se dissout aisément dans l'eau et avec une réaction neutre. b) On fait réagir 38 g du composé de bêta-bromopropionyle avec 28 g de dié- thylamine de manière analogue à celle décrite en a). On obtient 21 g ( (56,5% de la théorie) de (N-1-phénoxypropyl-2-N-méthyl)-bêta-diéthylamino- propionamide.
Point d'ébullition sous 0,03 mm : 159 - 160 C. C'est une huile jaunâtre, difficilement soluble dans l'eau, aisément soluble dans les solvants organiques et dans les acides minéraux.
Le chlorhydrate est aisément soluble dans l'eau et avec une réaction neu- tre.
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EXEMPLE VII.
On dissout 22 g de 1-(2'-acétamidophénoxy)-2-méthylaminopropane (0,1 mole) et 25 g de triéthylamine (0,25 mole) dans 100 cm3 de benzène et on ajoute avec précaution tout en refroidissant avec de la glace une solution
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de 17,2 g de chlorure de bgta-bromopropionyle (0,1 mole) dans 30 cm3 de ben- zène. On agite encore pendant une heure à la température ordinaire et en- suite pendant 2,5 heures au bain-Marie bouillant. On écarte le chlorure et bromure de triéthylammonium séparé par extraction à l'eau en agitant, on sèche la solution benzénique et l'évapore sous vide. On n'arrive pas à fai- re cristalliser l'huile brune constituant le résidu. On la dissout dans du benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N tout en agitant.
On sèche alors la solution benzénique et on l'avapore sous vide. En tritu- rant le résidu avec de l'éther, il se forme des cristaux. Ceux-ci fondent à 75/78-86 ce Par recristallisation à partir d'un mélange éther de pétrole (60-90 C)/benzène dans le rapport 3 : 1, on peut purifier ces cristaux bruts. Ils fondent alors à 96- 97 C.
Rendement : 11,5 g à l'état brut, 5,2 g à l'état pur, soit 18,8% de la
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théorie, de 1-(21-acetamidophénoxy)-2-N-méthyl-Ii-acrylolyl-aminopropanee EXEMPLE VIII.
On fait bouillir sous reflux au bain-Marie 5,5 g de l'amide ob- tenue dans l'exemple VII avec 7,3 g de diéthylamine en ajoutant 2 gouttes de Triton B (hydroxyde de benzyltriméthylammonium). On obtient ainsi une soli- tion et après 6 heures d'ébullition on élimine l'excès de diéthylamine. On agite l'huile brune restante (7 g) avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et avec la mêne quantité d'éther. On lave la solution aqueuse acide à l'éther et ensuite on alcalinise avec de la soude caustique concentrée. Il se sépa- re une huile jaune que l'on reprend dans l'éther. On sèche la solution éthe- rée et il reste par vaporisation 5,2 g d'une masse jaunâtre visqueuse. On la purifie par dissolution et cristallisation à partir d'éther pur et on sèche sous vide poussé vers 50 C.
On obtient ainsi 4,2 g, soit 60% de la théorie, du composé pur ayant la constitution :
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le composé est difficilement soluble dans l'éther de pétrole, par contre il est aisément soluble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone, l'éther, le benzène, le chloroforme. Son picrate fond à 125-126 C. Ci-après on énumère encore sous forme d'un tableau quelques composés de formule générale
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Ceux-ci peuvent être obtenus suivant un des procédés décrits adéquats.
