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La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux diéthers de la pipérazine répondant à la formule générale.
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dans laquelle
R est un radical benzhydryle substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoyloxy;
R' est identique à R ou est un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un ou deux radicaux alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoyioxy de 1à 4 atomes de carbone.
Ces produits possèdent une activité biologique considérable surtout dans le domaine de l'allergie.
Le procédé de préparation de ces esters consiste à faire réa-
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gir sur la I,l-bis-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine successivement les halogé- nures des deux aralcoyles, benzhydryle et benzyle. Dans un cas on obtient d'abord une 1-(2-benzhydryloxyéthyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine sur laquelle on fait réagir un halogénure de benzyle, Dans l'autre cas, on commence par la réaction d'un halogénure de benzyle avec la 1,4-bis-(2-hydroxyéthyl)
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-pipérazine pour former une 1-(2-hydroxyéthyl)-4-(2-benzyloxyéthyl)-pipé- razine, qui, se condensant avec un halogénure de benzhydryle, donne le produit de l'invention. On prépare les sels, notamment les dichlorhydrates de manière connue.
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Exemple 1. ch benzh d 1 x ét "th benz ox éth -pij26Zâzine et 1 -bi - chl robenzh d ét - i ér z.ne,
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Un mélange de 0,1 mole de chlorure de p-chlorobenzhydryle et
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de 0,2 mole de I,4 bis-(2-hydxoay.éthyl)-pipêra,zine est chauffé avec agita- tion mécanique pendant 3 heures à 150 C Apres refroidissement on reprend la masse par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 15% de soude caustique puis avec 100 cm3 de benzène. La solution benzènique décantée est lavée à l'eau
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puis évaporée à sec. Le résidu est distillévsous vide poussé.
On obtient, avec un rendement de 71% la 1-(2-p-ahlorobenzhydryloxyéthyl)-4-(2-hydmxy- éthyl)-pipérazine dont le point d'ébullition est de 217oC/OjQ5 mm Hg et avec un rendement de 10% da 1,4-bis-(2=p-chlorobenzhydryloxyéthyl)-pipérazine
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dont le point d'ébullition est de 25000/0,05 mm Hgo Un mélange de 18 g de 1-(2-p-chlorobenzhyd:ryloxyéthyl)-4- (2-hyàroxyéthyl)Tkipéraìne et de 9,5g de bromure de m-xylyle est chauffé à I50 C pendant 2 heures.
Après refroidissement la masse est reprise par 50 cm3 d'une solution à 15% de soude caustique puis extraite au benzèneo La solution benzénique est lavée à l'eau et concentréeo Le résidu est évaporé sous vide poussée On recueille 17 g de 1-(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl)-4- (2-m-méthylbenzyloxyéthyl)-pipérazine d'un point d'ébullition de 250-260 C/ 0,005 mm Hgo
Pour préparer le dichlorhydrate, on dissout la base dans . l'éthanol et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique. On précipite le sel par addition d'éther. On peut redissoudre le sel dans un peu d'éthanol et on ajoute de l'éther après début de cristallisationo
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Exemple 20 1- (2-p.améthYlbenzhYdrvloxyéthvl) -4-( 2-p-méthoXY'benzYloxYéthYl) -pipérazine.
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A un mélange de 0,2 mole de 1,4-bis-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole de carbonate de potassium sec dans 150 cm3 de xylène, on
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ajoute avec agitation et sous reflux 0,1 mole de chlorure d'anisyleo On chauffe à reflux pendant 8 heures.
Après refroidissement la masse est reprise par l'eauo La solution xylénique décantée est lavée à l'eau et concentrée sous video Par
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distillation, on obtient la 1-(2-hydroxyéthyl)-4-(2-p-méthoigtenzyloxyéthyl) -pipérazine d'un point d'ébullition de 160-16500/0,01 mm Hg.
On prend 0,1 mole de ce produit, on y ajoute 0,1 mole de chlorure de p-méthylbenzhydryle. On chauffe ce mélange à 140-150 G pendant 4 heureso On opère ensuite comme il est décrit dans l'exemple 1, pour obtenir finalement le 1-(2-p-méthylbenzhyàxyloxyéthyl)-4-(2-p-méthoxybenzyloxyéthyl) -pipérazine dont le point d'ébullition est 235 C/0,1 mm Hgo
Le dichlo rhydrate est préparé comme dans l'exemple 1.
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Exemple 3. Préparation de divers diéthers de 1.4,-¯bis-(2-hydroaéthEl)- pipérazine.
