FR2466462A2 - Antihypertensive quinazoline derivs. - substd. by 2-acylamino: alkylamino group - Google Patents

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    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Abstract

Aminoquinazolines of formula (I) and their acid-addition salts are new (where R1 and R2 are H, 1-4C alkyl or benzyl; n is 2,3 or 4; R is 3-6C cycloalkyl, or (II)-(IV), m=0-2 and p=0.2. The cpds. have antihypertensive activity.

Description

Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés d'alkylè- ne-diamines et leur préparation.This certificate of addition relates to alkylenediamine derivatives and their preparation.

Dans la demande de brevet principal nO 78 03175 et le ler certificat d'addition n078 36819 ont été décrits des composés de formule (I)

Figure img00010001

dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un ato me-d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2,3 ou 4, et
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un
Figure img00010002

où m est 0, 1 ou 2 soit un
Figure img00010003

soit un
Figure img00010004

ou m est O, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2. Qr la Demanderesse, après de nombreuses études structurales, s'est aperçue que la formule (I) ne correspondait pas à la structure des composés et qu'il y avait inversion entre les radicaux R1 et R2.In the main patent application No. 78 03175 and the first certificate of addition No. 78 36819, compounds of formula (I) have been described.
Figure img00010001

in which
R1 and R2 are each independently of each other an ato-hydrogen, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical, n is 2.3 or 4, and
R represents either a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms or a
Figure img00010002

where m is 0, 1 or 2 is a
Figure img00010003

be a
Figure img00010004

where m is 0, 1 or 2 and p is 0, 1 or 2. The Applicant, after numerous structural studies, found that formula (I) did not correspond to the structure of the compounds and that there was had inversion between radicals R1 and R2.

Les composés de l'invention répondent en fait à la formule (I bis).

Figure img00010005
The compounds of the invention actually correspond to formula (Ia).
Figure img00010005

dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 â 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2,3 ou 4, et
R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un radical

Figure img00020001

où m est 0, 1 ou 2 ; soit un radical
Figure img00020002

soit un radical
Figure img00020003

où m est 0, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2.
La nouvelle structure des composés (Ibis) a ete confirmée par de nombreuses études de spectres IR et RMN.in which
R1 and R2 are each independently of one another a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical, n is 2,3 or 4, and
R represents either a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms or a radical
Figure img00020001

where m is 0, 1 or 2; be a radical
Figure img00020002

be a radical
Figure img00020003

where m is 0, 1 or 2 and p is 0, 1 or 2.
The new structure of the compounds (Ibis) has been confirmed by numerous studies of IR and NMR spectra.

La structure des composés (I) découle de la structure des amines intermédiaires (III) que l'on condense sur les diméthoxy-6,7 quinazolines (II). The structure of the compounds (I) derives from the structure of the intermediate amines (III) which is condensed on the dimethoxy-6,7 quinazolines (II).

Or la structure des amines (III), ne correspond pas à la formule (III)

Figure img00020004

mais à la formule (III bis)
Figure img00020005
However, the structure of amines (III) does not correspond to formula (III)
Figure img00020004

but in the formula (IIIa)
Figure img00020005

En particulier, les amines intermédiaires dans lesquelles R1 est H, obtenues par réaction d'un aminonitrile R2HN-Cn 2n-2 -CN avec l'acide RCOOH (ou un de ses dérivés fonctionnels) puis réduction du composés intermédiaire

Figure img00020006

répondent à la formule(III bis)
Figure img00030001
In particular, the intermediate amines in which R1 is H, obtained by reacting an aminonitrile R2HN-Cn 2n-2 -CN with RCOOH acid (or a functional derivative thereof) and then reducing the intermediate compound.
Figure img00020006

answer the formula (IIIa)
Figure img00030001

Le spectre RMN 15N et le spectre RMN 13C confirment la structure des amines (III bis).The 15N NMR spectrum and the 13C NMR spectrum confirm the structure of the amines (IIIa).