(Z = oxygsne) :
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R3 R R5 R, R2 Alkyl Am mm Pt . êb , C -H -H -H -H -C2H5 -CH2 ¯N(C2H5)z 0'03 13$-139 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -H -cH3 -CH- -rr(czHS)2 0,02 155-156 -H -H -H -CH3 -H -CHZ Î N(C g a 02 127-129 -H -H -H -CH3 -H -CH2 -N\ H ) 0,02 146-147 CH3 -CH -CH -CH OH3 a 06 142-143 -H -H -H -CH3 -CH3 -CHZ -1V ( GzHS ) 2 0, p(3 135-1360 -H -H -H -cH3 -C H- -CH2 -N(C2H 5)2 0,01 135-136 -H -H -H -GH3 -C2H5 -GZH4 -N(C2H 5)2 a al 150-151 -H -H -H -CH3 -C2H5 -CH -N a 01154-155 CH3 2-CH -CH -CH -CH CH 3 O 02 142-14311 2-CH3 -H -H -GH3 -CH3 -CH2 -"(C2H5)2 02 142-143 2-CH3 -H -H -CH3 -GZHS -GHZ -N(C H ) 0,02 152-153 2-CH3 -H -H -CH3 -CHS -CHZ -Nr-;
1' 0,02''' 3-CH3 5-CH3 -H -GH3 -GH3 =GH -N(C2H5)2 a 02 -55-156 3-113 5-CH3 -H -cH3 -'2H5 -cHZ -N(C2H5)2 o,02 155-1560 z-CH3 4-CH3 -H -cH3 -CH -CHZ -N(C2H 2 0' 2 144-1470 2-CH3 4-CH3 -H -CH -GZHS -GHZ -N(czHS)2 o,o2 151 z-CH3 4-CH3 -H -CH3 -czHS -cHZ -N 0,02 165-1660 2-CH3 4.,.CH3 -H -CH3 -GZHS -CH2 -0 p pl 166 CH3 z-cH3 4-CH3 -H -GH3 -C2H5 -CH -Id¯ H ? 0,01 1560 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -GH3 -GHZ -ï3( CzHSl) z 0, Ol 160-161 2-OH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -CH3 -GZH4 -N(C2H 5)2 a 03 158-1590 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -DR3 -CH2 -N H\ 0,01 19-180 CH3 2-CI3 4-IH3 6-CH -CH -C H -GH CH 3 a 03 156-157 z-GH3 I-GH3 25 2 -N(GZHS)z o,03 147-1580 2-CH30 -H -H -cH3 i-G3H, -GHZ -ll(C2H5)2 OeO2 147-158 4-CH30 -H -H -GH3 -cH3 -CH -N(c2H5)z 0 015158-159 4-ci -H -H -CH3 -GH3 -CH2 -N( C 2 H ) 5 0.,Ol 166-168
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REVENDICATIONS.
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1.
Procédé de fabrication de nouvelles amides aliphatiques de
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF NEW ALIPHATIC AMIDES.
It has been found that a series of new basic ether amides of the general formula:
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in which R1 and R2 are hydrogen atoms, alkyl or aralkyl radicals, R3, R4 and R5 are hydrogen atoms, halogen atoms, alkoxy, oxy or alkyl groups, amino or acylamino groups, Am is an amino, alkylamino, dialkylamino or cycloalkyleneamino group which, apart from nuclear nitrogen may still contain other heteroatoms, for example a sulfur or oxygen atom, and Z is an oxygen or sulfur atom, cause surprisingly strong local anesthesia.
The new amides can be obtained by the following process: A compound of formula is reacted
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with a compound of formula.
X- Alkyl-COZ III in these two formulas II and III, Y and Z being easily separated residues.
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rables except for an N-R group contained in one of these, and X may correspond to the basic "Am" group or be a radical easily convertible into this basic "Am" group. Optionally, the X radical is subsequently converted in the reaction product to this basic "Am" group.
For this process, the following embodiments may be taken into consideration: a) an amine corresponding to formula II (Y = -NHR2) is reacted, which can also be reacted in the form of a salt, with a reactive acid derivative III (Z - halogen, anhydride, azide, etc.) (X = Am). b) reacting a reactive ester of an anhydride, azide, etc. halide. of alpha-, beta- or gamma-oxycarboxylic acid with a base of formula II (Y = - NHR2) and subsequently converts the radical X in the reaction product to the basic group Am.
As reactive esters of alpha-, beta-or gamma-oxycarboxylic acids, use will preferably be made of halogenated hydracid esters (X = Hal), esters of alkyl- or arylsulfonic acids (X = Al- kyl- or aryl-. SO2-O-). c) reacting a reactive ester of an alcohol of formula II (Y = Hal, aLkyl- or aryl-50.0-) with a base substituted amide (X = Am) of formula
III (Z = -NH R2). d) reacting a reactive ester of an alcohol of formula II (Y = Hal, alkyl- or aryl-SO2.O-) with a reactive ester of an alpha-, beta- or gamma-oxycarbonamide of formula III (Z = NH R2 X = Hale allkyl- or aryl-SO2.0-) and then converts the radical X in the reaction product to the basic group "Am".
The conversion of the radical X to the "Am group is most advantageously carried out by heating with the corresponding base using a basic condensing agent or the excess base.
The amides which can thus be obtained can all be isolated also in the form of their salts with non-harmful organic or inorganic acids.
