<Desc/Clms Page number 1>
H. MORREN, résidant à BRUXELLES.
DERIVES NOUVEAUX DE LA PIPERAZINE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la pipérazine de la structure générale
EMI1.1
où R représente un radical alcoyle aliphatique substitué de 2 à 11 atomes de carbone;
R' un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe -GEL ou -OCH3 se trouvant en position para; n un chiffre entier inférieur à 7.
Elle se rapporte aussi à un mode de préparation de ces produits ainsi que de leurs sels.
Il a été trouvé que les produits de cette configuration possè- dent une activité biologique considérable, surtout dans le domaine de l'al- lergie. Ils sont capables de neutraliser un nombre considérable de doses to- xiques d'histamine et de maintenir cette activité pendant plusieurs jours.
Pour la préparation de ces produits on fait réagir le dérivé pi- pérazinqiue de formule
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène ou un atonie d'un métal alca- lin, avec un halogénure de R.
L'acide halogénohydrique dégagé se combine avec le métal alca-
EMI2.1
lin tandis que dans le cas de Y = H, le produit de la réaction
EMI2.2
EMI2.3
agit lui-îaêne cerne .eep-eur de l'acide halogénohydriqae.
Exemple 1.
Préparation de
EMI2.4
EMI2.5
On chauffe pendant 3 heures à 150-160 C un mélange de 0,1 mole de :1-p-chlorbenzhYdr;Y1-4-(2-hydroéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole de bro- mure de p-(btltyle-tertiaire)-benz:.v1e. On reprend ensuite la masse par 100 cm3 de benzène et 100 cm3 de solution aqueuse de NaOH à 10 % puis on décan- te, on lave la solution benzénique à l'eau, on évapore le solvant et on dis-
EMI2.6
tille le résidu. Le produit de condensation bout à 225-23D C0,001 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé par dissolution de cette base dans environ deux fois son poids d'alcool en la traitant par un excès d'HCl gazeux et en précipitant par l'éther. Le solvant est décanté et le résida dissous dans un minimum d'alcool, cristallise par addition d'éther. Point de fusion: 223 C.
EMI2.7
La I-p-ch1orbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazÍne nécessaire pour l'obtention de ce produit a été obtenue en chauffant prudemment et en agitait un Hé1 ,,;:ge de 1,2 mole de H-mono-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et de 1 mole Ce chlorure de p-nhlorbenzhydryle et en maintenant la température de la masse vers 150 C pendant 15 minutes. La masse a alors été reprise par l'eau traitée par un excès de carbonate de potassium et extraite au ben-
EMI2.8
zène. Par rectification sous vide du résidu d' évaporation du benzène, on a obtenu la l-p-chlorbenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine avec un ren- dement de 70 %. Point d'ébullition: 205 C/0,1 mm Hg.
Exemple 2
Préparation :le
EMI2.9
EMI2.10
7a 3 s -lut! on de 0 1 noie de 1-p-chlorbenzhdrri---hgdroxv- éthyl)-pipérazine dans 75 on? de toluène est ajoutée à 150 cm3 d'une sus-
EMI2.11
pension toluénique anhydre d'asidure de sodium préparé à partir de 0,1 atome-gramme de sodicJ- et 100 om3 d"a3moniac liqailc Or. chauffe pendant une heure à reflux et avec agitation. On ajoute ensuite une solution de 0,1 mole de bromure de m-ïnéthyrbenzyle dans L0 eri3 de toluène et on chauf- fe à reflux pendant 2 heures,, On lave à l'eau et on sépare la couche orga- nique.Après élimination du toluène sous vide, le résidu est distillé sous
EMI2.12
un v-': ::: poussé et on obtient la i-p-^hïcrbenzhdr5rllm(mn.éthr.benzloxy),
<Desc/Clms Page number 3>
éthyl-pipérazine.
Point d'ébullition: 244 C/0,5 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondait a été préparé comme dans l'exemple 1.
Les produits dont les formules suivent ont été préparés selon le procédé décrit dans les exemples en utilisant l'halogénure de R conve- nable*
EMI3.1
Pcirt d'ébullition de la base: 260-265 C/0,02 mm Hg.
EMI3.2
Point d'ébullition de la base: 219 C/0,03 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 115 C.
EMI3.3
Point d'ébullition de la base: 240 C/0,02 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libérée à 120 C.
EMI3.4
Point d'ébullition de la base : 223 C/0,4 mm Hg.
Le dichlorhydrate cristallise avec 1 mole d'éthanol qui est libé- rée à 115 C.
EMI3.5
Point d'ébullition de la base : 243 C/0,05 mm Hg.
EMI3.6
Point d'ébullition de la base: 220 C/0,5 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 193 C.