En particulier dans le cas où R1= H et R2= CH3 et n = 3, l'amine intermédiaire (iii bis)a la formule

Figure img00030002

c'est une amine secondaire.In particular in the case where R1 = H and R2 = CH3 and n = 3, the intermediate amine (iii bis) has the formula
Figure img00030002

it is a secondary amine.

Or dans le brevet principal lamine intermédiaire était représentée par la formule (III)

Figure img00030003

et était une amine primaire.But in the main patent intermediate lamina was represented by the formula (III)
Figure img00030003

and was a primary amine.

Or les 2 spectres RMN confirment la structure amine secondaire en effet
le spectre RMN 15N : le spectre couplé en azote 15 donne 15 spectre +
un doublet centré à 90,4 ppm/l5NH4 ,
NO3 correspondant à l'azote amidique
(IJ15NH = 91,5 Hz) et un singulet à 1,6 ppm/ NH4 , NO-3 . I1 n'y a pas
de couplage avec l'hydrogène celui
ci étant très mobile (sa vitesse
d'échange est supérieur à 1J-1)
15 NH 13
le spectre RDIN C : le spectre en carbone 13 donne pour
le CH3 un couplage J13CH = 132,5 Hz
caractéristique d'un groupe CH3-HN
L'amine (III bis) est donc une amine secondaire.However, the 2 NMR spectra confirm the secondary amine structure in fact
the 15N-NMR spectrum: the spectrum coupled to nitrogen gives 15 spectrum +
a doublet centered at 90.4 ppm / 15NH4,
NO3 corresponding to the amido nitrogen
(IJ15NH = 91.5 Hz) and a singlet at 1.6 ppm / NH4, NO-3. There is no
coupling with hydrogen the one
being very mobile (its speed
exchange rate is greater than 1J-1)
15 NH 13
the spectrum RDIN C: the carbon spectrum 13 gives for
the CH3 a J13CH coupling = 132.5 Hz
characteristic of a CH3-HN group
The amine (III bis) is therefore a secondary amine.

Des considérations chimiques relatives à la réduction du nitrile intermédiaire

Figure img00040001

ont permis également de confirmer la structure des amines (III bis).Chemical considerations relating to the reduction of the intermediate nitrile
Figure img00040001

have also confirmed the structure of amines (III bis).

En effet la réduction catalytique du nitrile intermédiaire conduit, suivant les conditions de réduction, à l'amine primaire (III) et à l'amine secondaire (III bis) qui se forme par coupure d'une tétrahydropyrimidine intermédiaire

Figure img00040002

parfois isolée lors de la réduction.In fact, the catalytic reduction of the intermediate nitrile leads, according to the reduction conditions, to the primary amine (III) and to the secondary amine (III bis) which is formed by cleavage of an intermediate tetrahydropyrimidine
Figure img00040002

sometimes isolated during the reduction.

Les références suivantes confirment cette réaction le brevet français 1 415 468 (Armour and Co.) et l'article de Halina
Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon.The following references confirm this reaction: French patent 1,415,468 (Armor and Co.) and Halina's article
Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad Med., Lodz). Acta Polon.

Pharm. 22 (3), 219-24 (1965)(Pol), repris dans C.A. 63, 17891-1965.Pharm. 22 (3), 219-24 (1965) (Pol), incorporated in C.A. 63, 17891-1965.

La Demanderesse a vérifié dans le cas particulier du composé final

Figure img00040003

que lors de la réduction du nitrile
Figure img00050001

(intermédiaire pour la préparation de l'amine condensée avec la quinazoline) il se forme un mélange des deux amines
Figure img00050002

et
Figure img00050003

qui ont été séparées par chromatographie et dont la structure a été vérifiée.The Applicant has verified in the particular case of the final compound
Figure img00040003

that when reducing nitrile
Figure img00050001

(intermediate for the preparation of the amine condensed with quinazoline) a mixture of the two amines is formed
Figure img00050002

and
Figure img00050003

which have been separated by chromatography and whose structure has been verified.