Selon la méthode de l'exemple 1 on peut préparer les produits suivants 1-(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl)-4-(2-p-chlorobenzyloxyéthyl)-pipérazine
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Po Ebullo 260 C/0,3 mm Hgo
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1-(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl)-4-(2-p-méthylbenzyloxyéthyl)-pipérazine,
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P. Ebull. 245 C/0,01 mm Hg.
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1-(2-p-chlombenzhydxyloxyéthyl)-4-(2-p-mé%hoxybenzyloxyéthyl)-pipérazineo
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Po Ebullo 260 C/0,01 mn Hgo
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1-(2-p-chlolobenzhyàryloxyéthyl)-4- [ 2-(3' ,5' -diméthy1benzy1oxy)éth.yl]
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-pipérazineo CH3 \ ,GX-CH, HC-0-CH H N CH z -CH z / NCH zCH -0-CH P. Ebull. 265 C/0,05 mm Hg.
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l-(Z-p-chlorobenzhydr,ylox,yétnyl)-4-(2-p-n"butylbenzyloxyéthyl)-pipérazineo
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Po Ebullo 280 C/0,05 mm Hg.
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1-(2-p-chlolobenzhydryloxyéthyl)-4-(2-p-tbutylbenzyloxyéthyl)-pipérazineo
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P. Ebull. 270 C/0,05 mm Hg.
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1-(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl)- 4-(2-p-n.butoxybenzyloxyéthyl)-pipérazine.
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PoEbullo 282 C/0,1 mm Hg.
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1-(2-p-métho)cYbenzhydryloxyéthyl)-4-(2-benzyloxyéthyl)-pipérazine.
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Po Ebullo 248 C/0,01 mmHg.
1-(2-p-méthoxybenzhydryloxyéthyl)-4-(2-m-méthylbenzyloxyéthyl)-pipérazineo
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Po Ebullo 260-270 C/0,01 mm Hg.
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La 1-(2-p-méthoxybenzhYdrYlOxyéthyl)-4-(2-hydroxyéthYl)-PiPéra- zine, nécessaire pour la préparation des deux derniers produits, a été obtenue suivant le même procédé que dans l'exemple 1. On recueille cette
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substance avec un rendement de 501. (Po Ebullo 220-225 G/0,01 mm Hg) en même temps que la I,/ bis-(2-p-méthoxybenzhydryloacyéthyl)-pipérazine dont le dichlorhydrate, recristallisé dans l'acétone, fond à 173 C.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of novel diethers of piperazine corresponding to the general formula.
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in which
R is a benzhydryl radical substituted by a halogen atom, an alkyl or alkyloxy radical;
R 'is identical to R or is a benzyl radical optionally substituted by a halogen atom, one or two alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms or an alkylioxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
These products have considerable biological activity, especially in the field of allergy.
The process for preparing these esters consists of carrying out
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gir on I, 1-bis- (2-hydroxyethyl) -piperazine successively the halides of the two aralkyls, benzhydryl and benzyl. In one case we first obtain a 1- (2-benzhydryloxyethyl) -4- (2-hydroxyethyl) -piperazine on which a benzyl halide is reacted, In the other case, we start with the reaction of a benzyl halide with 1,4-bis- (2-hydroxyethyl)
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-piperazine to form a 1- (2-hydroxyethyl) -4- (2-benzyloxyethyl) -piperazine, which, condensing with a benzhydryl halide, gives the product of the invention. The salts, in particular the dihydrochlorides, are prepared in a known manner.
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Example 1. ch benzh d 1 x et "th benz ox eth -pij26Zâzine and 1 -bi - chl robenzh d et - i er z.ne,
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A mixture of 0.1 mole of p-chlorobenzhydryl chloride and
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0.2 mole of I, 4 bis- (2-hydxoay.ethyl) -pipêra, zine is heated with mechanical stirring for 3 hours at 150 C. After cooling, the mass is taken up in 100 cm3 of an aqueous solution in 15% caustic soda then with 100 cm3 of benzene. The decanted benzene solution is washed with water
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then evaporated to dryness. The residue is distilled under high vacuum.
1- (2-p-ahlorobenzhydryloxyethyl) -4- (2-hydmxy-ethyl) -piperazine, the boiling point of which is 217oC / OjQ5 mm Hg, is obtained with a yield of 71% and with a yield of 10 % da 1,4-bis- (2 = p-chlorobenzhydryloxyethyl) -piperazine
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with a boiling point of 25000 / 0.05 mm Hgo A mixture of 18 g of 1- (2-p-chlorobenzhyd: ryloxyethyl) -4- (2-hydroxyethyl) Tkipéraìne and 9.5 g of methyl bromide -xylyl is heated at 150 ° C. for 2 hours.