EMI3.7
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
La i-pnéthoxybenzhyâryl-l-(2 .;rdMex'êhyi)-pipérazine nécessai- re pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérivé p-chloré correspondant suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de chlo-
EMI4.2
rure de p-méthoxybenzhydryle et de N-mono-(2-hydroxyétnyl)-pipéraine. Point d'ébullition: 25 COsi mm Hg.
EMI4.3
Point d'ébullition de la base : 208 C/0,1 mm Hg.
EMI4.4
La -l-p-méthylbenzhydryl¯4-(2-îiydro3?7éth3rl )-pipérasine "nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée cr;:::r.:'6 le dérivé p-chloré cor- respondant, suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de chlo- rure de p-méthy1benzb.vdr;.v1e et de hTn.ono-(2-hy.ro:réhy3)-pipérazine. Point d'ébullition: 188 C/0,1 mm Hg.
EMI4.5
Point d'ébullition de la base: l85 C/0,005 mm Hg.
EMI4.6
... La l-benzhydryl-4-(2-hydro3aréthyl)-pipérazine nécessaire pour l'ob- ttention de ce produit a été préparée comme le dérivé p-obloré correspon- dant, suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de chlorure de benzhydryle et de N- iono-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine. Point d'ébullition de la base: 1SO C/O,O1 mm Hg.
EMI4.7
EMI4.8
Point d'ébullition de la base: 218-220oct,02 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate: 212 C.
Le 1-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine nécessai- re pour l'obtention de ce produit a été préparée comme suit: on chauffe à reflux pendant 10 heures une solution de 0,2 mole de N-mono-(p-chlorbenz-
EMI4.9
hydryl)# piplrazine et de 0,4 mole de 3-chloropropanol-l dans 100 cin3 de bu- tanol normal. Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, le résidu est traité par 100 cm3 de solution aqueuse de-NaOH à 15% et ex- trait au benzène.Ce dernier est chassé et, par rectification du résidu sous
EMI4.10
vide, on obtient avec un rendement de 85 % la l-p-chlorbenzhydryl-4-(3-hy- dror-propyï)-pipérazine. Point d'ébullition: 215 0/0,01 mm Hg.
EMI4.11
EMI4.12
Point d'ébullition de la base: 202 C/0, Q01 mm Hg.
EMI4.13
Point d'ébullition de la base : 248 C/0,005 mm Hg.
<Desc/Clms Page number 5>
La l-p-chlorbenzhydryl-4 (6-hydroxyhexyl)-pipérazine nécessaire pour l'obtention de ce produit a été préparée comme le dérive 3-hydroxypro pyl correspondant (voir ci-dessus) à partir de N-mono-p-chlorbenzhydrylpi- pérazine et de 6-chlorohexanol-1.
Le produit obtenu avec un rendement de 90 %, bout à 235 C/0,01 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 1>
H. MORREN, residing in BRUXELLES.
NEW DERIVATIVES OF PIPERAZINE AND THEIR PROCESS FOR PREPARATION.
The present invention relates to novel piperazine derivatives of the general structure
EMI1.1
where R represents a substituted aliphatic alkyl radical of 2 to 11 carbon atoms;
R ′ a hydrogen or chlorine atom, a -GEL or -OCH3 group located in the para position; n an integer less than 7.
It also relates to a method of preparing these products as well as their salts.
Products of this configuration have been found to possess considerable biological activity, especially in the field of allergy. They are able to neutralize a considerable number of toxic doses of histamine and to maintain this activity for several days.
For the preparation of these products is reacted the derivative pi- pererazinqiue of formula
EMI1.2
<Desc / Clms Page number 2>
in which Y denotes a hydrogen atom or an atony of an alkaline metal, with a halide of R.
The released hydrohalic acid combines with the alkali metal.
EMI2.1
lin while in the case of Y = H, the product of the reaction
EMI2.2
EMI2.3
acts itself around .eep-eur of halohydric acid.
Example 1.
Preparation of
EMI2.4
EMI2.5
A mixture of 0.1 mole of: 1-p-chlorbenzhYdr; Y1-4- (2-hydroethyl) -piperazine and 0.1 mole of p- bromide is heated for 3 hours at 150-160 C. btltyle-tertiary) -benz: .v1e. The mass is then taken up in 100 cm3 of benzene and 100 cm3 of 10% aqueous NaOH solution and then decanted, the benzene solution is washed with water, the solvent is evaporated off and the mixture is dissolved.
EMI2.6
til the residue. The condensation product boils at 225-23D C0.001 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride is prepared by dissolving this base in approximately twice its weight of alcohol, treating it with an excess of gaseous HCl and precipitating with ether. The solvent is decanted and the residue dissolved in a minimum of alcohol, crystallizes on addition of ether. Melting point: 223 C.