La Demanderesse a pu observer
que l'amine (III) ne réagit que lentement avec la quinazoline (II) dans les conditions décrites.The Applicant was able to observe
that the amine (III) reacts only slowly with quinazoline (II) under the conditions described.

que l'amine (III bis) réagit rapidement avec la quinazoline (II). that the amine (IIIa) reacts rapidly with quinazoline (II).

et que, dans le temps, l'amine (III ) se transforme en amine (III bis). and that, in time, the amine (III) becomes amine (III bis).

Par conséquent les composés finals répondent à la formule (I bis).Therefore the final compounds have the formula (Ia).

Par ailleurs la Demanderesse a pu synthétiser les composés finals par un autre procédé qui confirme également la structure (I bis) puisque les composés obtenus par ce nouveau procédé ont le même point de fusion, les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes spectres que les composés obtenus par le procédé décrit dans le brevet principal. Moreover, the Applicant was able to synthesize the final compounds by another process which also confirms the structure (Ia) since the compounds obtained by this novel process have the same melting point, the same physical characteristics and the same spectra as the compounds obtained. by the method described in the main patent.

Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une quinazoline (II)

Figure img00060001

avec un nitrile
R2-NH-Cn1H2n-2 puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé
Figure img00060002

que l'on fait réagir avec un composé RCOX pour obtenir le composé final (I bis)
Figure img00060003
This new process consists in reacting a quinazoline (II)
Figure img00060001

with a nitrile
R2-NH-Cn1H2n-2 and then reducing the intermediate nitrile obtained in compound
Figure img00060002

that is reacted with a compound RCOX to obtain the final compound (I bis)
Figure img00060003

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés (I bise.The following examples illustrate the preparation of the compounds (Ibise.

Le premier exemple reprend le procédé du brevet principal.The first example repeats the process of the main patent.

Les 2ème et=.3ème exemples illustrent le nouveau procédé de préparation.The 2nd and 3rd examples illustrate the new preparation process.

EXEMPLE 1 N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl
N2-tétrahyarofuroyl-2 propylènediaSine et son mo
nochlorhydrate.

Figure img00060004
EXAMPLE 1 N1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N-methyl
N2-tetrahydroaroyl-2 propylenediaSine and its mo
nochlorhydrate.
Figure img00060004

L'acide tétrahydrofurolque-2 est préparé selon la méthode de Kaufman et Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 3029). Cet acide bout à 840 sous 0,1 mm de Hg.Tetrahydrofuran-2-acid is prepared according to the method of Kaufman and Adams (J. Am Chem Soc 1923, 45, 3029). This acid boils at 840 under 0.1 mmHg.

On dissout 34,8 g (0,3 mole) de l'acide tétrahydrofurolque-2 et 30,3 g (0,3 mole) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne.34.8 g (0.3 mole) of tetrahydrofuran-2-acid and 30.3 g (0.3 mole) of triethylamine are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran.

On refroidit la solution à 0-5 et on y ajoute goutte à goutte 32,4 g (0,3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5 . Quand l'addition est terminée, on agite encore 1/4 d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de 25, 2 g (O,3 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à une température inférieure à 50 pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On recueille ainsi la cyano-2 N-méthyl-N-tétrahydrofuroyl éthylamine qui bout à 118-1200 sous une pression de 0,05 mm de Hg.The solution is cooled to 0-5 and 32.4 g (0.3 mole) of ethyl chloroformate are added dropwise while maintaining the temperature below 5. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 1/4 hour and then a solution of 25.2 g (0.3 mol) of 3-methylaminopropionitrile in 100 ml of tetrahydrofuran is slowly added. The mixture is kept at a temperature below 50 for 1 hour and then left standing overnight at room temperature. The precipitate formed is filtered off, the solvent is evaporated from the filtrate and the residue is distilled off. The 2-cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroyl ethylamine is thus collected, which boils at 118-1200 under a pressure of 0.05 mm Hg.

