"Dérivés d'alkylènediamines" <EMI ID=1.1>
Le présent brevet de perfectionnement a pourobjet des dérivés d'alkylè ne-diamines et leur préparation.
Dans le brevet principal n[deg.] 873.909 du 2 février 1979, ont été décrit:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle
<EMI ID=4.1>
- me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle,
n est égal à 2,3 ou 4, et
<EMI ID=5.1>
soit un radical
<EMI ID=6.1>
i
<EMI ID=7.1>
!
soit un radical.
soit un radical -
i
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
où m est 0, 1 ou 2 et ? est 0, 1 ou 2-
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
dans laquelle
<EMI ID=14.1>
me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle,
n est égal à 2,3 ou 4, et
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone
soit un radica:
<EMI ID=15.1>
1 où m est 0, 1 ou 2 ; ,
soit un radical
<EMI ID=16.1>
ou \ /,
soit un radical
<EMI ID=17.1>
où m est 0, 1 ou 2 et ? ;
est 0, 1 ou 2.
La nouvelle structure des composés (Ibis) a été confirmée par de nom-
<EMI ID=18.1>
La structure des composés (I) découle de la structure des aminés '
<EMI ID=19.1>
nazolines (II) .
; Or la structure des aminés (III) , ne correspond �as à la formule
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
intermédiaire(III bis)a la formule
<EMI ID=28.1>
c'est une aminé secondaire.
Or dans le brevet principal l'amine intermédiaire était représentée
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
et était une aminé primaire.. '
<EMI ID=32.1>
!en effet
<EMI ID=33.1>
de couplage avec l'hydrogène celuici étant très mobile (sa vitesse
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
L'amine (III bis) est donc une amine secondaire.
Des considérations chimiques relatives à la réduction du nitrile intermédiaire
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
En effet la réduction catalytique du nitrile intermédiaire conduit, suivant les conditions de réduction, à l'amine primaire (III) et à
<EMI ID=39.1>
hydropyrimidine intermédiaire
<EMI ID=40.1>
1 par fois isolée lors de la réduction.
!Les références suivantes confirment cette réaction :
<EMI ID=41.1>
Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon.
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
que lors de la réduction du nitrile
<EMI ID=46.1>
(intermédiaire pour la
préparation de l'amine condensée avec la quinazoline) il se forme un mélange des deux amines
<EMI ID=47.1>
qui ont été séparées par chromatographie et dont la structure a été vérifiée:
<EMI ID=48.1> . que l'aminé (III) ne réagit que lentement avec la quinazoline (II) dans les conditions décrites, i . que l'aminé (III bis) réagit rapidement avec la <EMI ID=49.1> . et crue, dans le temps, l'aminé (III ) se transforme en aminé (III bis) . 1
<EMI ID=50.1>
i
: par ailleurs la Demanderesse a pu synthétiser les composes finals <EMI ID=51.1> puisque les composés obtenus par ce nouveau procédé ont le même point de fusion, les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes . spectres que les composés obtenus par le procédé décrit dans le .brevet orincipal.
<1> i� Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une quinazoline (II)
<EMI ID=52.1>
avec un nitrile
1
<EMI ID=53.1>
1 puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé
<EMI ID=54.1>
i
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
! final (I bis)
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
:Le premier exemple reprend le procédé du brevet principal.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
man et Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 3029). Cet acide bout à
84[deg.] sous 0,1 mm de Hg.
<EMI ID=62.1>
On refroidit la solution à 0-5[deg.] et on y ajoute goutte à goutte
32,4 g (0,3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5[deg.]. Quand l'addition est terminée, on agite encore 1/4 d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de
<EMI ID=63.1>
rieure à 5[deg.] pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant :
une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité forme, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On re- cueille ainsi la cyano-2 N-méthyl-N-tétrahydrofuroyl êthylamine qui bout à 118-120[deg.] sous une pression de 0,05 mm de Hg.
<EMI ID=64.1>
drpgène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alu- j mine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical
<EMI ID=67.1>
On porte alors à la température du reflux une suspension, de 3,7 g ( 0 , 02 mole) de l'aminé précédente, 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4
<EMI ID=68.1>
On maintient l'ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange ; pendant une nuit, puis on filtre le précipité et Ci? le lave avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther.