EMI2.7
The Ip-ch1orbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was obtained by carefully heating and stirring a Hé1 ,,: ge of 1.2 moles of H-mono- (2 -hydroxyethyl) -piperazine and 1 mole This p-nhlorbenzhydryl chloride and maintaining the temperature of the mass at about 150 C for 15 minutes. The mass was then taken up by the water treated with an excess of potassium carbonate and extracted with ben-
EMI2.8
zene. By vacuum stripping the residue from the evaporation of benzene, 1-p-chlorbenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine was obtained in a yield of 70%. Boiling point: 205 C / 0.1 mm Hg.
Example 2
Preparation: the
EMI2.9
EMI2.10
7a 3 s-hello! one of 0 1 noie of 1-p-chlorbenzhdrri --- hgdroxv- ethyl) -piperazine in 75 on? of toluene is added to 150 cm3 of a sus-
EMI2.11
anhydrous toluene mixture of sodium asidide prepared from 0.1 gram atom of sodium and 100 µm3 of almonia liqailc Or. heated for one hour at reflux and with stirring. A solution of 0.1 mole is then added. of m-inethyrbenzyl bromide in L0 eri3 of toluene and refluxed for 2 hours, washed with water and the organic layer separated. After removing the toluene in vacuo, the residue is distilled under
EMI2.12
a v- ': ::: pushed and we get the i-p- ^ hïcrbenzhdr5rllm (mn.éthr.benzloxy),
<Desc / Clms Page number 3>
ethyl-piperazine.
Boiling point: 244 C / 0.5 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride was prepared as in Example 1.
The products whose formulas follow were prepared according to the process described in the examples using the suitable R halide *
EMI3.1
Base boiling point: 260-265 C / 0.02 mm Hg.
EMI3.2
Boiling point of the base: 219 C / 0.03 mm Hg.
The dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol which is released at 115 C.
EMI3.3
Boiling point of the base: 240 C / 0.02 mm Hg.
The dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol which is released at 120 C.
EMI3.4
Boiling point of the base: 223 C / 0.4 mm Hg.
The dihydrochloride crystallizes with 1 mole of ethanol which is released at 115 ° C.
EMI3.5
Base boiling point: 243 C / 0.05 mm Hg.
EMI3.6
Boiling point of the base: 220 C / 0.5 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 193 C.
EMI3.7
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
The i-pnethoxybenzhyâryl-l- (2.; RdMex'êhyi) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as the corresponding p-chlorinated derivative according to the process described in Example 1, from chlo-
EMI4.2
p-methoxybenzhydryl and N-mono- (2-hydroxyethyl) -piperaine ride. Boiling point: 25 COsi mm Hg.
EMI4.3
Boiling point of the base: 208 C / 0.1 mm Hg.
EMI4.4
The -lp-methylbenzhydryl¯4- (2-îiydro3? 7eth3rl) -piperasine "necessary for obtaining this product was prepared by the corresponding p-chlorinated derivative, according to the process described in Example 1, starting with p-methylbenzb.vdr; .v1e chloride and hTn.ono- (2-hy.ro:réhy3) -piperazine. Boiling point: 188 C / 0 , 1 mm Hg.
EMI4.5
Boiling point of the base: 185 C / 0.005 mm Hg.
EMI4.6
... The 1-benzhydryl-4- (2-hydro3arethyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as the corresponding p-oblore derivative, according to the process described in Example 1, from benzhydryl chloride and N-iono- (2-hydroxyethyl) -piperazine. Boiling point of the base: 1SO C / O, O1 mm Hg.
EMI4.7
EMI4.8
Base boiling point: 218-220oct, 02mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 212 C.
The 1-p-chlorbenzhydryl-4- (3-hydroxypropyl) -piperazine required to obtain this product was prepared as follows: a solution of 0.2 mol of N-mono is heated under reflux for 10 hours. - (p-chlorbenz-
EMI4.9
hydryl) # piplrazine and 0.4 mole of 3-chloropropanol-1 in 100 cin3 of normal butanol. After having removed the solvent by vacuum distillation, the residue is treated with 100 cm3 of 15% aqueous-NaOH solution and extracted with benzene, which is removed and, by rectification of the residue under
EMI4.10
empty, 1-p-chlorbenzhydryl-4- (3-hydror-propyl) -piperazine is obtained with a yield of 85%. Boiling point: 215 0 / 0.01 mm Hg.
EMI4.11
EMI4.12
Boiling point of the base: 202 C / 0, Q01 mm Hg.
EMI4.13
Boiling point of the base: 248 C / 0.005 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 5>
The lp-chlorbenzhydryl-4 (6-hydroxyhexyl) -piperazine necessary for obtaining this product was prepared as the corresponding 3-hydroxypro pyl derivative (see above) from N-mono-p-chlorbenzhydrylpiperazine and 6-chlorohexanol-1.
The product obtained with a yield of 90% boils at 235 C / 0.01 mm Hg.