9,1 g de ce nitrile sont hydrogénés à 400 sous une pression d'hydrogène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alumine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille la N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl propylène-diamine qui bout à 114-1160C sous 0,07 mm de Hg.9.1 g of this nitrile are hydrogenated at 400 under a hydrogen pressure of 50 atmospheres, dissolved in 100 ml of ethanol containing 10% of ammonia and in the presence of 10 g of rhodium on alumina. When the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered, the solvent is evaporated and the residue is distilled off. N1-methyl N2-tetrahydrofuroylpropylenediamine is collected which boils at 114-1160 ° C. at 0.07 mmHg.

Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical -C - N.The IR spectrum shows the disappearance of the band due to the radical C - N.

On porte alors à la température du reflux une suspension de 3,7 g (0,02 mole) de l'amine précédente, 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 35 ml d'alcool isoamylique.A suspension of 3.7 g (0.02 mol) of the preceding amine, 4.8 g (0.02 mol) of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy is then brought to reflux temperature. quinazoline in 35 ml of isoamyl alcohol.

On maintient l'ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange pendant une nuit, puis on filtre le précipité et on le lave avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther.The mixture is boiled for 7 hours, the mixture is left overnight, and the precipitate is filtered off and washed with ethyl acetate and then with ether.

Les eaux-mères de filtration sont évaporés à siccité et le résidu obtenu est trituré dans de l'acétone. On obtient un précipité que l'on réunit au premier et on les cristallise dans un mélange d'é thanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylène-diamine qui fond à 235 C (déc.).The mother liquors filtration are evaporated to dryness and the resulting residue is triturated in acetone. A precipitate is obtained which is combined with the first and crystallized from a mixture of ethanol and ether. There is thus obtained N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) N1-methyl N2-tetrahydrofuroyl-2-propylene diamine hydrochloride which melts at 235 ° C (dec.).

EXEMPLE 2 N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl
N2-tétrahydrofuroyl-2 propylènediamine et son chlos-
hydrate.EXAMPLE 2 N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N-methyl
N2-tetrahydrofuroyl-2 propylenediamine and its chlo-
hydrate.

On chauffe àla température de reflux pendant 5 heures un mélange de 14,4 g (0,06 mole) de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline, 10 g (0,12 mole) de méthlamino-3 propionitrile dans 100 ml d'alcool isoamylique. On essore le précipité après refroidissement et on le lave plusieurs fois avec de l'éthanol chaud.A mixture of 14.4 g (0.06 mol) of 4-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and 10 g (0.12 mol) of 3-methamino-propionitrile in refluxing for 5 hours is heated under reflux for 5 hours. 100 ml of isoamyl alcohol. The precipitate is filtered off with suction and washed several times with hot ethanol.


On obtient ainsi 12,1 g de N Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl cyano-2 éthylamine fondant vers 2700C
Dans un autoclave de 250 ml, on hydrogène sous 80 kg de pression à 700C en présence de nickel de Raney, 5,65 g (0,0196 mole) du nitrile précédent dans 120 ml d'éthanol ammoniacal à 15%.
There is thus obtained 12.1 g of N N- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-2-cyanoethylamine melting at 2700C
In a 250 ml autoclave, under a pressure of 70 kg in the presence of Raney nickel, 5.65 g (0.0196 mole) of the preceding nitrile is hydrogenated in 120 ml of 15% ammonia ethanol.

On sépare le catalyseur, on évapore le solvant et on reprend le résidu avec du chlorure de méthylène pour séparer un léger insoluble puis on concentre à sec la solution ; l'amine obtenue après évaporation est transformée en chlorhydrate dans l'isopropanol avec la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique. On recristallise deux fois dans l'isopropanol. The catalyst is separated, the solvent is evaporated and the residue is taken up in methylene chloride to remove a slight insoluble matter and the solution is then concentrated to dryness; the amine obtained after evaporation is converted into the hydrochloride in isopropanol with the theoretical amount of hydrochloric ethanol. It is recrystallized twice in isopropanol.

On obtient 3 g de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl propylènediamine fondant vers 2700C. 3 g of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methylpropylenediamine are obtained, melting at 2700C.