After cooling, the mass is taken up in 50 cm3 of a 15% solution of caustic soda and then extracted with benzene o The benzene solution is washed with water and concentrated o The residue is evaporated under high vacuum 17 g of 1- (2 -p-chlorobenzhydryloxyethyl) -4- (2-m-methylbenzyloxyethyl) -piperazine with a boiling point of 250-260 C / 0.005 mm Hgo
To prepare the dihydrochloride, the base is dissolved in. ethanol and a stream of hydrochloric acid is passed. The salt is precipitated by adding ether. The salt can be redissolved in a little ethanol and ether is added after crystallization has started.
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Example 20 1- (2-p.amethYlbenzhYdrvloxyethvl) -4- (2-p-methoXY'benzYloxYethYl) -piperazine.
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A mixture of 0.2 mole of 1,4-bis- (2-hydroxyethyl) -piperazine and 0.1 mole of dry potassium carbonate in 150 cm3 of xylene, is
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0.1 mole of anisyleo chloride is added with stirring and under reflux. The mixture is heated under reflux for 8 hours.
After cooling, the mass is taken up in water o The decanted xylene solution is washed with water and concentrated under video By
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distillation yields 1- (2-hydroxyethyl) -4- (2-p-methoigtenzyloxyethyl) -piperazine with a boiling point of 160-16500 / 0.01 mm Hg.
0.1 mole of this product is taken, 0.1 mole of p-methylbenzhydryl chloride is added thereto. This mixture is heated at 140-150 G for 4 hours o The procedure is then carried out as described in Example 1, to finally obtain 1- (2-p-methylbenzhyàxyloxyethyl) -4- (2-p-methoxybenzyloxyethyl) -piperazine whose boiling point is 235 C / 0.1 mm Hgo
The dichlo hydrate is prepared as in Example 1.
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Example 3. Preparation of various diethers of 1.4, -¯bis- (2-hydroaethEl) - piperazine.
According to the method of Example 1, the following products can be prepared 1- (2-p-chlorobenzhydryloxyethyl) -4- (2-p-chlorobenzyloxyethyl) -piperazine
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Po Ebullo 260 C / 0.3 mm Hgo
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1- (2-p-chlorobenzhydryloxyethyl) -4- (2-p-methylbenzyloxyethyl) -piperazine,
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P. Ebull. 245 C / 0.01 mm Hg.
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1- (2-p-chlombenzhydxyloxyethyl) -4- (2-p-me% hoxybenzyloxyethyl) -piperazineo
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Po Ebullo 260 C / 0.01 mn Hgo
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1- (2-p-chlolobenzhyàryloxyethyl) -4- [2- (3 ', 5' -diméthy1benzy1oxy) eth.yl]
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-piperazineo CH3 \, GX-CH, HC-0-CH H N CH z -CH z / NCH zCH -O-CH P. Ebull. 265 C / 0.05 mm Hg.
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l- (Z-p-chlorobenzhydr, ylox, yétnyl) -4- (2-p-n "butylbenzyloxyethyl) -piperazineo
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Po Ebullo 280 C / 0.05 mm Hg.
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1- (2-p-chlolobenzhydryloxyethyl) -4- (2-p-tbutylbenzyloxyethyl) -piperazineo
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P. Ebull. 270 C / 0.05 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 4>
1- (2-p-chlorobenzhydryloxyethyl) - 4- (2-p-n.butoxybenzyloxyethyl) -piperazine.
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PoEbullo 282 C / 0.1 mm Hg.
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1- (2-p-metho) cYbenzhydryloxyethyl) -4- (2-benzyloxyethyl) -piperazine.
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Po Ebullo 248 C / 0.01 mmHg.
1- (2-p-methoxybenzhydryloxyethyl) -4- (2-m-methylbenzyloxyethyl) -piperazineo
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Po Ebullo 260-270 C / 0.01 mm Hg.
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1- (2-p-methoxybenzhYdrYlOxyethyl) -4- (2-hydroxyethYl) -PiPerazine, necessary for the preparation of the last two products, was obtained according to the same process as in Example 1. This is collected.
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substance with a yield of 501. (Po Ebullo 220-225 G / 0.01 mm Hg) at the same time as I, / bis- (2-p-methoxybenzhydryloacyethyl) -piperazine including the dihydrochloride, recrystallized from acetone, melts at 173 C.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.