Another possibility of obtaining the substances in question, particularly propionic amide or higher fatty acids, consists in treating a compound of formula
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in which R1, R2, R3, R, R5 and Z have the meaning already defined, with an amine of formula
H. Am V with the meaning already defined for "Am. So that an addition of the amine V to the double bond of the alkylene group IV occurs.
Preferably, the operation is carried out in the presence of a catalyst, for example quaternary bases such as tetramethylammonium hydroxide, etc.
Example I.
Alpha-pipecoline is added dropwise to 27.1 g of 1- (p-chlorophenoxy) -2- (N-methyl-N-chloroacetyl) -aminopropane. After that it is treated with 100 cm3 of absolute benzene and boiled under reflux for 4 hours. The precipitated alpha-pipecoline hydrochloride is extracted with water
The benzene solution is extracted again with acid
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2N hydrochloric acid and the hydrochloric extract is extracted with ether. After that, the base is set free with caustic soda and it is taken up in ether.
After drying over potassium hydroxide and evaporating off the ether, the residue is distilled twice under a high vacuum to give the form of a yellowish oil with a yield of 55% 1- (p-chlorophenoxy) -
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2- (N-methyl-N- (2'-methyl-piperidyl-acetyl) -amino-propane boiling at 170-173 C under 0.01 mm.
EXAMPLE II.
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16 g of alpha-pipecoline are added dropwise to 18.4 g of 1-phenoxy-2-N-chloroacetyl-aminopropane. Then 200 cm3 of absolute benzene are added and the reaction mixture is boiled for 5 hours in a water bath.
The precipitated alpha-pipecoline hydrochloride is extracted with water; then extracted by stirring with 2N hydrochloric acid and the hydrochloric extract is taken up in ether. It is then treated with a concentrated alkaline lye and the liberated base is taken up in ether. After drying over potassium hydroxide and vaporization of ether, the residue is distilled twice under high vacuum. In this way 13 g of 1-phenoxy-2-N- (2'-methyl-
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piperidy1-acetyl) -amino-propan²3 boiling at 146-147 C under 0.02 mm.
Analysis: calc. C - 70.31% H - 9.02% N - 9.65% found. C - 70.53% H - 9.38% N - 9.78% EXAMPLE III.
10.6 g of morpholine are added dropwise to 16.4 g of 1-
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2 ', 4', 6'-trimethyl-phenoxy) -2-N-methyl-N-chloroacetyl-amino-ethane. After the weak reaction has ceased, 50 cm3 of absolute benzene are added and the reaction mixture is boiled for 2 hours in a water bath.
The precipitated morpholine hydrochloride is extracted with water, and then extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is extracted with ether; it is then treated with a concentrated alkaline lye and the liberated base is taken up in ether,
After drying over potassium hydroxide and evaporating off the ether, the residue is distilled twice under high vacuum. We thus obtain the 1- (2 ',
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4 ', 6' -trimethyl-phenoxy) -2- (N-methyl-11-morpholyl-acetyl) -aminoethane boiling at 168-169 C under 0.02 mm, with a yield of 81%.
The substance forms crystals which, recrystallized from gasoline boiling within certain limits, melt at 78-80 C.
Analysis: hold. C - 67.47% H - 8.81% N - 8.74% found. C- 67.25% H - 9.00% N - 8.51% EXAMPLE IV.
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14.4 g of 1- (2 ', 4' - dimethylphenoxy) -2-N-ethylaminopropane and 7.1 g of triethylamine are dissolved together in 100 cm3 of absolute benzene.
In this solution is added dropwise while cooling and stirring 8 g of chloroacetyl chloride in 20 cm3 of absolute benzene. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off through a funnel and extracted well by washing with benzene.
The filtrate, reduced to about 100 cm3, is treated dropwise with 10 g of pyrrolidine and boiled for 3 hours in a water bath.
After cooling, the mixture is extracted by stirring with water and then with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric extract is extracted with ether and then treated with concentrated sodium hydroxide solution. The liberated base is taken up in ether, dried over potash and the ether is evaporated off. The residue is distilled twice under a high vacuum and thus obtaining in a yield of 72% 1- (2 ', 4'-dimethyl-phenoxy) -2- (N-ethyl-N-
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pyrrolidyl- (N ') - acetyl) -aminopropane boiling at 155-156 C under 0.01 mm.