On agite une solution de 0,987 g (0,0085 mole) d'acide tétrahydrofuroïque, 1,37 g (0,0085 mole) de carbonyl-diimidazole dans 30 ml de THF pendant 10 minutes à 20 OC, puis on chauffe à 400C pendant 30 minutes jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On ajoute en une fois 2,2 g (0,0075 mole) de l'amine précédente et on porte au reflux pendant 1h 30. On évapore le solvant et l'on ajoute de la soude 2N au résidu d'évaporation. On le triture puis on décante la soude. L'huile résiduelle est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique à la soude 2N, la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide.A solution of 0.987 g (0.0085 mol) of tetrahydrofuroic acid, 1.37 g (0.0085 mol) of carbonyl-diimidazole in 30 ml of THF is stirred for 10 minutes at 20 ° C. and then heated at 400 ° C. 30 minutes until the end of the evolution of carbon dioxide. 2.2 g (0.0075 mol) of the above amine are added in one go and the mixture is refluxed for 1 h 30 min. The solvent is evaporated and 2N sodium hydroxide is added to the evaporation residue. It is triturated and decanted soda. The residual oil is taken up in chloroform. The organic layer is washed with 2N sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.

L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'isopropanol par addition de la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique. On obtient 1,84 g de chlorhydrate de N1-(amino-4 diméthoxy6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylènediamine fondant à 2350C.The residual amine is converted into hydrochloride in isopropanol by adding the theoretical amount of hydrochloric ethanol. 1.84 g of N1- (4-amino-dimethoxy-6,7-quinazol-2-yl) -N1-methyl-N2-tetrahydrofuroyl-2-propylenediamine hydrochloride melting at 2350 ° C. are obtained.

Le produit obtenu est identique en CCM au produit de l'exemple 1.The product obtained is identical in TLC to the product of Example 1.

Les ooints de fusion des produits de l'exemple 1, de l'exemple 2 et du mélange de ceux-ci sont les mêmes.The melting points of the products of Example 1, Example 2 and the mixture thereof are the same.

EXEMPLE 3 Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl
N2-cyclopentyl-carbonyl propylènediamine et son
monochlorhydrate.EXAMPLE 3 N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N-methyl
N2-cyclopentyl-carbonyl propylenediamine and its
monohydrochloride.

Dans un erlenmeyer de 100 ml on agite 1,6 g (0,014 mole)d'acide cycloentane-carboxylique, 2,2 g (0,014 mole) de carbonyldiimidazole en solution dans 30 ml de THF. On chauffe le mélange à 400C jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On ajoute alors en une fois, 2,9 g (0,01 mole) de N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl propylènediamine, et on chauffe la solution à la température de reflux pendant 3 heures.In a 100 ml Erlenmeyer flask, 1.6 g (0.014 mol) of cycloentanecarboxylic acid, 2.2 g (0.014 mol) of carbonyldiimidazole dissolved in 30 ml of THF are stirred. The mixture is heated to 400C until the evolution of carbon dioxide. 2.9 g (0.01 mol) of N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methylpropylenediamine are then added all at once, and the solution is heated at reflux temperature for 3 hours. hours.

On évapore le solvant et reprend le résidu avec de la soude 2N.The solvent is evaporated and the residue is taken up with 2N sodium hydroxide.

L'huile résiduelle obtenue après décantation est reprise par du chloroforme. On lave la couche organique 2 fois avec 30 ml de soude 2N et la sèche sur sulfate de magnésium.The residual oil obtained after decantation is taken up in chloroform. The organic layer is washed twice with 30 ml of 2N sodium hydroxide and dried over magnesium sulphate.

L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'iso pronanol de la manière habituelle. On obtient ainsi le chlorhydrate de N1- < amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-cyclopentylcarbonyl propylènediamine fondant à 229-2300C. The residual amine is converted to the hydrochloride in iso-pronanol in the usual manner. There is thus obtained N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl-2-cyclopentylcarbonylpropylenediamine hydrochloride, mp 229-2300 ° C.