<EMI ID=69.1> 1 Il' thanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N -(amino-4
<EMI ID=70.1>
hydrate.
On chauffe à la température de reflux pendant 5 heures un mélange ! de 14,4 g (0,06 mole) de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoliné,
10 g (0,12 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml d'al- cool isoamylique. On essore le précipité après refroidissement et on le lave plusieurs fois avec de l'éthanol chaud.
<EMI ID=71.1>
i
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
résidu avec du chlorure de méthylène pour séparer un léger insolu-'
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1> Il au reflux pendant lh 30. On évapore le solvant et l'on ajoute de la soude 2N au résidu d'évaporation. On le triture puis on décante la soude. L'huile résiduelle est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique à la soude 2N, la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide.
L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'iso- propanol par addition de la quantité théorique d'éthanol chlorhy-
<EMI ID=78.1>
fondant à 235[deg.]C.
Le produit obtenu est identique en CCM au produit de l'exemple 1.
Les points de fusion des produits de l'exemple 1, de l'exemple 2 et du mélange de ceux-ci sont les mêmes.
<EMI ID=79.1>
monochlorhydrate.
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
température de reflux pendant 3 heures.
On évapore le solvant et reprend le résidu avec de la soude 2N. L'huile résiduelle obtenue après décantation est reprise par du
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
1 v
Ce composé est identique au produit précédemment obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 1, lorsque le radical R est le radica cyclopentyle au lieu du radical tétrahydrofuryle.
<EMI ID=84.1>
TABLEAU
<EMI ID=85.1>
Les composés de l'invention sont utiles dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs.
Leurs propriétés sont celles qui ont été décrites dans le brevet principal.
Revendications
1. Amides d'alkylènediamines répondant à la formule générale (Ibis)
<EMI ID=86.1>
dans laquelle
<EMI ID=87.1>
me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle,
<EMI ID=88.1>
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ;
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
soit un radical
<EMI ID=92.1>
soit un radical
<EMI ID=93.1>
i où m'est 0, 1 ou 2 et ? est 0, 1 ou 2 ;
;ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acce�Stables.
<EMI ID=94.1>
"Alkylenediamine derivatives" <EMI ID = 1.1>
The present improvement patent relates to derivatives of alkyl ne-diamines and their preparation.
In main patent n [deg.] 873.909 of February 2, 1979, were described:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which
<EMI ID = 4.1>
- hydrogen, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical,
n is equal to 2,3 or 4, and
<EMI ID = 5.1>
either a radical
<EMI ID = 6.1>
i
<EMI ID = 7.1>
!
be a radical.
be a radical -
i
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
where m is 0, 1 or 2 and? is 0, 1 or 2-
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
in which
<EMI ID = 14.1>
hydrogen, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical,
n is equal to 2,3 or 4, and
R represents either a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms
either a radica:
<EMI ID = 15.1>
1 where m is 0, 1 or 2; ,
either a radical
<EMI ID = 16.1>
or \ /,
either a radical
<EMI ID = 17.1>
where m is 0, 1 or 2 and? ;
is 0, 1 or 2.
The new compound structure (Ibis) has been confirmed by many
<EMI ID = 18.1>
The structure of the compounds (I) follows from the structure of the amines'
<EMI ID = 19.1>
nazolines (II).
; The structure of the amines (III) does not correspond to the formula
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
intermediate (III bis) to the formula
<EMI ID = 28.1>
it is a secondary amine.
However in the main patent the intermediate amine was represented
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
and was a primary amine .. '
<EMI ID = 32.1>
!indeed
<EMI ID = 33.1>
of coupling with hydrogen which is very mobile (its speed
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
The amine (III bis) is therefore a secondary amine.
Chemical considerations for the reduction of intermediate nitrile
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
In fact, the catalytic reduction of the intermediate nitrile leads, according to the reduction conditions, to the primary amine (III) and to
<EMI ID = 39.1>
hydropyrimidine intermediate
<EMI ID = 40.1>
1 per time isolated during reduction.
The following references confirm this reaction:
<EMI ID = 41.1>
Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon.