Analysis: Cale. C-71.66% H - 9.50% N - 8.80% found. C - 71.50% H - 9.50% N - 9.04%
The compound dissolves readily in organic solvents and in 2N hydrochloric acid and hardly dissolves in water.
EXAMPLE V.
23 g of 1-phenoxy-2-methylaminopropane and 15.1 g of triethylamine dissolved in 150 cm 3 of ether are added dropwise while stirring and cooling to 17 g of chloroacetyl chloride in 30 cm 3 of. ether. Triethylamine hydrochloride precipitated and after 2 hours it was removed by extracting with stirring with water. The ethereal solution is dried, evaporated and the residue distilled under high vacuum. 26.4 g of 1-phenoxy-2- (N-methyl-N-chloracethl) propane are obtained, boiling at 146-147 ° C. under 0.05 mm. It is a colorless oil, easily soluble in ethanol, methanol, acetone and ether. Sparingly soluble in water and in petroleum ether. 24 g of the chloroacetylamide thus obtained are heated with 22 g of diethylamine and 100 cm 3 of benzene for 22 hours in a water bath.
After cooling, it is extracted by stirring with water, the benzene solution is dried and evaporated. The residue distils at 142-143 C under 0.06 mm. 23.4 g, or 84% of theory, of (N (1-phenoxy-propyl- 2 -) - N -methyl] -beta-diethylaminoacetamide are obtained. Colorless oil, hardly soluble in water, soluble in organic solvents and in mineral acids.
EXAMPLE VI.
50 g of 1-phenoxy-2methylaminopropane and 32 g of triethylamine in 600 cm3 of absolute ether are treated dropwise with stirring and cooling with 51 g of beta -bromo-proplionyl chloride in 150 cm3 of ether. Triethylamine hydrochloride precipitates immediately.
Stirred for 2 hours at 20 C; the reaction mixture is stirred with water, then extracted with an aqueous solution of sodium carbonate.
After the ethereal solution has dried and evaporated off it, it is treated as in a) or as in b). a) 38 g of the beta-bromopropionyl product obtained above are dissolved in
100 cm3 of ethanol and the solution is treated with stirring with a solution of 25 g of dimethylamine in 120 cm3 of ethanol. The mixture is stirred for 2 hours while cooling with ice and then for 15 hours at 20 ° C., the mixture is then evaporated in a water bath and the thick liquid residue is then stirred with ether and with 5 N caustic soda. The ethereal solution is treated with 2N hydrochloric acid, the hydrochloric solution is made strongly alkaline and the oil which has separated is taken up in ether.
The ether, after drying with potassium hydroxide, is evaporated and the residue is distilled off under high vacuum. 23 g of # N (1-phenoxy-propyl-2) -N-methyl] - beta-dimethyl-amino-propionamide are obtained in this way, boiling at 148-149 ° C. under 0.05 mm. It is a weakly yellowish oil, easily soluble in water and in organic solvents. The hydrochloride of the compound dissolves readily in water and with neutral reaction. b) 38 g of the beta-bromopropionyl compound are reacted with 28 g of diethylamine in a manner analogous to that described in a). 21 g ((56.5% of theory) of (N-1-phenoxypropyl-2-N-methyl) -beta-diethylaminopropionamide are obtained.
Boiling point under 0.03 mm: 159 - 160 C. It is a yellowish oil, hardly soluble in water, easily soluble in organic solvents and in mineral acids.
The hydrochloride is readily soluble in water and with neutral reaction.
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE VII.
22 g of 1- (2'-acetamidophenoxy) -2-methylaminopropane (0.1 mole) and 25 g of triethylamine (0.25 mole) are dissolved in 100 cm3 of benzene and added carefully while cooling with water. ice a solution
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of 17.2 g of bgta-bromopropionyl chloride (0.1 mol) in 30 cm3 of benzene. Stirred for a further hour at room temperature and then for 2.5 hours in a boiling water bath. The triethylammonium chloride and bromide separated off by extraction with water with stirring, the benzene solution is dried and evaporated in vacuo. The brown oil constituting the residue could not be crystallized. It is dissolved in benzene and extracted with 2N hydrochloric acid while stirring.
The benzene solution is then dried and evaporated in vacuo. On triturating the residue with ether, crystals form. These melt at 75 / 78-86 cc. By recrystallization from a petroleum ether (60-90 C) / benzene mixture in the ratio 3: 1, these crude crystals can be purified. They then melt at 96-97 C.