Ce composé est identique au produit précédemment obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 1, lorsque le radical R est le radical cyclopentyle au lieu du radical tétrahydrofuryle. This compound is identical to the product previously obtained by the method described in Example 1, when the radical R is the cyclopentyl radical instead of the tetrahydrofuryl radical.

Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention (I bis)préparés de la même manière.In the following table are represented the compounds of the invention (Ia) prepared in the same way.

TABLEAU

Figure img00110001
BOARD
Figure img00110001

<tb> Compost <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> 37) <SEP> 235
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> < <SEP> 248
<tb> <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 182
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3É <SEP> 125-8
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 228-32
<tb> <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> > <SEP> 270
<tb> <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> < <SEP> 182
<tb> <SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> > <SEP> 145
<tb> <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> ~ <SEP> CH3 <SEP> 268
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> 4 <SEP> 272
<tb>
Les composés de l'invention sont utiles dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs.<tb> Compost <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R <SEP> F (OC)
<tb><SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH <SEP> 37) <SEP> 235
<tb><SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP><SEP> 248
<tb><SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 182
<tb><SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3E <SEP> 125-8
<tb><SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4 <SEP> 228-32
<tb><SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>>SEP> 270
<tb><SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP><SEP> 182
<tb><SEP> 8 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>><SEP> 145
<tb><SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> ~ <SEP> CH3 <SEP> 268
<tb><SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> C6H5CH2 <SEP> 4 <SEP> 272
<Tb>
The compounds of the invention are useful in the cardiovascular field as antihypertensives.

Leurs propriétés sont celles qui ont été décrites dans le brevet principal. Their properties are those which have been described in the main patent.

Claims (7)

Revendicationsclaims 1. Amides d'alkylènediamines répondant à-la formule générale (Ibis) 1. Alkylenediamine amides corresponding to the general formula (Ibis)
Figure img00130001
Figure img00130001
 dans laquelle in which R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, etR1 and R2 each independently of one another represent a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the benzyl radical, n is 2, 3 or 4, and R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone soit un radicalR represents either a cycloalkyl radical of 3 to 6 carbon atoms or a radical
Figure img00130002
Figure img00130002
 où m est 0, 1 ou 2 soit un radical where m is 0, 1 or 2 is a radical
Figure img00130003
Figure img00130003
 soit un radical be a radical
Figure img00130004
Figure img00130004
 où m est 0, 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2 ainsi que leurs sels d'addition aux acides nharmaceutiquement acceptables. where m is 0, 1 or 2 and p is 0, 1 or 2 as well as their addition salts with nicotinically acceptable acids. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n est égal à 3.Compounds according to claim 1, wherein n is 3. 3. Composés selon la revendication 2, pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 est le radical méthyle ou benzyle.3. Compounds according to claim 2, wherein R1 represents a hydrogen atom or the methyl radical, R2 is the methyl or benzyl radical. 4. Composés selon la revendication 3, pour lesquels R représente un radical tétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle ou dihydrobenzofuryle ou benzofuryle. 4. Compounds according to claim 3, wherein R represents a tetrahydrofuryl, cyclopentyl, cyclopropyl or dihydrobenzofuryl or benzofuryl radical. 5. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-méthyl N2-(tétrahydrofuroyl-2) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate.5. N1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolyl) -N1-methyl N2- (2-tetrahydrofuroyl) propylenediamine and its salts, especially its monohydrochloride. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.6. Medicament, characterized in that it contains as active ingredient one of the compounds specified in any one of claims 1 to 5. 7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, orocédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une quinazoline (II)7. Process for preparing the compounds according to claim 1, characterized in that a quinazoline (II) is reacted
Figure img00140001
Figure img00140001
 avec un nitrile with a nitrile R2-HN-Cn-1H2n-2-CN puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé R2-HN-Cn-1H2n-2-CN and then reducing the intermediate nitrile obtained in compound
Figure img00140002
Figure img00140002
 que l'on fait réagir avec un composé RCOX pour obtenir le compose final (I bis) that is reacted with a compound RCOX to obtain the final compound (I bis)
Figure img00140003
Figure img00140003
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