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
that when reducing nitrile
<EMI ID = 46.1>
(intermediate for
preparation of the amine condensed with quinazoline) a mixture of the two amines is formed
<EMI ID = 47.1>
which have been separated by chromatography and whose structure has been checked:
<EMI ID = 48.1>. that the amine (III) reacts only slowly with quinazoline (II) under the conditions described, i. that the amine (III bis) reacts quickly with the <EMI ID = 49.1>. and raw, over time, the amine (III) becomes the amine (III bis). 1
<EMI ID = 50.1>
i
: moreover, the Applicant was able to synthesize the final compounds <EMI ID = 51.1> since the compounds obtained by this new process have the same melting point, the same physical characteristics and the same. spectra as the compounds obtained by the process described in the original patent.
<1> i � This new process consists in reacting a quinazoline (II)
<EMI ID = 52.1>
with a nitrile
1
<EMI ID = 53.1>
1 then reduce the intermediate nitrile obtained into compound
<EMI ID = 54.1>
i
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
! final (I bis)
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
: The first example repeats the process of the main patent.
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
man and Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 3029). This acid boils
84 [deg.] Under 0.1 mm Hg.
<EMI ID = 62.1>
The solution is cooled to 0-5 [deg.] And added dropwise
32.4 g (0.3 mole) of ethyl chloroformate while keeping the temperature below 5 [deg.]. When the addition is complete, stir for another 1/4 hour and then slowly add a solution of
<EMI ID = 63.1>
less than 5 [deg.] for 1 hour, then it is left to rest for:
overnight at room temperature. The precipitate formed is filtered, the solvent is evaporated from the filtrate and the residue is distilled. 2-cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroyl ethylamine is thus collected which boils at 118-120 [deg.] Under a pressure of 0.05 mm Hg.
<EMI ID = 64.1>
drpgene of 50 atmospheres, in solution in 100 ml of ethanol containing 10% ammonia and in the presence of 10 g of rhodium on aluminum. When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is filtered, the solvent is evaporated and the residue is distilled. We collect
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
The IR spectrum shows the disappearance of the band due to the radical
<EMI ID = 67.1>
A suspension of 3.7 g (0.02 mole) of the preceding amine, 4.8 g (0.02 mole) of amino-4 is then brought to reflux temperature.
<EMI ID = 68.1>
Boiling is maintained for 7 hours, abandoning the mixture; overnight, then filter the precipitate and Ci? washed with ethyl acetate and then with ether.
<EMI ID = 69.1> 1 It 'thanol and ether. N - (amino-4 hydrochloride) is thus obtained
<EMI ID = 70.1>
hydrate.
A mixture is heated at reflux temperature for 5 hours! 14.4 g (0.06 mole) 2-chloro-4 amino-6,7-dimethoxy quinazoline,
10 g (0.12 mol) of 3-methylamino-propionitrile in 100 ml of isoamyl alcohol. The precipitate is filtered after cooling and washed several times with hot ethanol.
<EMI ID = 71.1>
i
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
residue with methylene chloride to separate a slight insolu '
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1> It at reflux for 1 h 30. The solvent is evaporated off and 2N sodium hydroxide is added to the evaporation residue. We grind it and then decant the soda. The residual oil is taken up in chloroform. The organic layer is washed with 2N sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residual amine is converted into the hydrochloride in isopropanol by adding the theoretical amount of ethanol chlorhy-
<EMI ID = 78.1>
melting at 235 [deg.] C.
The product obtained is identical in TLC to the product of Example 1.
The melting points of the products of Example 1, of Example 2 and of the mixture of these are the same.
<EMI ID = 79.1>
monohydrochloride.
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
reflux temperature for 3 hours.
The solvent is evaporated off and the residue is taken up with 2N sodium hydroxide. The residual oil obtained after decantation is taken up in
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
1 v
This compound is identical to the product previously obtained by the method described in Example 1, when the radical R is cyclopentyl radica instead of the tetrahydrofuryl radical.
<EMI ID = 84.1>
BOARD
<EMI ID = 85.1>
The compounds of the invention are useful in the cardiovascular field as antihypertensives.
Their properties are those which have been described in the main patent.
Claims
1. Alkylenediamine amides corresponding to the general formula (Ibis)
<EMI ID = 86.1>
in which
<EMI ID = 87.1>
hydrogen, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical,
<EMI ID = 88.1>
R represents either a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms;
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
either a radical
<EMI ID = 92.1>
either a radical
<EMI ID = 93.1>
i where me is 0, 1 or 2 and? is 0, 1 or 2;
; as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which are stable.
<EMI ID = 94.1>