Yield: 11.5 g in the crude state, 5.2 g in the pure state, i.e. 18.8% of the
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theory of 1- (21-acetamidophenoxy) -2-N-methyl-II-acrylolyl-aminopropane EXAMPLE VIII.
5.5 g of the amide obtained in Example VII is boiled under reflux in a water bath with 7.3 g of diethylamine, adding 2 drops of Triton B (benzyltrimethylammonium hydroxide). A solution is thus obtained and after 6 hours of boiling the excess of diethylamine is removed. The remaining brown oil (7 g) is stirred with 50 cm3 of 2N hydrochloric acid and with the same amount of ether. The acidic aqueous solution is washed with ether and then basified with concentrated caustic soda. A yellow oil separates which is taken up in ether. The ethereal solution was dried and 5.2 g of a viscous yellowish mass remained on vaporization. It is purified by dissolution and crystallization from pure ether and dried under high vacuum at about 50 C.
We thus obtain 4.2 g, or 60% of theory, of the pure compound having the constitution:
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the compound is hardly soluble in petroleum ether, on the other hand it is easily soluble in water, ethanol, acetone, ether, benzene, chloroform. Its picrate melts at 125-126 C. Hereinafter, some compounds of the general formula are also listed in the form of a table.
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These can be obtained by one of the suitable described methods.
(Z = oxygen):
<Desc / Clms Page number 6>
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R3 R R5 R, R2 Alkyl Am mm Pt. êb, C -H -H -H -H -C2H5 -CH2 ¯N (C2H5) z 0'03 $ 13 -139 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -H -cH3 -CH- -rr (czHS) 2 0.02 155-156 -H -H -H -CH3 -H -CHZ Î N (C ga 02 127-129 -H -H -H -CH3 -H -CH2 -N \ H) 0.02 146-147 CH3 -CH -CH -CH OH3 a 06 142-143 -H -H -H -CH3 -CH3 -CHZ -1V (GzHS) 2 0, p (3 135-1360 -H -H -H -cH3 -C H - -CH2 -N (C2H 5) 2 0.01 135-136 -H -H -H -GH3 -C2H5 -GZH4 -N (C2H 5) 2 a al 150-151 -H -H -H -CH3 -C2H5 -CH -N a 01154-155 CH3 2-CH -CH -CH -CH CH 3 O 02 142-14311 2-CH3 -H -H -GH3 -CH3 -CH2 - "(C2H5) 2 02 142-143 2- CH3 -H -H -CH3 -GZHS -GHZ -N (CH) 0.02 152-153 2-CH3 -H -H -CH3 -CHS -CHZ -Nr-;
1 '0.02' '' 3-CH3 5-CH3 -H -GH3 -GH3 = GH -N (C2H5) 2 a 02 -55-156 3-113 5-CH3 -H -cH3 -'2H5 -cHZ - N (C2H5) 2 o, 02 155-1560 z-CH3 4-CH3 -H -cH3 -CH -CHZ -N (C2H 2 0 '2 144-1470 2-CH3 4-CH3 -H -CH -GZHS -GHZ -N (czHS) 2 o, o2 151 z-CH3 4-CH3 -H -CH3 -czHS -cHZ -N 0.02 165-1660 2-CH3 4.,. CH3 -H -CH3 -GZHS -CH2 -0 p pl 166 CH3 z-cH3 4-CH3 -H -GH3 -C2H5 -CH -Id¯ H? 0,01 1560 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -GH3 -GHZ -ï3 (CzHSl) z 0, Ol 160-161 2-OH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -CH3 -GZH4 -N (C2H 5) 2 a 03 158-1590 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -DR3 -CH2 -NH \ 0 , 01 19-180 CH3 2-CI3 4-IH3 6-CH -CH -CH -GH CH 3 a 03 156-157 z-GH3 I-GH3 25 2 -N (GZHS) zo, 03 147-1580 2-CH30 -H -H -cH3 i-G3H, -GHZ -11 (C2H5) 2 OeO2 147-158 4-CH30 -H -H -GH3 -cH3 -CH -N (c2H5) z 0 015158-159 4-ci -H -H -CH3 -GH3 -CH2 -N (C 2 H) 50., Ol 166-168
EMI6.2
CLAIMS.
EMI6.3
1.
Process for the manufacture of new aliphatic amides from
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.